JP2005507424A - 固形腫瘍の処置における７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
膀胱癌、腎癌、皮膚扁平上皮癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍またはその固形腫瘍の転移増殖に罹患した患者を７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体で処置する。
Description
【０００１】
本発明は膀胱癌、腎癌、皮膚扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍に罹患した患者を７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩で処置する方法、殊にこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の改良された投与計画を用いて投与することを含む方法に関する。
【０００２】
腫瘍疾患およびその他の病状を処置するために有用な７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は本明細書にその全体を引用する米国特許第６１４０３３２号に記載されている。この特許には７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が腫瘍退縮を起し、また腫瘍転移形成および微小転移巣増殖を防止できるため良性または悪性の腫瘍の処置に有用であると記載されている。この特許によれば、このような化合物は特に表皮増殖過多（乾癬）、上皮性新生物たとえば乳癌および白血病などの症例の処置に使用できる。
【０００３】
さらにその上、米国特許第６１４０３３２号は体重約７０ｋｇのヒトの場合には日用量約０．１ｇから約５ｇ、好ましくは約０．５ｇから２ｇの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を投与することを開示している。７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を隔日に投与することは示唆していない。
【０００４】
驚くべきことに、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が本明細書に記載する固形腫瘍の処置に適することが発見された。そこで、本発明は７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫を処置する薬剤を製造するための使用に関する。
【０００５】
さらにその上、本発明は、本明細書に記載する７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む処置法、殊にこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の改善された投与計画を用いて投与することを含む腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍に罹患した患者の処置方法に関する。
【０００６】
本発明はさらに７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を患者に投与すること、ことに本明細書に記載する７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の改善された投与計画を使用して投与すること、を含む本明細書に定義する固形腫瘍を有する患者における転移増殖の阻害法に関する。
【０００７】
本発明では化合物（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはその医薬的に許容される塩は好適な７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体であって、この化合物はWO 97/02266の実施例３９に記載されている。この化合物は当業界では「ＰＫＩ１６６」または「ＣＧＰ７５１６６」としても知られている。
【０００８】
本発明の別の一側面は式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［式中、Ｒ４は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり；Ｙは存在しないかまたは低級アルキルであり；およびＺは酸素、硫黄またはイミノである。］で示される残基である、但し、Ｒ１とＲ２の両方が水素であることはないものとする；または
Ｒ１およびＲ２は結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環残基を形成し；
Ｒ３はヘテロ環残基であるか、または非置換または置換の芳香族残基であり；
ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、またはカルボニル基が−ＮＲ１Ｒ２部分に結合するＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−であるが、但し、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であれば、Ｑは −Ｏ−であるものとする；そして
Ｘは不在であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであるが、但しＸが不在ならばヘテロ環残基Ｒ３は環炭素原子を介して結合するものとする。〕
で示されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはこの化合物の塩類の膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍, 胃癌、小腸腫瘍、および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌の処置のための使用である。
【０００９】
本発明の別な側面は、膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸管および縁部のポリープおよび肛門直腸癌を処置するための式Ｉ：［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、水素, 非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を経て結合するヘテロ環残基であるかまたは式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［ここに、Ｒ４は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノ、またはヘテロ環残基であり；Ｙは不在であるかまたは低級アルキルであり；Ｚは酸素、硫黄、またはイミノである。］で示される残基である、但しＲ１およびＲ２の両方が水素であることはないものとする；またはＲ１およびＲ２は結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し；Ｒ３はヘテロ環残基であるかまたは非置換または置換の芳香族残基であり；ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、またはカルボニル基がＮＲ１Ｒ２部分に結合するＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−であるが、但し，Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であればＱは−Ｏ−であるものとする；そしてＸは不在であるかまたはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであるが、但し、Ｘが不在であればヘテロ環残基Ｒ３は環炭素原子を経て結合するものとする。］で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体または該化合物の塩の医薬的有効量を患者に投与することを含む膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍、および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌から選択される固形腫瘍を有する患者における転移増殖を阻害する方法である。
【００１０】
本明細書で使用する一般的用語は特に別段の指摘がない限り、好ましくは開示の文脈内で次の意味を有する：
【００１１】
本明細書で使用する表現「週」は連続する７日間を意味する。そこで３週間は、カレンダー週のいずれかの日から出発する連続した２１日である。最初に投薬した日をその週の第一日と考える。カレンダー週を使った記載は例示のみを意図するものである。
【００１２】
本明細書で使用する表現「中皮腫」は中皮組織（腹膜、胸膜、心膜）に由来する悪性腫瘍を意味する。
【００１３】
本明細書で使用する表現「神経膠腫」は、好ましくはたとえば星状膠細胞腫、上皮膠細胞腫、神経細胞腫または髄膜腫などの脳および脊髄に内在する全ての一次新生物を含む。
【００１４】
本明細書で使用する用語「消化管腫瘍」は、これらに限定するものでないが、食道癌、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸および直腸のポリープ、結腸直腸癌および肛門結腸癌を含む。
【００１５】
本明細書で使用する表現「部分的応答」は、いずれかの特定病巣での進行なしに測定可能または評価可能な疾患が５０％に等しいかまたはそれ以上縮小することを意味する。
【００１６】
本明細書で使用する表現「安定な病状」は、測定可能または評価可能な疾患が５０％またはそれ以下縮小するかまたは２５％またはそれ以下増加することを意味する。
【００１７】
式Ｉで示される化合物には不斉炭素原子が（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）配位、好ましくは（Ｒ）、（Ｓ）配位で存在しうる。二重結合または環の置換基はシス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形で存在しうる。そこで本化合物は異性体混合物として、または好ましくは純異性体として存在しうる。
【００１８】
好ましくは、アルキルは２０個またはそれまでの炭素原子を含み、最も好ましくは低級アルキルである。
【００１９】
接頭語「低級」は炭素原子最大７個またはそれまで、特に炭素原子４個またはそれまでを有する残基を示し、この残基は非分枝、単一分枝または多重分枝のいずれかである。
【００２０】
低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２級ブチル、３級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルである。
【００２１】
アルキルＲ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたは３級ブチル，特にメチルまたはエチルである。
【００２２】
低級アルキルＹは好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００２３】
