KR100972131B1 - 증식성 질병 치료용 아미노-치환（ｅ）-2,6-디알콕시스티릴 4-치환-벤질설폰 - Google Patents

증식성 질병 치료용 아미노-치환（ｅ）-2,6-디알콕시스티릴 4-치환-벤질설폰 Download PDF

Info

Publication number
KR100972131B1
KR100972131B1 KR1020047013487A KR20047013487A KR100972131B1 KR 100972131 B1 KR100972131 B1 KR 100972131B1 KR 1020047013487 A KR1020047013487 A KR 1020047013487A KR 20047013487 A KR20047013487 A KR 20047013487A KR 100972131 B1 KR100972131 B1 KR 100972131B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
trimethoxystyryl
group
methoxybenzylsulfone
compound
Prior art date
Application number
KR1020047013487A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040091676A (ko
Inventor
레디프렘쿠마이.
레디라마나엠.브이.
벨스탠리씨.
Original Assignee
템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
온코노바 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션, 온코노바 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
Publication of KR20040091676A publication Critical patent/KR20040091676A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100972131B1 publication Critical patent/KR100972131B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Abstract

예를들어, 항암제를 포함하는 항증식성 제제로 유용한 화학식 (I)에 따른 화합물이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00233
(상기 식에서: X, X1, X2, Ra, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, g, M, y, a, b, d, e, V, W, Z 및 Q는 본 명세서에 정의된 바와 같다.)
암, 증식성 질병, 신경전달, 세포사멸, 스티릴 벤질설폰

Description

증식성 질병 치료용 아미노-치환 （Ｅ）-2,6-디알콕시스티릴 4-치환-벤질설폰{AMINO-SUBSTITUTED (E)-2,6-DIALKOXYSTYRYL 4-SUBSTITUTED-BENZYLSULFONES FOR TREATING PROLIFERATIVE DISORDERS}
본 발명은 암 및 다른 증식성 질병의 치료를 위한 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
트랜스맴브레인 수용체에서 받아진 세포외부 신호는 신호전달 경로에 의해 세포내로 중계되며(Pelech et al., Science 257:1335(1992)) 이는 세포 증식, 분화 혹은 세포자멸의 도입과 같은 광범위한 배열의 생리학적 프로세스에 연루된다(Davis et al., J. Biol. Chem. 268:14553(1993)). 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 캐스케이드는 세포가 세포외 신호를 세포내 반응으로 전달하는 주 신호 시스템이다(Nishida et al., Trends Biochem. Sci. 18:128(1993); Blumer et al., Trends Biochem. Sci. 19:236(1994)). 이러한 캐스캐이드의 다수 단계는 보존되며 MAP 키나아제와 상당한 상동성을 갖는 펩타이드가 다른 종에서 발견된다.
포유류 세포에서, 세포외-신호-조절 키나아제(ERKs), ERK-1 및 ERK-2는 MAPK 과의 전형적이며 가장 잘 연구된 멤버이며, 이는 모두 업스트림 이중 특이성 키나아제에 의해 트레오닌 및 티로신 잔기상에서의 인산화에 의해 활성화되는 독특한 특성을 갖는다(Posda et al., Science 255:212(1992); Biggs III et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:6295(1992); Garner et al., Genes Dev. 6:1280(1992)).
최근 연구에서 다른 기질 특이성을 가지며 다른 자극에 의해 조절되는 c-Jun NH2-말단 키나아제 1 및 2(JNK-1 및 JNK-2)로 알려진 MAPs의 추가 하위그룹이 밝혀졌다(Hibi. et al., Genes Dev. 7:2135(1993)). JNKs는 스트레스-활성화 단백질 키나아제(SPKs) 부류의 멤버이다. JNKs는 UV 방사, 전-염증성 사이토카인 및 환경적 스트레스를 이용한 세포의 처리에 의해 활성화되는 것으로 나타났다(Derijard et al., Cell 1025(1994)). 활성화된 JNK는 c-Jun 단백질의 아미노 말단에 결합하고 그 단백질의 전사 활성은 ser63 및 ser73에서 인산화에 의해 증가된다(Alder et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5341(1992); Kwok et al., Nature 370:223(1994)).
JNKs의 추론되는 일차 서열의 분석은 이들이 ERKs와 먼 관계에 있슴을 보여준다(Davis, Trends Biochem. Sci. 19:470(1994)). ERKs 및 JNKs 모두 외부 자극에 응하여 Tyr 및 Thr상에서 인산화되어 이들을 활성화시킨다(Davis, Trends Biochem. Sci. 19:470(1994)). 활성화에 중요한 역할을 하는 인산화(Thr 및 Tyr) 부는 ERKs 및 JNKs 사이에 보존된다(Davis, Trends Biochem. Sci. 19:470(1994)). 그러나, 이러한 인산화부는 명확한 이중 인산화 모티프 Thr-Pro-Tyr(JNK) 및 Thr-Glu-Tyr(ERK)내에 위치한다. 외부 신호에 의한 MAPKs 및 JNKs의 인산화는 여러가지 성장인자 수용체 및 다른 신호전달 분자를 포함하는 큰 단백질과에 속하는 단백질 티로신 키나아제(PTKs)의 활성화와 종종 연루된다(Giile et al., Nature 358:414(1992)).
단백질 티로신 키나아제는 잘 정의된 화학 반응: 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다(Hunter et al., Annu Rev Biochem 54:897(1985)). 수용체 티로신 키나아제는 특히 이러한 키나아제의 기질에 대한 차단제가 효과적이며 선택적인 항증식제를 생성하기에 적절하기때문에 드럭 디자인에 매력적인 표적이다. 항증식제로서 단백질 티로신 키나아제 차단제의 잠재적인 사용은 1981년도에 밝혀질 만큼 일찍 인지되었으며, 이때 케르세틴이 PTK 차단제로서 제안되었다(Graziani et al., Eur. J. Biochem. 135:583-589(1983)).
가장 잘 이해되는 MAPK 경로는 Ras/Raf/MEK/ERK 키나아제 캐스캐이드를 구성하는 세포외 신호-조절 키나아제와 연루된다(Boudewijn et al., Trends Biochem. Sci. 20, 18(1995). 이 경로는 다른 자극에 의해 활성화되면, MAPK는 핵내로 전위되고 유전자 전사를 활성화시키는 여러 전사 인자를 포함하는 다양한 단백질을 인산화한다. 이 경로의 네가티브 조절은 이러한 이벤트의 캐스캐이드를 억제시킬 수 있다.
수용체 티로신 키나아제를 표적하고 Ras/Raf/MEK/ERK 키나아제 캐스캐이드를 억제시킬 수 있는 새로운 항암 화학치료제가 요구된다. 일반적으로 암단백질 및 특히 신호전달 단백질은 이들의 활성이 세포증식에 필수적인 단백질의 서브클래스를 대표하고 이들의 활성이 증식성 질병에서 크게 증폭되기때문에 보다 선택적인 화학치료를 위한 표적이 되기 쉽다.
정상 세포를 제외한 종양 세포와 같은 증식 세포의 사멸시 고 선택적인 새로 운 세포 항증식제, 및 특히 항암 치료제가 요구된다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 암 및 다른 증식성 질병의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 이것의 생물학적으로 활성적인 화합물은 치환된 스티릴 벤질설폰의 형태로 존재한다.
본 발명의 목적은 정상세포를 제외한 종양 세포의 사멸에 선택적인 화합을 제공하는 것이다.
일 구체화에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 I
Figure 112004038820391-pct00001

(상기 식에서:
X는 하기 (i) 및 (ii)로 구성되는 그룹으로부터 선택되며:
Figure 112004038820391-pct00002
X1은 하기 (i), (ii) 및 (iii)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며:
Figure 112004038820391-pct00003

여기서, X1은 임의로 하나 또는 그 이상의 화학 보호기로 보호되며;
g는 0 또는 1이며;
각 M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)a-V-(CH2)b -, -(CH2)d-W-(CH2)e- 및 -Z-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 이가 연결기이며;
각 y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-; -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 a는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 b는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 d는 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 e는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
-Z-는
Figure 112004038820391-pct00004
이며;
여기서 -Z-의 절대입체화학은 D 또는 L이거나 D와 L의 혼합물이며;
각 Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2 )(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2 )2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3 , -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-히드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH 2-CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 Ra 및 R1이 결합하여 5-, 6- 혹은 7-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
각 R1은 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭, 비치환된 헤테로시클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CR4R6 R7, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2 및 1000미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 부 로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 만일 y가 0이고 R1이 -CO2R5 인 경우 R5는 -H가 아니며;
각 R2는 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -R2과 -(M)y-R1은 임의로 공유결합하여 5-, 6- 또는 7 멤버 치환된 혹은 비치환된 헤테로시클을 형성할 수 있으며;
각 R3은 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R4는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서:
R4 및 R1이 동일한 질소원자에 결합되는 경우, R1 및 R4는 결합하여 헤테로시클을 형성할 수 있으며; 그리고
두개의 R4기가 동일한 질소에 이중결합되는 경우, 그 두개의 R4기는 결합하여 헤테로시클을 형성할 수 있으며;
각 R5는 -H, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R6는 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=O)R7 , -OR5, -OC(=O)(CH2)2CO2R5, -SR4, 구아니디노, -NR4 2, -N+R4 3, -N+(CH 2CH2OH)3, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R7는 -H, -Ra, 할로겐, -(C1-C6)알킬, -NR4 2 및 두개의 질소원자 함유 헤테로시클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
Q는 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
여기서 R1, Ra, R2, R6 및 R7내에 함유되거나 포함되는 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로시클릭 기에 대한 치환체는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OR5, -(C2-C6)알킬렌-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설파밀, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
만일,
(1) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜 부이고 V가 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -SO2-이고, 그리고 b가 0인 경우,
상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 아미노말단을 통해 혹은 측쇄 아미노기를 통해 M에 결합하여 각각 아미드, 티오아미드, 설핀아미드 혹은 설폰아미드를 형성하며;
(2) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜부이고 V가 -C(=O)NR4- 또는 -SO2NR4-이고, 그리고 b가 0인 경우,
상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 카르복시 말단을 통해 혹은 측쇄 카르복실기를 통해 M에 결합하여 각각 이미드 또는 설폰이미드를 형성하며; 그리고
(3) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜 부이고 W가 -NR4-, -S- 혹은 -O-이며, 그리고 e가 0인 경우,
상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 카르복시 말단을 통해 혹은 측쇄 카르복실기를 통해 M에 결합하여 각각 카르복스아미드, 카르보티오산 에스테르 혹은 카르복실 에스테르를 형성한다.)
또는 이러한 화합물의 염을 갖는다.
이의 부-구체화에 따르면, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서:
각 V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-; -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
-Z-는
Figure 112004038820391-pct00005
이며;
여기서 -Z-의 절대입체화학은 D 또는 L이며;
각 Ra는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH 2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2 )2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3 , -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-히드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH 2-CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 Ra 및 R1이 결합하여 5-, 6- 혹은 7-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
각 R1은 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭, 비치환된 헤테로시클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CHR6R7 , -C(=NH)-NR4 2, 및 1000미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 부로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 만일 y가 0이 고 R1이 -CO2R5인 경우 R5는 -H가 아니며;
각 R6는 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=)R7 , OH, -SR4, -(C1-C3)알콕시, -(C1-C3)알킬티오, 구아니디노, -NR4 2, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각 R7는 -H, 할로겐, -(C1-C6)알킬, -NR4 2 및 두개의 질소원자 함유 헤테로시클로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 R1, Ra, R2, R6 및 R7내에 함유되거나 포함되는 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로시클릭 기에 대한 치환체는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6 )알콕시, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OH, -(C2-C6)-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설파밀, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2 -C6)-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 부-구체화에 따르면, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 각 V는
, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-; -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
이의 보다 바람직한 부-구체화에 따르면, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 각 V는
Figure 112004038820391-pct00007
, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-; -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
이의 다른 부-구체화에 따르면, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 Z는 L 절대적 배열을 갖는다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 예를들어, 하기 화합물 및 이들의 염을 포함한다:
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[4-(4-메틸피퍼라진-1-일]벤즈아미도)-4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(아세톡시아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리에틸암모늄아세트아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[트리-(2-히드록시에틸암모늄)아세트아미도]- 4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-히드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리플루오로메탄설폰아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[3-(3-카르복시프로판오일옥시)아세트아미도]-4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰, 디소디움염;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메틸카르밤오일)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(펜타플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메틸-2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디메틸아미노-α, α-디플루오로아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,2,3,3,테트라플루오로숙신아미도)-4-메톡시벤질-설폰.
화학식 I의 본 발명의 제1 구체화에 따르면, X는
Figure 112004038820391-pct00008
이며 y는 0이며; 그리고 R2는 -H이다.
부-구체화에 따르면, 하기 화학식 III의 화합물이 제공되며
Figure 112004038820391-pct00009

여기서:
g는 0 또는 1이며;
각 R2는 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -R2 및 -(M)yR1은 임의로 공유결합되어 5-, 6- 또는 7-멤버 치환된 혹은 비치환된 헤테로시클을 형성할 수 있으며;
각 R3는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R4는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Q는 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
X1은 하기 (i), (ii) 및 (iii)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며
Figure 112004038820391-pct00010
여기서 X1은 임의로 하나 또는 그 이상의 화학 보호기로 보호되며;
적절한 보호기는 화학식 III의 3-아미노기를 유도하도록 고안되는 반응에 안정적일 것이다. 후속적으로, 상기 보호기는 임의로 제거되어 X1이 재생성된다.
다른 부-구체화로, 하기 화학식 IIIa의 화합물이 제공되며,
Figure 112004038820391-pct00011

여기서 X2는 -NO2 및 -NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 상기 -NH 2는 임의로 화학 보호기로 보호된다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 방법은 화학식 IIIa의 3-위치에서 일차 혹은 이차 아미노기의 유도화를 포함한다. 이러한 3-아미노기의 유도화는 예를들어, 카르복스아미드, 설폰아미드 알킬 아민, 질소-함유 헤테로시클, 이민, 구아니딘, 우레아, 아미딘 및 아미노 케톤을 형성하는 반응을 포함한다.
화학식 IIIa의 중간물은 또한 5-위치에 니트로기 혹은 보호 아미노기를 포함한다. 상기 합성 방법에서, 이러한 5-치환체는 제2 레이턴트 아미노기로 제공된다. 이러한 보호기를 사용하는 방법은 두 아미노기, 즉, 화학식 IIIa의 3-아미노기 및 상기 3-아미노기의 유도화 조건에 비활성적인 5-위치에서의 아미노기의 다른 유도화를 이루게한다. 나아가, 그 합성 경로는 우선 3-아미노기를 유도화한 다음, (a) 탈보호(만일 X2가 보호된 아민인 경우), 또는 (b) 화학적 환원(만일 X2가 니트로기인 경우)을 통해 아미노기에 대한 5-치환체를 전환하는 것을 포함한다. 나아가, 역합성 관점에서, 이 합성 경로는 두 아미노기의 다른 유도화를 이루게 한다. 즉, 한 아미노기가 (화학 보호기로 보호되거나 혹은 니트로 산화 상태로 존재하여) 보호되며 따라서 3-아미노기의 유도화 조건에 비활성적으로 된다. 5-위치 보호 아민에 대한 적절한 화학 보호기는 예를들어, 벤질, 2,4-디메톡시-벤질 및 벤질옥시카르보닐(CBZ)를 포함한다. 유사한 방식으로, X2가 -NO2인 경우, 3-아미노기는 상기 방법으로 유도될 수 있다. 후속적으로 상기 -NO2기는 임의로 이 기술분야의 숙련자에게 알려진 다양한 전구체를 통해 화학적으로 이에 상응하는 5-아미노기로 환원될 수 있다.
후속적으로, 5-니트로 기의 환원에 의해 혹은 보호된 5-아미노 화합물로부터 보호기의 제거에 의해 생성된 5-아미노기가 임의로 유도된다. 5-아미노기의 유도화는 3-아미노기의 유도화가 동일하거나 다를 수 있다.
상기 화학식 IIIa의 화합물의 부-구체화에 따르면, 상기 식에서 Q가 -(C1-C6)알콕시인 화합물이 제공된다.
화학식 IIIa의 다른 부-구체화에 따르면, Q는 -OCH3이다.
화학식 IIIa의 다른 부-구체화에 따르면, R3는 -CH3이다. 이러한 화합물중 하나는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노-벤질설폰이다.
화학식 I의 본 발명의 제2 구체화에 따르면,
X는
Figure 112004038820391-pct00012
이며 R2는 -H, y는 0이며; 그리고
R1은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤티로시클릭, 비치환된 헤테로시클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CHR6R7, -C(=NH)-NR4 2 및 1000미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 부로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 본 발명의 제 3 구체화에 따르면,
X는
Figure 112004038820391-pct00013
이며 y는 1이며; M은 -(CH2)a-V-(CH2)b-이며; 그리고 V는 -C(=O)-이다.
이의 부-구체화에 따르면, 하기 화학식 IV의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00014

화학식 IV의 바람직한 화합물은 예를들어 하기 화합물 및 이들의 염을 포함한다.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질-설 폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(4-메틸피퍼라지닐)아세트아미도]-4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(벤트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디메틸아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(히드록시아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-히드록시프로피온아미도)-4-메톡시-벤질설폰
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(피리디늄-1-일)아세트아미도-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(에틸말론아미도)-4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(글루타르아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메틸숙신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(숙신아미도)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3-클로로숙신아미도)-4-메톡시벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
또는 이러한 화합물의 염.
화학식 I의 제4 구체화에 따르면, X는
Figure 112004038820391-pct00015
이며 y는 1이며; 그리고 M은 -Z-이다.
이의 부-구체화에 따르면, 화학식 V의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00016

상기 식에서,
각 Ra는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH 2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2 )2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3 , -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-히드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH 2-CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 Ra 및 R1이 결합하여 5-, 6- 혹은 7-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함한다.
Ra와 R1의 결합에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리는 예를들어 피롤리딘, 히드록시 피롤리딘, 피퍼리딘, 호모피퍼리딘 및 티아졸리딘을 포함한다.
화학식 V의 바람직한 화합물은 예를들어 하기 화합물 및 이들의 염을 포함한다.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-리신아미드;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린아미드;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-세린아미드.
화학식 I의 본 발명의 제5 구체화에 따르면,
X는
Figure 112004038820391-pct00017
이며 y는 1이며; M은 -(CH2)a-V-(CH2)b-이며; 그리고 V는 -SO 2-이다.
이의 부-구체화에 따르면 화학식 VI의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00018

화학식 VI의 화합물은 예를들어 하기 화합물 및 이들의 염을 포함한다.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-카르복시메틸설파밀-4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-메톡시벤젠설파밀)-4-메톡시-벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디니트로벤젠설파밀)-4-메톡시-벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디아미노벤젠설파밀)-4-메톡시-벤질설폰.
화학식 I의 본 발명의 제6 구체화에 따르면, X는
Figure 112004038820391-pct00019
이며 y는 0이며 그리고 R1은 -C(=NH)-NR4 2이다.
이의 부-구체화에 따르면 화학식 VII의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00020

이러한 화합물중 하나는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-구아니디노-4-메톡시-벤질설폰, 또는 이들의 염이다.
화학식 I의 본 발명의 제7 구체화에 따르면, X는
Figure 112004038820391-pct00021
이며 y는 1이며; 그리고 M은 -(C1-C6)알킬렌- 이다.
이의 부-구체화에 따르면, 화학식 VIII의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00022

화학식 VIII의 예시 화합물은 예를들어,
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(N-메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
라세믹-(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(1-카르복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
D-(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(1-카르복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰;
L-(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(1-카르복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰; 및
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰 및 이들의 염을 포함한다.
화학식 I의 본 발명 화합물의 제8 구체화에 따르면, 화학식 IX 및 이들의 염 이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00023

이러한 화합물중 하나는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로페닐이미노)-4-메톡시벤질설폰 또는 이들의 염이다.
화학식 I의 본 발명의 제9 구체화에 따르면, X는
Figure 112004038820391-pct00024
이며 y는 1이며; M은 -(CH2)a-V-(CH2)b-이며; 그리고 V는 -C(=O)NR 4- 이다.
이의 부-구체화에 따르면, 화학식 X의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00025
화학식 X의 예시 화합물은 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-우레이도-4-메톡시벤질설폰 또는 이들의 염이다.
화학식 I의 본 발명의 제10 구체화에 따르면, 화학식 II의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00026

