JP2005507424A - 固形腫瘍の処置における7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は膀胱癌、腎癌、皮膚扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌(NSCLC)、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍に罹患した患者を7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩で処置する方法、殊にこの7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の改良された投与計画を用いて投与することを含む方法に関する。
【0002】
腫瘍疾患およびその他の病状を処置するために有用な7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体は本明細書にその全体を引用する米国特許第6140332号に記載されている。この特許には7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体が腫瘍退縮を起し、また腫瘍転移形成および微小転移巣増殖を防止できるため良性または悪性の腫瘍の処置に有用であると記載されている。この特許によれば、このような化合物は特に表皮増殖過多(乾癬)、上皮性新生物たとえば乳癌および白血病などの症例の処置に使用できる。
【0003】
さらにその上、米国特許第6140332号は体重約70kgのヒトの場合には日用量約0.1gから約5g、好ましくは約0.5gから2gの7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を投与することを開示している。7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を隔日に投与することは示唆していない。
【0004】
驚くべきことに、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体が本明細書に記載する固形腫瘍の処置に適することが発見された。そこで、本発明は7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌(NSCLC)、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫を処置する薬剤を製造するための使用に関する。
【0005】
さらにその上、本発明は、本明細書に記載する7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む処置法、殊にこの7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の改善された投与計画を用いて投与することを含む腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特にNSCLC、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍に罹患した患者の処置方法に関する。
【0006】
本発明はさらに7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を患者に投与すること、ことに本明細書に記載する7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の改善された投与計画を使用して投与すること、を含む本明細書に定義する固形腫瘍を有する患者における転移増殖の阻害法に関する。
【0007】
本発明では化合物(R)−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンまたはその医薬的に許容される塩は好適な7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体であって、この化合物はWO 97/02266の実施例39に記載されている。この化合物は当業界では「PKI166」または「CGP75166」としても知られている。
【0008】
本発明の別の一側面は式I:
【化1】
〔式中、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式:R4−Y−(C=Z)−[式中、R4は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり;Yは存在しないかまたは低級アルキルであり;およびZは酸素、硫黄またはイミノである。]で示される残基である、但し、R1とR2の両方が水素であることはないものとする;または
R1およびR2は結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環残基を形成し;
R3はヘテロ環残基であるか、または非置換または置換の芳香族残基であり;
GはC1〜C7−アルキレン、−C(=O)−であるか、またはカルボニル基が−NR1R2部分に結合するC1〜C6−アルキレン−C(O)−であり;
Qは−NH−または−O−であるが、但し、Gが−C(=O)−またはC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であれば、Qは −O−であるものとする;そして
Xは不在であるか、またはC1〜C7−アルキレンであるが、但しXが不在ならばヘテロ環残基R3は環炭素原子を介して結合するものとする。〕
で示されるピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはこの化合物の塩類の膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍, 胃癌、小腸腫瘍、および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌の処置のための使用である。
【0009】
