JP2004521126A - （ｚ）−スチリルベンジルスルホン及びそれらの医薬としての使用 - Google Patents
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- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Abstract
式（Ｉ、II、III、IV）の置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン、薬剤として許容できるそれらの塩及びそれらの組成物を細胞増殖阻害剤、例えば抗癌剤として提供する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌を（これに限定されるものではない）を含めて増殖性障害を治療するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の増殖を抑制し及び／又はこれを死滅させるのに有用な新規の細胞増殖抑制剤、特に抗癌剤が必要とされている。特に、腫瘍細胞のような増殖性細胞を死滅させるに際して選択的であるが正常細胞には選択的でないそのような薬剤が必要とされている。様々な腫瘍型に対して有効な抗腫瘍剤が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
化合物、組成物及び治療方法を提供することが本発明の目的である。この生物活性化合物は、ある種の置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン及び薬剤として許容できるそれらの塩の形である。
【０００４】
癌及びその他の細胞増殖性疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供することが本発明の目的である。
【０００５】
癌細胞を死滅させるに際して選択的であるがが正常細胞には選択的でない化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００６】
悪性細胞に選択的にアポトーシスを誘導させるための化合物、組成物及び方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの態様では、本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスホナト、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスホナト、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）
の新規な化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩に関する。
【０００８】
いくらかの具体例では、ベンジル核（即ち、Ｒ3及びＲ4を含有する環系）は少なくとも一置換されている。即ち、Ｒ3及びＲ4のうちの少なくとも１つは水素以外のものである。
【０００９】
いくらかの具体例では、Ｒ1及びＲ2は独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ及びアセトキシよりなる群から選択され、さらに、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ及びアミノよりなる群から選択される。
【００１０】
ベンジル核が置換されているならば、一具体例として、その置換基は、４−及び／又は２−位置に位置する。即ち、この化合物は、次式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上に定義されるものであり、ここで、Ｒ3及びＲ4のうちの少なくとも１つ又はその両方は水素以外のものである）
を有する。いくらかの具体例では、Ｒ4は水素以外のものであり、特にハロゲンである。別の具体例では、Ｒ3とＲ4の両方が水素以外のものである。ある具体例によれば、Ｒ3及びＲ4のうちの１つ又はその両方がハロゲンであり、或いはＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の全てがハロゲンである。
【００１１】
さらに、Ｒ1及びＲ2の置換について任意のパターンが可能である。即ち、２／４、２／３又は３／４、２／４置換が特に好ましい。
【００１２】
本発明の別の具体例によれば、（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン製造の中間生成物として有用な（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドが提供される。この（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドは、次式（III）：
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について上に定義されたものである）
を有する。
【００１３】
（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド化合物について選択される具体例は、（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン化合物についての上記の選択された具体例にそのまま相当し、相違点はスルホン基の先駆物質としてのスルフィド基が存在することのみである。後者は前者の酸化によって生じる。例えば、式（III）に従うスルホンのスルフィド類似体は、次式（IV）：
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（III）について上に定義されるものである）
を有する。
【００１４】
本発明の別の具体例によれば、薬剤として許容できるキャリヤー及び式（Ｉ）に従う少なくとも１種の化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩を含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明の別の具体例によれば、ある個体の細胞増殖性障害を治療するにあたり、その個体に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）に従う化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩を投与することを含む、個体の細胞増殖性障害を治療する方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の具体例によれば、癌にかかった個体に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）に従う化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩を投与することを含む、該個体内で癌細胞のアポトーシスを誘導させる方法が提供される。
【００１７】
用語「アルキル」（それ自体又は別の置換基の一部分として）とは、特に指定する場合を除き、２個及び複数の基を含めて、指定される炭素原子の数を有する（即ち、Ｃ1〜Ｃ6とは１〜６個の炭素を意味する）直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、また直鎖又は分岐鎖の基も包含するものとする。最も好ましいものはＣ1〜Ｃ3アルキル、特にエチル及びメチルである。
【００１８】
単独で又はその他の用語と一緒に使用される用語「アルコキシ」とは、特に指定する場合を除き、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ並びにそれよりも高級の同族体及び異性体のように、上に定義されるような指定された炭素原子数を有し、酸素原子を介してその他の分子に結合したアルキル基を意味する。好ましいものは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【００１９】
用語「（Ｃ2〜Ｃ6）アシルアミノ」とは、アシルのカルボニルの炭素を介して窒素原子に結合した２〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アシル基を含有する基を意味する。例として、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3が挙げられる。
【００２０】
用語「カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ」とは、カルボキシ基−ＣＯＯＨが１〜３個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の炭素に結合した基を意味する。従って、この基は４個までの炭素原子を含有する。例として、ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−及びＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−が挙げられる。
