JP2003530433A - 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン - Google Patents

増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン

Info

Publication number
JP2003530433A
JP2003530433A JP2001576013A JP2001576013A JP2003530433A JP 2003530433 A JP2003530433 A JP 2003530433A JP 2001576013 A JP2001576013 A JP 2001576013A JP 2001576013 A JP2001576013 A JP 2001576013A JP 2003530433 A JP2003530433 A JP 2003530433A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkoxy
halogen
alkyl
group
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001576013A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4677162B2 (ja
JP2003530433A5 (ja
Inventor
レディー イー．プレムクマル
レディー エム．ヴィ．ラマナ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Original Assignee
Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Temple University of Commonwealth System of Higher Education filed Critical Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Publication of JP2003530433A publication Critical patent/JP2003530433A/ja
Publication of JP2003530433A5 publication Critical patent/JP2003530433A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4677162B2 publication Critical patent/JP4677162B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式Ｉは、例えば抗癌剤を含めて抗増殖剤として有用である。この式において、（ａ）（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、（ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は（ｂ）（ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、（ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又はこの化合物又はその製薬上許容できる塩類。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、癌及びその他の増殖性障害を治療するための組成物及び方法に関す
る。
【０００２】発明の背景 膜間受容体で受けた細胞外シグナルは、広い配列の生理学的プロセス、例えば
細胞の増殖の誘発、分化又はアポプトシスと関係した（デイビス他、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１４５５３（１９９３））シグナル変換経路により細胞
中に中継される（ペレク他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：１３３５（１９９２））
。ミトゲン活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードは、細胞が細胞外信号を
細胞内応答に変換させる大きなシグナル化システムである（西田他、Ｔｒｅｎｄ
ｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１８：１２８（１９９３）；ブルマー他、Ｔｒｅ
ｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：２３６（１９９４））。このカスケー
ドの多くの工程が保存され、ＭＡＰキナーゼのための同族体が種々の種で発見さ
れてきた。
【０００３】 哺乳類の細胞において、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）であるＥＲＫ
−１及びＥＲＫ−２は、ＭＡＰＫファミリーのうちのマーチ型の最も研究された
膜であって、全てが上流の二特異性のキナーゼによりトレオニン及びチロシン上
でのホスフォリル化によって活性化されるというユニークな特色を有するもので
ある（ポサダ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：２１２（１９９２）；ビッグスIII
他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：６２９５（１９９
２）；ガーナー他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．６：１２８０（１９９２））。
【０００４】 最近の研究では、種々の基質特異性を有し且つ種々の刺激により調節されるｃ
−Ｊｕｎ ＮＨ2−末端キナーゼ１及び２（ＪＮＫ−１及びＪＮＫ−２）として
知られるＭＡＰＫの更なる亜群が同定された（ヒビ他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．７
：２１３５（１９９３））。ＪＮＫは、応力活性化蛋白キナーゼ（ＳＰＫ）の中
の一員である。ＪＮＫは、細胞を紫外線、プロ炎症性サイトカイン及び環境応力
で処理することによって活性化されることが示された（デリヤード他、Ｃｅｌｌ
１０２５（１９９４））。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ蛋白のアミノ末
端に結合し、ｓｅｒ６３及びｓｅｒ７３でホスフォリル化によって蛋白転写活性
を増大させる（アルダー他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８９：５３４１（１９９２）；コーク他、Ｎａｔｕｒｅ ３７０：２２３（１９
９４））。
【０００５】 ＪＮＫの推論された一次配列の分析は、これらがＥＲＫに離れて関連している
ことを示す（デイビス、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０
（１９９４））。ＥＲＫとＪＮＫの双方とも、それらの活性化を生じさせる外部
刺激に応じてＴｈｙ及びＴｈｒ上でホスフォリル化される（デイビス他、Ｔｒｅ
ｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。ホスフォリル
化（Ｔｈｒ及びＴｙｒ）部位は、それらの活性化に重要な役割を果たすものであ
り、ＥＲＫとＪＮＫとの間で維持される（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。しかし、これらのホスフォリル
化部位は、明確な二つのホスフォリル化単位：Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＪＮＫ
）とＴｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（ＥＲＫ）の間に位置している。外部シグナルによ
るＭＡＰＫ及びＪＮＫのホスフォリル化は、いくつかの成長因子受容体及びその
他のシグナル変換分子を包含する大きいファミリーの蛋白を構成する蛋白チロシ
ンキナーゼ（ＴＰＫ）の活性化を伴う（ギル他、Ｎａｔｕｒｅ ３５８：４１４
（１９９２））。
【０００６】 蛋白チロシンキナーゼは、明確にされた化学反応：チロシン残基のホスフォリ
ル化を接触させる酵素である（ハンター他、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ
．５４：８９７（１９８５））。特に、受容体チロシンキナーゼは、薬品設計の
ための魅力的な標的である。何故ならば、これらのキナーゼの基質領域のための
遮断剤は有効で選択的な抗増殖剤を生じさせる見込みがあるからである。蛋白チ
ロシンキナーゼ遮断剤の抗増殖剤としての可能性ある使用は、１９８１年の早い
時期に認識されていて、そのときにケルセチンがＰＴＫ遮断剤として示唆された
（ガラジアニ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３５：５８３−５８９（１９
８３））。
【０００７】 最も理解されたＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカ
スケードを構成する細胞外シグナル調節キナーゼである（ブデウジン他、Ｔｒｅ
ｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０：１８（１９９５））。この経路が種々
の刺激により一度活性化されると、ＭＡＰＫが、核中に転位して遺伝子の転写を
活性化させるいくつかの転写因子を包含する蛋白の変種をホスフォリル化させる
。この経路の消極的な調節はこれらの事象のカスケードを阻止できよう。
【０００８】 ここに、必要とされているものは、受容体チロシンキナーゼを標的とし且つＲ
ａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを阻止する新規な抗癌化学療
法剤である。一般的には腫瘍蛋白、特にシグナル変換蛋白は、化学療法のための
一層選択的な標的である見込みがある。何故ならば、それらはその活性が細胞増
殖のために必須である蛋白の亜種を表わしており、またそれらの活性が増殖性疾
病において大いに増幅されるからである。 また、必要とされているものは、正常な細胞ではなくて、腫瘍細胞のような増
殖性細胞を殺傷するのに非常に選択的である新規な細胞抗増殖剤、特に抗癌療法
剤である。
【０００９】発明の要旨 本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾病を治療するための化合物、組成物
及び方法を提供することである。生物学的に活性な化合物はスチリルベンジルス
ルホンの形である。 また、本発明の目的は、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞を殺傷するのに選択的
である化合物を提供することである。
【００１０】 本発明の一具体例によれば、次式Ｉ：
【化１６】 ［ここで、 （ａ）（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホ
ナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキ
シ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は （ｂ）（ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個はハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホ
ナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキ
シ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］ に相当する新規な化合物又はその製薬上許容できる塩類が提供される。
【００１１】 スチリルベンジルスルホンは、二重結合の存在から生じるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ
異性を特徴とする。化合物は、「有機化学における命名法」（ジョンウイリー＆
ソンズ社、ニューヨーク、第４版、１９９２、ｐ．１２７〜１３８）におけるカ
ーン・インゴルド・プレログシステム、ＩＵＰＡＣ １９７４年推奨、セクショ
ンＥ：立体化学に従って命名する。二重結合の周囲の立体的関係は“Ｚ”又は“
Ｅ”として示される。両立体配置は本発明の範囲内に包含される。
【化１７】
【００１２】 一具体例によれば、ベンジル核、即ち、Ｒ1〜Ｒ5を含有する環系は、少なくと
も三置換されている。しかして、式Ｉにおいては、 （ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個がハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2
〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りが水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホ
スホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アル
コキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００１３】 上記のＥ−立体配置化合物の次に好ましい具体例によれば、ベンジル核はハロ
ゲンにより五置換されてイル。即ち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はハロゲンで
あって、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水
素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシよりなる群から独立し
て選択される。ある具体例では、Ｒ8はハロゲン又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである
。
【００１４】 上記のＥ−立体配置化合物の次に好ましい他の具体例によれば、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6 アルコキシであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも２個はＣ1〜Ｃ6
アルコキシであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5の残りは水素である。
【００１５】 別の具体例によれば、スチリル核、即ち、Ｒ6〜Ｒ10を含有する環系は少なく
とも三置換されている。しかして、式Ｉにおいて、 （ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2 〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホ
スホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アル
コキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００１６】 本発明の次に好ましい具体例によれば、化合物はＥ−立体配置を有し、スチリ
ル核はハロゲンにより五置換されており、即ち、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は
ハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及
びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群
から独立して選択される。いくつかのこのような具体例では、Ｒ3はハロゲン又
はＣ1〜Ｃ6アルコキシである。
【００１７】 他の具体例によれば、化合物はＥ−立体配置を有し且つベンジル核の４位置で
一置換されている。Ｒ3はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキ
シ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群