低級アルコキシは例えばエトキシまたはメトキシ、特にメトキシである。
【００２４】
置換アルキルは好ましくは前記低級アルキルであって、たとえばアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環残基のような置換基１個またはそれ以上、好ましくは１個が存在してもよい。
【００２５】
置換アルキルＲ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、好ましくはヒドロキシ低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキルまたはモルホリニル低級アルキルである。
【００２６】
好ましくは非置換または置換のシクロアルキルＲ１またはＲ２は３個から２０個またはそれまでの炭素原子を含み、特に非置換または置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであって、ここに置換基は例えば置換または非置換の低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環残基から選択される。
【００２７】
モノ置換−またはジ置換のアミノは、たとえば非置換または置換の低級アルキルから、互いに独立して、選択される残基１個または２個で置換されたアミノである。
【００２８】
ジ置換アミノＲ４は、好ましくはＮ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、特にＮ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノである。
【００２９】
ヘテロ環残基は特に２０個またはそれまでの炭素原子を含み、好ましくは飽和または不飽和の、４個から８個の環構成員を有し、および好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１個から３個を有する単環残基であるか、または例えば１個または２個のベンゼン残基のような炭素環残基が前記単環残基に融合する二環または三環残基でありうる。ヘテロ環残基が融合炭素環残基を含むならばそのヘテロ環残基は融合炭素環残基の環原子を経て式Ｉで示される分子の残余の部分に結合してもよい。このヘテロ環残基（存在すれば融合炭素環残基を含めて）は、たとえば置換または非置換の低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ, Ｎ,Ｎ−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロゲンのような残基、要すれば１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個で置換される。
【００３０】
最も好ましくは、ヘテロ環残基はピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジルまたはベンゾジオキソリル、特にピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、ジ低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００３１】
ヘテロ環残基Ｒ１またはＲ２はヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、但し、式Ｉで示される分子の残余部分に環炭素原子を経て結合するものとする。ヘテロ環残基Ｒ１またはＲ２は好ましくは低級アルキルピペラジニルまたは特に好適なものはテトラヒドロピラニルである。残基Ｒ１またはＲ２の２個の中で１個がヘテロ環残基を示すならば、他方は好ましくは水素である。
【００３２】
ヘテロ環残基Ｒ３は前記ヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、但しＸが不在ならば環炭素を経てＱに結合するものとする。好ましくは、ヘテロ環残基Ｒ３はベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジルまたは特に好適にはハロゲン、低級アルキルで置換されたインドリルである。Ｒ３がヒドロキシで置換されたピリジルであればそのヒドロキシ基は、好ましくは窒素原子に隣接する環炭素原子に結合する。
【００３３】
ヘテロ環残基Ｒ４はヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、好ましくはピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル-ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルである。
【００３４】
Ｒ１またはＲ２とそれが結合する窒素原子がヘテロ環残基を形成するならばそのヘテロ環残基は前記定義のヘテロ環残基であって、好ましくはピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキルピペラジニルまたなモルホリニルを示す。
【００３５】
非置換または置換の芳香族残基Ｒ３は炭素原子２０個またはそれまでを有し、例えば非置換または置換のフェニルのように非置換であるかまたは置換されている。好ましくは、非置換芳香族残基Ｒ３はフェニルである。置換芳香族残基Ｒ３は好ましくは、非置換または置換の低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ, Ｎ,Ｎ−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから構成される群から、互いに独立して、選択された置換基１個またはそれ以上で置換されたフェニルである。最も好ましくは、置換芳香族残基Ｒ３は低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシから構成される群から、互いに独立して、選択された残基１個またはそれ以上で置換されたフェニルである。
【００３６】
ハロゲンは、主としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。
【００３７】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンは分枝または非分枝であってもよく、特にＣ１〜Ｃ３−アルキレンである。
【００３８】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンＧは、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキレン、最も好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００３９】
ＧがＣ１〜Ｃ７−アルキレンでなければ、Ｇは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−を示す。
【００４０】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンＸは好ましくは Ｃ１−Ｃ３アルキレン、最も好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）またはエタン−１,１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）である。
【００４１】
Ｑは好ましくは−ＮＨ−である。
【００４２】
Ｚは好ましくは酸素または硫黄、最も好ましくは酸素である。
【００４３】
塩は特に式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩である。
【００４４】
式Ｉで示される化合物であって、下記のものは特に優位である：
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［式中、Ｒ４はジ低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルであり、Ｙは不在であるかまたは低級アルキルであり、Ｚは酸素である。］で示される残基であるが、但しＲ１とＲ２の両方が水素であることはないものとする；または
Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキルピペラジニルおよびモルホリニルから構成される群から選択される残基を形成し；
Ｒ３はフェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジル、または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシから構成される群から、互いに独立して、選択された残基１個またはそれ以上で置換されたフェニルであり；
Ｇは−ＣＨ２−であり；
Ｑは−ＮＨ−であり；および
Ｘは不在であるか、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であるが、但し、Ｘが不在であれば置換ピリジルＲ３は環炭素原子を経て結合する；
またはその塩。
【００４５】
式Ｉで示される化合物またはその塩は、式Ｉで示される化合物の製造についての記載は以前にないがそれ自体公知の方法に従って製造される（EP 682027, WO 97/02266, WO 97/27199、WO 98/07726も参照）：特に、ＧがＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり；およびＲ１およびＲ２が互いに独立に水素、置換または非置換のアルキルまたはシクロアルキルであるか、または環炭素原子を経て結合するヘテロ環残基であり、但しＲ１およびＲ２の双方が水素であることはないものとする；またはＲ１およびＲ２が結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成する式Ｉで示される化合物を製造するためには式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ｈａｌはハロゲンであり；ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり；およびＲ３、ＱおよびＸは式Ｉで示される化合物についての前記定義と同意義である。］で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキルまたは環炭素原子を経て結合するヘテロ環残基であるが、但し、Ｒ１およびＲ２の双方が水素であることはないものとする、またはＲ１およびＲ２が結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成する。］で示される化合物と反応させる;
【００４６】
この際、製法ａ）からｄ）の出発化合物に存在するが反応に関与させる意図のない官能基は要すれば保護型で存在させ、保護基が存在すれば切断し、またこの際、該出発化合物に塩形成基があり、塩型での反応が可能ならば塩型で存在させてもよい；
【００４７】
そして、所望ならばこうして得られる式Ｉで示される化合物を式Ｉで示される別な化合物に変換し、また式Ｉで示される遊離化合物を塩に変換し、得られる式Ｉで示される化合物の塩を遊離化合物または別な塩に変換し、および／または式Ｉで示される化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する。