【００２１】
用語「ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ」とは、（アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）nＯ−を意味し、この式において、窒素原子に結合した２個のアルキル鎖は独立して１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含有し、ｎは２〜６の整数である。好ましくは、ｎは２又は３である。最も好ましくは、ｎは２であり、アルキル基はメチルである。即ち、この基はジメチルアミノエトキシ基（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ−である。
【００２２】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」（それ自体又は別の置換基の一部分として）とは、特に指定する場合を除き、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
【００２３】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基であってその炭素原子の１個以上がヒドロキシで置換されたものを意味する。例として、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨが挙げられる。
【００２４】
用語「ホスホナト」とは、−ＰＯ（ＯＨ）2基を意味する。
【００２５】
用語「スルファミル」とは、−ＳＯ2ＮＨ2基を意味する。
【００２６】
「置換された」とは、原子又は原子の基が別の基に結合した置換基として水素に取って代わったことを意味する。
【００２７】
「被検体」とは、動物又はヒトを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明によれば、ある種の（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン及び薬剤として許容できるそれらの塩が癌細胞の増殖を抑制するために提供される。これらのものは、正常細胞を死滅させることなく腫瘍細胞型を死滅させるのに有効であると思われる。本発明の化合物は、腫瘍細胞のアポトーシス及び細胞死を誘導すると思われる。この化合物は、乳房、前立腺、卵巣、肺、結腸直腸、脳（即ち神経膠種）及び腎臓を含めて（これらに限定されない）様々な腫瘍型に対して有効であると思われる。また、この化合物は、白血病細胞に対しても有効であると思われる。
【００２９】
また、本発明の化合物は、新生児の血管腫症、二次進行型多発性硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨パジェット病、乳房線維嚢胞病、ペロニー・デュプトレン線維症、再狭窄及び硬変症を含めて（これらに限定されない）非癌細胞増殖性障害の治療にも有用であると思われる。
【００３０】
炭素−炭素二重結合を有する化合物は、シス−トランス異性によって特徴付けられる。このような化合物は、ＩＵＰＡＣ１９７４年推奨の第Ｅ節：立体化学「有機化学命名法，ジョンウィリーアンドソンス社，ニューヨーク，ＮＹ，第４版，１９９２，Ｐ．１２７−１３８」のカーン・インゴルト・プレローグ系に従って命名される。二重結合の周囲の立体化学的関係は、ＡＺ＠又はＡＥ＠と示される。本発明の化合物は、「Ｚ」立体配置を有する。
【００３１】
本発明の置換された（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンは、適切なチオールを置換されたフェニルアセチレンに求核付加させ、次いで得られたスルフィドを過酸化水素によって酸化させてＺ−スチリルベンジルスルホンを生じさせることによって製造される。合成の第１段階では、置換又は非置換のナトリウムベンジルメルカプタンから製造された置換又は非置換のベンジルチオール酸ナトリウムを、対応する置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドの純粋なＺ異性体を良好な収率で形成させる適切な置換フェニルアセチレンと反応させる。合成の第２段階では、置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド中間生成物を、過酸化水素のような酸化剤で処理することによって純粋なＺ異性体の形の相当するスルホンに酸化させる。
【００３２】
次に、置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを製造するための２部合成手順を詳しく説明する。
【００３３】
一般的手順：置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの合成
Ａ．置換スチレン（０．５モル）の冷却攪拌クロロホルム溶液（２００ｍｌ）（４０℃）に弗素（０．５モル）のクロロホルム溶液（１００ｍｌ）を滴下で添加する。添加が完了した後に、フラスコの内容物をさらに３０分間攪拌する。クロロホルムを回転式気化器で除去すると、置換された二臭化スチレンの結晶質固体を生じる。
【００３４】
Ｂ．水酸化カリウム（８５ｇ）の精留酒精溶液（４００ｍｌ）を室温（２５℃）に冷却し、そして置換二臭化スチレン（０．３３モル）を部分的に添加して発熱反応を制御する。添加が完了した後、この反応混合物を加熱して６時間にわたって還流させる。次いで、この内容物を冷却し、水（１０００ｍｌ）に注ぐ。分離した置換フェニルアセチレンを蒸留（液体の場合）又は再結晶化（固体の場合）のいずれかによって精製する。
【００３５】
Ｃ．４６０ｍｇ（０．０２ｇ原子）の（ｉ）ナトリウム、（ｉｉ）置換又は非置換のナトリウムベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び（ｉｉｉ）８０ｍｌの無水メタノールから製造された置換又は非置換のベンジルチオール酸ナトリウムの還流メタノール溶液に、新たに蒸留された置換フェニルアセチレンを添加する。この混合物を２０分間にわたって還流させ、冷却し、次いで粉砕氷に注ぐ。この粗製生成物を濾過し、乾燥させ、そしてメタノール又は水性メタノールから再結晶化させて純粋な置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドを生じさせる。
【００３６】
Ｄ．置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド（３ｇ）の３０ｍｌ氷酢酸氷冷溶液を７．５ｍｌの３０％過酸化水素で処理する。反応混合物を１時間にわたって還流させ、粉砕した氷上に注ぐ。分離した固形物を濾過し、乾燥させ、２−プロパノールから再結晶化させて純粋な置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを生じさせる。この化合物の純度をＴＬＣで確認し、幾何学図形をＩＲ及びＮＭＲのスペクトルデータによって与える。
【００３７】
本発明の化合物は、薬剤として許容できる塩の形をとることができる。用語「薬剤として許容できる塩」とは、アルカリ金属塩を形成させ且つ遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成させるために一般的に使用される塩を包含するものとする。この塩の性質は臨界的ではないが、ただし、薬剤として許容できるものとする。好適な薬剤として許容できる酸の付加塩は、無機酸又は有機酸から製造できる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。好適な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式の有機酸のうちカルボン酸及びスルホン酸類から選択でき、これらの例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。好適な式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容できる塩基付加塩としては、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られた有機塩が挙げられる。これらの塩の全ては、相当する式（Ｉ）の化合物から慣用の手段によって、例えば適切な酸又は塩基を式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造できる。
【００３８】
本発明の化合物は、癌にかかった個体（動物及びヒトを含めてほ乳類）に投与できる。
【００３９】
また、この化合物は、非癌細胞増殖性障害、即ち、良性の指標によって特徴付けられる細胞増殖性障害の治療にも有用である。また、このような障害は、細胞が身体に対して異常に速い速度で作られるという点で「細胞増殖性」又は「過剰増殖性」としても知られているかもしれない。このような障害には、新生児の血管腫症、二次進行型多発性硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経繊維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨バジェット病、乳房線維嚢胞病、ペロニー・デュプトレン線維症、再狭窄及び硬変症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