から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素である。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10 のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルフ
ァミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオル
メチルよりなる群から独立して選択され、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のう
ちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、
シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、ア
セトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルより
なる群から独立して選択される。いくつかの具体例では、Ｒ3はハロゲンであり
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は好ましくは水素、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ6アルコ
キシから選択され、ただしＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個
はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はこれらの組合せであるものとする。
【００１８】 ベンジル核上の４位置換の次に好ましい具体例では、化合物は、次式IV：
【化１８】 ［ここで、 Ｒ3及びＲ8はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6 アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 Ｒ6及びＲ10はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、ス
ルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）よりなる群
から独立して選択される］ を有するか又はその製薬上許容できる塩類である。いくつかの具体例では、Ｒ3
及びＲ8はハロゲン及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から独立して選択される
。Ｒ6及びＲ10は好ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、更に好ましくはＣ1〜Ｃ3アル
コキシである。また、ある具体例では、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8及びＲ10はＣ1〜Ｃ6アル
コキシ、好ましくはＣ1〜Ｃ3アルコキシである。種々のアルコキシ基は同一であ
っても異なっていてもよい。
【００１９】 別の具体例によれば、化合物はＺ−立体配置を有し、ベンジル核、即ち、Ｒ1
〜Ｒ5を含有する環系は少なくとも三置換されている。しかして、式（Ｉ）にお
いて、 （ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2
〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホ
スホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アル
コキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００２０】 Ｚ−立体配置化合物のこのような具体例では、ベンジル核はＣ1〜Ｃ6アルコキ
シで三置換されている、即ち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの２個は水素
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの３個はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、好ま
しくはメトキシである。このような化合物では、スチリル核は、非置換であるか
、又は一置換から五置換されており、好ましくはハロゲンで五置換されている。
【００２１】 別の具体例によれば、化合物はＺ−立体配置を有し、スチリル核、即ち、Ｒ6
〜Ｒ10を含有する環系は少なくとも三置換されている。しかして、式（Ｉ）にお
いて、 （ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2 〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホ
スホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アル
コキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００２２】 Ｚ−立体配置化合物のこのような一具体例によれば、スチリル核はハロゲンに
より五置換されている。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はハロゲンであって、同一
であっても異なっていてもよいが、好ましくは弗素である。スチリル核が五置換
されているこのような具体例では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲ
ン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から独立して選択され
る。また、このような具体例では、ベンジル核は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシにより三
置換されている、即ち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの２個は水素であり
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの３個はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、好ましくは
メトキシである。このような他の具体例では、ベンジル核は４位置で一置換され
ており、即ち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ3は水素以外のものであ
る。このような一置換の具体例では、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、好ましくはメ
トキシ、又はハロゲンである。
【００２３】 Ｚ−立体配置化合物の他の具体例によれば、ベンジル核はハロゲンにより特に
４位置で一置換されており、スチリル核は少なくとも三置換され、好ましくはハ
ロゲンにより三置換されている。
【００２４】 Ｚ−立体配置化合物の一具体例によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はハロ
ゲンであって、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10 は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシよりなる群から
独立して選択される。
【００２５】 その他の具体例によれば、式Ｉに従う化合物の製造方法が提供される。このよ
うな具体例では、化合物はＥ−立体配置を有する。この化合物は、次式III：
【化１９】 の化合物を次式VI：
【化２０】 の化合物と縮合させることからなる。上記の式において、 （ａ）（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナ
ト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ
）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は （ｂ）（ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個はハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナ
ト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ
）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００２６】 式III（Ｒ１〜Ｒ５は上で定義した通りである）の化合物は、例えば、グリコ
ール酸ナトリウムを次式：
【化２１】 の塩化ベンジル化合物と反応させて次式：
【化２２】 のベンジルチオ酢酸化合物を形成し、次いでこの化合物を酸化することによって
製造することができる。
【００２７】 別法として、ベンジルチオ酢酸中間体は、式：ＨＳＣＨ2ＣＯＯＲ（ここで、
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物を上記の塩化ベンジル化合物と反応させ
て次式II：
【化２３】 （ここで、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキルである） の化合物を形成し、次いでこの化合物をアルカリ又は酸加水分解することにより
相当するベンジルチオ酢酸化合物に添加することにより製造される。
【００２８】 Ｚ−立体配置を有する式Ｉに従う化合物の製造方法が提供される。次式：
【化２４】 のベンジルチオール酸ナトリウムを次式：
【化２５】 のフェニルアセチレンと反応させて次式Ｉａ：
【化２６】 （ここで、Ｒ1〜Ｒ10は上で定義した通りである） のＺ−スチリルベンジルスルフィドを形成させ、次いでこのＺ−スチリルベンジ
ルスルフィドを酸化させてＺ−立体配置を有する式Ｉの化合物を形成させること
からなる。
【００２９】 用語“アルキル”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べて
なければ、指示した炭素原子数（即ち、Ｃ1〜Ｃ6は１〜６個の炭素原子を意味す
る）を有し、直鎖又は分岐鎖状の基を含む直鎖又は分岐鎖状の炭化水素基（２個
又は多数の基を含めて）を意味する。最も好ましいのはＣ1〜Ｃ6アルキル、特に
エチル及びメチルである。
【００３０】 用語“アルコキシ”は、単独で又はその他の用語と組み合わせて使用され、別
に述べてなければ、上で定義した炭素原子数を有し、酸素原子により分子の残部
に結合したアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロ
ポキシ、これよりも高級の同族体及び異性体を意味する。好ましいのは、Ｃ1〜
Ｃ3アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【００３１】 “ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）”とは、（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ2）nＯ
−（ここで、ｎは２〜６である）を意味する。好ましくは、ｎは２又は３である
。最も好ましくは、ｎは２，即ちこの基はジメチルアミノエトキシ基：（ＣＨ3
）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ−である。
【００３２】 “ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。 “ホスホナト”とは、基：−ＰＯ（ＯＨ）2を意味する。 “スルファミル”とは、基：−ＳＯ2ＮＨ2を意味する。
【００３３】 ベンジル又はスチリル核上の置換基がアルキル又はアルコキシ基であるときは
、炭素鎖は分岐鎖又は直鎖状であってよく、直鎖状が好ましい。好ましくは、ア
ルキル及びアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシ、最も好ま
しくはメチル及びメトキシである。
【００３４】 “置換”又は“置換された”とは、原子又は原子の基が水素を置換基として置
き換えたことを意味する。 “被検体”とは、動物又は人間を意味する。
【００３５】 また、製薬上許容できるキャリアーと上記の式Ｉの化合物の１種以上又はこの
ような化合物の製薬上許容できる塩を含有する製薬組成物を提供する。
【００３６】 本発明の他の具体例によれば、個体に有効量の式Ｉに従う化合物又はそのよう
な化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に
投与することからなる、増殖性疾病、特に癌のために該個体を治療する方法が提
供される。
【００３７】 本発明の別の具体例によれば、癌に悩まされた個体に有効量の式Ｉに従う化合
物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキ
ャリアーと共に投与することからなる、該個体における腫瘍細胞の増殖を阻止す
るための方法が提供される。
【００３８】 別の具体例では、癌に悩まされた個体に有効量の式Ｉに従う化合物又はそのよ
うな化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共
に投与することからなる、該個体において癌細胞、特に腫瘍細胞のアポプトシス
を誘発させる方法が提供される。
【００３９】 別の具体例によれば、式Ｉの化合物の製造中間体として有用である新規な化合
物が提供される。この中間体は次式II及びIII：
【化２７】 ［ここで、 Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの
少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、
シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、ア
セトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルより
なる群から独立して選択され、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは
水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カ
ルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、
ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から
独立して選択される］ の化合物よりなる。
【００４０】 別の具体例によれば、式Ｉの化合物を製造するのに有用な新規な中間体は、次
式Ｖ：
【化２８】 ［ここで、 Ｑは次式
【化２９】 （ここで、ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである） の基であり Ｘ及びＹは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ
、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、
アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよ
りなる群から独立して選択される。ただし、Ｙが水素であるときは、Ｘは水素、
４−クロル、４−ブロム、４−フルオル又は４−アルコキシであり得ない］ の化合物よりなる。
【００４１】 一具体例では、Ｘ及びＹは上で定義した通りであり、ただし、Ｙが水素である
ときは、Ｘは４−トリフルオルメチル、４−ニトロ又は４−シアノではあり得ず
、またＸが４−クロルであるときは、Ｙは２−クロル又は３−クロルではあり得
ない。 好ましい具体例によれば、Ｙが水素であり、Ｘが４−ヒドロキシ、４−アミノ
及び４−スルファミルよりなる群から選択される式Ｖの中間体が提供される。
【００４２】発明の詳細な説明 本発明によれば、ある種の高度置換スチリルベンジルスルホン誘導体及びそれ
らの製薬上許容できる塩類は、正常な細胞を殺傷させることなく、種々の腫瘍細
胞型を選択的に殺傷させる。 ベンジル又はスチリル芳香族核の少なくとも一つが少なくとも三置換されてい
