JP2010502602A - 骨髄異形性症候群及び急性骨髄性白血病の治療のための組成物及び方法 - Google Patents
骨髄異形性症候群及び急性骨髄性白血病の治療のための組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010502602A JP2010502602A JP2009526579A JP2009526579A JP2010502602A JP 2010502602 A JP2010502602 A JP 2010502602A JP 2009526579 A JP2009526579 A JP 2009526579A JP 2009526579 A JP2009526579 A JP 2009526579A JP 2010502602 A JP2010502602 A JP 2010502602A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dna methyltransferase
- pharmaceutically acceptable
- compound
- acceptable salt
- azacitidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 59
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical group O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 60
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 58
- -1 Psamapurin A Chemical compound 0.000 claims description 39
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 24
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 23
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 22
- OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N rigosertib Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 22
- IDYKCXHJJGMAEV-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IDYKCXHJJGMAEV-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 15
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 15
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 claims description 12
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 claims description 12
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 12
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 9
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 claims description 8
- HPTXLHAHLXOAKV-INIZCTEOSA-N (2S)-2-(1,3-dioxo-2-isoindolyl)-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 HPTXLHAHLXOAKV-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical class 0.000 claims description 5
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims 3
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 claims 3
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 10
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 7
- KUTAVMCJCVADGZ-BQYQJAHWSA-N 2-methoxy-5-[[(e)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethenyl]sulfonylmethyl]aniline Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(N)=C1 KUTAVMCJCVADGZ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C(OC)=C1 CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 5
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102100032270 tRNA (cytosine(38)-C(5))-methyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 101710184308 tRNA (cytosine(38)-C(5))-methyltransferase Proteins 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XGRXGRFTLPXXAZ-BQYQJAHWSA-N 1,3,5-trimethoxy-2-[(e)-2-[(4-methoxy-3-nitrophenyl)methylsulfonyl]ethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C1 XGRXGRFTLPXXAZ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- KLFKGEAXNPYTKB-CMDGGOBGSA-N 2-[2-methoxy-5-[[(e)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethenyl]sulfonylmethyl]anilino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NC(C)C(O)=O)=C1 KLFKGEAXNPYTKB-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- HNKGGAIJJZAIAV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)=S)C=C1[N+]([O-])=O HNKGGAIJJZAIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108091029523 CpG island Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026784 acute myeloblastic leukemia with maturation Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LGNMURXRPLMVJI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O LGNMURXRPLMVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSFJMKLKOXKND-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-3-nitrophenyl)methylsulfonyl]acetic acid;3-(4-methoxyphenyl)propanethioic s-acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(S)=O)C=C1.COC1=CC=C(CS(=O)(=O)CC(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O NZSFJMKLKOXKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC1=CC=CC=C1 AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPWAJMXOEYIERK-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfonylacetic acid Chemical class OC(=O)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 HPWAJMXOEYIERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRNURTUGHOTMMX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1[N+]([O-])=O WRNURTUGHOTMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKRYRFRNGLTDMB-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1[N+]([O-])=O DKRYRFRNGLTDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUCRFJQVSHBJR-UHFFFAOYSA-N 592542-51-3 Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)(=O)CC(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O ZHUCRFJQVSHBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068532 5q minus syndrome Diseases 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033775 Basophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYTZZIPFPFDFJ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)O.OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 SOYTZZIPFPFDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000026641 DNA hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 102100028843 DNA mismatch repair protein Mlh1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026664 MutL Protein Homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OWBFCJROIKNMGD-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-5-({[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethenyl]sulfonyl}methyl)phenyl]glycine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C=CS(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038270 Refractory anaemia with an excess of blasts Diseases 0.000 description 1
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 208000032411 Refractory with Excess of Blasts Anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008963 Transient myeloproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNHONCWGODPIZ-PHEQNACWSA-N [(e)-2-[(e)-2-phenylethenyl]sulfonylethenyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/S(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XJNHONCWGODPIZ-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010816 acute myeloblastic leukemia without maturation Diseases 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005983 bone marrow dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940060038 chlorine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DDNKANXGUJYRAC-MDZDMXLPSA-N methyl 2-[2-methoxy-5-[[(e)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethenyl]sulfonylmethyl]anilino]propanoate Chemical compound C1=C(OC)C(NC(C)C(=O)OC)=CC(CS(=O)(=O)\C=C\C=2C(=CC(OC)=CC=2OC)OC)=C1 DDNKANXGUJYRAC-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002796 natural product derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023933 refractory anemia with excess blasts in transformation Diseases 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【化1】
Description
多分化能の造血幹細胞に由来する骨髄異形性症候群(MDS)は、臨床的には、増殖亢進性の骨髄、無効な造血の反映によって特徴付けられ、末梢血の少なくとも一種の血球減少を伴う。骨髄の機能不全は、大多数において出血及び感染症から死へと導く結果となり、患者の最大40%において、急性白血病への変換が起きる。急性白血病への高率の変換の故に、骨髄異形性症候群は、「前白血病」とも呼ばれてきた。この病気の臨床面は、L.R. Silverman (Cancer Medicine, David W. Kufe等編、第6版、B.C. Decker, 2003, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference)に総説されている(その全開示を、参考として、本明細書中に援用する)。P.L. Greenberg, N.S. Young,及び N. Gattermann, 「Myelodysplastic Syndromes」、Hematology, 2002, 136-61も参照されたい。