【００４８】
別途製法の記載：
式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との間の反応は好ましくは適当な不活性溶媒、特にＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中、たとえば炭酸カリウムのような塩基の存在下に室温（ＲＴ）から１００℃までの温度で行う。あるいは式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との間の反応は、たとえばエタノールなど低級アルコールのような適当な溶媒中、たとえばＮａＩのような適当な触媒の存在下に好ましくは使用する溶媒の還流温度で行う。式ＩＩで示される化合物ではＨａｌは好ましくはクロロである。
【００４９】
付加的製造工程
所望により実施できる付加的製造工程において、出発化合物の反応に関与しない出発原料の官能基は非保護型でまたは例えば保護基１個またはそれ以上で保護された型で存在させてもよい。この保護基を次に知られている方法の一つに従って完全にまたは部分的に除去する。保護基およびその導入方法および除去方法は、たとえば「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press, London, New York 1973、「Methoden der organischen Chemie」, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlage, Stuttgart 1974、Theodora W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。容易に除去できる保護基の特性は容易に除去できること、すなわち、たとえば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件による望ましからざる副次的反応の発生がないものである。
【００５０】
式Ｉで示される最終産物は式Ｉで示される別な最終産物の製造のための出発物質における保護基として使用できる置換基を有してもよい。そこでこの文脈では式Ｉで示される特定な所望の最終産物を構成しない容易に除去できる基を別段の記載がない限り「保護基」と名付ける。
【００５１】
一般的製造条件
本明細書に記載する全製造工程は好ましくは特に指摘した公知反応条件下に溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に不活性で試薬を溶解できるものの不在下または通常存在下に、反応および／または反応剤の型に依存して例えばイオン交換樹脂、典型的にはたとえばＨ＋型のカチオン交換樹脂など触媒、縮合剤または中和剤の不在下または存在下に低温、常温または昇温、例えば約−１００℃から約１９０℃まで、好ましくは約−８０℃から約１５０℃まで、たとえば−８０℃から−６０℃まで、室温、−２０℃から４０℃まで、０℃から１００℃までまたは使用する溶媒の沸点までの温度範囲で大気圧または必要なら加圧下におよび／または例えばアルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下に実施できる。
【００５２】
出発物質
前記製造工程ａ）からｂ）で使用する出発物質は公知であるか、公知方法（例えばEP 682027、WO 97/02266、WO 97/27199、WO 98/07726も参照）で製造できるかまたは商業的に入手可能であるか、または特に各実施例に記載した工程を使用して製造できる。
【００５３】
出発物質の製造において、反応に関与しない官能基は必要ならば保護する。好適な保護基は、導入および除去を前記してあるかまたは実施例に記載されている。本明細書で使用する用語「出発物質」は合理的で可能である限り常にその塩を含める。
【００５４】
式ＩＩで示される化合物は、例えば式ＶＩＩ
【化４】
［式中、ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり；Ｒ３、ＱおよびＸは式Ｉで示される化合物についての前記定義と同意義である。］で示される化合物をたとえばハロゲン化チオニル好ましくは塩化チオニルと、ピリジンの存在下または不在下に、例えばトルエンまたは１：１ アセトニトリル−ジオキサン混液など不活性溶媒中、好ましくは−１０℃から０℃または室温で反応させれば製造できる。
【００５５】
式ＶＩＩで示される化合物は例えば式ＶＩＩＩ：
【化５】
［式中、Ｒ５は低級アルキル、特にメチルまたはエチルであり、そしてＲ３、ＱおよびＸは式Ｉで示される化合物についての前記定義と同意義である。］で示される化合物を水素化アルミニウムリチウムと不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル中、好ましくは使用する溶媒の還流温度で反応させれば製造できる。あるいは式ＶＩＩで示される化合物は式ＶＩＩＩで示される化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは塩化メチレン：ジオキサン（１：１）混合物中、好ましくは室温で反応させて製造してもよい。
【００５６】
Ｑが−ＮＨ−である式ＶＩＩＩの化合物は、例えば式ＩＸ：
【化６】
［式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはクロロであり；Ｒ５は式ＶＩＩＩについての前記定義と同意義である。］で示される化合物を式：Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ３［式中、Ｒ３およびＸは式Ｉで示される化合物での定義と同意義である。］で示される化合物とｉ）たとえばアルコール、特に低級アルコール、例えばｎ−ブタノールのような適当な溶媒中、好ましくは使用する溶媒の沸点で；またはｉｉ）触媒条件下で；反応させれば製造できる。
【００５７】
式ＶＩＩＩで示される化合物［式中、Ｑは−Ｏ−である。］は、例えば好ましくはピロロ−ピリミジン部分のＮを保護した式ＩＸで示される化合物と式：ＨＯ−Ｘ−Ｒ３［式中、Ｒ３およびＸは式Ｉで示される化合物での定義と同意義である。］で示される化合物とをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中、たとえば炭酸カリウムのような塩基の存在下に昇温、好ましくは約１００℃で反応させれば製造できる。
【００５８】
あるいは、式ＩＸで示される化合物のカルボン酸エステルをまずたとえば式ＶＩＩで示される化合物の製造に関して前記した条件下に対応するアルコールまで還元し、次に式：Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ３で示される化合物と、たとえばＱが−ＮＨ−である式ＶＩＩＩで示される化合物の製造に関して前記した条件下に反応させるか；または式：ＨＯ−Ｘ−Ｒ３で示される化合物と、たとえばＱが−Ｏ−である式ＶＩＩＩで示される化合物の製造に関して前記した条件下に反応させて製造してもよい。
【００５９】
式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、自体公知の医薬組成物中で使用できる。温血動物、特にヒトへの投与のためのたとえば経鼻剤、バッカル剤、坐剤または、特に経口投与剤のような消化管内投与のための組成物、およびたとえば脈管内、筋肉内または皮下のような非経口投与のための組成物は、殊に好適である。組成物は活性成分を単独でまたは好ましくは医薬的に許容される担体とともに含む。活性成分の用量は処置する疾患および動物種、年齢、体重および病状、個々の薬動力学データおよび投与形態に依存する。本医薬組成物は活性成分約１％から約９５％を含み、単一用量剤型は好適な態様では活性成分約２０％から約９０％を含み、また単一用量剤型でないものは好適な態様では活性成分約５％から約２０％を含む。単位用量剤型は、例えば被覆された錠剤または被覆されない錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐剤またはカプセル剤である。活性成分約０．０５ｇから約１．０ｇを含むカプセル剤は好例である。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば通常の混合法、顆粒化、コーティング法、溶解法または凍結乾燥法により製造される。
【００６１】
コード番号、一般名または商品名で確認される活性成分の構造は、内容を参考のために引用する標準的な概論書「The Merck Index」または、たとえば「Patents International（たとえばIMS World Publications）」のようなデータベースに見出せることもある。
【００６２】
本発明の好適な一態様において、処置される固形腫瘍は腎癌である。本発明の別な好適な態様では処置すべき固形腫瘍はＮＳＣＬＣである。本発明のさらに別な好適な態様では処置すべき固形腫瘍は皮膚の扁平上皮細胞癌および頭頚部扁平上皮細胞癌から選択される。本発明の別な好適な一態様では固形腫瘍は直腸癌、特に直腸腺癌および肛門管および肛門縁部の扁平上皮細胞癌およびその転移である。
【００６３】
一態様では本発明は、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を毎日投与より少ない頻度でヒト対象に投与する投与計画に関する。特に、本発明は少なくとも３週間の期間にわたって７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を期間内の日の約４０％から約７１％の日にのみ投与する治療計画に関する。この態様では本発明は特に７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を３週間またはそれ以上の期間にわたって各７日間の期間に３回から４回、さらに特異的には３週間またはそれ以上の期間にわたって週に３回〜４回隔日にヒト対象に投与することを含むこのピリミジン誘導体でヒト対象を処置する方法に関する。特定的な態様ではこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を毎週３回隔日に、例えば毎週月曜、水曜および金曜日に少なくとも３週にわたって投与する。そこで７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を隔日にこうして３回まで投与し、次の投与は次の週の最初に行う。好ましくは、このような投与計画は少なくとも４週間またはそれ以上、例えば４、５、６、７または８週間行う。あるいは７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を１〜３週間、たとえば２週間の期間、毎日投与し、続いて１週間から３週間の期間、たとえば２週間は本化合物を患者に投与しない。
【００６４】
そこで本発明は特に、医薬的有効量の（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはその塩を、好ましくは毎週３回または４回隔日に、さらに好ましくは毎週３回隔日に、３週間またはそれ以上の期間にわたって、ヒト対象に投与することを含む本出願に定義する固形腫瘍を処置する方法に関する。