る。この関係で“置換された”とは、原子又は原子の基が芳香族環炭素原子に結
合した置換基として水素を置き換えたことを意味する。
【００４３】 ある種の具体例によれば、ベンジル及び（又は）スチリル芳香族核は三置換さ
れている、即ち、Ｒ1〜Ｒ5のうちの２個のみが水素であり、及び（又は）Ｒ6〜
Ｒ10のうちの２個のみが水素である。置換基の代表的な組合せを表１に記載する
。
【００４４】
【表１】
【００４５】 ある種の具体例によれば、ベンジル及び（又は）スチリル芳香族核は四置換さ
れている、即ち、Ｒ1〜Ｒ5のうちの１個のみが水素であり、及び（又は）Ｒ6〜
Ｒ10のうちの１個のみが水素である。置換基の代表的な組合せを表２に記載する
。
【００４６】
【表２】
【００４７】 その他の具体例では、ベンジル及び（又は）スチリル芳香族核は五置換されて
おり、好ましくはハロゲンで、最も好ましくは同じハロゲンで五置換されており
、例えば弗素で五置換されている。
【００４８】 ベンジル又はスチリル核上の置換基の位置に関する置換の形式は任意の置換形
式であってよい。例えば、三置換は、例えば２，３及び４位置、２，４及び５位
置、又は２，４及び６位置での置換よりなっていてよい。同様に、四置換の形式
は、例えば２，３，４及び５位置又は２，３，５及び６位置での置換であってよ
い。
【００４９】 ある種の好ましい具体例によれば、ベンジル及び（又は）スチリル核の４位置
は、置換されている、即ち、Ｒ3及び（又は）Ｒ8は水素以外のものである。好ま
しくは、Ｒ3及び（又は）Ｒ8はハロゲン又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである。
【００５０】 ４位置置換のこのような具体例によれば、ベンジル核はその４位置で一置換で
ある。Ｒ3はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、
ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及
びＲ5は水素であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホス
ホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコ
キシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個は水素以外のものである。特に好ましい
のは、次式IV：
【化３０】 ［ここで、 Ｒ3及びＲ8はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6 アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 Ｒ6及びＲ10はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、ス
ルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）よりなる群
から独立して選択される］ の化合物及びそれらの製薬上許容できる塩類である。ある具体例では、Ｒ3及び
Ｒ8はハロゲン及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から独立して選択される。Ｒ6 及びＲ10は好ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、更に好ましくはＣ1〜Ｃ3アルコキシ
である。ある具体例では、Ｒ6及びＲ10はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、好ましくはＣ1〜
Ｃ3アルコキシである。ある具体例では、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8及びＲ10はＣ1〜Ｃ6アル
コキシ、好ましくはＣ1〜Ｃ3アルコキシである。
【００５１】 式Ｉにおける４位置置換の別の具体例によれば、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルコキシで
あり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5のうちの２個もＣ1〜Ｃ6アルコキシであり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5の残りは水素である。即ち、ベンジル核はＣ1〜Ｃ6アルコキシ
により三置換されている。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、ハロゲン、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2 〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される
。
【００５２】 ベンジル及び（又は）スチリル核上にアルコキシ置換基を含有する上記の具体
例のそれぞれにおいて、アルコキシ基は、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、最も
好ましくはメトキシである。
【００５３】 どんな理論とも結び付けようと欲しないが、本発明の化合物はＭＡＰＫシグナ
ル変換経路に影響し、これにより腫瘍細胞の増殖及び生育能力に影響を及ぼすも
のと思われる。この細胞増殖の抑止は、ＭＡＰＫのＥＲＫ及びＪＮＫタイプの調
節と関連している。どんな理論とも結び付けようと欲しないが、本発明のスチリ
ルベンジルスルホンは、ＥＲＫ−２のホスフォリル化能力を遮断させることがで
きる。
【００５４】 本発明の化合物は、細胞死を誘発させることによって腫瘍細胞の増殖を抑止さ
せることが示された。この化合物は、乳房、前立腺、卵巣、肺、結腸直腸、脳（
例えば、グリオーマ）及び腎臓（これらに限定されない）を含めて広範囲の腫瘍
タイプに対して有効であると思われる。また、この化合物は、白血病細胞に対し
ても有効であると思われる。本発明の化合物は、腫瘍細胞が殺傷される濃度にお
いては正常細胞を殺傷させない。
【００５５】 また、本発明の化合物は、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性
進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児のパジェ
ット病、乳房の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭窄及び
硬変（これらに限定されない）を含めて非癌性の増殖性疾病の治療に有用である
。
【００５６】 本発明のスチリルベンジルスルホン化合物による広範囲の腫瘍細胞の処置は、
細胞増殖の抑止とアポプトシス性の細胞死の誘発をもたらす。 本発明の化合物により処理された腫瘍細胞は、細胞周期のＧ２／Ｍの相で蓄積
する。細胞がＧ２／Ｍの相を出るときに、それらはアポプトシスを受けるように
思われる。スチリルベンジルスルホンによる正常細胞の処置はアポプトシスをも
たらさない。
【００５７】 （Ｅ）−スチリルベンジルスルホンは、芳香族アルデヒドとベンジルスルホニ
ル酢酸とのクネベナゲル縮合により製造することができる。この手順は、レッデ
ィ他によりＡｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．１１５：２６９−７１（１９８４）
に、レッディ他によりＳｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３：８３−９０（１９
９１）に、レッディ他によりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏ．４ ３２２−３２３（
１９８４）に、及びレッディ他によりＳｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７：４３
−４８（１９８７）に記載されている。詳しくは、これらを参照されたい。
【００５８】 後記の反応式１により、Ｒa及びＲbのそれぞれは、示した芳香族核上の０〜５
個の置換基を表わす。チオグリコール酸ナトリウムと塩化ベンジルＡとの反応に
よってベンジルチオ酢酸Ｂが形成される。ベンジルチオ酢酸Ｂは、次いで３０％
過酸化水素により酸化されて相当するベンジルスルホニル酢酸Ｃを与える。ベン
ジルアミン及び氷酢酸の存在下にクネベナゲル縮合によりベンジルスルホニル酢
酸Ｃと芳香族アルデヒドＤとの縮合で所望の（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン Ｅ を生じる。
【００５９】
【化３１】
【００６０】 後記は、上記の反応式に従う（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンを製造するた
めの詳細な二つの部分からなる合成手順である。
【００６１】 一般的手順１：（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンの合成 Ａ部：水素化ナトリウム（８ｇ、０．２モル）をメタノール（２００ｍｌ）に
溶解してなる溶液にチオグリコール酸（０．１モル）をゆっくりと添加し、生じ
た沈殿をフラスコの内容物の撹拌により溶解させる。次いで、適当に置換された
又は置換されていない塩化ベンジル（０．１モル）を滴下し、反応混合物を２〜
３時間還流させる。冷却した内容物を砕氷上に注ぎ、希塩酸（２００ｍｌ）で中
和する。生じた相当するベンジルチオ酢酸（０．１モル）を氷酢酸（１２５ｍｌ
）中の３０％過酸化水素（０．１２モル）により１時間還流させて酸化する。内
容物を冷却し、砕氷上に注ぐ。分離した固形物を熱水から結晶化させて相当する
純ベンジルスルホニル酢酸を得た。
【００６２】 Ｂ部：ベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）、適当に置換された又は非置
換の芳香族アルデヒド（１０ミリモル）及びベンジルアミン（２００ｍｌ）を氷
酢酸（１２ｍｌ）中に含む混合物を２〜３時間還流させる。内容物を冷却し、冷
エーテル（５０ｍｌ）で処理する。沈殿したどんな生成物もろ別する。ろ液を多
量のエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）、重亜硫酸ナト
リウム溶液（２０ｍｌ）、希塩酸（２０ｍｌ）で順次に、最後に水（３５ｍｌ）
で洗浄する。乾燥したエーテル層の蒸発によりスチリルベンジルスルホンが固形
物質として生じた。
【００６３】 Ａ部の別法によれば、適当なベンジルスルホニル酢酸は、チオグリコール酸の
代わりにチオグリコール酸エステル：ＨＳＣＨ2ＣＯＯＲ（ここで、Ｒはアルキ
ル基、典型的にはＣ1〜Ｃ6アルキルである）を使用して生じさせることができる
。これは、次式：
【化３２】 のベンジルスルホニル酢酸アルキル中間体（Ｆ）を導き、これは次いでアルカリ
又は酸加水分解により相当するベンジルチオ酢酸Ｂに添加される。
【００６４】 （Ｚ）−スチリルベンジルスルホンは、置換されたフェニルアセチレンに対す
る適当なチオールの求核付加、次いで生じたスルフィドの過酸化水素による酸化
により（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを生じさせることにより製造される。
この手順は、レッディ他によりＳｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３：８３−９
０（１９９１）に一般的に記載されている。詳しくはこれを参照されたい。
【００６５】 合成の第一段階で、適当に置換された又は非置換のナトリウムベンジルメルカ
プタンから製造された置換又は非置換ベンジルチオール酸ナトリウムを適当に置
換されたフェニルアセチレンと反応させて相当する置換（Ｚ）−スチリルベンジ
ルスルフィドの純Ｚ−異性体を良好な収率で形成させる。合成の第二段階で、置
換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド中間体は過酸化水素のような酸化剤で処
理することにより純Ｚ−異性体形で相当するスルホンに酸化される。
【００６６】 後記は、置換された（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを製造するための詳細
な二つの部分よりなる合成手順である。出発物質のスチレン及びナトリウムベン
ジルメルカプタンの少なくとも１種は式Ｉに従う化合物を形成させるためには少
なくとも三置換されていることが認められる。
【００６７】 一般的手順２：置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの合成 Ａ部：置換又は非置換スチレン（０５モル）をクロロホルム（２００ｍｌ）に
溶解して撹拌した冷溶液（４０℃）に、臭素（０．５モル）をクロロホルム（１
００ｍｌ）に溶解してなる溶液を滴下する。添加が完了した後、フラスコの内容
物を更に３０分間攪拌する。回転蒸発器でクロロホルムを除去すると１，２−ジ
ブロムアリールエタンの結晶質固体が生じた。
【００６８】 Ｂ部：水酸化カリウム（８５ｇ）を精留スピリット（４００ｍｌ）に溶解して
なる溶液を室温（２５℃）に冷却し、上記の１，２−ジブロムアリールエタン（
０．３３モル）を発熱反応を制御するために少しづつ添加する。添加が完了した
後、反応混合物を６時間加熱還流させる。次いで、内容物を冷却し、水（１００
０ｍｌ）中に注ぐ。分離された置換又は非置換フェニルアセチレンを蒸留（液体
の場合）か又は再結晶（固体の場合）のいずれかにより精製する。
【００６９】 Ｃ部：（ｉ）４６０ｍｇ（０．０２ｇ原子）のナトリウム、（ii）置換又は非
置換ナトリウムベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び（iii）８０ｍｌの
無水メタノールから製造した置換又は非置換ナトリウムベンジルチオラートの撹
拌したメタノール溶液に、新たに蒸留した置換又は非置換フェニルアセチレンを
添加する。この混合物を２０時間還流させ、冷却し、次いで砕氷上に注ぐ。粗生
成物をろ過し、乾燥し、メタノール又は含水メタノールから再結晶して純置換（
Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドを生じさせた。
【００７０】 Ｄ部：置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド（３ｇ）を３０ｍｌの氷酢酸
に溶解して冷却した溶液を７．５ｍｌの３０％過酸化水素により処理する。反応
混合物を１時間還流させ、砕氷上に注ぐ。分離した固体をろ過し、乾燥し、２−
プロパノールから再結晶して純置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを生じさ
せた。化合物の純度をＴＬＣにより確認し、幾何学的立体配置をＩＲ及びＮＭＲ
スペクトルデータにより定める。
【００７１】 ベンジルチオ酢酸Ｂ、ベンジルスルホニル酢酸Ｃ及びベンジルチオ酢酸アルキ
ルＦは新規な中間体であって、本発明の別の側面を構成する。従って、置換ベン
ジルスチリルスルホンの合成に有用な中間体化合物は、次式IIの置換ベンジルチ
オ酢酸及びそのエステル並びに次式IIIの置換ベンジルスルホニル酢酸を包含す
る。
【化３３】 ［ここで、 ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ1
、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］
【００７２】 式II及びIIIの中間体の好ましい具体例によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5 のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシ
よりなる群から独立して選択され、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残
りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から
独立して選択される。Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシが好ましいアル
キル及びアルコキシ置換基であり、メチル及びメトキシが最も好ましい。他の好
