JP2005531503A - 増殖性疾患を治療するためのアミノ置換（ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル−４−置換ベンジルスルホン - Google Patents
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Abstract
次式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｇ、Ｍ、ｙ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｚ及びＱは明細書において定義する通りである。）
に従う、例えば抗癌剤を含めて、抗増殖剤として有用な化合物が提供される。
【化１】
（ここで、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｇ、Ｍ、ｙ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｚ及びＱは明細書において定義する通りである。）
に従う、例えば抗癌剤を含めて、抗増殖剤として有用な化合物が提供される。
Description
本発明は、癌及びその他の増殖性疾患を治療するための組成物及び方法に関する。
経膜受容体で受けた細胞外情報は、細胞の増殖、分化又はアポプトシスの誘発(デービス他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１４５５３(１９９３))のような広範な生理学的過程列で連係された情報伝達経路(ペレチ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：１３３５(１９９２))によって細胞に中継される。ミトゲン活性化蛋白キナーゼ(ＭＡＰＫ)カスケードは、細胞が細胞外の手がかりを細胞内の応答に変換させる主たる情報化システムである(西田他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１８：１２８(１９９３)；ブルマー他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：２３６(１９９４))。このカスケードの多くの段階が保存され、ＭＡＰキナーゼと相当な類似性をもったペプチドが種々の種で発見されている。
哺乳動物の細胞においては、細胞外情報で調節されるキナーゼ(ＥＲＫ)であるＥＲＫ−１及びＥＲＫ−２はＭＡＰＫファミリーの原型的で最も良く研究された仲間であり、これらの全ては上流の二重特異性キナーゼによるトレオニン及びチロシン残基へのホスホリル化にって活性化されるというユニークな特色を有する(ポサダ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：２１２(１９９２)；ビッグズIII他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：６２９５(１９９２)；ガーナー他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．６：１２８０(１９９２))。
最近の研究により異なった基質特異性を有し且つ種々の刺激によって調節されるｃ−Ｊｕｎ ＮＨ2末端キナーゼ１及び２(ＪＮＫ−１及びＪＮＫ−２)として知られるＭＡＰＫの更なるサブグループが同定された(ヒビ他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．７：２１３５(１９９３))。ＪＮＫは、応力で活性化される蛋白キナーゼ(ＳＰＫ)の仲間である。ＪＮＫは、細胞を紫外線、前炎症性サイトカイン及び環境応力により処理することによって活性化されることが示された(デリヤード他、Ｃｅｌｌ １０２５(１９９４))。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ蛋白のアミノ末端に結合し、それをｓｅｒ６３及びｓｅｒ７３でホスホリル化することによって蛋白の転写活性を増大させる(アドラー他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：５３４１(１９９２)；クオーク他、Ｎａｔｕｒｅ ３７０：２２３(１９９４))。
ＪＮＫの推定された一次配列を解析すると、それらがＥＲＫにかすかに関連していることが示される(デイビス他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０(１９９４))。ＥＲＫ及びＪＮＫの両者は、外部の刺激に応答してＴｙｒ及びＴｈｒでホスホリル化され、それらが活性化されることになる(デイビス他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０(１９９４))。それらの活性化において重要な役割を果たすホスホリル化(Ｔｙｒ及びＴｈｒ)部位は、ＥＲＫとＪＮＫとの間で保存される(デイビス他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０(１９９４))。しかし、これらのホスホリル化部位は、異なった二つのホスホリル化部位：Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ(ＪＮＫ)及びＴｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ(ＥＲＫ)内に位置している。外部情報によるＭＡＰＫ及びＪＮＫのホスホリル化は、いくつかの成長因子受容体を含む蛋白の大きいファミリー及びその他の情報伝達分子を構成する蛋白チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)の活性化をしばしば伴う(ギル他、Ｎａｔｕｒｅ ３５８：４１４(１９９２))。
蛋白チロシンキナーゼは、明確にされた化学反応：チロシン残基のホスホリル化を接触させる酵素である(ハンター他、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５４：８９７(１９８５))。特に、受容体チロシンキナーゼは、ドラッグデザインにとって魅力的な目標である。何故ならば、これらのキナーゼの基質領域に対するブロッカーが有効で且つ選択的な抗増殖性薬剤を生じさせるようであるからである。蛋白チロシンキナーゼブロッカーを抗増殖性薬剤として使用することの可能性が１９８１年に早く認識され、そのときにケルセチンがＰＴＫブロッカーとして示唆された(グラジアニ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３５：５８３−５８９(１９８３))。
最も良く理解されたＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを構成する細胞外情報により調節されるキナーゼを伴う(ブデウイーン他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０：１８(１９９５))。この経路が種々の刺激により活性化されたならば、ＭＡＰＫが、核内に移動して遺伝子の転写を活性化させるいくつかの転写因子を含めて種々の蛋白をホスホリル化させる。この経路の消極的な調節は、これらの出来事のカスケードを停止させよう。
ここに、必要とされていることは、受容体チロシンキナーゼを標的とし且つＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを停止させる新しい抗癌化学療法剤である。一般的には腫瘍蛋白、特に情報伝達蛋白は、化学療法のための一層選択的な目標であるようである。何故ならば、それらは、活性が細胞増殖にとって必須である蛋白のサブクラスであり、またそれらの活性が増殖性疾患において非常に増幅されるからである。
また、必要とされていることは、新しい抗増殖性薬剤、特に、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞のような増殖性細胞を殺すのに非常に選択的である抗癌治療薬である。
本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾患の治療のための化合物、組成物及び方法を提供することである。生物学的に活性な化合物は、スチリルベンジルスルホンの形である。
また、本発明の目的は、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞を殺すのに選択的である化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞を殺すのに選択的である化合物を提供することである。
一具体例によれば、本発明の化合物は、次式Ｉ：
(ここで、
Ｘは次式(ｉ)及び(ii)：
の基よりなる群から選ばれ、
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
の基よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤとＬの混合物であり、
各Ｒaは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ4及びＲ1が同じ窒素原子に結合するときは、Ｒ1とＲ4は一緒になって複素環を形成でき、また、２個のＲ4基が同じ窒素原子に対で結合するときは、２個のＲ1基は一緒になって複素環を形成でき、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ4 2、−ＮＲ4 3 +、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−Ｒa、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有し、そのような化合物の塩も含む。
Ｘは次式(ｉ)及び(ii)：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤとＬの混合物であり、
各Ｒaは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ4及びＲ1が同じ窒素原子に結合するときは、Ｒ1とＲ4は一緒になって複素環を形成でき、また、２個のＲ4基が同じ窒素原子に対で結合するときは、２個のＲ1基は一緒になって複素環を形成でき、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ4 2、−ＮＲ4 3 +、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−Ｒa、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有し、そのような化合物の塩も含む。
また、本発明の具体例の一態様によれば、式Ｉにおいて、
各Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−が次式：
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
各Ｒaが−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1が−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ6が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7が−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる
式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩が提供される。
各Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−が次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
各Ｒaが−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1が−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ6が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7が−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる
式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩が提供される。
本発明の具体例の好ましい態様によれば、各Ｖが次式：
の基、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物が提供される。
更に好ましい態様によれば、各Ｖが次式：
の基、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物が提供される。
前記の具体例の他の好ましい態様によれば、ＺがＬ絶対配置を有する式Ｉの化合物が提供される。
式Ｉの好ましい化合物には、例えば、下記の化合物及びその塩類が包含される。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド]−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[トリ(２−ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルメタンスルホンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[３−(３−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジエチルホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンのジナトリウム塩、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルカルバモイル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ペンタフルオルプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチル−２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノ−α，α−ジフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２，３，３−テトラフルオルエチルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、及び
これらの製薬上許容できる塩。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド]−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[トリ(２−ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルメタンスルホンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[３−(３−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジエチルホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンのジナトリウム塩、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルカルバモイル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ペンタフルオルプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチル−２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノ−α，α−ジフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２，３，３−テトラフルオルエチルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、及び
これらの製薬上許容できる塩。
本発明の式Ｉの化合物の第一具体例によれば、
Ｘは次式：
の基であり、
ｙは０であり、Ｒ2は−Ｈである。
Ｘは次式：
ｙは０であり、Ｒ2は−Ｈである。
本発明の具体例の好ましい態様によれば、次式III：
(ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
の基よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよい。)
の化合物又はそのような化合物の塩が提供される。
ｇは０又は１であり、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよい。)
の化合物又はそのような化合物の塩が提供される。
好適な保護基は、式IIIの３−アミノ基を誘導体化するように設計された反応に対して安定である。続いて、この保護基は要すればＸ1を再生するように除去される。
他の好ましい具体例によれば、次式IIIａ：
(ここで、Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(該−ＮＨ2は化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はそのような化合物の塩が提供される。
の化合物又はそのような化合物の塩が提供される。
式Ｉの化合物を合成するための計略は、式IIIａの化合物の３−位置の第一又は第二アミノ基の誘導体化を伴う。３−アミノ基のこのような誘導体化には、例えば、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルアミン、窒素含有複素環、イミン、グアニジン、尿素、アミジン及びアミノケトンを形成させるための反応が含まれる。
式IIIａの中間体は、５−位置にニトロ基又は保護されたアミノ基も結合する。この合成の計略では、５−置換基は、第二の潜在的アミノ基として働く。この保護基の計略を使用すると、これらの２個のアミノ基んの異なった誘導体化、即ち、式IIIａの３−アミノ基並びに５−位置の部分であって該３−アミノ基の誘導体化の条件に不活性であるものの異なった誘導体化が可能になる。従って、その合成経路は、まず３−アミノ基の誘導体化、次いで、(ａ)Ｘ2が保護されたアミンであるならば脱保護か、又は(ｂ)Ｘ2がニトロ基であるならば化学的還元のいずれかを経る５−置換基のアミノ基への転化を伴う。従って、逆合成の観点からは、その合成経路は、２個のアミノ基の異なった誘導体化、即ち、(化学的保護基によるか又はニトロの酸化状態にあるかのいずれかで)保護されていてこれによって３−アミノ基の誘導体化の条件に不活性である５−位置のアミノ基の異なった誘導体化を可能にさせる。５−位置の保護されたアミンの好適な化学的保護基には、例えば、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)がある。類似の態様では、Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、３−アミノ基は上記の態様で誘導体化することができる。続いて、この−ＮＯ2基は当業者に知られた種々の手順を経て相当する５−アミノ基に化学的に還元することができる。
続いて、５−ニトロ基の還元か又は保護された５−アミノ化合物からの保護基の除去のいずれかにより生じた５−アミノ基は随意に誘導体化される。５−アミノ基の誘導体化は、３−アミノ基の誘導体化と同一であっても異なっていてもよい。
前記した式IIIａの化合物の好ましい具体例によれば、Ｑが−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである化合物が提供される。
式IIIａの他の好ましい具体例によれば、Ｑは−ＯＣＨ3である。
式IIIａの他の好ましい具体例によれば、Ｑは−ＯＣＨ3である。
式IIIａの更に好ましい具体例によれば、Ｒ3は−ＣＨ3である。そのような化合物の一つは(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホンである。
本発明の式Ｉの化合物の第二具体例によれば、
Ｘは次式：
の基であり、
Ｒ2は−Ｈであり、ｙは０であり、
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれる。
Ｘは次式：
Ｒ2は−Ｈであり、ｙは０であり、
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれる。
本発明の式Ｉの化合物の第三具体例によれば、
Ｘは次式：
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、Ｖは−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)である。
Ｘは次式：
ｙは１であり、Ｍは−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、Ｖは−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)である。
その好ましい具体例によれば、次式IV：
の化合物又はこの化合物の塩類が提供される。
式IVの好ましい化合物には、例えば、下記の化合物及びそれらの塩類が含まれる。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[(４−メチルピペラジニル)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ピリジニウム−１−イル)アセトアミド−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(エチルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グルタルアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(スクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３−クロルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アミノアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
そのような化合物の塩。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[(４−メチルピペラジニル)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ピリジニウム−１−イル)アセトアミド−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(エチルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グルタルアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(スクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３−クロルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アミノアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
そのような化合物の塩。
本発明の式Ｉの化合物の第四具体例によれば、Ｘは次式：
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−Ｚ−である。
ｙは１であり、Ｍは−Ｚ−である。
その好ましい具体例によれば、次式Ｖ：
(ここで、各Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。)
の化合物及びその塩類が提供される。
の化合物及びその塩類が提供される。
ＲaとＲ1の結合により形成される複素環には、例えば、ピロリジン、ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン及びチアゾリジンがある。
式Ｖの好ましい化合物には、例えば、下記の化合物が包含される。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミド。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミド。
本発明の式Ｉの化合物の第五具体例によれば、Ｘは次式：
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、Ｖは−ＳＯ2−である。
ｙは１であり、Ｍは−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、Ｖは−ＳＯ2−である。
この好ましい具体例によれば、次式VＩ：
の化合物及びその塩類が提供される。
式VＩの化合物には、例えば、下記の化合物及びその塩類が含まれる。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−メトキシベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジニトロベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジアミノベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−メトキシベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジニトロベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジアミノベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン。
本発明の式Ｉの化合物の第六具体例によれば、Ｘは次式：
の基であり、
ｙは０であり、Ｒ1は−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2である。
ｙは０であり、Ｒ1は−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2である。
この好ましい具体例によれば、次式VII：
の化合物及びその塩類が提供される。
そのような化合物の一つは、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−グアニジノ−４−メトキシベンジルスルホン及びその塩である。
本発明の式Ｉの化合物の第七具体例によれば、Ｘは次式：
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−である。
ｙは１であり、Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−である。
この好ましい具体例に一つによれば、次式VIII：
の化合物及びその塩類が提供される。
式VIIIの化合物の例には、例えば下記の化合物が包含される。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(Ｎ−メチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン、
ラセミ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｄ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｌ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(Ｎ−メチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン、
ラセミ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｄ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｌ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン。
本発明の式Ｉの化合物の第八具体例によれば、次式IX：
の化合物及びその塩類が提供される。
そのような化合物の一つは、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシベンジルスルホン及びその塩である。
本発明の式Ｉの化合物の第九具体例によれば、Ｘは次式：
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−である。
ｙは１であり、Ｍは−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−である。
この好ましい具体例によれば、次式Ｘ：
の化合物及びその塩類が提供される。
式Ｘの化合物の例は、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−ウレイド−４−メトキシベンジルスルホン及びその塩である。
本発明の式Ｉの化合物の第十具体例によれば、次式II：
(ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
の基よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよい。)
の化合物及びその塩類が提供される。
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよい。)
の化合物及びその塩類が提供される。
ここに、好適な保護基は、式IIIの３−アミノ基を誘導体化するように設計された反応に対して安定である。続いて、該保護基は、Ｘ1を再生するように除去されてもよい。
上記の具体例の他の好ましい態様によれば、次式IIａ：
(ここで、Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物が提供される。
の化合物が提供される。
式IIａのそのような化合物の一つは(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホン及びその塩である。
本発明の式Ｉの化合物の第十一具体例によれば、Ｘは次式：
の基であり、
ｙは０であり、Ｒ1は−ＣＨＲ6Ｒ7であり、Ｒ6はＣＯ2Ｒ5であり、Ｒ7はＲaである。
ｙは０であり、Ｒ1は−ＣＨＲ6Ｒ7であり、Ｒ6はＣＯ2Ｒ5であり、Ｒ7はＲaである。
この好ましい具体例によれば、次式XX：
の化合物及びその塩類が提供される。
式XXの化合物の例は、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルホン、又はこれらの塩類である。
好ましい化合物は、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルホンのナトリウム塩及びカリウム塩、特にナトリウム塩である。
本発明の式Ｉの化合物の第十二具体例によれば、Ｘは次式：
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−である。
ｙは１であり、Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−である。
この好ましい具体例によれば、次式XXI：
の化合物及びその塩類が提供される。
式XXIの化合物の例は、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３−カルボキシプロピルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−カルボキシエチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン、又は
そのような化合物の塩類
である。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３−カルボキシプロピルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−カルボキシエチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン、又は
そのような化合物の塩類
である。
本発明のその他の具体例によれば、式Ｉに従う化合物の製造方法が提供される。このよ
うな具体例の一つでは、
(１)次式IIIａ：
(ここで、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はそのような化合物の塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａは親電子性反応中心を含有する部分であり、該部分は、
(ａ)離脱基を有するアルキル部分、例えば、ハロゲン化物、メシレート又はトシレートのような部分、
(ｂ)アリールハライド部分又はアリールプソイドハライド部分、
(ｃ)離脱基で活性化されたカルボン酸、例えば、カルボン酸クロリド部分又はカルボン酸無水物部分、
(ｄ)離脱基で活性化されたスルホン酸、例えば、スルホニルクロリド部分、
(ｅ)離脱基で活性化されたカルバミン酸部分、カルバミルクロリド部分、
(ｆ)シアネート部分、例えばカリウムシアネート部分、
(ｇ)アルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物若しくはそのケタール若しくはアセタール、
(ｈ)カルボン酸部分又はアミノ酸部分(反応ではアミドカップリング剤が使用される。)、又は
(ｉ)置換チオ尿素部分と１−メチル−又は１−フェニル−２−ハロピリジニウム塩(好ましくは、沃化２−クロル−１−メチルピリジニウム、この沃化物はムカイマ試薬として知られる。)との反応の反応生成物である部分
よりなる群から選ばれる。)
の化合物とカップリングさせて次式Ｉａ：
の化合物を形成させ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Iｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Iｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式Iｂの化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記した通りである。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式Ｉ：