本発明の別な側面は、膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸管および縁部のポリープおよび肛門直腸癌を処置するための式I:[式中、R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、水素, 非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を経て結合するヘテロ環残基であるかまたは式:R4−Y−(C=Z)−[ここに、R4は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノ、またはヘテロ環残基であり;Yは不在であるかまたは低級アルキルであり;Zは酸素、硫黄、またはイミノである。]で示される残基である、但しR1およびR2の両方が水素であることはないものとする;またはR1およびR2は結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し;R3はヘテロ環残基であるかまたは非置換または置換の芳香族残基であり;GはC1〜C7−アルキレン、−C(=O)−であるか、またはカルボニル基がNR1R2部分に結合するC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であり;Qは−NH−または−O−であるが、但し,Gが−C(=O)−またはC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であればQは−O−であるものとする;そしてXは不在であるかまたはC1〜C7−アルキレンであるが、但し、Xが不在であればヘテロ環残基R3は環炭素原子を経て結合するものとする。]で示される7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体または該化合物の塩の医薬的有効量を患者に投与することを含む膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍、および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌から選択される固形腫瘍を有する患者における転移増殖を阻害する方法である。
【0010】
本明細書で使用する一般的用語は特に別段の指摘がない限り、好ましくは開示の文脈内で次の意味を有する:
【0011】
本明細書で使用する表現「週」は連続する7日間を意味する。そこで3週間は、カレンダー週のいずれかの日から出発する連続した21日である。最初に投薬した日をその週の第一日と考える。カレンダー週を使った記載は例示のみを意図するものである。
【0012】
本明細書で使用する表現「中皮腫」は中皮組織(腹膜、胸膜、心膜)に由来する悪性腫瘍を意味する。
【0013】
本明細書で使用する表現「神経膠腫」は、好ましくはたとえば星状膠細胞腫、上皮膠細胞腫、神経細胞腫または髄膜腫などの脳および脊髄に内在する全ての一次新生物を含む。
【0014】
本明細書で使用する用語「消化管腫瘍」は、これらに限定するものでないが、食道癌、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸および直腸のポリープ、結腸直腸癌および肛門結腸癌を含む。
【0015】
本明細書で使用する表現「部分的応答」は、いずれかの特定病巣での進行なしに測定可能または評価可能な疾患が50%に等しいかまたはそれ以上縮小することを意味する。
【0016】
本明細書で使用する表現「安定な病状」は、測定可能または評価可能な疾患が50%またはそれ以下縮小するかまたは25%またはそれ以下増加することを意味する。
【0017】
式Iで示される化合物には不斉炭素原子が(R)、(S)または(R,S)配位、好ましくは(R)、(S)配位で存在しうる。二重結合または環の置換基はシス(=Z−)またはトランス(=E−)形で存在しうる。そこで本化合物は異性体混合物として、または好ましくは純異性体として存在しうる。
【0018】
好ましくは、アルキルは20個またはそれまでの炭素原子を含み、最も好ましくは低級アルキルである。
【0019】
接頭語「低級」は炭素原子最大7個またはそれまで、特に炭素原子4個またはそれまでを有する残基を示し、この残基は非分枝、単一分枝または多重分枝のいずれかである。
【0020】
低級アルキルは、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、2級ブチル、3級ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルである。
【0021】
アルキルR1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたは3級ブチル,特にメチルまたはエチルである。
【0022】
低級アルキルYは好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
【0023】
低級アルコキシは例えばエトキシまたはメトキシ、特にメトキシである。
【0024】
置換アルキルは好ましくは前記低級アルキルであって、たとえばアミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環残基のような置換基1個またはそれ以上、好ましくは1個が存在してもよい。
【0025】
置換アルキルR1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、好ましくはヒドロキシ低級アルキル、N,N−ジ低級アルキルアミノ低級アルキルまたはモルホリニル低級アルキルである。
【0026】
好ましくは非置換または置換のシクロアルキルR1またはR2は3個から20個またはそれまでの炭素原子を含み、特に非置換または置換のC3〜C6シクロアルキルであって、ここに置換基は例えば置換または非置換の低級アルキルアミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環残基から選択される。
【0027】