ましい具体例によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の全部がハロゲン、好まし
くは同じハロゲンであり、或いは全部がＣ1〜Ｃ6アルコキシ、更に好ましくはＣ1 〜Ｃ3アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００７３】 式Ｉの化合物を製造するのに有用なその他の新規な中間体は、次式Ｖ：
【化３４】 ［ここで、 Ｑは次式
【化３５】 （ここで、ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである） の基であり、 Ｘ及びＹは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ
、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、
アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよ
りなる群から独立して選択される。ただし、Ｙが水素であるときは、Ｘは水素、
４−クロル、４−ブロム、４−フルオル又は４−アルコキシであり得ない］ の化合物よりなる。
【００７４】 一具体例では、Ｘ及びＹは上で定義した通りであり、ただし、Ｙが水素である
ときは、Ｘは４−トリフルオルメチル、４−ニトロ又は４−シアノではあり得ず
、またＸが４−クロルであるときは、Ｙは２−クロル又は３−クロルではあり得
ない。 好ましい具体例によれば、Ｙが水素であり、Ｘが４−ヒドロキシ、４−アミノ
及び４−スルファミルよりなる群から選択される式Ｖに従う中間体が提供される
。
【００７５】 中間体は、上記の一般的手順１の部分Ａに従って製造することができる。
【００７６】 本発明に従う代表的な中間体及びそれぞれの融点を以下に示す（ＮＤ＝融点決
定せず）。 ２，４−ジクロルベンジルチオ酢酸、６９−７１℃ ２，４−ジクロルベンジルスルホニル酢酸、１７８−１８０℃ ４−ヨードベンジルチオ酢酸、７９−８１℃ ４−ヨードベンジルスルホニル酢酸、１９３−１９６℃ ２−メトキシベンジルチオ酢酸、液体 ２−メトキシベンジルスルホニル酢酸、液体 ２，４−ジメトキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ ２，４−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、ＮＤ ４−シアノベンジルチオ酢酸、８０−８２℃ ４−シアノベンジルスルホニル酢酸、２１１−２１３℃ ４−トリフルオルメチルベンジルチオ酢酸、ＮＤ ４−トリフルオルメチルベンジルスルホニル酢酸、１６２−１６４℃ ２，３，４−トリメトキシベンジルチオ酢酸、液体 ２，３，４−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、１４０−１４４℃ ３，４，５−トリメトキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ ３，４，５−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、１６５−１６７℃ ２，４，６−トリメトキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ ２，４，６−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、ＮＤ ２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ ２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、１３７−１４０℃ ３，５−ジメトキシベンジルチオ酢酸、液体 ３，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、液体 ２−メトキシ−５−ニトロベンジルチオ酢酸、液体 ２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸、１５８−１６０℃ ４−ヒドロキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ ４−ヒドロキシベンジルスルホニル酢酸、ＮＤ １，２，３，４，５−ペンタフルオルベンジルチオ酢酸、６８−７０℃ １，２，３，４，５−ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸、１０８−１１
０℃
【００７７】 また、本発明は、式Ｉに従う化合物の単離された光学異性体に関する。ある種
の化合物は、１個以上のキラル中心を有し得る。“単離された”とは、同じ式の
相当する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単
離された異性体は、重量で少なくとも約８０％純粋であり、更に好ましくは少な
くとも９０％純粋であり、もっと更に好ましくは少なくとも９８％純粋であり、
最も好ましくは少なくとも約９９％純粋である。本発明は、ジアステレオマー並
びにそれらのラセミ形及び分割されたエナンチオマーとして純粋な形及びそれら
の製薬上許容できる塩類を包含するものとする。単離された光学異性体は、周知
のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製することができる。このような
方法の一つによれば、式Ｉの構造を有する化合物のラセミ混合物又はそのキラル
中間体は、適当なキラルカラム、例えば、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ形
カラムのシリーズの一員（ダイセル化学工業、東京）を使用するＨＰＬＣによっ
て重量％で９９％純粋な光学異性体に分離される。このカラムは生産者の指示に
従って操作する。
【００７８】 本発明のスチリルベンジルスルホン化合物は、スチリルスルホンに対する抗体
を増大させる目的でキャリアー分子への接合を可能にするため化学基によって誘
導体化することができる。好適な誘導体化用化学薬品は、当業者に周知である。
好ましくは、誘導体は好ましくはカルボン酸誘導体よりなる。キャリアーは、適
当な宿主動物に免疫応答を発生できるようにするのに十分に大きい任意の分子よ
りなることができる。このような好ましいキャリアーの一つはカサガイ（ｋｅｙ
ｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ）のヘモシアニン（ＫＬＨ）である。
【００７９】 本発明の化合物は製薬上許容できる塩の形を取ることができる。用語“製薬上
許容できる塩”とは、アルカリ金属塩を形成させ及び遊離酸又は遊離塩基の付加
塩を形成させるのに通常使用される塩類を包含する。塩類の種類は、それが製薬
上許容できる限りでは、重要ではない。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無
機酸又は有機酸から製造することができる。この無機酸の例は、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適当な有機酸は、脂肪族、
シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸の
部類の有機酸から選択することができる。それらの例は、ぎ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん
酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸
、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シク
ロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸
、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から選択される。式Ｉの化合物
の好適な製薬上許容できる塩類には、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カ
リウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンヂアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノルアミン、エチレンジアミ
ン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインである。これらの塩の
全ては、式Ｉの相当する化合物から、例えば、適当な酸又は塩基を式Ｉの化合物
と反応させることによって製造することができる。
【００８０】 本発明の化合物は、製薬組成物の形で製薬上許容できるキャリアーと共に投与
することができる。このような処方物中の活性成分は、０．１〜９９．９９重量
％であってよい。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分
と相溶性でありかつ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を
意味する。
【００８１】 本発明の化合物は、癌に悩まされた個体（動物及び人間を含めて哺乳動物）に
投与することができる。
【００８２】 また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾病、即ち、良性な徴候を特徴とす
る増殖性疾病の治療に有用である。このような疾病は、細胞が身体によって不規
則に高められた速度で作られる“細胞増殖性”又は“高増殖性”のものとしても
知られよう。このような障害には、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症
、慢性進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児の
パジェット病、乳房の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭
窄及び硬変があるが、これらに限定されない。
【００８３】 本発明の化合物は、経口及び非経口投与を含めて任意の経路で投与することが
できる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋内、動脈内、腹腔内、鼻内、直腸
、膣内、嚢内（例えば、膀胱）、皮内、局所又は皮下投与が包含される。また、
本発明の範囲内で、患者の体内に、薬物を制御された処方物で、薬物の全身的な
又は局部的な放出をその後に起こるようにさせる滴注が意図される。例えば、薬
物は、循環系への制御された放出のため又は腫瘍の増殖局部への放出のための貯
蔵所に局在化することができる。
【００８４】 本発明の化合物は、製薬組成物の形で製薬上許容できるキャリアーと共に投与
することができる。このような処方物中の活性成分は、０．１〜９９．９９重量
％であってよい。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分
と相溶性でありかつ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を
意味する。
【００８５】 活性剤は、好ましくは、選択された投与経路及び標準的な製薬上の実施に基づ
いて選定された製薬上許容できるキャリアーと共に投与される。活性剤は、製薬
の分野での標準的な実施に従う投薬形態で処方することができる。アルホンソ・
ジェンナロ編「レミントンの製薬科学１８版（１９９０）」（マックパブリッシ
ング、イーストン、ＰＡ）を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、
カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、坐薬又は懸濁液よりなる。
【００８６】 非経口投与のためには、活性剤は、水、油（特に植物油）、エタノール、塩水
溶液、デキストロース（グルコース）及び関連糖類の水溶液、グリセリン、又は
プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールの如
き好適なキャリアー又は希釈剤と混合することができる。非経口投与用の溶液は
、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤及び保存剤も
添加することができる。好適な酸化防止剤には、亜流酸塩、アスコルビン酸、く
えん酸及びその塩類、更にナトリウムＥＤＴＡが含まれる。好適な保存剤には、
塩化ベンザルコニウム、メチルパラバン又はプロピルパラバン、クロルブタノー
ルが含まれる。非経口投与用の組成物は、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁
液又はエマルジョンの形態をとることができる。
【００８７】 経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその
他の好適な経口用投薬形態の製造のため１種以上の不活性成分と混合することが
できる。例えば、活性剤は、充填剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、溶解遅延剤
、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤又は滑剤のような少なくとも１種の賦形剤と混合
することができる。錠剤の具体例によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し
、次いで慣用の錠剤化方法により錠剤に賦形することができる。
【００８８】 治療上の利益を得るための本発明の化合物の特定の投薬量は、勿論、患者の身
長、体重及び性別、疾病の種類及び状態、疾病の攻撃性及び投与経路を含めて個
々の患者の特別の環境により決定される。例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日の薬量を利用できる。これよりも多く又は少ない量も意図される。
【００８９】 本発明を後記の実施例により例示するが、これらは本発明を何ら限定するもの
ではない。（Ｅ）−立体配置の各化合物のため、置換ベンジルスルホニル酢酸は
、上記の一般的手順１、Ａ部：（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンの合成に従っ
て製造した。スチリルベンジルスルホン化合物のいくつかは２−プロパノールか
ら再結晶し、純度を薄層クロマトグラフィーにより検査した。（Ｚ）−スチリル
ベンジルスルホンのそれぞれは、上記の一般的手順２：（Ｚ）−スチリルベンジ
ルスルホンの合成に従って製造される。簡潔にするために、それぞれの実施例で
は主要な反応体のみをリストするが、これらの主要な反応体は一般的手順におい
て記載したような先駆物質から製造し、次いで一般的手順において記載したよう
な条件下で結合されたことを理解されたい。
【００９０】 例１ （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−フルオルベンジル
スルホン ４−フルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベン
ズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標
記化合物（融点１３３〜１３６℃）を８０％の収率で得た。
【００９１】 例２ （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−クロルベンジルス
ルホン ４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズ
アルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記
化合物（融点１４７〜１４８℃）を８２％の収率で得た。
【００９２】 例３ （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−ブロムベンジルス
ルホン ４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズ
アルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記
化合物（融点１６３〜１６４℃）を８５％の収率で得た。