【００６５】
本発明の投与計画は７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、例えばＰＫＩ１６６単独での使用に、または腫瘍、特に癌性腫瘍の処置に有用な追加的な医薬品１種またはそれ以上と共投与する併用処置治療の一部としての使用に適用される。本出願の目的では、共投与は患者を両薬剤で各々に固有の計画に従って処置することを意味するが、必ずしも両薬剤を同時に投与することを意味するものではない。そこでこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は単独でまたはたとえば本発明の用量計画に従って他の抗癌剤と組み合わせて投与してもよい。
【００６６】
この７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は、有利には医薬的に有効な用量で約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の各投与日にヒト対象に投与する。ＰＫＩ１６６を使用する場合、好適で有効な投与量は約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内、例えば約４５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ用量または約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ用量の範囲内である。
【００６７】
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は当業界で知られている医薬品投与方法によって、例えば経口的、経直腸的または非経口的に、好ましくは経口的に錠剤またはカプセル製剤として、対象に投与する。特にこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体はWO 97/02266に記載のようにして投与できる。
【００６８】
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の本明細書に指摘する腫瘍型に対する効果はたとえば細胞系統ＮＣＩ−Ｈ５２９ＳＣＣ（肺臓）または正常位２５３ｊＢ−Ｖ（膀胱）などの細胞系統を利用する適当な腫瘍モデルを利用して証明できる。
【実施例】
【００６９】
以下の実施例は前記本発明を例示するが、これらの記載にはいかなる意味でも本発明の範囲を限定する意図はない。７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の有効な効果はそれ自体当業者に知られている他の試験モデルでも判定できる。
【００７０】
実施例１
（６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）− （（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン
［６−（４−クロロメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン１０．８ｇ（３０ミリモル）とＤＭＦ４５０ｍＬの混合物をＮ−メチルピペラジン６．８ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２０．７ｇ（１５０ ミリモル）で処理し、混合物を６５℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却、無機塩を濾去（Hyflo Super Cel（登録商標）, Fluka, Buchs, Switzerland）する。ＤＭＦを減圧下に留去し、残渣をまずジクロロメタン／エタノール９：１、次にジクロロメタン／エタノール９：１プラス１％濃アンモニアを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびヘキサン（８０ｍＬ）から結晶化させて標記化合物を得る。ｍ．ｐ.２４８−２５０℃；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７。
【００７１】
工程１．１：４−［４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）安息香酸エチルエステル
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸エチルエステル（WO 97/02266）１.８ｇ（６ミリモル）をＮ−ブタノール４０ｍＬに懸濁し、（Ｒ）−フェネチルアミン１．５ｍＬ（１２ミリモル）で処理する。攪拌下に混合物を１４５℃に加熱する。３時間後、透明褐色溶液を得、これを次の(Ｒ)−フェネチルアミン（０．７５ｍＬ、６ミリモル）で処理する。さらに２時間攪拌後、反応混合物を氷浴で冷却し、標記化合物を濾取、冷ｎ−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。ｍ．ｐ．２８８〜２９０℃。
【００７２】
工程１．２：４−［４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−フェニル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム５７０ｍｇ（１５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬに室温で懸濁する。４−［４−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸エチルエステル１．２３ｇ（３ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流する。混合物を氷浴で冷却し、水（０．５７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．５７ｍＬ）と水（１７１ｍＬ）で順次処理する。固体のアルミニウム複合体を濾去（Hyflo Super Cel（登録商標）, Fluka, Buchs, Switzerland）し、濾液を硫酸ナトリウム上で蒸発する。残渣を水に懸濁し、濾過し、乾燥して標記化合物を得る。ｍ．ｐ．＞３００℃；Ｒｆ＝（ジクロロメタン／エタノール９：１プラス１％濃アンモニア）＝０．４３。
【００７３】
工程１．３：［６−（４−クロロメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン
塩化チオニル（２５．７ｍＬ、０．３２８モル）のトルエン１８０ ｍＬ溶液を−１０℃に冷却する。固体の４−［４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−フェニル）メタノール （１１．３ｇ、０．０３２８モル）を１時間にわたって８分割して加える。温度を徐々に０℃まで上昇させ、混合物を２時間攪拌する。冷反応混合物を濾過し、固体をトルエンおよびエーテルで洗浄する。粗製の生成物を水に懸濁し、混合物が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。混合物を約１０分間よく混合し、濾過する。固体を水で完全に洗浄し、減圧乾燥して標記化合物を得る。ｍ．ｐ．＞３２０℃；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール９：１）＝０．４６。
【００７４】
実施例２〜実施例１０
以下の実施例は［６−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンから実施例１に記載したものと類似の操作を用いて製造する。
【表１】
【００７５】
実施例１１
腎細胞癌に罹患したヒト患者を６００ｍｇのＰＫＩ１６６を毎日２週間の投与、続いて２週間薬剤投与中止の４サイクルで１６週間にわたって処置する。この１６週間にわたり安定な病状が観察される。
【００７６】
実施例１２
腎細胞癌に罹患したヒト患者を１６週間にわたって４００ｍｇのＰＫＩ１６６で毎週月曜日、水曜日および金曜日に処置する。この１６週間にわたり安定な病状が観察される。
【００７７】
実施例１３
ＮＳＣＬＣに罹患したヒト患者に８週間にわたって休薬日２日目、１６日目および３０日目を除いて毎日投与して４５０ｍｇ／日のＰＫＩ１６６で処置する。この処理後、部分的応答が観察される。
本発明は膀胱癌、腎癌、皮膚扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍に罹患した患者を７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩で処置する方法、殊にこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の改良された投与計画を用いて投与することを含む方法に関する。
【０００２】
腫瘍疾患およびその他の病状を処置するために有用な７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は本明細書にその全体を引用する米国特許第６１４０３３２号に記載されている。この特許には７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が腫瘍退縮を起し、また腫瘍転移形成および微小転移巣増殖を防止できるため良性または悪性の腫瘍の処置に有用であると記載されている。この特許によれば、このような化合物は特に表皮増殖過多（乾癬）、上皮性新生物たとえば乳癌および白血病などの症例の処置に使用できる。
【０００３】
さらにその上、米国特許第６１４０３３２号は体重約７０ｋｇのヒトの場合には日用量約０．１ｇから約５ｇ、好ましくは約０．５ｇから２ｇの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を投与することを開示している。７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を隔日に投与することは示唆していない。
【０００４】
驚くべきことに、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が本明細書に記載する固形腫瘍の処置に適することが発見された。そこで、本発明は７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫を処置する薬剤を製造するための使用に関する。
【０００５】
さらにその上、本発明は、本明細書に記載する７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む処置法、殊にこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の改善された投与計画を用いて投与することを含む腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍に罹患した患者の処置方法に関する。
【０００６】
本発明はさらに７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を患者に投与すること、ことに本明細書に記載する７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の改善された投与計画を使用して投与すること、を含む本明細書に定義する固形腫瘍を有する患者における転移増殖の阻害法に関する。