モノ置換−またはジ置換のアミノは、たとえば非置換または置換の低級アルキルから、互いに独立して、選択される残基1個または2個で置換されたアミノである。
【0028】
ジ置換アミノR4は、好ましくはN,N−ジ低級アルキルアミノ、特にN,N−ジメチルアミノまたはN,N−ジエチルアミノである。
【0029】
ヘテロ環残基は特に20個またはそれまでの炭素原子を含み、好ましくは飽和または不飽和の、4個から8個の環構成員を有し、および好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子1個から3個を有する単環残基であるか、または例えば1個または2個のベンゼン残基のような炭素環残基が前記単環残基に融合する二環または三環残基でありうる。ヘテロ環残基が融合炭素環残基を含むならばそのヘテロ環残基は融合炭素環残基の環原子を経て式Iで示される分子の残余の部分に結合してもよい。このヘテロ環残基(存在すれば融合炭素環残基を含めて)は、たとえば置換または非置換の低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ, N,N−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロゲンのような残基、要すれば1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個で置換される。
【0030】
最も好ましくは、ヘテロ環残基はピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジルまたはベンゾジオキソリル、特にピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、ジ低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【0031】
ヘテロ環残基R1またはR2はヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、但し、式Iで示される分子の残余部分に環炭素原子を経て結合するものとする。ヘテロ環残基R1またはR2は好ましくは低級アルキルピペラジニルまたは特に好適なものはテトラヒドロピラニルである。残基R1またはR2の2個の中で1個がヘテロ環残基を示すならば、他方は好ましくは水素である。
【0032】
ヘテロ環残基R3は前記ヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、但しXが不在ならば環炭素を経てQに結合するものとする。好ましくは、ヘテロ環残基R3はベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジルまたは特に好適にはハロゲン、低級アルキルで置換されたインドリルである。R3がヒドロキシで置換されたピリジルであればそのヒドロキシ基は、好ましくは窒素原子に隣接する環炭素原子に結合する。
【0033】
ヘテロ環残基R4はヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、好ましくはピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル-ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルである。
【0034】
R1またはR2とそれが結合する窒素原子がヘテロ環残基を形成するならばそのヘテロ環残基は前記定義のヘテロ環残基であって、好ましくはピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキルピペラジニルまたなモルホリニルを示す。
【0035】
非置換または置換の芳香族残基R3は炭素原子20個またはそれまでを有し、例えば非置換または置換のフェニルのように非置換であるかまたは置換されている。好ましくは、非置換芳香族残基R3はフェニルである。置換芳香族残基R3は好ましくは、非置換または置換の低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ, N,N−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから構成される群から、互いに独立して、選択された置換基1個またはそれ以上で置換されたフェニルである。最も好ましくは、置換芳香族残基R3は低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシから構成される群から、互いに独立して、選択された残基1個またはそれ以上で置換されたフェニルである。
【0036】
ハロゲンは、主としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。
【0037】
C1〜C7−アルキレンは分枝または非分枝であってもよく、特にC1〜C3−アルキレンである。
【0038】
C1〜C7−アルキレンGは、好ましくはC1〜C3−アルキレン、最も好ましくはメチレン(−CH2−)である。
【0039】
GがC1〜C7−アルキレンでなければ、Gは好ましくは−C(=O)−を示す。
【0040】
C1〜C7−アルキレンXは好ましくは C1−C3アルキレン、最も好ましくはメチレン(−CH2−)またはエタン−1,1−ジイル(−CH(CH3)−)である。
【0041】
Qは好ましくは−NH−である。
【0042】
Zは好ましくは酸素または硫黄、最も好ましくは酸素である。
【0043】
塩は特に式Iで示される化合物の医薬的に許容される塩である。
【0044】
式Iで示される化合物であって、下記のものは特に優位である:
R1およびR2が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは式:R4−Y−(C=Z)−[式中、R4はジ低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルであり、Yは不在であるかまたは低級アルキルであり、Zは酸素である。]で示される残基であるが、但しR1とR2の両方が水素であることはないものとする;または