【００９３】 例４ （Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジル
スルホン ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−フルオルベン
ズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標
記化合物（融点１３３〜１３６℃）を７８％の収率で得た。
【００９４】 例５ （Ｅ）−４−クロルスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルス
ルホン ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−クロルベンズ
アルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記
化合物（融点１５４〜１５５℃）を８０％の収率で得た。
【００９５】 例６ （Ｅ）−４−ブロムスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルス
ルホン ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−ブロムベンズ
アルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記
化合物（融点１７６〜１７７℃）を９２％の収率で得た。
【００９６】 例７ （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−３，４−ジクロルベン
ジルスルホン ３，４−ジクロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオル
ベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した
。標記化合物（融点１７１〜１７３℃）を８４％の収率で得た。
【００９７】 例８ （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−２，３，４，５，６−
ペンタフルオルベンジルスルホン ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベ
ンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。
標記化合物（融点１３７〜１３９℃）を８４％の収率で得た。
【００９８】 例９ （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−ヨードベンジルス
ルホン ４−ヨードベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズ
アルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記
化合物（融点１７８〜１８１℃）を５１％の収率で得た。
【００９９】 例１０ （Ｅ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロスチリル−４−フルオルベンジルス
ルホン ４−フルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３
，５−ジニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部
の操作に付した。標記化合物（融点２１１〜２１２℃）を５４％の収率で得た。
【０１００】 例１１ （Ｅ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロスチリル−４−ブロムベンジルスル
ホン ４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３，
５−ジニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点２０７〜２０９℃）を５２％の収率で得た。
【０１０１】 例１２ （Ｅ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロスチリル−４−クロルベンジルスル
ホン ４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３，
５−ジニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点２０４〜２０５℃）を５１％の収率で得た。
【０１０２】 例１３ （Ｅ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジ
ルスルホン ２，４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−
３，５−ジニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ
部の操作に付した。標記化合物（融点２１２〜２１３℃）を５６％の収率で得た
。
【０１０３】 例１４ （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメ
トキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に
付した。標記化合物（融点１４２〜１４４℃）を５２％の収率で得た。
【０１０４】 例１５ （Ｅ）−３−メチル−２，４−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスル
ホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メチル−２，４
−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点１６０〜１６１℃）を５２％の収率で得た。
【０１０５】 例１６ （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４，５−トリメ
トキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に
付した。標記化合物（融点１３８〜１４０℃）を５４％の収率で得た。
【０１０６】 例１７ （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシスチリル−２−ニトロ−４，５−ジメトキシ
ベンジルスルホン ２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的
手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１０７】 例１８ （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−２−ニトロ−４，５−ジメトキシ
ベンジルスルホン ２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と
２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的
手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１０８】 例１９ （Ｅ）−３−メチル−２，４−ジメトキシスチリル−２−ニトロ−４，５−ジメ
トキシベンジルスルホン ２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と
３−メチル−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を
一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１０９】 例２０ （Ｅ）−２，３，４−トリフルオルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン ４−フルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３，４−トリフ
ルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に
付した。標記化合物（融点１２８〜１２９℃）を７２％の収率で得た。
【０１１０】 例２１ （Ｅ）−２，３，４−トリフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン ４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３，４−トリフル
オルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付
した。標記化合物（融点１４１〜１４２℃）を７８％の収率で得た。
【０１１１】 例２２ （Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジル
スルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシ
−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ
部の操作に付した。標記化合物（融点１３４〜１３６℃）を５８％の収率で得た
。
【０１１２】 例２３ （Ｅ）−２，３，５，６−テトラフルオルスチリル−４−メトキシベンジルスル
ホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３，５，６−テ
トラフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点１５４〜１５６℃）を５６％の収率で得た。
【０１１３】 例２４ （Ｅ）−２，４，５−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，５−トリメ
トキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に
付した。標記化合物（融点１４６〜１４８℃）を６６％の収率で得た。
【０１１４】 例２５ （Ｅ）−２，３，４−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３，４−トリメ
トキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に
付した。標記化合物（融点１５４〜１５６℃）を５２％の収率で得た。
【０１１５】 例２６ （Ｅ）−３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシスチリル−４−メトキシベ
ンジルスルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−ニトロ−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手
順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点２０３〜２０５℃）を５６％の収率
で得た。
【０１１６】 例２７ （Ｅ）−３，４−ジメトキシ−６−ニトロスチリル−４−メトキシベンジルスル
ホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４−ジメトキシ
−６−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点１３９〜１４１℃）を５４％の収率で得た。
【０１１７】 例２８ （Ｅ）−３，４−ジメトキシ−５−ヨードスチリル−４−メトキシベンジルスル
ホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４−ジメトキシ
−５−ヨードベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点１６０〜１６１℃）を５８％の収率で得た。
【０１１８】 例２９ （Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−メトキシベンジルス
ルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシ
−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部
の操作に付した。標記化合物（融点１４６〜１４８℃）を５５％の収率で得た。
【０１１９】 例３０ （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジル
スルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−４
，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ
部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１２０】 例３１ （Ｅ）−２，４，６−トリメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメ
チルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付
した。標記化合物（融点９７〜９９℃）を５１％の収率で得た。
【０１２１】 例３２ （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン ４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメト
キシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付
した。標記化合物（融点１８１〜１８３℃）を５４％の収率で得た。
【０１２２】 例３３ （Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−クロルベンジルスル
ホン ４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシ−
４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点１１９〜１２１℃）を５５％の収率で得た。
【０１２３】 例３４ （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシスチリル−４−クロルベンジルス
ルホン ４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−４，
，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ
部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１２４】 例３５ （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−ブロムベンジルスルホン ４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメト
キシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付
した。標記化合物（融点１７８〜１８１℃）を５４％の収率で得た。
【０１２５】 例３６ （Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−ブロムベンジルスル
ホン ４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシ−
４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点１１６〜１１８℃）を５８％の収率で得た。
【０１２６】 例３７ （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジ
ルスルホン ２，３，４−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４
，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、
Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点９４〜９６℃）を５２％の収率で得た。