勿論、本発明に従う化合物の治療上の利益を得るための具体的な投与量は、患者の身長、体重、年齢及び性別、疾患の性質及び段階、病気の攻撃性並びに投与経路を含めて個々の患者の特定の状況によって決定されるであろう。例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日投与量が使用できる。また、それよりも高い又は低い投与量も意図される。
【００４１】
本発明の化合物は、治療効果のために経口及び非経口投与を含めて任意の経路で投与できる。経口投与には、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、直腸投与、膣内投与、膀胱内投与（例えば膀胱に）、皮内投与、局所又は皮下投与が含まれる。また、本発明の範囲内で意図されるのは、薬剤を患者の体内に制御された処方で点滴注入し、この薬剤の全身的又は局所的な放出を後で生じさせることである。例えば、薬剤は、血液循環への制御された放出又は腫瘍成長の局所部位への放出のために蓄積所に局所化できる。
【００４２】
本発明の化合物は、薬剤として許容できるキャリヤーと結合させて、医薬組成物の形で投与できる。このような処方物中の活性成分は、０．１〜９９．９９重量％を占めることができる。「薬剤として許容できるキャリヤー」とは、この処方物のその他の成分と相溶性があり且つ受容者に対して有害ではない任意のキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００４３】
活性剤は、好ましくは、選択される投与経路及び標準的な薬務を基にして選択される薬剤として許容できるキャリヤーと共に投与される。この活性剤は、医薬品製造の分野に標準的な手法に従って剤形に処方できる。「Ａｌｐｈｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，イーストン，ＰＡ」を参照されたい。好適な剤形は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口液、トローチ、座薬又は懸濁剤を含む。
【００４４】
非経口投与について、この活性剤は、水、オイル（特に植物油）、エタノール、食塩水、水性デキストロース（グルコース）及び同類の糖溶液又はグリコール、例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのような好適なキャリヤー或いは希釈剤と混合できる。非経口投与用溶液は、好ましくは、この活性剤の水溶性の塩を含有する。また、安定剤、酸化防止剤及び防腐剤も添加できる。好適な酸化防止剤には、スルフィット、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムが含まれる。好適な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン及びクロルブタノールが含まれる。非経口投与用の組成物は、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形をとることができる。
【００４５】
経口投与について、この活性剤は、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒剤又はその他の好適な経口剤形の製造用の１種以上の固形不活性成分と結合できる。例えば、活性剤は、充填剤、結合剤、湿潤剤、分解剤、溶液型抑制剤、吸収促進剤、加湿剤吸収剤又は滑剤のような少なくとも１種の賦形剤と結合できる。ある錠剤の具体例によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合され、次いで慣用の錠剤化方法によって錠剤に成形できる。
【００４６】
本発明の実施例を以下に例示するが、これに限定されるものではない。ぞれぞれの化合物は、上記の「一般的手順」に従って製造される。簡略のため、それぞれの実施例では主な反応体のみを挙げたが、この主な反応体が「一般的手順」に示されるような先駆物質から作られ且つ「一般的手順」に示された条件下で結合されたものであることが理解される。
【実施例】
【００４７】
例１
（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
２，４−ジフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−クロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることにより得る。
【００４８】
例２
（Ｚ）−ジクロルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
２，３−ジクロルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−ブロムベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，３−ジクロルスチリル−４−ブロムベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることにより得る。
【００４９】
例３
（Ｚ）−２，４−ジクロルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
２，４−ジクロルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−フルオルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジクロルスチリル−４−フルオルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５０】
例４
（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
２，４−ジメチルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−クロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−４−クロルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５１】
例５
（Ｚ）−２，３−ジメチルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
２，３−ジメチルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−ブロムベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−４−ブロムベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５２】
例６
（Ｚ）−２，４−ジメトキシスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
２，４−ジメトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−フルオルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメトキシスチリル−４−フルオルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５３】
例７
（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
２，４−ジフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４−ジクロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５４】
例８
（Ｚ）−２，３−ジクロルスチリル−２−クロル−４−フルオルベンジルスルホン
２，３−ジクロルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−フルオルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，３−ジクロルスチリル−２−クロル−４−フルオルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５５】
例９
（Ｚ）−２，４−ジクロルスチリル−２−クロル−４−メチルベンジルスルホン
２，４−ジクロルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メチルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジクロルスチリル−２−クロル−４−メチルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５６】