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
うな具体例の一つでは、
(１)次式IIIａ：
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はそのような化合物の塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａは親電子性反応中心を含有する部分であり、該部分は、
(ａ)離脱基を有するアルキル部分、例えば、ハロゲン化物、メシレート又はトシレートのような部分、
(ｂ)アリールハライド部分又はアリールプソイドハライド部分、
(ｃ)離脱基で活性化されたカルボン酸、例えば、カルボン酸クロリド部分又はカルボン酸無水物部分、
(ｄ)離脱基で活性化されたスルホン酸、例えば、スルホニルクロリド部分、
(ｅ)離脱基で活性化されたカルバミン酸部分、カルバミルクロリド部分、
(ｆ)シアネート部分、例えばカリウムシアネート部分、
(ｇ)アルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物若しくはそのケタール若しくはアセタール、
(ｈ)カルボン酸部分又はアミノ酸部分(反応ではアミドカップリング剤が使用される。)、又は
(ｉ)置換チオ尿素部分と１−メチル−又は１−フェニル−２−ハロピリジニウム塩(好ましくは、沃化２−クロル−１−メチルピリジニウム、この沃化物はムカイマ試薬として知られる。)との反応の反応生成物である部分
よりなる群から選ばれる。)
の化合物とカップリングさせて次式Ｉａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Iｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Iｂ：
(３)随意に、該式Iｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記した通りである。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式Ｉ：
ことを含む式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
前記の式IIIａの化合物を式XIの化合物とカップリングさせる方法並びに式Iｂの化合物を式XIの化合物とカップリングさせる方法において、第二のカップリングにおける親電子性物質XIは第一のカップリングにおけるものと同一であっても異なっていてもよい。親電子性官能基Ａの離脱基成分を構成し得るハライドは、好ましくは、クロル、ブロム又はヨードである。用語“プソイドハライド”とは、パラジウム又はニッケル接触アミノ化反応においてハライドのように挙動する部分をいう。プソイドハライド部分には、例えばトリフレート及びメシレートが包含される。
カルボン酸部分(ｈ)には、例えば、任意のα−アミノ官能基、側鎖アミノ官能基、α−カルボン酸官能基、側鎖カルボン酸官能基又は保護基を要求するその他の側鎖官能基上に随意の保護基を有するアミノ酸が包含される。このようなアミノ酸は、Ｒ−又はＳ−絶対配置を有するアミノ酸を含めて、天然産のアミノ酸又は合成のアミノ酸であってよい。
更に、前記の式IIIａの化合物を式XIの化合物とカップリングさせる方法並びに式Iｂの化合物を式XIの化合物とカップリングさせる方法において、用語“保護基”又は“化学的保護基”とは、所望の反応条件と相容れない化学的官能基を誘導体化するのに使用される化学的官能基の誘導体をいう。該保護基は、この官能基を所望の反応条件に対して安定にさせるもので、その後に脱保護された官能基を再生させるべく除去することができる。保護基の使用の一例は、第一アミノ酸のアミノ基を第二アミノ酸のカルボキシル基と反応させてアミド結合を形成させる場合である。しかし、各反応体がアミノ官能基とカルボキシレート官能基の両方を含有するので、それらの間の反応は、(１)どのアミノ基がどのカルボキシル基と反応するかについて非特異的であり、また(２)反応生成物が依然両反応性部分を含有するので重合を受けやすい。第一アミノ酸のカルボキシレート上の保護基並びに第二アミノ酸のアミノ基上の保護基は、反応剤を第一アミノ酸のアミノ基と第二アミノ酸のカルボン酸と所望の反応だけに制限させるように働き、残留する反応性部分の両方がその後に除去され得る保護基によってブロックされているためにそれ以上反応しない生成物を生じさせる。
Ｒ1を構成しているいかなる化学的官能基も、そのような保護基が式Ｉの化合物の合成に有用であるならば、化学的保護基によって随意に保護することができる。Ｒ1を構成している官能基のために適切な保護基には、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)又は９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)のような部分がある。
更に、前記の式IIIａの化合物を式XIの化合物とカップリングさせる方法並びに式Iｂの化合物を式XIの化合物とカップリングさせる方法において、アミドカップリング剤(ｈ)は、活性化されていないカルボン酸をアミノ基に、例えば、式Ｉにおいて−ＸがＮＨ2である化合物(即ち、Ｘが式(ｉ)であり、ｙが０であり、Ｒ1が−Ｈであり、Ｒ2が−Ｈである化合物)のアニリノ部分にカップリングさせるのに使用される化合物である。このようなカップリング剤には、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド及びヘキサフルオロ燐酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチルウロニウム(ＨＡＴＵ)のような反応剤が包含される。
前記の式IIIａの化合物を式XIの化合物とカップリングさせる方法並びに式Iｂの化合物を式XIの化合物とカップリングさせる方法の後に、式Ｉの化合物の合成に使用されたいかなる保護基も随意に除去される。
本発明の更なる具体例によれば、
(１)次式IIａ：
に従う化合物を化学的に還元し、
(２)随意に、生じたアニリンを任意の好適なアミンアルキル化によってアルキル化して次式IIIａ：
(ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はそのような化合物の塩を形成させる
ことを含む式IIIａの化合物の製造方法が提供される。
(１)次式IIａ：
(２)随意に、生じたアニリンを任意の好適なアミンアルキル化によってアルキル化して次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はそのような化合物の塩を形成させる
ことを含む式IIIａの化合物の製造方法が提供される。
用語“化学的に還元する”又は“化学的還元”とは、還元される反応体が正味の電子増加を有する化学反応をいう。前記した方法において、−ＮＯ2官能基は−ＮＨ2官能基に還元される。この還元反応は、合成化学における通常の技術の一つに類似する種々の操作によって実施し得る。このよな操作には、例えば、パラジウム又は白金のような触媒と水素源(これは例えばＨ2ガスの導入であってよいし、又はヒドラジンのような化学的な水素発生体によるものでもよい。)を使用する接触水素化が包含される。その他の操作としては、例えば、金属及び金属塩反応剤、例えばＳｎ0、Ｚｎ0、Ｆｅ0及びＳｎＣｌ2が包含される。このタイプの化学的還元を達成するその他の反応剤には、例えば、ヒドロ亜硫酸ナトリウムのような亜硫酸塩反応剤がある。
アニリン窒素の好適なアルキル化には、
(ａ)離脱基を有するアルキル部分、例えばハロゲン化アルキル又はアルキルメシレートによるアルキル化、
(ｂ)還元的アミノ化、即ち、シアノ硼水素化ナトリウム又はトリアセトキシ硼水素化ナトリウムのような還元剤の存在下でのアルデヒド又はケトンとの反応
が包含される。
(ａ)離脱基を有するアルキル部分、例えばハロゲン化アルキル又はアルキルメシレートによるアルキル化、
(ｂ)還元的アミノ化、即ち、シアノ硼水素化ナトリウム又はトリアセトキシ硼水素化ナトリウムのような還元剤の存在下でのアルデヒド又はケトンとの反応
が包含される。
式IIａの化合物は、次式Ｄ：
の化合物を次式Ｅ：
の化合物と縮合させて次式IIａ：
(ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物を形成させることを含む方法によって製造することができる。
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物を形成させることを含む方法によって製造することができる。
更に他の具体例では、式IVの化合物の製造方法が提供される。この方法は、
(１)次式IIIａ：
の化合物又はそのような化合物の塩を次式XII：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａ1は離脱基を有するカルボン酸部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式IVａ：
の化合物を生じさせ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式IVｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式IVｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式IVｂの化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式IV：
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む。
(１)次式IIIａ：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａ1は離脱基を有するカルボン酸部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式IVａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式IVｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式IVｂ：
(３)随意に、該式IVｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式IV：
ことを含む。
本発明の他の具体例によれば、式Ｖの化合物の製造方法が提供される。この方法は、
(ａ)式IIIａの化合物を次式XIII：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ2はカルボン酸部分を含む。)
の化合物、及び
(ｂ)ジイソプロピルカルボジイミドのようなアミドカップリング剤
とカップリングさせて次式Vａ：
の化合物を生じさせ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Vｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Vｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式Vｂの化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)又は９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)のような合成に使用された該保護基を除去して次式Ｖ：
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む。
(ａ)式IIIａの化合物を次式XIII：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ2はカルボン酸部分を含む。)
の化合物、及び
(ｂ)ジイソプロピルカルボジイミドのようなアミドカップリング剤
とカップリングさせて次式Vａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Vｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Vｂ：
(３)随意に、該式Vｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)又は９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)のような合成に使用された該保護基を除去して次式Ｖ：
ことを含む。
活性化されていないカルボン酸部分を芳香族アミノ基、例えば、式Ｉの化合物の３−アミノ基やペプチド系Ｒ1置換基と会合したアミノ基とカップリングさせるのに使用されるアミドカップリング剤には、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)及びヘキサフルオロ燐酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム(ＨＡＴＵ)のような反応剤がある。
本発明の更に他の具体例では、
(１)次式IIIａ：
の化合物又はそのような化合物の塩を次式XIV：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａ3はスルホニルクロリド部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIａ：
の化合物を生じさせ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式VIｂの化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、該保護基を除去して次式VI：
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式VIの化合物の製造方法が提供される。
(１)次式IIIａ：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａ3はスルホニルクロリド部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIｂ：
(３)随意に、該式VIｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、該保護基を除去して次式VI：
ことを含む式VIの化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に他の具体例では、
(１)次式IIIａ：
の化合物又はそのような化合物の塩を次式XV：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ4は置換チオ尿素(例えばＮ，Ｎ'−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)チオ尿素)と１−メチル−又は１−フェニル−２−ハロピリジニウム塩(好ましくは沃化２−クロル−１−メチルピリジニウム)との反応性中間体生成物である部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIIａ：
の化合物を生じさせ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIIｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式VIIｂの化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、該保護基を除去して次式VII：
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式VIIの化合物の製造方法が提供される。
(１)次式IIIａ：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ4は置換チオ尿素(例えばＮ，Ｎ'−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)チオ尿素)と１−メチル−又は１−フェニル−２−ハロピリジニウム塩(好ましくは沃化２−クロル−１−メチルピリジニウム)との反応性中間体生成物である部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIIａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIIｂ：
(３)随意に、該式VIIｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、該保護基を除去して次式VII：
ことを含む式VIIの化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に他の具体例では、
(１)次式IIIａ：
の化合物又はそのような化合物の塩を次式XVI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ5は離脱基を有するアルキル部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIIIａ：
の化合物を生じさせ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIIIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIIIｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式VIIIｂの化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式VIII：
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式VIIIの化合物の製造方法が提供される。
(１)次式IIIａ：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ5は離脱基を有するアルキル部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIIIａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIIIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIIIｂ：
(３)随意に、該式VIIIｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式VIII：
ことを含む式VIIIの化合物の製造方法が提供される。
アルキル部分のための適切な離脱基には、例えば、ハライド、メシレート又はトシレートのような基がある。
本発明の更に他の具体例では、
(１)次式IIIａ：
(ここで、Ｒ2は−Ｈである。)
の化合物を次式XVII：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ6はアルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物若しくはそのケタール若しくはアセタールである。)
の化合物とカップリングさせて次式IXａ：
の化合物を形成させ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式IXｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式IXｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式IXｂの化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式IX：
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式IXの化合物の製造方法が提供される。
(１)次式IIIａ：
の化合物を次式XVII：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ6はアルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物若しくはそのケタール若しくはアセタールである。)
の化合物とカップリングさせて次式IXａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式IXｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式IXｂ：
(３)随意に、該式IXｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式IX：
ことを含む式IXの化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に他の具体例によれば、
(１)次式IIIａ：
化合物を次式XVIII：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
ここに、
(ａ)Ａがシアネート部分であるならば、Ｒ1は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリールよりなる群から選ばれ、Ｒ4は−Ｈであり、
(ｂ)Ａが離脱基で活性化されたカルバミン酸部分であるならば、式ＸのＲ1及びＲ4は前記の通りである。)
の化合物とカップリングさせて次式Xａ：
の化合物を形成させ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Xｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Xｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式Xｂの５−ＮＨ2化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、該保護基を除去して次式Ｘ：
の化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式Ｘの化合物の製造方法が提供される。
(１)次式IIIａ：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
ここに、
(ａ)Ａがシアネート部分であるならば、Ｒ1は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリールよりなる群から選ばれ、Ｒ4は−Ｈであり、
(ｂ)Ａが離脱基で活性化されたカルバミン酸部分であるならば、式ＸのＲ1及びＲ4は前記の通りである。)
の化合物とカップリングさせて次式Xａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Xｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Xｂ：
(３)随意に、該式Xｂの５−ＮＨ2化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、該保護基を除去して次式Ｘ：
ことを含む式Ｘの化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に他の具体例では、次式XX：
の化合物の製造方法が提供される。
上記の方法は、
(１)次式IIIａ：
(ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はそのような化合物の塩を次式XIX：
(ここで、
Ｒ1は−ＣＨＲ6Ｒ7であり、
Ｒ6は−ＣＯ2(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり、
Ｒ7はＲaであり、
Ａ8は離脱基であり、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により置換されていてもよい。)
の化合物とカップリングさせて次式XXａ：
の化合物を形成させ、
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式XXｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式XXｂ：
の化合物を形成させ、
(３)随意に、該式XXｂの化合物又はその塩を次式XI：
(ここで、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式XXｃ：
の化合物を形成させ、
(５)式XXｃの化合物を水性の塩基、好ましくは水酸化ナトリウムと反応させて式XXの化合物をカルボン酸塩として、好ましくはナトリウム塩として生成させることを含む。式XXの化合物の遊離酸は、カルボン酸塩を１当量の酸、例えば水性のＨＣｌと反応させることによって遊離酸を発生させるか又は工程(５)の加水分解を式XXｃの中間体を水性の酸と反応させることにより実施することによって製造することができる。
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はそのような化合物の塩を次式XIX：
Ｒ1は−ＣＨＲ6Ｒ7であり、
Ｒ6は−ＣＯ2(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり、
Ｒ7はＲaであり、
Ａ8は離脱基であり、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により置換されていてもよい。)
の化合物とカップリングさせて次式XXａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式XXｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式XXｂ：
(３)随意に、該式XXｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式XXｃ：
(５)式XXｃの化合物を水性の塩基、好ましくは水酸化ナトリウムと反応させて式XXの化合物をカルボン酸塩として、好ましくはナトリウム塩として生成させることを含む。式XXの化合物の遊離酸は、カルボン酸塩を１当量の酸、例えば水性のＨＣｌと反応させることによって遊離酸を発生させるか又は工程(５)の加水分解を式XXｃの中間体を水性の酸と反応させることにより実施することによって製造することができる。
アルキル部分のための好適な離脱基、例えば式XIXにおけるような離脱基には、例えば、ハライド、メシレート及びトシレートがある。
本発明の更に他の具体例では、式：Ｉ−Ｌ−Ａｂ(ここで、Ｉは式Ｉの化合物であり、Ａｂは抗体であり、−Ｌ−は単結合又は式Ｉの該化合物を該抗体に共有結合させる結合基である。)の複合体が提供される。
本発明の更に他の具体例では、式：III−Ｌ−Ａｂ(ここで、IIIは式IIIの化合物であり、Ａｂは抗体であり、−Ｌ−は単結合又は式IIIの該化合物を該抗体に共有結合させる結合基である。)の複合体が提供される。
前記の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ及びIII−Ｌ−Ａｂの複合体の好ましい具体例において、該抗体(Ａｂ)はモノクロナール抗体又は単一特異性ポリクロナール抗体である。
前記の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ及びIII−Ｌ−Ａｂの複合体の更に好ましい具体例において、前記の該抗体(Ａｂ)は腫瘍特異性抗体である。
本発明の更なる具体例によれば、β−ラクタマーゼ酵素のための基質として誘導体化された式Ｉの化合物が提供される。
また、製薬上許容できるキャリアーと１種以上の前記式Ｉの化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を含む製薬組成物が提供される。
更に、製薬上許容できるキャリアーと少なくとも１種の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はIII−Ｌ−Ａｂに従う複合体を含む製薬組成物が提供される。
本発明の更なる具体例によれば、個体に有効量の式Ｉに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、該個体を増殖性疾患、特に癌のために治療する方法が提供される。
本発明の他の具体例では、個体に有効量の少なくとも１種の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はIII−Ｌ−Ａｂの複合体を投与することからなる、該個体を増殖性疾患、特に癌のために治療する方法が提供される。
本発明の他の具体例においては、癌により苦しめられた個体に有効量の式Ｉに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、該個体における腫瘍細胞の増殖を抑止する方法が提供される。
本発明の他の具体例によれば、癌により苦しめられた個体に有効量の少なくとも１種の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はIII−Ｌ−Ａｂの複合体を投与することからなる、該個体における腫瘍細胞の増殖を抑止する方法が提供される。
他の具体例によれば、癌により苦しめられた個体に有効量の式Ｉに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、該個体における癌細胞、より好ましくは腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法が提供される。
他の具体例によれば、癌により苦しめられた個体に有効量の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はIII−Ｌ−Ａｂの複合体を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、該個体における癌細胞、より好ましくは腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法が提供される。
スチリルベンジルスルホンは、二重結合の存在から生じるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性により特徴づけられる。これらの化合物は、「有機化学の命名法」(ジョンウイリー＆ソンズ社、ニューヨーク)第４版、１９９２、ｐ．１２７−１３８における「カーン・インゴルド・プレログ方式、ＩＵＰＡＣ １９７４年勧告、セクションＥ：立体化学」に従って命名される。この命名方式を使用して、二重結合の周囲の４個の基は一連の規則に従って優先順位が決められる。しかして、二重結合の同じ側にある２個の高い順位付けの基を有する異性体がＺ(ドイツ語の“ｚｕｓａｍｍｅｎ”のＺ、一緒の意味)と称される。２個の高い順位付けの基が二重結合の反対側にある他方の異性体がＥ(ドイツ語の“ｅｎｔｇｅｇｅｎ”のＥ、反対の意味)と称される。本発明の化合物は、以下に示すように、Ｅ配置を有する。
用語“アシル”とは、一般式：−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(ここに、−Ｒは水素、ヒドロカルビル、アミノ又はアルコキシである。)の基を意味する。その例には、例えば、アセチル(−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3)、プロピオニル(−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3)、ベンゾイル(−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ5)、フェニルアセチル(−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)、カルボエトキシ(−ＣＯ2Ｅｔ)、ジメチルカルバモイル(−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2)がある。
用語“アルキル”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べてなければ、指定された炭素原子数(即ち、Ｃ1〜Ｃ6は１〜６個の炭素を意味する。)を有する直鎖状、分岐鎖状又は環状鎖の炭化水素基(２個の基及び多数の基を含めて)を意味し、直鎖状、分岐鎖状又は環状の基を包含する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロプロピルがある。最も好ましいのは、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、特にエチル、メチル及びイソプロピルである。
用語“アルキレン”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べてなければ、２価の直鎖状、分岐鎖状又は環状鎖の炭化水素基を意味する。
用語“アルコキシ”とは、単独で又はその他の用語と一緒のなって使用され、、別に述べてなければ、前記のように指定された炭素原子数を有し、酸素原子を介して分子の残基に結合しているアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ(イソプロポキシ)、並びにこれらよりも高級の同族体及び異性体である。好ましいのは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、好ましくはエトキシ及びメトキシである。
用語“アルケニル”とは、単独で又はその他の用語と一緒のなって使用され、、別に述べてなければ、指定された炭素原子数を有する安定な一不飽和又は二不飽和の炭化水素基で直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基を意味する。その例には、例えば、ビニル、プロペニル(アリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル並びにこれらよりも高級の同族体及び異性体がある。アルケンから誘導される２価の基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−により例示される。
用語“アミン”又は“アミノ”とは、一般式：−ＮＲＲ'(ここに、Ｒ及びＲ’は水素若しくはヒドロカルビル基から独立して選ばれ、又はＲとＲ'は一緒になって複素環を形成する。)の基をいう。アミノ基の例には、−ＮＨ2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジン、ピペラジン及びインドリンがある。