【０１２７】 例３８ （Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスル
ホン ２，３，４−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６
−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点１１０〜１１２℃）を５４％の収率で得た。
【０１２８】 例３９ （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３，４，５−トリメトキシベンジ
ルスルホン ３，４，５−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４
，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、
Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１５１〜１５３℃）を５４％の収率で得
た。
【０１２９】 例４０ （Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−３，４，５−トリメトキシベンジルスル
ホン ３，４，５−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６
−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の
操作に付した。標記化合物（融点１４６〜１４９℃）を５３％の収率で得た。
【０１３０】 例４１ （Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルホン ２，３，４−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−フ
ルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に
付した。標記化合物（融点９６〜９９℃）を６８％の収率で得た。
【０１３１】 例４２ （Ｚ）−２，４，６−トリフルオルスチリル−４−メチルベンジルスルホン ２，４，６−トリフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−メチル
ベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）
の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−２，４，６−トリフルオルスチリ
ル−４−メチルベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順
２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３２】 例４３ （Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−クロルベンジルメ
ルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一
般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−４−クロルベンジ
ルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後
、標記化合物を得た。
【０１３３】 例４４ （Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−メトキシベンジル
メルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を
一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−４−メトキシベ
ンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化し
た後、標記化合物を得た。
【０１３４】 例４５ （Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，３，４−トリメト
キシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原
子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−２
，３，４−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一
般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３５】 例４６ （Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−３，４，５−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、３，４，５−トリメト
キシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原
子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−３
，４，５−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一
般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３６】 例４７ （Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，６−トリメト
キシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原
子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−２
，４，６−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一
般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３７】 例４８ （Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２，４，５−トリメトキシベ
ンジルスルホン ３−メトキシ−４−アセトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４
，５−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム
（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−３−メトキシ
−４−アセトキシスチリル−２，４，５−トリメトキシベンジルスルフィドを形
成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得
た。
【０１３８】 例４９ （Ｚ）−３，４−ジヒドロキシスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルス
ルホン ３，４−ジヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，６−ト
リメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０
２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−３，４−ジヒドロキシ
スチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このス
ルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３９】 例５０ （Ｚ）−２，４，６−トリフルオルスチリル−４−ニトロベンジルスルホン ２，４，６−トリフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−ニトロ
ベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）
の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−２，４，６−トリフルオルスチリ
ル−４−ニトロベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順
２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１４０】 例５１ （Ｚ）−２−ヒドロキシスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルホン ２−ヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，６−トリメト
キシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原
子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−２−ヒドロキシスチリル−２
，４，６−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一
般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１４１】 例５２ （Ｚ）−２−ホスホナトスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルホン ２−ホスホナトフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，３，４−トリメト
キシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原
子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−２−ホスホナトスチリル−２
，３，４−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一
般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１４２】 例５３ （Ｚ）−４−ホスホナトスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルホン ４−ホスホナトフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，６−トリメト
キシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原
子）の溶液を一般的手順の操作に付して（Ｚ）−４−ホスホナトスチリル−２，
４，６−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般
的手順に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１４３】 腫瘍細胞系統に対する（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンの効果：プロトコル１
Ａ．細胞 正常な線維芽細胞並びに前立腺、結腸、肺及び乳房由来の腫瘍細胞に対する（
Ｅ）−スチリルベンジルスルホンの効果を、下記の細胞系統：前立腺腫瘍細胞系
統ＤＵ−１４５、結腸直腸癌細胞系統ＤＬＤ−１、非小細胞肺癌細胞系統Ｈ１５
７及び乳房腫瘍細胞系統ＢＴ−２０を利用して検査した。ＢＴ−２０はエストロ
ゲンに感受性がない細胞系統である。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬはそれぞれ正常
なネズミ及びヒトの線維芽細胞である。ＢＴ−２０、ＤＬＤ−１及びＨ１５７を
、ペニシリン及びストレプトマイシンを補給した１０％胎生ウシ血清を含有する
ダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。ＤＵ−１４５は、
ペニシリン及びストレプトマイシンを含有する１０％胎生ウシ血清を含有するＲ
ＰＭＩ中で培養した。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬ細胞は、ペニシリン及びストレ
プトマイシンを補給した１０％子ウシ血清を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。
全ての細胞培養物を５％のＣＯ2の吸湿雰囲気中で３７℃に保持した。
【０１４４】 Ｂ．スチリルベンジルスルホンによる処理及び生育能力の検定 細胞を被検化合物により２．５ｍＭ濃度で処理し、細胞の生育能力を９６時間
後にトリパンブルー排除法により検査した。それぞれの被検化合物（例１〜１６
、２０、２１、２３〜２９、３１〜３３及び３５〜４０）は処理細胞の少なくと
も５〜１０％において、全ての腫瘍細胞系統に対して細胞死を誘発させる活性を
示した。 正常細胞のＨＦＬ及びＮＩＨ／３Ｔ３を同じ化合物により同じ濃度及び時間条
件で処理した。正常細胞は５％の増殖抑止率を示したが、感知されるほどの細胞
死を示さなかった。
【０１４５】 腫瘍細胞系統に対する（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの効果：プロトコル２ 上記の検定の別法として、正常な線維芽細胞及び腫瘍細胞に対する（Ｚ）−ス
チリルベンジルスルホンの効果を、ラザム他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １２：８２７
−８３７（１９９６）に記載された検定法により決定することができる。正常な
二倍体肺ヒト線維芽細胞（ＨＦＬ−１）又は腫瘍細胞（例えば、前立腺、結腸直
腸、乳房、グリア、膵臓、卵巣又は白血病）を６個のウエルの試験皿において、
３５ｍｍ2のウエル当たり１．０×１０5個の細胞密度で平板培養する。平板培養
された細胞を、２４時間後に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した種
々の濃度のスチリルベンジルスルホンにより処理する。生きている細胞の総数を
、９６時間後にウエルをトリプシン処理し、血球計を使用するトリパンブルー排
除法により決定して生育性細胞数を計数することによって決定する。正常なＨＦ
Ｌを同じ化合物により同じ濃度及び時間条件で処理する。
【０１４６】 全ての引用参考文献はこれを参照することによりここに含めるものとする。本
発明は、その精神又は必須の属性から離れることなくその他の特別の形で具体化
できよう。従って、本発明の範囲を示すものとしては、上記の説明よりはむしろ
請求の範囲を参照するべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 25/00 25/00 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｃ 315/00 Ｃ０７Ｃ 315/00 315/02 315/02 315/04 315/04 317/18 317/18 323/52 323/52 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｚ (31)優先権主張番号 ６０／２７１，６４０ (32)優先日 平成13年２月27日(2001．2．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イー．プレムクマル レディー アメリカ合衆国 19085 ペンシルベニア、 ビラノーバ、アタバリー ロード 547 (72)発明者 エム．ヴィ．ラマナ レディー アメリカ合衆国 19082 ペンシルベニア、 アッパー ダービー、セント ジョーゼフ ドライブ 921 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA81 ZA89 ZB21 ZB26 4C206 AA01 AA02 AA03 JA19 KA01 MA01 MA04 MA24 NA14 ZA01 ZA02 ZA81 ZA89 ZB21 ZB26 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB28 AC62 TA02 TA04 4H050 AA01 AA03 AB20 AB28 【要約の続き】