R1およびR2は結合する窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキルピペラジニルおよびモルホリニルから構成される群から選択される残基を形成し;
R3はフェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジル、または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシから構成される群から、互いに独立して、選択された残基1個またはそれ以上で置換されたフェニルであり;
Gは−CH2−であり;
Qは−NH−であり;および
Xは不在であるか、−CH2−または−CH(CH3)−であるが、但し、Xが不在であれば置換ピリジルR3は環炭素原子を経て結合する;
またはその塩。
【0045】
式Iで示される化合物またはその塩は、式Iで示される化合物の製造についての記載は以前にないがそれ自体公知の方法に従って製造される(EP 682027, WO 97/02266, WO 97/27199、WO 98/07726も参照):特に、GがC1〜C7−アルキレンであり;およびR1およびR2が互いに独立に水素、置換または非置換のアルキルまたはシクロアルキルであるか、または環炭素原子を経て結合するヘテロ環残基であり、但しR1およびR2の双方が水素であることはないものとする;またはR1およびR2が結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成する式Iで示される化合物を製造するためには式II:
【化2】
[式中、Halはハロゲンであり;GはC1〜C7−アルキレンであり;およびR3、QおよびXは式Iで示される化合物についての前記定義と同意義である。]で示される化合物を式III:
【化3】
[式中、R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキルまたは環炭素原子を経て結合するヘテロ環残基であるが、但し、R1およびR2の双方が水素であることはないものとする、またはR1およびR2が結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成する。]で示される化合物と反応させる;
【0046】
この際、製法a)からd)の出発化合物に存在するが反応に関与させる意図のない官能基は要すれば保護型で存在させ、保護基が存在すれば切断し、またこの際、該出発化合物に塩形成基があり、塩型での反応が可能ならば塩型で存在させてもよい;
【0047】
そして、所望ならばこうして得られる式Iで示される化合物を式Iで示される別な化合物に変換し、また式Iで示される遊離化合物を塩に変換し、得られる式Iで示される化合物の塩を遊離化合物または別な塩に変換し、および/または式Iで示される化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する。
【0048】
別途製法の記載:
式IIで示される化合物と式IIIで示される化合物との間の反応は好ましくは適当な不活性溶媒、特にN,N-ジメチルホルムアミド中、たとえば炭酸カリウムのような塩基の存在下に室温(RT)から100℃までの温度で行う。あるいは式IIで示される化合物と式IIIで示される化合物との間の反応は、たとえばエタノールなど低級アルコールのような適当な溶媒中、たとえばNaIのような適当な触媒の存在下に好ましくは使用する溶媒の還流温度で行う。式IIで示される化合物ではHalは好ましくはクロロである。
【0049】
付加的製造工程
所望により実施できる付加的製造工程において、出発化合物の反応に関与しない出発原料の官能基は非保護型でまたは例えば保護基1個またはそれ以上で保護された型で存在させてもよい。この保護基を次に知られている方法の一つに従って完全にまたは部分的に除去する。保護基およびその導入方法および除去方法は、たとえば「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press, London, New York 1973、「Methoden der organischen Chemie」, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlage, Stuttgart 1974、Theodora W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。容易に除去できる保護基の特性は容易に除去できること、すなわち、たとえば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件による望ましからざる副次的反応の発生がないものである。
【0050】
式Iで示される最終産物は式Iで示される別な最終産物の製造のための出発物質における保護基として使用できる置換基を有してもよい。そこでこの文脈では式Iで示される特定な所望の最終産物を構成しない容易に除去できる基を別段の記載がない限り「保護基」と名付ける。
【0051】
一般的製造条件
本明細書に記載する全製造工程は好ましくは特に指摘した公知反応条件下に溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に不活性で試薬を溶解できるものの不在下または通常存在下に、反応および/または反応剤の型に依存して例えばイオン交換樹脂、典型的にはたとえばH+型のカチオン交換樹脂など触媒、縮合剤または中和剤の不在下または存在下に低温、常温または昇温、例えば約−100℃から約190℃まで、好ましくは約−80℃から約150℃まで、たとえば−80℃から−60℃まで、室温、−20℃から40℃まで、0℃から100℃までまたは使用する溶媒の沸点までの温度範囲で大気圧または必要なら加圧下におよび/または例えばアルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下に実施できる。
【0052】
出発物質