用語“カルバミル”とは、式：−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲＲ'(ここに、Ｒ及びＲ'は水素若しくはヒドロカルビル基から独立して選ばれ、又はＲとＲ'は一緒になって複素環を形成する。)の基を意味する。カルバミル基の例には、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2がある。
用語“カルボキシ(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ”とは、カルボキシ基−ＣＯＯＨが１〜３個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基の炭素に結合しているような基を意味する。しかして、この基は、４個までの炭素原子を含有する。その例には−Ｏ(ＣＨ2)3ＣＯ2Ｈ及び−Ｏ(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｈがある。
用語“シクロアルキル”とは、環を含有するアルキル基をいう。
用語“ヘテロアルキル”とは、それ自体で又は他の用語と一緒になって、別に述べてなければ、指定された炭素原子数とＯ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分岐鎖状の基を意味し、その窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は第四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残部とそれが結合している断片との間をヘテロアルキル基の任意の位置には位置していてよく、またヘテロアルキル基の最も末端の炭素原子に結合していてもよい。その例には、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ3がある。２個までのヘテロ原子が連続でき、例えば−ＣＨ2−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ3である。
用語“ヘテロアルケニル”とは、それ自体で又は他の用語と一緒になって使用され、別に述べてなければ、指定された数の炭素原子とＯ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分岐鎖状の一不飽和又は二不飽和炭化水素基を意味し、その窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は第四級化されていてもよい。２個までのヘテロ原子が連続して位置できる。その例には、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＳＨがある。
用語“ヒドロキシアルキル”とは、炭素原子の一つ以上がヒドロキシにより置換されているアルキル基を意味する。その例には、−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨがある。
用語“ハロ”又は“ハロゲン”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べてなければ、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
用語“ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ2〜Ｃ6)アルコキシ”とは、(アルキル)2Ｎ(ＣＨ2)nＯ−(ここに、窒素原子に結合した２個のアルキル鎖は独立して１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含有し、ｎは２〜６の整数である。)を意味する。好ましくは、ｎは２又は３である。最も好ましくは、ｎは２であり、アルキル基はメチルである。即ち、この基はジメチルアミノエトキシ基(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ−である。
用語“ホスホナト”とは、−ＰＯ(ＯＨ)2基を意味する。
用語“スルファミル”とは、−ＳＯ2ＮＲＲ'基(ここに、Ｒ及びＲ'は水素又はヒドロカルビル基から独立して選ばれ、又はＲとＲ'は一緒になって複素環を形成する。)を意味する。スルファミル基の例には、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2及び−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ6Ｈ5)がある。
用語“芳香族”とは、芳香族性(４ｎ＋２個の非局在化π電子)を有する１個以上の多不飽和の環を持つ炭素環又は複素環をいう。
用語“アリール”とは、単独で又はその他の用語と一緒のなって使用され、、別に述べてなければ、１個以上の環(典型的には、１、２又は３個の環)を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環はペンダントの形で、例えばビフェニルのように一緒に結合してよく、またナフタリンのように縮合していてもよい。その例には、フェニル、アントラニル、ナフチルがある。
用語“アリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル”とは、１〜３個の炭素のアルキレン鎖がアリール基に結合しているような基、例えば−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルを意味する。同様に、用語“ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル”とは、１〜３個の炭素のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合しているような基、例えば−ＣＨ2ＣＨ2−ピリジルを意味する。用語“置換アリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル”とは、アリール基が置換されているアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル基を意味する。用語“置換ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル”とは、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル基を意味する。
用語“アリーレン”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べてなければ、２価のアリール基を意味する。好ましいのは２価のフェニル基、特に１，４−２価のフェニル基である。
用語“複素環”又は“複素環式”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べてなければ、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳよりなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子とからなる非置換の又は置換された安定な単環式又は多環式複素環式環系を意味し、その窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また窒素原子は第四級化されていてもよい。複素環式系は、別に述べてなければ、安定な構造を提供する任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてよい。
用語“ヘテロアリール”又は“ヘテロ芳香族”とは、芳香族性を有する複素環をいう。
非芳香族性の複素環の例には、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、ヘキサメチレンオキシドのような単環式基が包含される。
ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−及び４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−及び５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルが包含される。
多環式複素環の例には、インドリル、特に３−、４−、５−、６−及び７−インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に１−及び５−イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に２−及び５−キノキサリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、キノリジジニルがある。
前記した複素環式及びヘテロアリール部分のリストは代表的なものを例示しただけで、何ら制限的なものではない。
用語“ヘテロアリーレン”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べてなければ、２価のヘテロアリール基を意味する。好ましいのは５又は６員の単環式ヘテロアリーレンである。更に好ましいのは、ピリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールから選ばれる２価のヘテロアリール環からなるヘテロアリーレン部分である。
用語“ヒドロカルビル”とは、水素原子と炭素原子のみからなる任意の部分をいう。
用語“置換された”とは、ある原子又は原子群が別の基に結合した置換基として水素にとって代ったことを意味する。アリール及びヘテロアリール基については、用語“置換された”とは、任意の置換度、即ち、一、二、三、四又は五置換(このような置換が許容される場合)をいう。置換基は独立して選ばれ、また置換は任意の化学的に可能な位置であってよい。
置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合には、炭素鎖は分岐状、直鎖状又は環状であってよく、直鎖が好ましい。
用語“抗体”とは、そのままの抗原結合性免疫グロブリン分子のみを包含するだけでなく、その抗原結合性断片、例えばＦａｂ、Ｆａｂ'及びＦ(ａｂ')2断片も、又はそのままの抗体の抗原結合能力を保持する任意の他の断片も包含するものとする。
用語“ヒューマナイズド抗体”とは、その相補的決定部位(ＣＤＲ)が非ヒト種の免疫グロブリンから由来した抗体であって、その抗体分子の残部がヒト免疫グロブリンから由来したものである抗体をいう。
用語“キメラ抗体”とは、可変部位と種々の種から由来した定常部位とを含む抗体を意味する。
用語“ヒューマナイズドキメラ抗体”とは、少なくとも定常部位がヒトに由来するキメラ抗体を意味する。
用語“単一特異性モノクロナール抗体”とは、単一の抗原に対する特異性を有する多数の抗体種を含む抗体製剤を意味する。
用語“有効な量”とは、本明細書で使用するときは、癌又は異常な細胞増殖を示すその他の障害若しくは疾患を患っている患者に投与されたときに、腫瘍細胞の増殖を禁止し又は癌細胞、好ましくは腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させて増殖性細胞に対して治療学的に有用で選択的な細胞毒性効果を生じさせる式Ｉの化合物の量をいう。
用語“１価のペプチジル部分”とは、式Ｉの分子上で置換基としてのペプチド基をいう。このような基は、相当するペプチドの構造から、該ペプチドの構造成分、即ち、α−アミノ基、側鎖アミノ基、α−カルボキシル基又は側鎖カルボキシル基が置換基であるべきその分子に結合したときに異なった官能基を形成するという点で、異なっている化学構造を有する。例えば、以下に示すようなあるペプチド
が式Ｉの化合物上の置換基であり、且つ、該ペプチドが式Ｉの化合物に対して、該ペプチドのカルボキシル部分が式Ｉの遊離アミン部分とカップリングするように、カップリングするときは、アミド結合の形成を生じさせるＨ2Ｏの機能的な除去が存在する。その実際の結果として、相当する１価のペプチジル置換基は、下記の式Ｉの化合物に結合した前記ペプチドの描写中で点線の左に示されたとおりのものであろう。
図面の説明
図１は、指示された腫瘍細胞系統の細胞の増殖に対する(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホンの効果を示す。値は、同じ系統のＤＭＳＯ処理細胞と比べて、生き続ける薬剤処理細胞の％としてプロットしている。
図１は、指示された腫瘍細胞系統の細胞の増殖に対する(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホンの効果を示す。値は、同じ系統のＤＭＳＯ処理細胞と比べて、生き続ける薬剤処理細胞の％としてプロットしている。
発明の詳細な説明
本発明によれば、ある種の置換スチリルベンジルスルホン誘導体が正常な細胞を殺すことなく種々の腫瘍細胞型を選択的に殺す。
本発明によれば、ある種の置換スチリルベンジルスルホン誘導体が正常な細胞を殺すことなく種々の腫瘍細胞型を選択的に殺す。
如何なる理論とも結び付けようと欲しないが、化合物がＭＡＰＫ情報伝達経路に影響して、腫瘍細胞の増殖及び生育能力に影響を及ぼすものと思われる。この細胞増殖の抑止が、ＭＡＰＫのＥＲＫタイプ及びＪＮＫタイプの調節と関連する。如何なる理論とも結び付けようと欲しないが、本発明のスチリルスルホンはＥＲＫ−２のホスホリル化能力を遮断させることができる。
本発明の化合物は、細胞死を誘発させることによって腫瘍細胞の増殖を抑止させる。
本発明の化合物は、細胞死を誘発させることによって腫瘍細胞の増殖を抑止させる。
本発明の化合物は、多様な組織的サブタイプ及び起源の広範囲の癌のタイプに対して有効であると信じられる。本発明の化合物により治療し得る癌のタイプには、国立癌研究所の“ＣａｎｃｅｒＮｅｔ”(http://cancernet.nci.nih.gov/pdq/pdq_treatment.shtml)にリストされ記載されている癌が包含される(ここでその全てを参照することによりここに含めるものとする)。
例えば、本発明の化合物は、少なくとも下記の組織的サブタイプの癌：肉腫(中胚葉起源の結合組織及びその他の組織の癌)、黒色腫(色素沈着メラノサイトから生じる癌)、癌(ｃａｒｃｉｎｏｍａ、上皮起源の癌)、腺癌(腺の上皮起源の癌)、神経起源の癌(神経膠種／神経膠芽種及び星状細胞種)、血液学上の新形成、例えば白血病及びリンパ腫(例えば、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病)における一次若しくは転移性腫瘍細胞又は新形成細胞を殺すのに使用することができる。
また、本発明の化合物は、少なくとも下記の器官又は組織(組織的サブタイプにかかわらず)：乳房、雄及び雌の尿生殖器系の組織(例えば、尿管、膀胱、前立腺、精巣、卵巣、頸部、子宮、膣)、肺、胃腸系の組織(例えば、胃、大腸、小腸、結腸、直腸)、膵臓及び副腎のような外分泌腺、口腔及び食道の組織、脳及び脊髄、腎臓、膵臓、肝胆管系(例えば、肝臓、胆嚢)、リンパ系、平滑筋及び黄紋筋、骨及び骨髄、皮膚、眼の組織にその起源を有する癌における一次若しくは転移性腫瘍細胞又は新形成細胞を殺すのに使用することができる。
更に、本発明の化合物は、例えば、“全病期分類”(“ローマ数字”ともいわれる)又は「腫瘍、結節及び転移(ＴＮＭ)の病期分類」により測定したときにどの進行の予後段階の癌又は腫瘍も治療するのに有効であると思われる。所定の癌に適切な予後病期分類及び段階の説明は、例えば、上記のhttp://cancernet.nci.nih.gov/pdq/pdq_treatment.shtmlに記載のように、斯界で知られている。本発明の化合物は、腫瘍細胞を殺す濃度では正常な細胞を殺さない。
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾患の治療に有用であると思われる。非癌性の増殖性疾患は、良性のフェノタイプによる細胞の制御されない増殖によって特徴づけられ、細胞が増殖に対する正常な制御だけを逃れるがしかし転移はしないことを意味する。本発明の化合物により治療することができる非癌性の増殖性疾患は、下記のもの：新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病(例えば、乳房又は子宮の)、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄を包含するが、これらに限定されない。
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物により広範囲の腫瘍細胞を処理すると、細胞の増殖の抑止並びにアポプトシスによる細胞死の誘発がもたらされる。
本発明の化合物により処理された腫瘍細胞は、細胞周期のＧ２／Ｍ相にある。細胞がＧ２／相を出るときに、それらはアポプトシスを受けるように思われる。スチリルベンジルスルホンにより正常な細胞を処理してもアポプトシスは生じない。
本発明の化合物により処理された腫瘍細胞は、細胞周期のＧ２／Ｍ相にある。細胞がＧ２／相を出るときに、それらはアポプトシスを受けるように思われる。スチリルベンジルスルホンにより正常な細胞を処理してもアポプトシスは生じない。
製造方法
本発明の式IIの中間体(Ｅ)−スチリル−３−ニトロベンジルスルホンは、芳香族アルデヒドとベンジルスルホニル酢酸とのクネベナゲル縮合によって製造することができる。これらの式IIの中間体ニトロ誘導体は、次いで、相当するアニリン誘導体に還元され、続いてアニリン窒素でアルキル化されて式IIIの中間体(Ｅ)−スチリル−３−アミノベンジルスルホンを与えることができる。このアニリンのアルキル化は、当業者に周知のアルキル化技術によることができる。例えば、該アニリン窒素は、ハライド、トシレート又はメシレートのような離脱基を含むアルキル部分とのＳＮ2反応によってアルキル化することができる。このような反応剤の例には、例えば沃化メチル及び臭化ベンジルがある。アニリン窒素をアルキル化させる別の方法は、適当な還元剤の存在下でのアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化による。この反応のために好適な還元剤は、例えばシアノ硼水素化ナトリウム及びトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを包含し、これらは弱酸性ｐＨにおいて該アルデヒド又はケトン出発物質の存在下にイミン中間体を選択的に還元して式IIIのアルキル化生成物を生じさせる。
本発明の式IIの中間体(Ｅ)−スチリル−３−ニトロベンジルスルホンは、芳香族アルデヒドとベンジルスルホニル酢酸とのクネベナゲル縮合によって製造することができる。これらの式IIの中間体ニトロ誘導体は、次いで、相当するアニリン誘導体に還元され、続いてアニリン窒素でアルキル化されて式IIIの中間体(Ｅ)−スチリル−３−アミノベンジルスルホンを与えることができる。このアニリンのアルキル化は、当業者に周知のアルキル化技術によることができる。例えば、該アニリン窒素は、ハライド、トシレート又はメシレートのような離脱基を含むアルキル部分とのＳＮ2反応によってアルキル化することができる。このような反応剤の例には、例えば沃化メチル及び臭化ベンジルがある。アニリン窒素をアルキル化させる別の方法は、適当な還元剤の存在下でのアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化による。この反応のために好適な還元剤は、例えばシアノ硼水素化ナトリウム及びトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを包含し、これらは弱酸性ｐＨにおいて該アルデヒド又はケトン出発物質の存在下にイミン中間体を選択的に還元して式IIIのアルキル化生成物を生じさせる。
クネベナゲル縮合は、レッデイ他、Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．１１５：２６９−７１(１９８４)；レッデイ他、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３：８３−９０(１９９１)；レッデイ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏ．４、３２２−３２３(１９８４)；レッデイ他、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７：４３−４８(１９８７)(これらは参照することによってここに含めるものとする)に記載されている。
下記の化学式１によれば、チオグリコール酸ナトリウムとハロゲン化ベンジルＢとの反応によってベンジルチオ酢酸Ｃが形成される。ベンジルチオ酢酸Ｃは、次いで、３０％過酸化水素により酸化されて相当するベンジルスルホニル酢酸Ｄを与える。ベンジルアミン及び氷酢酸の存在下でのクネベナゲル縮合によるベンジルスルホニル酢酸Ｄと芳香族アルデヒドＥの縮合により所望の(Ｅ)−スチリル−３−ニトロベンジルスルホンＦが生じる。この(Ｅ)−スチリル−３−ニトロベンジルスルホンＦは、次いで、水素源としてのヒドラジン水和物によるパラジウム接触水素化により又はＮａ2Ｓ2Ｏ4により還元され、続いてアルキル化されて所望の(Ｅ)スチリル−３−アミノベンジルスルホンIIIａを与える。
以下の記載は、上記の反応式に従う、(Ｅ)−スチリルベンジルスルホン中間体を製造するための二つの部分からなる合成操作の詳細である。
一般的操作１：(Ｅ)−スチリルベンジルスルホンの合成
部分Ａ
水酸化ナトリウム(８ｇ、０．２モル)をメタノール(２００ｍＬ)に溶解してなる溶液に、チオグリコール酸(０．１モル)をゆっくりと添加し、生じた沈殿をフラスコの内容物を撹拌することによって溶解させる。次いで、適当に置換されたハロゲン化ベンジル(０．１モル)を滴下し、この反応混合物を２〜３時間還流させる。冷却した内容物を砕氷上に注ぎ、希塩酸(２００ｍＬ)で中和する。生じた相当ベンジルチオ酢酸(０．１モル)を氷酢酸(１２５ｍＬ)中で３０％過酸化水素(０．１２モル)で１時間還流させながら酸化させる。内容物を冷却し、砕氷上に注ぐ。分離した固体を熱水から再結晶して相当する純ベンジルスルホニル酢酸Ｄを生じさせる。
部分Ａ
水酸化ナトリウム(８ｇ、０．２モル)をメタノール(２００ｍＬ)に溶解してなる溶液に、チオグリコール酸(０．１モル)をゆっくりと添加し、生じた沈殿をフラスコの内容物を撹拌することによって溶解させる。次いで、適当に置換されたハロゲン化ベンジル(０．１モル)を滴下し、この反応混合物を２〜３時間還流させる。冷却した内容物を砕氷上に注ぎ、希塩酸(２００ｍＬ)で中和する。生じた相当ベンジルチオ酢酸(０．１モル)を氷酢酸(１２５ｍＬ)中で３０％過酸化水素(０．１２モル)で１時間還流させながら酸化させる。内容物を冷却し、砕氷上に注ぐ。分離した固体を熱水から再結晶して相当する純ベンジルスルホニル酢酸Ｄを生じさせる。
部分Ｂ
ベンジルスルホニル酢酸(１０ミリモル)、適当に置換された芳香族アルデヒドＥ(１０ミリモル)及びベンジルアミン(２００ｍＬ)と氷酢酸(１２ｍＬ)との混合物を２〜３時間還流させる。内容物を冷却し、冷エーテル(５０ｍＬ)で処理する。沈殿した生成物のどれもろ過により分離する。ろ液をさらにエーテルで希釈し、続けて重炭酸ナトリウム飽和溶液(２０ｍＬ)、重亜硫酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)、希塩酸(２０ｍＬ)で、最後に水(３５ｍＬ)で洗浄する。乾燥エーテル層を蒸発させるとスチリルベンジルスルホンが固体物質として生じる。
ベンジルスルホニル酢酸(１０ミリモル)、適当に置換された芳香族アルデヒドＥ(１０ミリモル)及びベンジルアミン(２００ｍＬ)と氷酢酸(１２ｍＬ)との混合物を２〜３時間還流させる。内容物を冷却し、冷エーテル(５０ｍＬ)で処理する。沈殿した生成物のどれもろ過により分離する。ろ液をさらにエーテルで希釈し、続けて重炭酸ナトリウム飽和溶液(２０ｍＬ)、重亜硫酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)、希塩酸(２０ｍＬ)で、最後に水(３５ｍＬ)で洗浄する。乾燥エーテル層を蒸発させるとスチリルベンジルスルホンが固体物質として生じる。
部分Ａの別法によれば、適当なベンジルスルホニル酢酸は、チオグリコール酸の代りにチオグリコール酸エステルＨＳＣＨ2ＣＯＯＲ(ここに、Ｒはアルキル基、特に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基である。)を使用して生じさせることができる。これは次式：
のベンジルチオ酢酸アルキル中間体(Ｈ)を生じさせ、次いで後者はアルカリ又は酸加水分解により相当するベンジルチオ酢酸Ｂに転化される。
本発明のスチリルベンジル−３−アミノ置換スルホンは、式IIIａの共通のスチリルベンジル−３−アミノスルホンからいくつかの合成反応によって製造される。これらの反応は、一般に、式IIIａの化合物の求核性アニリン窒素と求電子性部分とのカップリングを伴う。例えば、酸クロリドのような活性化された酸との反応は、以下の反応式２に示すように、式IVのアミドを生じさせる。このタイプのカップリングの合成操作は、後記の例２、５、９及び１０に示す。
また、下記の反応式３に示すように、ジイソプロピルカルボジイミドのようなカップリング剤を使用して、式IIIａの中間体を活性化されていないカルボン酸部分とカップリングさせることによって式Ｖの追加のカルボキサミド化合物を製造することができる。このタイプのカップリングの詳細な操作は例１３、１４及び１５に示す。反応式３において、Ｒaは、−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3から選ばれ、ＲaとＲ1が結合して５又は６員の複素環を形成する化合物が含まれる。これに関連する複素環の例には、ピロリジン、ヒドロキシピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン及びホモピペリジンが包含される。
類似の反応で、式IIIａの中間体とハロゲン化スルホニルとのカップリングは、下記の反応式４に示すように、式VIの相当するスルホンアミド化合物を生じる。このタイプのカップリングの合成操作を例１に示す。
沃化２−クロル−１−メチルピリジニウム(ムカイヤマ試薬)を使用する式IIIａの化合物のカップリングは、以下の反応式５に示すように、式VIIのグアニジン誘導体を生じる。このカップリングの合成操作を例３に示す。
また、式IIIａのアニリン窒素は、以下の反応式６により示されるように、ｓｐ3ハイブリッドハロゲン化アルキル部分とカップリングして式VIIIの第二又は第三アミンを形成することができる。このタイプのカップリングの合成操作を例４に示す。
また、式IIIａの化合物のアニリン窒素は、以下の反応式７により示されるように、アルデヒド若しくはケトン又はそれらの水和物とカップリングして式IXのイミンを形成することができる。このタイプのカップリングの合成操作を例１２に示す。
また、式IIIａの化合物のアニリン窒素は、式Ｘの相当する尿素部分を形成するように反応することができる。以下の反応式８に示すように、式IIIの化合物とシアン酸カリウムとの反応により置換尿素を形成することができる。遠位の窒素で置換された尿素は、反応式８にに示すように、式IIIａの化合物とＮ−置換ハロゲン化カルバミルとの反応によって製造することができる。更に、置換シアネート部分との反応は、一置換尿素を生じさせる。このタイプのカップリングの合成操作を例１６に示す。
また、式IIIａの化合物のアニリン窒素は、式XXのアミノ酸誘導体を形成するように反応させることができる。。この場合に、式IIIａのアニリン窒素がアミノ酸のα−アミノ部分である。以下の反応式９に示すように、これらのアミノ酸誘導体は、式IIIの化合物をカルボキシレートに対してα−位に脱離基を有するカルボン酸と反応させることによって形成することができる。例えば、例４の化合物のための出発物質のカルボン酸エステルは、ブロム酢酸メチルである。例２２は、アニリン窒素がアミノ酸(アラニン)として誘導体化される別の化合物である。
ある特別の脱保護の場合に、式XXのカルボン酸化合物の塩、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が、以下の反応式１０に示すように、カルボン酸エステル誘導体を水性の塩基中で加水分解することによって形成される。この方法は、例４ａに詳述する。
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物は、抗体をスチリルスルホンに上げる目的で、キャリアー分子への複合化を可能にするための化学基により誘導体化することができる。好適な誘導体の化学技術は当業者に周知である。好ましくは、誘導体はカルボン酸誘導体よりなる。キャリアーは、適切な宿主動物に免疫応答を発生させ得るのに十分に大きい任意の分子であってよい。このような好ましいキャリアーの一つは、キーホール・リムペットヘモシアニン(ＫＬＨ)である。更に、本発明の化合物のＲ1構造成分(ペプチジル成分のような)は、それ自体で、抗体をスチリルスルホンに上げるのに十分な抗原活性を与えることができる。
抗体、好ましくはモノクロナール抗体、更に好ましくは単一特異性ポリクロナール抗体、最も好ましくは腫瘍特異性抗体は、本発明の化合物に共有結合することができる。“腫瘍特異性抗体”とは、腫瘍抗原、例えば腫瘍細胞上の抗原に特異的に結合する抗体を意味する。
式Ｉ又は式IIIの化合物と抗体との間の共有リンカーは、その最も簡単な形態では、式Ｉの化合物を抗体に結合させる共有単結合からなっていてよい。最も普通には、式Ｉの化合物は、好適な二官能性リンク反応剤を使用して抗体に結合される。用語“二官能性リンク反応剤”とは、一般に、スペーサー要素によって連結される２個の反応性部分を含む分子をいう。これと関連して、用語“反応性部分”とは、抗体及び式Ｉ又は式IIIの化合物上の官能基と反応することによって抗体又は式Ｉの化合物とカップリングすることができる化学的官能基をいう。
式Ｉ又は式IIIの化合物と抗体との間のリンカーとして形成される共有結合の例は、抗体と式Ｉ(又は式III)の化合物(そのＲ1が１個以上のシステインアミノ酸を含有するペプチジル部分である。)を酸化することによって形成されるジスルフィド結合である。システイン残基は、好適な式Ｉ(又は式III)の化合物の１ｍｇと０．５当量の所望の抗体を１．５ｍＬの０．１％(ｖ／ｖ)１７．５ｍＭ酢酸(ｐＨ８．４)に溶解し、次いで窒素でフラッシングし、次いで０．０１ＭのＫ2Ｆｅ(ＣＮ)6で処理することによって酸化してジスルフィド結合を形成することができる。室温で１時間インキュベーションした後、付加物ペプチドをＨＰＬＣにより精製する。
式Ｉ(又は式III)の化合物と抗体との間のリンカーとして形成される好適な共有結合の他の例は、本発明の化合物(Ｘが−ＮＨ2(即ち、Ｘが式(ｉ)の基であり、ｙが０であり、Ｒ1が−Ｈであり、Ｒ2が−Ｈである。)であり並びに−Ｍ−２価接続基上のアミノ部分又は例えばリジン側鎖のようなペプチジルＲ1置換基上のアミノ部分である式IIIの化合物も含む。)上のアミノ基を抗体(Ａｂ)の一次構造の一部(例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸のアミノ酸残基)を形成するカルボン酸基と反応させることによって形成されるアミド結合である。別法として、反応性部分が逆でもアミド結合が形成できよう。即ち、式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含有し且つＡｂ構造内のアミノ官能基と反応することができよう。
別法として、式Ｉ(又は式III)の化合物と抗体Ａｂは、二官能性リンク反応剤を使用して共有結合することができる。本発明のこのような具体例の一つでは、Ｒ1がペプチジル部分である式Ｉ(又は式III)の化合物が二官能性リンク反応剤を使用して抗体にカップリングされる。このような具体例の他の例では、Ｘが−ＮＨ2である化合物(即ち、Ｘが式(ｉ)の基であり、ｙが０であり、Ｒ1とＲ2が共に−Ｈである。)式Ｉ(又は式III)の化合物が抗体とカップリングされる。
例えば、チェロニス他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：３４８(１９９４)の方法(この全ての開示をここに引用することによって含めるものとする。)の方法に従って、まず、抗体のＳ−(−Ｎ−ヘキシルスクシンイミド)変性誘導体と式Ｉの化合物の同誘導体を製造することによって付加物を製造することができる。変性された抗体と式Ｉの化合物のための先駆物質であるＮ−ヘキシルマレイミドは、Ｎ−(メトキシカルボニル)マレイミドとＮ−ヘキシルアミンから、ボダンスキー・ボダンスキーの操作手順(“Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｐ．２９−３１(１６８４)(スプリンガー・フェルラーク社、ニューヨーク、この全ての開示をここに引用することによって含めるものとする。)に従って、二つの化合物を飽和ＮａＨＣＯ3中で０℃で混合することによって製造される。生じた反応混合生成物を酢酸エチル中に抽出することによって単離し、次いで水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空濃縮してＮ−ヘキシルマレイミドを淡黄色油状物として生成させる。次いで、システイン含有ペプチドとＮ−ヘキシルマレイミドから、１部のペプチドを１．５部のＮ−ヘキシルマレイミドとジメチルホルムアミド(３．３ｍＬ／ｍＭペプチド)中で混合し、次いで３０容量の０．１Ｍ重炭酸アンモニウム(ｐＨ７．５)に添加することによって、Ｓ−(Ｎ−ヘキシルスクシンイミド)変性抗体と式Ｉの化合物を製造する。この態様で行なわれるＳ−アルキル化反応は３０分間で完了する。生じたＳ−(Ｎ−ヘキシルスクシンイミド)変性ペプチド単量体を調製逆相ＨＰＬＣにより、次いで凍結乾燥によりふわふわした白色粉末として精製する。
ビススクシンイミドヘキサンペプチドへテロ二量体(一方のペプチドが抗体であり、他方のペプチドがＲ1がペプチジル部分である式Ｉの化合物である。)は、上記のチェロニス他の文献に記載の方法に従って、システイン置換ペプチドから製造することができる。１部のビスマレイミドヘキサンが２部のペプチド単量体とジメチルホルムアミド(３．３ｍＬ／ｍＭのペプチド)中で混合され、次いで０．１Ｍ重炭酸アンモニウム(ｐＨ７．５)に添加される。この反応混合物を室温で撹拌し、これは通常３０分間以内に完了する。生じたビススクシンイミドヘキサンペプチドを調製逆相ＨＰＬＣにより精製する。凍結乾燥後の物質はふわふわした白色粉末である。
本発明の一般式Ｉ−Ｌ−Ａｂの共有結合付加物、又は式IIIの化合物とカップリングしたときの式III−Ｌ−Ａｂの共有結合付加物は、ホモ−二官能性リンク反応剤(２個の反応性部分が同じもの)、例えば、酒石酸ジスクシンイミジル、スベリン酸ジスクシンイミジル、エチレングリコールビス(こはく酸スクシンイミジル)、１，５−ジフルオル−２，４−ジニトロベンゼン(ＤＦＮＢ)、４，４'−ジイソチオシアノ−２，２'−ジスルホン酸スチルベン(ＤＩＤＳ)、ビスマレイミドヘキサン(ＢＭＨ)を使用して製造することができる。結合反応は、ＡｂとＲ1としてペプチジル部分を有する式Ｉの化合物との間でランダムに起こる。