Claims (69)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 ［ここで、 （ａ）（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
    ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
    Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
    、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナ
    ト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ
    ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は （ｂ）（ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個はハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
    ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
    Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
    、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナ
    ト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ
    ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］ の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
  2. 【請求項２】 Ｅ−立体配置を有する請求項１に記載の化合物又はその製薬
    上許容できる塩類。
  3. 【請求項３】 （ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個
    がハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
    キシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメ
    チルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立
    して選択され、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りが水素、ハロゲン
    、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒ
    ドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ
    （Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択さ
    れ、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
    、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
    及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される 請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
  4. 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がハロゲンであって、同一であ
    っても異なっていてもよく、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が水素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシよりなる群から独立して選択される請求
    項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ8がハロゲン又はＣ1〜Ｃ3アルコキシである請求項４に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 （Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，３，４，５，６−ペン
    タフルオルベンジルスルホンである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 （Ｅ）−４−クロルルスチリル−２，３，４，５，６−ペン
    タフルオルベンジルスルホンである請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 （Ｅ）−４−ブロムスチリル−２，３，４，５，６−ペンタ
    フルオルベンジルスルホンである請求項５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−２
    ，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホンである請求項５に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルコキシであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5
    のうちの少なくとも２個がＣ1〜Ｃ6アルコキシであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5の
    残りが水素である請求項３に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 （ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３
    個がハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カル
    ボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ
    メチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独
    立して選択され、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りが水素、ハロゲ
    ン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
    ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミ
    ノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択
    され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
    、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
    及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される 請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
  12. 【請求項１２】 （Ｅ）−２，３，４−トリフルオルスチリル−４−フルオ
    ルベンジルスルホンである請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 （Ｅ）−２，３，４−トリフルオルスチリル−４−クロル
    ベンジルスルホンである請求項１１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10がハロゲンであって、同一で
    あっても異なっていてもよく、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素、ハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から独立して選択される請
    求項１１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ3がハロゲン又はＣ1〜Ｃ3アルコキシである請求項１４
    に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−
    ４−フルオルベンジルスルホンである請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−
    ４−クロルベンジルスルホンである請求項１５に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−
    ４−ブロムベンジルスルホンである請求項１５に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−
    ３，４−ジクロルベンジルスルホンである請求項１５に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 （Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−
    ４−ヨードベンジルスルホンである請求項１５に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ3がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルフ
    ァミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオル
    メチルよりなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素である請求項１１
    に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
  22. 【請求項２２】 （Ｅ）−３，４−ジメトキシ−６−ニトロスチリル−４−
    メトキシベンジルスルホンである請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 次式IV： 【化２】 ［ここで、 Ｒ3及びＲ8はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
    、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6 アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 Ｒ6及びＲ10はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、ス
    ルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）よりなる群
    から独立して選択される］ の化合物である請求項２１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
  24. 【請求項２４】 （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシスチリル−
    ４−メトキシベンジルスルホンである請求項２３に記載の化合物又はその製薬上
    許容できる塩類。
  25. 【請求項２５】 （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシスチリル−
    ４−クロルベンジルスルホンである請求項２３に記載の化合物又はその製薬上許
    容できる塩類。
  26. 【請求項２６】 Ｒ6及びＲ10がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項２３に記
    載の化合物。
  27. 【請求項２７】 （Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシスチリル−
    ４−メトキシベンジルスルホンである請求項２６に記載の化合物又はその製薬上
    許容できる塩類。
  28. 【請求項２８】 Ｒ3及びＲ8がハロゲン及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群
    から独立して選択される請求項２３に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 （Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４
    −メトキシベンジルスルホンである請求項２８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−クロル
    ベンジルスルホンである請求項２８に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 （Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４
    −クロルベンジルスルホンである請求項２８に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−ブロム
    ベンジルスルホンである請求項２８に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 （Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４
    −ブロムベンジルスルホンである請求項２８に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ3及びＲ8がＣ1〜Ｃ6アルコキシであって、同一であって
    も異なっていてもよい請求項２８に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジ
    ルスルホンである請求項３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ3がハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素であ
    り、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜
    Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル及びトリフルオ
    ルメチルよりなる群から独立して選択される請求項１１に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が水素、ハロゲン及びＣ1〜
    Ｃ6アルコキシよりなる群から選択される請求項３６に記載の化合物又はその製
    薬上許容できる塩類。
  38. 【請求項３８】 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも２個がＣ1 〜Ｃ6アルコキシから選択される請求項３７に記載の化合物又はその製薬上許容
    できる塩類。
  39. 【請求項３９】 Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基がメトキシである請求項３８に記載
    の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
  40. 【請求項４０】 Ｚ−立体配置を有する請求項１に記載の化合物又はその製
    薬上許容できる塩類。
  41. 【請求項４１】 （ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３
    個がハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カル
    ボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ
    メチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独
    立して選択され、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りが水素、ハロゲ
    ン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
    ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミ
    ノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択
    され、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
    、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
    及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される 請求項４０に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
  42. 【請求項４２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がハロゲンであり、Ｒ6、Ｒ7
    、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキ
    シよりなる群から独立して選択される請求項４１に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの２個が水素であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの３個がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項４
    １に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10がハロゲンである請求項４３
    に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 （ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３
    個がハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カル
    ボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジ
    メチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独
    立して選択され、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りが水素、ハロゲ
    ン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
    ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミ
    ノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択
    され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
    、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
    及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される 請求項４０に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
  46. 【請求項４６】 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10がハロゲンであって、同一で
    あっても異なっていてもよい請求項４５に記載の化合物又はその製薬上許容でき
    る塩類。
  47. 【請求項４７】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3
    アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシよりなる群から独立して選択される請求項４６
    に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの２個が水素であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの３個がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項４
    ７に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素であり、Ｒ3が水素以外のも
    のある請求項４７に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルコキシ又はハロゲンである請求項４９
    に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 製薬上許容できるキャリアーと請求項１に記載の化合物又
    はその製薬上許容できる塩類を含む製薬組成物。
  52. 【請求項５２】 個体に有効量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許
    容できる塩を投与することからなる、増殖性疾病のために該個体を治療する方法
    。
  53. 【請求項５３】 増殖性疾病が新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症
    、慢性進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児の
    パジェット病、乳房の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭
    窄及び硬変である請求項５２に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 増殖性疾病が癌である請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 癌が卵巣、乳房、前立腺、肺、腎臓、結腸直腸及び脳の癌
    から選択され又は癌が白血病である請求項５４に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 癌に悩まされた個体に有効量の請求項１に記載の化合物又
    はその製薬上許容できる塩を投与することからなる該個体における腫瘍細胞のア
    ポプトシスを誘発させる方法。
  57. 【請求項５７】 腫瘍細胞が卵巣、乳房、前立腺、肺、結腸直腸、脳及び腎
    臓の腫瘍細胞から選択される請求項５６に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 次式II： 【化３】 ［ここで、 ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ1
    、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
    、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
    及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］ の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個がハ
    ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から独立して選択
    され、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りが水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から独立して選択される請求項５
    ８に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 次式III： 【化４】 ［ここで、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ1
    、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト
    、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）
    及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］ の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個がハ
    ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から独立して選択
    され、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りが水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルコキシよりなる群から独立して選択される請求項６
    ０に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 次式Ｖ： 【化５】 ［ここで、 Ｑは次式 【化６】 （ここで、ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである） の基であり、 Ｘ及びＹは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ
    、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、
    アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよ
    りなる群から独立して選択される。ただし、Ｙが水素であるときは、Ｘは水素、
    ４−クロル、４−ブロム、４−フルオル又は４−アルコキシであり得ない］ の化合物。
  63. 【請求項６３】 Ｙが水素であるときは、Ｙは４−トリフルオルメチル、４
    −ニトロ又は４−シアノであり得ず、またＸが４−クロルであるときは、Ｙは２
    −クロル又は３−クロルであり得ない請求項６２に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 Ｙが水素であり、Ｘが４−ヒドロキシ、４−アミノ及び４
    −スルファミルよりなる群から選択される請求項６３に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 請求項２に記載の化合物を製造するにあたり、次式III： 【化７】 の化合物を次式VI： 【化８】 の化合物と縮合させることからなる請求項２に記載の化合物の製造方法： ［上記の式において、 （ａ）（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
    ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
    Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
    、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナ
    ト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ
    ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は （ｂ）（ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個はハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
    ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
    Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
    、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナ
    ト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ
    ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］。
  66. 【請求項６６】 式IIIの化合物が、グリコール酸ナトリウムを次式： 【化９】 の化合物と反応させて次式： 【化１０】 のベンジルチオ酢酸化合物を形成し、次いでこの化合物を酸化することにより製
    造される請求項６５に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 ベンジルチオ酢酸化合物が、式：ＨＳＣＨ2ＣＯＯＲ（こ
    こで、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物を次式： 【化１１】 の化合物と反応させて次式II： 【化１２】 （ここで、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキルである） の化合物を形成し、次いで式IIの化合物を加水分解することにより製造される請
    求項６５に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 請求項４０に記載の化合物を製造するにあたり、次式： 【化１３】 の化合物を次式： 【化１４】 の化合物と反応させて次式Ｉａ： 【化１５】 の化合物を形成し、次いで式Ｉａの化合物を酸化することからなる請求項４０に
    記載の化合物の製造方法： ［上記の式において、 （ａ）（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも３個はハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
    ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
    Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
    、このＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナ
    ト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ
    ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は （ｂ）（ｉ）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの少なくとも３個はハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒド
    ロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（
    Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され
    、このＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、 （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホ
    ナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6アルコキ
    シ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］。
  69. 【請求項６９】 請求項１に記載の化合物の単離された光学異性体又はその
    製薬上許容できる塩類。
JP2001576013A 2000-04-14 2001-04-13 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン Expired - Lifetime JP4677162B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19784900P 2000-04-14 2000-04-14
US60/197,849 2000-04-14
US23470700P 2000-09-22 2000-09-22
US60/234,707 2000-09-22
US27164001P 2001-02-27 2001-02-27
US60/271,640 2001-02-27
PCT/US2001/012134 WO2001078712A1 (en) 2000-04-14 2001-04-13 Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003530433A true JP2003530433A (ja) 2003-10-14
JP2003530433A5 JP2003530433A5 (ja) 2008-05-29
JP4677162B2 JP4677162B2 (ja) 2011-04-27