【０００７】
本発明では化合物（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはその医薬的に許容される塩は好適な７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体であって、この化合物はWO 97/02266の実施例３９に記載されている。この化合物は当業界では「ＰＫＩ１６６」または「ＣＧＰ７５１６６」としても知られている。
【０００８】
本発明の別の一側面は式Ｉ：
【化１】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［式中、Ｒ４は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり；Ｙは存在しないかまたは低級アルキルであり；およびＺは酸素、硫黄またはイミノである。］で示される残基である、但し、Ｒ１とＲ２の両方が水素であることはないものとする；または
Ｒ１およびＲ２は結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環残基を形成し；
Ｒ３はヘテロ環残基であるか、または非置換または置換の芳香族残基であり；
ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、またはカルボニル基が−ＮＲ１Ｒ２部分に結合するＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−であるが、但し、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であれば、Ｑは −Ｏ−であるものとする；そして
Ｘは不在であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであるが、但しＸが不在ならばヘテロ環残基Ｒ３は環炭素原子を介して結合するものとする。〕
で示されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはこの化合物の塩類の膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍, 胃癌、小腸腫瘍、および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌の処置のための使用である。
【０００９】
本発明の別な側面は、膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸管および縁部のポリープおよび肛門直腸癌を処置するための式Ｉ：［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、水素, 非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を経て結合するヘテロ環残基であるかまたは式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［ここに、Ｒ４は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノ、またはヘテロ環残基であり；Ｙは不在であるかまたは低級アルキルであり；Ｚは酸素、硫黄、またはイミノである。］で示される残基である、但しＲ１およびＲ２の両方が水素であることはないものとする；またはＲ１およびＲ２は結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し；Ｒ３はヘテロ環残基であるかまたは非置換または置換の芳香族残基であり；ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、またはカルボニル基がＮＲ１Ｒ２部分に結合するＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−であるが、但し，Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であればＱは−Ｏ−であるものとする；そしてＸは不在であるかまたはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであるが、但し、Ｘが不在であればヘテロ環残基Ｒ３は環炭素原子を経て結合するものとする。］で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体または該化合物の塩の医薬的有効量を患者に投与することを含む膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍、および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌から選択される固形腫瘍を有する患者における転移増殖を阻害する方法である。
【００１０】
本明細書で使用する一般的用語は特に別段の指摘がない限り、好ましくは開示の文脈内で次の意味を有する：
【００１１】
本明細書で使用する表現「週」は連続する７日間を意味する。そこで３週間は、カレンダー週のいずれかの日から出発する連続した２１日である。最初に投薬した日をその週の第一日と考える。カレンダー週を使った記載は例示のみを意図するものである。
【００１２】
本明細書で使用する表現「中皮腫」は中皮組織（腹膜、胸膜、心膜）に由来する悪性腫瘍を意味する。
【００１３】
本明細書で使用する表現「神経膠腫」は、好ましくはたとえば星状膠細胞腫、上皮膠細胞腫、神経細胞腫または髄膜腫などの脳および脊髄に内在する全ての一次新生物を含む。
【００１４】
本明細書で使用する用語「消化管腫瘍」は、これらに限定するものでないが、食道癌、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸および直腸のポリープ、結腸直腸癌および肛門結腸癌を含む。
【００１５】
本明細書で使用する表現「部分的応答」は、いずれかの特定病巣での進行なしに測定可能または評価可能な疾患が５０％に等しいかまたはそれ以上縮小することを意味する。
【００１６】
本明細書で使用する表現「安定な病状」は、測定可能または評価可能な疾患が５０％またはそれ以下縮小するかまたは２５％またはそれ以下増加することを意味する。
【００１７】
式Ｉで示される化合物には不斉炭素原子が（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）配位、好ましくは（Ｒ）、（Ｓ）配位で存在しうる。二重結合または環の置換基はシス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形で存在しうる。そこで本化合物は異性体混合物として、または好ましくは純異性体として存在しうる。
【００１８】
好ましくは、アルキルは２０個またはそれまでの炭素原子を含み、最も好ましくは低級アルキルである。
【００１９】
接頭語「低級」は炭素原子最大７個またはそれまで、特に炭素原子４個またはそれまでを有する残基を示し、この残基は非分枝、単一分枝または多重分枝のいずれかである。
【００２０】
低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２級ブチル、３級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルである。
【００２１】
アルキルＲ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたは３級ブチル，特にメチルまたはエチルである。
【００２２】
低級アルキルＹは好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００２３】
低級アルコキシは例えばエトキシまたはメトキシ、特にメトキシである。
【００２４】
置換アルキルは好ましくは前記低級アルキルであって、たとえばアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環残基のような置換基１個またはそれ以上、好ましくは１個が存在してもよい。
【００２５】
置換アルキルＲ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、好ましくはヒドロキシ低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキルまたはモルホリニル低級アルキルである。
【００２６】
好ましくは非置換または置換のシクロアルキルＲ１またはＲ２は３個から２０個またはそれまでの炭素原子を含み、特に非置換または置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであって、ここに置換基は例えば置換または非置換の低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環残基から選択される。
【００２７】
モノ置換−またはジ置換のアミノは、たとえば非置換または置換の低級アルキルから、互いに独立して、選択される残基１個または２個で置換されたアミノである。
【００２８】
ジ置換アミノＲ４は、好ましくはＮ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、特にＮ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノである。
【００２９】
ヘテロ環残基は特に２０個またはそれまでの炭素原子を含み、好ましくは飽和または不飽和の、４個から８個の環構成員を有し、および好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１個から３個を有する単環残基であるか、または例えば１個または２個のベンゼン残基のような炭素環残基が前記単環残基に融合する二環または三環残基でありうる。ヘテロ環残基が融合炭素環残基を含むならばそのヘテロ環残基は融合炭素環残基の環原子を経て式Ｉで示される分子の残余の部分に結合してもよい。このヘテロ環残基（存在すれば融合炭素環残基を含めて）は、たとえば置換または非置換の低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ, Ｎ,Ｎ−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロゲンのような残基、要すれば１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個で置換される。
【００３０】
最も好ましくは、ヘテロ環残基はピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジルまたはベンゾジオキソリル、特にピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、ジ低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００３１】