無反応性貧血症(RA):患者は、鉄及び/又はビタミンによる治療に抵抗性又は無反応性の貧血症を患っており、骨髄中には5%未満の芽細胞がある。WBC及び血小板の軽度から中程度の低下もありうる。
環状鉄芽球を有する無反応性貧血症(RARS):患者は、無反応性の貧血症を有しており、加えて、環状鉄芽球と呼ばれる核の周りに環状の形態に付着した鉄を含む赤血球細胞の異常な前駆細胞が、骨髄細胞の15%より多くを占める。芽細胞は、骨髄の5%未満を構成する。
過剰な芽細胞を伴う無反応性貧血症(RAEB):このカテゴリーでは、無反応性貧血症の患者は又、1〜5%の循環性芽細胞を末梢血中に有するか、5〜20%の芽細胞を骨髄中に有する。
変換中の過剰の芽細胞を伴う無反応性貧血症(RAEB−t):循環芽細胞のパーセンテージが5%を超えるか、又は骨髄中に20〜30%の芽細胞があるならば、それらの患者は、急性白血病に向けて変換されていると考えられる。
慢性骨髄性単球性白血病(CMML):骨髄は他の型の骨髄異形成症候群に多少類似して見えるが、血中と骨髄の両方における単核細胞の増加があり、全WBC計数も又、増大しうる。芽細胞は、骨髄において5〜20%である。
「良好な」結果は、正常、iYのみ、del(5q)のみ、del(20q)のみであった;
「不良の」結果は、複雑(即ち、o(チルダ付き)3異常)又は第7染色体異常であった;
「中間の」結果は、他の異常であった。
低、9.4年;
中間−1(INT−1)、3.3年;
中間−2(INT−2)、1.1年;及び
高、0.2年
低、5.7年;
INT−1、3.5年;
INT−2、1.2年;及び
高、0.4年。
DNAメチルトランスフェラーゼインヒビター
DNAのメチル化は、遺伝子発現において、鍵となる役割を演じていると考えられている。DNAは、DNAメチルトランスフェラーゼによって、シトシン環の5位において、殆ど専らCpG部位でメチル化される。CpG部位は、塩基の直鎖状配列において、シトシンヌクレオチドがグアニンヌクレオチドの次に現れるDNA領域である。「CpG」は、DNAにおいて2つのヌクレオシドを一緒に結合するリン酸によって分離されたシトシンとグアニンを表している。(この「CpG」なる表記法は、グアニンが後に続くシトシンを、グアニンと対合したシトシンから区別するために用いられる。) このCpG配列は、真核生物のゲノムにおいては、これらCpG部位を認識してそのシトシンをメチル化する(それは、5−メチルシトシンになる)DNAメチルトランスフェラーゼの作用のために、比較的稀である。自然な脱アミノ化の後で、この5−メチルシトシンは、チミンに変換される。
アザシチジンは、下記の構造を有する5−アザシチジン、ヌクレオシド類似体である:
本明細書及び請求の範囲内で用いる場合、文脈上明らかに異なる場合を除いて、単数形は、複数形を包含する。
本発明によれば、式Iで表される化合物又は製薬上許容しうるその塩、及びDNAメチルトランスフェラーゼインヒビター例えばアザシチジン又は製薬上許容しうるその塩を、組み合わせて投与して、骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病を治療する。
この発明によるこれらの組成物及び方法は、骨髄異形成症候群を患っている個体(ヒトを含む哺乳動物を含む動物)への治療に採用することができる。
この発明によるこれらの組成物及び方法は又、急性骨髄性白血病を患っている個体(ヒトを含む哺乳動物を含む動物)の治療においても用いることができる。
我々は、式Iの化合物を、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビターと組み合わせると、HL60ヒト前骨髄細胞性白血病細胞系統の細胞に対する細胞障害性に関して、相乗効果が見られることを発見した。特に、この相乗効果は、後記の実施例6で詳述する実験で、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩をアザシチジンと組み合わせた場合に認められた。薬物の組合せの効果の分析方法は、T.-C. Chou 及び P. Talalay, Trends Pharmacol. Sci., 1983, 4, 450-54に記載されている。1.0の組合せインデックスは、純粋に、薬物の相加効果を示し、1.0より大きい組合せインデックスは、その組合せの拮抗性効果をしめすが、1.0より小さい組合せインデックスは、相乗効果を示す。驚くべきことに、これらの化合物の細胞障害性効果と個々に比較して、様々な比での、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩とアザシチジンとの組合せは、0.3〜0.75の組合せインデックスを示し、これは、強い相乗作用に適している。
式Iで表される(E)−α,β−不飽和スルホンは、例えば、2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド[830−79−5](Aldrich Chemical, カタログ番号13,871−1)の適当に置換された2−(ベンジルスルホニル)酢酸Cとのクネーベナーゲル縮合によって製造することができる(スキーム2)。
この発明に従って施与される抗増殖性治療は、少なくとも一の式Iの化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩、及び少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビター又は製薬上許容しうるその塩の組合せを投与することにより達成される。この少なくとも一の式Iの化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩、及び少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビター又は製薬上許容しうるその塩の組合せは、更に、他の薬物例えば他の抗増殖性化合物、又は副作用を制御する薬物例えば制吐剤を含むことができ、又はそれらと組み合わせて使用することができる。
これらの活性薬剤即ち式Iの化合物及びDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターは、活性薬剤の構造上可能であれば、塩の形態をとることができる。用語「塩」は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられている塩を包含する。用語「製薬上許容しうる塩」は、医薬応用において有用性を有する範囲内の毒性プロフィルを有する塩を指す。
この発明の実施を下記の非制限的実施例により説明する。
A.2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸メチル
メタノール(20mL)中のメチルブロモアセテート(5ミリモル)及び酢酸ナトリウム(5ミリモル)の撹拌中の溶液に(E)−5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシベンゼンアミン(1ミリモル)を加えた。その結果生成した混合物を還流温度まで加熱した。この加熱した混合物を還流温度で12〜15時間にわたって撹拌した。次いで、この加熱した混合物を冷却して水氷(約100g)上に注いだ。沈澱が形成された。この沈澱を、濾過によって分離して、生成物を収率85%で与えた。融点182〜185℃。