例１０
（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−２，４−ジメチルベンジルスルホン
２，４−ジメチルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４−ジメチルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−２，４−ジメチルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５７】
例１１
（Ｚ）−２，３−ジメチルスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルホン
２，３−ジメチルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，３−ジメチルスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５８】
例１２
（Ｚ）−２，４−ジメトキシスチリル−２，４−ジメトキシベンジルスルホン
２，４−ジメトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４−ジメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメトキシスチリル−２，４−ジメトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５９】
例１３
（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
３−メトキシ−４−アセトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４−ジクロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６０】
例１４
（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルホン
３−メトキシ−４−アセトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６１】
例１５
（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６２】
例１６
（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メチルベンジルスルホン
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−メチルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メチルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６３】
例１７
（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−２−クロル−４−フルオルベンジルスルホン
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−フルオルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−２−クロル−４−フルオルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６４】
例１８
（Ｚ）−３，４−ジヒドロキシスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルホン
３，４−ジヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３，４−ジヒドロキシスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６５】
例１９
（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−２−アミノベンジルスルホン
２，４−ジフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−アミノベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−２−アミノベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６６】
例２０
（Ｚ）−４−ホスホナトスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルホン
４−ホスホナトフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−４−ホスホナトスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６７】
例２１
腫瘍細胞系に及ぼす置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの影響
正常な繊維芽細胞及び腫瘍細胞に及ぼす（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの影響を「Ｌａｔｈａｍ他，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １２：８２７−８３７（１９９６）」に記載された検定法によって立証する。正常ヒト２倍体肺繊維芽細胞又は腫瘍細胞（例えば、前立腺、結腸直腸、グリア、膵臓、卵巣及び白血病の）を６ウェルシャーレ中で１．０×１０5細胞／３５ｍｍ2ウェルの細胞密度で平板培養する。この平板培養された細胞を２４時間後にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された様々な濃度の（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンで処理する。生存細胞の総数を、９６時間後にウェルをトリプシン処理し且つトリパンブルー排除によって決定されるような生存細胞の数を血球計算板を使用して計数することによって決定する。正常なＨＦＬを同一の濃度及び時間条件下に同一の化合物で処理する。
【００６８】
合成、製造及び分析手順について引用した全ての文献は、参照によってここに含める。
【００６９】
本発明は、本発明の精神又は必須の属性から逸脱することなくその他の特定の形で具現化することができる。従って、前述の特許明細書よりも本発明の範囲を示す添付の特許請求の範囲を参照すべきである。
【０００１】
本発明は、癌を（これに限定されるものではない）を含めて増殖性障害を治療するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の増殖を抑制し及び／又はこれを死滅させるのに有用な新規の細胞増殖抑制剤、特に抗癌剤が必要とされている。特に、腫瘍細胞のような増殖性細胞を死滅させるに際して選択的であるが正常細胞には選択的でないそのような薬剤が必要とされている。様々な腫瘍型に対して有効な抗腫瘍剤が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
化合物、組成物及び治療方法を提供することが本発明の目的である。この生物活性化合物は、ある種の置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン及び薬剤として許容できるそれらの塩の形である。
【０００４】
癌及びその他の細胞増殖性疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供することが本発明の目的である。
【０００５】
癌細胞を死滅させるに際して選択的であるがが正常細胞には選択的でない化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００６】
悪性細胞に選択的にアポトーシスを誘導させるための化合物、組成物及び方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの態様では、本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
Ｒ1及びＲ2は独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスホナト、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスホナト、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）
の新規な化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩に関する。
【０００８】