ヘテロ環残基Ｒ１またはＲ２はヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、但し、式Ｉで示される分子の残余部分に環炭素原子を経て結合するものとする。ヘテロ環残基Ｒ１またはＲ２は好ましくは低級アルキルピペラジニルまたは特に好適なものはテトラヒドロピラニルである。残基Ｒ１またはＲ２の２個の中で１個がヘテロ環残基を示すならば、他方は好ましくは水素である。
【００３２】
ヘテロ環残基Ｒ３は前記ヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、但しＸが不在ならば環炭素を経てＱに結合するものとする。好ましくは、ヘテロ環残基Ｒ３はベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジルまたは特に好適にはハロゲン、低級アルキルで置換されたインドリルである。Ｒ３がヒドロキシで置換されたピリジルであればそのヒドロキシ基は、好ましくは窒素原子に隣接する環炭素原子に結合する。
【００３３】
ヘテロ環残基Ｒ４はヘテロ環残基についての上記定義の通りであるが、好ましくはピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル-ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルである。
【００３４】
Ｒ１またはＲ２とそれが結合する窒素原子がヘテロ環残基を形成するならばそのヘテロ環残基は前記定義のヘテロ環残基であって、好ましくはピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキルピペラジニルまたなモルホリニルを示す。
【００３５】
非置換または置換の芳香族残基Ｒ３は炭素原子２０個またはそれまでを有し、例えば非置換または置換のフェニルのように非置換であるかまたは置換されている。好ましくは、非置換芳香族残基Ｒ３はフェニルである。置換芳香族残基Ｒ３は好ましくは、非置換または置換の低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ, Ｎ,Ｎ−ジ低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから構成される群から、互いに独立して、選択された置換基１個またはそれ以上で置換されたフェニルである。最も好ましくは、置換芳香族残基Ｒ３は低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシから構成される群から、互いに独立して、選択された残基１個またはそれ以上で置換されたフェニルである。
【００３６】
ハロゲンは、主としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。
【００３７】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンは分枝または非分枝であってもよく、特にＣ１〜Ｃ３−アルキレンである。
【００３８】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンＧは、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキレン、最も好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００３９】
ＧがＣ１〜Ｃ７−アルキレンでなければ、Ｇは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−を示す。
【００４０】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンＸは好ましくは Ｃ１−Ｃ３アルキレン、最も好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）またはエタン−１,１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）である。
【００４１】
Ｑは好ましくは−ＮＨ−である。
【００４２】
Ｚは好ましくは酸素または硫黄、最も好ましくは酸素である。
【００４３】
塩は特に式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩である。
【００４４】
式Ｉで示される化合物であって、下記のものは特に優位である：
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［式中、Ｒ４はジ低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルであり、Ｙは不在であるかまたは低級アルキルであり、Ｚは酸素である。］で示される残基であるが、但しＲ１とＲ２の両方が水素であることはないものとする；または
Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジル、低級アルキルピペラジニル、ジ低級アルキルピペラジニルおよびモルホリニルから構成される群から選択される残基を形成し；
Ｒ３はフェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジル、または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシから構成される群から、互いに独立して、選択された残基１個またはそれ以上で置換されたフェニルであり；
Ｇは−ＣＨ２−であり；
Ｑは−ＮＨ−であり；および
Ｘは不在であるか、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であるが、但し、Ｘが不在であれば置換ピリジルＲ３は環炭素原子を経て結合する；
またはその塩。
【００４５】
式Ｉで示される化合物またはその塩は、式Ｉで示される化合物の製造についての記載は以前にないがそれ自体公知の方法に従って製造される（EP 682027, WO 97/02266, WO 97/27199、WO 98/07726も参照）：特に、ＧがＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり；およびＲ１およびＲ２が互いに独立に水素、置換または非置換のアルキルまたはシクロアルキルであるか、または環炭素原子を経て結合するヘテロ環残基であり、但しＲ１およびＲ２の双方が水素であることはないものとする；またはＲ１およびＲ２が結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成する式Ｉで示される化合物を製造するためには式ＩＩ：
【化２】
【化３】
【００４６】
この際、製法ａ）からｄ）の出発化合物に存在するが反応に関与させる意図のない官能基は要すれば保護型で存在させ、保護基が存在すれば切断し、またこの際、該出発化合物に塩形成基があり、塩型での反応が可能ならば塩型で存在させてもよい；
【００４７】
そして、所望ならばこうして得られる式Ｉで示される化合物を式Ｉで示される別な化合物に変換し、また式Ｉで示される遊離化合物を塩に変換し、得られる式Ｉで示される化合物の塩を遊離化合物または別な塩に変換し、および／または式Ｉで示される化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する。
【００４８】
別途製法の記載：
式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との間の反応は好ましくは適当な不活性溶媒、特にＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中、たとえば炭酸カリウムのような塩基の存在下に室温（ＲＴ）から１００℃までの温度で行う。あるいは式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との間の反応は、たとえばエタノールなど低級アルコールのような適当な溶媒中、たとえばＮａＩのような適当な触媒の存在下に好ましくは使用する溶媒の還流温度で行う。式ＩＩで示される化合物ではＨａｌは好ましくはクロロである。
【００４９】
付加的製造工程
所望により実施できる付加的製造工程において、出発化合物の反応に関与しない出発原料の官能基は非保護型でまたは例えば保護基１個またはそれ以上で保護された型で存在させてもよい。この保護基を次に知られている方法の一つに従って完全にまたは部分的に除去する。保護基およびその導入方法および除去方法は、たとえば「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press, London, New York 1973、「Methoden der organischen Chemie」, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlage, Stuttgart 1974、Theodora W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。容易に除去できる保護基の特性は容易に除去できること、すなわち、たとえば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件による望ましからざる副次的反応の発生がないものである。
【００５０】
式Ｉで示される最終産物は式Ｉで示される別な最終産物の製造のための出発物質における保護基として使用できる置換基を有してもよい。そこでこの文脈では式Ｉで示される特定な所望の最終産物を構成しない容易に除去できる基を別段の記載がない限り「保護基」と名付ける。
【００５１】
一般的製造条件
本明細書に記載する全製造工程は好ましくは特に指摘した公知反応条件下に溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に不活性で試薬を溶解できるものの不在下または通常存在下に、反応および／または反応剤の型に依存して例えばイオン交換樹脂、典型的にはたとえばＨ＋型のカチオン交換樹脂など触媒、縮合剤または中和剤の不在下または存在下に低温、常温または昇温、例えば約−１００℃から約１９０℃まで、好ましくは約−８０℃から約１５０℃まで、たとえば−８０℃から−６０℃まで、室温、−２０℃から４０℃まで、０℃から１００℃までまたは使用する溶媒の沸点までの温度範囲で大気圧または必要なら加圧下におよび／または例えばアルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下に実施できる。
【００５２】
出発物質
前記製造工程ａ）からｂ）で使用する出発物質は公知であるか、公知方法（例えばEP 682027、WO 97/02266、WO 97/27199、WO 98/07726も参照）で製造できるかまたは商業的に入手可能であるか、または特に各実施例に記載した工程を使用して製造できる。
【００５３】
出発物質の製造において、反応に関与しない官能基は必要ならば保護する。好適な保護基は、導入および除去を前記してあるかまたは実施例に記載されている。本明細書で使用する用語「出発物質」は合理的で可能である限り常にその塩を含める。
【００５４】
式ＩＩで示される化合物は、例えば式ＶＩＩ
【化４】
【００５５】
式ＶＩＩで示される化合物は例えば式ＶＩＩＩ：
【化５】
【００５６】
Ｑが−ＮＨ−である式ＶＩＩＩの化合物は、例えば式ＩＸ：
【化６】
【００５７】