상기 식에서,
g는 0 또는 1이며;
각 R3은 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R4는 -H 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Q는 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
X1은 하기 (i), (ii) 및 (iii)로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Figure 112004038820391-pct00027
여기서 X1은 임의로 하나 또는 그 이상의 화학 보호기로 보호된다.
적절한 보호기는 화학식 III의 3-아미노기를 유도하도록 고안된 반응에 안정적일 것이다. 후속적으로 상기 보호기는 임의로 제거되어 X1이 재생성된다.
이의 다른 부-구체화로, 하기 화학식 IIa의 화합물이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00028
상기 식에서 X2는 -NO2 및 -NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 임의로 화학 보호기로 보호된다.
화학식 IIa의 이러한 화합물중 하나는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-니트로벤질설폰 또는 이들의 염이다.
화학식 I의 본 발명의 제11 구체화에 따라, X는
Figure 112004038820391-pct00029
이며 y는 0이며; R1은 -CHR6R7이며; R6은 CO2R5 이며 그리고 R7은 Ra이다.
이의 부-구체화에 따라, 화학식 XX의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00030

화학식 XX의 예시 화합물은 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(1-카르복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰; 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-카르복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰; 또는 이들의 염이다.
바람직한 화합물은 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-카르복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰의 소디움 및 포타슘 염이며, 특히 그 소디움 염이 바람직하다.
화학식 I의 본 발명의 제12 구체화에 따르면, X는
Figure 112004038820391-pct00031
이며 y는 1이며; 그리고 M은 -(C1-C6)알킬렌- 이다.
이의 부-구체화에 따라, 화학식 XXI의 화합물 및 이들의 염이 제공된다.
Figure 112008013065917-pct00235
화합물 XXI의 예시 화합물은
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3-카르복시프로필아미노)-4-메톡시벤질설폰;
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-카르복시에틸아미노)-4-메톡시벤질설폰;
또는 이러한 화합물의 염이다.
본 발명의 다른 구체화에 따르면, 화학식 I에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 구체화에서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은
(1) 화학식 IIIa
Figure 112004038820391-pct00033
(상기 식에서 X2는 -NO2 및 -NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 임의로 화학 보호기로 보호된다.)
의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI
Figure 112004038820391-pct00034
(여기서 R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기에 의해 보호되며; 그리고
상기 식에서 A는 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이며, 상기 부는
(a) 예를들어, 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 부인 이탈기를 갖는 알킬 부;
(b) 아릴 할라이드부 혹은 슈도 할라이드부;
(c) 예를들어, 카르복실산 클로라이드부 혹은 카르복실산 무수물부와 같은 이탈기로 활성화되는 카르복실산부;
(d) 예를들어, 설포닐 클로라이드부와 같은 이탈기로 활성화되는 설폰산부;
(e) 예를들어, 카르바밀 클로라이드부와 같은 이탈기로 활성화되는 카르밤산부;
(f) 예를들어, 포타슘 시아네이트와 같은 시아네이트부;
(g) 알데히드 혹은 케톤 부, 혹은 이들의 수화물이나 이들의 케탈 혹은 아세탈;
(h) 카르복실산부 혹은 아미노산부(여기서 아미드 결합제가 그 반응에 사용됨);
(i) 치환된 티오우레아부와 1-메틸- 혹은 1-페닐-2-할로피리디늄염, 바람직하게, 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오드(또한 Mukaiyama 리전트로도 알려짐) 반응의 반응 생성물인 부;
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
의 화합물과 결합시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 단계;

(2) 임의로:
(a) -X2가 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거하여 화학식 Ib의 화합물을 생성하거나; 또는
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 화학적으로 환원시켜 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112004038820391-pct00036

(3) 임의로 화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계
Figure 112004038820391-pct00037
(여기서 R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기에 의해 보호되며; 그리고 A는 상기한 바와 같이 정의된다); 그리고
(4) 임의로 R1을 포함하는 상기 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00038
를 포함하는 것으로 제공된다.
화학식 IIIa의 화합물을 화학식 XI의 화합물에 결합시키는 것과 화학식 Ib의 화합물을 화학식 XI의 화합물에 결합시키는 상기 언급된 공정에 있어서, 제2 결합에서 친전자성 XI는 제1 결합에서의 친전자성 XI와 동일하거나 다를 수 있다. 친전자성 작용기 A의 이탈기 성분을 포함할 수 있는 할라이드는 바람직하게 클로로, 브로모 또는 요오드이다. 용어 "슈도 할라이드"는 팔라듐 또는 니켈-촉매 아민화 반응시 할라이드처럼 작용하는 부를 칭한다. 슈도 할라이드부는 예를들어, 트리플레이트 및 메실레이트를 포함한다.
카르복실산부(h)는 예를들어, 어느 알파-아미노 작용기, 측쇄 아미노 작용기, 알파 카르복실산 작용기, 측쇄 카르복실산 작용기 또는 보호기가 필요한 다른 측쇄 작용기를 포함한다. 이러한 아미노산은 R- 또는 S- 절대 배열의 아미노산을 포함하는 천연발생 아미노산 혹은 합성 아미노산일 수 있다.
또한, 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 XI의 화합물에 결합시키는 것과 화학 식 Ib의 화합물을 화학식 XI의 화합물에 결합시키는 상기 언급된 공정에 있어서, 용어 "보호기" 또는 "화학 보호기"는 원하는 반응의 조건에 혼화적이지않는 화학 작용기를 유도하는데 사용되는 화학 작용기의 유도체를 칭한다. 보호기는 원하는 반응 조건에 안정한 이러한 작용성을 부여하며 이후 탈보호된 작용기를 재생하기위해 제거될 수 있다. 보호기 사용의 일 예는 제1 아미노산의 아미노기와 제2 아미노산의 카르복실기의 일반적 반응으로 아미드 결합을 형성하는 것이다. 그러나, 각 반응물은 아미노 및 카르복실레이트기 모두를 함유하기때문에, 이들 사이의 반응은 (1) 아미노기가 카르복실기와 반응하게되는 것과 같이 비특이적이며, 그리고 (2) 그 반응 생성물은 여전히 반응부 모두를 함유하기때문에 중합이 이루어진다. 제1 아미노산의 카르복실레이트상의 보호기 및 제2 아미노산의 아미노기상의 보호기는 제1 아미노산의 아미노기와 제2 아미노산의 카르복실산의 단일의 원하는 반응에 대한 리전트가 제한되도록 하며 그리고 잔존 반응부의 모두가 후속적으로 제거되는 보호기에 의해 차단되기때문에 더 이상의 반응이 일어나지 않는 생성물을 생성한다.
R1을 포함하는 어느 화학 작용기는 그 보호기가 화학식 I의 화합물 합성시 유용한 경우 임의로 화학 보호기로 보호될 수 있다. R1을 포함하는 작용기에 대한 적절한 보호기는 예를들어, 테르트-부톡시 카보닐(t-Boc) 또는 9-플루오레닐-메톡시카르보닐(Fmoc)와 같은 부를 포함한다.
또한, 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 XI의 화합물에 결합시키는 것과 임의 로 화학식 Ib의 화합물을 화학식 XI의 화합물에 결합시키는 상기 언급된 공정에 있어서, 아미드 결합제(h)는 비활성화된 카르복실산을 화학식 I의 화합물(여기서, -X는 NH2임(즉, X는 화학식 (i)이며, y는 0이며, R1은 -H 그리고 R2는 -H임))의 아닐리노부와 같은 아미노기에 결합시키는데 사용된다. 이러한 아미드 결합제는 예를들어, 디이소프로필 카르보디이미드 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 제제를 포함한다.
화학식 IIIa의 화합물을 화학식 XI의 화합물에 결합시키는 것과 임의로 화학식 Ib의 화합물을 화학식 XI의 화합물에 결합시키는 상기 언급된 공정 다음에, 화학식 I의 화합물 합성에 사용된 어느 보호기가 임의로 제거된다.
본 발명의 다른 구체화에 따르면,
(1) 화학식 IIa에 따른 화합물을 화학적으로 환원시키는 단계; 및
Figure 112004038820391-pct00039

(2) 그 결과물인 아닐린을 임의로 어느 적절한 아민 알킬화를 통해 알킬화하 여 화학식 IIIa의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00040
(상기 식에서,
g는 0 혹은 1이며;
각 R3는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R4는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Q는 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
X2는 NO2 및 -NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 임의로 화학 보호기로 보호된다.)
를 포함하는, 화학식 IIIa에 따른 화합물 제조방법이 제공된다.
용어 "화학적으로 환원되는" 또는 "화학적 환원"은 환원되는 반응물이 전자의 순 획득을 갖는 화학 반응을 칭한다. 상기 방법에서, -NO2 작용기는 -NH2 작용기 로 환원된다. 이러한 환원 반응은 합성 화학에 통상의 기술을 가진자에게 익숙한 여러가지 방법에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 방법은 예를들어 팔라듐 또는 플래티늄 및 예를들어, H2 가스의 도입 혹은 히드라진과 같은 수소의 화학 생성기를 통해 이루어질 수 있는 수소 공급원과 같은 촉매 수소화를 포함한다. 다른 방법은 예를들어, 금속 및 예를들어, Sno, Zno, Feo 및 SnCl2와 같은 금속염 제제를 포함한다. 이러한 타입의 화학 환원을 수행하는 다른 제제는 예를들어, 소디움 히드로설피트와 같은 설피트 제제를 포함한다.
아닐린 질소의 적절한 알킬화는
(a) 예를들어 알킬 할라이드 또는 알킬 메실레이트와 같은 이탈기를 갖는 알킬부를 이용한 알킬화; 또는
(b) 환원성 아민화, 즉, 소디움 시아노보로히드리드 또는 소디움 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제의 존재하에서 알데히드 또는 케톤과의 반응;
을 포함한다.
화학식 IIa의 화합물은 화학식 D의 화합물을 화학식 E의 화합물로 응축하여 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004038820391-pct00041
Figure 112004038820391-pct00042
Figure 112004038820391-pct00043

(상기 식에서,
g는 0 또는 1이며;
각 R3는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R4는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Q는 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR4 2로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나 이러한 화합물의 염이며; 그리고
X2는 NO2 및 -NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 임의로 화학 보호기로 보호된다.)
다른 구체화로, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은
(1) 화학식 IIIa
Figure 112004038820391-pct00044
의 화합물을 화학식 XII
Figure 112004038820391-pct00045
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기에 의해 보호되며; 그리고
A1은 이탈기를 갖는 카르복실산 부이다.)
의 화합물과 결합시켜 화학식 IVa
Figure 112004038820391-pct00046
의 화합물을 제공하는 단계;
(2) 임의로,
(a) -X2가 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거하여 화학식 IVb의 화합물을 생성하거나; 또는
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 -NH2로 화학적으로 환원하여 화학식 IVb의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00047

(3) 임의로 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계;
Figure 112004038820391-pct00048
(상기 식에서 R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기에 의해 보호되며; 그리고
A는 상기한 바와 같이 정의된 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이다.); 및
(4) 임의로 R1을 포함하는 작용기를 보호하는 보호기를 제거하여 화학식 IV
Figure 112004038820391-pct00049
의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
를 포함한다.
본 발명의 다른 구체화에 따르면, 화학식 V에 따른 화합물 제조방법이 제공된다. 이 방법은
(1) 화학식 IIIa의 화합물과
(a) 화학식 XIII의 화합물
Figure 112004038820391-pct00050
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A1은 카르복실산부이다.); 및
(b) 디이소프로필카보디이미드와 같은 결합제를 결합시켜 Va의 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00051

(2) 임의로,
(a) -X2는 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거 하여 화학식 Vb의 화합물을 생성하거나; 혹은
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 -NH2로 화학적으로 환원시켜 화학식 Vb의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00052
(3) 임의로 상기 화학식 Vb의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계
Figure 112004038820391-pct00053
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A는 상기 정의된 바와 같은 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이다.); 및
(4) 임의로 테르트-부톡시 카르보닐(t-Boc) 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐(Fmoc)와 같은 합성시 사용되는 상기 보호기를 제거하여 화학식 V의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00054
를 포함한다.
비활성된 카르복실산부를 화학식 I의 화합물의 3-아미노기와 같은 방향족 아미노기, 및 펩티딕 R1 치환체와 관련된 아미노기에 결합시키는데 사용되는 아미드 결합제는 예를들어, 디이소프로필 카르보디이미드(DIC) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 제제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 화학식 VI에 따른 화합물 제조방법이 제공되며, 이는
(1) 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 결합시켜 VIa의 화합물 을 제공하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00055
Figure 112004038820391-pct00056
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A3은 설포닐 클로라이드부이다.)
Figure 112004038820391-pct00057

(2) 임의로,
(a) -X2는 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거 하여 화학식 VIb의 화합물을 생성하거나; 혹은
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 -NH2로 화학적으로 환원시켜 화학식 VIb의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00058

(3) 임의로 상기 화학식 VIb의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계
Figure 112004038820391-pct00059
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A는 상기 정의된 바와 같은 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이다.); 및
(4) 임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 VI의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00060
를 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 화학식 VII에 따른 화합물 제조방법이 제공되며, 이는
(1) 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 XV의 화합물과 결합시켜 VIIa의 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00061
Figure 112004038820391-pct00062
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보 호기로 보호되며; 그리고 A4은 N,N'-비스-(테르트-부톡시카르보닐)티오우레아 및 1-메틸- 또는 1-페닐-2-할로필리디늄염, 바람직하게 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오드와 같은 치환 티오우레아의 반응 중간 생성물이다.)
Figure 112004038820391-pct00063
(2) 임의로,
(a) -X2는 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거하여 화학식 VIIb의 화합물을 생성하거나; 혹은
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 -NH2로 화학적으로 환원시켜 화학식 VIIb의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00064

(3) 임의로 상기 화학식 VIIb의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계
Figure 112004038820391-pct00065
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A는 상기 정의된 바와 같은 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이다.); 및
(4) 임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00066
를 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 화학식 VIII에 따른 화합물 제조방법이 제공되며, 이는
(1) 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 결합시켜 VIIIa의 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00067
Figure 112004038820391-pct00068
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A5은 이탈기를 갖는 알킬부이다.)
Figure 112004038820391-pct00069

(2) 임의로,
(a) -X2는 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거 하여 화학식 VIIIb의 화합물을 생성하거나; 혹은
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 -NH2로 화학적으로 환원시켜 화학식 VIIIb의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00070

(3) 임의로 상기 화학식 VIIIb의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계
Figure 112004038820391-pct00071
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A는 상기 정의된 바와 같은 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이다.); 및
(4) 임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 VIII의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00072
를 포함한다.
알킬부에 대한 적절한 이탈기는 예를들어, 할라이드, 메실레이트 혹은 토실레이트를 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 화학식 IX의 화합물 제조방법이 제공되며, 이는
(1) 화학식 IIIa
Figure 112004038820391-pct00073
(상기 식에서 R2는 -H이다)
의 화합물을 화학식 XVII
Figure 112004038820391-pct00074
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A6은 알데히드 또는 케톤부, 이들의 수화물 또는, 이들의 케탈이나 아세탈을 함유하는 부이다.)
의 화합물과 결합시켜 IXa의 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00075

(2) 임의로,
(a) -X2는 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거하여 화학식 IXb의 화합물을 생성하거나; 혹은
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 -NH2로 화학적으로 환원시켜 화학식 IXb의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00076

(3) 임의로 상기 화학식 IXb의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계
Figure 112004038820391-pct00077
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A는 상기 정의된 바와 같은 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이다.); 및
(4) 임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 IX의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00078
를 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 화학식 X의 화합물 제조방법이 제공되며, 이는
(1) 화학식 IIIa
Figure 112004038820391-pct00079

의 화합물을 화학식 XVIII
Figure 112004038820391-pct00080
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고
(a) 만일 A가 시아네이트부인 경우, R1은 -H, (C1-C6)알킬 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
R4는 -H이며; 그리고
(b) 만일 A가 이탈기로 활성화된 카밤산부인 경우 화학식 X의 R1 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.)
의 화합물과 결합시켜 Xa의 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00081

(2) 임의로,
(a) -X2는 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거하여 화학식 Xb의 화합물을 생성하거나; 혹은
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 -NH2로 화학적으로 환원시켜 화학식 Xb의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00082

(3) 임의로 상기 화학식 Xb의 5-NH2 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계
Figure 112004038820391-pct00083
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A는 상기 정의된 바와 같은 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이다.); 및
(4) 임의로 상기 보호기를 제거하여 화학식 X의 화합물 또는 이들의 염을 형 성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00084
를 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 화학식 XX
Figure 112004038820391-pct00085
의 화합물 제조방법이 제공된다:
이 방법은
(1) 화학식 IIIa
Figure 112004038820391-pct00086
(상기 식에서,
g는 0 또는 1이며;
각 R3는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R4는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Q는 -H, -(C1-C6)알콕시, 할로겐, -(C1-C6)알킬 및 -NR 4 2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
X2는 -NO2 및 -NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 임의로 화학 보호기로 보호된다.)
의 화합물을 화학식 XIX
Figure 112004038820391-pct00087
(상기 식에서,
R1은 -CHR6R7이며;
R6은 -CO2(C1-C6)알킬이며;
R7은 Ra이며; 그리고
A8은 이탈기이며;
여기서 R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호된다.)
의 화합물과 결합시켜 XXa의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00088

(2) 임의로,
(a) -X2는 보호기로 보호된 -NH2인 경우, 상기 보호기를 -X2로부터 제거 하여 화학식 XXb의 화합물을 생성하거나; 혹은
(b) -X2가 -NO2인 경우, 상기 -NO2를 -NH2로 화학적으로 환원시켜 화학식 XXb의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00089

(3) 임의로 상기 화학식 XXb의 화합물 또는 이들의 염을 화학식 XI의 화합물과 결합시키는 단계
Figure 112004038820391-pct00090
(상기 식에서, R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기로 보호되며; 그리고 A는 상기 정의된 바와 같은 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이다.); 및
(4) 임의로 R1을 포함하는 상기 보호기를 제거하여 화학식 XXc의 화합물 또 는 이들의 염을 형성하는 단계;
Figure 112004038820391-pct00091