いくらかの具体例では、ベンジル核（即ち、Ｒ3及びＲ4を含有する環系）は少なくとも一置換されている。即ち、Ｒ3及びＲ4のうちの少なくとも１つは水素以外のものである。
【０００９】
いくらかの具体例では、Ｒ1及びＲ2は独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ及びアセトキシよりなる群から選択され、さらに、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ及びアミノよりなる群から選択される。
【００１０】
ベンジル核が置換されているならば、一具体例として、その置換基は、４−及び／又は２−位置に位置する。即ち、この化合物は、次式（II）：
【化２】
を有する。いくらかの具体例では、Ｒ4は水素以外のものであり、特にハロゲンである。別の具体例では、Ｒ3とＲ4の両方が水素以外のものである。ある具体例によれば、Ｒ3及びＲ4のうちの１つ又はその両方がハロゲンであり、或いはＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の全てがハロゲンである。
【００１１】
さらに、Ｒ1及びＲ2の置換について任意のパターンが可能である。即ち、２／４、２／３又は３／４、２／４置換が特に好ましい。
【００１２】
本発明の別の具体例によれば、（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン製造の中間生成物として有用な（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドが提供される。この（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドは、次式（III）：
【化３】
を有する。
【００１３】
（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド化合物について選択される具体例は、（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン化合物についての上記の選択された具体例にそのまま相当し、相違点はスルホン基の先駆物質としてのスルフィド基が存在することのみである。後者は前者の酸化によって生じる。例えば、式（III）に従うスルホンのスルフィド類似体は、次式（IV）：
【化４】
を有する。
【００１４】
本発明の別の具体例によれば、薬剤として許容できるキャリヤー及び式（Ｉ）に従う少なくとも１種の化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩を含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明の別の具体例によれば、ある個体の細胞増殖性障害を治療するにあたり、その個体に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）に従う化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩を投与することを含む、個体の細胞増殖性障害を治療する方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の具体例によれば、癌にかかった個体に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）に従う化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩を投与することを含む、該個体内で癌細胞のアポトーシスを誘導させる方法が提供される。
【００１７】
用語「アルキル」（それ自体又は別の置換基の一部分として）とは、特に指定する場合を除き、２個及び複数の基を含めて、指定される炭素原子の数を有する（即ち、Ｃ1〜Ｃ6とは１〜６個の炭素を意味する）直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、また直鎖又は分岐鎖の基も包含するものとする。最も好ましいものはＣ1〜Ｃ3アルキル、特にエチル及びメチルである。
【００１８】
単独で又はその他の用語と一緒に使用される用語「アルコキシ」とは、特に指定する場合を除き、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ並びにそれよりも高級の同族体及び異性体のように、上に定義されるような指定された炭素原子数を有し、酸素原子を介してその他の分子に結合したアルキル基を意味する。好ましいものは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【００１９】
用語「（Ｃ2〜Ｃ6）アシルアミノ」とは、アシルのカルボニルの炭素を介して窒素原子に結合した２〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アシル基を含有する基を意味する。例として、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3が挙げられる。
【００２０】
用語「カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ」とは、カルボキシ基−ＣＯＯＨが１〜３個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の炭素に結合した基を意味する。従って、この基は４個までの炭素原子を含有する。例として、ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−及びＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−が挙げられる。
【００２１】
用語「ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ」とは、（アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）nＯ−を意味し、この式において、窒素原子に結合した２個のアルキル鎖は独立して１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含有し、ｎは２〜６の整数である。好ましくは、ｎは２又は３である。最も好ましくは、ｎは２であり、アルキル基はメチルである。即ち、この基はジメチルアミノエトキシ基（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ−である。
【００２２】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」（それ自体又は別の置換基の一部分として）とは、特に指定する場合を除き、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
【００２３】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基であってその炭素原子の１個以上がヒドロキシで置換されたものを意味する。例として、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨが挙げられる。
【００２４】
用語「ホスホナト」とは、−ＰＯ（ＯＨ）2基を意味する。
【００２５】
用語「スルファミル」とは、−ＳＯ2ＮＨ2基を意味する。
【００２６】
「置換された」とは、原子又は原子の基が別の基に結合した置換基として水素に取って代わったことを意味する。
【００２７】
「被検体」とは、動物又はヒトを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明によれば、ある種の（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン及び薬剤として許容できるそれらの塩が癌細胞の増殖を抑制するために提供される。これらのものは、正常細胞を死滅させることなく腫瘍細胞型を死滅させるのに有効であると思われる。本発明の化合物は、腫瘍細胞のアポトーシス及び細胞死を誘導すると思われる。この化合物は、乳房、前立腺、卵巣、肺、結腸直腸、脳（即ち神経膠種）及び腎臓を含めて（これらに限定されない）様々な腫瘍型に対して有効であると思われる。また、この化合物は、白血病細胞に対しても有効であると思われる。
【００２９】
また、本発明の化合物は、新生児の血管腫症、二次進行型多発性硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨パジェット病、乳房線維嚢胞病、ペロニー・デュプトレン線維症、再狭窄及び硬変症を含めて（これらに限定されない）非癌細胞増殖性障害の治療にも有用であると思われる。
【００３０】
炭素−炭素二重結合を有する化合物は、シス−トランス異性によって特徴付けられる。このような化合物は、ＩＵＰＡＣ１９７４年推奨の第Ｅ節：立体化学「有機化学命名法，ジョンウィリーアンドソンス社，ニューヨーク，ＮＹ，第４版，１９９２，Ｐ．１２７−１３８」のカーン・インゴルト・プレローグ系に従って命名される。二重結合の周囲の立体化学的関係は、ＡＺ＠又はＡＥ＠と示される。本発明の化合物は、「Ｚ」立体配置を有する。