2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸メチル(1g)を、エタノール(8mL)と4%水性水酸化ナトリウム(50mL)の混合物に溶解させた。この溶液を還流温度に加熱してその温度に10分間維持し、それにより、透明な液体を得た。次いで、この混合物を周囲温度(25℃)まで冷却して、3時間にわたって撹拌した。3時間後に、塩酸を、沈澱が形成されるまで滴下して加えた。この沈澱を濾過により分離し、水で洗って、2−プロパノールから再結晶させて、生成物の(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシメチルアミノ)−4−トリメトキシベンジルスルホンを収率80%で与えた。融点128〜131℃。NMR(DMSO−d6)δ3.76(s、3H)、3.80(s、6H)、3.82(s、3H)、4.23(s、2H)、6.25(s、2H)、7.06−7.09(d、1Hビニル)、6.66−6.74(m、芳香族)。
A.4−メトキシ−3−ニトロベンジルブロミド
四塩化炭素(100mL)中の4−メチル−2−ニトロアニソール(25ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(25ミリモル)及び過酸化ベンゾイル(2.5ミリモル)の溶液を還流温度にて18時間加熱した。この加熱した混合物を、次いで、水中に注いだ。固体の沈殿が形成され、それを濾過により分離した。水性の濾液を四塩化炭素(3×50mL)で抽出した。この抽出物を減圧下で濃縮して、固体生成物を生成した。これらの固体生成物(濾過で分離した沈殿と抽出物を蒸発させて得た生成物)を合わせて、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて、4−メトキシ−3−ニトロベンジルブロミドを結晶性生成物として、70〜75%の収率で生成した。融点110〜112℃。
メタノール(200mL)中の水酸化ナトリウム(9.75g、240ミリモル)の冷溶液に、チオグリコール酸(11.25g、120ミリモル)をゆっくりと30分にわたって加えた。チオグリコール酸ナトリウムが沈殿し、それを混合物の攪拌及び加熱により再溶解させた。このチオグリコール酸ナトリウム溶液を、次いで、室温まで冷却して、4−メトキシ−3−ニトロベンジルクロリド(30.0g、120ミリモル)を、発熱反応の強度を減じるために、部分にて加えた。その結果生成した混合物を、還流温度まで加熱し、還流温度に4時間維持した。この加熱した混合物を、次いで、冷却して、塩酸(50mL)を含む粉砕した氷(1kg)に注いだ。沈殿が形成された。この沈殿を、濾過により分離して、氷冷水で洗い、真空下で乾燥して30gの乾燥4−メトキシ−3−ニトロベンジルチオ酢酸生成物を生成した。融点130〜132℃。
4−メトキシベンジルチオ酢酸(10g)を、氷酢酸(80mL)に溶解させた。過酸化水素(20mL、30%)を、一部分にて加え、その結果生成した混合物を室温(25℃)で10時間にわたって攪拌した。この混合物を、次いで、粉砕した氷(500g)に注いだ。黄色の沈殿が形成された。この沈殿を、濾過により分離し、冷水で洗い、乾燥させて、粗4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルホニル酢酸生成物を55%の収率で与えた。この粗生成物の温水からの再結晶は、精製された生成物を結晶固体として生成した。融点96〜98℃。
30mLの氷酢酸中の4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルホニル酢酸(4.5g、15.5ミリモル)の溶液に、2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(3.05g、15.5ミリモル)及び触媒量のベンジルアミン(0.6mL)を加えた。その結果生成した混合物を還流温度で6時間にわたって加熱した。この反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮してゴム状の物質を生成した。このゴム状物質を、2−プロパノールで完全に粉砕して、固体生成物を生成した。この固体生成物を、酢酸と2−プロパノールの混合物から再結晶させて、2−((E)−2−(4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルホニル)ビニル)−1,3,5−トリメトキシベンゼン生成物を28%の収率で与えた。融点186〜187℃。
この化合物を、2−((E)−2−(4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルホニル)ビニル)−1,3,5−トリメトキシベンゼンの還元によって製造した。この還元を達成する2つの別々の方法を与える。
2−((E)−2−(4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルホニル)ビニル)−1,3,5−トリメトキシベンゼン(1.3ミリモル)のアセトン−水(10:5、25mL)中の溶液を50℃まで加熱した。30分後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4、26.3ミリモル)をゆっくりと加えて、この混合物を還流温度(50℃)で1時間加熱した。この加熱した混合物を、次いで、室温(25℃)まで冷却し、水(25mL)を加えた。固体の沈殿が形成され、それを濾過により分離した。この濾過した生成物を、重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。この生成物を、水と酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、それにより得られた粗生成物を、2−プロパノールから再結晶させて、所望の(E)−5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシベンゼンアミン生成物を生成した。融点148〜150℃。
5%湿潤Pd/C(還元すべき10重量%のニトロ化合物)をフラスコに充填する。Pd/Cを、エタノールをフラスコの側方からゆっくりと加えることによりエタノールで湿らす。2−((E)−2−(4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルホニル)ビニル)−1,3,5−トリメトキシベンゼン(10ミリモル)をこのフラスコに加えてから、エタノールを、5g/100mLの濃度の出発ニトロ化合物を生成するのに十分なだけ加える。その結果生成した混合物を、50〜60℃に加熱する。ヒドラジン水化物(26当量)を、この加熱した混合物に、15〜20分間にわたって加える。その結果生成した混合物を、次いで、還流温度で5〜6時間にわたって加熱する。この反応の進行を、薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターする。この反応が完結したら、Pd/Cを反応混合物から、熱い反応混合物の濾過により分離する。濾過した固体を、熱いエタノールで洗う。エタノールの体積は、減圧下で蒸留することにより50%だけ減少した。この減少した体積の混合物を、等容積の氷冷水と合わせる。その結果生成した混合物を、30分間攪拌する。固体の沈殿が形成される。この沈殿を、濾過により分離し、減圧下で乾燥する。この分離した沈殿を、2−プロパノールから再結晶させて、(E)−5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシベンゼンアミン生成物を得る。
A.(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸メチル
酢酸ナトリウム(0.4モル)をメタノール(200mL)に溶解させた。メチル−2−ブロモプロピオネート(40ミリモル)を加えて、その結果生成した混合物を、還流温度で10分間加熱した。この加熱した混合物を室温(25℃)まで冷却して、(E)−5((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシベンゼンアミン(0.1モル)を加えた。その結果生成した混合物を、還流温度で1時間加熱した。その熱い混合物を、室温(25℃)まで冷却させてから、氷水(500mL)に注いだ。固体の沈殿が形成された。この沈殿を、濾過により分離し、エタノールから再結晶させて、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸メチルを得た。
エタノール(200mL)中の(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸メチル(0.1モル)の溶液に、水酸化ナトリウム(20%水溶液、200mL)を加えた。その結果生成した混合物を、還流温度で2.5時間加熱した。その反応をTLCによりモニターした。この反応が完結しとき、揮発性物質を真空下で除去し、その結果生成した残留物を、酢酸を加えることによりpH4まで酸性化した。固体の沈殿が形成された。この沈殿を、濾過により分離した。この濾過した固体を、アセトンから2回再結晶させて、所望の(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸を与えた。融点176〜180℃。
(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸(15g、0.032モル)を、エタノール(150ml)に溶解させて、1N NaOH(水33ml中の1.28g、0.032モル)を加え、pHを7.5〜8.0に調節して、室温で1時間攪拌する。この反応を0℃まで冷却し、沈殿した固体を濾過により集め、冷エタノールで洗い、最後に、ヘキサンで洗って、真空下で乾燥させて、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩(13g、84%)を得る。
ヒトの前骨髄性白血病細胞系統HL−60を、American Type Culture Collectionから得た。これらの細胞を、10%FBS、ペニシリン(50U/mL)、ストレプトマイシン(50μg/mL)を補ったRPMI1640培地中に維持した。細胞培養物を、5%CO2の加湿された大気中で37℃に維持した。細胞を、血球計にて、トリパンブルー染色を生存の指標として用いて計数した。
記載した実験においては、500nMの(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩が、意味のある研究ができる最高濃度であった(一層高濃度では、事実上完全な細胞死を72時間で生じるので)。(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩と、シタラビン、ダウノルビシン、ジドブジン及びパクリタキセルとの組合せの効果は、強い拮抗性からほぼ相加的に及んだ。(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩とアザシチジンの組合せのみが、相乗効果を示した。表5に示したように、その組合せインデックス(C.I.)値は、0.3から0.75に及び、これは、強い相乗作用に適している。
Claims (33)
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、少なくとも一種のヒトのDNAメチルトランスフェラーゼのインヒビターである、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、ヌクレオシド類似体、又はその製薬上許容しうる塩である、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターは、アザシチジン、デシタビン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン、ファザラビン、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、ゼブラリン、ヒドラリジン、プロカイン、プロカインアミド、エピガロカテキン没食子酸塩、プサマプリンA、又は(S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、又は製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン、デシタビン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン、ファザラビン、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、若しくはゼブラリン、又は製薬上許容しうるそれらの塩である、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン若しくはデシタビン、又は製薬上許容しうるそれらの塩である、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン、又は製薬上許容しうるその塩である、請求項1に記載の組成物。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸、又は製薬上許容しうるその塩である、請求項1に記載の組成物。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩である、請求項8に記載の組成物。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩であり、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビターがアザシチジンである、請求項9に記載の組成物。
- 骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病について個体を治療する方法であって、かかる治療を必要とする個体に、有効量の請求項1に記載の組成物を投与することを含む当該方法。
- 骨髄異形成症候群について、個体を治療するための請求項11に記載の方法。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、少なくとも一種のヒトのDNAメチルトランスフェラーゼのインヒビターである、請求項13に記載の方法。
- 骨髄異形成症候群について、個体を治療するための請求項13に記載の方法。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、ヌクレオシド類似体、又は製薬上許容しうるその塩である、請求項13に記載の方法。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターは、アザシチジン、デシタビン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン、ファザラビン、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、ゼブラリン、ヒドラリジン、プロカイン、プロカインアミド、エピガロカテキン没食子酸塩、プサマプリンA、又は(S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、又は製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン、デシタビン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン、ファザラビン、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、若しくはゼブラリン、又は製薬上許容しうるそれらの塩である、請求項13に記載の方法。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン若しくはデシタビン、又は製薬上許容しうるそれらの塩である、請求項13に記載の方法。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン、又は製薬上許容しうるその塩である、請求項13に記載の方法。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸、又は製薬上許容しうるその塩である、請求項13に記載の方法。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩である、請求項21に記載の組成物。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩であり、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジンである、請求項22に記載の組成物。