別法として、ヘテロ二官能性リンク反応剤を使用することができる。このような薬剤には、例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−(２−ピリジルジチオ)プロピオネート(ＳＰＤＰ)、スルホスクシンイミジル−２−(ｐ−アジドサリチルアミド)エチル−１，３'−ジチオプロピオネート(ＳＡＳＤ、プライスケミカル社、ロックフォード、ＩＬ)、Ｎ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル(ＭＢＳ)、ｍ−マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(スルホ−ＭＢＳ)、Ｎ−スクシンイミジル(４−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(ＳＩＡＢ)、スクシンイミジル−４−(Ｎ−マレイミドメチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート(ＳＭＣＣ)、スクシンイミジル−４−(ｐ−マレイミドフェニル)ブチレート(ＳＭＰＢ)、スルホスクシンイミジル(４−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(スルホ−ＳＩＡＢ)、スルホスクシンイミジル−４−(Ｎ−マレイミドメチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート(スルホ−ＳＭＣＣ)、スルホスクシンイミジル−４−(ｐ−マレイミドフェニル)ブチレート(スルホ−ＳＭＰＢ)、ブロムアセチル−ｐ−アミノベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ヨードアセチル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルなどがある。
ヘテロ二官能性リンクのために、式Ｉの化合物(又は式IIIの化合物)は、例えば、二官能性試薬のＮ−ヒドロキシスクシンイミジル部分により誘導体化され、生じた誘導体化化合物はクロマトグラフィーにより精製される。次いで、好適な腫瘍特異性Ｍａｂを二官能性リンク反応剤の第二官能基と反応させ、所望の付加物の成分の間の指令された結合順序を確実にする。
蛋白−蛋白複合体を形成させるための典型的な二官能性リンク剤は、一方の官能基としてアミノ反応性のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル(ＮＨＳ−エステル)を、他方の官能基としてスルフヒドリル反応性の基を有する。まず、Ｍａｂか又は式Ｉの化合物(若しくは式IIIの化合物)のいずれかの表面リジン残基のε−アミノ基が架橋剤のＮＨＳ−エステル基によりアシル化される。遊離のスルフヒドリル基をもっている残りの成分が架橋剤のスルフヒドリル反応基と反応して共有架橋二量体を形成させる。共通のチオール反応性の基には、例えば、マレイミド、ピリジルジスルフィド及び活性ハロゲンがある。例えば、ＭＢＳは、アミノ反応性の基としてＮＨＳ−エステルを、スルフヒドリル反応性の基としてマレイミド部分を含有する。
光活性ヘテロ二官能性リンク反応剤、例えば、光反応性フェニルアジドも使用することができる。このような反応剤の一つであるＳＡＳＤは、そのＮＨＳ−エステル基を介して、Ｍａｂか又はＲ1がペプチジル部分である式Ｉの化合物のいずれかにリンクすることができる。複合化反応は、ｐＨ７で室温で約１０分間実施される。約１〜約２０の架橋剤対被リンク化合物のモル比を使用することができる。
小さい分子をモノクロナール抗体にカップリングさせるのに特に使用された、リンカー(−Ｌ−)として有用な多くの二官能性リンカーが存在し、これらの多くが商業的に入手できる。その例として、Ｎ−スクシンイミジル−３−(２−ピリジルジチオ)プロピオネート(ＳＰＤＰ)、２−イミノチオラン(２−ＩＴ)、３−(４−カルボキサミドフェニルジチオ)プロピオンチオイミデート(ＣＤＰＴ)、Ｎ−スクシンイミジル−アセチルチオアセテート(ＳＡＴＡ)、エチル−Ｓ−アセチル−プロピオンチオイミデート(ＡＭＰＴ)、Ｎ−スクシンイミジル−３−(４−カルボキサミドフェニルジチオ)プロピオネート(ＳＣＤＰ)がある。これらのリンカーを使用する免疫複合体の製造のための手順は、「抗癌療法のためのトキシンをターゲットとしたデザインII：種々の化学的にリンクしたゲロニン−抗体複合体の製造及び生物学的比較」(カッテル他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８２：７、ｐ６９９−７０４、１９９３)(この全ての開示をここに引用することによって含めるものとする。)に詳述されている。
本発明の一具体例によれば、抗体は、腫瘍特異性抗体、更に好ましくは腫瘍特異性モノクロナール抗体又は腫瘍特異性単一特異性ポリクロナール抗体からなる。
モノクロナール抗体は、蛋白分解酵素により有利に分解されて抗原結合部を保持する断片を発生させることができる。例えば、ＩｇＧ抗体をパパインにより中性ｐＨで蛋白分解処理すると、二つの同一のいわゆる“Ｆａｂ”断片であって、それぞれが重質連鎖の断片(Ｆｄ)に結合したそのままの軽質連鎖のジスルフィドを１個含有するものが発生する。それぞれのＦａｂ断片が１個の抗原結合部を含有する。ＩｇＧ分子の残りの部分が“Ｆｃ”として知られる二量体である。同様に、ｐＨ４でのペプシンによる分解は、いわゆるＦ(ａｂ')2断片を生じさせる。
このような断片の製造方法は、当業者に知られている。ゴディングによる「モノクロナール抗体の原理及び実際」(アカデミック・プレス社(１９８３)、ｐ１１９−１２３)を参照されたい。抗原結合部位を含有する抗−ＤＢＦ−ＭＡＦモノクロナール抗体の断片、例えばＦａｂ及びＦ(ａｂ')2断片が、その低減された免疫原性のために、治療用途に好ましいであろう。このような断片は、免疫原性のＦｃ部分を含有するそのままの抗体よりも免疫原性が少ない。
ヒトの疾病の治療に動物由来のモノクロナール抗体を使用する治療の際の感作効果は同じＦａｂ断片から発生したが同じ対象に予め投与したＭａｂ内に含有されるものと異なったＦｃ断片から発生したハイブリッド分子を使用することによって減少させることができる。しかして、本発明のモノクロナール抗体から形成されたこのようなハイブリッドぶんしが治療法に使用できる個尾ｔが意図される。感作効果は、動物／ヒトキメラ抗体、例えば、マウス／ヒトキメラ抗体又はヒューマナイズド(即ち、ＣＤＲ−グラフト化)抗体を作ることによって更に減少される。このようなモノクロナール抗体は、可変部、即ち、抗原結合部と、異なった種に由来する定常部とを含む。
キメラ動物−ヒトモノクロナール抗体は、斯界で周知の慣用の組換えＤＮＡ及び遺伝子トランスフェクション技術によって作ることができる。既知の抗原結合特異性のマウス抗体産生骨髄腫細胞系統の可変部遺伝子がヒト免疫グロブリン定常部遺伝子と結合される。このような遺伝子構成物がマウス骨髄腫細胞にトランスフェクションされると、大体がヒト性であるがマウスに発生した抗原結合特異性を有する抗体が産生される。モリソン他によりＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１−６８５５、１９８４で証明されるように、キメラ重鎖Ｖ領域エクソン(ＶH)−ヒト重鎖Ｃ領域遺伝子とキメラマウス軽鎖Ｖ領域エクソン(ＶK)−ヒトＫ軽鎖遺伝子構成物のどちらも、マウス骨髄腫細胞系統にトランスフェクションされるときに発現できる。キメラ重鎖遺伝子と軽鎖遺伝子の両方が同じ骨髄腫細胞にトランスフェクションされるときに、そのままのＨ2Ｌ2キメラ抗体が産生される。Ｖ及びＣ領域の遺伝子のゲノムクローンを結合させることによってこのようなキメラ抗体を産生させる方法は、モリソン他により上記の文献に並びにブリアンヌ他により、Ｎａｔｕｒｅ、３１２：６４２−６４６、１９８４に記載されている。また、マウス骨髄腫細胞のトランスフェクション後のヒト−マウスキメラＫ鎖のヒト重鎖プロモーターからの高レベルの発現の説明については、タン他による、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５：３５６４−３５６７、１９８５を参照されたい。ゲノムＤＮＡを結合させる方法の代りとして、ホワイト他によりＰｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．、１：４９９−５０５、１９８７に、またリウ他によりＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４：３４３９−３４４３、１９８７に記載のように、キメラ抗体を産生させるために適切なＶ及びＣ領域のｃＤＮＡクローンを結合させることができる。
キメラ抗体の調製例のためには、米国特許第５，２９２，８６７号、同５，０９１，３１３号、同５，２０４，２４４号、同５，２０２，２３８号及び同５，１６９，９３９号を参照されたい。これらの特許並びに前記の刊行物の全ての開示は、ここで参照することにより本明細書に含めるものとする。これらの組換え技術のどれも、げっ歯動物(ｒｏｄｅｎｔ)／ヒトキメラ抗−ＤＢＰ−ＭＡＦモノクロナール抗体を産生させるために利用できる。
ネズミ抗体の免疫原性を更に減少させるために、マウス抗体の最小限必要な部分である相補性決定領域(ＣＤＲ)のみがヒトＶ領域フレームワーク及びヒトＣ領域と結合されている“ヒューマナイズド”抗体が構成された(ジョーンズ他によるＮａｔｕｒｅ、３２１：５２２−５２５、１９８６；ベルヘーエン他によるＳｃｉｅｎｃｅ、２３９：１５３４−１５３６、１９８８及びライヒマンほかによる同３２２：３２３−３２７、１９８８；ホール他によるＬａｎｃｅｔ、２：１３９４−１３９９、１９８８；クイーン他によるＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８６：１００２９−１００３３、１９８９)。これらの特許の全ての開示は、ここで参照することにより本明細書に含めるものとする。この技術は、この技術は、ヒューマナイズド抗体における外因性要素を最小限に減少させることになる。げっ歯動物抗原結合部位は、げっ歯動物抗体から、全可変部よりはむしろ抗原結合部位のみを移植させることによってヒト抗体に直接作られる。この技術は、ヒト免疫原性が減少されたキメラげっ歯動物／ヒト抗体を産生させるために利用できる。
いくつかのこのようなモノクロナール抗体、キメラ動物−ヒトモノクロナール抗体、ヒューマナイズド抗体及びそれらの抗原結合性断片が利用できるようになった。いくつかの例として下記のものがある。
Ｓａｔｕｍｏｍａｂ Ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ(サイトゲン社、ＴＡＧ−７２に対して指向性のネズミＭａｂ)
Ｉｇｏｖｏｍａｂ(ＣＩＳバイオ社、腫瘍関連抗原ＣＡ１２５に対して指向性のネズミＭａｂ断片Ｆａｂ2)
Ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ(イミュノメディクス社、ヒト癌胎児性抗原ＣＥＡに対して指向性のネズミＭａｂ断片Ｆａｂ)
Ｃａｐｒｏｍａｂ Ｐｅｎｔｅｔａｔｅ(サイトゲン社、腫瘍表面抗原ＰＳＭＡに対して指向性のネズミＭａｂ)
Ｔｅｃｎｅｍａｂ ＫＩ(ソリン社、ＨＭＷ−ＭＡＡに対して指向性のネズミＭａｂ断片(Ｆａｂ／Ｆａｂ2混合物))
Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ(べーリンガー・インゲルハイム／ＮｅｏＲｘ社、癌関連抗原に対して指向性のネズミＭａｂ断片(Ｆａｂ)
Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ(ジェネテク／ＩＤＥＣファルマセゥーチカルズ社、Ｂリンパ球の表面上のＣＤ２０抗原に対して指向性のキメラＭａｂ)
Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ(ヒト表皮成長因子受容体２(ＨＥＲ２)に対して指向性のヒューマナイズド抗体)
Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ(オルガノン・テクニカ社、サイトケラチン腫瘍関連抗原に対して指向性のヒトＭａｂ)
Ｏｎｔａｋ(セラゲン／リガンド・ファルマセゥーチカルズ社、表面ＩＬ−２受容体を表出させる細胞をターゲットとするＩＬ−２-ジフテリア毒素融合蛋白)
ＩＭＣ−Ｃ２２５(イムクローン社、ＥＧＦＲに結合するキメラ化モノクロナール抗体)
ＬＣＧ−Ｍａｂ(サイトクロナール・ファルマセゥーチックス社、肺癌遺伝子ＬＣＧに対して指向性のモノクロナール抗体)
ＡＢＸ−ＥＧＦ(アブゲニックス社、表皮成長因子受容体(ＥＧＦｒ)に対する完全ヒトモノクロナール抗体)
Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ(イミュノメディックス社、ヒューマナイズド抗−ＣＤ２２モノクロナール抗体)
Ｓａｔｕｍｏｍａｂ Ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ(サイトゲン社、ＴＡＧ−７２に対して指向性のネズミＭａｂ)
Ｉｇｏｖｏｍａｂ(ＣＩＳバイオ社、腫瘍関連抗原ＣＡ１２５に対して指向性のネズミＭａｂ断片Ｆａｂ2)
Ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ(イミュノメディクス社、ヒト癌胎児性抗原ＣＥＡに対して指向性のネズミＭａｂ断片Ｆａｂ)
Ｃａｐｒｏｍａｂ Ｐｅｎｔｅｔａｔｅ(サイトゲン社、腫瘍表面抗原ＰＳＭＡに対して指向性のネズミＭａｂ)
Ｔｅｃｎｅｍａｂ ＫＩ(ソリン社、ＨＭＷ−ＭＡＡに対して指向性のネズミＭａｂ断片(Ｆａｂ／Ｆａｂ2混合物))
Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ(べーリンガー・インゲルハイム／ＮｅｏＲｘ社、癌関連抗原に対して指向性のネズミＭａｂ断片(Ｆａｂ)
Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ(ジェネテク／ＩＤＥＣファルマセゥーチカルズ社、Ｂリンパ球の表面上のＣＤ２０抗原に対して指向性のキメラＭａｂ)
Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ(ヒト表皮成長因子受容体２(ＨＥＲ２)に対して指向性のヒューマナイズド抗体)
Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ(オルガノン・テクニカ社、サイトケラチン腫瘍関連抗原に対して指向性のヒトＭａｂ)
Ｏｎｔａｋ(セラゲン／リガンド・ファルマセゥーチカルズ社、表面ＩＬ−２受容体を表出させる細胞をターゲットとするＩＬ−２-ジフテリア毒素融合蛋白)
ＩＭＣ−Ｃ２２５(イムクローン社、ＥＧＦＲに結合するキメラ化モノクロナール抗体)
ＬＣＧ−Ｍａｂ(サイトクロナール・ファルマセゥーチックス社、肺癌遺伝子ＬＣＧに対して指向性のモノクロナール抗体)
ＡＢＸ−ＥＧＦ(アブゲニックス社、表皮成長因子受容体(ＥＧＦｒ)に対する完全ヒトモノクロナール抗体)
Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ(イミュノメディックス社、ヒューマナイズド抗−ＣＤ２２モノクロナール抗体)
しかして、式Ｉの化合物は、好適な二官能性リンカー(−Ｌ−)を介して抗体、好ましくは腫瘍特異性モノクロナール抗体(Ｍａｂ)に容易に共有結合して一般式：Ｉ−Ｌ−Ａｂの複合体を生成することができる。更に、式IIIの化合物も、好適な二官能性リンカー(−Ｌ−)を介して抗体、好ましくは腫瘍特異性モノクロナール抗体(Ｍａｂ)に共有結合して一般式：III−Ｌ−Ａｂの複合体を生成することができる。一般式：Ｉ−Ｌ−Ａｂ又は式III−Ｌ−Ａｂの本発明の化合物を製造するための一般的合成経路を下記の反応式１１に示す。
この方法の別法として、抗体指向性の酵素プロドッラグ療法(ＡＤＥＰＴ)は、薬剤自体ではなくてむしろβ−ラクタマーゼのような酵素を腫瘍部位に集中するように腫瘍特異性モノクロナール抗体を投与することを伴う。しかして、本発明に従う細胞毒性化合物は、β−ラクタマーゼに対して基質であるように設計されたプロドッラグ中に適切に誘導体化される。プロドッラグが患者に投与され、そのプロドッラグが腫瘍部位に到達して腫瘍に集中された酵素と結合するたときにのみ式Ｉの化合物が放出される。好ましい具体例では、プロドッラグは、そのプロドッラグの治療指数が遊離のプロドッラグのそれよりも相当に高められるように、β−ラクタマーゼ放出薬剤よりも毒性が低い。これは、腫瘍に集中されたラクタマーゼ酵素に露されたならば遊離の薬剤が放出される腫瘍部位に酵素放出細胞毒性薬剤が有効に集中されるためである。
本発明の化合物は塩類の形をとることができる。用語“塩”とは、アルカリ金属塩を形成し及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するのに普通に使用される塩類を包含する。用語“製薬上許容できる塩類”とは、製薬上の用途に実用性を有するように一定の範囲内に毒性プロフィルをもっている塩類をいう。それにもかかわらず、製薬上許容されない塩類も、本発明の実施に実用性を有する、高い結晶性のような性質を有する場合がある。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、燐酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸から選ぶことができる。その例は、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリサイクル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸である。製薬上許容されない酸付加塩の例には、過塩素酸塩やテトラフルオロ硼酸塩がある。
式Ｉの化合物の好適な製薬上許容できる塩基付加塩には、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミン)及びプロカインから作られる有機塩が包含される。製薬上許容されない塩類には、リチウム塩がある。これらの塩類の全ては、式Ｉの相当する化合物から慣用の手段により、例えば、適当な酸又は塩基を該化合物と反応させることによって製造することができる。
本発明の化合物が１個以上のキラルな中心を含有するときは、該化合物は純粋なエナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態で又はラセミ混合物として存在できるし、またこのような形態で単離し得ることを理解されたい。従って、本発明は、癌又はその他の増殖性疾患状態の治療に生物学的に活性である式Ｉの化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物も包含するものである。
本発明の化合物は、製薬上許容できるキャリアーと組み合わせて製薬組成物として投与することができる。このような処方物における活性成分は、０．１〜９９．９９％を占めることができる。用語“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分と相溶性であり且つ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
本発明の化合物は、癌に冒された個体(動物及びヒトを含めて哺乳動物)に投与することができる。
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾患、即ち、良性な指標により特徴づけられる増殖性疾患の治療に有用である。また、このような障害は、細胞が身体によって不規則に高められた速度で作られるがしかし正常な位置制御をのがれない(即ち、転移の可能性を有しない)という点で、“細胞増殖性(ｃｙｔｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ)”又は“高増殖性(ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ)”として知られる。これらの障害には、下記のもの：新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病(例えば、乳房又は子宮の)、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄を包含するが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、経口及び非経口投与を含めて任意の経路で投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻内、直腸、膣内、嚢内(例えば、膀胱への)、皮内、局所、舌下又は皮下の投与が包含される。また、本発明の範囲内で意図されるものは、患者の体内に薬物を制御された処方物として注入して、薬物の全身又は局部への放出を後の時点で起こらせるようにすることである。例えば、薬物は、循環系に遅延放出させるため又は腫瘍増殖の局部に放出させるためのデポットに置くことができる。
活性剤は、好ましくは、選定された投与経路及び標準的な製薬学的実施に基づいて選定された製薬上許容できるキャリアーと共に投与される。活性剤は、製薬用製剤の分野における標準的な実施に従って投薬形態で処方することができる。アルホンソ・ジェンナロ編「レミントンの製薬科学」第１８版(１９９０)(マックパブリシング者、イーストン、ＰＡ)を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、座薬又は懸濁液であろう。
非経口投与のためには、活性剤は、好適なキャリアー又は希釈剤、例えば、水、油(特に、植物油)、エタノール、食塩溶液、デキストロース(グルコース)及び関連糖類の水溶液、グリセリン又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールと混合することができる。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤や保存剤も添加することができる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、ナトリウムＥＤＴＡがある。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルブタノールがある。非経口投与用の組成物は、水溶液、非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形をとることができる。
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のために１種以上の固体不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、少なくとも１種の賦形剤、例えば、充填剤、結合材、吸湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤又は滑剤と混合することができる。錠剤の一具体例によれば、活性剤はカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤形成方法により錠剤に賦形することができる。
治療の利益を得るための本発明による化合物の特定の薬量は、勿論、患者の身長、体重、年齢及び性別を含めて個々の患者の特別の状況、疾病の性状及び段階、疾病の攻撃性並びに投与経路によって決定される。例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の一日当たりの薬量を利用することができる。また、これよりも高く又は低い薬量も意図される。
本発明の実施を後記の実施例により例示するが、これらは限定となるものではない。下記の実施例のそれぞれにおいて、置換ベンジルスルホニル酢酸は、上記の一般的操作手順１：(Ｅ)−スチリルベンジルスルホン類の合成のＡ部に従って製造した。スチリルベンジルスルホン化合物は２−プロパノールから再結晶し、その純度は薄層クロマトグラフィーにより検査した。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホンの合成
工程１：臭化４−メトキシ−３−ニトロベンジルの製造
４−メチル−２−ニトロアニソール(２５ミリモル)、Ｎ−ブロムスクシンイミド(２５ミリモル)及び過酸化ベンゾイル(２．５ミリモル)を四塩化炭素(１００ｍＬ)に溶解してなる溶液を１８時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を水中に注ぎ、分離した固体をろ過した。水性層を四塩化炭素(３×５０ｍＬ)で抽出し、有機相を分離し、蒸発させて固体状生成物を得た。固体状生成物を一緒にし、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して臭化３−ニトロ−４−メトキシベンジルを得た。
Ｍｐ＝１１０〜１１２℃、収率７０〜７５％。
工程１：臭化４−メトキシ−３−ニトロベンジルの製造
４−メチル−２−ニトロアニソール(２５ミリモル)、Ｎ−ブロムスクシンイミド(２５ミリモル)及び過酸化ベンゾイル(２．５ミリモル)を四塩化炭素(１００ｍＬ)に溶解してなる溶液を１８時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を水中に注ぎ、分離した固体をろ過した。水性層を四塩化炭素(３×５０ｍＬ)で抽出し、有機相を分離し、蒸発させて固体状生成物を得た。固体状生成物を一緒にし、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して臭化３−ニトロ−４−メトキシベンジルを得た。
Ｍｐ＝１１０〜１１２℃、収率７０〜７５％。
工程２：４−メトキシ−３−ニトロベンジルチオ酢酸の合成
水酸化ナトリウム(９．７５ｇ、１２０ミリモル)をメタノール(２００ｍＬ)に溶解してなる冷溶液に、チオグリコール酸(１１．２５ｇ、１２０ミリモル)を３０分間でゆっくりと添加した。沈殿したチオグリコール酸ナトリウムを、溶液を撹拌し加温することによって溶解させた。溶液を室温に冷却し、塩化４−メトキシ−３−ニトロベンジル(３０．０ｇ、１２０ミリモル)を発熱反応の強さを低下させるために少量ずつ添加した。次いで、この反応混合物を４時間還流し、冷却し、塩酸(５０ｍＬ)を含有する砕氷(１Ｋｇ)上に注いだ。形成した沈殿をろ過し、氷冷水で洗浄し、真空乾燥した(３０．０ｇ、９５％の収率)。Ｍｐ＝１３０〜１３２℃。
水酸化ナトリウム(９．７５ｇ、１２０ミリモル)をメタノール(２００ｍＬ)に溶解してなる冷溶液に、チオグリコール酸(１１．２５ｇ、１２０ミリモル)を３０分間でゆっくりと添加した。沈殿したチオグリコール酸ナトリウムを、溶液を撹拌し加温することによって溶解させた。溶液を室温に冷却し、塩化４−メトキシ−３−ニトロベンジル(３０．０ｇ、１２０ミリモル)を発熱反応の強さを低下させるために少量ずつ添加した。次いで、この反応混合物を４時間還流し、冷却し、塩酸(５０ｍＬ)を含有する砕氷(１Ｋｇ)上に注いだ。形成した沈殿をろ過し、氷冷水で洗浄し、真空乾燥した(３０．０ｇ、９５％の収率)。Ｍｐ＝１３０〜１３２℃。
工程３：４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホニル酢酸の合成
４−メトキシベンジルチオ酢酸(１０ｇ)を氷酢酸(８０ｍＬ)に溶解し、３０％過酸水素(２０ｍＬ)を一度に添加し、この混合物を室温で１０時間撹拌した。フラスコの内容物を冷却し、砕氷(５００ｇ)上に注いだ。形成した黄色沈殿をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥した(５５％の収率)。温水から再結晶すると、４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホニル酢酸の結晶が生じた。Ｍｐ＝９６〜９８℃。
４−メトキシベンジルチオ酢酸(１０ｇ)を氷酢酸(８０ｍＬ)に溶解し、３０％過酸水素(２０ｍＬ)を一度に添加し、この混合物を室温で１０時間撹拌した。フラスコの内容物を冷却し、砕氷(５００ｇ)上に注いだ。形成した黄色沈殿をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥した(５５％の収率)。温水から再結晶すると、４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホニル酢酸の結晶が生じた。Ｍｐ＝９６〜９８℃。
工程４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホンの合成
４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホニル酢酸(４．５ｇ、１５．５ミリモル)を３０ｍＬの氷酢酸に溶解してなる溶液を触媒量のベンジルアミン(０．６ｍＬ)の存在下に２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド(３．０５ｇ、１５．５ミリモル)で処理した。この反応混合物を６時間還流させ、酢酸を真空下に除去した。得られたゴム状物質を２−プロパノールで処理して固体生成物を生じさせ、これを酢酸と２−プロパノールとの混合物から再結晶した。収率２８％、Ｍｐ＝１８６〜１８７℃。
４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホニル酢酸(４．５ｇ、１５．５ミリモル)を３０ｍＬの氷酢酸に溶解してなる溶液を触媒量のベンジルアミン(０．６ｍＬ)の存在下に２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド(３．０５ｇ、１５．５ミリモル)で処理した。この反応混合物を６時間還流させ、酢酸を真空下に除去した。得られたゴム状物質を２−プロパノールで処理して固体生成物を生じさせ、これを酢酸と２−プロパノールとの混合物から再結晶した。収率２８％、Ｍｐ＝１８６〜１８７℃。
工程５：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホンの還元：方法１
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホンの合成
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホン(１．３ミリモル)をアセトン−水(１０：５)に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分間後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)(２６．３ミリモル)をゆっくりと添加し、この混合物を加熱還流し(５０℃、１時間)、室温に冷却し、水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ3ですすぎ、次いで酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２−プロパノールから再結晶した。Ｍｐ＝１４８〜１５０℃。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホンから(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホンへの還元は、下記の方法によっても実施した。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホンの合成
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホン(１．３ミリモル)をアセトン−水(１０：５)に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分間後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)(２６．３ミリモル)をゆっくりと添加し、この混合物を加熱還流し(５０℃、１時間)、室温に冷却し、水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ3ですすぎ、次いで酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２−プロパノールから再結晶した。Ｍｐ＝１４８〜１５０℃。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホンから(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホンへの還元は、下記の方法によっても実施した。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホンの還元：方法２
５％の湿潤Ｐｄ／Ｃ(ニトロ化合物の１０重量％)をフラスコに装入した。フラスコの側面よりエタノールをゆっくりと添加してＰｄ／Ｃを湿潤させた。フラスコにニトロ化合物(１０ミリモル)を添加し、次いで２０容積当量のエタノールを添加する。フラスコの温度を５０〜６０℃に上昇させた。ヒドラジン水和物(２６当量)を１５〜２０分間で添加する。次いで、これを５〜６時間還流する。反応の完了は、ＴＬＣにより１時間毎にモニターした。反応の完了後に、Ｐｄ／Ｃを溶液が熱いうちにろ過し、ろ液を２容の熱いエタノールで洗浄した。エタノールの容積を減圧蒸留により５０％まで減少させ、１０容の氷冷水を添加した。溶液を３０分間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、真空乾燥し、２−プロパノールから再結晶して２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝１４８〜１５０℃。
５％の湿潤Ｐｄ／Ｃ(ニトロ化合物の１０重量％)をフラスコに装入した。フラスコの側面よりエタノールをゆっくりと添加してＰｄ／Ｃを湿潤させた。フラスコにニトロ化合物(１０ミリモル)を添加し、次いで２０容積当量のエタノールを添加する。フラスコの温度を５０〜６０℃に上昇させた。ヒドラジン水和物(２６当量)を１５〜２０分間で添加する。次いで、これを５〜６時間還流する。反応の完了は、ＴＬＣにより１時間毎にモニターした。反応の完了後に、Ｐｄ／Ｃを溶液が熱いうちにろ過し、ろ液を２容の熱いエタノールで洗浄した。エタノールの容積を減圧蒸留により５０％まで減少させ、１０容の氷冷水を添加した。溶液を３０分間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、真空乾燥し、２−プロパノールから再結晶して２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝１４８〜１５０℃。