前記製造工程a)からb)で使用する出発物質は公知であるか、公知方法(例えばEP 682027、WO 97/02266、WO 97/27199、WO 98/07726も参照)で製造できるかまたは商業的に入手可能であるか、または特に各実施例に記載した工程を使用して製造できる。
【0053】
出発物質の製造において、反応に関与しない官能基は必要ならば保護する。好適な保護基は、導入および除去を前記してあるかまたは実施例に記載されている。本明細書で使用する用語「出発物質」は合理的で可能である限り常にその塩を含める。
【0054】
式IIで示される化合物は、例えば式VII
【化4】
[式中、GはC1〜C7−アルキレンであり;R3、QおよびXは式Iで示される化合物についての前記定義と同意義である。]で示される化合物をたとえばハロゲン化チオニル好ましくは塩化チオニルと、ピリジンの存在下または不在下に、例えばトルエンまたは1:1 アセトニトリル−ジオキサン混液など不活性溶媒中、好ましくは−10℃から0℃または室温で反応させれば製造できる。
【0055】
式VIIで示される化合物は例えば式VIII:
【化5】
[式中、R5は低級アルキル、特にメチルまたはエチルであり、そしてR3、QおよびXは式Iで示される化合物についての前記定義と同意義である。]で示される化合物を水素化アルミニウムリチウムと不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル中、好ましくは使用する溶媒の還流温度で反応させれば製造できる。あるいは式VIIで示される化合物は式VIIIで示される化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは塩化メチレン:ジオキサン(1:1)混合物中、好ましくは室温で反応させて製造してもよい。
【0056】
Qが−NH−である式VIIIの化合物は、例えば式IX:
【化6】
[式中、Halはハロゲン、好ましくはクロロであり;R5は式VIIIについての前記定義と同意義である。]で示される化合物を式:H2N−X−R3[式中、R3およびXは式Iで示される化合物での定義と同意義である。]で示される化合物とi)たとえばアルコール、特に低級アルコール、例えばn−ブタノールのような適当な溶媒中、好ましくは使用する溶媒の沸点で;またはii)触媒条件下で;反応させれば製造できる。
【0057】
式VIIIで示される化合物[式中、Qは−O−である。]は、例えば好ましくはピロロ−ピリミジン部分のNを保護した式IXで示される化合物と式:HO−X−R3[式中、R3およびXは式Iで示される化合物での定義と同意義である。]で示される化合物とをN,N−ジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中、たとえば炭酸カリウムのような塩基の存在下に昇温、好ましくは約100℃で反応させれば製造できる。
【0058】
あるいは、式IXで示される化合物のカルボン酸エステルをまずたとえば式VIIで示される化合物の製造に関して前記した条件下に対応するアルコールまで還元し、次に式:H2N−X−R3で示される化合物と、たとえばQが−NH−である式VIIIで示される化合物の製造に関して前記した条件下に反応させるか;または式:HO−X−R3で示される化合物と、たとえばQが−O−である式VIIIで示される化合物の製造に関して前記した条件下に反応させて製造してもよい。
【0059】
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、自体公知の医薬組成物中で使用できる。温血動物、特にヒトへの投与のためのたとえば経鼻剤、バッカル剤、坐剤または、特に経口投与剤のような消化管内投与のための組成物、およびたとえば脈管内、筋肉内または皮下のような非経口投与のための組成物は、殊に好適である。組成物は活性成分を単独でまたは好ましくは医薬的に許容される担体とともに含む。活性成分の用量は処置する疾患および動物種、年齢、体重および病状、個々の薬動力学データおよび投与形態に依存する。本医薬組成物は活性成分約1%から約95%を含み、単一用量剤型は好適な態様では活性成分約20%から約90%を含み、また単一用量剤型でないものは好適な態様では活性成分約5%から約20%を含む。単位用量剤型は、例えば被覆された錠剤または被覆されない錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐剤またはカプセル剤である。活性成分約0.05gから約1.0gを含むカプセル剤は好例である。
【0060】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば通常の混合法、顆粒化、コーティング法、溶解法または凍結乾燥法により製造される。
【0061】
コード番号、一般名または商品名で確認される活性成分の構造は、内容を参考のために引用する標準的な概論書「The Merck Index」または、たとえば「Patents International(たとえばIMS World Publications)」のようなデータベースに見出せることもある。
【0062】
本発明の好適な一態様において、処置される固形腫瘍は腎癌である。本発明の別な好適な態様では処置すべき固形腫瘍はNSCLCである。本発明のさらに別な好適な態様では処置すべき固形腫瘍は皮膚の扁平上皮細胞癌および頭頚部扁平上皮細胞癌から選択される。本発明の別な好適な一態様では固形腫瘍は直腸癌、特に直腸腺癌および肛門管および肛門縁部の扁平上皮細胞癌およびその転移である。
【0063】