(5) XXc를 수성 염기, 바람직하게 소디움 히드록시드와 반응시켜 카르복실산염, 바람직하게 소디움 염과 같은 화학식 XX의 화합물을 생성하는 단계;를 포함한다. 화학식 XX의 화합물의 자유 산은 수성 HCl과 같은 산의 일 당량과의 반응을 통해 카르복실레이트염으로부터 자유산을 재생성하거나 혹은 중간물 XXc를 수성산과 반응시켜 단계(5)의 가수분해를 수행하여 생성될 수 있다.
중간물 XIX에서와 같은 알킬부에 대한 적절한 이탈기는 예를들어, 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트와 같은 기를 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 화학식 I-L-Ab의 접합체가 제공되며, 여기서 I는 화학식 I의 화합물이며; Ab는 항체이며; 그리고 -L-은 상기 항체에 화학식 I의 화합물을 공유결합하는 단일결합 혹은 연결기이다.
본 발명의 다른 구체화로, 화학식 III-L-Ab의 접합체가 제공되며, 여기서 III는 화학식 III의 화합물이며; 그리고 -L-은 상기 항체에 화학식 III의 화합물을 공유결합하는 단일결합 혹은 연결기이다.
상기 화학식 I-L-Ab 및 III-L-Ab의 접합체의 바람직한 부-구체화로, 상기 항체(Ab)는 모노클로날 항체이거나 단일특이성 폴리클로날 항체이다.
상기 화학식 I-L-Ab 및 III-L-Ab의 접합체의 바람직한 부-구체화로, 상기 항체(Ab)는 종양-특이성 항체이다.
본 발명의 다른 구체화로, β-락타메이즈 효소에 대한 기질로서 유도화된 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또한 약학적으로 수용가능한 캐리어 및 하나 또는 그 이상의 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한 약학적으로 수용가능한 캐리어 및 화학식 I-L-Ab 혹은 III-L-Ab에 따른 적어도 하나의 접합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 구체화에 따라, 증식성 질병, 특히 암을 위한 개체 치료 방법이 제공되며, 이는 화학식 I에 따른 화합물의 유효량 또는 이러한 화합물의 약학적으로 수용가능한 염을 단독으로 혹은 약학적으로 수용가능한 캐리어와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 증식성 질병, 특히 암을 위한 개체 치료 방법이 제공되며, 이는 화학식 I-L-Ab 혹은 III-L-Ab의 적어도 하나의 접합체의 유효량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 암으로 고통받는 개체에서 종양세포의 성장을 억제하는 방법이 제공되며, 이는 화학식 I에 따른 화합물의 유효량 또는 이러한 화합물의 약학적으로 수용가능한 염을 단독으로 혹은 약학적으로 수용가능한 캐리어와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구체화로, 암으로 고통받는 개체에서 종양세포의 성장을 억제하는 방법이 제공되며, 이는 화학식 I-L-Ab 혹은 III-L-Ab의 적어도 하나의 접합체의 유효량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체화로, 암으로 고통받는 개체에서 암세포, 보다 바람직하게 종양세포의 세포자멸을 유도하는 방법이 제공되며, 이는 화학식 I에 따른 화합물의 유효량 또는 이러한 화합물의 약학적으로 수용가능한 염을 단독으로 혹은 약학적으로 수용가능한 캐리어와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체화로, 암으로 고통받는 개체에서 암세포, 보다 바람직하게 종양세포의 세포자멸을 유도하는 방법이 제공되며, 화학식 I-L-Ab 혹은 III-L-Ab의 적어도 하나의 접합체의 유효량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
스티릴 벤질설폰은 이중결합의 존재로부터 형성된 시스-트랜스 이소머리즘으로 특성화된다. 상기 화합물들은 Cahn-Ingold-Prelog system, the IUPAC 1974 Recommendations, Section E: Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry, John Wieley & Sons, Inc., New York, NY, 4th ed., 1992, p. 127-138에 따라 명명되어진다. 이러한 명명법의 시스템을 이용하여 이중결합에 대한 4개의 그룹이 일련의 규칙에 따라 우선순위가 매기어진다. 그 다음, 그 이중결합의 동일한 측면상의 두개의 보다 높은 랭킹 그룹을 갖는 이소머는 Z(독일어로 함께를 의미하는 "주삼멘(zusammen)")로 나타내어진다. 두개의 보다 높은 랭킹 그룹이 이중결합의 반대측면상에 존재하는 다른 이소머는 E(독일어로 "반대"를 의미하는 "엔트게겐(entgegen)"으로 나타내어진다. 본 발명의 화합물은 하기와 같은 E 배열을 갖는다.
Figure 112004038820391-pct00092

용어 "아실"은 일반 화학식 -C(=O)-R의 라디칼을 의미하며, 여기서 -R은 수소, 히드로카르비, 아미노 혹은 알콕시이다. 예로서 예를들어, 아세틸 (-C(=O)CH3), 프로피오닐 (-C(=O)CH2CH3), 벤조일 (-C(=O)C6H5), 페닐아세틸 (-C(=O)CH2C6H5), 카르보에톡시 (-CO2ET), 및 디메틸카르밤오일 (-C(=O)N(CH3)2)를 포함한다.
용어 "알킬"은 그 자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 달리 언급하지 않는한 이는 지정된 탄소원자수를 갖는(즉, C1-C6은 1-6탄소를 의미함) 디- 및 멀티-라니칼을 포함하는 직쇄, 분지형 혹은 고리형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄, 분지쇄 및 고리형 기를 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 테르트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로헥실 및 시클로프로필메틸을 포함한다. 가장 바람직한 것은 (C1-C3)알킬, 특히 에틸, 메틸 및 이소프로필이다.
용어 "알킬렌"은 그 자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 달리 언급하지 않는한 이는 이가 직쇄, 분지형 혹은 고리형 사슬 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 혹은 다른 용어와 함께 결합하여 사용된 용어 "알콕시"는 달리 언급하지 않는한 예를들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 보다 높은 동족제 및 이성체와 같은 산소원자를 통해 분자의 나머지부분에 연결된 상기 정의한 바와 같은 탄소원자의 지정수를 갖는 알킬기를 나타낸다. 바람직한 것은 (C1-C3)알콕시이며, 특히 에톡시 및 메톡시가 바람직하다.
단독으로 사용되거나 혹은 다른 용어와 함께 결합하여 사용된 용어 "알케닐"은 달리 언급하지 않는한, 표기된 수의 탄소원자를 갖는 안정한 모노불포화 혹은 디-불포화 탄화수소 라디칼 직쇄, 분지쇄 혹은 고리형 탄화수소기를 나타낸다. 예는 비닐, 프로페닐(알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 보다 높은 동족체 및 이성체를 포함한다. 알켄으로부터 유도된 이가 라디칼은 -CH=CH-CH2로 예시화된다.
용어 "아민" 혹은 "아미노"는 일반 화학식 -NRR'의 라디칼을 칭하며, 여기서 R 및 R'는 수소 혹은 히드로카르빌 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R 및 R'는 결합하여 헤테로시클을 형성한다. 아미노기의 예는 -NH2, 메틸 아미노, 아닐리 노 벤질 아미노, 피퍼리딘, 피퍼라진 및 인돌린을 포함한다.
용어 "카르밤일"은 기 -C(=O)NRR'을 의미하며, 여기서 R 및 R'는 수소 혹은 히드로카르빌 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R 및 R'는 결합하여 헤테로시클을 형성한다. 카르밤일기의 예는 -C(=O)NH2 및 -C(=O)N(CH3)2를 포함한다.
용어 "카르복시(C1-C3)알콕시"는 카르복시기 -COOH가 1-3탄소원자를 함유하는 직쇄 혹은 분지쇄 알콕시기의 탄소에 부착되는 라디칼을 의미한다. 따라서 상기 라디칼은 최대 4개의 탄소원자를 함유한다. 예는 -O(CH2)3CO2H 및 -O(CH 2)2CO2H를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 고리-함유 알킬 라디칼을 칭한다.
그 자체로 사용되거나 다른 용어와 함께 결합하여 사용된 용어 "헤테로알킬"은 달리 언급하지않는한 표기된 수의 탄소원자 및 O, N, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자로 구성되며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있는 안정한 직쇄 혹은 분지쇄 라디칼을 의미한다. 헤테로원자는 헤테로알킬기의 어느 위치에 배치될 수 있으며, 이는 헤테로알킬기의 나머지부와 이것이 부착되는 프레그먼트 사이 뿐만아니라 헤테로알킬기에서 가장 먼 탄소원자에 부착되는 어느 위치를 포함한다. 예는 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH 2-S-CH2-CH3, 및 -CH2CH2-S(=O)-CH3를 포함한다. 최대 2개의 헤테로원자는 예를들어, -CH2- NH-OCH3와 같이 연속될 수 있다.
그 자체로 사용되거나 다른 용어와 함께 결합하여 사용된 용어 "헤테로알킬"은 달리 언급하지않는한 용어 "헤테로알케닐"은 표기된 수의 탄소원자 및 O, N, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자로 구성되며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있는 안정한 직쇄 혹은 분지쇄 라디칼을 의미한다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속적으로 배치될 수 있다. 예를들어 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH를 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 하나 또는 그 이상의 탄소원자가 히드록시로 치환되는 알킬 라디칼을 의미한다. 예는 -CH2CH(OH)CH3 및 -CH2CH2OH를 포함한다.
그 자체로 사용되거나 다른 치환체의 일부로서 사용된 용어 "할로겐"은 달리 언급하지않는한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "디(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시"는 (알킬) 2N(CH2)nO-를 의미하며, 여기서 질소원자에 연결된 두개의 알킬 사슬은 1-6 탄소원자, 바람직하게 1-3탄소원자를 함유하며, 그리고 n은 2-6의 정수이다. 바람직하게, n은 2 또는 3이다. 가장 바람직하게, n은 2이며, 그리고 알킬기는 메틸기인 것으로, 즉 상기 기는 디메틸아미노에톡시기, (CH3)2NCH2CH2O-이다.
용어 "포스포네이토"는 기 -PO(OH)2를 의미한다.
용어 "설파밀"은 기 -SO2NRR'를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 수소 혹은 히드로카르빌 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나 혹은 R 및 R'는 결합하여 헤테로시클을 형성한다. 설파밀기의 예는 -SO2NH2, -SO2N(CH3)2 및 -SO2NH(C6H5)를 포함한다.
용어 "방향족"은 디로칼라이즈드 π(파이) 전자의 방향 특성(4n+2)을 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리불포화 고리를 갖는 카보시클 혹은 헤테로시클을 칭한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 결합하여 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는한, 하나 또는 그 이상의 고리(전형적으로 하나, 두개 또는 세개의 고리)를 함유하는 카보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 이러한 고리는 비페닐과 같은 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예는 페닐; 안트라실; 및 나프틸을 포함한다.
용어 "아릴-(C1-C3)알킬"은 1-3탄소 알킬렌 사슬이 예를들어, -CH2 CH2-페닐과 같은 아릴기에 부착되는 라디칼을 의미한다. 마찬가지로, 용어 "헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 1-3탄소 알킬렌 사슬이 예를들어, -CH2CH2-피리딜과 같은 헤테로아릴기에 부착되는 라디칼을 의미한다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C3)알킬"은 아릴기가 치환된 아릴-(C1-C3)알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C 3)알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 라디칼을 의미한다.
그 자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 용어 "아릴렌"은 달리 언급하지 않는한 이가 아릴 라디칼을 의미한다. 바람직한 것은 이가 페닐 라디칼이며, 특히 1,4- 이가 페닐 라디칼이 바람직하다.
그 자체 혹은 다른 치환체의 일부로서 용어 "헤테로시클" 혹은 "헤테로시클릭"은 달리 안급하지 않는한 탄소원자 및 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있는 비치환된 혹은 치환된, 안정한 모노- 혹은 멀티-시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 상기 헤테로시클릭 시스템은 달리 언급하지 않는한 안정한 구조를 제공하는 어느 헤테로원자 혹은 탄소원자에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 혹은 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클을 칭한다.
비-방향족 헤테로시클의 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설포란, 2,3-디히드로퓨란, 2,5-디히드로퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오판, 피퍼리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피퍼라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피러라진, 호모피퍼리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥시드와 같은 모노시클릭기를 포함한다.
헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 특히 2- 및 4-피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 특히 2-피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 특히 3- 및 5-피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리시클릭 헤테로시클의 예는 인돌릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴녹스알리닐, 특히 2- 및 5-퀴녹스알리닐, 퀴나졸리닐, 1,4-벤즈오디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조퓨릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조퓨릴, 2,3-디히드로벤조퓨릴, 1,2-벤즈이소옥사졸릴, 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 특히 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 특히 2-벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴부의 상기 언급된 리스트는 대표적인 것이며 이에 한정되는 것은 아니다.
자체로 사용되거나 혹은 다른 치환체의 일부로 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 달리 언급하지 않는한 이가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. 피리딘, 피퍼라진, 피리미딘, 피라진, 퓨란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸로부터 선택되는 이가 헤테로아릴 고리를 포함하는 헤테로아릴렌부가 보다 바람직하다.
용어 "히드로카르빌"은 단지 하나의 수소 및 탄소 원자를 포함하는 어느 부를 칭한다.
용어 "치환된"은 원자 혹은 원자의 기가 다른 기에 부착된 치환체로서 수소로 대체된 것을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴기에 있어서, 용어 "치환된"은 어느 수준의 치환, 즉 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 혹은 펜타-치환을 칭하며, 이곳에서 이러한 치환이 이루어진다. 치환체는 독립적으로 선택되며, 치환은 어느 화학적으로 접근가능한 위치에서 일어날 수 있다.
치환체가 알킬 또는 알콕시기인 경우, 탄소사슬은 분지, 직선 혹은 고리형일 수 있으며 직선형이 바람직하다.
용어 "항체"는 본래의 항원-결합 면역글로불린 분자 뿐만아니라 Fab' 및 F(ab')2 프레그먼트, 또는 본래 항체의 항원-결합 능력을 보유하는 어느 다른 프레그먼트와 같은 이들의 항원-결합 프레그먼트를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "인간화 항체"는 비-인간 종 면역글로불린으로부터 유래된 보체 결정 리전(CDR's)을 가지며 그리고 인간 면역글로불린으로부터 유래된 항체 분자의 잔여기를 갖는 항체를 칭한다.
용어 "키메트릭 항체"는 가변 리전 및 다른 종으로부터 유래된 불변 리전을 포함하는 항체를 의미한다.
용어 "인간화 키메트릭 항체"는 적어도 불변 리전은 인간-유도된 키메트릭 항체를 의미한다.
용어 "단일특이성 폴리클로날 항체"는 단일 항원에 대한 특이성을 갖는 다중 항체 종을 포함하는 항체 제조물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 종양세포의 성장을 억제하거나 택일적 으로 암세포, 바람직하게 종양세포의 세포자멸을 유도하여, 암 혹은 비정상적인 세포증식이 출현되는 다른 질환으로부터 고통받는 환자에게 투여시 증식성 세포에 치료학적으로 유용하며 선택적인 세포독성 효과를 일으키는 화학식 I의 화합물의 양을 칭한다.
용어 "일가 펩티딜 부"는 화학식 I의 분자상의 치환체로서 펩타이드 라디칼을 칭한다. 이러한 라디칼은 이것이 치환되는 분자에 결합되는 경우 그 펩타이드의 구조적 성분, 즉, 알파 아미노기, 측쇄 아미노기, 알파 카르복실기 또는 측쇄 카르복실기는 다른 작용기를 형성한다는 점에서 이에 상응하는 펩타이드의 구조와 다른 화학 구조를 갖는다. 예를들어, 하기와 같이 나타내어지는 펩타이드
H2N-Val-Pro-Ala-COOH
가 화학식 I의 화합물상의 치환체이고, 상기 펩타이드의 카르복실부가 화학식 I상의 자유 아민부에 결합되도록 상기 펩타이드가 화학식 I의 화합물에 결합되는 경우, 아미드 결합의 형성을 일으키는 H2O의 작용기가 제거된다. 실질적인 결과, 이에 상응하는 일가 펩티딜 치환체는 화학식 I의 화합물에 결합되는 상기 언급된 펩타이드의 하기 그림에서 점선의 좌측으로 나타내어진 바와 같이 될 것이다.
Figure 112004038820391-pct00093

도면의 설명
도 1은 표시된 종양세포주의 세포성장에 미치는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시메틸아미노)-4-메톡시-벤질설폰의 영향을 나타낸다. 값은 동일한 타입의 DMSO-처리세포와 비교한 드럭-처리된 잔류 생존 세포의 퍼센트로 나타내었다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 특정 치환된 스티릴 벤질설폰 유도체는 정상세포를 사멸시키지않고 여러가지 종양세포 타입을 선택적으로 사멸시킨다.
어느 이론으로 한정하려는 것은 아니나, 이는 MAPK 신호전달 경로에 영향을 주어 종양세포 성장 및 생존능에 영향을 주는 것으로 여겨진다. 이러한 세포 성장 억제는 ERK 및 JNK 타입의 MAPK 조절과 관련된다. 어느 이론으로 한정하려는 것은 아니나, 본 발명의 스티릴 설폰은 ERK-2의 인산화 능력을 차단할 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 세포 사멸을 유도함으로써 종양 세포의 증식을 억제한다.
본 발명의 화합물은 광범위한 범위의 다양한 조직학적 서브타입 및 오리진의 암 타입에 대하여 효과적인 것으로 여겨진다. 본 발명 화합물에 의해 처리될 수 있는 암 타입은 예를들어, National Cancer Institute의 "CancerNet"(http://candernet.nci.nih.gov/pdg/pdg-treatment.shtml)에 열거 및 기술된 암을 포함한다.
예를들어, 본 발명의 화합물은 적어도 하기의 조직학적 서브타입의 암에서 일차 혹은 전이성 종양이나 신생물성 세포를 사멸시키는데 사용될 수 있다: 육종(중배엽 오리진의 결합조직 및 다른 조직의 암); 흑색종(착색된 멜라노사이트로부터 유래되는 암); 카시노마(상피 오리진의 암); 아데노카시노마(선 상피 오리진의 암); 신경 오리진의 암(글리오마/글리오블라스토마 및 아스트로사이토마); 및 백혈병 및 림프종과 같은 혈액학적 종양형성(예, 급성 림포블라스틱 백혈병, 만성 림포사이틱 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병).
본 발명 화합물은 또한 조직학적 서스타입에 관계없이 적어도 하기의 기관 혹은 조직에서 그 오리진을 갖는 암에서 일차 혹은 전이성 종양이나 신생물성 세포를 사멸시키는데 사용될 수 있다: 유방, 남성 및 여성 비뇨생식기 시스템의 조직(예, 자궁, 방광, 전립선, 고환, 난소, 자궁경부, 방광, 질); 폐; 위장관 시스템의 조직(예, 위, 대장 및 소장, 결장, 직장); 췌장 및 부신과 같은 외분비액 선; 입 및 식도의 조직; 뇌 및 척수; 신장(콩팥); 췌장; 간담즙성 시스템(예, 간, 담낭); 림프계; 평활근 및 가로무늬근; 골 및 골수; 피부; 및 눈의 조직.
또한, 본 발명 화합물은 예를들어, "Overall Stage Groupings"(또한 "Roman Numeral"이라고도 불리움) 또는 Tumor, Nodes, 및 Metastases(TNM) 스테이징 시스템에 의해 측정시 어느 전조 단계의 진전에서 암 혹은 종양을 치료하는데 효과적인 것으로 여겨진다. 적절한 예측 스티이징 시스템 및 주어진 암에 대한 스테이지 서술은 예를들어, http://cancernet.nci.nih.gov/pdg-treatment.shtml에 기술된 바와 같이 이 기술분야에 알려져 있다. 상기 화합물은 종양세포가 사멸되는 농도에서 정상 세포를 사멸시키지 않는다.
상기 화합물은 또한 비-암 증식성 질병의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 비-암 증식성 질병은 양성 표현형을 갖는 세포의 비조절 성장으로 특성화되며, 이는 그 세포가 성장시 정상적 조절을 빠져나가지만 전이될 수 없는 것을 의미한다. 본 발명 화합물로 치료될 수 있는 비-암 증식성 질병은 이에 한정하는 것은 아니지만, 신생아의 혈관종증; 이차 진전성 다중 경화증; 만성 진전성 골수퇴화성 질환; 신경섬유종증; 신경절신경종증; 켈로이드 형성; 뼈의 파겟(Paget's) 질병; 섬유낭성 질병(예, 유방 혹은 자궁에서의); 유육종증; 기형(Peyronie's disease) 및 듀프이트렌 병(Dupuytren's disease), 간경변, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관 재협착을 포함한다.
본 발명의 스티릴 벤질설폰 화합물을 이용한 이러한 광범위한 종양세포의 치료는 세포 증식의 억제 및 세포사멸성 세포사의 유도를 이끈다.
본 발명의 화합물을 이용하여 처리된 종양세포는 세포 주기의 G2/M 단계에서 축적된다. 세포가 G2/M 단계를 나타냄에 따라 이들은 세포사멸을 겪는 것으로 나타 난다. 스티릴 벤질 설폰을 이용한 정상세포의 치료는 세포사멸을 일으키지 않는다.
제조방법
본 발명의 화학식 Ⅱ의 중간체 (E)-스티릴-3-니트로벤질설폰은 방향족 알데히드와 벤질술포닐 아세트산의 Knoevenagel 축합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화학식 Ⅱ의 중간체 니트로 유도체는 그 후, 상응하는 아닐린 유도체로 환원되고 후속적으로 아닐린 질소에서 알킬화되어 화학식 (Ⅲ)의 중간체 (E)-스티릴-3-아미노벤질설폰을 얻을 수 있다. 상기 아닐린 알킬화는 이 기술분야의 숙련자에게 알려진 알킬화 기술에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 아닐린 질소는 할라이드, 토실레이트, 또는 메실레이트와 같은 이탈기를 포함하는 알킬 부분과 SN2반응에 의해 알킬화될 수 있다. 이러한 시약의 예로는 예를 들어, 메틸 아이오다이드 및 벤질 브로마이드를 포함한다. 아닐린 질소의 다른 알킬화 방법은 적합한 환원제의 존재하에서 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아미노화 반응에 의한 것이다. 이러한 반응에 적합한 환원제로는 예를 들어, 소디움시아노보로하이드라이드 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함하며, 이는 약간의 산성 pH에서, 상기 알데히드 또는 케톤 출발물질의 존재하에서 이민 중간체를 선택적으로 환원시켜 화학식 Ⅲ의 알킬레이트된 생성물을 얻을 것이다.
Knoevenagel 축합은 본 발명에 참고문헌으로 편입된, Reddy et al., Acta. Chim. Hung. 115:269-71(1984): Reddy et al., Sulfur Letters 13:83-90(1991); Reddy et al., Synthesis No. 4, 322-323(1984): 및 Reddy et al., Sulfur Letters 7:43-48(1987)에 개시되어 있다.
다음 스킴 1에 따라서, 벤질티오아세트산 C는 소디움 티오글리콜레이트 및 벤질 할라이드 B의 반응에 의해 형성된다. 상기 벤질 티오아세트산 C는 그 후, 30%의 과산화수소로 산화되어 상응하는 벤질술포닐 아세트산 D를 얻는다. 벤질아민 및 빙초산의 존재하에서 Knoevenagel 반응에 의한 벤질술포닐 아세트산 D와 방향족 알데히드 E의 축합으로 원하는 (E)-스티릴-3-니트로벤질설폰 F가 얻어진다. 상기 (E)-스티릴-3-니트로벤질설폰 F는 그 후, 수소 공급원으로서 하이드라진 하이드레이트 또는 Na2S2O4를 이용한 팔라듐 촉매화된 수소화반응에 의해 환원되고 후속적으로 알킬화되어 원하는 (E)-스티릴-3-아미노벤질설폰 Ⅲa가 얻어진다.
Figure 112004038820391-pct00094
스킴 1:
이하, 상기 스킴에 따라서 (E)-스티릴 벤질설폰 중간체의 두-파트의 합성방법을 보다 상세히 설명하고자 한다.
일반적인 방법 1: (E)-스티릴 벤질설폰의 합성
파트 A: 메탄올 (200ml)에 용해된 소디움 하이드록사이드(8g, 0.2mol)의 용 액을 천천히 첨가하고 형성된 침전물을 플라스크의 장입물을 교반하여 용해한다. 그 후, 적합하게 치환된 벤질할라이드(0.1mol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 2-3시간동안 환류한다. 냉각된 장입물을 분쇄된 얼음에 붓고, 이를 희석된 염산(200mL)으로 중화한다. 결과 상응하는 벤질티오아세트산(0.1mol)을 1시간동안 환류하여 빙초산(125ml)에 용해된 30%의 과산화수소(0.12mol)로 산화에 적용한다. 상기 장입물을 냉각시키고 분쇄된 얼음에 붓는다. 분리된 고형분을 고온수로 재결정하여 상응하는 순수한 벤질술포닐아세트산 D를 얻는다.
파트 B: 빙초산(12mL)에 용해된 벤질술포닐 아세트산(10mmol), 적합하게 치환된 방향족 알데히드 E(10mmol), 및 벤질아민(200ml)의 혼합물을 2~3시간동안 환류한다. 상기 장입물을 냉각하고 냉각된 에테르(50mL)로 처리한다. 침전된 어떠한 생성물을 여과로 분리한다. 여과물을 보다 과량의 에테르로 희석하고 소디움 바이카보네이트(20mL)의 포화용액, 소디움 바이술파이트(20mL), 희석된 염산(20mL) 및 마지막으로 물(35mL)로 세척한다. 건조된 에테르 층의 증발로 고형분 물질로서 스티릴 벤질설폰이 얻어진다.
선택적인 파트 A에 따라서, 적합한 벤질술포닐아세트산은 티오글리콜레이트 HSCH2COOR을 티오클리콜산으로 치환하여 생생되며, 이 때, R은 알킬기이며, 일반적으로 (C1-C6)알킬이다. 이에 따라서, 알킬벤질티오아세테이트 중간체(H)가 형성되 며,
Figure 112008013065917-pct00236
그 후, 알칼린 또는 산 가수분해에 의해 상응하는 벤질 티오아세트산 B로 전환된다.
본 발명의 스티릴 벤질-3-아미노치환된 설폰은 화학식 Ⅲa의 일반적인 스티릴 벤질-3-아미노설폰으로부터 몇몇 합성 반응에 의해 제조된다. 이러한 반응은 일반적으로 화학식 Ⅲa의 화합물의 친핵성 아닐린 질소와 친전자성 부분의 커플링을 포함한다. 예를 들어, 산클로라이드와 같이 활성화된 산과의 반응으로 이하 스킴 2에 도시된 화학식 Ⅳ의 아미드가 얻어질 것이다. 이러한 종류의 커플링 합성 방법이 이하 실시예 2, 5, 9, 및 10에서 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00096