一般的方法Ａ：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ置換−４−メトキシベンジルスルホン誘導体の合成
１−クロルカルボニルエステル(１０ミリモル)とトリエチルアミン(１０ミリモル)をジクロルメタン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で１０分間撹拌した。(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をジクロルメタン(２０ｍＬ)に溶解してなる溶液を滴下した。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空下に除去してエステル生成物を８０％の収率で得た。
このエステル(１ｇ)を４％の水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。続いて、濃塩酸を固体状沈殿が生成するまで滴下した。沈殿をろ過により分離し、水洗し、２−プロパノールから再結晶して所望の生成物を得た。
１−クロルカルボニルエステル(１０ミリモル)とトリエチルアミン(１０ミリモル)をジクロルメタン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で１０分間撹拌した。(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をジクロルメタン(２０ｍＬ)に溶解してなる溶液を滴下した。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空下に除去してエステル生成物を８０％の収率で得た。
このエステル(１ｇ)を４％の水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。続いて、濃塩酸を固体状沈殿が生成するまで滴下した。沈殿をろ過により分離し、水洗し、２−プロパノールから再結晶して所望の生成物を得た。
一般的方法Ｂ：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ置換−４−メトキシベンジルスルホン誘導体の合成
酢酸ナトリウム(０．４モル)をメタノール(２００ｍＬ)に溶解した。ハロゲン化アルキル(０．４モル)を添加し、生じた混合物を１０分間還流した。混合物を室温に冷却し、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(０．１モル)を添加した。生じた混合物を１時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を濃縮し、残留物を氷水に注いだ。固体状沈殿が形成した。沈殿をろ過により分離し、エタノールから再結晶して所望のアミノ置換エステルを得た。
エステル化合物(０．１モル)をエタノール(２００ｍＬ)に溶解させ、水酸化ナトリウム(２０％水溶液、２００ｍＬ)を添加した。この反応混合物を２．５時間還流させた。反応が完了したときに、揮発物を真空下に除去し、残留物を酢酸を添加してｐＨ４まで酸性化した。ろ過した固体をアセトンから２回再結晶して所望の(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−置換−４−メトキシベンジルスルホンを得た。
酢酸ナトリウム(０．４モル)をメタノール(２００ｍＬ)に溶解した。ハロゲン化アルキル(０．４モル)を添加し、生じた混合物を１０分間還流した。混合物を室温に冷却し、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(０．１モル)を添加した。生じた混合物を１時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を濃縮し、残留物を氷水に注いだ。固体状沈殿が形成した。沈殿をろ過により分離し、エタノールから再結晶して所望のアミノ置換エステルを得た。
エステル化合物(０．１モル)をエタノール(２００ｍＬ)に溶解させ、水酸化ナトリウム(２０％水溶液、２００ｍＬ)を添加した。この反応混合物を２．５時間還流させた。反応が完了したときに、揮発物を真空下に除去し、残留物を酢酸を添加してｐＨ４まで酸性化した。ろ過した固体をアセトンから２回再結晶して所望の(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−置換−４−メトキシベンジルスルホンを得た。
例１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)とトリエチルアミン(１０ミリモル)をジクロルメタンに溶解してなる溶液を室温で１５分間撹拌した。これに、クロルスルホニル酢酸メチル(１０ミリモル)の溶液を滴下し、３時間以上撹拌し続けた。反応の完了後(これはＴＬＣによりモニターした。)、水を添加し、溶液を約１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、カラムに通して２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メトキシカルボニルメタンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。
このエステル(１ｇ)を水酸化ナトリウム水懸濁液とし、室温で３時間激しく撹拌した。次いで、この溶液を０〜５℃にもたらし、濃塩酸をその溶液のｐＨが３となるまで添加した。白色沈殿が生成し、これをろ過し、乾燥し、再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルスルファミル−４−メトキシベンジルスルホンを７０％の収率で得た。Ｍｐ＝１８０〜１８４℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８８(ｓ、３Ｈ)；３．９２(ｓ、６Ｈ)；４．４(ｓ、２Ｈ)；６．０(ｓ、２Ｈ)；７．２５(ｄ、１Ｈビニル)；７．１１−７．３６(ｍ、芳香族)；８．２(ｓ、１Ｈ)
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)とトリエチルアミン(１０ミリモル)をジクロルメタンに溶解してなる溶液を室温で１５分間撹拌した。これに、クロルスルホニル酢酸メチル(１０ミリモル)の溶液を滴下し、３時間以上撹拌し続けた。反応の完了後(これはＴＬＣによりモニターした。)、水を添加し、溶液を約１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、カラムに通して２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メトキシカルボニルメタンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。
このエステル(１ｇ)を水酸化ナトリウム水懸濁液とし、室温で３時間激しく撹拌した。次いで、この溶液を０〜５℃にもたらし、濃塩酸をその溶液のｐＨが３となるまで添加した。白色沈殿が生成し、これをろ過し、乾燥し、再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルスルファミル−４−メトキシベンジルスルホンを７０％の収率で得た。Ｍｐ＝１８０〜１８４℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８８(ｓ、３Ｈ)；３．９２(ｓ、６Ｈ)；４．４(ｓ、２Ｈ)；６．０(ｓ、２Ｈ)；７．２５(ｄ、１Ｈビニル)；７．１１−７．３６(ｍ、芳香族)；８．２(ｓ、１Ｈ)
例２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
３−クロル−３−オキソプロピオン酸メチル(１０ミリモル)とトリエチルアミン(１０ミリモル)をジクロルメタン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液をＲＢフラスコ中で室温で１０分間撹拌し、次いでフラスコに２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をジクロルメタン(２０ｍＬ)に溶解してなる溶液を滴下した。フラスコの内容物を終夜撹拌し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロルメタンを真空下に蒸発させるとエステルを８０％の収率で与えた。Ｍｐ＝１９０〜１９３℃。このエステル(１ｇ)をフラスコにとり、フラスコに４％水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)を添加した。フラスコの内容物を室温で３時間撹拌し、濃塩酸を沈殿が生成するまで滴下した。沈殿をろ過し、水洗し、２−プロパノールから再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを７０％の収率で得た。Ｍｐ＝１１８〜１２１℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７８(ｓ、３Ｈ)；３．８２(ｓ、６Ｈ)；３．８６(ｓ、３Ｈ)；４．２(ｓ、２Ｈ)；６．１(ｓ、２Ｈ)；７．１(ｄ、１Ｈビニル)；７．１５−７．２６(ｍ、芳香族)；８．５(ｓ、１Ｈ)
３−クロル−３−オキソプロピオン酸メチル(１０ミリモル)とトリエチルアミン(１０ミリモル)をジクロルメタン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液をＲＢフラスコ中で室温で１０分間撹拌し、次いでフラスコに２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をジクロルメタン(２０ｍＬ)に溶解してなる溶液を滴下した。フラスコの内容物を終夜撹拌し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロルメタンを真空下に蒸発させるとエステルを８０％の収率で与えた。Ｍｐ＝１９０〜１９３℃。このエステル(１ｇ)をフラスコにとり、フラスコに４％水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)を添加した。フラスコの内容物を室温で３時間撹拌し、濃塩酸を沈殿が生成するまで滴下した。沈殿をろ過し、水洗し、２−プロパノールから再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを７０％の収率で得た。Ｍｐ＝１１８〜１２１℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７８(ｓ、３Ｈ)；３．８２(ｓ、６Ｈ)；３．８６(ｓ、３Ｈ)；４．２(ｓ、２Ｈ)；６．１(ｓ、２Ｈ)；７．１(ｄ、１Ｈビニル)；７．１５−７．２６(ｍ、芳香族)；８．５(ｓ、１Ｈ)
例３：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホン
工程１：２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジ−ｔ−ブトキシグアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホンの合成
２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホン(１０ミリモル)、Ｎ，Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)チオ尿素(１２ミリモル)及びトリエチルアミン(２２ミリモル)をジクロルメタン(１０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、ムカイヤマ試薬(沃化２−クロル−１−メチルピリジニウム)(１２ミリモル)を添加した。ＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで、反応混合物を２５℃で撹拌した。反応が完了したならば、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(１５ｍＬ)に溶解し、水洗した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で蒸発させて２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジ−ｔ−ブトキシグアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホンを９９％の収率で得た。Ｍｐ＝１００〜１０１℃。
工程２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホンの合成
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジ−ｔ−ブトキシグアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホン(１ｇ)をジクロルメタンとトリフルオル酢酸の１：１混合物に溶解した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、この溶液を真空下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで数回洗浄し濃縮してトリフルオル酢酸を完全に除去した。残留物を最終水洗物とし、得られた固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、７０〜３２５メッシュ)に付し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホンを４０％の収率で得た。Ｍｐ＝１７４〜１７６℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７５(ｓ、３Ｈ)；３．８０(ｓ、６Ｈ)；３．８４(ｓ、３Ｈ)；４．１５(ｓ、２Ｈ)；６．０８(ｓ、２Ｈ)；７．２２(ｄ、１Ｈビニル)；７．１５−７．２６(ｍ、芳香族)
工程１：２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジ−ｔ−ブトキシグアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホンの合成
２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホン(１０ミリモル)、Ｎ，Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)チオ尿素(１２ミリモル)及びトリエチルアミン(２２ミリモル)をジクロルメタン(１０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、ムカイヤマ試薬(沃化２−クロル−１−メチルピリジニウム)(１２ミリモル)を添加した。ＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで、反応混合物を２５℃で撹拌した。反応が完了したならば、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(１５ｍＬ)に溶解し、水洗した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で蒸発させて２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジ−ｔ−ブトキシグアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホンを９９％の収率で得た。Ｍｐ＝１００〜１０１℃。
工程２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホンの合成
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジ−ｔ−ブトキシグアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホン(１ｇ)をジクロルメタンとトリフルオル酢酸の１：１混合物に溶解した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、この溶液を真空下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで数回洗浄し濃縮してトリフルオル酢酸を完全に除去した。残留物を最終水洗物とし、得られた固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、７０〜３２５メッシュ)に付し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グアニジノ)−４−メトキシベンジルスルホンを４０％の収率で得た。Ｍｐ＝１７４〜１７６℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７５(ｓ、３Ｈ)；３．８０(ｓ、６Ｈ)；３．８４(ｓ、３Ｈ)；４．１５(ｓ、２Ｈ)；６．０８(ｓ、２Ｈ)；７．２２(ｄ、１Ｈビニル)；７．１５−７．２６(ｍ、芳香族)
例４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン
ブロム酢酸メチル(５ミリモル)と酢酸ナトリウム(５ミリモル)をメタノール(２０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)を添加し、還流温度で１２時間撹拌し続ける。フラスコの内容物を冷却し、氷上に注ぐ。得られた生成エステル(８５％の収率)をろ過した(Ｍｐ＝１８２〜１８５℃)。このエステル(１ｇ)をエタノール(８ｍＬ)と４％水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)に溶解させ、１０分間還流して透明な溶液を得た。次いで、フラスコの内容物を室温で３時間撹拌し、濃塩酸を沈殿が生成するまで滴下した。沈殿をろ過し、水洗し、２−プロパノールから再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホンを８０％の収率で得た。Ｍｐ＝１２８〜１３１℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７６(ｓ、３Ｈ)；３．８０(ｓ、６Ｈ)；３．８２(ｓ、３Ｈ)；４．２３(ｓ、２Ｈ)；６．２５(ｓ、２Ｈ)；７．０６−７．０９(ｄ、１Ｈビニル)；６．６６−６．７４(ｍ、芳香族)
ブロム酢酸メチル(５ミリモル)と酢酸ナトリウム(５ミリモル)をメタノール(２０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)を添加し、還流温度で１２時間撹拌し続ける。フラスコの内容物を冷却し、氷上に注ぐ。得られた生成エステル(８５％の収率)をろ過した(Ｍｐ＝１８２〜１８５℃)。このエステル(１ｇ)をエタノール(８ｍＬ)と４％水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)に溶解させ、１０分間還流して透明な溶液を得た。次いで、フラスコの内容物を室温で３時間撹拌し、濃塩酸を沈殿が生成するまで滴下した。沈殿をろ過し、水洗し、２−プロパノールから再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホンを８０％の収率で得た。Ｍｐ＝１２８〜１３１℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７６(ｓ、３Ｈ)；３．８０(ｓ、６Ｈ)；３．８２(ｓ、３Ｈ)；４．２３(ｓ、２Ｈ)；６．２５(ｓ、２Ｈ)；７．０６−７．０９(ｄ、１Ｈビニル)；６．６６−６．７４(ｍ、芳香族)
例４ａ：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルホン、ナトリウム塩
メチルエステルである(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボメトキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン(１ｇ)をエタノール(８ｍＬ)と４％水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)に溶解し、１０分間還流して透明な溶液を得た。次いで、フラスコの内容物を室温で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。加水分解が完了したとき、揮発物を真空下に除去し、残留物をエタノール中ですり砕いて精製した。
メチルエステルである(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボメトキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン(１ｇ)をエタノール(８ｍＬ)と４％水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)に溶解し、１０分間還流して透明な溶液を得た。次いで、フラスコの内容物を室温で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。加水分解が完了したとき、揮発物を真空下に除去し、残留物をエタノール中ですり砕いて精製した。
例５：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化３，５−ジニトロベンゾイル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の完了をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンで溶解させ、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを８０％の収率で得た。Ｍｐ＝２７７〜２７９℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８０(ｓ、３Ｈ)；３．８２(ｓ、６Ｈ)；３．８６(ｓ、３Ｈ)；４．３５(ｓ、２Ｈ)；６．３(ｓ、２Ｈ)；７．１５−９．１(ｍ、芳香族＋ビニル)；９．８(ｓ、１Ｈ)
塩化３，５−ジニトロベンゾイル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の完了をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンで溶解させ、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを８０％の収率で得た。Ｍｐ＝２７７〜２７９℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８０(ｓ、３Ｈ)；３．８２(ｓ、６Ｈ)；３．８６(ｓ、３Ｈ)；４．３５(ｓ、２Ｈ)；６．３(ｓ、２Ｈ)；７．１５−９．１(ｍ、芳香族＋ビニル)；９．８(ｓ、１Ｈ)
例６：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(例５)(１．３ミリモル)をアセトン水(１０：５)に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)(２６．３ミリモル)をゆっくりと添加し、この混合物を加熱還流し(５０℃、１時間)、室温に冷却し、水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ3ですすぎ、次いで酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２−プロパノールから再結晶して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝２０８〜２１０℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７６(ｓ、３Ｈ)；３．８０(ｓ、６Ｈ)；３．８２(ｓ、３Ｈ)；４．４(ｓ、２Ｈ)；５．９(ｓ、１Ｈ)；６．２(ｓ、２Ｈ)；７．０５−８．２６(ｍ、芳香族)；８．８５(ｓ、１Ｈ)
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(例５)(１．３ミリモル)をアセトン水(１０：５)に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)(２６．３ミリモル)をゆっくりと添加し、この混合物を加熱還流し(５０℃、１時間)、室温に冷却し、水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ3ですすぎ、次いで酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２−プロパノールから再結晶して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝２０８〜２１０℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７６(ｓ、３Ｈ)；３．８０(ｓ、６Ｈ)；３．８２(ｓ、３Ｈ)；４．４(ｓ、２Ｈ)；５．９(ｓ、１Ｈ)；６．２(ｓ、２Ｈ)；７．０５−８．２６(ｍ、芳香族)；８．８５(ｓ、１Ｈ)
例７：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をトルエンに溶解してなる溶液に、塩化クロルアセチル(１０ミリモル)をジオキサン(１０ｍＬ)に溶解してなる溶液を添加し、この溶液を２時間還流した。この溶液を冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去して２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを８８％の収率で得た。Ｍｐ＝１６３〜１６５℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８３(ｓ、３Ｈ)；３．８４(ｓ、６Ｈ)；３．８５(ｓ、３Ｈ)；４．１４(ｓ、２Ｈ)；４．２２(ｓ、２Ｈ)；６．０８(ｓ、２Ｈ)；７．１１−７．２０(ｄ、１Ｈビニル)；６．９０−８．３３(ｍ、芳香族)；８．８９(ｓ、１Ｈ)
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をトルエンに溶解してなる溶液に、塩化クロルアセチル(１０ミリモル)をジオキサン(１０ｍＬ)に溶解してなる溶液を添加し、この溶液を２時間還流した。この溶液を冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去して２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを８８％の収率で得た。Ｍｐ＝１６３〜１６５℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８３(ｓ、３Ｈ)；３．８４(ｓ、６Ｈ)；３．８５(ｓ、３Ｈ)；４．１４(ｓ、２Ｈ)；４．２２(ｓ、２Ｈ)；６．０８(ｓ、２Ｈ)；７．１１−７．２０(ｄ、１Ｈビニル)；６．９０−８．３３(ｍ、芳香族)；８．８９(ｓ、１Ｈ)
例８：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[(４−メチルピペラジニル)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホン
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(例７)(１０ミリモル)、Ｎ−メチルピペラジン(１０ミリモル)及び炭酸カリウム(１０ミリモル)をジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)に溶解してなる溶液を８０℃で５時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。回転蒸発器で溶媒を蒸発させると、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[(４−メチルピペラジニル)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホンが８７％の収率で得られた。Ｍｐ＝１７６〜１７８℃。
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(例７)(１０ミリモル)、Ｎ−メチルピペラジン(１０ミリモル)及び炭酸カリウム(１０ミリモル)をジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)に溶解してなる溶液を８０℃で５時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。回転蒸発器で溶媒を蒸発させると、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[(４−メチルピペラジニル)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホンが８７％の収率で得られた。Ｍｐ＝１７６〜１７８℃。
例９：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化ベンゾイル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の完了をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−ベンズアミド−４−メトキシベンジルスルホンを７６％の収率で得た。Ｍｐ＝１６３〜１６６℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８２(ｓ、３Ｈ)；３．８３(ｓ、６Ｈ)；３．８６(ｓ、３Ｈ)；４．２(ｓ、２Ｈ)；６．１４(ｓ、２Ｈ)；７．１０−７．１８(ｄ、１Ｈビニル)；７．００−７．８６(ｍ、芳香族)；８．９０(ｓ、１Ｈ)
塩化ベンゾイル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の完了をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−ベンズアミド−４−メトキシベンジルスルホンを７６％の収率で得た。Ｍｐ＝１６３〜１６６℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８２(ｓ、３Ｈ)；３．８３(ｓ、６Ｈ)；３．８６(ｓ、３Ｈ)；４．２(ｓ、２Ｈ)；６．１４(ｓ、２Ｈ)；７．１０−７．１８(ｄ、１Ｈビニル)；７．００−７．８６(ｍ、芳香族)；８．９０(ｓ、１Ｈ)
例１０：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化４−ニトロベンゾイル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の完了をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを７２％の収率で得た。Ｍｐ＝２０６〜２０８℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８０(ｓ、３Ｈ)；３．８１(ｓ、６Ｈ)；３．８３(ｓ、３Ｈ)；４．１８(ｓ、２Ｈ)；６．０８(ｓ、２Ｈ)；７．１４−７．２３(ｄ、１Ｈビニル)；６．９７−７．８６(ｍ、芳香族)；９．０５(ｓ、１Ｈ)
塩化４−ニトロベンゾイル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の完了をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを７２％の収率で得た。Ｍｐ＝２０６〜２０８℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８０(ｓ、３Ｈ)；３．８１(ｓ、６Ｈ)；３．８３(ｓ、３Ｈ)；４．１８(ｓ、２Ｈ)；６．０８(ｓ、２Ｈ)；７．１４−７．２３(ｄ、１Ｈビニル)；６．９７−７．８６(ｍ、芳香族)；９．０５(ｓ、１Ｈ)
例１１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(例１０)(１．３ミリモル)をアセトン水(１０：５)に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)(２６．３ミリモル)をゆっくりと添加し、この混合物を加熱還流し(５０℃、１時間)、室温に冷却し、水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ3ですすぎ、次いで酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２−プロパノールから再結晶して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝１３７〜１４０℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８２(ｓ、３Ｈ)；３．８３(ｓ、６Ｈ)；３．８６(ｓ、３Ｈ)；４．２２(ｓ、２Ｈ)；６．１４(ｓ、２Ｈ)；６．８０−８．１６(ｍ、芳香族)；８．６０(ｓ、１Ｈ)
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(例１０)(１．３ミリモル)をアセトン水(１０：５)に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)(２６．３ミリモル)をゆっくりと添加し、この混合物を加熱還流し(５０℃、１時間)、室温に冷却し、水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ3ですすぎ、次いで酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２−プロパノールから再結晶して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝１３７〜１４０℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８２(ｓ、３Ｈ)；３．８３(ｓ、６Ｈ)；３．８６(ｓ、３Ｈ)；４．２２(ｓ、２Ｈ)；６．１４(ｓ、２Ｈ)；６．８０−８．１６(ｍ、芳香族)；８．６０(ｓ、１Ｈ)
例１２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシベンジルスルホン
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をメタノール(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に４−ニトロベンズアルデヒド(１０ミリモル)を添加した。この溶液を激しく撹拌しながら５時間還流する。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いで水性混合物をジクロルメタンで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機溶液を蒸発させ、残留物を再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をメタノール(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に４−ニトロベンズアルデヒド(１０ミリモル)を添加した。この溶液を激しく撹拌しながら５時間還流する。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いで水性混合物をジクロルメタンで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機溶液を蒸発させ、残留物を再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。
例１２ａ(別法)：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシベンジルスルホン
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をトルエン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に４−ニトロベンズアルデヒド(１０ミリモル)を添加した。トルエンスルホン酸(２０ｍｇ、０．１ミリモル)を酸触媒として添加した。この溶液を３時間激しく撹拌還流した。反応器にディーンスタークトラップを備えて生成する水を除去した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、再結晶により精製して所望の(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をトルエン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に４−ニトロベンズアルデヒド(１０ミリモル)を添加した。トルエンスルホン酸(２０ｍｇ、０．１ミリモル)を酸触媒として添加した。この溶液を３時間激しく撹拌還流した。反応器にディーンスタークトラップを備えて生成する水を除去した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮し、再結晶により精製して所望の(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。
例１３：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミド
工程１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−ジ−Ｆｍｏｃ−リジンアミド
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)、ジ−Ｆｍｏｃ−リジン(１．５ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)(１．５ミリモル)及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド(１．５ミリモル)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(８ｍＬ)に溶解してなる溶液を反応容器に入れた。反応容器を手動振盪機に接続し、室温で５時間振盪させた。次いで、その溶液に酢酸エチル(２０ｍＬ)を添加し、沈殿したどの物質もろ過により除去した。溶液を真空乾燥し、残留物をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−ジ−Ｆｍｏｃ−リジンアミドを淡黄色固体として９５％の収率で得た。
工程２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−ジ−Ｆｍｏｃ−リジンアミド(５００ｍｇ)をジクロルメタン(１０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液にピペリジン(２ｍＬ)を添加しし、２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロルメタンに溶解し、シリカゲルカラムに入れた。化合物を１：１のジクロルメタンと酢酸エチルの混合物で溶離した。溶媒を回転蒸発器で除去して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミドを６５％の収率で得た。Ｍｐ＝１１４〜１１６℃。
工程１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−ジ−Ｆｍｏｃ−リジンアミド
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)、ジ−Ｆｍｏｃ−リジン(１．５ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)(１．５ミリモル)及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド(１．５ミリモル)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(８ｍＬ)に溶解してなる溶液を反応容器に入れた。反応容器を手動振盪機に接続し、室温で５時間振盪させた。次いで、その溶液に酢酸エチル(２０ｍＬ)を添加し、沈殿したどの物質もろ過により除去した。溶液を真空乾燥し、残留物をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−ジ−Ｆｍｏｃ−リジンアミドを淡黄色固体として９５％の収率で得た。
工程２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−ジ−Ｆｍｏｃ−リジンアミド(５００ｍｇ)をジクロルメタン(１０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液にピペリジン(２ｍＬ)を添加しし、２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロルメタンに溶解し、シリカゲルカラムに入れた。化合物を１：１のジクロルメタンと酢酸エチルの混合物で溶離した。溶媒を回転蒸発器で除去して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミドを６５％の収率で得た。Ｍｐ＝１１４〜１１６℃。
例１４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミド
工程１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ(１．５ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(１．５ミリモル)及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド(１．５ミリモル)をジメチルホルムアミド(８ｍＬ)に溶解してなる溶液を反応容器に入れた。反応容器を手動振盪機に接続し、室温で５時間振盪させた。次いで、その溶液に酢酸エチル(２０ｍＬ)を添加し、沈殿したどの物質もろ過により除去した。溶液を真空乾燥し、残留物をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミドを８８％の収率で得た。
工程２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド(５００ｍｇ)をジクロルメタン(１０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液にピペリジン(２ｍＬ)を添加し、２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下に除去し、残留物をジクロルメタンに溶解し、シリカゲルカラムに入れた。化合物を１：１のジクロルメタンと酢酸エチルの混合物で溶離した。溶媒を回転蒸発器で除去して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミドを５２％の収率で得た。Ｍｐ＝１３２〜１３６℃。
工程１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド
２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ(１．５ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(１．５ミリモル)及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド(１．５ミリモル)をジメチルホルムアミド(８ｍＬ)に溶解してなる溶液を反応容器に入れた。反応容器を手動振盪機に接続し、室温で５時間振盪させた。次いで、その溶液に酢酸エチル(２０ｍＬ)を添加し、沈殿したどの物質もろ過により除去した。溶液を真空乾燥し、残留物をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミドを８８％の収率で得た。
工程２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド(５００ｍｇ)をジクロルメタン(１０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液にピペリジン(２ｍＬ)を添加し、２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下に除去し、残留物をジクロルメタンに溶解し、シリカゲルカラムに入れた。化合物を１：１のジクロルメタンと酢酸エチルの混合物で溶離した。溶媒を回転蒸発器で除去して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミドを５２％の収率で得た。Ｍｐ＝１３２〜１３６℃。
例１５：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミド
工程１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)、Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリン(１．５ミリモル)、ＨＯＢＴ(１．５ミリモル)及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド(１．５ミリモル)をＤＭＦ(８ｍＬ)に溶解してなる溶液を反応容器に入れた。反応容器を手動振盪機に接続し、室温で５時間振盪させた。次いで、その溶液に酢酸エチル(２０ｍＬ)を添加し、沈殿したどんな物質もろ過により除去した。溶液を真空乾燥し、残留物をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−Ｆｍｏｃ−セリンアミドを９０％の収率で得た。
工程２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド(５００ｍｇ)をジクロルメタン(１０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液にピペリジン(２ｍＬ)を添加し、２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロルメタンに溶解し、シリカゲルカラムに入れた。化合物を１：１のジクロルメタンと酢酸エチルの混合物で溶離した。溶媒を回転蒸発器で除去して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミドを６８％の収率で得た。Ｍｐ＝１３９〜１４２℃。
工程１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)、Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリン(１．５ミリモル)、ＨＯＢＴ(１．５ミリモル)及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド(１．５ミリモル)をＤＭＦ(８ｍＬ)に溶解してなる溶液を反応容器に入れた。反応容器を手動振盪機に接続し、室温で５時間振盪させた。次いで、その溶液に酢酸エチル(２０ｍＬ)を添加し、沈殿したどんな物質もろ過により除去した。溶液を真空乾燥し、残留物をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−Ｆｍｏｃ−セリンアミドを９０％の収率で得た。
工程２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド(５００ｍｇ)をジクロルメタン(１０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液にピペリジン(２ｍＬ)を添加し、２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロルメタンに溶解し、シリカゲルカラムに入れた。化合物を１：１のジクロルメタンと酢酸エチルの混合物で溶離した。溶媒を回転蒸発器で除去して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミドを６８％の収率で得た。Ｍｐ＝１３９〜１４２℃。
例１６：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ウレイド)−４−メトキシベンジルスルホン
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)を氷酢酸(１０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、シアン酸カリウム水溶液(２ｍＬの脱イオン水中に１ミリモル)を添加する。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を脱イオン水(１００ｍＬ)中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して沈殿を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ウレイド)−４−メトキシベンジルスルホンを生じさせた。Ｍｐ＝２１８〜２２０℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８０(ｓ、３Ｈ)；３．８２(ｓ、６Ｈ)；３．８４(ｓ、３Ｈ)；４．２８(ｓ、２Ｈ)；６．１８(ｓ、２Ｈ)；７．３１−７．３４(ｄ、１Ｈビニル)；７．１５−８．２６(ｍ、芳香族)；８．６８(ｓ、１Ｈ)
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)を氷酢酸(１０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、シアン酸カリウム水溶液(２ｍＬの脱イオン水中に１ミリモル)を添加する。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を脱イオン水(１００ｍＬ)中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して沈殿を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ウレイド)−４−メトキシベンジルスルホンを生じさせた。Ｍｐ＝２１８〜２２０℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．８０(ｓ、３Ｈ)；３．８２(ｓ、６Ｈ)；３．８４(ｓ、３Ｈ)；４．２８(ｓ、２Ｈ)；６．１８(ｓ、２Ｈ)；７．３１−７．３４(ｄ、１Ｈビニル)；７．１５−８．２６(ｍ、芳香族)；８．６８(ｓ、１Ｈ)
例１７：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(Ｎ−メチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン
酢酸ナトリウム(５ミリモル)と２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)をメタノール(２０ｍＬ)に溶解してなる溶液に沃化メチル(１．５ミリモル)を添加し、還流温度で１２〜１５時間撹拌しつづけた。フラスコの内容物を冷却し、氷水中に注いだ。分離した白色生成物をろ過し、クロロホルムで洗浄し、真空乾燥して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(Ｎ−メチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホンを３５％の収率で得た。Ｍｐ＝１３３〜１３６℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．４５(ｓ、３Ｈ)；３．９８(ｓ、３Ｈ)；４．０１(ｓ、６Ｈ)；４．１５(ｓ、３Ｈ)；４．６８(ｓ、２Ｈ)；６．４５(ｓ、２Ｈ)；７．２９−７．３４(ｄ、１Ｈビニル)；７．６４−７．９５(ｍ、芳香族)
酢酸ナトリウム(５ミリモル)と２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)をメタノール(２０ｍＬ)に溶解してなる溶液に沃化メチル(１．５ミリモル)を添加し、還流温度で１２〜１５時間撹拌しつづけた。フラスコの内容物を冷却し、氷水中に注いだ。分離した白色生成物をろ過し、クロロホルムで洗浄し、真空乾燥して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(Ｎ−メチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホンを３５％の収率で得た。Ｍｐ＝１３３〜１３６℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．４５(ｓ、３Ｈ)；３．９８(ｓ、３Ｈ)；４．０１(ｓ、６Ｈ)；４．１５(ｓ、３Ｈ)；４．６８(ｓ、２Ｈ)；６．４５(ｓ、２Ｈ)；７．２９−７．３４(ｄ、１Ｈビニル)；７．６４−７．９５(ｍ、芳香族)
例１８：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化アセチル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の完了をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを６８％の収率で得た。Ｍｐ＝２２０〜２２３℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：２．０２(ｓ、２Ｈ)；３．８４(ｓ、３Ｈ)；３．８６(ｓ、６Ｈ)；３．８８(ｓ、３Ｈ)；４．２２(ｓ、２Ｈ)；６．０８(ｓ、２Ｈ)；７．０９−７．１２(ｄ、１Ｈビニル)；６．８８−７．８６(ｍ、芳香族)；８．３５(ｓ、１Ｈ)
塩化アセチル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の完了をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを６８％の収率で得た。Ｍｐ＝２２０〜２２３℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：２．０２(ｓ、２Ｈ)；３．８４(ｓ、３Ｈ)；３．８６(ｓ、６Ｈ)；３．８８(ｓ、３Ｈ)；４．２２(ｓ、２Ｈ)；６．０８(ｓ、２Ｈ)；７．０９−７．１２(ｄ、１Ｈビニル)；６．８８−７．８６(ｍ、芳香族)；８．３５(ｓ、１Ｈ)
例１９：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジニトロベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル(１０ミリモル)とピリジン(１０ミリモル)をジクロルメタン(３０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液に２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を添加し、室温で１２〜１４時間撹拌し続けた。反応の完了をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後に、この混合物を水で希釈し、分離した有機層を希塩酸と塩水で希釈した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に蒸発させると、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジニトロベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホンが８０％の収率で生じた。Ｍｐ＝２０６〜２０８℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：２．０２(ｓ、２Ｈ)；３．８１(ｓ、３Ｈ)；３．８４(ｓ、９Ｈ)；４．３８(ｓ、２Ｈ)；６．２６(ｓ、２Ｈ)；７．０５−７．０８(ｄ、１Ｈビニル)；６．９１−８．８４(ｍ、芳香族)；１０．２７(ｓ、１Ｈ)
塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル(１０ミリモル)とピリジン(１０ミリモル)をジクロルメタン(３０ｍＬ)に溶解して撹拌した溶液に２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を添加し、室温で１２〜１４時間撹拌し続けた。反応の完了をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後に、この混合物を水で希釈し、分離した有機層を希塩酸と塩水で希釈した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に蒸発させると、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジニトロベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホンが８０％の収率で生じた。Ｍｐ＝２０６〜２０８℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：２．０２(ｓ、２Ｈ)；３．８１(ｓ、３Ｈ)；３．８４(ｓ、９Ｈ)；４．３８(ｓ、２Ｈ)；６．２６(ｓ、２Ｈ)；７．０５−７．０８(ｄ、１Ｈビニル)；６．９１−８．８４(ｍ、芳香族)；１０．２７(ｓ、１Ｈ)
例２０：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジアミノベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジニトロベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン(１．５ミリモル)をアセトン水(１０：５)に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)(３０．３ミリモル)をゆっくりと添加し、この混合物を加熱還流し(５０℃、１時間)、室温に冷却し、水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ3ですすぎ、次いで酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２−プロパノールから再結晶して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジアミノベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝１１８〜１２６℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７２(ｓ、３Ｈ)；３．８１(ｓ、６Ｈ)；３．８４(ｓ、３Ｈ)；４．２２(ｓ、２Ｈ)；６．２７(ｓ、２Ｈ)；６．６９−７．５８(ｍ、芳香族)；８．７８(ｓ、１Ｈ)
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジニトロベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン(１．５ミリモル)をアセトン水(１０：５)に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分後に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)(３０．３ミリモル)をゆっくりと添加し、この混合物を加熱還流し(５０℃、１時間)、室温に冷却し、水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ3ですすぎ、次いで酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２−プロパノールから再結晶して純(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジアミノベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝１１８〜１２６℃。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ：３．７２(ｓ、３Ｈ)；３．８１(ｓ、６Ｈ)；３．８４(ｓ、３Ｈ)；４．２２(ｓ、２Ｈ)；６．２７(ｓ、２Ｈ)；６．６９−７．５８(ｍ、芳香族)；８．７８(ｓ、１Ｈ)
例２１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化ジメチルアミノアセチル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて所望のアミド生成物を得た。
塩化ジメチルアミノアセチル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて所望のアミド生成物を得た。
例２２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[(１−カルボキシエチル)アミノ]−４−メトキシベンジルスルホン
２−ブロムプロピオン酸メチル(４０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を、一般的方法Ｂに従って反応させた。得られた生成物をアセトンから再結晶することにより精製した。Ｍｐ＝１７６〜１８０℃。
２−ブロムプロピオン酸メチル(４０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を、一般的方法Ｂに従って反応させた。得られた生成物をアセトンから再結晶することにより精製した。Ｍｐ＝１７６〜１８０℃。
例２３：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド]−４−メトキシベンジルスルホン
塩化４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾイル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて所望のアミド生成物を得た。
塩化４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾイル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて所望のアミド生成物を得た。
例２４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を５０％炭酸カリウム含有エタノール(７０ミリモル)中で加水分解して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを８７．４％の収率で得た。Ｍｐ＝１７４〜１７６℃。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を５０％炭酸カリウム含有エタノール(７０ミリモル)中で加水分解して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを８７．４％の収率で得た。Ｍｐ＝１７４〜１７６℃。
例２５：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ピリジニウム−１−イル)アセトアミド−４−メトキシベンジルスルホン
ピリジン(１００ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−クロルアセトアミド−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)の溶液を加熱還流した。固体状沈殿が生じたが、これをろ過により分離した。回収した物質を再結晶により精製して所望の化合物を６８．５％の収率で得た。Ｍｐ＝１３２〜１３４℃。
ピリジン(１００ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−クロルアセトアミド−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)の溶液を加熱還流した。固体状沈殿が生じたが、これをろ過により分離した。回収した物質を再結晶により精製して所望の化合物を６８．５％の収率で得た。Ｍｐ＝１３２〜１３４℃。
例２６：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化アセトキシアセチル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を９０％の収率で得た。Ｍｐ＝１９２〜１９４℃。
塩化アセトキシアセチル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を９０％の収率で得た。Ｍｐ＝１９２〜１９４℃。
例２７：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を、炭酸カリウム(７０ミリモル)を含有する１：１のエタノール／水(２５ｍＬ)中で加水分解して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝１７４〜１７６℃。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を、炭酸カリウム(７０ミリモル)を含有する１：１のエタノール／水(２５ｍＬ)中で加水分解して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンを得た。Ｍｐ＝１７４〜１７６℃。
例２８：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
トリエチルアミン(１００ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)の溶液を加熱還流した。固体状沈殿が生成したが、これをろ過により分離した。この固体を再結晶により精製して所望の化合物を５２．５％の収率で得た。Ｍｐ＝１７２〜１７４℃。
トリエチルアミン(１００ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)の溶液を加熱還流した。固体状沈殿が生成したが、これをろ過により分離した。この固体を再結晶により精製して所望の化合物を５２．５％の収率で得た。Ｍｐ＝１７２〜１７４℃。
例２９：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[トリ(２−ヒドロキシエチル)アンモニウム]アセトアミド−４−メトキシベンジルスルホン
トリエタノールアミン(１００ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)の溶液を加熱還流した。固体状沈殿が生成したが、これをろ過により分離した。この固体を再結晶により精製して所望の化合物を得た。
トリエタノールアミン(１００ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１ミリモル)の溶液を加熱還流した。固体状沈殿が生成したが、これをろ過により分離した。この固体を再結晶により精製して所望の化合物を得た。
例３０：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を、炭酸カリウム(７０ミリモル)を含有する１：１の水／エタノール中で加水分解した。所望の化合物を９５．２％の収率で単離した。Ｍｐ＝１９８〜１９９℃。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を、炭酸カリウム(７０ミリモル)を含有する１：１の水／エタノール中で加水分解した。所望の化合物を９５．２％の収率で単離した。Ｍｐ＝１９８〜１９９℃。
例３１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
酢酸１−クロルカルボニル−１−メチルエチル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を９８％の収率で得た。Ｍｐ＝１４８〜１５０℃。
酢酸１−クロルカルボニル−１−メチルエチル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を９８％の収率で得た。Ｍｐ＝１４８〜１５０℃。
例３２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
トリフルオル酢酸無水物(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌し、過剰のトリフルオル酢酸無水物を真空下に除去し、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄することによって精製した。収率９８％。Ｍｐ＝１７９〜１８０℃。