一態様では本発明は、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を毎日投与より少ない頻度でヒト対象に投与する投与計画に関する。特に、本発明は少なくとも3週間の期間にわたって7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を期間内の日の約40%から約71%の日にのみ投与する治療計画に関する。この態様では本発明は特に7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を3週間またはそれ以上の期間にわたって各7日間の期間に3回から4回、さらに特異的には3週間またはそれ以上の期間にわたって週に3回〜4回隔日にヒト対象に投与することを含むこのピリミジン誘導体でヒト対象を処置する方法に関する。特定的な態様ではこの7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を毎週3回隔日に、例えば毎週月曜、水曜および金曜日に少なくとも3週にわたって投与する。そこで7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を隔日にこうして3回まで投与し、次の投与は次の週の最初に行う。好ましくは、このような投与計画は少なくとも4週間またはそれ以上、例えば4、5、6、7または8週間行う。あるいは7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を1〜3週間、たとえば2週間の期間、毎日投与し、続いて1週間から3週間の期間、たとえば2週間は本化合物を患者に投与しない。
【0064】
そこで本発明は特に、医薬的有効量の(R)−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−[(1−フェニル−エチル)−アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンまたはその塩を、好ましくは毎週3回または4回隔日に、さらに好ましくは毎週3回隔日に、3週間またはそれ以上の期間にわたって、ヒト対象に投与することを含む本出願に定義する固形腫瘍を処置する方法に関する。
【0065】
本発明の投与計画は7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、例えばPKI166単独での使用に、または腫瘍、特に癌性腫瘍の処置に有用な追加的な医薬品1種またはそれ以上と共投与する併用処置治療の一部としての使用に適用される。本出願の目的では、共投与は患者を両薬剤で各々に固有の計画に従って処置することを意味するが、必ずしも両薬剤を同時に投与することを意味するものではない。そこでこの7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体は単独でまたはたとえば本発明の用量計画に従って他の抗癌剤と組み合わせて投与してもよい。
【0066】
この7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体は、有利には医薬的に有効な用量で約50mg〜約2000mgの範囲内で7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の各投与日にヒト対象に投与する。PKI166を使用する場合、好適で有効な投与量は約50mg〜約2000mgの範囲内、例えば約450mg〜約1500mg用量または約500mg〜約1200mg用量の範囲内である。
【0067】
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体は当業界で知られている医薬品投与方法によって、例えば経口的、経直腸的または非経口的に、好ましくは経口的に錠剤またはカプセル製剤として、対象に投与する。特にこの7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体はWO 97/02266に記載のようにして投与できる。
【0068】
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の本明細書に指摘する腫瘍型に対する効果はたとえば細胞系統NCI−H529SCC(肺臓)または正常位253jB−V(膀胱)などの細胞系統を利用する適当な腫瘍モデルを利用して証明できる。
【実施例】
【0069】
以下の実施例は前記本発明を例示するが、これらの記載にはいかなる意味でも本発明の範囲を限定する意図はない。7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の有効な効果はそれ自体当業者に知られている他の試験モデルでも判定できる。
【0070】
実施例1
(6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−4−イル)− ((R)−1−フェニル−エチル)−アミン
[6−(4−クロロメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(R)−1−フェニル−エチルアミン10.8g(30ミリモル)とDMF450mLの混合物をN−メチルピペラジン6.8mL(63mmol)および無水炭酸カリウム20.7g(150 ミリモル)で処理し、混合物を65℃で1時間加熱する。反応混合物を冷却、無機塩を濾去(Hyflo Super Cel(登録商標), Fluka, Buchs, Switzerland)する。DMFを減圧下に留去し、残渣をまずジクロロメタン/エタノール9:1、次にジクロロメタン/エタノール9:1プラス1%濃アンモニアを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分をTHF(20mL)およびヘキサン(80mL)から結晶化させて標記化合物を得る。m.p.248−250℃;(M+H)+=427。
【0071】
工程1.1:4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−イル)安息香酸エチルエステル
4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸エチルエステル(WO 97/02266)1.8g(6ミリモル)をN−ブタノール40mLに懸濁し、(R)−フェネチルアミン1.5mL(12ミリモル)で処理する。攪拌下に混合物を145℃に加熱する。3時間後、透明褐色溶液を得、これを次の(R)−フェネチルアミン(0.75mL、6ミリモル)で処理する。さらに2時間攪拌後、反応混合物を氷浴で冷却し、標記化合物を濾取、冷n−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。m.p.288〜290℃。