스킴 2:
화학식 Ⅴ의 추가의 카르복스아미드 화합물은 화학식 Ⅲa의 중간체와 비활성화된 카르복시산 부분을 스킴 3에 도시된 바와 같이, 디이소프로필 카르보디이미드와 같은 커플링제를 사용하여 커플링하여 제조될 수 있다. 보다 상세한 커플링 방법이 실시예 13, 14 및 15에 개시된다. 스킴 3에서, Ra는: H, -CH3, -(CH2) 3-NH-, C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸릴), -CH(CH3)-CH2-CH3, CH2CH(CH3) 2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3 , 페닐, -CH2-페닐, -CH2-OH, -(CH)(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌릴), -CH 2-(4-하이드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 부터 선택되며; Ra 및 R1이 5- 또는 6-멤버드 헤테로고리형 고리를 형성하도록 결합되는 화합물을 포함한다. 본 발명에서의 헤테로고리형 고리의 예로는 피롤리딘, 하이드록시피롤리딘, 티아졸리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘을 포함한다.
Figure 112004038820391-pct00097

스킴 3:
유사한 반응으로, 화학식 Ⅲa 중간체와 술포닐 할라이드의 커플링으로 다음 스킴 4에 나타내어지는 바와 같이, 화학식 Ⅵ의 상응하는 술포아미도 화합물이 얻어진다. 이러한 종류의 커플링 합성 방법이 실시예 1에 개시된다.
Figure 112004038820391-pct00098

스킴 4:
2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(Mukaiyama 시약)를 사용한 화학식 Ⅲa의 화합물을 커플링하여 이하 스킴 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅶ의 구아니딘 유도체가 얻어진다. 이러한 커플링의 합성방법이 실시예 3에 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00099

스킴 5:
화학식 Ⅲa의 아닐린 질소를 이하 스킴 6에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅷ의 2차 또는 3차 아민을 형성하기 위하여 sp3 혼성화된 알킬 할라이드 부분과 커플링될 수 있다. 이러한 종류의 커플링 합성 방법이 실시예 4에 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00100

스킴 6:
화학식 Ⅲa 화합물의 아닐린 질소는 이하 스킴 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅸ의 이민을 형성하기 위하여 알데히드 또는 케톤 또는 이들의 수화물과 커플링 될 수 있다. 이러한 커플링의 합성 방법이 실시예 12에 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00101

스킴 7:
화학식 Ⅲa 화합물의 아닐린 질소는 화학식 Ⅹ의 상응하는 우레아 부분을 형성되도록 반응될 수 있다. 스킴 8에 도시된 바와 같이, 상기 비치환된 우레아는 화학식 Ⅲ의 화합물과 포타슘 시아네이트의 반응에 의해 형성될 수 있다. 말단 질소에서 치환된 우레아는 N-치환된 카바밀 할라이드와 화학식 Ⅲa 화합물의 반응에 의해, 스킴 8에 나타내어진 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 치환된 시아네이트 부분과의 반응으로 모노치환된 우레아가 얻어질 것이다. 이러한 종류의 커플링 합성 방법이 실시예 16에 제공된다.
Figure 112004038820391-pct00102

스킴 8:
화학식 Ⅲa 화합물의 아닐린 질소가 또한 화학식 ⅩⅩ의 아미노산 유도체의 형성을 위해 반응될 수 있으며, 이 때, Ⅲa의 아닐린 질소는 아미노산의 알파-아미노 부분이다. 스킴 9에 도시된 바와 같이, 이러한 아미노산 유도체는 화학식 Ⅲ의 화합물과 이탈기 알파를 갖는 카르복시산을 반응시켜 카르복실레이트로 형성할 수 있다. 예를 들어, 실시예 4의 화합물의 출발 카르복실레이트는 메틸브로모아세테이트이다. 실시예 22는 아닐린 질소가 아미노산(알라닌)으로서 유도화된는 경우의 다른 화합물이다.
Figure 112004038820391-pct00103

스팀 9:
일특정 탈보호에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅩ의 카르복시산 화합물의 염, 바람직하게는 알칼리 금속염, 보다 바람직하게는 소디움염이 스킴 10에 도시된 바와 같이, 수성 염기에서의 카르복시 에스테르 유도체의 가수분해에 의해 형성된다. 이 방법은 실시예 4a에 보다 상세하게 개시된다.
Figure 112004038820391-pct00104