トリフルオル酢酸無水物(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌し、過剰のトリフルオル酢酸無水物を真空下に除去し、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄することによって精製した。収率９８％。Ｍｐ＝１７９〜１８０℃。
例３３：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルメタンスルホンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化トリフルオルメタンスルホニル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を５９．９％の収率で得た。Ｍｐ＝１４４〜１４６℃。
塩化トリフルオルメタンスルホニル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を５９．９％の収率で得た。Ｍｐ＝１４４〜１４６℃。
例３４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(スクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
無水こはく酸(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰の無水こはく酸を真空下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して所望の化合物を９８％の収率で得た。Ｍｐ＝１９６〜１９８℃。
無水こはく酸(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰の無水こはく酸を真空下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して所望の化合物を９８％の収率で得た。Ｍｐ＝１９６〜１９８℃。
例３５：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３−クロルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化スクシニル(１５ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物を再結晶により精製した。
塩化スクシニル(１５ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物を再結晶により精製した。
例３６：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−[３−(３−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]−４−メトキシベンジルスルホン
無水こはく酸(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰の無水こはく酸を真空下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテルですり砕くことにより精製した。
無水こはく酸(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰の無水こはく酸を真空下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテルですり砕くことにより精製した。
例３７：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グルタルアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
グルタル酸無水物(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰のグルタル酸無水物を真空下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテルですり砕くことにより精製して所望の化合物を得た。
グルタル酸無水物(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰のグルタル酸無水物を真空下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテルですり砕くことにより精製して所望の化合物を得た。
例３８：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、二ナトリウム塩
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンの溶液を４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)及びトリエチルアミンの存在下に燐酸２，２，２−トリクロルエチルで処理した。中間体トリクロルエチル(Ｔｒｏｃ)保護エステルを、ペンタンジオンの存在下にＺｎ／Ｃｕで処理することによって脱保護した。このようにして生じた遊離酸をメタノール中ナトリウムメトキシドで処理して所望の化合物を４６％の収率で生じさせた。Ｍｐ＞３２５℃。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンの溶液を４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)及びトリエチルアミンの存在下に燐酸２，２，２−トリクロルエチルで処理した。中間体トリクロルエチル(Ｔｒｏｃ)保護エステルを、ペンタンジオンの存在下にＺｎ／Ｃｕで処理することによって脱保護した。このようにして生じた遊離酸をメタノール中ナトリウムメトキシドで処理して所望の化合物を４６％の収率で生じさせた。Ｍｐ＞３２５℃。
例３９：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３−カルボキシプロピルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン
４−ブロム酪酸メチル(４０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ｂに従って反応させた。得られた生成物をアセトンから再結晶することにより精製した。Ｍｐ＝８６〜８８℃。
４−ブロム酪酸メチル(４０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ｂに従って反応させた。得られた生成物をアセトンから再結晶することにより精製した。Ｍｐ＝８６〜８８℃。
例４０：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−カルボキシエチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン
３−ブロムプロピオン酸メチル(４０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ｂに従って反応させた。得られた生成物をアセトンから再結晶することにより精製した。Ｍｐ＝１５６〜１５８℃。
３−ブロムプロピオン酸メチル(４０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ｂに従って反応させた。得られた生成物をアセトンから再結晶することにより精製した。Ｍｐ＝１５６〜１５８℃。
例４１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルカルバモイル)−４−メトキシベンジルスルホン
クロルぎ酸メチル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物を２−プロパノールから再結晶することにより精製した。収率５１％、Ｍｐ＝１８８〜１９１℃。
クロルぎ酸メチル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物を２−プロパノールから再結晶することにより精製した。収率５１％、Ｍｐ＝１８８〜１９１℃。
例４２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−メトキシベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化４−メトキシベンゼンスルホニル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物を２−プロパノールから再結晶することにより精製した。収率６６．６％、Ｍｐ＝１８１〜１８３℃。
塩化４−メトキシベンゼンスルホニル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物を２−プロパノールから再結晶することにより精製した。収率６６．６％、Ｍｐ＝１８１〜１８３℃。
例４３：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化２−アセトキシプロピオニル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を６８．２％の収率で得た。Ｍｐ＝１７９〜１８０℃。
塩化２−アセトキシプロピオニル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を６８．２％の収率で得た。Ｍｐ＝１７９〜１８０℃。
例４４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
４−クロル−４−オキソ酪酸メチル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を７４．４％の収率で得た。Ｍｐ＝１８０〜１８２℃。
４−クロル−４−オキソ酪酸メチル(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を７４．４％の収率で得た。Ｍｐ＝１８０〜１８２℃。
例４５：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(エチルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化エチルマロニルと(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
塩化エチルマロニルと(１０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
例４６：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ペンタフルオルプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
ペンタフルオルプロピオン酸無水物(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰のペンタフルオルプロピオン酸無水物を真空下に除去した。得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して所望の化合物を９８．９％の収率で得た。Ｍｐ＝１７９〜１８０℃。
ペンタフルオルプロピオン酸無水物(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰のペンタフルオルプロピオン酸無水物を真空下に除去した。得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して所望の化合物を９８．９％の収率で得た。Ｍｐ＝１７９〜１８０℃。
例４７：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチル−２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
クロルジフルオル酢酸メチル(４０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ｂに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を５２％の収率で得た。Ｍｐ＝１６６〜１６８℃。
クロルジフルオル酢酸メチル(４０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を一般的方法Ｂに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を５２％の収率で得た。Ｍｐ＝１６６〜１６８℃。
例４８：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２，３，３−テトラフルオルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
テトラフルオルこはく酸無水物(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰のテトラフルオルこはく酸無水物を真空下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して所望の化合物を９６．３％の収率で得た。Ｍｐ＝１５６〜１５８℃。
テトラフルオルこはく酸無水物(２０ミリモル)と(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)を乾燥ジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したときに、過剰のテトラフルオルこはく酸無水物を真空下に除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して所望の化合物を９６．３％の収率で得た。Ｍｐ＝１５６〜１５８℃。
例４９：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アミノアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン塩酸塩
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)とｔ−Ｂｏｃグリシンをジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(１１ミリモル)と４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ(触媒量)を添加した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。中間体のｔ−Ｂｏｃ保護化合物をシリカカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、中間体化合物を４Ｍ塩酸／ジクロルメタン溶液中で室温で撹拌することによってｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。沈殿した塩をろ過により集め、エチルエーテルですり砕くことによって精製した。収率９６％、Ｍｐ＞２８０℃。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)とｔ−Ｂｏｃグリシンをジクロルメタン(２５ｍＬ)に溶解してなる溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(１１ミリモル)と４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ(触媒量)を添加した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。中間体のｔ−Ｂｏｃ保護化合物をシリカカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、中間体化合物を４Ｍ塩酸／ジクロルメタン溶液中で室温で撹拌することによってｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。沈殿した塩をろ過により集め、エチルエーテルですり砕くことによって精製した。収率９６％、Ｍｐ＞２８０℃。
例５０：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチル−２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を１：１のエタノール／水(２５ｍＬ)中で炭酸カリウム(７０ミリモル)により加水分解して相当するカルボン酸を得る。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチル−２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)の溶液を１：１のエタノール／水(２５ｍＬ)中で炭酸カリウム(７０ミリモル)により加水分解して相当するカルボン酸を得る。
例５１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノ−α，α−ジフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
塩化ジメチルアミノ−α，α−ジフルオルアセチル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて所望のアミド生成物を得た。
塩化ジメチルアミノ−α，α−ジフルオルアセチル(１０ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解してなる溶液に、２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン(１０ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下した。この溶液を終夜撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をジクロルメタンに溶解して採り、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて所望のアミド生成物を得た。
上記の例１〜５１の化合物をそれらの構造式と共に下記の表１にリストする。
腫瘍細胞系統に対する化合物の効果
Ａ．細胞
正常な線維芽細胞(ＮＩＨ／３ＴＳ及びＨＦＬ)の増殖並びに下記の細胞系統：前立腺癌の細胞系統ＤＵ−１４５、結腸直腸癌の細胞系統ＤＬＤ−１、非小型細胞肺癌の細胞系統Ｈ１５７及び乳房腺癌の細胞系統ＢＴ−２０に対する本発明のある種の化合物の効果を決定した。ＢＴ−２０は、エストロゲン非感受性細胞系統である。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬはそれぞれ正常なネズミ及びヒトの線維芽細胞である。ＢＴ−２０、ＤＬＤ−１及びＨ１５７は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した１０％胎生ウシ血清を含有するジュルベッコの変性イーグル培地(ＤＭＥＭ)で増殖させた。ＤＵ１４５は、ＲＰＭＩ中でペニシリン及びストレプトマイシンを含有する１０％胎生ウシ血清と共に培養した。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬ細胞は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した１０％ウシ血清を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を６個のウエルプレートにウエル１個当たり１．０×１０5個の細胞の密度レベルで培養した。細胞培養物を５％ＣＯ2の吸湿雰囲気中で３７℃に保持した。
上記の検定で得られた生物学的データを回の表２にリストする。この表におけるあ(＋)は、化合物が１０μモル未満のＩＣ50を表わしたことを示す。
Ａ．細胞
正常な線維芽細胞(ＮＩＨ／３ＴＳ及びＨＦＬ)の増殖並びに下記の細胞系統：前立腺癌の細胞系統ＤＵ−１４５、結腸直腸癌の細胞系統ＤＬＤ−１、非小型細胞肺癌の細胞系統Ｈ１５７及び乳房腺癌の細胞系統ＢＴ−２０に対する本発明のある種の化合物の効果を決定した。ＢＴ−２０は、エストロゲン非感受性細胞系統である。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬはそれぞれ正常なネズミ及びヒトの線維芽細胞である。ＢＴ−２０、ＤＬＤ−１及びＨ１５７は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した１０％胎生ウシ血清を含有するジュルベッコの変性イーグル培地(ＤＭＥＭ)で増殖させた。ＤＵ１４５は、ＲＰＭＩ中でペニシリン及びストレプトマイシンを含有する１０％胎生ウシ血清と共に培養した。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬ細胞は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した１０％ウシ血清を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を６個のウエルプレートにウエル１個当たり１．０×１０5個の細胞の密度レベルで培養した。細胞培養物を５％ＣＯ2の吸湿雰囲気中で３７℃に保持した。
上記の検定で得られた生物学的データを回の表２にリストする。この表におけるあ(＋)は、化合物が１０μモル未満のＩＣ50を表わしたことを示す。
Ｂ．スチリルベンジルスルホンによる処理及び生育性検定
細胞を本発明の化合物により種々の濃度で処理した。細胞の生育性をトリパンブルー排除法により９６時間後に決定した。試験したそれそれの化合物は、検定条件下で２０μＭ以下のＩＣ50を示した。表２を参照されたい。同じ化合物で処理した正常な細胞のＨＦＬ及びＮＩＨ／３Ｔ３は、５％の増殖抑止を示したが、感知できるほどの細胞死はなかった。
細胞を本発明の化合物により種々の濃度で処理した。細胞の生育性をトリパンブルー排除法により９６時間後に決定した。試験したそれそれの化合物は、検定条件下で２０μＭ以下のＩＣ50を示した。表２を参照されたい。同じ化合物で処理した正常な細胞のＨＦＬ及びＮＩＨ／３Ｔ３は、５％の増殖抑止を示したが、感知できるほどの細胞死はなかった。
図１は、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン(例４)によるＤＬＤ−１、ＤＵ１４５、Ｈ１５７及びＢＴ２０細胞の処理についての薬量応答曲線を示す。このプロトコルでは、腫瘍細胞は、６個のウエルのディッシュに１．０×１０5個の細胞の密度レベルで培養した。培養して２４時間後に、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン(例４)をそれぞれのウエルに５つの指定された濃度で加えた。９６時間の処理の後に残存する生育性細胞の数を、トリパンブルーによる染色後に、血球計を使用して決定した。生育性細胞の数をビヒクル処理(対照例)の細胞についての％としてプロットした。
本明細書において引用した全ての参考文献を参照することによってここに含めるものとする。本発明は、その精神又は必須の成果から離れることなくその他の特定の形態で具体化できるものであり、従って、本発明の範囲を示すものとして、明細書の発明の詳細な説明よりはむしろ、請求の範囲を参照されるべきである。
Claims (86)
- 次式Ｉ：
Ｘは次式(ｉ)及び(ii)：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤとＬの混合物であり、
各Ｒaは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ4 2、−ＮＲ4 3 +、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｒa、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
の化合物又はこのような化合物の塩。 - 各Ｖが次式：
- 各Ｖが次式：
- (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［トリ(２−ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−アセトキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(トリフルオルメタンスルホンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［３−(３−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジエチルホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ホスホナトアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホンのジナトリウム塩、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルカルバモイル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ペンタフルオルプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［(メチル−(２，２−ジフルオル)マロンアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２−ジフルオルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノ−α，α−ジフルオルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，２，３，３−テトラフルオルエチルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、及び
これらの製薬上許容できる塩
よりなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。 - 各Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−が次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
各Ｒaが−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1が−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ6が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7が−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる
請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - Ｘが次式：
ｙが０であり、Ｒ2が−Ｈである
請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式III：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から選ばれる２価の連結基であり、
ｙは０及び１よりなる群から選ばれ、
各Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項６に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式IIIａ：
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれ、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれる。)
を有する請求項７に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - Ｑが−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである請求項８に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- Ｑが−ＯＣＨ3である請求項９に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- Ｒ3が−ＣＨ3である請求項１０に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルホンである請求項１１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- Ｒ2が−Ｈであり、ｙが０であり、
Ｒ1が非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれる(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)
請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式IIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩。 - (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルホンである請求項１４に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- Ｘが次式：
ｙが１であり、
Ｍが−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、
Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−である
請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式IV：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から選ばれる２価の連結基であり、
ｙは０及び１よりなる群から選ばれ、
各Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から選ばれ、
ａは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
ｄは１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｅは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項１６に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ｇが０である請求項１７に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(クロルアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［(４−メチルピペラジニル)アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ジメチルアミノアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−ヒドロキシプロピオンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ピリジニウム−１−イル)アセトアミド−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(エチルマロンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(グルタルアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(メチルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(スクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３−クロルスクシンアミド)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(アミノアセトアミド)−４−メトキシベンジルスルホン
よりなる群から選ばれる請求項１８に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - Ｘが次式：
ｙが１であり、Ｍが−Ｚ−である
請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式Ｖ：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から選ばれる２価の連結基であり、
ｙは０及び１よりなる群から選ばれ、
各Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から選ばれ、
ａは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｂは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｄは１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｅは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項２０に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ｇが０である請求項２１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−リジンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｌ−セリンアミド、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルホン−Ｄ−セリンアミド
よりなる群から選ばれる請求項２２に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - Ｘが次式：
ｙが１であり、Ｍが−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、Ｖが−ＳＯ2−である
請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式VI：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から選ばれる２価の連結基であり、