式ＶＩＩＩで示される化合物［式中、Ｑは−Ｏ−である。］は、例えば好ましくはピロロ−ピリミジン部分のＮを保護した式ＩＸで示される化合物と式：ＨＯ−Ｘ−Ｒ３［式中、Ｒ３およびＸは式Ｉで示される化合物での定義と同意義である。］で示される化合物とをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中、たとえば炭酸カリウムのような塩基の存在下に昇温、好ましくは約１００℃で反応させれば製造できる。
【００５８】
あるいは、式ＩＸで示される化合物のカルボン酸エステルをまずたとえば式ＶＩＩで示される化合物の製造に関して前記した条件下に対応するアルコールまで還元し、次に式：Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ３で示される化合物と、たとえばＱが−ＮＨ−である式ＶＩＩＩで示される化合物の製造に関して前記した条件下に反応させるか；または式：ＨＯ−Ｘ−Ｒ３で示される化合物と、たとえばＱが−Ｏ−である式ＶＩＩＩで示される化合物の製造に関して前記した条件下に反応させて製造してもよい。
【００５９】
式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、自体公知の医薬組成物中で使用できる。温血動物、特にヒトへの投与のためのたとえば経鼻剤、バッカル剤、坐剤または、特に経口投与剤のような消化管内投与のための組成物、およびたとえば脈管内、筋肉内または皮下のような非経口投与のための組成物は、殊に好適である。組成物は活性成分を単独でまたは好ましくは医薬的に許容される担体とともに含む。活性成分の用量は処置する疾患および動物種、年齢、体重および病状、個々の薬動力学データおよび投与形態に依存する。本医薬組成物は活性成分約１％から約９５％を含み、単一用量剤型は好適な態様では活性成分約２０％から約９０％を含み、また単一用量剤型でないものは好適な態様では活性成分約５％から約２０％を含む。単位用量剤型は、例えば被覆された錠剤または被覆されない錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐剤またはカプセル剤である。活性成分約０．０５ｇから約１．０ｇを含むカプセル剤は好例である。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば通常の混合法、顆粒化、コーティング法、溶解法または凍結乾燥法により製造される。
【００６１】
コード番号、一般名または商品名で確認される活性成分の構造は、内容を参考のために引用する標準的な概論書「The Merck Index」または、たとえば「Patents International（たとえばIMS World Publications）」のようなデータベースに見出せることもある。
【００６２】
本発明の好適な一態様において、処置される固形腫瘍は腎癌である。本発明の別な好適な態様では処置すべき固形腫瘍はＮＳＣＬＣである。本発明のさらに別な好適な態様では処置すべき固形腫瘍は皮膚の扁平上皮細胞癌および頭頚部扁平上皮細胞癌から選択される。本発明の別な好適な一態様では固形腫瘍は直腸癌、特に直腸腺癌および肛門管および肛門縁部の扁平上皮細胞癌およびその転移である。
【００６３】
一態様では本発明は、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を毎日投与より少ない頻度でヒト対象に投与する投与計画に関する。特に、本発明は少なくとも３週間の期間にわたって７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を期間内の日の約４０％から約７１％の日にのみ投与する治療計画に関する。この態様では本発明は特に７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を３週間またはそれ以上の期間にわたって各７日間の期間に３回から４回、さらに特異的には３週間またはそれ以上の期間にわたって週に３回〜４回隔日にヒト対象に投与することを含むこのピリミジン誘導体でヒト対象を処置する方法に関する。特定的な態様ではこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を毎週３回隔日に、例えば毎週月曜、水曜および金曜日に少なくとも３週にわたって投与する。そこで７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を隔日にこうして３回まで投与し、次の投与は次の週の最初に行う。好ましくは、このような投与計画は少なくとも４週間またはそれ以上、例えば４、５、６、７または８週間行う。あるいは７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を１〜３週間、たとえば２週間の期間、毎日投与し、続いて１週間から３週間の期間、たとえば２週間は本化合物を患者に投与しない。
【００６４】
そこで本発明は特に、医薬的有効量の（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはその塩を、好ましくは毎週３回または４回隔日に、さらに好ましくは毎週３回隔日に、３週間またはそれ以上の期間にわたって、ヒト対象に投与することを含む本出願に定義する固形腫瘍を処置する方法に関する。
【００６５】
本発明の投与計画は７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、例えばＰＫＩ１６６単独での使用に、または腫瘍、特に癌性腫瘍の処置に有用な追加的な医薬品１種またはそれ以上と共投与する併用処置治療の一部としての使用に適用される。本出願の目的では、共投与は患者を両薬剤で各々に固有の計画に従って処置することを意味するが、必ずしも両薬剤を同時に投与することを意味するものではない。そこでこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は単独でまたはたとえば本発明の用量計画に従って他の抗癌剤と組み合わせて投与してもよい。
【００６６】
この７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は、有利には医薬的に有効な用量で約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の各投与日にヒト対象に投与する。ＰＫＩ１６６を使用する場合、好適で有効な投与量は約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内、例えば約４５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ用量または約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ用量の範囲内である。
【００６７】
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は当業界で知られている医薬品投与方法によって、例えば経口的、経直腸的または非経口的に、好ましくは経口的に錠剤またはカプセル製剤として、対象に投与する。特にこの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体はWO 97/02266に記載のようにして投与できる。
【００６８】
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の本明細書に指摘する腫瘍型に対する効果はたとえば細胞系統ＮＣＩ−Ｈ５２９ＳＣＣ（肺臓）または正常位２５３ｊＢ−Ｖ（膀胱）などの細胞系統を利用する適当な腫瘍モデルを利用して証明できる。
【実施例】
【００６９】
以下の実施例は前記本発明を例示するが、これらの記載にはいかなる意味でも本発明の範囲を限定する意図はない。７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の有効な効果はそれ自体当業者に知られている他の試験モデルでも判定できる。
【００７０】
実施例１
（６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）− （（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン
［６−（４−クロロメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン１０．８ｇ（３０ミリモル）とＤＭＦ４５０ｍＬの混合物をＮ−メチルピペラジン６．８ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２０．７ｇ（１５０ ミリモル）で処理し、混合物を６５℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却、無機塩を濾去（Hyflo Super Cel（登録商標）, Fluka, Buchs, Switzerland）する。ＤＭＦを減圧下に留去し、残渣をまずジクロロメタン／エタノール９：１、次にジクロロメタン／エタノール９：１プラス１％濃アンモニアを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびヘキサン（８０ｍＬ）から結晶化させて標記化合物を得る。ｍ．ｐ.２４８−２５０℃；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７。
【００７１】
工程１．１：４−［４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）安息香酸エチルエステル
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸エチルエステル（WO 97/02266）１.８ｇ（６ミリモル）をＮ−ブタノール４０ｍＬに懸濁し、（Ｒ）−フェネチルアミン１．５ｍＬ（１２ミリモル）で処理する。攪拌下に混合物を１４５℃に加熱する。３時間後、透明褐色溶液を得、これを次の(Ｒ)−フェネチルアミン（０．７５ｍＬ、６ミリモル）で処理する。さらに２時間攪拌後、反応混合物を氷浴で冷却し、標記化合物を濾取、冷ｎ−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。ｍ．ｐ．２８８〜２９０℃。
【００７２】
工程１．２：４−［４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−フェニル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム５７０ｍｇ（１５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬに室温で懸濁する。４−［４−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸エチルエステル１．２３ｇ（３ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流する。混合物を氷浴で冷却し、水（０．５７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．５７ｍＬ）と水（１７１ｍＬ）で順次処理する。固体のアルミニウム複合体を濾去（Hyflo Super Cel（登録商標）, Fluka, Buchs, Switzerland）し、濾液を硫酸ナトリウム上で蒸発する。残渣を水に懸濁し、濾過し、乾燥して標記化合物を得る。ｍ．ｐ．＞３００℃；Ｒｆ＝（ジクロロメタン／エタノール９：１プラス１％濃アンモニア）＝０．４３。