스킴 10:
본 발명의 스티릴 벤질설폰 화합물은 스티릴 설폰의 항체를 증가시키기 위한 목적으로, 캐리어 분자로의 콘쥬게이션을 허용하는 화학기와 함께 유도될 수 있다. 적합한 유도 화학은 이 기술분야에 잘 알려져 있다. 바람직하게, 유도체는 카르복시산 유도체를 포함한다. 상기 캐리어는 적합한 호스트 동물에서의 면역반응을 발생시키기에 충분히 큰 어떠한 분자를 포함할 수 있다. 이러한 일 바람직한 캐리어가 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet haemocyanin)(KLH)이다. 추가로, 본 발명 의 화합물의 R1 구조적 성분(펩티딜 치환체)은 그 자체가 스티릴 설폰에 항체를 증가시키기에 충분한 항원활성을 제공할 수 있다.
항체, 바람직하게는, 모노클로날 항체 및 단일 특정한 폴리클로날 항체 및 가장 바람직하게는 종양-특이 항원(tumor-specific) 항체가 본 발명의 화합물에 공유결합적으로 연결될 수 있다. "종양-특이 항원 항체"란, 종양 항원, 예, 종양세포상의 항원에 특별히 결합되는 항체를 의미한다.
화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅲ 의 화합물 사이에 전자쌍을 공유하는 링커(linker) 및 항체가 가장 간단항 형태로, 화학식 Ⅰ의 화합물을 항체에 연결시키는 단일 공유결합을 포함할 수 있다. 보다 일반적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 적합한 이작용성 연결제(linking reagent)를 사용한 항체에 부착된다. 일반적으로 용어 "이작용성 연결제"는 스페이서(spacer) 원소에 의해 연결되는 두개의 반응성 부분을 포함하는 분자를 의미한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "반응성 부분"이란, 항체의 작용기 및 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응에 의해 항체 또는 화학식 Ⅰ 화합물과 커플링될 수 있는 화학적 작용기를 칭한다.
화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물과 항체 사이에 링커로서 형성된 공유결합의 예는 항체 및 화학식 Ⅰ(또는 화학식 Ⅲ)의 화합물의 산화에 의해 형성되는 디술파이드 결합이며, 이 때, R1은 하나 이상의 시스테인 아미노산을 함유하는 펩티딜 부분이다. 상기 시스테인 잔기는 0.1%(v/v) 17.5mM 아세트산 1.5ml에 용해된 화학식 Ⅰ(또는 화학식 Ⅲ)의 적합한 화합물 1mg 및 바람직한 항체 0.5당량을 용해한 다음, pH 8.4, 질소 그 다음 0.01M K2Fe(CN)6를 플러싱(flushing)하여 이황화 결합을 형성하기 위하여 산화될 수 있다. 상온에서 1시간동안 인큐베이션한 후에, 첨가 펩타이드를 HPLC로 정제한다.
화학식 Ⅰ(또는 화학식 Ⅲ)의 화합물과 항체 사이에 링커로서 형성되는 적합한 공유결합의 다른 예는 본 발명의 화합물상에 아미노기(화학식 Ⅲ을 포함하며, 이 때, X는 -NH2(즉, 이 때, X는 화학식 (ⅰ)이며, y는 0이며, R1은 -H이며, R2는 -H이다) 뿐만 아니라 -M- 이가 연결기 또는 예를 들어, 라이신 측쇄와 같은 펩티딜 R1 치환체상의 아미노부분이다)와 항체(Ab)의 1차 구조의 일부를 형성하는 카르복시산(예를 들어, 글루탐 또는 아스파르트산 잔기와 같은)을 반응시켜 형성된 아미드결합이다. 선택적으로, 아미드 결합은 반응 부분이 역으로 되는 경우에 형성될 수 있으며, 즉, 화학식 Ⅰ의 화합물은 카르복시산 작용기를 함유하며 Ab 구조내에서 아미노 작용기와 반응할 수 있다.
선택적으로, 화학식 Ⅰ(또는 화학식 Ⅲ)의 화합물 및 항체 Ab는 이작용성 결합 작용제를 사용하여 공유결합적으로 링크될 수 있다. 본 발명의 이러한 구현에 있어서, R1이 펩티딜 부분인 경우의 화학식 Ⅰ(또는 화학식 Ⅲ)의 화합물은 이작용성 링크 작용제를 사용하는 항체에 커플링된다. 다른 구현에 있어서, X가 -NH2인 경우(즉, X가 화학식 (ⅰ)이며, y가 0이며, R1 및 R2 가 모두 -H임)의 화학식 Ⅰ(또는 화학식 Ⅲ)의 화합물이 항체에 커플링된다.
예를 들어, 첨가물(adduct)은 Cheronis et al., J. Med. Chem. 37:348(1994)(본 발명에 참고문헌으로 편입됨)의 방법에 따라서, 항체의 S-(N-헥실숙신이미도)-개질된 유도체 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 먼저 제조함으로써 제조될 수 있다. N-헥실말레이미드, 개질된 항체의 전구체 및 화학식 Ⅰ의 화합물은 Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Sythesis: Springer-Verlag, New York, pp. 29-31(1984)(본 발명에 참고문헌으로 편입됨)에 따라서 0℃에서 포화된 NaHCO3에 두개의 화합물을 혼합하여 N-(메톡시카르보닐)말레이미드 및 N-헥실아민으로부터 제조된다. 결과 반응 혼합물의 생성물은 에틸아세테이트에서 추출로 분리된 다음, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 진공에서 농축하여 엷은 황색 오일로서 N-헥실말레이미드를 얻는다. 그 다음 S-(N-헥실숙신이미도)-개질된 항체 및 화학식 Ⅰ 화합물을 디메틸포름아미드(3.3mL/mM 펩타이드)에서 펩타이드 1부와 N-헥실말레이미드 1.5부를 혼합한 다음 0.1M 암모늄 바이카보네이트 30부(pH 7.5)를 첨가하여 시스테인-함유 펩타이드와 N-헥실말레이미드로부터 제조한다. S-알킬화 반응을 30분내에 이러한 방식으로 완료되도록 수행한다. 결과 S-(N-헥실숙신이 미도)-개질된 펩타이드 단량체를 제조용 역-상 HPLC로 정제한 다음 플러피(fluffy)로서 백색 분말을 동결건조한다.
비스-숙신이미도헥산 펩타이드 헤테로이합체(이 때, 일 펩타이드는 항체이며, 다른 펩타이드는 화학식 Ⅰ 화합물이며, R1은 펩티딜 부분이다)는 시스테인-치환된 펩타이드로부터 Cheronis et al., supra에 따라 제조될 수 있다. 일부 비스말레이미도헥산의 혼합물을 디메틸포름아미드(3.3mL/mM 펩타이드)에서 2부 펩타이드 단량체로 제조된 다음 0.1 암모늄 바이카보네이트(pH 7.5)에 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고 30분내에 반응을 완료한다. 결과 비스-숙신이미도헥산 펩타이드 이합체를 제조용 역-상 HPLC로 정제한다. 동결건조 후에 물질은 플러피한 백색분말이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ-L-Ab 또는 화학식 Ⅲ 화합물에 커플되는 경우에는 화학식 Ⅲ-L-Ab의 공유결합적으로 링크된 첨가물은 예를 들어, 디숙신이미딜 타르트레이트, 디숙신이미딜 서버레이트(suberate), 에틸렌글리콜비스-(숙신이미딜 숙시네이트), 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠("DFNB"), 4,4'-디이소티오시아노-2,2'-디설폰산 스틸벤("DIDS") 및 비스-말레이미도헥산("BMH")과 같은 단일-이작용성 연결제(이 때, 두개의 반응성 부분은 동일하다)를 사용하여 제조될 수 있다. 링크반응이 Ab와 R1으로서 펩티딜 부분을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물 사이에 불규칙하게 일어 난다.
선택적으로, 헤테로-이작용성 연결제가 사용될 수 있다. 이러한 시약으로는 예를 들어, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트("SPDP"), 술포숙신이미딜-2-(p-아지도살리실아미도)에틸-1,3'-디티오프로피오네이트("SASD", Pierce Chemical Company, Rockford, IL), N-말레이미도벤조일-N-하이드록시-숙신이미딜 에스테르("MBS"), m-말레이미도벤조일술포숙신이미드 에스테르("술포-MBS"), N-숙신이미딜(4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트("SIAB"), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-시클로헥산-1-카르복실레이트("SMCC"), 숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트("SMPB"), 술포숙신이미딜(4-아이오도아세틸)아미노 벤조에이트("술포-SIAB"), 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트("술포-SMCC"), 술포숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)-부티레이트("술포-SMPB"), 브로모아세틸-p-아미노벤조일-N-하이드록시-숙신이미딜 에스테르, 아이오도아세틸-N-하이드록시숙신이미딜 에스테르 등을 포함한다.
헤테로 이작용성 링크를 위한, 화학식 Ⅰ의 화합물(또는 화학식 Ⅲ의 화합물)은 예를 들어, 이작용성 작용제의 N-하이드록시숙신이미딜 부분으로 유도되며, 결과 유도된 화합물은 크로마토그래피에 의해 정제된다. 그 후, 적합한 종양 특이 이식 항원 Mab는 이작용성 링크 작용제의 제 2작용기와 반응되며, 원하는 첨가물의 성분 사이에서 다이렉트된(directed) 시퀀스의 결합이 되도록 한다.
단백질-단백질 콘쥬게이트를 형성하는 일반적인 헤테로-이작용성 연결제는 일 작용기로서 아미노-반응성 N-하이드록시숙신이미드 에스테르(NHS-에스테르) 및 다른 작용기로서 술프하이드릴 반응성기를 갖는다. 먼저, Mab 또는 화학식 Ⅰ의 화합물(또는 화학식 Ⅲ의 화합물)의 라이신-잔기 표면의 엡실론-아미노기는 가교제의 NHS-에스테르기와 아실레이트된다. 유리 술프하이드릴기를 갖는 나머지 성분은 가교제의 술프하이드릴 반응성기와 반응하여 공유결합적으로 가교된 이합체를 형성한다. 일반적인 티올 반응성기로는 예를 들어, 말레이미드, 피리딜 디술파이드 및 활성 할로겐을 포함한다. 예를 들어, MBS는 아미노 반응성기로서 NHS-에스테르 및 술프하이드릴 반응성기로서 말레이미드 부분을 함유한다.
광활성 헤테로-이작용성 링크 작용제, 예, 광반응성 페닐 아자이드가 사용될 수 있다. 이러한 시약으로, SASD가 Mab 또는 화학식 Ⅰ 화합물에 링크될 수 있으며, 이 때, R1은 그 NHS-에스테르기를 거친, 펩티딜 부분이다. 콘쥬게이션 반응은 상온에서 약 10분동안 pH 7에서 수행된다. 가교제 대 링크될 화합물이 약 1~20사이의 몰비율로 사용될 수 있다.
링커(-L-)로서 유용한 다양한 이작용성 링커가 존재하며, 이는 특히 작은 분자의 모노클로날 항체로의 커플링에 사용되며 이들의 대부분이 상업적으로 이용가능하다. 예로는 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)-프로피오네이트(SPDP), 2-이미노 티올란(2-IT), 3-(4-카르복스아미도페닐디티오)프로피온티오이미데이트(CDPT), N-숙신이미딜-아세틸티오아세테이트(SATA), 에틸-S-아세틸-프로피온티오이미데이트(AMPT) 및 N-숙신이미딜-3-(4-카르복스아미도페닐디티오)프로피오네이트(SCDP)를 포함한다. 이러한 링커를 사용한 이뮤노콘쥬게이트의 제조방법은 Toxin-Targeted Design for Anticancer Therapy Ⅱ: Preparation and Biological Comparison of Different Chemically Linked Gelonin-Antibody Conjugates(Cattel, et al., Pham. Sci., 82:7, p 699-704, 1993)(본 발명에 참고문헌으로 편입됨)에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명의 일구현에 따라서 상기 항체는 종양-특이 이식 항원 항체를 포함하며, 보다 바람직하게는 종양-특이 이식 항원 모노클로날 항체 또는 종양-특이 이식 항원 모노특이성 폴리클로날 항체를 포함한다.
모노클로날 항체는 단백질가수분해 효소에 의해 이롭게 분해되어 항원-결합 사이트가 유지되는 프래그먼트를 발생할 수 있다. 예를 들어, 중성 pH에서 파파인을 이용한 lgG 항체의 단백질 가수분해 처리로 두개의 동일한 "Fab" 프래그먼트가 발생되며, 각각은 하나의 온전한(intact) 경쇄 디술파이드-결합된 중쇄의 프래그먼트(Fd)를 함유한다. 각 Fab 프래그먼트는 하나의 항원-결합 사이트를 함유한다. lgG 분자의 나머지 부분은 "Fc"로 알려진 이합체이다. 유사하게, pH 14에서의 펩신 분해로 이른바 F(ab')2 프래그먼트가 형성된다.
이러한 프래그먼트의 제조방법은 이 기술분야에 잘 알려져 있다. Goding Monoclonal Antibodies Principles and Practice, Academic Press(1998), p.119-123을 참고바란다. 이러한 Fab 및 F(ab')2와 같은 항원결합 사이트를 함유하는 항-DBF-MAF 모노클로날 항체의 프래그먼트가 감소된 면역원성을 갖는 치료적용에 바람직할 수 있다. 이러한 프래그먼트는 온전한 항체보다 면역원성이 덜하며, 이는 면역성 Fc 부분을 함유한다.
인간 질병의 치료에서 동물류 모노클로날 항체의 치료용도에서 증감(sensitization)효과는 동일한 대상에 미리 투여된 Mab's에 함유된 것보다는, 동일한 Fab 프래그먼트이나, 상이한 Fc 프래그먼트로부터 발생되는 혼성분자를 사용하여 감소될 수 있다. 본 발명의 모노클로날 항체로부터 형성된 이러한 혼성분자가 치료에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 증감효과는 동물/인간 키메릭(chimeric) 항체, 예, 쥐/인간 키메릭 항체 또는 인간화된 (즉, CDR-그래프트된(grafted) 항체를 제조하여 추가로 감소된다. 이러한 모노클로날 항체는 변이 영역 즉, 항체결합영역 및 상이한 종으로부터 유도되는 불변 영역을 포함한다.
키메릭 동물-인간 모노클로날 항체는 이 기술분야에 잘 알려진 통상적인 재 조합 DNA 및 유전자 트랜스팩션(transfection) 기술에 의해 제조될 수 있다. 알려진 항원-결합 특이성의 쥐 항체-생성 골수종 세포계통의 변이 영역 유전자는 인간 면역글로블린 불변 영역 유전자와 결합된다. 이러한 유전자구성이 쥐 골수종 세포에 트랜스펙트되는 경우, 항체가 생성되며, 이는 대부분이 인간이나, 쥐에서 발생하는 항원-결합 특이성을 함유한다. Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 6851~6855, 1984에 개시된 바와 같이, 모든 키메릭 중쇄 V영역 엑손(VH)-인간 중쇄 C 영역 유전자 및 키메릭 쥐경쇄 V영역 엑손(VK)-인간 K 경쇄 유전자 구성은 쥐골수종 세로계통으로 트랜스펙트되는 경우에 나타날 수 있다. 모든 키메릭 중 및 경쇄 유전자가 동일한 골수종 세포내로 트랜스펙트되는 경우에, 온전한 H2L2 키메릭 항체가 생성된다. V 및 C 영역 유전자의 게놈 클론을 결합함으로써 이러한 키메릭 항체의 제조방법이 상기 언급된 Morrison et al., 및 Boulianne et al.,의 Nature 312, 642~646, 1984에 개시된다. 또한, 쥐 골수종 세포의 트랜스펙션 후에 인간-쥐 키메릭 K사슬의 인간 중쇄 프로모터로부터 높은 수준으로 표시되며, 이는 Tan et al.,의 J.Immunol. 135, 3564~3567, 1985를 참고바란다. 게놈 DNA의 결합이 선택적임에 따라서, 상응하는 V 및 C 영역의 cDNA 클론은 Whitte et al., Protein Eng. 1, 499~505, 1987 및 Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 3439-3443, 1987에 개시된 바와 같이, 키메릭 항체의 생성을 위해 결합될 수 있다.
키메릭 항체의 제조의 예로서, 다음 미국 특허: 5,292,867; 5,091,313; 5,204,244; 5,020,238; 및 5,169,939를 참고바란다. 상기 특허의 모든 간행물등이 본 발명에 참고문헌으로 편입되어 있다. 이러한 재결합 기술은 설치류/인간 키메릭 항-DBP-MAF 모노클로날 항체의 제조에 유용한 것이다.
쥐항체의 면역원성을 추가로 감소시키기 위하여, "인간화된(humanized)" 항체를 쥐항체의 최소부분만이, 즉, 상보적-결정 영역(CDRs)이 인간 V영역 구조 및 인간 C영역과 결합되도록 구성하였다(Jones et al., Nature 321 522-525, 1986; Verhoeyen et al., Science 239, 1534~1536, 1988; Reichmann et al., 322, 323-327, 1988; Hale et al., Lancet 2, 1394~1399, 1988; Queen et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 86, 10029~10033, 1989). 상기 논문의 개시물은 모두 본 발명에 참고문헌으로 편입되어 있다. 이러한 기술은 인간화된 항체에서 이종원소를 최소로 감소시킨다. 설치류 항원결합 사이트는 설치류 항체로부터 전체 변이영역이 아닌, 단지 항원결합 사이트만을 이식하여 인간의 항체에 바로 빌트된다. 이 기술은 감소된 인간 면역원성의 키메릭 설치류/인간 항체의 제조에 유용하다.
이러한 몇몇 모노클로날 항체, 키메릭 동물-인간 모노클로날 항체, 인간화된 항체 및 그들의 항원-결합 프래그먼트가 유용하게 만들어졌다. 몇몇예로:
Satumomab Pendetide(Cytogen, TAG-72에 대해 다이렉트된(directed) 쥐 Mab);
Igovomab(CIS Bio, 종양-관련 항원 CA 125 에 대해 다이렉트된 쥐 Mab Fab2)
Arcitumomab(Immunomedics, 인간 배아성 항원 CEA에 대해 다이렉트된 쥐 Mab 프래그먼트 Fab);
Capromab Pentetate(Cytogen, 종양 표면 항원 PSMA에 대해 다이렉트된 쥐 Mab);
Tecnemab Kl(Sorin, HMW-MAA 에 대해 다이렉트된 쥐 Mab 프래그먼트(Fab/Fab2 혼합));
Nofetumomab(Boehringer Ingelheim/NeoRx, 암종-관련 항원에 대해 다이렉트된 쥐 Mab 프래그먼트(Fab));
Rituximab(Genetech/DEC Pharmaceuticals, B 림프구의 표면상에서 CD20 항원에 대해 다이렉트된 키메릭 Mab)
Trastuzumab(Genintech, 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER 2)에 대해 다이렉트된 인간화된 항체);
Votumumab(Organon Teknika, 사이토케라틴 종양-관련 항원에 대해 다이렉트된 인간 Mab);
Ontak(Seragen/Ligand Pharmaceuticals, 표면 IL-2 수용체를 나타내는 세포를 타겟으로 하는 IL-2-디프테리아 독소 융합 단백질);
IMC-C225(Imclone, EGFR에 결합하는 키메릭화된 모노클로날 항체);
LCG-Mab(Cytoclonal Pharmaceuticals, 폐암유전자 LCG에 대해 다이렉트된 모 노클로날 항체);
ABX-EGF(Abgenix, 상피 성장 요소 수용체(EGFr)에 대해 다이렉트된 완전 인간 모노클로날 항체); 및
Epratuzumab(Immunomedics, 인간화된, 항-CD22 모노클로날 항체)
를 포함한다.
따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 적합한 이작용성 링커(-L-)에 의해 항체, 바람직하게는 종양-특이성 이식 항원 모노클로날 항체(Mab)에 공유결합적으로 결합되어 일반식 I-L-Ab의 콘쥬게이트를 얻을 수 있다. 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물은 적합한 이작용성 링커(-L-)를 거쳐 항체에, 바람직하게는 종양-특이성 이식 항원 모노클로날 항체에 공유결합적으로 결합되어 일반식 Ⅲ-L-Ab의 콘쥬게이트를 얻을 수 있다. 본 발명의 일반식 I-L-Ab 또는 Ⅲ-L-Ab의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 경로를 다음 스킴 11에 나타낸다.
Figure 112004038820391-pct00105
다양한 전략에 있어서, 항체-다이렉트된 효소 프로드러그(prodrug) 치료(ADEPT)는 종양 사이트에 β-락타마제와 같은 효소 보다는, 약물 자체가 분산되도록 종양-특이성 이식 항원 모노클로날 항체의 투여를 포함한다. 그 후, 본 발명에 따른 세포독성 화합물은 β-락타마제에 기질이 되도록 고안되는 프로드러그로 적합 하게 유도된다. 상기 프로드러그를 환자에게 투여하고 화학식 I의 화합물을 상기 프로드러그가 종양 사이트에 도달하여 종양-분산된 효소에 결합되는 경우에만 방출된다. 바람직한 구현에 있어서, 상기 프로드러그는 β-락타마제-방출된 드러그보다 덜 세포독성이며, 이에 따라서 프로드러그의 치료인덱스는 유리 약물(free drug)의 것보다 실질적으로 상승된다. 이는 효소-방출된 세포독성 약물이 유리 약물이 종양-분산된 락타마제 효소에 방출되는 종양 사이트에 효과적으로 분산되기 때문이다.
본 발명의 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. 상기 용어 "염(salts)"은 알칼리 금속 염의 제조 또는 유리산 또는 유리염기의 첨가염의 제조에 일반적으로 사용되는 염을 포함한다. 용어 "약학적으로-수용가능한 염"이란, 약물적용에서 유용성을 갖도록 하는 범위내에서 독성 프로파일을 갖는 염을 의미한다. 약학적으로 수용가능하지 않은 염은 본 발명에서 실시될 수 있는, 고결정도와 같은 특성을 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 수용가능한 산첨가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 붕산, 요오드산, 질산, 카본산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기산은 지방족, 고리지방족, 방향족, 아랄리파틱(araliphatic), 헤테로고리, 카르복시 및 설폰 종류의 유기산으로부터 선택되며, 이러한 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 퓨마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, 베타-하이드록시부티르산, 살리실릭산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다. 약학적으로 수용가능하지 않은 산첨가염의 예로는 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트를 포함한다.
화힉식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 수용가능한 염기첨가염으로는 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소디움 및 아연으로부터 제조되는 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조되는 유기염을 포함한다. 약학적으로 수용가능하지 않은 염의 예로는 리튬염을 포함한다. 이러한 모든 염은 예를 들어, 적합한 산 또는 염기와 화학식 I의 화합물을 반응시켜, 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함하며, 상기 화합물은 순수한 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 형태 또는 라세믹 혼합물로 존재하거나 순수한 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 형태 또는 라세믹 혼합물로 분리될 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 어떠한 가능한 화학식 I의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세믹체 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 이는 암 또는 다른 증식질환 상태의 치료에 생물학적으로 활성이다.
본 발명의 화합물을 약학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 약학 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 배합물내에서 활성성분은 0.1~99.99중량%로 포함될 수 있다. "약학적으로 수용가능한 캐리어"란, 배합물의 다른성분과 혼화가능하며, 수용자에게 해롭지 않은 어떠한 캐리어, 희석제 또는 첨가제를 의미한다.
본 발명의 화합물은 암에 걸린 개체(동물과 인간을 포함하는 포유류)에 투여할 수 있다.
또한 상기 화합물은 암이 아닌 증식성 질환 즉, 양성 징후로 특징화되는 증식성 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환은 세포가 불규칙적인 상승 속도로 몸체에서 생성되나 정상적인 위치 조절을 빠져나갈 수 없는(즉, 전이 잠재성이 없는)"세포증식성(cytoproliferative)" 또는 "하이퍼증식성(hyperproliferative)"으로서 알려질 수 있다. 이러한 질병으로는 이로써 제한하는 것은 아니나: 신생아의 혈관종증; 2차 진행 다발성 경화증; 만성 진행성 골수 퇴생성 질병; 신경섬유종증; 신경절 신경종증; 켈로이드 형성; 골질의 파제트 질병; 섬유낭성질환(예, 유방 또는 자궁); 유육종증; Peyronies 병, Dupuytren 병, 간경변, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관레스테노시스(restenosis)를 포함한다.
상기 화합물은 경구 및 비경구 투여를 포함하는 어떠한 경로로 투여될 수 있다. 비경구투여로는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 복막내, 비강내, 직장, 질내, 방광내(예, 방광), 피부내, 국소성, 설하선 또는 피하 투여를 포함한다. 또한 조절된 배합물로 더 늦은 시간에 약물이 전신 또는 국소적으로 방출되도록 환자의 몸체에 약물을 점적하는 것이 본 발명의 범주내에서 고려된다. 예를 들어, 상기 약물은 순환계로의 조절된 방출을 위해 또는 종양의 국소위치에 방출하기 위해 디팟(depot)으로 분산될 수 있다.
활성작용제는 선택된 루트의 투여 및 표준 약물 실시를 기준으로 선택되는 약학적으로 수용가능한 캐리어와 함께 투여되는 것이 바람직하다. 활성 작용제는 약학제법 분야에서 표준 실시에 따라서 투약형태로 배합될 수 있다. Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA를 참고바란다. 적합한 투약형태는 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 비경구용액, 트로키제, 좌약 또는 서스펜션을 포함할 수 있다.
비경투투여를 위해, 활성작용제를 적합한 물, 오일(특히, 야채유), 에탄올, 살린용액, 수용성 덱스트로스(글루코스) 및 관련된 설탕용액, 글리세롤 또는 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜과 같은 적합한 캐리어 또는 희석제와 혼합될 수 있다. 비경구투약을 위한 용액은 바람직하게 활성작용제의 수용성 염을 함유한다. 안정화제, 항산화제 및 방부제가 또한 첨가될 수 있다. 적합한 항산화제로는 예를 들어, 술파이트, 아스코르브산, 시트르산 및 그 염 및 소디움 EDTA를 포함한다. 적합한 방부제로는 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또 는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 포함한다. 비경구투여를 위한 조성물은 수성 또는 비수용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여의 경우에, 활성작용제는 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립 또는 다른 적합한 투약형태의 제조를 위해 하나 이상의 고형분 비활성 성분과 결합될 수 있다. 예를 들어, 활성작용제는 충전재, 바인더, 습윤제, 붕해제, 용액 억제제, 흡수 촉진제, 습윤제 흡수제 또는 윤활제와 같은 최소 하나의 부형제와 결합될 수 있다. 일 정제 구현에 따라, 활성작용제는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 매니톨 및 전분과 결합된 다음 통상적인 정제화 방법에 의해 정제로 제조될 수 있다.
치료의 잇점을 얻기 위한 본 발명에 따른 화합물의 특정힌 복용량은 물론 환자의 체격, 몸무게, 나이 및 성별을 포함하는 환자의 개인적인 환경, 질병의 특성 및 단계, 질병의 공격성 및 투약경로에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, 약 0.05~약 50mg/kg/일수의 매일 복용량이 사용될 수 있다. 이보다 높거나 또는 낮은 복용량이 또한 고려된다.
본 발명의 실시가 다음 비-제한적인 예로서 설명된다. 다음 각각의 실시예에서, 치환된 벤질술포닐 아세트산이 일반적인 방법 1: (E)-스티릴벤질설폰의 합성의 파트 A에 따라서 제조되었다. 상기 스티릴 벤질설폰 화합물은 2-프로판올로 재결정 되며, 순도는 박판크로마토그래피로 체크되었다.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰의 합성
단계 1: 4-메톡시-3-니트로벤질브로마이드의 제조:
사염화탄소(100ml)에 용해된 4-메틸-2-니트로아니솔(25mmol), N-브로모숙신이미드(25mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2.5mmol)의 용액을 18시간동안 환류로 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 붓고 분리된 고형분을 여과하였다. 수성층을 사염화탄소(3 X 50ml)로 추출하고 유기상을 분리하고 증발시켜 고형분 생성물을 얻었다. 상기 고형분 생성물을 결합하여 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 3-니트로-4-메톡시벤질 브로마이드로 결정성 생성물을 얻었다. m.p. 110~112℃, 수득율 70~75%
단계 2: 4-메톡시-3-니트로벤질티오아세트산의 제조:
메탄올(200ml)에 용해된 소디움 하이드록사이드(9.75g, 240mmol)의 냉각된 용액에 티오글리콜산(11.25g, 120mmol)을 30분동안 천천히 첨가하였다. 침전된 소디움 글리콜레이트를 교반하여 용해하고 용액을 승온시켰다. 상기 용액을 상온으로 냉각시키고 4-메톡시-3-니트로벤질클로라이드(30.0g, 120mmol)를 일 부로(in one portion) 첨가하여 발열반응의 강도를 감소시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 4시간동안 환류시키고 냉각시키고 염산(50mL)를 함유하는 분쇄된 얼음(1kg)을 부었다. 형성된 침전물을 여과하고 얼음냉각수로 세척하고 진공하에서 건조하였다.(30.0g, 95% 수득율) m.p 130~132℃.
단계 3: 4-메톡시-3-니트로벤질술포닐아세트산의 합성:
4-메톡시-3-니트로벤질티오아세트산(10g)을 빙초산(80ml)에 용해하고 30% 과산화수소(20ml)를 일부로(in one portion) 가하고 상기 혼합물을 상온에서 10시간동안 교반하였다. 플라스크의 장입물을 냉각시키고 분쇄된 얼음(500g)에 부었다. 황색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 냉각수로 세척하고 건조하였다(55% 수득율). 고온수로 재결정하여 결정성의 4-메톡시-3-니트로벤질술포닐 아세트산을 얻었다. m.p. 96~98℃.
단계 4: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-니트로벤질설폰의 합성:
빙초산 30ml에 용해된 4-메톡시-3-니트로벤질 술포닐아세트산(4.5g, 15.5mmol)의 용액을 벤질아민(0.6ml)의 촉매량 존재하에서 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드(3.05g, 15.5mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류시키고 아세트산을 진공하에서 제거하였다. 얻어진 점착성 물질을 2-프로판올로 처리하여 고형분 생성물을 얻고 이를 아세트산 및 2-프로판올의 혼합물로부터 재결정하였다. 수득율 28%, m.p. 186~187℃.
단계 5: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-니트로벤질설폰의 환원:
방법 1
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노벤질설폰의 합성:
아세톤-물(10:5)에 용해된 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-니트로벤질설폰(1.3mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 30분 후에, 소디움 하이드로술파이트(Na2S2O4)(26.3mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 환류로(50℃, 1시간) 가열하고 상온으로 냉각하고 물을 첨가하였다. 생성물을 NaHCO3로 헹군 다음, 에틸아세테이트로 추출하여 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조질 생성물을 2-프로판올로 재결정하였다. m.p. 148~150℃.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-니트로벤질설폰을 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노벤질설폰으로의 환원을 다음 방법으로 수행하였다.
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-니트로벤질설폰의 환원: 방법 2:
5% Pd/C 웨트(wet)(니트로 화합물 10중량%)를 플라스크에 장입하였다. Pd/C를 플라스크의 벽을 통해 천천히 에탄올을 가하여 습윤시켰다. 니트로 화합물(10mmol)을 플라스크에 가한 다음 20부피당량의 에탄올을 가하였다. 플라스크의 온도를 50~60℃로 올렸다. 그 후, 하이드라진 하이드레이트(26당량)을 15~20분동안 가하였다. 그후, 5~6시간동안 환류하였다. 반응완료를 TLC로 매시간당 모니터하였다. 반응의 완료 후에, Pd/C를 여과하였으며, 상기 용액은 고온이었으며 여과물을 2부피의 고온 에탄올로 세척하였다. 에탄올의 부피를 감압하에서 증류하여 50%로 감소시키고 냉각수 10부피를 첨가하였다. 용액을 30분동안 교반하고 침전된 고형분 을 여과하고 진공하에서 건조하고 2-프로판올로 재결정하여 2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노벤질설폰을 얻었다. m.p. 148~150℃.
일반적인 방법 A: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-치환된-4-메톡시벤질설폰 유도체의 합성
디클로로메탄(40ml)에 용해된 1-클로로카르보닐 에스테르(10mmol) 및 트리에틸아민(10mmol)의 용액을 상온에서 10분동안 교반하였다. 디클로로메탄(20ml)에 용해된 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)을 적가하였다. 결과 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 분리하고 물로 세척하고 무수 소디움 술페이트로 건조하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하여 생성물 에스테르를 80%의 수득율로 얻었다.
상기 에스테르(1g)을 4%의 수성 소디움 하이드록사이드(50ml)에 용해하고 3시간동안 상온에서 교반하였다. 후속적으로, 농축된 염산을 고형분 침전물이 형성될 때까지 적가하였다. 침전물을 여과로 분리하고 물로 세척하고 2-프로판올로 재결정하여 원하는 생성물을 얻었다.
일반적인 방법 B: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노치환된-4-메톡시벤질설폰 유도체의 합성
소디움 아세테이트(0.4mol)을 메탄올(200ml)에 용해하였다. 알킬 할라이드 (0.4mol)을 가하고 결과 혼합물을 10분동안 환류하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(0.1mol)을 가하였다. 결과 혼합물을 1시간동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 그 후, 농축하고 잔류물을 냉각수에 부었다. 고형분 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과로 분리하고 에탄올로 재결정하여 원하는 아미노 치환된 에스테르를 얻었다.
상기 에스테르 화합물(0.1mol)을 에탄올(200ml)에 용해하고 소디움 하이드록사이드(20% 수용액, 200ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류하였다. 반응이 완료되면, 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔류물을 아세트산을 첨가하여 pH 4로 산성화하였다. 형성된 고형분 침전물을 여과로 분리하였다. 여과된 고형분을 아세톤으로 2회 재결정하여 원하는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-치환된-4-메톡시벤질설폰을 얻었다.
실시예 1:(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시메틸술파밀)-4-메톡시벤질설폰:
디클로로메탄에 용해된 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(100mmol) 및 트리에틸아민(10mmol)의 용액을 상온에서 15분동안 교반하였다. 여기에, 메틸 클로로술포닐아세테이트(10mmol)의 용액을 적가하고 교반을 3시간 더 유지하였다. TLC로 모니터하여 반응 완료후에 물을 첨가하고 약 15분동안 용액을 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 컬럼을 통과시켜 2,4,6-트리메톡시스티 릴-3-(메톡시카르보닐메탄술파밀)-4-메톡시벤질설폰을 얻었다.
상기 에스테르(1g)을 수성 소디움 하이드록사이드 서스펜션으로서 제조하고 3시간동안 상온에서 격렬하게 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 0~5℃로 한 다음 농축된 염산을 용액의 pH가 3이 될때까지 가하였다. 백색 고형분이 침전되고, 이를 여과하고 건조하고, 재결정하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-카르복시메틸 술파밀-4-벤질설폰을 70%의 수득율 m.p. 180~184℃로 얻었다. NMR(DMSO-d6)δ3.88(s, 3H), 3.92(s, 6H), 4.4(s, 2H), 6.0(s, 2H), 7.25(d, 1H 비닐계), 7.11~7.36(m, 방향족), 8.2(s, 1H)
실시예 2:(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰:
디클로로메탄(40ml)에 용해된 메틸-3-클로로-3-옥소프로피오네이트(10mmol) 및 트리에틸아민(10mmol)의 용액을 상온에서 10분동안 RB 플라스크에서 교반한 다음 디클로로메탄(20ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)을 플라스크에 적가하였다. 플라스크의 장입물을 밤새 교반하고 유기층을 물로 세척하고 무수 소디움 술페이트로 건조하였다. 진공하에서 디클로로메탄을 증발하여 에스테르를 80%의 수득율 m.p. 190~193℃로 얻었다. 상기 에스테르(1g)을 플라스크에 취하고 4% 수성 소디움 하이드록사이드(50ml)를 플라스크에 가하였다. 플라스크의 장입물을 상온에서 3시간동안 교반시키고 농축된 염산을 침전물이 형성될 때까지 가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 2-프로판올로 재결정하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰을 70%의 수득율, m.p. 118~121℃로 얻었다. NMR(DMSO-d6) δ3.78(s, 3H), 3.82(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.2(s, 2H), 6.1(s, 2H), 7.1(d, 1H 비닐계), 7.15~7.26(m, 방향족), 8.5(s, 1H)
실시예 3: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(구아니디노)-4-메톡시벤질설폰
단계 1: 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디-tert-부톡시구아니디노)-4-메톡시벤질설폰의 합성:
디클로로메탄(10ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노벤질설폰(10mmol), N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)티오우레아(12mmol) 및 트리에틸아민(22mmol)의 용액에 Mukaiyama 시약(2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드)(12mmol)을 가하였다. TLC로 모니터하여 반응이 완료될때까지 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 반응의 완료에 따라서, 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르(15ml)에 용해하고 물로 세척하였다. 에테르 층을 무수 소디움 술페이트로 건조시키고 회전증발기로 증발시켜 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디-tert-부톡시구아니디노)-4-메톡시벤질설폰을 99%의 수득율, m.p. 100~101℃로 얻었다.
단계 2: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(구아니디노)-4-메톡시벤질설폰의 합성:
2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디-tert-부톡시구아니디노)-4-메톡시벤질설폰(1g )의 용액을 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 1:1의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 상온에서 교반하고 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 세척하고 트리플루오로아세트산의 제거를 완료시키기 위해 디에틸에테르로 여러번 농축하였다. 잔류물을 최종적으로 물로 세척하고 얻어진 고형분을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 70-325메쉬)에 적용하고 에틸아세테이트:페트롤늄 에테르로 용리하여 순수한 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(구아니디노)-4-메톡시벤질설폰을 40%, m.p. 174~176℃로 얻었다. NMR(DMSO-d6) δ3.75(s, 3H), 3.80(s, 6H), 3.84(s, 3H), 4.15(s, 2H), 6.08(s, 2H), 7.22(d, 1H 비닐계), 7.15~7.26(m, 방향족)
실시예 4: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰:
메탄올(20ml)에 용해된 메틸브로모아세테이트(5mmol) 및 소디움 아세테이트(5mmol)의 교반 용액에 2,4,6-트리메톡시-3-아미노-4-메톡시-벤질설폰(1mmol)을 가하고 12~15시간동안 환류온도하에서 교반을 유지하였다. 플라스크의 장입물을 냉각시키고 얼음에 부었다. 얻어진 결과 에스테르(85% 수득율)을 여과하였다(m.p. 182~185℃). 에스테르(1g)을 에탄올(8ml) 및 4%의 수성 소디움 하이드록사이드(50ml)에 용해시키고 10분동안 환류하여 투명한 용액을 얻었다. 플라스크의 장입물을 그 후, 상온에서 3시간동안 교반하고 농축 염산을 침전물이 형성될때까지 적가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 2-프로판올로 재결정하여 (E)-2,4,6- 트리메톡시스티릴-3-(카르복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰을 80%의 수득율, m.p. 128~131℃로 얻었다. NMR(DMSO-d6) δ3.76(s, 3H), 3.80(s, 6H), 3.82(s, 3H), 4.23(s, 2H), 6.25(s, 2H), 7.06~7.09(d, 1H 비닐계), 6.66~6.74(m, 방향족)
실시예 4a: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-카르복시메틸아미노-4-메톡시벤질설폰 소디움염:
메틸에스테르, (E)-2,4,6-트리메틸스티릴-3-(카르보메톡시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰(1g)을 에탄올(8ml) 및 4% 수성 소디움 하이드록사이드(50ml)에 용해시키고 10분동안 환류하여 투명한 용액을 얻었다. 플라스크의 장입물을 상온에서 3시간동안 교반하고 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 가수분해가 완료되면 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔류물을 에탄올로 적정하여 정제하였다.
실시예 5: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰:
테트라하이드로퓨란(40ml)에 용해된 3,5-디니트로벤조일 클로라이드(10mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하고 반응완료를 TLC로 모니터하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 술페이트로 건조하고 증발시켜 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디니트로벤즈아미도)4-메톡시벤질설폰을 80% 수득율(m.p. 277- 279℃)로 얻었다. NMR(DMSO-d6) δ3.80(s, 3H), 3.82(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.35(s, 2H), 6.3(s, 2H), 7.15~9.1(m, 방향족+비닐계), 9.8(s, 1H).
실시예 6: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰:
아세톤 물(10:5)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰(실시예 5)(1.3mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 30분 후에, 소디움 하이드로술파이트(Na2S2O4)(26.3mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 환류로 가열하고(50℃, 1시간) 상온으로 냉각시키고 물을 가하였다. 생성물을 NaHCO3로 헹군다음, 에틸아세테이트로 추출하여 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조질 생성물을 2-프로판올로 재결정하여 순수한 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디아미노벤즈아미도)-4-메톡시-벤질설폰을 얻었다. m.p. 208~210℃. NMR(DMSO-d6) δ3.76(s, 3H), 3.80(s, 6H), 3.82(s, 3H), 4.4(s, 2H), 5.9(s, 1H), 6.2(s, 2H), 7.05~8.26(m, 방향족), 8.85(s, 1H).
실시예 7: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰:
톨루엔에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액에 디옥산(10ml)에 용해된 클로로아세틸 클로라이드(10mmol)을 가 하고 용액을 2시간동안 환류하였다. 용액을 냉각시키고 용매를 회전증발기로 제거하여 88%의 수득율로 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-클로로아세트아미도-4-메톡시벤질설폰을 얻었다. m.p. 163~165℃. NMR(DMSO-d6) δ3.83(s, 3H), 3.84(s, 6H), 3.85(s, 3H), 4.14(s, 2H), 4.22(s, 2H), 6.08(s, 2H), 7.11~7.20(d, 1H 비닐계), 6.90~8.33(m, 방향족), 8.89(s, 1H).
실시예 8: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-메틸피페라지닐)아세트아미도-4-메톡시벤질설폰:
디메틸포름아미드(20ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰(실시예 7)(10mmol), N-메틸피페라진(10mmol) 및 포타슘 카보네이트(10mmol)의 용액을 80℃에서 5시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물을 가하였다. 그 후, 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물, 브라임으로 세척하고 소디움 술페이트로 건조하였다. 회전증발기로 용매를 증발하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(4-메틸피페라지닐)아세트아미도]-4-메톡시-벤질설폰을 87%의 수득율로 얻었다. m.p. 176~178℃.
실시예 9: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰:
테트라하이드로퓨란(40ml)에 용해된 벤조일클로라이드(10mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 밤새 교반하고 반응의 완료를 TLC로 모니터 하였다. 상기 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 술페이트로 건조시키고 증발시켜 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-벤즈아미도-4-메톡시벤질설폰을 76%의 수득율로 얻었다. m.p. 163~166℃. NMR(DMSO-d6) δ3.82(s, 3H), 3.83(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.2(s, 2H), 6.14(s, 2H), 7.10~7.18(d, 1H 비닐계), 7.00~7.86(m, 방향족), 8.90(s, 1H).
실시예 10: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰:
테트라하이드로퓨란(40ml)에 용해된 4-니트로벤조일클로라이드(10mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 밤새 교반하고 반응의 완료를 TLC로 모니터하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 술페이트로 건조하고 증발시켜 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰을 72%의 수득율로 얻었다. m.p. 206~208℃. NMR(DMSO-d6) δ3.80(s, 3H), 3.81(s, 6H), 3.83(s, 3H), 4.18(s, 2H), 6.08(s, 2H), 7.14~7.23(d, 1H 비닐계), 6.97~7.86(m, 방향족), 9.05(s, 1H).
실시예 11: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰:
아세톤 물(10:5)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로벤즈아미도)- 4-메톡시벤질설폰(실시예 10)(1.3mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 30분 후에, 소디움 하이드로술파이트(Na2S2O4)(26.3mmol)를 천천히 가하고 상기 혼합물을 환류(50℃, 1시간)로 가열하고 상온으로 냉각시키고 물을 가하였다. 생성물을 NaHCO3로 헹군다음 에틸아세테이트로 추출하여 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고 조질 생성물을 2-프로판올로 재결정하여 순수한 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-아미노벤즈아미도)-4-메톡시-벤질설폰을 얻었다. m.p. 137~140℃. NMR(DMSO-d6) δ3.82(s, 3H), 3.83(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.22(s, 2H), 6.14(s, 2H), 6.80~8.16(m, 방향족), 8.60(s, 1H).
실시예 12: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로페닐이미노)-4-메톡시벤질설폰:
메탄올(40ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액에 4-니트로벤즈알데히드(10mmol)가 첨가된다. 상기 용액을 5시간동안 격렬하게 교반하면서 환류한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시키고 수성 혼합물을 그 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한다. 건조된 유기용액을 증발시키고 잔류물을 재결정하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로페닐이미노)-4-메톡시벤질설폰을 얻었다.
실시예 12a(선택적인 방법): (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로페닐이 미노)-4-메톡시벤질설폰:
톨루엔(40ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰의 용액에 4-니트로벤즈알데히드(10mmol)을 가하였다. 톨루엔설폰산(20mg, 0.1mmol)을 산촉매로서 가하였다. 용액을 3시간동안 격렬한 교반과 함께 환류하였다. 반응을 딘-스탁 트랩을 장착하여 형성됨에 따라 물을 제거하였다. 그 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고 재결정으로 정제하여 원하는 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로페닐이미노)-4-메톡시-벤질설폰을 얻었다.
실시예 13: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-라이신아미드:
단계 1: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-디-Fmoc-라이신아미드:
디메틸포름아미드(DMF)(8ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(1mmol), 디-Fmoc-라이신(1.5mmol), 하이드록시벤조트리아졸(HOBT)(1.5mmol)의 용액을 반응용기에 넣었다. 상기 반응 용기를 수동 쉐이커에 연결시키고 상온에서 5시간동안 흔들었다. 그 후, 에틸아세테이트(20ml)를 용액에 가하고 어떠한 침전물질을 여과로 제거하였다. 용액을 진공하에서 건조하고 잔류물을 에탄올(20ml)로 처리하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-디-Fmoc-라이신아미드를 엷은 황색의 고형분으로 95%의 수득율로 얻었다.
단계 2: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-라이신-아미드:
디클로로메탄(10ml)에 용해된 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시-벤질-설폰-L-디-Fmoc-라이신아미드(500mg)의 교반 용액에 피페리딘(2mL)를 가하고 교반을 2시간동안 유지하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 실리카겔 컬럼에 장입하였다. 화합물을 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 1:1로 용리하였다. 용매를 회전증발기로 제거하여 순수한 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질-설폰-L-라이신아미드를 65%의 수득율로 얻었다. m.p. 114~116℃.
실시예 14:(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린아미드:
단계 1: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-Fmoc-세린아미드:
디메틸포름아미드(8ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(1mmol), Fmoc-Ser-OH(1.5mmol), 하이드록시벤조트라아졸(1.5mmol) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드(1.5mmol)의 용액을 반응용기에 장입하였다. 상기 반응 용기를 수동 쉐이커와 연결하고 상온에서 5시간동안 흔들었다. 에틸아세테이트(20ml)를 그 후, 용액에 첨가하고 어떠한 침전된 물질을 여과로 제거하였다. 용액을 진공하에서 건조하고 잔류물을 에탄올(20ml)로 처리하여 (E)-2,4,6-트리메톡 시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-Fmoc-세린아미드를 88%의 수득율로 얻었다.
단계 2: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린-아미드:
디클로로메탄(10ml)에 용해된 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시-벤질설폰-L-Fmoc-세린아미드(500mg)의 교반 용액에, 피페리딘(2ml)를 첨가하고 2시간동안 교반을 유지하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 실리카겔 컬럼에 장입하였다. 화합물을 디클로로메탄 및 에틸아세테이트 1:1로 용리하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하여 순수한 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린아미드를 52%의 수득율로 얻었다. m.p. 132~136℃.
실시예 15: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-세린아미드:
단계 1: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-Fmoc-세린아미드
DMF(8ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(1mmol), Fmoc D-세린(1.5mmol), HOBT(1.5mmol) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드(1.5mmol)의 용액을 반응용기에 첨가하였다. 상기 반응용기를 수동쉐이커에 연결하고 상온에서 5시간동안 흔들었다. 에틸아세테이트(20ml)를 용액에 가하고 어떠한 침전된 물질을 여과로 제거하였다. 용액을 진공하에서 건조시키고 잔류물을 에탄올(20ml)로 처리하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-Fmoc-세린아미드를 90%의 수득율로 얻었다.
단계 2: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-세린아미드:
디클로로메탄(10ml)에 용해된 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-Fmoc-세린아미드(500mg)의 교반용액에 피페리딘(2ml)를 첨가하고 교반을 2시간동안 유지하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 실리카겔 컬럼에 장입하였다. 상기 화합물을 1:1의 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 용리하였다. 용매를 회전증발기로 제거하여 순수한 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-D-세린아미드를 68%의 수득율로 얻었다. m.p. 139~142℃.
실시예 16: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(우레이도)-4-메톡시벤질설폰:
빙초산(10ml)에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(1mmol)의 용액에 포타슘 시아네이트의 수용액(탈이온수 2ml에 1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 탈이온수(100ml)에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 그 후, 소디움바이카보네이트로 세척하여 아세트산을 중화시키고 브라인으로 세척하였다. 상기 유기층을 그 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 얻어진 침전물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(우레이도)-4-메톡시-벤질설폰을 얻었다. m.p. 218~220℃. NMR(DMSO-d6) δ3.80(s, 3H), 3.82(s, 6H), 3.84(s, 3H), 4.28(s, 2H), 6.18(s, 2H), 7.31~7.34(d, 1H 비닐계), 7.15~8.26(m, 방향족), 8.68(s, 1H).
실시예 17: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(N-메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰:
메탄올(20ml)에 용해된 소디움 아세테이트(5mmol) 및 2,4,6-트리메톡시-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(1mmol)의 교반용액에 메틸아이오다이드(1.5mmol)을 가하고 교반을 12~15시간동안 환류온도에서 유지하였다. 플라스크의 장입물을 냉각시키고 얼음물에 부었다. 분리된 백색 생성물을 여과하고 클로로포름으로 세척하고 진공하에서 건조하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(N-메틸아미노)-4-메톡시벤질-설폰을 35%의 수득율로 얻었다. m.p. 133~136℃. NMR(DMSO-d6) δ3.45(d, 3H), 3.98(s, 3H), 4.01(s, 6H), 4.15(s, 3H), 4.68(s, 2H), 6.45(s, 2H), 7.29~7.34(d, 1H 비닐계), 7.64~7.95(m, 방향족)
실시예 18: (E)-2,4,6-트리메톡시-3-(아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰:
테트라하이드로퓨란(40ml)에 용해된 아세틸클로라이드(10mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰 (10mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 밤새 교반하고 반응의 완료를 TLC로 모니터하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수소디움 술페이트로 건조하고 증발시켜 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰을 68%의 수득율로 얻었다. M.p. 220~223℃. NMR(DMSO-d6) δ2.02(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 6H), 3.88(s, 3H), 4.22(s, 2H), 6.08(s, 2H), 7.09~7.12(d, 1H 비닐계), 6.88~7.86(m, 방향족), 8.35(s, 1H).
실시예 19: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디니트로벤젠술파밀)-4-메톡시벤질설폰:
디클로로메탄(30ml)에 용해된 2,4-디니트로벤젠술포닐 클로라이드(10mmol) 및 피리딘(10mmol)의 교반 용액에 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)을 가하고 상온에서 12~14시간동안 교반을 유지하였다. 반응의 완료를 TLC로 모니터 하였다. 반응의 완료후에, 상기 혼합물을 물로 희석하고 분리된 유기층을 희석된 염산 및 브라인으로 세척하였다. 용액을 무수 소디움 술페이트로 건조하였다. 진공하에서 유기층을 증발시켜 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디니트로벤젠술파밀)-4-메톡시벤질설폰을 80%로 얻었다. m.p. 206~208℃. NMR(DMSO-d6) δ2.02(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.84(s, 6H), 4.38(s, 2H), 6.26(s, 2H), 7.05~7.08(d, 1H 비닐계), 6.91~8.84(m, 방향족), 10.27(s, 1H).
실시예 20: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디아미노벤젠술파밀)-4-메톡 시벤질설폰:
아세톤 물(10:5)에 용해된 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디니트로벤젠술파밀)-4-메톡시벤질설폰(1.5mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 30분 후에, 소디움하이드로술파이트(Na2S2O4)(30mmol)을 천천히 가하고 혼합물을 환류로(50℃, 1시간)가열하고 상온으로 냉각시키고 물을 가하였다. 생성물을 NaHCO3로 헹군다음 에틸아세테이트로 추출하여 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조질 생성물을 2-프로판올로 재결정하여 순수한 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디아미노벤젠술파밀)-4-메톡시벤질설폰을 얻었다. m.p. 118~126℃. NMR(DMSO-d6) δ 3.72(s, 3H), 3.81(s, 6H), 3.84(s, 3H), 4.22(s, 2H), 6.27(s, 2H), 6.69~7.58(m, 방향족), 8.78(s, 1H).
실시예 21: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디메틸아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰:
테트라하이드로퓨란(40ml)에 용해된 디메틸아미노아세틸 클로라이드(10mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 반새 교반하고 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 술페이트로 건조하고 증발시켜 원하는 아미드 생성물을 얻었다.
실시예 22: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(1-카르복시에틸)아미노]-4-메톡시벤질설폰:
메틸-2-브로모프로피오네이트(40mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 B에 따라 반응시켰다. 얻어진 생성물을 아세톤으로 재결정하였다(m.p. 176~180℃).
실시예 23:(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤즈아미도]-4-메톡시벤질설폰:
테트라하이드로퓨란(40ml)에 용해된 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일 클로라이드(10mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 밤새 교반시키고 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 술페이트로 건조시키고 증발시켜 원하는 아미드 생성물을 얻었다.
실시예 24: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(하이드록시아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰:
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(아세톡시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 포타슘 카보네이트(70mmol)을 함유하는 50%의 에탄올에서 가수분해 하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(하이드록시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰을 87.4%의 수득율로 얻었다. (m.p. 174~176℃)
실시예 25: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(피리디늄-1-일)아세트아미도-4-메톡시벤질설폰:
피리딘(100mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-클로로아세트아미도-4-메톡시 벤질설폰(1mmol)의 용액을 환류가열하였다. 고형분 침전물이 형성되고 이를 여과로 분리하였다. 회수된 물질을 재결정으로 정제하여 원하는 생성물을 68.5%로 얻었다. (m.p. 132~134℃)
실시예 26: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(아세톡시아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰:
아세톡시아세틸 클로라이드(10mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라 반응시켰다. 얻어진 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90%의 원하는 생성물을 얻었다. (m.p. 192~194℃)
실시예 27: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰:
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설 폰(10mmol)의 용액을 1:1 에탄올/물에 용해된 포타슘 카보네이트(70mmol)로 가수분해하여 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-하이드록시-2-메틸아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰)을 얻었다. (m.p. 174~176℃)
실시예 28: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리에틸암모늄아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰:
트리에틸아민(100mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰(1mmol)의 용액을 환류가열하였다. 고형분 침전물이 형성되고 이를 여과로 분리하였다. 고형분을 재결정으로 정제하여 원하는 생성물을 52.5%의 수득율로 얻었다. (m.p. 172~174℃)
실시예 29: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[트리-(2-하이드록시에틸)암모늄]-아세트아미도-4-메톡시벤질설폰:
트리에탄올아민(100mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰(1mmol)의 용액을 환류가열하였다. 고형분 침전물이 형성되고 이를 여과로 분리하였다. 고형분을 재결정으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 30: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰:
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-하이드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 포타슘 카보네이트(70mmol)을 함유하는 1:1 물/에탄올에서 가수분해하였다. 원하는 생성물을 95.2%의 수득율로 분리하였다. (m.p. 198~199℃)
실시예 31: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰:
1-클로로카르보닐-1-메틸에틸아세테이트(10mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라 반응시켰다. 얻어진 조질 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 98%의 수득율로 얻었다. (m.p. 148~150℃)
실시예 32: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰:
건조 디클로로메탄(25ml)에 용해된 트리플루오로아세트산 무수물(20mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시 벤질설폰(10mmol)의 용액을 2시간동안 상온에서 교반하고 과량의 트리플루오로아세트산 무수물을 진공하에서 제거하고 얻어진 생성물을 디에틸에테르로 세척하여 정제하였으며, 수득율은 98%였다. m.p. 179~180℃.
실시예 33: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리플루오로메탄설폰아미도)-4-메톡시벤질설폰:
트리플루오로메탄술포닐 클로라이드(10mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시 스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라 반응시켰다. 얻어진 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 59.9%로 얻었다. (m.p. 144~46℃)
실시예 34: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(숙신아미도)-4-메톡시벤질설폰:
건조 디클로로메탄(25ml)에 용해된 숙신산무수물(20mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 상기 반응이 완료되면, 과량의 숙신산 무수물을 진공하에서 제거하고 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여 정제하여 원하는 생성물을 98%의 수득율로 얻었다. (m.p. 196~198℃)
실시예 35:(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3-클로로숙신아미도)-4-메톡시벤질설폰:
숙시닐 클로라이드(15mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라 반응시켰다. 얻어진 생성물을 재결정에 의해 정제하였다.
실시예 36: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[3-(3-카르복시프로파노일옥시)-아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰:
건조 디클로로메탄(25ml)에 용해된 숙신산 무수물(20mmol)및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(하이드록시아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰(10mmol)의 용액을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응이 완료되면, 과량의 숙신산 무수물을 진공하에서 제거하고 잔류물을 디에틸에테르로 적정하여 정제하였다.
실시예 37: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(글루타르아미도)-4-메톡시벤질설폰:
건조 디클로로메탄(25ml)에 용해된 글루타르산 무수물(20mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응이 완료되면, 과량의 글르타르산 무수물을 진공하에서 제거하고 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 적정하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 38: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰 디소디움염:
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(하이드록시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰의 용액을 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 트리에틸아민의 존재하에서 2,2,2-(트리 클로로에틸)포스페이트로 처리하였다. 중간체 트리클로로에틸(Troc) 보호된 에스테르를 펜탄디온의 존재하에서 Zn/Cu로 처리하여 탈보호하였다. 이에 따라 유리된 유리산을 메탄올에 용해된 소디움 메톡사이드로 처리하여 원하는 생성물을 46%의 수득율로 얻었다. (m.p. > 325℃)
실시예 39: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3-카르복시프로필아미노)-4-메톡시벤질설폰:
메틸-4-브로모부티레이트(40mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 B에 따라 반응시켰다. 얻어진 생성물을 아세톤으로 재결정하여 정제하였다. (m.p. 86~88℃)
실시예 40: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-카르복시에틸아미노)-4-메톡시-벤질설폰:
메틸-3-브로모프로피오네이트(40mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 B에 따라서 반응시켰다. 얻어진 생성물을 재결정에 의해 아세톤으로 정제하였다. (m.p. 156~158℃)
실시예 41: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메톡시카보닐아미노)-4-메톡시벤질설폰:
메틸클로로포르메이트(10mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4- 메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라 반응시켰다. 얻어진 생성물을 2-프로판올로 재결정하여 정제하였다. (수득율 51%, m.p. 188~199℃)
실시예 42: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-메톡시벤젠술파밀)-4-메톡시벤질설폰:
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(10mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시 스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라서 반응시켰다. 얻어진 생성물을 2-프로판올로 재결정하여 정제하였다. (수득율 66.6%, 181~183℃)
실시예 43: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰:
2-아세톡시프로피오닐 클로라이드(10mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라서 반응시켰다. 얻어진 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 68.2%로 얻었다. (m.p. 179~180℃)
실시예 44: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메틸숙신아미도)-4-메톡시벤질설폰:
메틸-4-클로로-4-옥소부티레이트(10mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라 반응시켰다. 얻어진 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 74.4%의 수득율로 원하는 생성물을 얻었다. (m.p. 180~182℃)
실시예 45: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(에틸말론아미도)-4-메톡시-벤질설폰:
에틸말로닐클로라이드(10mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 A에 따라서 반응시켰다. 얻어진 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 46: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(펜타플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰:
건조 디클로로메탄(25ml)에 용해된 펜타플루오로프로피온산 무수물(20mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰의 용액을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응이 완료되면, 과량의 펜타플루오로프로피온산 무수물을 진공하에서 제거하였다. 결과 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여 정제하여 98.8%의 수득율로 원하는 생성물로 얻었다. (m.p. 179~180℃)
실시예 47: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메틸-2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰:
메틸클로로디플루오로아세테이트(40mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3- 아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 일반적인 방법 B에 따라서 반응시켰다. 얻어진 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 52%의 수득율로 얻었다. (m.p. 166~168℃)
실시예 48: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,2,3,3-테트라플루오로숙신아미도)-4-메톡시벤질설폰:
건조 디클로로메탄(25ml)에 용해된 테트라플루오로숙신산 무수물(20mmol) 및 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응이 완료되면 과량의 테트라플루오로숙신산 무수물을 진공하에서 제거하고 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여 정제하여 96.3%의 수득율로 원하는 생성물을 얻었다. (m.p. 156~158℃)
실시예 49: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(아미노아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰,하이드로클로라이드:
디클로로메탄(25ml)에 용해된 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol) 및 t-Boc 글리신의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(11mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(촉매량)를 가하였다. 결과 혼합물을 상온에서 24시간동안 교반하였다. 중간체 t-Boc 보호된 화합물을 실리카겔 컬럼으로 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 상기 t-Boc 보호기는 상온에서 4M 염산/ 디클로로메탄의 용액에서 중간체 화합물을 교반하여 후속적으로 제거한다. 침전된 염을 여과로 수집하고 디에틸에테르로 적정하여 정제하였다. (수득율 96%, m.p. > 280℃)
실시예 50: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰:
(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메틸-2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 에탄올/물(25ml) 1:1에 용해된 포타슘 카보네이트(70mmol)로 가수분해하여 상응하는 카르복시산을 얻었다.
실시예 51: (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디메틸아미노-α,α-디플루오로-아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰:
테트라하이드로퓨란(40ml)에 용해된 디메틸아미노-α,α-디플루오로아세틸 클로라이드(10mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란에 용해된 2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰(10mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 밤새 교반시키고 반응 진행을 TLC로 모니터하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 술페이트로 건조시키고 증발시켜 원하는 아미드 생성물을 얻었다.
실시예의 화합물을 그 구조식과 함께 다음 표 1에 열거한다.
[표 1]
Figure 112004038820391-pct00106
Figure 112004038820391-pct00107
Figure 112004038820391-pct00108
Figure 112004038820391-pct00109
Figure 112004038820391-pct00110
Figure 112004038820391-pct00111
Figure 112004038820391-pct00112
Figure 112004038820391-pct00113
Figure 112004038820391-pct00114
Figure 112004038820391-pct00115
Figure 112004038820391-pct00116
Figure 112004038820391-pct00117
Figure 112009079048269-pct00258
Figure 112004038820391-pct00119
Figure 112004038820391-pct00120
Figure 112004038820391-pct00121