【0072】
工程1.2:4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−イル)−フェニル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム570mg(15ミリモル)を乾燥THF150mLに室温で懸濁する。4−[4−(R)−1−フェニルエチルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−安息香酸エチルエステル1.23g(3ミリモル)を加え、混合物を1時間加熱還流する。混合物を氷浴で冷却し、水(0.57mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(0.57mL)と水(171mL)で順次処理する。固体のアルミニウム複合体を濾去(Hyflo Super Cel(登録商標), Fluka, Buchs, Switzerland)し、濾液を硫酸ナトリウム上で蒸発する。残渣を水に懸濁し、濾過し、乾燥して標記化合物を得る。m.p.>300℃;Rf=(ジクロロメタン/エタノール9:1プラス1%濃アンモニア)=0.43。
【0073】
工程1.3:[6−(4−クロロメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニルエチル)アミン
塩化チオニル(25.7mL、0.328モル)のトルエン180 mL溶液を−10℃に冷却する。固体の4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−イル)−フェニル)メタノール (11.3g、0.0328モル)を1時間にわたって8分割して加える。温度を徐々に0℃まで上昇させ、混合物を2時間攪拌する。冷反応混合物を濾過し、固体をトルエンおよびエーテルで洗浄する。粗製の生成物を水に懸濁し、混合物が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。混合物を約10分間よく混合し、濾過する。固体を水で完全に洗浄し、減圧乾燥して標記化合物を得る。m.p.>320℃;Rf(ジクロロメタン/エタノール9:1)=0.46。
【0074】
実施例2〜実施例10
以下の実施例は[6−(4−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンから実施例1に記載したものと類似の操作を用いて製造する。
【表1】
【0075】
実施例11
腎細胞癌に罹患したヒト患者を600mgのPKI166を毎日2週間の投与、続いて2週間薬剤投与中止の4サイクルで16週間にわたって処置する。この16週間にわたり安定な病状が観察される。
【0076】
実施例12
腎細胞癌に罹患したヒト患者を16週間にわたって400mgのPKI166で毎週月曜日、水曜日および金曜日に処置する。この16週間にわたり安定な病状が観察される。
【0077】
実施例13
NSCLCに罹患したヒト患者に8週間にわたって休薬日2日目、16日目および30日目を除いて毎日投与して450mg/日のPKI166で処置する。この処理後、部分的応答が観察される。
Claims (14)
- 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫を処置する薬剤を製造するための7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体が(R)−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−[(1−フェニル−エチル)−アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンである請求項1に記載の使用。
- 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌を処置する医薬品を製造するための、式I:
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式:R4−Y−(C=Z)−[式中、R4は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり;Yは存在しないかまたは低級アルキルであり;およびZは酸素、硫黄またはイミノである。]で示される残基である、但し、R1とR2の両方が水素であることはないものとする;または
R1およびR2はそれぞれ結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し;
R3はヘテロ環残基または非置換または置換の芳香族残基であり;
GはC1〜C7−アルキレン、−C(=O)−であるか、またはカルボニル基が−NR1R2部分に結合するC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であり;
Qは−NH−または−O−である、但し、Gが−C(=O)−またはC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であれば、Qは−O−であるものとする;そして
Xは存在しないかまたはC1〜C7−アルキレンである、但し、Xが存在しなければヘテロ環残基R3は環炭素原子を経て結合するものとする。〕
で示される7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用。 - 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌(NSCLC)、消化管の腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍に罹患している患者の処置方法であって、該患者に、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を投与することを含む方法。