【００７３】
工程１．３：［６−（４−クロロメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン
塩化チオニル（２５．７ｍＬ、０．３２８モル）のトルエン１８０ ｍＬ溶液を−１０℃に冷却する。固体の４−［４−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−フェニル）メタノール （１１．３ｇ、０．０３２８モル）を１時間にわたって８分割して加える。温度を徐々に０℃まで上昇させ、混合物を２時間攪拌する。冷反応混合物を濾過し、固体をトルエンおよびエーテルで洗浄する。粗製の生成物を水に懸濁し、混合物が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。混合物を約１０分間よく混合し、濾過する。固体を水で完全に洗浄し、減圧乾燥して標記化合物を得る。ｍ．ｐ．＞３２０℃；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール９：１）＝０．４６。
【００７４】
実施例２〜実施例１０
以下の実施例は［６−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンから実施例１に記載したものと類似の操作を用いて製造する。
【表１】
実施例１１
腎細胞癌に罹患したヒト患者を６００ｍｇのＰＫＩ１６６を毎日２週間の投与、続いて２週間薬剤投与中止の４サイクルで１６週間にわたって処置する。この１６週間にわたり安定な病状が観察される。
【００７６】
実施例１２
腎細胞癌に罹患したヒト患者を１６週間にわたって４００ｍｇのＰＫＩ１６６で毎週月曜日、水曜日および金曜日に処置する。この１６週間にわたり安定な病状が観察される。
【００７７】
実施例１３
ＮＳＣＬＣに罹患したヒト患者に８週間にわたって休薬日２日目、１６日目および３０日目を除いて毎日投与して４５０ｍｇ／日のＰＫＩ１６６で処置する。この処理後、部分的応答が観察される。
Claims (14)
- 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫を処置する薬剤を製造するための７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用。
- ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンである請求項１に記載の使用。
- 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌を処置する医薬品を製造するための、式Ｉ：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［式中、Ｒ４は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり；Ｙは存在しないかまたは低級アルキルであり；およびＺは酸素、硫黄またはイミノである。］で示される残基である、但し、Ｒ１とＲ２の両方が水素であることはないものとする；または
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し；
Ｒ３はヘテロ環残基または非置換または置換の芳香族残基であり；
ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、またはカルボニル基が−ＮＲ１Ｒ２部分に結合するＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−である、但し、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であれば、Ｑは−Ｏ−であるものとする；そして
Ｘは存在しないかまたはＣ１〜Ｃ７−アルキレンである、但し、Ｘが存在しなければヘテロ環残基Ｒ３は環炭素原子を経て結合するものとする。〕
で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用。 - 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭頚部癌、肺癌、特に非小胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管の腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍に罹患している患者の処置方法であって、該患者に、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を投与することを含む方法。
- ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を少なくとも３週間にわたってその期間内の約４０％から約７１％の日にのみヒト対象に投与することを含む、請求項４の方法。
- ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を３週間またはそれ以上の期間にわたって１週間に３回または４回、隔日にヒト対象に投与することを含む、請求項４の方法。
- 医薬的有効用量が約５０ｍｇから約２０００ｍｇまでの範囲内である、請求項４の方法。
- 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍、および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌から選択される固形腫瘍に罹患した患者の処置方法であって、該患者に、式Ｉ：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［式中、Ｒ４は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり；Ｙは存在しないかまたは低級アルキルであり；およびＺは酸素、硫黄またはイミノである。］で示される残基である、但し、Ｒ１とＲ２の両方が水素であることはないものとする；または
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し；
Ｒ３はヘテロ環残基または非置換または置換の芳香族残基であり；
ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、またはカルボニル基が−ＮＲ１Ｒ２部分に結合するＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−である、但し、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であれば、Ｑは−Ｏ−であるものとする；そして
Ｘは存在しないかまたはＣ１〜Ｃ７−アルキレンである、但し、Ｘが存在しなければヘテロ環残基Ｒ３は環炭素原子を経て結合するものとする。〕
で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体または該化合物の医薬的に許容される塩の医薬的有効量を投与することを含む方法。 - 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、特に扁平上皮細胞頭部頚部癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管腫瘍、神経膠腫および中皮腫から選択される固形腫瘍を有する患者において転移増殖を阻害する方法であって、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を患者に投与することを含む方法。
- ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を少なくとも３週間にわたり、その期間の約４０％〜約７１％に日にのみヒト対象に投与することを含む、請求項９の方法。
- ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩を３週間またはそれ以上にわたって、１週間に３回または４回、隔日にヒト対象に投与することを含む、請求項９の方法。
- 医薬的有効用量が約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である、請求項９の方法。
- ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（１−フェニル−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項９の方法。
- 膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸管および縁部のポリープおよび肛門直腸癌を処置するために式Ｉ：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換または置換のアルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合するヘテロ環残基、または式：Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−［式中、Ｒ４は非置換、モノ置換またはジ置換のアミノまたはヘテロ環残基であり；Ｙは存在しないかまたは低級アルキルであり；およびＺは酸素、硫黄またはイミノである。］で示される残基である、但し、Ｒ１とＲ２の両方が水素であることはないものとする；または
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ結合する窒素原子とともにヘテロ環残基を形成し；
Ｒ３はヘテロ環残基または非置換または置換の芳香族残基であり；
ＧはＣ１〜Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、またはカルボニル基が−ＮＲ１Ｒ２部分に結合するＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−である、但し、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であれば、Ｑは−Ｏ−であるものとする；そして
Ｘは存在しないかまたはＣ１〜Ｃ７−アルキレンである、但し、Ｘが存在しなければヘテロ環残基Ｒ３は環炭素原子を経て結合するものとする］
で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体または該化合物の医薬的に許容される塩の医薬的有効量を患者に投与することを含む、膀胱癌、腎癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、消化管腫瘍、中皮腫、食道腫瘍、胃癌、小腸腫瘍および大腸腫瘍、たとえば結腸および縁部のポリープおよび肛門直腸癌から選択される固形腫瘍を有する患者で転移増殖を阻害する方法。
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