실시예 51: 종양세포 계통에서의 화합물 효과
A. 세포
정상적인 섬유아세포(NIH/3T 및 HFL)의 성장 및 다음 세포계통: 전립선 암종 세포 계통 DU-145; 결장암종 세포계통 DLD-1; 비-소형 세포 폐암종 계통 H157; 및 유방선암 세포계통 BT-20에 대한 본 발명의 특정한 화합물 효과를 측정한다. BT-20은 에스트로겐-비반응성 세포 계통이다. NIH-3T3 및 HFL은 각각 정상 쥐과 및 인간 섬유아세포이다. BT-20, DLD-1 및 H157은 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 10%의 태아 소혈청을 함유하는 Dulbecco의 개질된 이글(Egle) 매질(DMEM)에서 성장시켰다. DU145를 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 10% 태아소혈청으로 RPMI 에서 배양하였다. NIH3T3 및 HFL 세포를 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 10% 송아지 혈정을 함유하는 DMEM에서 성장시켰다. 세포를 6-웰 플레이트 내에서 웰 당 1.0 X 105의 밀도 수준으로 배양하였다. 세포배양은 5% CO2의 습윤 분위기에서 37℃에서 유지되었다.
상기 개시된 어세이에서의 생물학적 데이타를 다음 표 2에 나타낸다. 표에서 A(+)는 화합물이 IC50이 10마이크로몰 미만임을 나타내는 것이다.
B. 스티릴벤질설폰으로 처리 및 생존성 어세이
세포를 다양한 농도의 본 발명의 화합물로 처리하였다. 세포 생존성을 트리판 블루 배제방법으로 96시간후에 측정하였다. 각 시험된 화합물은 어세이 조건하에서 20uM의 IC50을 나타내었다. 표 2를 참고바란다. 동일한 화합물로 처리된 정상세포 HFL 및 NIH 3T3은 5%의 성장억제를 나타내었으나, 상당한 세포 괴사는 없었다.
Figure 112004038820391-pct00122