Family

ID=27393791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001576013A Expired - Lifetime JP4677162B2 (ja) 2000-04-14 2001-04-13 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6486210B2 (ja)
EP (2) EP1305015B1 (ja)
JP (1) JP4677162B2 (ja)
KR (1) KR100768415B1 (ja)
AU (2) AU2001251615C1 (ja)
CA (1) CA2406212C (ja)
DK (1) DK1305015T3 (ja)
ES (1) ES2427088T3 (ja)
IL (2) IL152190A0 (ja)
NZ (1) NZ522551A (ja)
PT (1) PT1305015E (ja)
SI (1) SI1305015T1 (ja)
WO (1) WO2001078712A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007513877A (ja) * 2003-11-14 2007-05-31 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するためのα，β−不飽和スルホキシド
JP2007529530A (ja) * 2004-03-16 2007-10-25 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するための置換フェノキシ−及びフェニルチオ−誘導体
JP2008526852A (ja) * 2005-01-05 2008-07-24 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 薬剤耐性増殖性疾患の治療剤
JP2010502602A (ja) * 2006-08-30 2010-01-28 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 骨髄異形性症候群及び急性骨髄性白血病の治療のための組成物及び方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6762207B1 (en) * 1999-04-02 2004-07-13 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education (E)-styryl sulfone anticancer agents
CA2424884C (en) 2000-10-05 2009-12-15 E. Premkumar Reddy Substituted (e)-styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
WO2002067913A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education (z)-styrylbenzylsulfones and pharmaceutical uses thereof
JP4302986B2 (ja) 2001-02-28 2009-07-29 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 細胞及び組織をα，β不飽和アリールスルホンにより電離放射線から防護する方法
IL163607A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted 2,6-dialkoxystyryl 4-substitutedbenzylsulfones for treating proliferative disorders
IL163608A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders
JP4182844B2 (ja) * 2003-09-03 2008-11-19 株式会社島津製作所 質量分析装置
ATE529106T1 (de) 2004-06-24 2011-11-15 Univ Temple Alpha-, beta-ungesättigte sulfone, sulfonoxide, sulfonimide, sulfinimide, acylsulfonamide und acylsulfinamide und therapeutische verwendungen damit
WO2006091870A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Temple University- Of The Commonwealth System Of Higher Education Unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides synthesis
US8106033B2 (en) * 2005-03-11 2012-01-31 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Composition and methods for the treatment of proliferative diseases
WO2008033475A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Onconova Therapeutics, Inc. Activated cytotoxic compounds for attachment to targeting molecules for the treatment of mammalian disease conditions
US8735620B2 (en) * 2008-12-17 2014-05-27 Epr Pharmaceuticals Pvt. Ltd Processes for preparing (E)-styrylbenzylsulfone compounds and uses thereof for treating proliferative disorders
CN110776447A (zh) 2012-09-20 2020-02-11 坦普尔大学 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
ES2864681T3 (es) 2012-12-07 2021-10-14 Onconova Therapeutics Inc Tratamiento del cáncer hematológico refractario a un agente contra el cáncer
WO2017023912A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH093037A (ja) * 1995-06-22 1997-01-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
WO1999018068A1 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Styryl sulfone anticancer agents

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2532612A (en) 1945-08-29 1950-12-05 Union Oil Co Preparation of unsaturated thio-ethers
US3185743A (en) 1960-08-24 1965-05-25 Union Carbide Corp Production of olefinic compounds from allyl sulfones
US3418101A (en) 1965-12-15 1968-12-24 Pennsalt Chemicals Corp Process for plant desiccation
US3514386A (en) 1967-12-11 1970-05-26 Exxon Research Engineering Co Stereoselective addition of thiols to acetylenic compounds
US3917714A (en) 1972-09-06 1975-11-04 American Cyanamid Co Bis(alkylsulfonyl)vinylbenzenes
US4161407A (en) 1977-10-06 1979-07-17 Eastman Kodak Company Crosslinkable polymers having vinylsulfonyl groups or styrylsulfonyl groups and their use as hardeners for gelatin
US4386221A (en) 1981-10-28 1983-05-31 Eastman Kodak Company Process for the preparation of aryl alkyl sulfones and aryl vinyl sulfones
US4937388A (en) 1985-08-09 1990-06-26 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidal ethers
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
FR2621038B1 (fr) * 1987-09-28 1989-12-29 Rhone Poulenc Sante Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires
GB8902409D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Ici Plc Aliphatic compounds
US5659087A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Eli Lilly And Company Diarylvinyl sulfoxides
EA000646B1 (ru) * 1995-10-19 1999-12-29 Циба Спешиалти Кемикалс Холдинг Инк. Антиокислители, содержащие группы фенола и группы ароматического амина
US6201154B1 (en) * 1999-03-31 2001-03-13 Temple University-Of The Commonwealth Of Higher Education Z-styryl sulfone anticancer agents
EP1173160B1 (en) * 1999-04-02 2005-06-22 Temple University of the Commonwealth System of Higher Education (e)-styryl sulfone anticancer agents
JP2002541101A (ja) * 1999-04-02 2002-12-03 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション スチリルスルホン抗癌剤
JP4780885B2 (ja) * 1999-10-12 2011-09-28 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 正常細胞を化学療法剤の細胞毒性から保護するための方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH093037A (ja) * 1995-06-22 1997-01-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
WO1999018068A1 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Styryl sulfone anticancer agents

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007513877A (ja) * 2003-11-14 2007-05-31 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するためのα，β−不飽和スルホキシド
JP2007529530A (ja) * 2004-03-16 2007-10-25 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するための置換フェノキシ−及びフェニルチオ−誘導体
JP4918476B2 (ja) * 2004-03-16 2012-04-18 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するための置換フェノキシ−及びフェニルチオ−誘導体
JP2008526852A (ja) * 2005-01-05 2008-07-24 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 薬剤耐性増殖性疾患の治療剤
JP2010502602A (ja) * 2006-08-30 2010-01-28 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 骨髄異形性症候群及び急性骨髄性白血病の治療のための組成物及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ522551A (en) 2004-03-26
US20020115643A1 (en) 2002-08-22
EP1305015A1 (en) 2003-05-02
EP2359819A1 (en) 2011-08-24
SI1305015T1 (sl) 2013-08-30
PT1305015E (pt) 2013-09-06
JP4677162B2 (ja) 2011-04-27
US6642410B2 (en) 2003-11-04
EP1305015B1 (en) 2013-06-12
KR100768415B1 (ko) 2007-10-18
KR20030029044A (ko) 2003-04-11
AU5161501A (en) 2001-10-30
CA2406212A1 (en) 2001-10-25
AU2001251615C1 (en) 2006-12-07
WO2001078712A1 (en) 2001-10-25
IL152190A0 (en) 2003-05-29
CA2406212C (en) 2011-02-01
IL152190A (en) 2010-11-30
US6486210B2 (en) 2002-11-26
DK1305015T3 (da) 2013-08-26
ES2427088T3 (es) 2013-10-28
EP1305015A4 (en) 2003-05-21
US20030036536A1 (en) 2003-02-20
AU2001251615B2 (en) 2005-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4677162B2 (ja) 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン
AU2001251615A1 (en) Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
US6762207B1 (en) (E)-styryl sulfone anticancer agents
JP4468593B2 (ja) Ｚ−スチリルスルホン抗癌剤
KR100828449B1 (ko) 증식성 질환 치료용 α, β-불포화 설폰
JPH06329617A (ja) 治療用化合物
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
TWI303628B (en) 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
JP4780885B2 (ja) 正常細胞を化学療法剤の細胞毒性から保護するための方法
DE60020954T2 (de) (e)-styrylsulfone als krebsbestreitende mittel
WO2015021894A1 (zh) 新型羟肟酸衍生物及其医疗应用
JP2004510761A (ja) 増殖性疾病を治療するための置換（ｅ）−スチリルベンジルスルホン
JP2004521126A (ja) （ｚ）−スチリルベンジルスルホン及びそれらの医薬としての使用
JP2002541101A (ja) スチリルスルホン抗癌剤
WO2024002210A1 (zh) 一种芳香酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080407

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080407

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080407

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20080407

TRDD Decision of grant or rejection written
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20101222

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110104

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110131

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140204

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4677162

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term