ｙは０及び１よりなる群から選ばれ、
各Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から選ばれ、
ａは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
ｄは１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｅは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項２４に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ｇが０である請求項２５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−メトキシベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジニトロベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２，４−ジアミノベンゼンスルファミル)−４−メトキシベンジルスルホン
よりなる群から選ばれる請求項２６に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - Ｘが次式：
ｙが０であり、Ｒ1が−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2である
請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式VII：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から選ばれる２価の連結基であり、
ｙは０及び１よりなる群から選ばれ、
各Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から選ばれ、
ａは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｂは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｄは１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｅは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項２８に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ｇが０である請求項２９に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−グアニジノ−４−メトキシベンジルスルホンである請求項３０に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- Ｘが次式：
ｙが１であり、Ｍが−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−である
請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式VIII：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から選ばれる２価の連結基であり、
ｙは０及び１よりなる群から選ばれ、
各Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から選ばれ、
ａは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｂは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｄは１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｅは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項３２に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ｇが０である請求項３３に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- ラセミ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｄ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｌ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(Ｎ−メチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン
よりなる群から選ばれる請求項３４に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式IX：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から選ばれる２価の連結基であり、
ｙは０及び１よりなる群から選ばれ、
各Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から選ばれ、
ａは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｂは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｄは１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｅは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ｇが０である請求項３６に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシベンジルスルホンである請求項３７に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- Ｘが次式：
ｙが１であり、Ｍが−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−である
請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式Ｘ：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から選ばれる２価の連結基であり、
ｙは０及び１よりなる群から選ばれ、
各Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から選ばれ、
ａは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｂは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｄは１、２及び３よりなる群から選ばれ、
ｅは０、１、２及び３よりなる群から選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
Ｒaは−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項３９に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ｇが０である請求項４０に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(ウレイド)−４−メトキシベンジルスルホンである請求項４１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- Ｘが次式：
ｙが０であり、Ｒ1が−ＣＨＲ6Ｒ7であり、Ｒ6がＣＯ2Ｒ5であり、Ｒ7がＲaである
請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式XX：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤとＬの混合物であり、
各Ｒaは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ4 2、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)3、−ＮＲ4 3 +、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｒa、ハロゲン、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項４３に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ｇが０である請求項４４に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
- ラセミ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｄ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
Ｌ−(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(１−カルボキシエチル)アミノ−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルホン
よりなる群から選ばれる請求項４５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - ナトリウム塩及びカリウム塩よりなる群から選ばれる請求項４６に記載の化合物。
- ナトリウム塩である請求項４７に記載の化合物。
- Ｘが次式：
ｙが１であり、Ｍが−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−である
請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 次式XXI：
Ｘ1は次式(ｉ)、(ii)及び(iii)：
ここに、Ｘ1は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン−、−(ＣＨ2)a−Ｖ−(ＣＨ2)b−、−(ＣＨ2)d−Ｗ−(ＣＨ2)e−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキレン−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤとＬの混合物であり、
各Ｒaは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−Ｃ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ2は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリール(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−Ｒ2と−(Ｍ)y−Ｒ1は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ4 2、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)3、−ＮＲ4 3 +、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｒa、ハロゲン、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれる。
ただし、
(１)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ2−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し、
(２)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3−、−ＳＯ2ＮＲ3−又は−ＮＲ4−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(３)Ｒ1が１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有する請求項４９に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - (Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(３−カルボキシプロピルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン、
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−(２−カルボキシエチルアミノ)−４−メトキシベンジルスルホン
よりなる群から選ばれる請求項５０に記載の化合物又はこのような化合物の塩。 - 請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するにあたり、
(１)次式IIIａ：
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれ、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれる］
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XI：
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａは親電子性反応中心を含有する部分であり、該部分は、
(ａ)脱離基を有するアルキル部分、
(ｂ)アリールハライド又はアリールプソイドハライド、
(ｃ)脱離基で活性化されたカルボン酸、
(ｄ)脱離基で活性化されたスルホン酸、
(ｅ)脱離基で活性化されたカルバミン酸部分、
(ｆ)シアネート部分、
(ｇ)アルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物若しくはそのケタール若しくはアセタール、
(ｈ)カルボン酸部分及びアミドカップリング反応剤、又は
(ｉ)チオ尿素部分と沃化２−クロル−１−メチルピリジニウムとの中間体生成物
よりなる群から選ばれる。)
の化合物とカップリングさせて次式Ｉａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Iｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Iｂ：
(３)随意に、該式Iｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式Ｉ：
ことを含む式Ｉの化合物の製造方法。 - 次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の請求項８に記載の化合物又はこのような化合物の塩を製造するにあたり、次式IIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこの化合物の塩を化学的に還元して式IIIａの化合物又はこの化合物の塩を形成することを含む、式IIIａの化合物の製造方法。 - 式IIａの化合物が、次式Ｄ：
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
ｇは０又は１であり、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物を次式Ｅ：
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれる。)
の化合物と縮合させて式IIａの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることによって製造される、請求項５３に記載の方法。 - 式IVを有する請求項１７に記載の化合物を製造するにあたり、
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XII：
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ4 2、−ＮＲ4 3 +、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｒa、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａ1は脱離基を有するカルボン酸部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式IVａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式IVｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式IVｂ：
(３)随意に、該式IVｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して式IVの化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式IVの化合物の製造方法。 - 式XIIの該化合物の構造式において、
Ｒ1が−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ、
各Ｒ4が−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7が−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ5よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の置換基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａ1が脱離基を有するカルボン酸部分である
請求項５５に記載の方法。 - 次式Ｖ：
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩を、
(ａ)次式XIII：
各Ｒaは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
各Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ4 2、−ＮＲ4 3 +、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｒa、ハロゲン、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ2は親電子性の部分を含む。)
の化合物、及び
(ｂ)アミドカップリング剤
と反応させて次式Vａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Vｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Vｂ：
(３)随意に、該式Vｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して式Ｖの化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式Ｖの化合物の製造方法。 - 式XIIIの化合物の構造式において、
Ｒaが−Ｈ、−ＣＨ3、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)2Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ3)2及び−ＣＨ2−ＣＨ3よりなる群から選ばれ(ＲaとＲ1が結合して５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物を含む。)、
Ｒ1が−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ(ペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してカップリングしてカルボキサミド結合を形成する。)、
各Ｒ4が−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ5が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から選ばれ、
各Ｒ6が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7が−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の置換基は化学的保護基によって保護されていてもよい
請求項５７に記載の方法。 - 次式VI：
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XIV：
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2、−(Ｃ1〜Ｃ6)ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ4)2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ(ただし、ｙが０であり且つＲ1が−ＣＯ2Ｒ5であるときは、Ｒ5は−Ｈではない。)、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＲ5、−ＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ5、−ＳＲ4、グアニジノ、−ＮＲ4 2、−ＮＲ4 3 +、−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｒa、ハロゲン、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＲ5、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により保護されていてもよく、
Ａ3はスルホニルクロリド部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIｂ：
(３)随意に、該式VIｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して式VIの化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式VIの化合物の製造方法。 - 式XIVの該化合物の構造式において、
Ｒ1が−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ、
各Ｒ4が−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6が−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7が−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の置換基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ3がスルホニルクロリド部分である
請求項５９に記載の方法。 - 次式VII：
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XV：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ4は置換チオ尿素と沃化２−クロル−１−メチルピリジニウムとの反応性中間体生成物である部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIIａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIIｂ：
(３)随意に、該式VIIｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して式VIIの化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式VIIの化合物の製造方法。 - 次式VIII：
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XVI：
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ5は脱離基を有するアルキル部分である。)
の化合物とカップリングさせて次式VIIIａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式VIIIｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式VIIIｂ：
(３)随意に、該式VIIIｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して式VIIIの化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式VIIIの化合物の製造方法。 - 次式IX：
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XVII：
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａ6はアルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物若しくはそのケタール若しくはアセタールからなる。)
の化合物とカップリングさせて次式IXａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式IXｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式IXｂ：
(３)随意に、該式IXｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して式IXの化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式IXの化合物の製造方法。 - 次式Ｘ：
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XVIII：
Ｒ1は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ4 2及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、−ＯＨ、−ＳＲ4、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−ＮＲ4 2及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ1、Ｒ6及びＲ7を構成しており又はこれらの中に含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ2〜Ｃ6)−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ4 2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、−Ｏ(Ｃ2〜Ｃ6)−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)2及び−ＣＦ3よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
ここに、
(ａ)Ａがシアネート部分であるならば、Ｒ1は−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びアリールよりなる群から選ばれ、Ｒ4は−Ｈであり、
(ｂ)Ａが脱離基で活性化されたカルバミン酸部分であるならば、式ＸのＲ1及びＲ4は前記の通りである。)
の化合物とカップリングさせて次式Xａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式Xｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式Xｂ：
(３)随意に、該式Xｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して式Ｘの化合物又はその塩を形成させる
ことを含む式Ｘの化合物の製造方法。 - 請求項４４に記載の化合物をカルボン酸塩として製造するにあたり、
(１)次式IIIａ：
ｇは０又は１であり、
各Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ4は−Ｈ及び−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及び−ＮＲ4 2よりなる群から選ばれ、
Ｘ2は−ＮＯ2及び−ＮＨ2(化学的保護基により保護されていてもよい。)よりなる群から選ばれる。)
の化合物又はこのような化合物の塩を次式XIX：
Ｒ1は−ＣＲ4Ｒ6Ｒ7であり、
Ｒ6は−ＣＯ2(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり、
Ｒ7はＲaであり、
Ａ8は脱離基であり、
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基により置換されていてもよい。)
の化合物とカップリングさせて次式XXａ：
(２)随意に、(ａ)−Ｘ2が保護基で保護された−ＮＨ2であるときは、該保護基を−Ｘ2から除去して次式XXｂの化合物を生成させ、又は(ｂ)−Ｘ2が−ＮＯ2であるときは、該−ＮＯ2を−ＮＨ2に化学的に還元して次式XXｂ：
(３)随意に、該式XXｂの化合物又はその塩を次式XI：
Ｒ1を構成している１個以上の官能基は化学的保護基によって保護されていてもよく、
Ａは前記したような親電子性反応中心を含有する部分である。)
の化合物とカップリングさせ、
(４)随意に、Ｒ1を構成している官能基を保護する該保護基を除去して次式XXｃ：
(５)式XXｃの化合物を水性の塩基と反応させて請求項４４に記載の化合物をカルボン酸塩として生成させることを含む、前記方法。 - 工程(５)の水性塩基が水酸化ナトリウムであり、生成物が式XXの化合物のナトリウム塩である請求項６５に記載の方法。
- 次式：
Ｉ−Ｌ−Ａｂ
(ここで、Ｉは請求項１に記載の化合物であり、
Ａｂは抗体であり、
−Ｌ−は共有単結合又は該化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。)
の複合体。 - 次式：
Ｉ−Ｌ−Ａｂ
(ここで、Ｉは請求項５に記載の化合物であり、
Ａｂは抗体であり、
−Ｌ−は共有単結合又は該化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。)
の複合体。 - 該抗体Ａｂがモノクロナール抗体又は単一特異性ポリクロナール抗体である請求項６７又は６８に記載の複合体。
- 該抗体Ａｂが腫瘍特異性抗体である請求項６９に記載の複合体。
- 次式：
III−Ｌ−Ａｂ
(ここで、IIIは請求項７に記載の化合物であり、
Ａｂは抗体であり、
−Ｌ−は共有単結合又は該化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。)
の複合体。 - 該抗体Ａｂがモノクロナール抗体又は単一特異性ポリクロナール抗体である請求項７１に記載の複合体。
- 該抗体Ａｂが腫瘍特異性抗体である請求項７２に記載の複合体。
- 製薬上許容できるキャリアーと少なくとも１種の請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の製薬上許容できる塩を含む製薬組成物。
- 製薬上許容できるキャリアーと少なくとも１種の請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の製薬上許容できる塩を含む製薬組成物。
- 製薬上許容できるキャリアーと少なくとも１種の請求項６７又は６８に記載の複合体を含む製薬組成物。
- 製薬上許容できるキャリアーと少なくとも１種の請求項６９に記載の複合体を含む製薬組成物。
- 個体に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、該個体を増殖性疾患のために治療する方法。
- 個体に有効量の少なくとも１種の請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、該個体を増殖性疾患のために治療する方法。
- 増殖性疾患が新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄よりなる群から選ばれる請求項７８又は７９に記載の方法。
- 増殖性疾患が癌である請求項７８又は７９に記載の方法。
- 癌が、卵巣、精巣、頸部、子宮、膣、乳房、前立腺、肺、腎臓、直腸、結腸、胃、副腎、口腔食道、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、骨、リンパ系及び眼の癌よりなる群から選ばれるか、又は癌が血液学上の新形成である請求項８１に記載の方法。
- 癌で苦しむ個体に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物又はこのような化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、該個体に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法。
- 癌で苦しむ個体に有効量の少なくとも１種の請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、該個体に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法。
- 腫瘍細胞が卵巣、精巣、頸部、子宮、膣、乳房、前立腺、肺、腎臓、直腸、結腸、胃、副腎、口腔食道、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、骨、リンパ系及び眼の腫瘍の腫瘍細胞よりなる群から選ばれる請求項８２又は８３に記載の方法。
- 癌で苦しむ個体に有効量の少なくとも１種の請求項６７、６８又は７１に記載の複合体を投与することからなる、該個体を治療する方法。
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