[표 2]
실시예 및 생물학적 활성
Figure 112009079048269-pct00259
Figure 112004038820391-pct00124
[표 2] (계속)
실시예 및 생물학적 활성
Figure 112004038820391-pct00125

Figure 112004038820391-pct00126
[표 2] (계속)
실시예 및 생물학적 활성
Figure 112004038820391-pct00127

DU-145 : 전립선암 세포 계통
DLD-1: 결장 세포 계통
BT-20: 유방암 세포 계통
H-157: 비소형 세포 폐암종 세포
+ 10마이크로몰 이하의 IC50
ND : IC50 측정되지 않음
도 1은 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-카르복시메틸아미노-4-메톡시-벤질설폰(실시예 4)으로 DLD-1, DU145, H157 및 BT-20 세포를 처리한 투약반응곡선을 도시한 것이다. 이 프로토콜에서, 종양세포를 6개 웰 디쉬에 1.0 X 105 세포의 세포 밀도로 배양하였다. 배양 24시간 후에, (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-카르복시메 틸아미노-4-메톡시-벤질설폰(실시예 4)를 5개의 표시된 농도로 각 웰에 가하였다. 처리 96시간 후에 잔류하는 생존 세포의 수는 다음 트립판 블루 염색으로 혈압계를 사용하여 측정하였다. 생존세포의 수는 전색제 처리된(대조) 세포의 퍼센트에 따라 플롯되었다.
본 발명에서 인용된 모든 참고문헌이 편입되어 있다. 본 발명의 특정한 구현에 대하여 기술한 상기한 바로부터, 다양한 변형, 조절 및 개선은 이 기술분야의 기술자에게 쉽게 이해될 수 있을 것이다. 이러한 변형, 조절 및 개선 모두는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기한 사항은 단지 본 발명을 예시하는 것으로 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

Claims (104)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 하기 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
    Figure 112009079048269-pct00260
    (상기 식에서:
    M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)a-V-(CH2)b-, -(CH2)d-W-(CH2)e- 및 -Z-로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이가 연결기이며;
    y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-; -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    a는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    b는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    d는 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    e는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    Figure 112009079048269-pct00240
    이며;
    여기서 -Z-의 절대입체화학은 D 또는 L이거나 D와 L의 혼합물이며;
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-히드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 Ra 및 R1이 결합하여 5-, 6- 혹은 7-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    R1은 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭, 비치환된 헤테로시클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CR4R6R7, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2 및 1000미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 부로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 단, y가 0이고 R1이 -CO2R5인 경우 R5는 -H가 아니며;
    R2는 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 -R2과 -(M)y-R1은 임의로 공유결합하여 5-, 6- 또는 7 멤버 치환된 혹은 비치환된 헤테로시클을 형성할 수 있으며;
    각 R3은 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R4는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 -H, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R6는 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=O)R7, -OR5, -OC(=O)(CH2)2CO2R5, -SR4, 구아니디노, -NR4 2, -N+R4 3, -N+(CH2CH2OH)3, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R7는 -Ra, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자 함유 헤테로시클로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
    여기서 각 아릴기는 1, 2, 또는 3개의 고리를 함유하는 카보시클릭 방향족 시스템으로부터 독립적으로 선택되며; 각 헤테로시클릭 기는 탄소원자 및 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되며, 그리고 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4차화되며; 그리고 여기서 각 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 방향족 고리 및 임의로 하나 이상의 부분적으로 포화된 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 여기서 각 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭 기는 독립적으로 임의로 치환되며; 그리고 R1, R2 및 R6 내에 함유되거나 포함되는 상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로시클릭 기에 대한 치환체는 할로겐, (C1-C6)알킬, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OR5, -(C2-C6)알킬렌-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설파밀, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    만일,
    (1) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜 부이고 V가 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -SO2-이고, 그리고 b가 0인 경우,
    상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 아미노말단을 통해 혹은 측쇄 아미노기를 통해 M에 결합하여 각각 아미드, 티오아미드, 설핀아미드 혹은 설폰아미드를 형성하며;
    (2) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜부이고 V가 -C(=O)NR4- 또는 -SO2NR4-이고, 그리고 b가 0인 경우,
    상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 카르복시 말단을 통해 혹은 측쇄 카르복실기를 통해 M에 결합하여 각각 이미드 또는 설폰이미드를 형성하며; 그리고
    (3) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜 부이고 W가 -NR4-, -S- 혹은 -O-이며, 그리고 e가 0인 경우,
    상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 카르복시 말단을 통해 혹은 측쇄 카르복실기를 통해 M에 결합하여 각각 카르복시아미드, 카르보티오산 에스테르 혹은 카르복실 에스테르를 형성한다.)
  88. 제 87항에 있어서, 상기 화합물은 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시-3-아미노벤질설폰 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  89. 제 87항에 있어서, R1은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭, 비치환된 헤테로시클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CR4R6R7, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2 및 1000미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 부로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 만일 y가 0이고 R1이 -CO2R5인 경우 R5는 -H가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
  90. 제 89항에 있어서,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[4-(4-메틸피퍼라진-1-일]벤즈아미도)-4-메톡시-벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(아세톡시아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리에틸암모늄아세트아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[트리-(2-히드록시에틸암모늄)아세트아미도]-4-메톡시-벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-히드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-메틸-2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-아세톡시프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리플루오로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(트리플루오로메탄설폰아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[3-(3-카르복시프로판오일옥시)아세트아미도]-4-메톡시-벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(포스포네이토아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰, 디소디움염;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메톡시카보닐아미노)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(펜타플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메틸-2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,2-디플루오로말론아미도)-4-메톡시벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디메틸아미노-α, α-디플루오로아세트아미도)-4-메톡시-벤질설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,2,3,3,테트라플루오로숙신아미도)-4-메톡시벤질-설폰;
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-카르복시-2-프로필)아미노-4-메톡시벤질설폰, 및
    이러한 화합물의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제 89항에 있어서,
    V는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-; -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    -Z-는
    Figure 112009079048269-pct00241
    이며;
    여기서 -Z-의 절대입체화학은 D 또는 L이며;
    Ra는 -H, -CH3, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-히드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고 Ra 및 R1이 결합하여 5-, 6- 혹은 7-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    R1은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭, 비치환된 헤테로시클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CHR6R7, -C(=NH)-NR4 2, 및 1000미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 부로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 만일 y가 0이고 R1이 -CO2R5인 경우 R5는 -H가 아니며;
    R6는 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=)R7, OH, -SR4, -(C1-C3)알콕시, -(C1-C3)알킬티오, 구아니디노, -NR4 2, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
    R7는 -H, 할로겐, -(C1-C6)알킬, -NR4 2 및 두개의 질소원자 함유 헤테로시클로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    여기서 R1 및 R6 내에 함유되거나 포함되는 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로시클릭 기에 대한 치환체는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OH, -(C2-C6)알킬렌-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설파밀, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  92. 제 91항에 있어서, 상기 화합물은
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디니트로-벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3,5-디아미노-벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(클로로아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-[(4-메틸피퍼라지닐)아세트아미도]-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-니트로벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-아미노벤즈아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리-메톡시스티릴-3-(아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(디메틸아미노아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(히드록시아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-히드록시프로피온아미도)-4-메톡시벤실설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(피리디늄-1-일)아세트아미도-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(에틸-말론아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(글루타르아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(메틸-숙신아미도)-4-메톡시-벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(숙신아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리-메톡시스티릴-3-(아미노-아세트아미도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-리신아미드,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시벤질설폰-L-세린아미드,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-아미노-4-메톡시-벤질설폰-D-세린아미드,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(카르복시-메틸설파밀)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(4-메톡시벤젠설파밀)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디니트로벤젠설파밀)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2,4-디아미노벤젠설파밀)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시-스티릴-3-구아니디노-4-메톡시벤질설폰,
    라세믹-(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(1-카르복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰,
    D-(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(1-카르복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰,
    L-(E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(1-카르복시에틸)아미노-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시-스티릴-3-(N)-메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시-스티릴-3-(우레이도)-4-메톡시벤질설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(3-카르복시프로필-아미노)-4-메톡시벤질-설폰,
    (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3-(2-카르복시에틸-아미노)-4-메톡시벤질설폰, 및
    이러한 화합물의 염으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제 89항에 있어서, 상기 화합물은 (E)-2,4,6-트리-메톡시스티릴-3-(카르복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰, 또는 이러한 화합물의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제 93항에 있어서, 상기 화합물은 (E)-2,4,6-트리-메톡시스티릴-3-(카르복시메틸아미노)-4-메톡시벤질설폰의 소디움 염 또는 포타슘 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  95. 삭제
  96. 화학식, I-L-Ab의 접합체.
    (상기 식에서
    I는 제 87항 내지 제 94항 중 어느 한 항에 따른 화합물이며;
    Ab는 항체이며; 그리고
    -L-은 상기 화합물을 상기 항체에 공유결합하는 단일 공유결합 혹은 연결기이다.)
  97. 약학적으로 수용가능한 캐리어 및 적어도 하나의 제 87항 내지 제 94항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 96항에 따른 적어도 하나의 접합체를 포함하는 증식성 질병의 치료용 약학 조성물.
  98. 제 97항에 있어서, 상기 증식성 질병은 암, 신생아의 혈관종증; 이차 진전성 다중 경화증; 만성 진전성 골수퇴화성 질환; 신경섬유종증; 신경절신경종증; 켈로이드 형성; 뼈의 파겟(Paget's) 질병; 섬유낭성 질병; 유육종증; 기형 (Peronies) 및 듀프트렌(Duputren's) 섬유증, 간경변, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관 재협착으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  99. 제 98항에 있어서, 상기 암은 난소, 고환, 자궁경부, 자궁, 질, 유방, 전립선, 폐, 신장, 결장, 직장, 위, 부신, 입 및 식도, 뇌, 간, 담낭, 피부, 뼈, 림프계 및 눈의 암 그룹으로부터 선택되거나 혹은 상기 암은 혈액학적 종양형성인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  100. 약학적으로 수용가능한 캐리어 및 적어도 하나의 제 87항 내지 제 94항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 96항에 따른 적어도 하나의 접합체를 포함하는 암으로 고통받는 개체에서 종양세포의 세포사멸을 유도하기 위한 제 96항에 따른 약학 조성물.
  101. 제 100항에 있어서, 상기 종양 세포는 난소, 고환, 자궁경부, 자궁, 질, 유방, 전립선, 폐, 신장, 결장, 직장, 위, 부신, 입 및 식도, 뇌, 간, 담낭, 피부, 뼈, 림프계 및 눈으로 구성되는 종양 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  102. (1) 화학식 IIIa
    Figure 112009079048269-pct00244
    (상기 식에서
    g는 0이며;
    Q는 -OR3이며; 그리고
    R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.)
    의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 화학식 XI
    Figure 112009079048269-pct00245
    (여기서
    R1, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같으며;
    R1을 포함하는 하나 또는 그 이상의 작용기는 임의로 화학 보호기에 의해 보호되며; 그리고
    상기 식에서 A는 친전자성 반응 센터를 함유하는 부이며, 상기 부는
    (a) 이탈기를 갖는 알킬 부;
    (b) 아릴 할라이드부 혹은 슈도 할라이드;
    (c) 이탈기로 활성화되는 카르복실산;
    (d) 이탈기로 활성화되는 설폰산;
    (e) 이탈기로 활성화되는 카르밤산부;
    (f) 시아네이트부;
    (g) 카르복실산부 및 아미드 결합제; 또는
    (h) 티오우레아부와 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오드의 중간 생성물;
    로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
    의 화합물과 결합시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112009079048269-pct00261
    를 포함하는
    하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112009079048269-pct00262
    (상기 식에서:
    M은 -(C1-C6)알킬렌-, -(CH2)a-V-(CH2)b-, -(CH2)d-W-(CH2)e- 및 -Z-로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이가 연결기이며;
    y는 0 및 1로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    V는 아릴렌, 헤테로아릴렌, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-; -C(=O)(C1-C6)퍼플루오로알킬렌-, -C(=O)NR4-, -C(=S)NR4- 및 -SO2NR4-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    W는 -NR4-, -O- 및 -S-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    a는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    b는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    d는 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    e는 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    -Z-는
    Figure 112009079048269-pct00253
    이며;
    여기서 -Z-의 절대입체화학은 D 또는 L이거나 D와 L의 혼합물이며;
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-(2-이미다졸일), -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, 페닐, CH2-페닐, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-인돌일), -CH2-(4-히드록시페닐), -CH(CH3)2 및 -CH2-CH3로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고 Ra 및 R1이 결합하여 5-, 6- 혹은 7-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물을 포함하며;
    R1은 -H, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭, 비치환된 헤테로시클릭, -CO2R5, -C(=O)NR4 2, -CR4R6R7, -C(=NH)-NR4 2, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -CF2Cl, -P(=O)(OR4)2, -OP(=O)(OR4)2 및 1000미만의 분자량을 갖는 일가 펩티딜 부로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 단, y가 0이고 R1이 -CO2R5인 경우 R5는 -H가 아니며;
    R2는 -H, -(C1-C6)알킬, 및 아릴(C1-C3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 -R2과 -(M)y-R1은 임의로 공유결합하여 5-, 6- 또는 7 멤버 치환된 혹은 비치환된 헤테로시클을 형성할 수 있으며;
    각 R3은 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R4는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 -H, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R6는 -H, -(C1-C6)알킬, -CO2R5, -C(=O)R7, -OR5, -OC(=O)(CH2)2CO2R5, -SR4, 구아니디노, -NR4 2, -N+R4 3, -N+(CH2CH2OH)3, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R7는 -Ra, 할로겐, -NR4 2 및 두개의 질소원자 함유 헤테로시클로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
    여기서 각 아릴기는 1, 2, 또는 3개의 고리를 함유하는 카보시클릭 방향족 시스템으로부터 독립적으로 선택되며; 각 헤테로시클릭 기는 탄소원자 및 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되며, 그리고 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4차화되며; 그리고 여기서 각 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 방향족 고리 및 임의로 하나 이상의 부분적으로 포화된 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 여기서 각 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭 기는 독립적으로 임의로 치환되며; 그리고 R1, R2 및 R6 내에 함유되거나 포함되는 상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로시클릭 기에 대한 치환체는 할로겐, (C1-C6)알킬, -NO2, -C≡N, -CO2R5, -C(=O)O(C1-C3)알킬, -OR5, -(C2-C6)알킬렌-OH, 포스포네이토, -NR4 2, -NHC(=O)(C1-C6)알킬, 설파밀, -OC(=O)(C1-C3)알킬, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    만일,
    (1) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜 부이고 V가 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -SO2-이고, 그리고 b가 0인 경우,
    상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 아미노말단을 통해 혹은 측쇄 아미노기를 통해 M에 결합하여 각각 아미드, 티오아미드, 설핀아미드 혹은 설폰아미드를 형성하며;
    (2) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜부이고 V가 -C(=O)NR4- 또는 -SO2NR4-이고, 그리고 b가 0인 경우,
    상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 카르복시 말단을 통해 혹은 측쇄 카르복실기를 통해 M에 결합하여 각각 이미드 또는 설폰이미드를 형성하며; 그리고
    (3) R1이 1000미만 분자량의 일가 펩티딜 부이고 W가 -NR4-, -S- 혹은 -O-이며, 그리고 e가 0인 경우,
    상기 펩티딜 부는 펩티딜 부의 카르복시 말단을 통해 혹은 측쇄 카르복실기를 통해 M에 결합하여 각각 카르복시아미드, 카르보티오산 에스테르 혹은 카르복실 에스테르를 형성한다.)
  103. 제 102항에 있어서,
    (1) 화학식 IIIa
    Figure 112009079048269-pct00254
    (상기 식에서, g, R2, R3, 및 Q는 제 102항에 정의된 바와 같음)
    의 화합물 또는 이러한 화합물의 염은
    화학식 IIa
    Figure 112009079048269-pct00255
    (상기 식에서, g, R3, 및 Q는 제 102항에 정의된 바와 같음)
    에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 화학적으로 환원시켜 아닐린 또는 이의 염을 형성하고; 그리고
    (2) 임의로 상기 아닐린을 알킬화제로 알킬화하거나 또는 환원적 아미노화에 의해 알킬화하여
    상기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제 103항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물은
    화학식 D
    Figure 112009079048269-pct00256
    (상기 식에서, R3, 및 g는 제 102항에 정의된 바와 같음)
    의 화합물을 화학식 E
    Figure 112009079048269-pct00257
    (상기 식에서, R3 및 Q는 제 102항에 정의된 바와 같음)
    의 화합물로 응축시켜 화학식 IIa의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 형성하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020047013487A 2002-02-28 2003-02-28 증식성 질병 치료용 아미노-치환（ｅ）-2,6-디알콕시스티릴 4-치환-벤질설폰 KR100972131B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36069702P 2002-02-28 2002-02-28
US60/360,697 2002-02-28
PCT/US2003/006357 WO2003072062A2 (en) 2002-02-28 2003-02-28 Amino-substituted (e)-2,6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones for treating proliferative disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040091676A KR20040091676A (ko) 2004-10-28
KR100972131B1 true KR100972131B1 (ko) 2010-07-26

Family

ID=27766240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047013487A KR100972131B1 (ko) 2002-02-28 2003-02-28 증식성 질병 치료용 아미노-치환（ｅ）-2,6-디알콕시스티릴 4-치환-벤질설폰

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7598232B2 (ko)
EP (1) EP1487428B1 (ko)
JP (1) JP4588323B2 (ko)
KR (1) KR100972131B1 (ko)
AT (1) ATE525067T1 (ko)
AU (1) AU2003213660C1 (ko)
CA (1) CA2477232C (ko)
EA (1) EA008736B1 (ko)
ES (1) ES2373945T3 (ko)
IL (2) IL163607A0 (ko)
MX (1) MXPA04008356A (ko)
NZ (1) NZ535232A (ko)
WO (1) WO2003072062A2 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL163608A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders
IL163607A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted 2,6-dialkoxystyryl 4-substitutedbenzylsulfones for treating proliferative disorders
WO2005046599A2 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
MXPA06007017A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
EA200901236A1 (ru) * 2004-03-16 2009-12-30 Темпл Юниверсити - Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Замещённые фенокси- и фенилтиопроизводные для лечения пролиферативных нарушений
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
ATE529106T1 (de) 2004-06-24 2011-11-15 Univ Temple Alpha-, beta-ungesättigte sulfone, sulfonoxide, sulfonimide, sulfinimide, acylsulfonamide und acylsulfinamide und therapeutische verwendungen damit
DE602005026293D1 (de) * 2004-07-19 2011-03-24 Onconova Therapeutics Inc Formulierungen für die parenterale verabreichung von (e)-2,6-dialkoxystryryl 4-substituierten benzylsulfonen
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
KR101427105B1 (ko) * 2005-01-05 2014-08-07 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 약-내성 증식성 질병의 치료
US8106033B2 (en) * 2005-03-11 2012-01-31 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Composition and methods for the treatment of proliferative diseases
WO2007002441A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Emory University Methods of use for non-atp competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
US7504513B2 (en) 2006-02-27 2009-03-17 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles
WO2008006884A2 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8664272B2 (en) 2006-08-30 2014-03-04 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Composition and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
WO2008033475A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Onconova Therapeutics, Inc. Activated cytotoxic compounds for attachment to targeting molecules for the treatment of mammalian disease conditions
EP2124569A4 (en) * 2007-01-16 2013-02-27 Onconova Therapeutics Inc FORMULATIONS FOR THE PARENTERAL ADMINISTRATION OF (E) -2,6-DIALKOXY STYRYL-4-SUBSTITUTED BENZYL SULPHONES
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
JP2012512223A (ja) 2008-12-18 2012-05-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾリル−ベンズイミダゾール類
GB201010359D0 (en) * 2010-06-21 2010-08-04 Univ Nottingham Compounds for treating proliferative disorders
EP2838879A1 (en) 2012-04-20 2015-02-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated rigosertib
CN110776447A (zh) 2012-09-20 2020-02-11 坦普尔大学 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
ES2864681T3 (es) 2012-12-07 2021-10-14 Onconova Therapeutics Inc Tratamiento del cáncer hematológico refractario a un agente contra el cáncer
WO2017023912A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use
WO2018169283A1 (ko) 2017-03-14 2018-09-20 국립암센터 C형 간염 바이러스 질환 치료를 위한 리고세르팁의 신규 용도
WO2018190897A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Onconova Therapeutics, Inc. Formulation of (e)-2,4,6-trimethoxystyryl-3-[(carboxymethyl)amino]-4- methoxybenzylsulphone with enhanced stability and bioavailability
CN109232403A (zh) * 2017-07-10 2019-01-18 亚宝药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的酰胺类前药衍生物
WO2020086789A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh New crystalline polymorphs of rigosertib sodium
CA3132656A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Instituto De Medicina Molecular Joao Lobo Antunes Rank pathway inhibitors in combination with cdk inhibitors
CN110981770A (zh) * 2019-12-30 2020-04-10 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备抗肿瘤新药Rigosertib的方法
CN114539110B (zh) * 2020-11-26 2023-02-14 东南大学 含有ras/raf蛋白干扰基团的hdac抑制剂及其制备方法
TW202404636A (zh) 2022-04-08 2024-02-01 美商英伊布里克斯公司 Dr5促效劑及plk1抑制劑或cdk抑制劑之組合療法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078712A1 (en) * 2000-04-14 2001-10-25 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
WO2002028828A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted (e)-styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2532612A (en) * 1945-08-29 1950-12-05 Union Oil Co Preparation of unsaturated thio-ethers
US2531367A (en) * 1947-07-15 1950-11-21 Sharp & Dohme Inc N-(substituted sulfonyl)-aminobenzoic acids
US3185743A (en) * 1960-08-24 1965-05-25 Union Carbide Corp Production of olefinic compounds from allyl sulfones
US3463774A (en) * 1963-03-18 1969-08-26 Hoffmann La Roche Novel 4,1-benzothiazepin-2-(1h)-ones and 4,1-benzothiazepines
US3418101A (en) * 1965-12-15 1968-12-24 Pennsalt Chemicals Corp Process for plant desiccation
US3514386A (en) * 1967-12-11 1970-05-26 Exxon Research Engineering Co Stereoselective addition of thiols to acetylenic compounds
US3917714A (en) * 1972-09-06 1975-11-04 American Cyanamid Co Bis(alkylsulfonyl)vinylbenzenes
US4161407A (en) * 1977-10-06 1979-07-17 Eastman Kodak Company Crosslinkable polymers having vinylsulfonyl groups or styrylsulfonyl groups and their use as hardeners for gelatin
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4386221A (en) * 1981-10-28 1983-05-31 Eastman Kodak Company Process for the preparation of aryl alkyl sulfones and aryl vinyl sulfones
US4937388A (en) * 1985-08-09 1990-06-26 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidal ethers
JPH04202173A (ja) 1990-11-30 1992-07-22 Zeria Pharmaceut Co Ltd スルホンアミド誘導体及びそれを含有する５―リポキシゲナーゼ阻害剤
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU6112896A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell prolifer ative disorders or cell differentiation disorders
US5659087A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Eli Lilly And Company Diarylvinyl sulfoxides
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
CZ299718B6 (cs) * 1997-10-03 2008-10-29 Temple University - Of The Commonwealth System Ofhigher Education Styrylsulfonová sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující
US6548553B2 (en) * 1997-10-03 2003-04-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Styryl sulfone anticancer agents
US6191170B1 (en) * 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
JP2002541101A (ja) * 1999-04-02 2002-12-03 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション スチリルスルホン抗癌剤
US6762207B1 (en) * 1999-04-02 2004-07-13 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education (E)-styryl sulfone anticancer agents
EP1173160B1 (en) * 1999-04-02 2005-06-22 Temple University of the Commonwealth System of Higher Education (e)-styryl sulfone anticancer agents
US6586617B1 (en) * 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
US6767926B1 (en) * 1999-10-12 2004-07-27 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Method for protecting normal cells from cytotoxicity of chemotherapeutic agents
JP4780885B2 (ja) * 1999-10-12 2011-09-28 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 正常細胞を化学療法剤の細胞毒性から保護するための方法
US6462207B1 (en) * 1999-10-13 2002-10-08 Southwest Missouri State University Polyethylene glycol diene derivatives
US6541475B2 (en) * 2000-04-14 2003-04-01 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education α, β-unsaturated sulfones for treating proliferative disorders
WO2002067913A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education (z)-styrylbenzylsulfones and pharmaceutical uses thereof
JP4302986B2 (ja) * 2001-02-28 2009-07-29 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 細胞及び組織をα，β不飽和アリールスルホンにより電離放射線から防護する方法
KR100850330B1 (ko) * 2001-02-28 2008-08-04 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 Ｎ-(아릴)-2-아릴에텐술폰아미드 및 이를 이용한 약학적 조성물
IL163607A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted 2,6-dialkoxystyryl 4-substitutedbenzylsulfones for treating proliferative disorders
IL163608A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078712A1 (en) * 2000-04-14 2001-10-25 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
WO2002028828A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted (e)-styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP1487428A2 (en) 2004-12-22
KR20040091676A (ko) 2004-10-28
US8324190B2 (en) 2012-12-04
CA2477232A1 (en) 2003-09-04
AU2003213660A1 (en) 2003-09-09
EP1487428B1 (en) 2011-09-21
AU2003213660C1 (en) 2010-10-28
EA008736B1 (ru) 2007-08-31
ES2373945T3 (es) 2012-02-10
US20050130942A1 (en) 2005-06-16
AU2003213660B2 (en) 2010-04-22
IL163607A (en) 2012-07-31
IL163607A0 (en) 2005-12-18
US20090281066A1 (en) 2009-11-12
MXPA04008356A (es) 2005-09-12
US7598232B2 (en) 2009-10-06
JP4588323B2 (ja) 2010-12-01
EA200401124A1 (ru) 2005-02-24
WO2003072062A3 (en) 2003-12-04
NZ535232A (en) 2007-05-31
WO2003072062A2 (en) 2003-09-04
EP1487428A4 (en) 2006-04-19
JP2005531503A (ja) 2005-10-20
CA2477232C (en) 2011-07-19
ATE525067T1 (de) 2011-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100972131B1 (ko) 증식성 질병 치료용 아미노-치환（ｅ）-2,6-디알콕시스티릴 4-치환-벤질설폰
DK174922B1 (da) Spiro-substituerede glutaramid-derivater, disse forbindelser til medicinsk anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
EP0977745B1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
AU2011201245B2 (en) Substituted phenoxy- and phenylthio- derivatives for treating proliferative disorders
JP3702183B2 (ja) 細胞増殖抑制剤
CZ16899A3 (cs) Thiolsulfonamidové inhibitory metaloproteázy
OA10794A (en) Metalloproteinase inhibitors pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses and methods and intermediates useful for their preparation
SK11692000A3 (sk) Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
EP1534284B1 (en) Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders
WO1998039313A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
US20090191193A1 (en) Aryl Vinyl Sulfides, Sulfones, Sulfoxides and Sulfonamides, Derivatives Thereof and Therapeutic Uses Thereof
KR890001811B1 (ko) N-(아릴티오알킬)-n'-(아미노알킬)우레아 및 이의 제조방법
CA2646874A1 (en) Processes for preparing (e)-styrylbenzylsulfone compounds and uses thereof for treating proliferative disorders
NZ583093A (en) Substituted phenoxy- and phenylthio- derivatives for treating proliferative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130719

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140708

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150706

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160711

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170711

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180711

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190710

Year of fee payment: 10