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、少なくとも一種のヒトのDNAメチルトランスフェラーゼのインヒビターである、請求項24に記載のキット。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、ヌクレオシド類似体、又は製薬上許容しうるその塩である、請求項24に記載のキット。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターは、アザシチジン、デシタビン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン、ファザラビン、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、ゼブラリン、ヒドラリジン、プロカイン、プロカインアミド、エピガロカテキン没食子酸塩、プサマプリンA、又は(S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、又は製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から選択される、請求項24に記載のキット。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン、デシタビン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン、ファザラビン、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、若しくはゼブラリン、又は製薬上許容しうるそれらの塩である、請求項24に記載のキット。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン若しくはデシタビン、又は製薬上許容しうるそれらの塩である、請求項24に記載のキット。
- 少なくとも一種のDNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジン、又は製薬上許容しうるその塩である、請求項24に記載のキット。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸、又は製薬上許容しうるその塩である、請求項24に記載のキット。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩である、請求項31に記載のキット。
- 式Iで表される化合物が、(E)−2−(5−((2,4,6−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸のナトリウム塩であり、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビターが、アザシチジンである、請求項32に記載のキット。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2006/034093 WO2008027049A1 (en) | 2006-08-30 | 2006-08-30 | Composition and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010502602A true JP2010502602A (ja) | 2010-01-28 |
JP5278968B2 JP5278968B2 (ja) | 2013-09-04 |
Family
ID=39136207
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009526579A Active JP5278968B2 (ja) | 2006-08-30 | 2006-08-30 | 骨髄異形性症候群及び急性骨髄性白血病の治療のための組成物及び方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8664272B2 (ja) |
JP (1) | JP5278968B2 (ja) |
CA (1) | CA2661983C (ja) |
WO (1) | WO2008027049A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011505336A (ja) * | 2007-11-01 | 2011-02-24 | セルジーン コーポレイション | 骨髄異形成症候群治療のためのシチジンアナログ |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
EP2423328B1 (en) * | 2007-11-02 | 2018-01-17 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Compounds and methods associated with differential methylation of human papilloma virus genomes in epithelial cells |
CN102056607B (zh) * | 2008-04-17 | 2014-07-30 | 约翰·霍普金斯大学 | On01910.na促进在抗药性肿瘤中化学治疗剂的活性 |
WO2012151390A2 (en) * | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | A therapeutic and diagnostic target gene in acute myeloid leukemia |
CN110776447A (zh) | 2012-09-20 | 2020-02-11 | 坦普尔大学 | 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途 |
WO2014193958A2 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Onconova Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for predicting therapeutic efficacy of kinase inhibitors in patients with myelodysplastic syndrome or related disorders |
WO2015074281A1 (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-28 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 力格赛狄盐及其晶型、它们的制备方法和用途 |
ES2964366T3 (es) * | 2014-06-10 | 2024-04-05 | Inst Nat Sante Rech Med | Antagonista de XPO1, KPT-251, para el tratamiento del síndrome mielodisplásico |
CA2958867A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Anjan THAKURTA | Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies |
US10383831B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use |
KR101991365B1 (ko) | 2017-03-14 | 2019-06-21 | 국립암센터 | C형 간염 바이러스 질환 치료를 위한 리고세르팁의 신규 용도 |
UY37380A (es) | 2017-04-13 | 2018-10-31 | Onconova Therapeutics Inc | Formulaciones con mayor estabilidad y biodisponibilidad para administración de (e)-2,6-dialcoxiestiril bencilsulfonas sustituidas en 4 |