- 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその塩を少なくとも3週間にわたってその期間内の約40%から約71%の日にのみヒト対象に投与することを含む、請求項4の方法。
- 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその塩を3週間またはそれ以上の期間にわたって1週間に3回または4回、隔日にヒト対象に投与することを含む、請求項4の方法。
- 医薬的有効用量が約50mgから約2000mgまでの範囲内である、請求項4の方法。
- 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍、および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌から選択される固形腫瘍に罹患した患者の処置方法であって、該患者に、式I:
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式:R4−Y−(C=Z)−[式中、R4は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり;Yは存在しないかまたは低級アルキルであり;およびZは酸素、硫黄またはイミノである。]で示される残基である、但し、R1とR2の両方が水素であることはないものとする;または
R1およびR2はそれぞれ結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し;
R3はヘテロ環残基または非置換または置換の芳香族残基であり;
GはC1〜C7−アルキレン、−C(=O)−であるか、またはカルボニル基が−NR1R2部分に結合するC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であり;
Qは−NH−または−O−である、但し、Gが−C(=O)−またはC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であれば、Qは−O−であるものとする;そして
Xは存在しないかまたはC1〜C7−アルキレンである、但し、Xが存在しなければヘテロ環残基R3は環炭素原子を経て結合するものとする。〕
で示される7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体または該化合物の医薬的に許容される塩の医薬的有効量を投与することを含む方法。 - 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭部頚部癌、肺癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍を有する患者において転移増殖を阻害する方法であって、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を患者に投与することを含む方法。
- 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその塩を少なくとも3週間にわたり、その期間の約40%〜約71%に日にのみヒト対象に投与することを含む、請求項9の方法。
- 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体またはその塩を3週間またはそれ以上にわたって、1週間に3回または4回、隔日にヒト対象に投与することを含む、請求項9の方法。
- 医薬的有効用量が約50mg〜約2000mgの範囲である、請求項9の方法。
- 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体が(R)−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−[(1−フェニル−エチル)−アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項9の方法。
- 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸管および縁部のポリープおよび肛門直腸癌を処置するために式I:
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式:R4−Y−(C=Z)−[式中、R4は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり;Yは存在しないかまたは低級アルキルであり;およびZは酸素、硫黄またはイミノである。]で示される残基である、但し、R1とR2の両方が水素であることはないものとする;または
R1およびR2はそれぞれ結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し;
R3はヘテロ環残基または非置換または置換の芳香族残基であり;
GはC1〜C7−アルキレン、−C(=O)−であるか、またはカルボニル基が−NR1R2部分に結合するC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であり;
Qは−NH−または−O−である、但し、Gが−C(=O)−またはC1〜C6−アルキレン−C(=O)−であれば、Qは−O−であるものとする;そして
Xは存在しないかまたはC1〜C7−アルキレンである、但し、Xが存在しなければヘテロ環残基R3は環炭素原子を経て結合するものとする]
で示される7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体または該化合物の医薬的に許容される塩の医薬的有効量を患者に投与することを含む、膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌から選択される固形腫瘍を有する患者で転移増殖を阻害する方法。
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