【００３１】
本発明の置換された（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンは、適切なチオールを置換されたフェニルアセチレンに求核付加させ、次いで得られたスルフィドを過酸化水素によって酸化させてＺ−スチリルベンジルスルホンを生じさせることによって製造される。合成の第１段階では、置換又は非置換のナトリウムベンジルメルカプタンから製造された置換又は非置換のベンジルチオール酸ナトリウムを、対応する置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドの純粋なＺ異性体を良好な収率で形成させる適切な置換フェニルアセチレンと反応させる。合成の第２段階では、置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド中間生成物を、過酸化水素のような酸化剤で処理することによって純粋なＺ異性体の形の相当するスルホンに酸化させる。
【００３２】
次に、置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを製造するための２部合成手順を詳しく説明する。
【００３３】
一般的手順：置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの合成
Ａ．置換スチレン（０．５モル）の冷却攪拌クロロホルム溶液（２００ｍｌ）（４０℃）に弗素（０．５モル）のクロロホルム溶液（１００ｍｌ）を滴下で添加する。添加が完了した後に、フラスコの内容物をさらに３０分間攪拌する。クロロホルムを回転式気化器で除去すると、置換された二臭化スチレンの結晶質固体を生じる。
【００３４】
Ｂ．水酸化カリウム（８５ｇ）の精留酒精溶液（４００ｍｌ）を室温（２５℃）に冷却し、そして置換二臭化スチレン（０．３３モル）を部分的に添加して発熱反応を制御する。添加が完了した後、この反応混合物を加熱して６時間にわたって還流させる。次いで、この内容物を冷却し、水（１０００ｍｌ）に注ぐ。分離した置換フェニルアセチレンを蒸留（液体の場合）又は再結晶化（固体の場合）のいずれかによって精製する。
【００３５】
Ｃ．４６０ｍｇ（０．０２ｇ原子）の（ｉ）ナトリウム、（ｉｉ）置換又は非置換のナトリウムベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び（ｉｉｉ）８０ｍｌの無水メタノールから製造された置換又は非置換のベンジルチオール酸ナトリウムの還流メタノール溶液に、新たに蒸留された置換フェニルアセチレンを添加する。この混合物を２０分間にわたって還流させ、冷却し、次いで粉砕氷に注ぐ。この粗製生成物を濾過し、乾燥させ、そしてメタノール又は水性メタノールから再結晶化させて純粋な置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドを生じさせる。
【００３６】
Ｄ．置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド（３ｇ）の３０ｍｌ氷酢酸氷冷溶液を７．５ｍｌの３０％過酸化水素で処理する。反応混合物を１時間にわたって還流させ、粉砕した氷上に注ぐ。分離した固形物を濾過し、乾燥させ、２−プロパノールから再結晶化させて純粋な置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを生じさせる。この化合物の純度をＴＬＣで確認し、幾何学図形をＩＲ及びＮＭＲのスペクトルデータによって与える。
【００３７】
本発明の化合物は、薬剤として許容できる塩の形をとることができる。用語「薬剤として許容できる塩」とは、アルカリ金属塩を形成させ且つ遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成させるために一般的に使用される塩を包含するものとする。この塩の性質は臨界的ではないが、ただし、薬剤として許容できるものとする。好適な薬剤として許容できる酸の付加塩は、無機酸又は有機酸から製造できる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。好適な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式の有機酸のうちカルボン酸及びスルホン酸類から選択でき、これらの例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。好適な式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容できる塩基付加塩としては、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られた有機塩が挙げられる。これらの塩の全ては、相当する式（Ｉ）の化合物から慣用の手段によって、例えば適切な酸又は塩基を式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造できる。
【００３８】
本発明の化合物は、癌にかかった個体（動物及びヒトを含めてほ乳類）に投与できる。
【００３９】
また、この化合物は、非癌細胞増殖性障害、即ち、良性の指標によって特徴付けられる細胞増殖性障害の治療にも有用である。また、このような障害は、細胞が身体に対して異常に速い速度で作られるという点で「細胞増殖性」又は「過剰増殖性」としても知られているかもしれない。このような障害には、新生児の血管腫症、二次進行型多発性硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経繊維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨バジェット病、乳房線維嚢胞病、ペロニー・デュプトレン線維症、再狭窄及び硬変症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
勿論、本発明に従う化合物の治療上の利益を得るための具体的な投与量は、患者の身長、体重、年齢及び性別、疾患の性質及び段階、病気の攻撃性並びに投与経路を含めて個々の患者の特定の状況によって決定されるであろう。例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日投与量が使用できる。また、それよりも高い又は低い投与量も意図される。
【００４１】
本発明の化合物は、治療効果のために経口及び非経口投与を含めて任意の経路で投与できる。経口投与には、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、直腸投与、膣内投与、膀胱内投与（例えば膀胱に）、皮内投与、局所又は皮下投与が含まれる。また、本発明の範囲内で意図されるのは、薬剤を患者の体内に制御された処方で点滴注入し、この薬剤の全身的又は局所的な放出を後で生じさせることである。例えば、薬剤は、血液循環への制御された放出又は腫瘍成長の局所部位への放出のために蓄積所に局所化できる。
【００４２】
本発明の化合物は、薬剤として許容できるキャリヤーと結合させて、医薬組成物の形で投与できる。このような処方物中の活性成分は、０．１〜９９．９９重量％を占めることができる。「薬剤として許容できるキャリヤー」とは、この処方物のその他の成分と相溶性があり且つ受容者に対して有害ではない任意のキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００４３】
活性剤は、好ましくは、選択される投与経路及び標準的な薬務を基にして選択される薬剤として許容できるキャリヤーと共に投与される。この活性剤は、医薬品製造の分野に標準的な手法に従って剤形に処方できる。「Ａｌｐｈｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，イーストン，ＰＡ」を参照されたい。好適な剤形は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口液、トローチ、座薬又は懸濁剤を含む。
【００４４】
非経口投与について、この活性剤は、水、オイル（特に植物油）、エタノール、食塩水、水性デキストロース（グルコース）及び同類の糖溶液又はグリコール、例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのような好適なキャリヤー或いは希釈剤と混合できる。非経口投与用溶液は、好ましくは、この活性剤の水溶性の塩を含有する。また、安定剤、酸化防止剤及び防腐剤も添加できる。好適な酸化防止剤には、スルフィット、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムが含まれる。好適な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン及びクロルブタノールが含まれる。非経口投与用の組成物は、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形をとることができる。