EP3840741A4 (en) * | 2018-08-26 | 2022-05-04 | Cardiff Oncology, Inc. | PLK1 TARGET PHOSPHORYLATION STATUS AND TREATMENT OF CANCER WITH PLK1 INHIBITORS |
CN112969463A (zh) | 2018-11-12 | 2021-06-15 | 安哥洛华治疗公司 | 8-环戊基-7-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈及其在治疗增殖性疾病中的用途 |
CN110981770A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-04-10 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 制备抗肿瘤新药Rigosertib的方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002540152A (ja) * | 1999-03-31 | 2002-11-26 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | Z−スチリルスルホン抗癌剤 |
JP2002541102A (ja) * | 1999-04-02 | 2002-12-03 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | (e)−スチリルスルホン抗癌剤 |
JP2003530439A (ja) * | 2000-04-14 | 2003-10-14 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性疾患を処置するためのα,β−不飽和スルホン |
JP2003530433A (ja) * | 2000-04-14 | 2003-10-14 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン |
US20050159347A1 (en) * | 2001-04-24 | 2005-07-21 | Dimartino Jorge F. | Methods for treating hematological disorders through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
JP2005528345A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-22 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性障害治療用の、アミノ置換されたスルホンアニリド及びその誘導体 |
JP2005531503A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-10-20 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性疾患を治療するためのアミノ置換(e)−2,6−ジアルコキシスチリル−4−置換ベンジルスルホン |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9814059B1 (pt) | 1997-10-03 | 2010-08-24 | composto e composiÇço farmacÉutica. | |
US6548553B2 (en) | 1997-10-03 | 2003-04-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Styryl sulfone anticancer agents |
CA2365048A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods for cancer prognosis and screening antiproliferative agents |
US6762207B1 (en) | 1999-04-02 | 2004-07-13 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (E)-styryl sulfone anticancer agents |
US6767926B1 (en) | 1999-10-12 | 2004-07-27 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method for protecting normal cells from cytotoxicity of chemotherapeutic agents |
US7053123B2 (en) | 2000-10-05 | 2006-05-30 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Substituted (e)-styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders |
ATE479657T1 (de) | 2001-02-28 | 2010-09-15 | Univ Temple | N-(aryl)-2-arylethensulfonamide und ihre therapeutischen anwendungen |
AU2002305942B2 (en) | 2001-02-28 | 2006-10-26 | Onconova Therapeutics, Inc. | Method for protecting cells and tissues from ionizing radiation toxicity with Alpha, Beta unsaturated aryl sulfones |
WO2003044169A2 (en) | 2001-11-15 | 2003-05-30 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions and methods for reversibly inducing continual growth in normal cells |
KR101063462B1 (ko) | 2002-08-29 | 2011-09-08 | 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 | 아릴 및 헤테로아릴 프로펜 아미드, 이들의 유도체 및 이의치료학적 용도 |
WO2006010152A2 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-26 | Onconova Therapeutics, Inc. | Formulations for parenteral administration of (e)-2,6-dialkoxystryryl 4-substituted benzylsulfones |
CA2599169C (en) | 2005-02-25 | 2013-10-22 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Synthesis of (e)-alpha, beta unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides |
WO2006104668A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-05 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Composition and methods for the treatment of proliferative diseases |