【００４５】
経口投与について、この活性剤は、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒剤又はその他の好適な経口剤形の製造用の１種以上の固形不活性成分と結合できる。例えば、活性剤は、充填剤、結合剤、湿潤剤、分解剤、溶液型抑制剤、吸収促進剤、加湿剤吸収剤又は滑剤のような少なくとも１種の賦形剤と結合できる。ある錠剤の具体例によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合され、次いで慣用の錠剤化方法によって錠剤に成形できる。
【００４６】
本発明の実施例を以下に例示するが、これに限定されるものではない。ぞれぞれの化合物は、上記の「一般的手順」に従って製造される。簡略のため、それぞれの実施例では主な反応体のみを挙げたが、この主な反応体が「一般的手順」に示されるような先駆物質から作られ且つ「一般的手順」に示された条件下で結合されたものであることが理解される。
【実施例】
【００４７】
例１
（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
２，４−ジフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−クロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることにより得る。
【００４８】
例２
（Ｚ）−ジクロルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
２，３−ジクロルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−ブロムベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，３−ジクロルスチリル−４−ブロムベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることにより得る。
【００４９】
例３
（Ｚ）−２，４−ジクロルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
２，４−ジクロルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−フルオルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジクロルスチリル−４−フルオルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５０】
例４
（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
２，４−ジメチルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−クロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−４−クロルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５１】
例５
（Ｚ）−２，３−ジメチルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
２，３−ジメチルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−ブロムベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−４−ブロムベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５２】
例６
（Ｚ）−２，４−ジメトキシスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
２，４−ジメトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−フルオルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメトキシスチリル−４−フルオルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５３】
例７
（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
２，４−ジフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４−ジクロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５４】
例８
（Ｚ）−２，３−ジクロルスチリル−２−クロル−４−フルオルベンジルスルホン
２，３−ジクロルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−フルオルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，３−ジクロルスチリル−２−クロル−４−フルオルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５５】
例９
（Ｚ）−２，４−ジクロルスチリル−２−クロル−４−メチルベンジルスルホン
２，４−ジクロルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メチルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジクロルスチリル−２−クロル−４−メチルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５６】
例１０
（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−２，４−ジメチルベンジルスルホン
２，４−ジメチルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４−ジメチルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメチルスチリル−２，４−ジメチルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５７】
例１１
（Ｚ）−２，３−ジメチルスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルホン
２，３−ジメチルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，３−ジメチルスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５８】
例１２
（Ｚ）−２，４−ジメトキシスチリル−２，４−ジメトキシベンジルスルホン
２，４−ジメトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４−ジメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジメトキシスチリル−２，４−ジメトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００５９】
例１３
（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
３−メトキシ−４−アセトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４−ジクロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６０】
例１４
（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルホン
３−メトキシ−４−アセトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６１】
例１５
（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６２】
例１６
（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メチルベンジルスルホン
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−メチルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メチルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６３】
例１７
（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−２−クロル−４−フルオルベンジルスルホン
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−フルオルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル−２−クロル−４−フルオルベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６４】
例１８
（Ｚ）−３，４−ジヒドロキシスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルホン
３，４−ジヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−３，４−ジヒドロキシスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６５】
例１９
（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−２−アミノベンジルスルホン
２，４−ジフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−アミノベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−２，４−ジフルオルスチリル−２−アミノベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６６】
例２０
（Ｚ）−４−ホスホナトスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルホン
４−ホスホナトフェニルアセチレン（０．０２モル）、２−クロル−４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を「一般的手順」に供して（Ｚ）−４−ホスホナトスチリル−２−クロル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。表記化合物を「一般的手順」に従ってこのスルフィドを酸化させることによって得る。
【００６７】
例２１
腫瘍細胞系に及ぼす置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの影響
正常な繊維芽細胞及び腫瘍細胞に及ぼす（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの影響を「Ｌａｔｈａｍ他，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １２：８２７−８３７（１９９６）」に記載された検定法によって立証する。正常ヒト２倍体肺繊維芽細胞又は腫瘍細胞（例えば、前立腺、結腸直腸、グリア、膵臓、卵巣及び白血病の）を６ウェルシャーレ中で１．０×１０5細胞／３５ｍｍ2ウェルの細胞密度で平板培養する。この平板培養された細胞を２４時間後にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された様々な濃度の（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンで処理する。生存細胞の総数を、９６時間後にウェルをトリプシン処理し且つトリパンブルー排除によって決定されるような生存細胞の数を血球計算板を使用して計数することによって決定する。正常なＨＦＬを同一の濃度及び時間条件下に同一の化合物で処理する。
【００６８】
合成、製造及び分析手順について引用した全ての文献は、参照によってここに含める。
【００６９】
本発明は、本発明の精神又は必須の属性から逸脱することなくその他の特定の形で具現化することができる。従って、前述の特許明細書よりも本発明の範囲を示す添付の特許請求の範囲を参照すべきである。
Claims (20)
- 次式（Ｉ）：
Ｒ1及びＲ2は独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスホナト、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスホナト、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）
の化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩。 - Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素以外のものである請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩。
- Ｒ1及びＲ2が独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ及びアセトキシよりなる群から選択され、しかもＲ3及びＲ4が独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びアミノよりなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又は製薬上許容できるそれらの塩。
- 次式（II）：
である請求項３に記載の化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩。 - Ｒ4が水素以外のものである請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩。
- Ｒ3及びＲ4が水素以外のものである請求項５に記載の化合物又は薬剤として許容できるそれらの塩。
- 薬剤として許容できるキャリヤー及び少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬剤として許容できるキャリヤー及び少なくとも１種の請求項２に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬剤として許容できるキャリヤー及び少なくとも１種の請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物。
- ある個体の細胞増殖性障害を治療するにあたり、該個体に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、個体の細胞増殖性障害を治療する方法。
- ある個体の細胞増殖性障害を治療するにあたり、該個体に有効量の少なくとも１種の請求項２に記載の化合物を投与することを含む、個体の細胞増殖性障害を治療する方法。
- ある個体の細胞増殖性障害を治療するにあたり、該個体に有効量の少なくとも１種の請求項３に記載の化合物を投与することを含む、個体の細胞増殖性障害を治療する方法。
- 細胞増殖性障害が新生児の血管腫症、二次進行型多発性硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨パジェット病、乳房線維嚢胞病、ペロニー・デュプトレン線維症、再狭窄及び硬変症よりなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が癌である請求項１０に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、結腸直腸癌及び脳癌よりなる群から選択され、或いは癌が白血病である、請求項１４に記載の方法。
- 癌にかかった個体に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することを含む該個体内で腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させる方法。
- 次式（III）：
Ｒ1及びＲ2は独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスホナト、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリルフルオルメチルよりなる群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ2〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ホスホナト、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）
の化合物。 - Ｒ3及びＲ4のうち少なくとも１つが水素以外のものである請求項１７に記載の化合物。
- Ｒ1及びＲ2が独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ及びアセトキシよりなる群から選択され、しかもＲ3及びＲ4が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びアミノよりなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
- 次式（IV）：
である請求項１９に記載の化合物。
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