-
2006
- 2006-08-30 JP JP2009526579A patent/JP5278968B2/ja active Active
- 2006-08-30 CA CA2661983A patent/CA2661983C/en active Active
- 2006-08-30 WO PCT/US2006/034093 patent/WO2008027049A1/en active Application Filing
- 2006-08-30 US US12/310,575 patent/US8664272B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002540152A (ja) * | 1999-03-31 | 2002-11-26 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | Z−スチリルスルホン抗癌剤 |
JP2002541102A (ja) * | 1999-04-02 | 2002-12-03 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | (e)−スチリルスルホン抗癌剤 |
JP2003530439A (ja) * | 2000-04-14 | 2003-10-14 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性疾患を処置するためのα,β−不飽和スルホン |
JP2003530433A (ja) * | 2000-04-14 | 2003-10-14 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン |
US20050159347A1 (en) * | 2001-04-24 | 2005-07-21 | Dimartino Jorge F. | Methods for treating hematological disorders through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
JP2005528345A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-22 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性障害治療用の、アミノ置換されたスルホンアニリド及びその誘導体 |
JP2005531503A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-10-20 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性疾患を治療するためのアミノ置換(e)−2,6−ジアルコキシスチリル−4−置換ベンジルスルホン |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011505336A (ja) * | 2007-11-01 | 2011-02-24 | セルジーン コーポレイション | 骨髄異形成症候群治療のためのシチジンアナログ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2661983A1 (en) | 2008-03-06 |
US20100305059A1 (en) | 2010-12-02 |
JP5278968B2 (ja) | 2013-09-04 |
US8664272B2 (en) | 2014-03-04 |
WO2008027049A1 (en) | 2008-03-06 |
CA2661983C (en) | 2015-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5278968B2 (ja) | 骨髄異形性症候群及び急性骨髄性白血病の治療のための組成物及び方法 | |
JP5859588B2 (ja) | シチジンデアミナーゼ阻害剤としての2’−フルオロ−2’−デオキシテトラヒドロウリジン | |
RU2488591C2 (ru) | Аналоги азацитидина и их применение | |
RU2168995C2 (ru) | Фармацевтические композиции, соединения, способы получения соединений | |
CA2403835C (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
WO2014042433A2 (en) | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity | |
US20100266674A1 (en) | L-oddc prodrugs for cancer | |
AU2017305950B2 (en) | Combination treatment for hematological cancers | |
EP2101790B1 (en) | Combination comprising sapacitibine (2'-cyano-2'-deoxy-n4-palmitoyl-1-beta-d-arabinofuranosyl-cytosine) and a cytotoxic agent | |
JP3869007B2 (ja) | 抗腫瘍性の2−アミノカルボニル−1,2−ビス(メチルスルホニル)−1−(置換)ヒドラジン類 | |
TWI638825B (zh) | 抑制癌症及病毒之化合物 | |
JP4780885B2 (ja) | 正常細胞を化学療法剤の細胞毒性から保護するための方法 | |
JP6212831B2 (ja) | ゲムシタビン誘導体、該誘導体を含む組成物及び該誘導体の製薬用途 | |
CN109846873B (zh) | 一种抗肿瘤药物组合物 | |
WO2013036846A2 (en) | N4 derivatives of deoxycytidine prodrugs | |
JP7164206B2 (ja) | ヌクレオシド代謝拮抗物質のイバンドロネート結合体 | |
JPS62167744A (ja) | 弗素化ジアミノアルキン誘導体 | |
MX2014003467A (es) | Romidepsina y 5-azacitidina para el tratamiento de linfoma. | |
AU2011274194A1 (en) | Phenyl nitrone compounds containing stilbene segment and use thereof | |
WO2020090698A1 (ja) | 医薬組成物 | |
JP2024514024A (ja) | 4’-チオ-5-アザ-2’-デオキシシチジンおよびベネトクラクスの併用療法 | |
KR20170076649A (ko) | 암 치료를 위한 치료제로서의 4-옥소-n-(4-히드록시페닐)레틴아미드 유도체 | |
NZ622752B2 (en) | Romidepsin and 5 - azacitidine for use in treating lymphoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20091120 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120925 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130405 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130507 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130515 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5278968 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |