KR890001811B1 - N-(아릴티오알킬)-n'-(아미노알킬)우레아 및 이의 제조방법 - Google Patents

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로버트 피.울프
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Abstract

내용 없음.

Description

N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노아킬)우레아 및 이의 제조방법
본 발명은 N-(아릴티오알킬)-N-'-(아미노알킬)우레아 및 티오우레아 및 산화 유도체, 이의 산 부가염 및 수화물 및 이를 사용하여 심부정맥을 치료하는 방법 및 이를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
코엘저, 피, 피(Koelzer, p, p)와 위로, 케이, 에이취(Wehr. K. H)의 문헌[Arzneim Forech 9, 113-20 (1959)]에는 산소 동족체 N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-N-[2-(페녹시)에틸]우레아, 및 N-메틸-N-[2-(페녹시)에틸]-N'-[2-(피롤리디닐)에틸]우레아가 기술되어 있다. 그러나, 동물에게 있어서의 마취 효과는 기술되어 있지만 그 임상적 용도는 기술되어 있지 않다.
1981년도 5월 20일자로 출원되어 계류중인 미합중국 특허원 제 265, 510호의 대상물질은 종물의 심부정맥을 치료하는 방법에서의 산소 동족체이다. 본 발명의 산화 유도체, 설포닐 화합물은 상응하는 산소 동족체보다 CNS부작용이 적다. 본 발명은 신규한 하기 일반식(I)의 N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노알킬)우레아 및 티오우레아 및 산화 유도체, 이의 설피닐 및 설포닐 동족체 및 살아 있는 동물중의 심부정맥을 치료하는 방법 및 이를 위한 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
Ar은 1 및 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5일), 2-푸라닐 또는 페닐이거나, 또는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 및
Figure kpo00002
(여기서 R5및 R6는 수소 또는 저급알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 또한 Ar은 사이에 끼어들어 B와 연결된 하나의 메틸렌 그룹을 포함할 수도 있으며, R1및 R2는 할로겐, 저급알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 0X는 산소 또는 황으로부터 선택되며, B는 티오, 설피닐 또는 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있다)이거나, R3및 R4는 인접한 질소와 함께 헤테로사이클릭 잔기를 형성하며, alk1및 ark2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급알킬렌 또는 저급알킬렌-저급알킬로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
본원의 일반식 중의 기호 및 명세서와 특허청구의 범위 전반에 걸쳐서 기호에 대한 추가의 정의에 있어서, 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와같은 용어"저급알킬"은 8개 이하의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 포함하며 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 텍실, 헵틸, 옥틸 라디칼 등과 같은 그룹이 있다. 용어 "저급 알콕시"는 구조식 -O-저급 알킬을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 주로 3개 내지 9개의 탄소원자를 함유하는 사이클릭 알킬을 포함하며 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메탈사이클로헥실, 사이클로헵틸등과 같은 그룹을 포함한다.
본원에서의 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 포함한다.
본원에서 사용된 바와같은 용어 "저급할로겐"은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 프로필렌(-CH2-CH2CH2-)등으로 표시되는 연결 탄화수소 그룹에 관한 것이다.] 용어 "저급알킬렌-저급알킬"은 에틸리렌
Figure kpo00003
1, 2-프로필렌
Figure kpo00004
이소프로필리덴
Figure kpo00005
또는 1,3-부틸렌
Figure kpo00006
등과 같은 탄화수소 그룹으로 표시된다.
본원에서 사용된 바와같은 용어 "헤테로사이클릭 잔기"는 피롤리딘, 피페리딘, 피레라진, 4-저급알킬-피레라진 또는 모르폴리노 라디칼에 관한 것이다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 온혈동물에게 생리학적으로 허용되는 산을 함유하는 본 발명의 N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노알킬)-우레아 및 티오우레아 및 산화유도체에 의해 형성되며, 이러한 염은 강산 또는 약산에 의해서도 형성된다. 강산의 대표적인 예로는 염산, 황산 및 인산이 있다. 약산의 대표적인 예로는 푸마르산, 말레산, 석신산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 사이클로헥산등이 있다.
본 발명의 화합물은 개에 있어서 (1)오우아바인, (2)절찰,(3)손상, 및(4)아세틸알콜린 중의 하나 또는 이이상의 인자에 의해 유도된 각종 부정맥 형태에 대해 항부정맥 활성을 나타낸다.
따라서 본 발명의 목적은 동물에 대하여 강심 활성도가 높은 신규한 N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노알킬)우레아 및 티오우레아 및 이의 산화 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 심부정맥을 치료할 목적으로 살아있는 동물을 처리하는 방법 및 이를 위한 조성물을 제공하는데 있다.
또 다른 목적은 본 분야의 전문가에게 명백할 것이며 후술하는 바에 의해 명백해 질 것이다.
살아있는 동물의 부정맥을 치료하는 방법은 약제학적 조성물로서 상기에서 기술한 바와 같은 일반식(I)의 N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노알킬)-우레아 및 티오우레아 및 이의 유도체를 살아 있는 동물체내에 부정맥을 치료하는데 효과적인 양으로 투여함을 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 다음과 같은 방법 A,B,C 또는 D중에서 선택하여 제조한다 :
방법 A :
이 방법은 다음과 같은 반응도식으로 나타낸다 :
Figure kpo00007
상기식에서
Ar,alk1,alk2,R1,R2,X,R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며,
B는 S또는
Figure kpo00008
이다.(여기서, R1이 수소인 경우, P는 0이고 점선은 이소시아네이트를 형성하는 이중 결합이며, R1이 수소가 아닌 경우, P는 1이고 점선은 의미가 없으며, 단 R2가 소수가 아닌 경우, R3및 R4는 수소가 아니어야 하거나 R2는R3와 같고 R1는 수소이다).
일반적으로 방법 A에서, 아릴-B-alk1-아민을 적합한 유기용매와 프로톤 스폰지(Proton Sponge
Figure kpo00009
)[1,8-비스(디메틸아미노)나프타렌]중에서 포스겐(또는 티오포스겐)과 반응시킨 다음, 묽은 황산으로 추출(세척)하고 유기층을 건조시키고 증발시켜 경우에 따라 분리시킬 수 있는 오일 잔류물[일반식(Ⅲ)의 중간체]를 수득한다. 이 오일을 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에 용해시키고 일반식(Ⅱ)의 아민과 반응시킨다. 반응 혼합물중의 용매를 제거하고(건조시켜서)잔류물을 물과 클로로포름과 같은 용매사이에 분배시킨다. 용매를 증발시켜 결정될 수도 있으며 안될수도 있는 오일 수득한다. 약제학적으로 허용되는 염을 적합한 산과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 실시예1과 포스겐 또는 티오포스겐을 이용하는 다른 실시에에서 보다 상세하게 설명한다.
방법 B :
이 방법은 다음과 같은 반응도식으로 나타낸다 :
Figure kpo00010
상기식에서,
Ar,B,alk1,alk2,R1,R3,R4및 X는 상기에서 정의한 바와 같으며, 단 R3및R4는 수소가 아니다. 일반식(Ib)는 일반식(I)에 포함되며, R2는 이방법에서 항상 수소이다.
일반적으로 방법 B에서, 알킬디아민을 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 1,1'-카보닐이미다졸과 반응시키고 계속하여 아릴티오, 아릴설피닐 또는 아릴설포닐 알길아민의 용액과 반응시킨다. 이 반응혼합물을 수중에서 급냉시키고 적합한 용매(예:메틸렌 클로라이드)로 추출하거나 반응혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 물과 적합한 용매사이에 분배한다. 두가지 경우에서 유기층을 건조시키고 증발시켜 오일성오일(유리 염기)을 수득한다. 이어서 적합한 산을 사용하여 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조할 수 있다. 이 방법은 실시예 7에서 보다 상세하게 설명될 것이다.
방법 C:
이 방법은 다음과 같은 반응도식을 나타낸다 :
Figure kpo00011
상기식에서,
Ar,B,R2,R3,R4,alk및 alk2는 상기에서 정의한 바와 같으며, 이 방법에서 R1은 항상 수소이다.
일반식(Ic)는 일반식(I)에 포함된 다.
일반적으로 방법C에서, Ar-B-alk1-아민을 적합한 용매(예:테트라하이드로푸란)중에서 1,11-카보닐디이미다졸 또는 -티오카보닐디이미다졸과 반응시켜 계속하여 하나의 유리수소를 갖는 알킬디아민과 반응시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 적합한 용매(예:클로로포름)와 물사이세 분배한다. 증발시켜 수즉한 유리 염기는 적합한 산을 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이 방법은 실시예 32에서 보다 상세하게 설명한다.
방법 D:
이 방법은 다음과 같은 반응도식으로 나타낸다 :
Figure kpo00012
상기식에서,
Ar,alk1,alk2,B,X,R1,R2,R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며, 단 R2,R3및 R4는 절대로 수소가 아니다. 일반식(Id)는 일반식(I)에 포하된다.
일반적으로 방법 D (실시예 33에서 보다 상세하게 설명한다)에서, 삼치환된 디아미노알킬과 포스겐을 적합한 용매(예:메틸렌 클로라이드)중에서 반응시켜 경우에 따라 분리시키고, 이어서 Ar-B-alk1c-NHR1(1급 또는 2급 아민)및 삼치환 아민과 반응시킬 수 있는 중간체 생성물(V)를 수득한다. 생성물을 통상적인 추출 및 증발방법에 의해 분리시킨다.
B가-S-인 일반식 (IVa)의 출발 화합물은 아릴 -S-alk1-할라이드와 적합한 아민과의 반응에 의해 제조되며, B가
Figure kpo00013
인 일반식(IVa)의 화합물은 과붕산 나트륨과의 추가의 반응에 의해 수득된다. 이를 반응도식으로 표시하면 다음과 같다 :
Figure kpo00014
B가
Figure kpo00015
인 일반식(IVa)의 출발 화합물은 또한 아릴티오알킬아민을 페닐 클로로포메이트와 반응시킨 다음 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시키고, 브롬화수소산을 사용하여 가수분해시킴으로서 제조할 수 있다. 이를 반응도식으로 표시하면 다음과 같다 :
Figure kpo00016
또한, B가 -S-또는
Figure kpo00017
인 일반식(IVa)의 출발화합물은 다음과 다ㅌ은 반응도식에 의해 설명되어지는 메실 유도체를 통해서 제조될 수 있다.
Figure kpo00018
상기식에서, Ar,alk1,및R1은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 반응(1)은 반응물질을 봄보(bomb)와 같은 밀폐된 용기내에서 가열함으로써 수행된다. 반응(2)는 실온에서 수행되며 반응(3)은 환류에서 수행된다. 반응(2)의 단계는 환류온도에서 과량의 과붕산나트륨을 직접 가함으로써 생략할 수도 있다.
출발물질은 Ar-B-alk1-할라이드중의 몇몇은 시판되고 있다. B가 유황인 할리이드중의 몇몇은 다음과 같은 반응도식에 따라 아릴설파이드의 금속염과,αω-디할로 alk1화합물을 에탄올중에서 환류시킴으로써 제조할 수 있다 :
Figure kpo00019
Ar-S-alk1-할로
또한, 출발물질인 클로로 동족체는 다음과 같은 반응도식에 따라 아릴설파이드와 α-클로로-ω-하이드록시 알칸을 반응시키고 계속하여 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
출발물질인 설피닐 및 설포닐 동족체는 다음과 같은 반응도식에 따라 아세트산 중에서 과산화수소를 사용한 산화에 의해 수득할 수 있다.
Figure kpo00021
전구체 아릴 설파이드는 다음과 같은 반응도식에 따라 제조할 수 있다.[참조 ; Method of Org. Synth. 51, 139-142] :
Figure kpo00022
일반식(IVb)의 출발 화합물은 다음과 같은 반응도식에 따라 제조된다 :
Figure kpo00023
일반식(IIb)및 (IV)의 출발 화합물은 통상의 방법에 의해 제조된다.
제조예1 내지 39와 44 내지 49는 일반식(IV)의 중간체를 제공하거나, 이의 제조시에 이용된다.
Ar-B-alk1NR1R2(IV)
일반식(IV)는 일반식 (IVa),(IVb)및(IVc)를 포함한다.
제조예 40 내지 43은 페닐-저급알킬 잔기를 갖는 일반식(IIB)의 화합물에 대한 제법을 설명한다.
[제조예 1]
N-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-1-메틸에탄아민 하이드로클로라이드
이소프로필아민 100ml중의 클로로에틸-P-클로로페닐 설파이드 24.0g (0.116몰)의 용액을 스테인레스 강철 봄브중에 80℃에서 밤새 교환한다. 이어서 반응혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 물과 클로포름 사이에 분배 시킨다. 클로로포름층을 1N 황산으로 추출한다. 3개의 층(하부의 수상, 상부의 클로로포름 상 및 중간상)을 수득한다. 수성 상과 중간 상을 합하고, 알칼리성으로 만든 다음 클로로포름으로 추출한다. 증발시켜 표제 화합물의 유리염기인, 오일을 수득한다. 오일의 일부를 에테르성 염화수소와 반응시키고 생성된 염산염을 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정시켜 융점이 126 내지 128℃인 백색의 결성성 생성물 2.23g(22.6%)을 수득한다.
C11H17NSCl2에 대한 분석
계산치 : C ; 49.63, H : 6.44, N ; 5.26
실측치 : C ; 49.78, H ; 6.50, N ; 5.50
[제조예 2]
1-메틸-N-[2-(2-나프탈레닐티오)에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드
문헌[참고 ; Org.Syn. 51, pp139-142]의 방법에 의해 2-나프탈렌티올을 제조한다.
2-나프탈렌디올 50.89g(0.32몰)과 수산화칼륨 17.92g(0.32몰)을 에탄올 500ml중에서 반응시켜 2-나프탈렌티올의 칼륨염의 용액을 제조한다. 이 용액에 1.2-디브로모에탄 297.6g(1.6몰)을 가한다. 이 용액을 밤새 환류시키고, 증발건조시킨 다음 잔류물을 클로로포름중에 용해시킨다. 클로로포름층을 물과 10%수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 증발시키면 원치 않는 이량체 1,2-비스나프탈레닐티오에탄 약 20%를 함유하는 잔류물로서 암갈색 오일이 잔류한다. 이 분순한 혼합물을 이소프로필아민 100ml와 함께 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건고시키고 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배한다. 클로로포름층을 증발시키면 오일이 생겅된다. 이 오일을 메탄올로 연마하고 냉각시킨 다음 침전물을 여과제거하여, 이량체 1,2-비그-(2-티오나프탈렌)에탄올 수득한다. 여액을 에테르성 염화수소로 처리하여 융점이 137.5 내지 138.5℃인 백색의 결정으로 표제 염 10.2g(11.3%)을 수득한다.
C15H20NSCl에 대한 분석 :
계간치 : C ; 63.92, H ; 7.15, N ; 4.97
실측치 : C ; 63.99, H ; 7.20, N ; 5.10
[제조예 3]
N-[2-[(4-클로로페닐)설피닐]에틸]-1-메틸-에탄아민
1M 황산 400ml중의 N-[2-[4-클로로페닐]티오닐]에틸]-1-메틸에탄아민 15.05g(0.066몰) 및 과붕산나트륨 12.0g(0.779몰)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이 용액을 50% 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고 이 염기성 용액을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 고체 14.7g을 수득한다. 핵자기공명 분석결과 설파이드에 대한 설폭사이드의 비는 9:1이다. 이 고체를 에테르-헥산으로부터 재결정하여 융점이 52.5내지 53.5℃인 결정 고체로서 표제 화합물의 유리 염기 12.3g(76.4%)을 수득한다.
[제조예 4]
N-[2-[(4-클로로페닐)설피닐]에틸]-1-메틸-에타민, 말레에이트 [1 : 1]
제조예 3에서 수득한 유리염기의 일부를 말레산과 반응시켜 말레산염을 수득하고 이를 메탄올-디에틸 에트르로부터 재결정시켜 융점이 158.5내지 159℃인 백색의 결정성 고체를 수득한다.
C15H20NO5SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 49.79, H ; 5.57, N ; 3.87
실측치 : C ; 49.91, H ; 5.58, N ; 3.89
[제조예 5]
N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸-에탄아민, 하이드로클로라이드
이소프로필아민 400mg중의 2-클로로에틸-p-클로로페닐 설폰 51.51g(216몰)의 용액을 실온에서 약 72시간동안 교반한다. 이소프로필아민을 진공중에서 제거하고 잔류물 메틸렌 클로라이드와 묽은 수산화나트륨의 혼합물중에서 교반하면서 용해시킨다. 메틸렌 크롤라이드층을 묽은 수산화나트륨으로 수회 추출하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물의 유리 염기로서, 오일 53.5g을 수득한다. 이 오일의 일부를 염산염으로 전환시키고 메탄올-니에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 169내디 170℃인 백색의 결정성 고체를 수득한다.
C11H17NO2SCl2에 대한 분석:
계산치 : C ; 44.30, H ; 5.75, N ; 4.70
실측치 : C ; 44.37, H ; 5.81, N ; 4.73
[제조예 6]
1-메틸-N-[2-(페닐설포닐)에틸]에탄아민 하이드로클로라이드
이소프로필아민 300ml중의 2-클로로에틸페닐설폰 49.63g(0.24몰)의 용액을 실온에서 약 20시간동안 교반한다. 이소프로필 아민을 진공중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 묽은 수산화나트륨의 혼합물중에서 교반하면서 용해시킨다. 메틸렌 글로라이드층을 묽은 수산화나트륨으로 수회 추출하고 화산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물의 유리 염기로서, 오일 55.1g을 수득한다. 오일의 일부를 에테르성 염화수소를 사용하여 염산염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 151내지 152.5℃인 백색의 결정을 수득한다.
C11H18NO2SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 50.09, H ; 6.88, N ; 5.31
실측치 : C ; 50.12, H ; 6.91, N ; 5.31
[제조예 7]
1-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-1H-이소인돌-1, 3(2H)디온
디에틸포름아미드200ml중의 2-클로로에틸-p-클로로페닐설폰 4.22g(0.059몰)과 칼륨 프탈이미드 11.60g(0.06몰)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 중에서 급냉시키고 생성된 백색의 침전물을 여과하여 모은다. 디에틸 에테르로부터 재결정회시켜 융점이 154내지 155.5℃인 백색의 고체를 수득한다.
C16H12NO4SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 54.94, H ; 3.46, N ; 4.00
실측치 : C ; 54.60, H ; 3.41, N ; 3.90
[제조예 8]
2-[(4-클로로페닐)설포닐]에탄아민, 모노하이드로클로라이드 95%에탄올중의 1-[2-(4-클로로페닐)서포닐]에틸]-1H-이소인돌-1, 3(2H)디온 및 85% 하이드라진의 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 묽은 황산중에 급냉시키고 침전된 백색의 고체를 여과 제거한다. 수용액을 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 잔류물로서 오일을 수득한다. 오일을 메탄올중에 용해시키고 이 용액을 과량의 에테르성 염화수소로 처리한다. 융점이 218.5내지 219.5℃인 백색의 고체로서 침전된 생성물을수득한다.
C8H11NO2SCl2에 대한 분석 :
계산치 : C ;37.51 , H ; 4.33, N ; 5.47
실측치 : C ; 37.52, H ; 4.34, N ; 5.59
[제조예 9]
2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-1, 3-디온
디메틸포름아미드 300mg중의 1-클로로-3(p-클로로페닐설포닐)프로판 17.8g(0.0몰)및 칼륨 프탈이미드 15.2g(0.082몰)의 용액을 90내지 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음 물중에 급냉시킨다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 메틸렌 클로라이드층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 디에틸에테르 및 헥산을 가하고 용액을 0℃에서 밤새 방치한다. 결정성 생성물을 메틸렌 클로라이드 드에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 187.5 내지 188.5℃의 백색의 결정성 생성물을 수득한다.
C17H14NO4SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 56.12, H ; 3.88, N ; 3.85
실측치 : C ; 56.10, H ; 3.94, N ; 3.87
[제조예 10]
3-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-프로판아민, 푸마레이트[2 : 1]
2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]프로필]-1, 3-디하이드로-2H-이소인돌-1, 3-디온 55.92g(0.154몰)및 85% 하이드라진 수화물 11.8g(0.2몰)의 혼합물 95% 에탄올 750ml중에서 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음중에 쏟고, 3l로 희석한 다음 10% 수산화 나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 희석된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기상을 1N 황산으로 추출한다. 산성 츨을 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기로서, 백색의 고체로 결정화되는 오일을 수득한다. 이 오일을 푸마르산과 반응시키고 염을 메탄올로부터 재결정화시켜 융점이 232 내지 234℃인 백색의 결정성 고체 2.95g(41%)을 수득한다.
C22H28N2O8S2Cl2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 45.29, H ; 4.84, N ; 4.80
실측치 : C ; 45.45, H ; 4.83, N ; 4.85
[제조예 11]
1-메틸-N-[2-(1-나프탈레닐티오)에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드
95% 에탄올 1리터중의 1-나프탈렌-티올 143.7g(0.898몰) 및 수산화나트륨 50.3g(0.898몰)의 용액을 실온에서 10분동안 교반하고 디브로모에탄 1,843.5g(4.49몰)을 가한다. 생성된 용액을 온화한 환류하에서 밤새 가열하고 여과한 다음 증발건고시킨다. 잔류물을 클로로포름중에 용해시키고 10% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름 층을 증발시키면 잔류물로서 암갈색 오일이 잔류한다. 이 오일을 봄브 중에 이소프로필 아민 20ml와 함께 넣고 100℃에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 물과 10%수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 이어서 클로로포름층을 1N 황산 용액으로 추출한다. 산성층을 50% 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기로서, 암갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르성 염화수소와 반응시키고 염을 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 121 내지 122.5℃인 백색의 결정성 생성물 44.3g(17.3%)을 수득한다.
C15H20NOSCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 63.92, H ; 7.15, N ; 4.97
실측치 : C ; 63.67, H ; 7.17, N ; 4.87
[제조예 12]
1-메틸-N-[2-[(1-나프탈레닐)설포닐]에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드
NH2SO4500ml중의 1-메틸-N-[2-(1-나프탈레닐티오)에틸]에탄아민(제조예 11에서 최종적으로 수득된 오일)12.0g(0.0426몰)의 용액과 과붕산 나트륨 4수화물 18.4g(0.12몰)을 가한다. 이 혼합물을 출발물질의 약 반이 설폭사이드로 전환되고 나머지 반이 설폰으로 전환된 후에 환류하에서 밤새 가욜한다. 혼합물을 산중의 과붕산나트륨 30.8g(0.2몰)이상을 사용하여 처리하고 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 50% 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만든 다음 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기로서, 암갈색 오일 8.60g을 수득한다. 샘플 3g을 에테르성 염화수소와 반응시키고 염을 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화기켜 융점이 165내지 167℃인 백색의 결정성 고체 2.83g(수율 : 16.8%)을 수득한다.
C15H20NO2SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 57.41, H ; 6.42, N ; 4.46
실측치 : C ; 57.33, H ; 6.42, N ; 4.50
[제조예 13]
1-메틸-N-[2-[(4-메틸페닐)티오]에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드,
이소프로필 아민 50ml의 1-p-티오크레실-2-메탄설포닐 에탄 10g(0.035몰)의 용액을 100℃ 봄브 중에서 밤새 교반한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고증발 건고시킨다. 생성된 오일 잔류물을 클로로포름중에 용해시키고 용액을 1N 황산으로 추출한다. 산성 층을 50% 수성 수산화나트륨을 사용하여 조심스럽게 염기화시키고 클로로포름을 추출한다. 클로로포름을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득한다.샘플 3g을 에테르성 염화수소와 반응시키고 수득한 염을 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 146내지 147℃인 백색의 결정성 고체 4.5g(53.1%)을 수득한다.
C12H20SNCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 58.64, H ; 8.20, N ; 5.70
실측치 : C ; 58.64, H ; 8.29, N ; 5.71
[제조예 14]
1-메틸-N-[2-[(4-메틸페닐]에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드[1 : 1] 2N 황산 500ml중의 1-메틸-N-[2-[(4-메틸페닐)티오]에틸]에탄아민(제조예 13에서 수득한 오일) 7.61g(0.0346몰) 및 과붕산 나트륨 4수화물 30.3g(0.2몰)의 용액을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 50% 수산화 나트륨-얼음 혼합물을 사용하여 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 증발시켜 표제화합물의 유리염기로서, 오일 잔류물을 수득한다. 이 오일의 일부를 에테르성 염화수소와 반응시킨다. 수득한 염을 메탄올-데에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 188내지 190℃의 백색의 결정성 생성물을 수득한다.(수율 : 62.5%).
C12H20NO2SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 51.88, H ; 7.26, N ; 5.04
실측치 : C ; 51.24, H ; 7.20, N ; 5.02
[제조예 15]
N-[2-[(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)설포닐]-1-메틸-에탄아민, 및 N-[2-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일-설포닐]-1-메틸-에탄아민
2-나프탈렌티올 제조시에 사용되는 문헌[참조 : Org, Syn. 51,pp 139-142]의 방법에 의해 먼저 2-(2, 3-디하이드로-1-H-인덴-4-일-티올 및 2-(2, 3-디하이드로-1-H-인덴-5-일 티올을 제조한다.
이들 티올로부터, 제조예 2의 방법을 이용하여 1-메틸-N-[2-(4-인단티오)에틸]에탄아민 및 1-메틸-N-[2-(5-인단티오)에틸]에탄아민을 제조한다. 제조예 12에서와같이 과붕산나트륨을 사용한 열 산화에 의해 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 16]
2-클로로에틸-p-클로로페닐 설폰 대신에 2-클로로에틸 3, 5-디클로로페닐 설폰, 2-클로로에틸 3, 4, 5-트리메톡시페닐 설폰, 2-클로로에틸 4-트리플루오로메틸페닐 설폰, 2-클로로에틸 4-시아노페닐 설포폰, 2-클로로에틸 4- 니트로페닐설폰을 사용하여 제조예 5의 공정에 따라 N-[2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민, 1-메틸-N-[2-[(4-트리플루오로메틸페닐)설포닐]에틸]에탄아민, N-[2-[(4-시아노페닐)설포닐]에틸-1-메틸-에탄아민, 및 1-메틸- N-[2-[(4-니트로페닐)설포닐]에틸]에탄아민을 수득한다.
[제조예 17]
이소프로필아민 대신에 사이클로헥실아민, 아닐린, 및 벤질아민을 사용하여 제조예 6의 공정에 따라 N-사이클로헥실-N-[2-(페닐설포닐)에틸]아민, N-페닐-N-[2-(페닐설포닐)에틸]아민, 및 N-벤질-N-[2-(페닐설포닐)에틸]아민을 수득한다.
[제조예 18]
1-메틸-N-[2-(1-나프탈렌설피닐)에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드
2N 황산 500ml중의 1-메틸-N-[2-(1-나프탈레닐티오)에틸]에탄아민 하이드로클로라이드 12.0g(0.043몰) 및 과붕산 나트륨 4수화물 19.7g(0.028몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 이 용액을 얼음에 붓고 50% 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만든 다음 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 암갈색 오일을 수득하고, 실온에서 결정화시킨다. 샘플 1g을 에테르성 염화수소와 반응시키고 메탄올-디에틸 에티르로부터 재결정화시켜 융점이 153내지 155℃인 백색의 고체 0.72(9.1%)을 수득한다.
C15H20NSOCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 60.49, H ; 6.77, N ; 4.70
실측치 : C ; 60.17, H ; 6.75, N ; 4.75
[제조예 19]
1-메틸-N-[2-(4-메틸페닐)설피닐]에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드
2N 황산 500ml중의 1-메틸-N-[2-[(4-메틸페닐)티오)에틸]에탄아민(제조예 13의 오일) 12.3g(0.05몰)의 용액을 과붕산 나트륨 4수화물 23.1g(0.15몰)과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름을 증발 제거하여 표재화합물의 유리 염기로서, 오일을 수득한다(11.7g). 이 오일의 일부를 에테르성 염화수소와 반응시켜, 융점이 127내지 128℃인 백색의 염인, 하이드로클로라이드(수율 : 100%)로 전환시킨다.
C12H20NSOCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 55.05, H ; 7.70, N ; 5.35
실측치 : C ; 54.51, H ; 7.68, N ; 5.41
제조예 20
N-[2-[(2, 3-디하이드로 -1H-인덴-4-일)티오]에틸]-2-프로판아민, 하이드로클로라이드
이소프로필아민 200ml중의 1-O-메실-2(4-티오인단)에탄의 자색 오일-50%(0.73몰) 42.27g용액을 봄브중에 100℃에서 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발건조시킨다. 잔류물을 클로로포름중에 용해시키고 1N 황산으로 추출한다. 산성 층을 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 최종 클로로포름층으로부터 용매를 제거하여 암갈색 오일을 수득한다.오일을 메탄올중에 용해시키고 밤새 냉동시킨다. 용액을 여과하여 백색의 고체를 제거한다. 여액을 에테르성 염화수소로 터리하고 냉동시킨다.
이를 여과하고 진공중에서 건조시켜, 융점이 196내지 197℃인 담갈색의 고체를 수득한다.
C14H22NSCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 61.86, H ; 8.16, N ; 5.15
실측치 : C ; 62.02, H ; 8.19, N ; 5.28
[제조예 21]
메탄설폰산 [2-[(3, 4-디클로로페닐)티오]에틸]에스테르
벤전 500ml의 2-[(3, 4-디클로로페닐)]티오]에탄올(3, 4-디클로로티오페놀과 2-클로로에탄올과의 반응에 의해 제조됨)117.97g(0.53몰) 및 트리에틸아민 53.5g(0.53몰)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 60.9g(0.53몰)의 벤젠용액을 빙욕중에서 냉각시키면 1시간에 걸쳐서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과한다. 회전증발기 중에서 여액으로부터 용매를 제거하여 오일을 수득하고 결정화시킨다. 이중 일부를 이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 53내지 55℃인 백색의 결정성 고체를 수득한다.
C9H10S2O3Cl2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 35.89, H ; 3.35
실측치 : C ; 35.81, H ; 3.43
[제조예 22]
N-[2-[3, 4-디클로로페닐)티오]에틸]-2-프로판아민, 하이드로클로라이드
이소프로필아민 100ml중의 메탄 설폰산 [2-[(3, 4-디클로로페닐)티오]에틸]에스테르 151.46g(0.548몰)의 용액을 봄브중에 100℃에서 밤새 교반한다.
회전증발기 중에서 이소프로필아민을 제거하고 잔류물을 클로로포름과 5% 수산화나트륨 사이에 분배한다. 클로로포름을 회전식 증발기중에서 제거하여 표제화합물의 유리염기로서, 오일을 수득한다. 이 오일을 메탄올에 용해시키고 에티르성 염화수소를 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에티르로 부터 재결정화시켜 융점이 132 내지 133.5℃인 백색의 결정성 생성물 101.53g(61.6%)을 수득한다.
C11H16NSCl3에 대한 분석 :
계산치 : C ; 43.94, H ; 5.36, N ; 4.66
실측치 : C ; 44.09, H ; 5.34, N ; 4.79
[제조예 23]
N,N-디메틸카바모티오산-O-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에스테르
4-인다놀 20.12g(0.15몰)을 수산화칼륨 8.40g(0.15몰)을 함유하는 물 100ml중에 용해시켜 4-인다놀의 칼륨염의 용액을 제조한다. 빈-염 역을 사용하여 이용액을 0℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란 100ml중의 디메틸티오카바밀 클로라이드 24.8g(0.2몰)의 용액을 0 내지 5℃의 온도를 유지시키면서, 교반하면서 적가한다.
빙-염 욕을 제거하고 반응 혼합물을 20내지 30분동안 교반한다. 반응 혼합물에 10% 수산화칼륨 50ml를 가하여 알칼리성으로 만들고 벤젠으로 추출한다. 이어서 벤젠층을 염화나트륨 포화용액으로 역추출한다.용매를 증발 제거시켜 암갈색 오일 잔류물을 수득하고 메탄올로부터 결정화시켜 융점이 74내지 76℃인 백색 결정성 생성물 16.0g(48.3%)을 수득한다.
C12H15NOS에 대한 분석 :
계산치 : C ; 65.12, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 64.76, H ; 6.80, N ; 6.38
[제조예 24]
2-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이소인돌-1, 3-(2H) 디온
디메틸포름아미드를 500ml중에서 용해시킨 1-클로로-3-(페닐티오)프로판 32.86g(0.177몰)및 칼륨 프탈이미드 33.7g(0.182몰)의 용액을 80℃에서 19시간동안 교반한다.
디메틸포름아미드를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드주에 용해시키고 생성된 용액을 묽은 수산화나트륨 용액으로 수회 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에거 증발시킨다. 생성된 고체 잔류물을 메틸렌 크롤라이드-헥산으로부터 제결정화시켜 융점이 83내지 85℃인 백색의 결정성 생성물 33,56g(63.8%)을 수득한다.
C17H15NO2S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 68.66, H ; 5.08, N ; 4.71
실측치 : C ; 68.51, H ; 5.07, N ; 4.73
[제조예 25]
2-[3-(페닐설포닐)프로필]-1H-이소인돌-1, 3-(2H)디온
실온에서 5.5시간동안 교반한 메틸렌 클로라이드 1리터중의 2-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이소인돌-1, 3-(2H)디온(제조예 24의 오일)30.21g(0.102몰) 및 80%메타클로로퍼옥시벤조산 65.4g(0.304몰)의 용액에 탄산나트륨 포화수용액을 가한다. 이 혼합물을 1/2시간동안 교반하고, 층을 분리시키고 메틸렌 클로라이드 용액을 묽은 수산하나트륨 용액으로 수회 추출한다. 메틸렌 클로라이층을 항산마그네슘에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 메틸렌 클로라이드-헥산의 혼합물에 가하여 융점이 126내지 127℃인 백색의 결정성 생성물 27.56g(82.1%)을 수득한다.
C17H15NO4S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 61.99, H ; 4.59, N ; 4,25
실측치 : C ; 61.84, H ; 4.61, N ; 4.31
[제조예 26]
N-(1-메틸에틸)-3-(페닐설포닐)-1-프로판아민 하이드로클로라이드
이소프로필아민 200ml중의 3-클로로프로필페닐설폰(메틸렌 클로라이드중에서 m-클로로 퍼옥시벤조산과 3-클로로프로필 페닐설파이드와의 반응에 의해 제조됨) 66.55g(0.3052몰)의 용액을 봄브중에 100℃에서 밤새 가열한다. 이소프로필 아민을 회전증발기상에 제거하고 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 1N황산으로 추출한다. 산성층을 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르성 염화수소와 반응시켜 염산염으로 전환시킨다. 침전된 염을 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 185내지 186℃인 백색의 결정성 분말 48.04g(65.3%)을 수득한다.
C12H20NO2SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 51.88, H ; 7.26, N ; 5.04
실측치 : C ; 51.77, H ; 7.27, N ; 5.19
[제조예 27]
N-[2-[(3, 4-디클로로페닐)티오]에틸]-N-(1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르
벤젠 400ml중의 N-[2-[(3,4-디클로로페닐)티오]에틸]-2-프로판아민 29.9g(0.1몰) 및 트리에틸아민 10.1g(0.1몰)의 용액중에 페닐 클로로포름산 염의 벤전용액을 1/2시간에 걸쳐서 가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 클로로포름을 가하고 용액을 물 및 이어서 5% 수성 수산화나트륨으로 추출한다. 유기층을 1N 황산 및 이어서 묽은 수산화나트륨으로 추가로 추출한 다음 증발시켜 오일을 수득한다. 이오일의 일부를 진공하에 80℃에서 밤새 건조시킨다.
C18H19NO2SCl2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 56.25, H ; 4.98, N ; 3.64
실측치 : C ; 55.89, H ; 4.89, N ; 3.58
[제조예 28]
N-[2-[(3, 4-디클로로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르
제조예 32의 일반적인 공정에 따라, N-[2-[(3, 4-디클로로페닐)티오]에틸]-N-(1-메텔에틸)카밤산페닐 에스테르를 메타글로로퍼벤조산으로 산화시켜 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 29]
N-[2-[(3, 4-디클로로페닐)설포닐]에틸]-2-프로판아민
48% HBr 300ml 중의 N-[2-[(3, 4-디클로로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-에틸에틸)카밤산 페닐 에스테르 44.27g(0.107몰)의 용액을 환류하에서 12시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50% 수산화나트륨-얼음을 사용하여 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 1N 황산으로 추출한다. 황산 층을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 합하고 증발시켜 표제화합물의 유리염기로서, 오일을 수득한다. 이 오일의 일부를 에테르성 탄화수소와 반응시켜 융점이 219내지 221℃인 백색의 결정성 생성물을 32.4%의 총 수율로 수득한다.
C11H15NO2SCl3에 대한 분석 :
계산치 : C ; 39.84, H ; 4.56, N ; 4.22
실측치 : C ; 39.62, H ; 4.90, N ; 4.19
[제조예 30]
N-[2-[(4-플로오르페닐)티오]에틸]-2-프로판아민 하이드로클로라이드
아세토니트릴 800ml중의 p-플루오로티오페놀 70.0g(0.546몰), 2-클로로에탄올 44.0g(0.546몰) 및 탄산칼륨 75.5g(0.546몰)의 용액을 한류하에서 밤새 가열한다. 반응혼합물을 여과하고 증발건고시킨다. 잔류물을 수성 수산화나트륨과 클로로포름사이에 분배시킨다. 용매를 증발시켜 목적하는 2-[(4-플루오르페닐)티오]에탄올에 상응하는 NMR스펙트럼을 갖는 담갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 벤젠 500mL중에 용해시키고 이용액에 메틴설포닐 클로라이드 62.6g(0.546몰)을 빙욕을 사용하여 냉각시키면서 30분에 걸쳐서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과한후 증발건고시킨다. 잔류물 5%수산화나트륨 용액과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 증발시켜 NMR스펙트럼에 의해 확인된 2-[(4-플루오로페닐)티오]에탄올의 메탄설폰산 에스테르 액 70%몰 포함하는 오일을 수득한다.
이 조 메실레이트(125g)를 이소프로필아민200mL와 함께 실온에서 5일간 교반한다. 반응혼합물을 증발건조시키고 클로로포름과 물사이에 분재시킨다. 클로로포름층을 1N 황산으로 추출한다. 산성층을 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 합하고 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르성 염화수소와 반응시켜 염산염을 수득한다. 메탄올-디에틸 에티르로부터 재결정회시켜 융점이 113.5내지 115℃인 백색의 결정성 생성물 41.5g(p-플루오로티오페놀을 기준으로 하여 30.5%)을 수득한다.
C11H17NSClF에 대한 분석 :
계산치 : C ; 52.90, H ; 6.86, N ; 5.61
실측치 : C ; 52.92, H ; 6.88, N ; 5.70
[제조예 31]
N-[2-[(4-플루오로페닐)티오]에틸]-N-(1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르
빙욕으로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 300ml중의 N-[2-(4-플루오르페닐티오]에틸-1-메틸-에탄아민 38.5g(0.15몰)및 트리에틸아민 15.5g(0.15몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 100ml중의 페닐 클로로포메이트 23.5g(0.15몰)의 용액을 교반하면서 15분에 걸쳐서 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고 5% 수성 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 건조시키고 여과한후 증발시켜 백색고체로 결정화되는 오일 잔류물을 수득한다. 이 고체의 일부를 이소프로필 에테르로 연마하고 혼합물을 냉장고에서 냉각시킨다. 고체를 여과에 의해 모으고 진공하에 -80℃에서 밤새 건조시켜 융점이 53내지 58℃인 백색의 결정성 생성물을 수득한다.
C18H20NO2SF에 대한 분석 :
계산치 : C ; 64.84, H ; 6.05, N ; 4.20
실측치 : C ; 64.97, H ; 6.06, N ; 4.13
[제조예 32]
N-[2-[(4-플루오로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르
N-[2-[(4-플루오르페닐)티오]에틸]-N-(메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르 54.76g(0.164몰) 및 메타클로로퍼벤조산 179.64g(0.832몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 5% 수산화나트륨및 이어서 수성 아황산 아트륨으로 추출한다. 백색 고체의 현탁액을 함유하는 메틸렌 클로라이드에 에탄올을 가하여 용해시킨다. 이 용액을 건조시키고 여과한후 용매를 증발시켜 정치시킴으로써, 결정화되는 오일을 수득한다. 이 고체의 일부를 이소프로필 에테르로 연마하고 진공하에 80℃에서 밤새 건조시켜, 융점이 94내지 95℃인 백색의 결정성 고체를 수득한다.
C18H40NO4SF에 대한 분석 :
계산치 : C ; 59.16, H ; 5.52, N ; 3.83
실측치 : C ; 58.87, H ; 5.39, N ; 3.57
[제조예 33]
N-[2-[(4-플루오로페닐)설포닐]에틸]-2-프로판아민 하이드로클로라이드
48% HBr 400ml중의 N-[2-[(4-플루오로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르60.25g(0.165몰)의 용액을 환류하에서 8시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 50% 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 수성 상을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 증발시켜 오일 잔류물을 수득한다. 이 오일을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 1N 황산으로 추출한다. 산성층을 얼음과 50% 수산화나트륨 용액의 혼합물을 사용하여 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름을 제거하여 메탄올중에 용해된 표제화합물의 유리 염기로서, 오일을 수득하고 에테르성 염화수소와 반응시켜 염산염을 수득한다. 메탄올-디에틸 에티르로부터 재결정화시켜 융점이 168내지 169℃인 백색의 결정성 생성물을 31.1%의 수율로 수득한다.
C11H17NO2SF에 대한 분석 :
계산치 : C ; 46.89, H ; 6.06, N ; 4.97
실측치 : C ; 46.71, H ; 6.09, N ; 4.98
[제조예 34]
N-[2-[4-메톡시페닐)설포닐]에틸]-2-프로판아민 하이드로클로라이드
디메틸설폭사이드 500ml중의 N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸-1-메틸 에탄아민 하이드로클로라이드 16.46g(0.055몰) 및 나트륨 메틸레이트 16.2g(0.3몰)의 용액을 교반하면서 95℃에서 2시간동안 가열한다. 용매를 감압하여 회전증발기상에서 제거하고 잔류물을 물과 클로로포름사이에 분배시킨다. 수성상을 50% 수산화나트륨을 사용하여 강알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 합하고 증발시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르성 염화수소와 반응시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에티르로부터 재결정화시켜 융점이 142내지 145℃인 백색의 결정성 생성물 9.11g(56.4%)을 수득한다.
C12H20NO3Cl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 49.06, H ; 6.86, N ; 4.77
실측치 : C ; 48.98, H ; 6.91, N ; 4.80
[제조예 35]
2-[2-(페닐설포닐)에틸]-1H-이소인돌-1, 3-(2H)-디온
디메틸포름아미드 600ml중의 2-클로로에틸페닐 설폰 30.7g(0.15몰) 및 칼륨 프탈이미드 69.5g(0.375몰)의 용액을 85℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 증발건고시키고 잔류물을 물과 클로로포름사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 건조시키고 여과한후 용매를 여액으로부터 증발시켜 정치시킴으로써 결정화되는 오일을 수득한다. 이 고체를 이소프로필 에테르로 연마하고 냉장고에서 냉각시킨다. 고체를 여과에 의해 모으고 건조시킨 다음 메탄올-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 186내지 188℃인 백색의 결정성 생성물을 35.7%수율로 수득한다.
C16H13NO4S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 60.94, H ; 4.16, N ; 4.44
실측치 : C ; 60.70, H ; 4.13, N ; 4.42
[제조예 36]
2-(페닐설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드무수
에탄올 500ml 중의 2-[2-(페닐설포닐)에틸]-1H-이소인돌-1, 3-(2H)-디온 32.3g(0.102몰) 및 85% 하이드라진 수화물 11.8g(0.2몰)의 용액을 6시간동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한후 농축시킨다. 농축물을 클로로포름중에 용해시키고 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름 층을 건조시키고 증발시켜 맑은 오일을 수득한다. 표제 화합물의 유리 염기인 오일을 에테르성 염화수소와 반응시킨다. 침전된 염을 메탄올-디에틸 에티르로부터 재결정시켜 151내지 154℃인 백색의 결정성 생성물을 40.5% 수율로 수득한다.
C8H12NO2SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 43.34, H ; 5.46, N ; 6.32
실측치 : C ; 43.09, H ; 5.44, N ; 6.42
[제조예 37]
N-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-N-(메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르
메틸렌 클로라이드 300ml중의 N-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-1-메틸에탄아민(제조예 1의 오일)22.8g(0.1몰) 및 트리에틸아민 10.1g(0.1몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 100ml중의 페닐 클로로포메이트 15.7g(0.1몰)의 용액을 교반하면서 적가한다. 생성된 실온에서 밤새 교반한다. 메틸렌 크롤라이드층을 5% 수산화나트륨 용액 및 이어서 1N 황산으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 농축시켜 백색 고체로 결정화되는 오일을 수득한다. 이소프로필 에테르로부터 융점이 54내지 56℃인 백색의 결정성 생성물을 79.6% 수율로 수득한다.
C18H20NO2SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 61.79, H ; 5.76, N ; 4.00
실측치 : C ; 61.77, H ; 5.77, N ; 3.98
[제조예 38]
N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르 메틸렌 클로라이드 1리터 중의 N-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-N-1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르 33.88g(0.089몰)의 차거운 용액에고체인 m-클로로퍼옥시벤조산 120.8g(0.7몰)을 20분에 걸쳐서 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드 층을 5% 수산화나트륨 및 중아황산 나트륨으로 추출한다. 메틸렌 크롤라이드층을 농축시켜 정치시킴으로써 결정화되는 오일을 수득한다. 이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 77.5내지 79.0℃인 백색의 결정성 생성물을 85.3% 수율로 수득한다.
[제조예 39]
N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸-에탄아민 하이드로클로라이드
제조예 29에 따라 N-[2-[3, 4-디클로로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르 대신에 N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)카밤산 페닐 에스테르를 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[제조예 40]
2-[메틸-(2-페닐에틸)아미노]아세토니트릴
무수 에탄올중의 N-메틸펜에틸아민 ,클로로 아세토니트릴 및 과량의 트리에틸아민 용액을 16시간동안 환류시킨다. 진공중에서 용매를 제거하고 잔류뮬을 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 묽은 황산으로 수회 추출한다. 산선 추출물을 50% 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고 염기성 혼합물 메틸렌 클로라이드 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 제거하여 표제화합물을 수득한다.
[제조에 41]
N-메틸-N-(2-페닐에틸)-1, 2-에탄디아민, 말레에이트
테느라하이들푸란중의 2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]아세토니트릴 및 과량의 리튬 알미늄 수소 화합물의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 묽은 수성 수산화나트륨 수소가스의 발생이 중지 될때까지 이 반응혼합물에 서서리 가한다. 생성된 혼합물을 여과하고 진공하에거 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산 마크네슘상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 제거하여 표제화합물의 유리염기를 수득한다. 이 유리염기를 말레산과 반응시켜 생성물을 수득한다.
[제조예 42]
2-[메틸(페닐메틸)아미노]아세토니트릴
제조예 40의 공정에 따라, N-메틸 펜에텔아민 대신에 벤질 메틸아민을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[제조예 43]
N-메틸-N-(페닐메틸)-1, 2-에탄디아민 말레에이트
제조예 41의 공정에 따라, 2-[메틸-(2-페닐에틸)아미노]아세토니트릴 대신에 2-[메틸(페닐메틸)아미노]아세토니트릴을 사용하여 표제화화물을 수득한다.
[제조예 44]
N-메틸-2-(페닐설포닐)에탄아민
아세토니트릴중의 2-클로로에틸 페닐 설폰 및 거대량의 메틸아민(물중의 40%용액)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 묽은 수산화나트륨 사이에 분배 시킨다.
메틸렌 클로라이드 용액을 묽은 황산으로 추출한다. 산성 추출물을 50% 수산화나트륨을 사용하여 염기성을 만들고 염기성 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 45]
N-[2-[(2-푸라닐에틸)티오]-2-프로판아민 하이드로 클로라이드
제조예 1의 공정에 따라, 2-클로로에틸-p-클로로페닐 설파이드 대신에 2-클로로에틸 푸라닐메틸 설파이드를 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 46]
N-[2-[(2-푸라닐메틸)설피닐]에틸]-2-프로판아민
제조예 3의 공정에 따라, N-[2-(4-클로로페닐)티오]에틸]-1-메틸에탄아민 대신에 N-[2-[(2-푸라닐메틸)티오]에틸]-2-프로판아민을 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 47]
N-[2-[(페닐메틸)티오]에틸]-2-프로판아민 하이드로클로라이드
제조예 1의 공정에 따라, 2-클로로에틸-p-글로로페닐 설파이드 대신에 벤질 2-클로로에틸 설파이드를 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 48]
N-[2-[(페닐메틸)설피닐]에틸]-2-프로판아민
제조예 3의 공정에 따라, N-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-1-메틸에탄아민 대신에 N-[2-[(페닐메틸)티오]에틸]-2-프로판아민을 사용하여 표제화합물을 수닥한다.
[제조예 49a 내지 e]
제조예 5의 공정에 따라, 2-클로로에틸-p-클로로페닐 설폰 대신에
2-클로로에틸-P-브로모페닐 설폰, 2-클로로에틸 4-3급-부틸페닐 설폰, 2-클로로에틸 2-푸라닐메틸 설폰, 2-클로로에틸 벤질 설폰, 및 2-클로로에틸 3-(트리플루오로메틸)페닐 설폰을 사용하여 a)N-[2-[(4-브로모페닐)설포닐]에틸]-2-프로판아민, b)N-[2-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]에틸]-2-프로판아민, c)N-[2-[(2-푸라닐메틸)설포닐]에틸]-2-프로파아민, d)N-[2-[(페닐메틸)설포닐]에틸]-2-프로파아민, 및 e)N-[2-[[3-트리프루오로메틸)페닐]설포닐]에틸]-2-프로판아민을 수득한다.
다음의 실시예 1내지 60은 본 발명의 방법중에서 심부정맥 치료시에 유용한 호합물의 제법을 설명하기 위해서 제공된것이다. 그러나 본 발명의 범위가 이에 제한되지는 않는다. 구조식은 표 1에 기재하였다.
[실시예 1]
N-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 푸마레이트[1 : 1.5]
메틸렌 클로라이드 300ml중의 벤전중의 12.5% 포스겐 25ml9(0.0475몰)및 프로톤 스폰지, [1, 8-비스-(디메틸아미노)나프탈렌]6.42g(0.03몰)의 용액에 N-[2-[(4-플로로페닐)티오]에틸]-1-메틸에탄아민(제조예 1의 오일) 6.87g(0.03몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 45분에 걸쳐서 가한다. 이 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반하고, 1N 황산 수용액으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 무수 탄산 칼륨상에서 추출한다. 메틸렌 클로라아드층을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 이 용액에 N,N-디에틸에틸렌디아민(비대칭-디메틸에틸렌디아민) 5.28g(0.06몰)을 가한다. 반응혼합물을 증발건고시키고 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배시킨 다음 클로로포름층을 물로 수회 세척한다. 클로로포름층을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 황색 오일을 수득하고, 이를 푸마르산과 반응시켜 결정성 고체를 수득한다.
메탄올-디에틸 에티르로부터 재결정화시켜 융점이 101내지 103.5℃인 백색의 결정성 생성물 6.85g(44.1%)을 수득한다.
C22H32N3O7SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 51.00, H ; 6.23, N ; 8.11
실측치 : C ; 50.65, H ; 6.20, N ; 8.17
[실시예 2]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(2-나프탈렌)티오]에틸]우레아 석시네이트[1 : 1.5]
방법 A와 실시예 1의 공정에따라, 포스겐 0.0475몰, 프로톤 스폰지, 1-메틸-N-[2-(2-나프탈렌레닐티오)에틸]에탄아민(제조예 2에서 수득한 하이드로 클로라이드 중화시켜 수득함)5.81g(0.0237몰), 비대칭-N,N-디메틸에틸렌디아민 4.40g (0.05몰)을 순서대로 반응시켜 표제화합물의 유리염기로서, 오일을 수득하고, 이를 석산산과 반응시켜, 융점이 96내지 98℃인 표제화합물을 수득한다.(수율 : 45.3%)
C26H38N3O7S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 58.19, H ; 7.14, N ; 7.38
실측치 : C ; 58.06, H ; 7.16, N ; 7.75
[실시예 3]
N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[(2-디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말레에이트[1 : 1]
방법 A와 실시예 1의 공정에 따라, 포스겐 0.0475몰, 프로톤 스폰지, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민(제조예 5의 오일) 6.53g(0.025몰), 비대칭-디메틸 에틸렌디아민 4.20g(0.05몰)을 순서대로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수닥하고, 이를 말레산과 반응시켜 융점이 134내지 135℃인 표제화합물을 수득한다.(수율 : 73.5%)
C20H30N3O7ClS에 대한 분석 :
계산치 : C ; 48.83, H ; 6.15, N ; 8.54
실측치 : C ; 48.76, H ; 6.15, N ; 8.57
[실시예 4]
N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 타르트레이트[1:1]
방법 A와 실시예 1의 공정에 의해, 포스겐0.060몰, 프로톤 스폰지, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민(제조예 5의 오일) 10.44g(0.04몰), 비대칭-디에틸에틸렌디아민 9.28g(0.08몰)을 순서대로 반응시켜 표제 화합물의 유기염기로서, 오일을 수득한 후 이를 타르타르산과 반응시켜 융점이 135 내지 137℃인 표제 화합물을 수득한다(수율 : 55.8%)
C22H36N3O9ClS에 대한 분석 :
계산치 : C ; 47.69, H ; 6.65, N ; 7.58
실측치 : C ; 47.75, H ; 6.61, N ; 7.58
[실시예 5]
N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아 말레이트[1 : 1]
방법 A와 실시예 1의 공정에 의해, 포스겐 0.1014몰, 프로톤 스폰지, 2-[(4-클로로페닐)설포닐]에탄아민(제조예 8의 오일) 9.97g(0.0455몰), 트리에틸아민 5.05g(0.05몰), N-이소프로필-N.N'-디에틸렌디아민 5.92g(0.046몰)을 순서대로 반응시켜 갈색 고체로 결정화되는 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득하고 이를 말레산과 반응시켜 융점이 125내지 126.5℃인 표제 화합물을 수득한다.(수득율 : 41.2%)
C20H30N3O7SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 48.83, H ; 6.15, N ; 8.54
실측치 : C ; 48.64, H ; 6.16, N ; 8.58
[실시예 6]
N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아, 헤미푸마레이트
방법 A와 실시예 1의 공정에 의해, 티오포스겐4.90g(0.043몰), 프로톤 스폰지, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민(제조예 5의 오일)7.83g(0.03몰), 비대칭-N,N'-디메틸에틸렌 디아민 5.28g(0.06몰)을 순서대로 반응시켜 오일을 수득하고 실리카 겔 컬럼상에서 컬럼 크로마토그라피하고 메탄을 클로로포름(5-95)으로 용출시킨다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 제거하여 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득하고, 이를 푸마르산과 반응시켜 융점이 141내지 142℃인 표제 화합물을 수득한다.(수율 : 16.6%)
C18H28N3O4S2Cl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 48.04, H ; 6.27, N ; 9.34
실측치 : C ; 47.74, H ; 6.21, N ; 9.35
[실시예 7]
N-[2-[(4-클로로페닐)설피닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 푸마레이트[1 : 1]
(방법 B의 논증)
실온에서 50분동안 교반한 테트라하이드로푸란중의 1.1'-카보닐디이미다졸 4.70g(0.029)및 N.N'-디메틸아미노에틸아민 2.38g(0.027)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 N-[2-[(4-클로로페닐]설피닐]에틸]-1-메틸에탄아민6.14g(0.0251몰)의 용액을 가한다. 이 용액을 약 10시간동안 환류시키고 진공중에서 용매를 제거하여 오일 잔류물을 수득한다. 이 오일을 케틸렌 클로라이드주에 용해시키고 물로 소회 추출하고 세척한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켜서 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득한다. 메탄올중의 오일 용액을 푸마르산과 반응시키고 디에틸 에테르를 가하여 침전된 염을 재결정화시켜 융점이 112.5 내지 114.5℃인 백색의 결정성 고체(59.6%)를 수득한다.
C20H30N3O6SCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 50.47, H ; 6.35, N ; 8.83
실측치 : C ; 50.45, H ; 6.38, N ; 8.86
[실시예 8]
N'-[2-[(4-디메틸아미오)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아,말레에이트[1 : 1]
방법 B와 실시예 7의 공정에 따라,1, 1-카보닐디이미다졸5.67g(0.035몰), N,N-디메틸아미노에틸아민 2.91g(0.033몰), 1-메틸-N-[2-(페니설포닐)에틸]에탄아민(제조예 6의 오일) 6.00g(0,026몰)을 순서대로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 융점이 103내지 105℃인 표제 화합물(39.2%)을 수득한다.
C20H31N3O7S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 52.50, H ; 6.83, N ; 9.18
실측치 : C ; 52.48, H ; 6.90, N ; 9.18
[실시예 9]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아 말레에이트[1 : 1]
방법 B와 실시예 7의 공정에 따라, 1, 1'-카보닐디이미다졸 9.72g(0.060몰),N, N-디메틸아미노에틸아민 5.19g(0.045몰),및 1-메틸-N-[2-(페닐설포닐)에틸]에탄아민(제조예 6의 오일) 10.33g(0.046몰)을 순서대로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수닥하고 이를 말레산과 반응시켜 융점이 88내지 90℃인 표제 화합물을 제조한다.
C22H35N2O7S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 54.42, H ; 7.27, N ; 8.65
실측치 : C ; 54.33, H ; 7.30, N ; 8.63
[실시예 10]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈렌설포닐)에틸]우레아, 말레에이트
메틸렌 클로라이드 200ml중 벤젠중의 12.5%의 포스겐 35ml(0.0665몰) 및 프로톤 스폰지, [1.8-비스-(디메틸아미노)나프탈렌] 9.0g(0.02몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 10ml중의 1-메틸-N-[2-[(1-나프탈레닐)설포닐]에틸]에탄아민(조조예 12에서 수득한 갈색 오일) 4.60g(0.0166몰)의 용액을 20분에 걸쳐서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 1N 황산으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리시키고, 탄산칼륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 수득된 황색 결정성 고체를 테트라하이드로푸한란350ml중에 용해시킨다. 이 용액에 비대칭-디메틸에틸렌디아민 3.52g(0.04몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 클로로포롬과 물사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득하고 이를 말레산과 반응시킨다. 메탄올-디에틸 에테르로 부터 재결정화시켜 융점이 126내지 128℃인 황색 고체 5.51g (65.4%)을 수득한다.
C24H33N3O7S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 56.79, H ; 6.55, N ; 8.28
실측치 : C ; 56.60, H ; 6.61, N ; 8.26
[실시예 11]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸아틸)-N-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일-설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1, 1'-카보닐이미다졸, 비대칭-N,N'-디에틸에틸렌디아민, 및1-메틸-N-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일-설포닐)]에탄아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 12]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸아틸)-N-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-설포닐)에틸]우레아, 말레에이트
방법 B에 따라, 1, 1'-카보닐디아졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민 및1-메틸-N-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일-설포닐)]에탄아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 13]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(4-메틸페닐)설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1, 1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민, 및N-[2-[(4-메틸페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 14]
N'-[2-디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(4-메톡시페닐)설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1, 1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민, 및N-[2-[(4-메톡시페닐)설포닐]에틸]-1-메틸-에탄아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 15]
N-[2-(3,5-디클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 말레에이트
방법 B에 따라, 1, 1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민, 및N-[2-[(3,5-디클로로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민을 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 16]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)설포닐]에틸--N-(1-메틸에틸)우레아, 말레에이트
방법 B에 따라, 1, 1'-카보닐디이다졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민을 차례로 반응시키고 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 17]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(4-플루오로페닐)설포닐]에틸--N-(1-메틸에틸)우레아, 말레에이트
방법 B에 따라, 1,1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌아민, 및 N-[2-[(4-플루오로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민을 차례로 반응시켜,표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 18]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(4-트리플루오로메틸페닐)설포닐]에틸]우레아, 말레에이트
방법 B에 따라, 1,1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민, 및 1-메틸-N-[2-[(4-트리플루오로메틸페닐)설포닐]에틸]에탄아민을 차례로 반응시켜,표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 19]
N-[2-[(4-시아노페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 말레에이트
방법 B에 따라, 1,1'-카보닐이미다졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[(4-시아노페닐)설포닐]에틸]에탄아민을 차례로 반응시켜,표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 20]
N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]프로필]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아, 말레에이트
방법 B에 따라, 1,1'-카보닐이미다졸, 3-[(4-클로로페닐)설포닐]프로판아민(중화시켜 제조된 제조예 10의 유리염기), 및 N-이소프로필-N',N-디에틸에틸렌디아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 21]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(페닐설포닐)프로필]우레아, 말레에이트
방법 C에 따라, 1,1'-카보닐이미다졸, 3-(페닐설포닐)프로판아민, 및 N-이소프로필-N',N'-디에틸에틸렌디아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 22]
N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아, 말레에이트
방법 B에 따라, 1,1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디메프로필렌디아민, 및 1-메탈-N-[2-(페닐설포닐)에틸]에탄아민(제조예 6의 오일)을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 23]
N-(1-메틸에틸)-N-[2(페닐설포닐)에틸]-N'-[2-(1-피롤리디닐)에틸]우레아 옥살레이트
방법 B에 따라, N-(2-아미노에틸)피롤리딘, 1,1-카보닐디이미다졸, 및 1-메틸-N-[2-(페닐설포닐)에틸]에탄아민(제조예 6의 오일)을 차례로 반응시켜,표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 옥살산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 24]
실시예 23의 공정에 따라, N-(2-아미노에틸)피롤리딘 대신에 N-(2-아미노에틸피페리딘, N-(2-아미노에틸)모르폴린, 및 N-(2-아미노에틸)-4-메틸피페라진-1-일을 사용하여 N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페니설포닐)에틸]-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸 우레아, 옥살레이트, 및 N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]-N'-[2-(4-모르폴리노)에틸 우레아, 옥살레이트, 및 N-(1-메틸에틸)-[2-(페닐설포닐)에틸]-N'-[2-(4-모르폴리노)에틸 우레아, 옥살레이트, 및 N-(1-메틸에틸)-[2-(페니설포닐)에틸]-N'-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 우레아, 옥살레이트를 수득한다.
[실시예 25]
N-사이클로헥실-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-[2-(페니설포닐)에틸]우레아, 말레이트
방법 B와 실시예 7의 공정에 따라 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N-디에틸아미노에틸아민. 및 N-사이클로헥실-N-[2-(페니설포닐)에틸]아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물로 제조한다.
[실시예 26]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-페닐-N-[2-(페니설포닐)에틸]우레아,말레에이트
방법 B와 실시예 7의 공정에 따라 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N-디에틸아미노에틸아민. 및 N-페닐-N-[2-(페닐설포닐)에틸]아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물로 제조한다.
[실시예 27]
N-벤질-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아, 말레에이트
방법 B와 실시예 8의 공정에 따라 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N-디에틸아미노에틸아민. 및 N-벤질-N-[2-(페닐설포닐)에틸]아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물로 제조한다.
[실시예 28]
N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]-N'-(2-아미노에틸)우레아
방법 A에 따라, 포스겐, 프로톤 스폰지, 1-메틸-N-[2-(페닐설포닐)에틸]에탄아민(제조예 6의 오일), 및 에틸렌디아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득한다.
[실시예 29]
N'-[2-(메틸아미노)에틸]-N'-메틸-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아, 말레에이트
방법 A에 따라, 포스겐 프로톤 스폰지, 1-메틸-N-[2-(페니설포닐)에틸]에탄아민(제조예 6의 오일), 및 대칭-N,N-디메틸에틸렌디아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 30]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페니설포닐)에틸]티오우레아, 푸마레이트
실시예 6의 공정에 따라, 티오포스겐, 프로톤 스폰지, 1-메틸-N-[2-(페니설포닐)에틸]에탄아민(제조예 6의 오일), 및 비대칭-N,N-디메틸에틸렌디아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 푸마르산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 31]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(4-메틸페닐)설포닐]에틸]우레아, 말레에이트
방법 A와 실시예 1의 공정에 따라, 포스겐 프로톤 스폰지, 1-메틸-N-[2-(4-메틸페닐)설포닐]에틸]에탄아민(제조예 14에서 수득한 오일), 비대칭-N,N-디메틸에틸렌디아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 32(방법C)]
N-[2-(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아, 말레에이트
동몰량의 1,1'-카보닐디이미다졸 및 3-[(4-클로로페닐)설포닐]에탄아민(제조예 10의 유리염기)의 테트라하이드로푸란 용액을 실온에서 수시간동안 교반한다. 50% 과량의 N-이소프로필-N',N-디메틸렌디아민을 가하고 혼합물을 환류하에서 수시간동안 교반하면서 가열한다. 테트라하이드로푸란을 제거하고 생성된 오일을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 증발시켜 유리염기를 분리시키고 말레산과 반응시킨다.
[실시예 33(방법 D)]
N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]프로필]-N'-(1-메틸에틸)-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아, 말레에이트
메틸렌 클로라이드중의 포스겐의 용액에 메틸렌 클로라이드중의 동몰량의 N'-이소프로필-N,N-디메틸에틸렌디아민을 30분에 거쳐서 적가한다. 이용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 동몰량의 3-[(4-클로로페닐)설포닐]프로판아민(제조예 10의 유리염기)과 2배 몰량의 트리에틸아민을 교반하면서 30분에 걸쳐서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 10% 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 1N 황산으로 추출한다. 산성 층을 알칼리성으로 만든다음 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득한다. 유리염기를 말레산과 반응시켜 말레에이트 염으로 전환시키고 통상의 용매를 이용하여 재결정화시킨다.
[실시예 34]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈레닐티오)에틸]우레아, 말레에이트
방법 A와 실시예 10의 공정에 따라, 포스겐, 프로톤 스폰지, 1-메틸-N-[2-(1-나프탈레닐티오)에틸]에탄아민(제조예 11의 유리염기)및 비대칭-디메틸에틸렌디아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 35]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈렌설포닐)에틸]우레아, 말레에이트
방법 B와 실시예 7의 공정에 따라, 1,1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-디메틸에틸렌디아민, 및 1-메틸-N-[2-(1-나프탈렌설피닐)에틸]에탄아민(제조예 18의 유리염기)을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 36]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(4-니트로페닐설포닐)에틸]우레아, 말레에이트
방법 B에 따라 ,1,1-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디메틸에틸렌디아민, 및 제조예 16으로 부터의 N-[2-[(4-니트로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸-에탄아민을 차례로 반응시켜, 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 37]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈레닐티오)에틸]우레아, 옥살레이트
메틸렌 클로라이드 400ml중의 프로톤 스폰지 7.0g(0.0327몰) 및 포스겐(12.5%포스겐의 벤젠용액 80ml)의 용액 1-메틸-N-[2-(1-나프탈레닐티오)에틸]에탄아민(제조예 11의 오일) 8.03g(0.0327몰)의 메틸헨 클로라이드 용액을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 2내지 1/2시간동안 교반하고, 1N 황산용액으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과한구 증발건고시킨다. 잔류성 오일을 테트라하이드로푸란 400ml중에 용해시킨다. 비대칭-디메틸에틸렌디아민 5.75g(0.065몰)을 가한다. 테트라하이드로푸란을 증발시키면 표제 호합물의 유리염기가 오일로서 잔류하는데, 이를 옥살산과 반응시킨다. 옥살레이트 염을 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 101.5내지 104℃인 백색 결정 8.86g(60.3%)을 수득한다.
C22H31N3O5S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 58.78, H ; 6.95, N ; 9.35
실측치 : C ; 58.52, H ; 6.93, N ; 9.32
[실시예 38]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(4-메틸페닐)설포닐]에틸]우레아, 타르트레이트
메틸렌 클로라이드 300ml중의 포스겐(벤젠용액 35ml중의 12.5% 포스겐) 및 프로톤 스폰지 4.28g(0.02몰)의 용액에 1-머ㅔ틸-N-[2-[(4-메틸페닐)설포닐]에틸]에탄아민(제조예 14의 오일) 6.64g(0.0195몰)의 메틸렌 클로라이드 용액을 45분에 걸쳐서 가한다. 생성된 용액을 실온에서 두시간동안 교반하고 1N 황산으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발시켜 오일을 수득하고 이를 테트라하이드로푸란 300ml중에 용해시킨다. 이 용액을 N,N-디에틸에틸렌디아민 4.64g(0.04몰)을 가한다. 50시간동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란을 회전증발기중에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 물과 클로로포름 사이에 분배한다. 클로로포름을 제거하여 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득한다. 최종 오일을 타르타르산과 반응시키고 타르트레이트 염을 메탄올-디에틸에테르로 부터 재결정화시켜 융점이 122내지 125℃인 황색 고체 6.14g(59.1%)을 수득한다.
C23H39N3O9S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 51.77, H ; 7.37, N ; 7.87
실측치 : C ; 51.44, H ; 7.35, N ; 7.79
[실시예 39]
N-[2-[(3,4-디클로로패닐)설포닐]에틸]-N'-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 말레에이트[1 : 1]
실온에서 2시간동안 교반한 테트라하이드로푸란 300ml중의 1,1'-카보닐디이미다졸 6.00g(0.037몰)및 비대칭-N,N'-디메틸에틸렌디아민 2.90G(0.033몰)의 용액에 테트라하이드로푸란 100ml중의 N-[2-[(3,4-디클로페닐)설포닐]에틸]에탄아민 7.96g(0.027몰)의 용액을 가한다.
이 용액을 환류하에서 밤새 교반한다. 용매를 회전 증발기를 이용하여 제거하여 오일 잔류물을 수득하고 이를 클로로포름중에 용해시킨다. 이 용액을 물로 추출한다. 클로로포름을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수닥하고 이를 말레산과 반응시키고 염을 메탄올-디에틸 에테르로 부터 재결정화시켜 융점이 145내지 146℃인 백색의 결정성 생성물 10.12g(71.4%)을 수득한다.
C20H29N3O7SCL2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 45.63, H ; 5.55, N ; 7.98
실측치 : C ; 45.63, H ; 5.61, N ; 8.11
[실시예 40]
N'-[2-[(3,4-디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(4-메틸페닐)설피닐]에틸]우레아 헤미하이트레이트
실온에서 2시간동안 교반한 테트라하이드로푸란중의 1,1'-카보닐디이미다졸 9.08g(0.056몰) 및 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민 5.58g(0.048몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1-메틸-N-[2-[(4-메틸페닐)설피닐]에틸]에틴아민 (제조예 19의 오일) 9.43g(0.419몰)의 용액을 가한다. 이 용액을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 증발건고시키고 생성된 오일 잔류물을 클로로포름과 물사이에 분배한다.클로로포름 층을 증발시켜 오일을 수득하고 이를 반복 여과시키면서 메탄올-클로로포름(용적% 비 ; 20 ; 80)실리카 겔을 사용하여 크로마토그라피한다. 여액을 모으고 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 진공중에서 밤새 건조시키고 담갈색 오일 6.98 g(44.2%)을 수득한다.
C38H68N6O5O2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 60.60, H ; 9.10, N ; 11.16
실측치 : C ; 60.95, H ; 9.12, N ; 11.35
[실시예 41]
N-[3-(디에틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)-N-[3-(페닐설포닐)프로필]우레아 옥살레이트[1 : 1]헤미하이드레이트
실온에서 2시간동안 교반한 테트라하이드로푸란 300ml중의 1,1'-카보닐디이미다졸 6.17g(0.038몰)및 비대칭-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민 4.28g(0.033몰)의 용액에 테트라하이드로푸란 100ml중의 1-메틸-N-[3-(페니설포닐)프로필]에탄아민 (제조예 26의 오일) 7.23g(0.03몰)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 환류하에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 증발건고시키고 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배한다. 클로로포름 층을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기로서, 오일을 수득한다. 이 오일을 옥살산과 반응시키고 생성된 염을 메탄올-디에틸 에테르로 부터 재결정화시켜 융점이 120내지 121.5℃인 백색의 결정성 생성물 12.31g(82.6%)을 수득한다.
C44H76N6O15S2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 53.21, H ; 7.71, N ; 8.46
실측치 : C ; 53.36, H ; 7.62, N ; 8.96
[실시예 42]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[3-(페닐설포닐)프로필]우레아 옥살레이트[1 : 1]헤미하이드레이트
실온에서 1.5시간동안 교반한 테트라하이드로푸란 350ml중의 1,1'-카보닐디이미다졸 9.73g(0.06몰)및 비대칭-N,N'-디메틸에틸렌디아민 6.06g(0.054몰)의 용액에 테트라하이드로푸란 100ml중의 1-메틸-N-[3-(페니설포닐)프로필]에탄아민 (제조예 26의 오일)12.06g(0.05몰)의 용액을 가한다.생성된 용액을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 증발건고시키고 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배한다. 클로로포름 층을 증발시켜 표제 화합물의 유리염기로서 오일을 수득하고 이를 옥살산과 반응시키고 생성된 염을 메탄올-디에틸 에테르로 부터 재결정화시켜 융점이 117내지 118.5℃인 백색의 결정성 생성물 20.46g(81.8%)을 수득한다.
C42H72N6O15S2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 52.27, H ; 7.52, N ; 8.71
실측치 : C ; 52.62, H ; 7.35, N ; 8.61
[실시예 43]
N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아, 1/4하이드레이트
실온에서 2.5시간동안 교반한 테트라하이드로푸란 300ml중의 1,1'-카보닐디이미다졸 6.00g(0.037몰)및 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민 4.17g(0.032몰)의 용액에 테트라하이드로푸란 100ml중의 1-메틸-N-[2-(페니설포닐)에틸]에탄아민 (제조예 6의 오일)6.81g(0.03몰)의 용액을 가한다. 이 용액을 환류하에서 밤새 교반한다. 반응 화합물을 증발건고시키고 생성된 오일 잔류물을 클로로포름과 물사이에 분배한다.클로로포름 층을 증발시켜 오일을 수득하고 반복하여 여과하면서 클로로포름-아세톤(용적% 비=95내지 98. 2내지 5), 클로로포름-메탄올(용적% 비=50 내지 90 : 10 내지 50) 및 실리카 겔을 사용하여 슬러리하고 크로마토그라피한다. 여액을 합하고 용매를 증발제거한다. 잔류성 오일을 디에틸 에테르로 연마한다. 에테를 경사시킨 후 수득된 담갈색 오일을 진공중에 90℃에서 밤새 건조시켜 생성물 5.29g(44.9%)을 수득한다.
C38H64N6O7에 대한 분석 :
계산치 : C ; 58.13, H ; 8.78, N ; 10.70
실측치 : C ; 58.31, H ; 8.64, N ; 10.80
[실시예 44]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-[(4-플루오로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아
실온에서 1.5시간동안 교반한 테트라하이드로푸란 400ml중의 1,1'-카보닐디이미다졸 6.49g(0.04몰)및 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민 4.06g(0.035몰)의 용액에 N-[2-[(4-플루오로페닐)설포닐]에틸]-1-메틸에탄아민8.45g(0.03몰)을 가한다. 이 용액을 환류하에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 증발건고시키고 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 5회 분배한다. 메틴렌 클로라이드 층을 합하고 증발건고시킨다 오일을 디에틸 에테르와 물사이에 수회 분배한다. 에테르 층을 합하고 용매를 증발시켜 제거한다. 진공중에 80℃에서 36시간동안 건조시켜 갈색 오일 4.56g(39.2%)을 수득한다.
C18H30N3O3SF에 대한 분석 :
계산치 : C ; 55.79, H ; 7.80, N ; 10.87
실측치 : C ; 55.31, H ; 7.80, N ; 10.48
[실시예 45]
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-메틸-N'-(1-메틸에틸)-N'-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 A와 실시예 1의공정에 따라, 포스겐 ,프로톤 스폰지, N-[2-(페니설포닐)에틸]-2-프로판아민 및 N,N-디에틸-N'-메틸에틸렌디아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 46]
N-(1-메틸에틸)-N'-[2-비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]-N'-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, N,N-비스(1-메틸에틸)-1,2-에탄디아민, 및 N-[2-(페닐설포닐)에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 47]
N-(1-메틸에틸)-N'-[2-[메틸-(2-페닐에틸)아미노]에틸]-N-[2-페닐설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, N-메틸-N-(2-페닐에틸)-1,2-에틸디아민, 및 N-[2-페닐설포닐)에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 48]
N-(1-메틸에틸)-N'-[2-[메틸(페닐에틸)아미노]에틸]-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, N-메틸-N-(페닐메틸)-1,2-에탄디아민, 및 N-[2-(페닐설포닐)에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 49]
N-[2-[(4-브로모페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1-카보닐디이미다졸, 비대칭-N.N-디에틸렌디아민, 및 N-[2-[(4-브로모페닐)설포닐]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 50]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-[2-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디에틸렌디아민, 및 N-[2-[(4-3급-부티닐페닐)설포닐]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 51]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N'-메틸-N-(1-메틸에틸)-N'-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 A와 실시예 2의 공정에 따라, 포스겐, 프로톤 스폰지, N-메틸-2-(페닐설포닐)에탄아민, 및 N,N-디에틸-N'-이소프로필에틸렌디아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 52]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-[2-[(2-푸라닐메틸)티오-에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N.N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[(2-푸라닐메틸)티오]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 53]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-[2-[(2-푸라닐메틸)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N.N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[2-푸라닐메틸)설포닐]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 54]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-[2-[(2-푸라닐메틸)설피닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N.N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[(2-푸라닐메틸)설피닐]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 55]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(페닐메틸)설포닐]에틸]오레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N.N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[(페닐메틸)설포닐]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 56]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]설포닐]에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N.N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]설포닐]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 57]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-메틸-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N.N-디에틸렌디아민, 및 N메틸-2-(페니설포닐)에탈아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 58]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(페닐메틸)티오]에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N.N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[(페닐메틸)티오]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 59]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(페닐메틸)설피닐]에틸]우레아 말레에이트
방법 B에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 비대칭-N,N-디에틸에틸렌디아민, 및 N-[2-[(페닐메틸)설피닐]에틸]-2-프로판아민을 차례로 반응시켜 표제화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 60]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N'-페닐-N-[2-[(페닐설포닐)에틸]우레아 말레에이트
방법 C에 따라, 1.1'-카보닐디이미다졸, 2-(페닐설포닐)에탄아민, 및 N.N-디에틸-N'-페닐에틸렌디아민을 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리염기를 수득하고, 이를 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
약물학
본 발명에 따른 화합물의 심부정맥치료 및 예방 효과가 다음에 상세히 설명되어 있다.
오우아바인 유도된 부정맥
시험하는 동안에 바비튜레이트로 마취시킨 성숙한 몽그렐 개에 대하여 심실 심부정맥 교정 시험을 수행한다. 그라스 모델(Grass Model) 7복사기를 사용하여 대퇴부 동맥혈압[스타탑(Statham) P23AC변환기] 및 심전도[그라스(Grass) 7P 4진치 증폭기]를 기록한다. 초기용량 40μ g/kg의 오우아바인을 정맥투역하고 30분후에 두번째 용량 20μ g/kg을 정맥투여한 후 적어도 15분동안 지속되는 심부정맥을 일으킬 수 있도록 매회 15분가격으로 10μ g/kg의 양을 반복 투여한다. 부정맥이 완전히 유도되면, 시험 화합물을 1mg/kg/분의 속도로 대퇴부 정맥내에 주입[하버드 모델(Harvard Model)942 주입 펌프]한다. 화합물의 농도는 주입용적이 1ml/분이 되도록 개의 체중에 따라 조정한다. 동맥절에 대한 복원이 적어도 30분 유지되면 화합물은 부정맥 치료제롯거 여겨진다는 것으로 여겨진다.
관상동맥 결찰 유도된 부정맥
의식이 있는 성숙한 뭉그렐 개를 실험용으로 사용하고 1973년 스미스(Smith)등에 의해 보고된 압박장치를 사용하여 관상동맥을 통하는 혈류를 폐색하는 사전(22시간 내지 24시간)수술로 심부정맥을 유도한다.
그라스 모델 79 복사기를 사용하여 심전도(그라스 7P 4전치증폭기)를 기록한다.
시험 화합물을 한그룹의 개들에게 0.5mg/kg/분의 속도로 복내정맥내로 주입(하바드 모델 942 주입펌프)한다. 화합물의 농도는 개의 체중에 따라 주입용적이 0.5mol/분이 되도록 저정한다. 다른 그룹의 개들에게는 화합물을 10내지 40mg/kg수분의 투여량으로 섭식에 의해 경구투여한다. 시험 화합물은 전체 용적이20ml되게 증류슈준에 용해시켜 제조한다. 시험 화합물을 투여한 다음, 분당 전위(ectopic) 심박도수, 심박도수와 전위 박동(ectopic beat) 저센트(전위박동/HR 100)를 15분 간격으로 기록한다. 전위 심실박도수가 없어지고 토여한지 2시간 이내에 정상적인 동박절로 되돌아오게 되면 화합물은 활성이 있는 것으로 여겨진다.
실시예 9 의 말레에이트 염으로 나타낸 하나의 바람직한 화합물 N'-[2-디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아의 말레에이트에 대하여 수득한 데이타를 표 1에 기재하였다. 본 발명의 다른 화합물은 전술한 시험에서 나타난 바와같이 하나 또는 그 이상의 형태의 부정맥에 대한 유사한 질적효과를 나타낸다. 일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 퀴니딘 또는 리도케민에 비해 CNS부작용이 적다. 이러한 관점에서 설폰류는 매우 월등하며 동시에 우수한 부정맥치료 효과를 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00027
1. 루세시 및 하드만의 방법[참조 : U. Pharmacol, Exp, Ther, 132, 372-381, 1961]에 의해 유도된 심부정맥.
2. 스미스 등에 의해 보고된[참조 : Pharmacologist 15, 192, 1973]해리스 방법[참조 : Circulsation 1, 1318, 1950]의 변형에 의해 유도된 심부정맥.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 활성성분으로서, 담체 또는 부형제와 함께 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 살아있는 동물 체내에 투여하는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 심장내 투여용으로 적합한 치료용 조성물중에 존재한다. 따라서, 예를들면, 경구투여용 조성물은 바람직하게는 고체이며 약제학적 분야에 통상적으로 이용되는 담체를 함유한 캅셀, 정제 또는 제피정 형태로 제조 할 수 있다. 적합한 정제용 부형체는 락토오즈, 감자 및 옥수수 전분, 탈크, 젤라틴, 스테아르산 및 실릭산, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여를 위해서, 담체 또는 부형제는 멸균시킬 수 있으며, 비경구적으로 허용되는 액체(예를들면,물) ; 또는 오일(예를들면, 아라키스유)을 앰플에 넣을 수 있다.
직장 투여용 조성물의 경우, 담체는 좌제 기재(예를들면, 코코아 버터) 또는 글리세라이드를 함유할 수 있다.
편리하게는 , 조성물은 각각의 단위가 일정한 용량의 활성성분을 공급하는데 적합한 투여량을 단위형태로 제형화한다. 본 발명에 따른 바람직한 투여량 형태는 예를들면, 정제, 제피정, 캅셀제, 앰플제 및 좌제이다. 활성성분이 유효량 함유되도록 하는 것이 필수적이다. 즉, 수득할 수 있는 적합한 유효한 투요량은 사용되는 투여량 형태와 일치하여야 한다. 물론 1일 투여량 뿐만아니라 정확한 개개의 투여량은 내과의사 또는 수의사의 지사하에 표준의약 원리에 따라 결정된다. 일반적으로, 동물의 부정맥을 교정하는데 유효한 경구 투여량은 정맥투여량의 약3배가 될 것으로 약물학적으로 시사되어 있다. 동물데이타는 또한 보다 활성인 화합물의 필요한 투여량을 퀴니딘의 약 절반이라는 것을 시사한다.
동물 데이타에 근거하여, 심부정맥의 종류 및 중증도의 차이에 따라 체중kg당 액 1내지 약 100mg에 상당하는 화합물의 양을 함유한 단위투여량이 예측된다. 상기 고려한 모든 사실에 근거하여, 사람을 위한단위 경구 투여량 범위는 약 10 내지 1000mg, 바람직하게는 실세예3A와 3B와 같은 활성이 더 강한 화합물인 경우에는 10내지 600mg이라고 여겨진다. 사람을 위한 1일 우여량은 30내지 2400mg인 것으로 여겨지며 각졸 단위 투여량 형태를 거의 동시에 투여할 수 있다. 그러나. 언급된 흑백반전은 불확실하기 때문에 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
단위 투여량 조성물의 에는 하기와 같다.
캅셀제
성분 1캅셀당
1. 활성성분 10.0mg
2. 락토오즈 146.0mg
3. 마그네슘 스테아레이트 4.0mg
공정
1.성분 1, 2 및 3을 혼합한다.
2. 이 혼합물을 분쇄하고 다시 혼합한다.
3. 분쇄한 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀 제 1호에 충진시키다.
정제(10 mg)
성분 mg/l 정제
1. 활성성분 10.0mg
2.옥수수 전분 20.0mg
3. 켈라시드 20.0 mg
4. 켈토오즈 20.0mg
5, 마그네슘 스테아레이트 1.3mg
정제(50 mg)
성분 mg/1 정제
1. 활성성분 50.0mg
2. 밀로 전분 20.0mg
3.옥수수 전분 38.0mg
4.락토오즈 90.0mg
5. 칼슘 스테아레이트 2.0mg
200.0mg
공정
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합한다.
2. 각각의 첨가후에 조심스럽게 교반하면서 단계 1로부터의 혼합물에 충분한 양의 물을 조금씩 가한다. 덩어리를 습식과립으로 만들 수 있을 만큼의 농도가 될때까지물의 첨가 및 교반을 계속한다.
3. 축축한 덩어리를 8-메쉬 스크린을 이용하여 진동 입화기에 통과시켜 과립으로 만든다.
4. 습식 과립을 140°F오븐중에서 건조시킨다.
5. 이어서 건조 과립을 10-메쉬 스크린을 이용하여 진동 입하기에 통과시킨다.
6. 0.5% 마그네슘 스테아레이트로 건조 과립을 매끄럽게 한다.
7. 매끄럽게된 과립을 적당한 정제 압축기상에서 압축한다.
정맥용 주사제
성분 lml당
1. 활성성분 1.0mg
2. ph 4.0의 완충용액을 가하여 1.0ml가 되게 한다.
공정
1. 황성성분을 완충용액중에 용해시킨다.
2. 단계1의 용액을 무균적으로 여과한다.
3. 멸균 용액을 멸균 앰플내에 무균적으로 충진시킨다.
4. 이 앰플을 무균상태하에서 밀봉한다.
근육주사제
성분 1ml당
1. 활성성분 5.0 mg
2. ph 4.0의 등장성 완충용액 적당량을 1.0ml가 되게 한다.
공정
1. 활성성분을 환충용액중에 용해시킨다.
2. 1단계로부터 용액을 무균적으로 여과한다.
3. 멸균 용액을 멸균 애플내에 무균적으로 충전시킨다.
4. 이 앰플을 무균상태하에서 밀봉한다.
좌제
성분 1좌제당
1. 활성성분 10.0mg
2. 폴리에틸렌 글리콜 1000 1350.0 mg
3. 몰리에틸렌 글리콜 4000 450.0 mg
공정
1. 2와 3을 함께 융용시키고 균질화될때까지 교반한다.
2. 단계 1로부터의 용융물중에서 성분 1을 용해시킨다음 균질화될때까지 교반한다.
3. 단계 2로부터 응용물을 좌제 주형관에 붓고 급냉시킨다
4. 좌제를 주형에 꺼내어 포장한다.
약제학적 담체 및 심부정맥치료효과를 나타내는 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 포함하는 단위 투여량 형태로 심부정맥 억제활성을 갖는 치료학적 조성물은 본 발명의 실시양태이다.
본 발명의 근본정신에 위배되지 않는 한 본 발명에 따른 화합물, 제조방법, 및 조성물에 여러가지 변형을 가할 수 있으며, 본 발명은 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (40)

  1. 일반식(IVa)의 아민으 프로톤 스폰지의 존재하에 일반식 CXCl2의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 중간체를 수득하고, 이중간체를 일반식(Ⅱa)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노알킬) 우레아 및 티오우레아, 이의 산화 유도체, 설피닐 및 설포닐 동족체, 및 약제학으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서, Ar은 1 또는 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)일, 2-푸라닐 또는 페닐이거나 또는 저급알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 또한 Ar은 개입되어 B와 연결된 하나의 메틸렌 그룹을 포함할 수 있으며 ;
    R1및 R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이며 ;
    X는 산소 또는 황이고 ;
    B는
    Figure kpo00029
    이며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬리며, R3및 R4는 인접한 질소원자와 함께 피롤리닐, 피폐리디닐, 모르포리닐 또는 4-메틸피페라진을 형성하고 ;
    alk1및 alk2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급알킬렌이며 ;
    단 R1이 수소인 경우, P는 0이고 점선(----)은 이소시아네이트를 형성하는 이중 결합이고, R1이 수소가 아닌경우, P는 1이고 점선(----)은 아무 의미가 없으며, R2가 수소가 아닌 경우, R3및 R4는 수소가 아니어야 하거나, R2는 R3과 같고, R4는 수소이다.
  2. 다음 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물
    Figure kpo00030
    상기식에서
    Ar은 1-나프틸, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)일, 2-푸라닐 또는 페닐이거나, 또는 저급알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 폐닐이며, 또한 Ar은 개입되어 B와 연결된 하나의 메틸렌 그룹을 포함할 수 있으며 ;
    R1및 R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이며 ;
    X는 산소 또는 황이고 ;
    Figure kpo00031
    R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이며, R3및 R4는 인접한 질소원자와 함께 피롤리닐, 피메리디닐, 모르폴리닐 또는 4-메틸피페라진을 형성하고 ;
    alk1및 alk2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급 알킬렌이다.
  3. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)티오]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 푸마레이트[1:1.5]인 화합물.
  5. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(2-나프탈렌)티오]에틸]우레아인 화합물.
  6. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(2-나프탈렌)티오]에틸]우레아, 숙시네이트[1 : 1.5]인 화합물.
  7. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  8. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 말리에이트[1 : 1]인 화합물.
  9. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  10. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 타르트레이트[1 : 1]인 화합물.
  11. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  12. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아, 말리에이트[1 : 1]인 화합물.
  13. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아인 화합물.
  14. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아, 헤미푸마레이트인 화합물.
  15. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  16. 제 2항에 있어서, N-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)오우레아, 푸마레이트[1 : 1]인 화합물.
  17. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아인 화합물.
  18. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아, 말리에이트[1 : 1]인 화합물.
  19. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아인 화합물.
  20. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페닐설포닐)에틸]우레아, 말리에이트[1:1]인 화합물.
  21. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(1-나프탈렌설포닐)]에틸]우레아인 화합물.
  22. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(1-나프탈렌설포닐)]에틸]우레아, 말리에이트 화합물.
  23. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈렌닐티오)]에틸]우레아, 옥살레이트인 화합물.
  24. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈레닐티오)]에틸]우레아, 옥살레이트인 화합물.
  25. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(4-메틸페닐)설포닐]에틸]우레아인 화합물.
  26. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(4-메틸페닐)설포닐]에틸]우레아, 타르트레이트인 화합물.
  27. 제 2항에 있어서, N-[2-[(3,4-클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  28. 제 2항에 있어서, N-[2-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 말리에이트인 화합물.
  29. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(4-메틸페닐)설피닐]에틸]우레아인 화합물.
  30. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[(4-메틸페닐)설피닐]에틸]우레아 반수화물인 화합물.
  31. 제 2항에 있어서, N'-[3-(디에틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)-N-[3-(페니설포닐)프로필]우레아인 화합물.
  32. 제 2항에 있어서, N'-[3-(디에틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)-N-[3-(페니설포닐)프로필]우레아우레옥살레이트 [1 : 1]반수화물인 화합물.
  33. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[3-(페니설포닐)프로필]우레아인 화합물.
  34. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[3-(페니설포닐)프로필]우레아 옥살레이트[1 : 1]반수화물인 화합물.
  35. 제 2항에 있어서, N'-[3-(디에틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페니설포닐)에틸]우레아인 화합물.
  36. 제 2항에 있어서, N'-[3-(디에틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(페니설포닐)에틸]우레아 1/4 수화물인 화합물.
  37. 제 2항에 있어서, N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-[2-[4-플루오로페닐)설포닐]에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  38. 일반식(IIb)의 알킬디아민을 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시킨 다음, 일반식(IVa)의 암니과 반응시켜 일반식(Ib)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노알킬)우레아 및 티오우레아, 이의 산화 유도체, 설피닐 및 설포닐 동족체, 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서,
    Ar은 1 또는 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)일, 2-푸라닐 또는 폐닐이거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 또한 Ar은 개입되어 B와 연결된 하나의 메틸렌 그룹을 포함할 수 있으며 ;
    R1및 R2수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이며 ;
    X는 산소 또는 황이고 ; B는
    Figure kpo00033
    이며 ; R3및R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이며, R3및R4는 인접한 질소원자와 함께 피롤리닐, 피레리디닐, 모로폴리닐 또는 4-메틸피페라진을 형성하고 ;
    alk1및alk2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급 알킬렌이며 ;
    단 R3및 R4는 수소일 수 없다.
  39. 일반식(IVb)의 아민은 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시킨 다음, 일반식(IIb)의 알킬디아민과 반응시켜 일반식(Ic)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노알킬)우레아 및 티오우레아, 이의 산화 유도체, 설피닐 및 설포닐 동족체, 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기식에서,
    Ar은 1 또는 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)일, 2-푸라닐 도는 페닐이거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 또는 Ar은 개입되어 B와 연결된 하나의 메틸렌 그룹을 포함할 수 있으며 ;
    R1및 R2는 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이며 ;
    X는 산소 또는 황이고 ; B는
    Figure kpo00035
    이며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이며, R3및 R4는 인접한 질소원자와 함께 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-메틸피페라진을 형성하고 ;
    alk1및 alk2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급 알키렌이며 ;
    단 R1은 항상 수소이다.
  40. 일반식(VI)의 화합물을 일반식CXCl2의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하고, 수득한 중간체를 삼치환된 아민 및 일반식(IVa)의 아민과 반응시켜 일반식(Id)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N-(아릴티오알킬)-N'-(아미노알킬)우레아 및 티오우레아, 이의 산화 유도체, 설피닐및 설포닐 동족체, 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기식에서,
    Ar은 1또는 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)일, 2-푸라닐 또는 페닐이거나, 또는 저급알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 또한 Ar은 개입되어 B와 연결된 하나의 메틸렌 그룹을 포함할 수 있으며 ;
    R1및 R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이며 ;
    X는 산소 또는 황이고 ; B는
    Figure kpo00037
    이며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이며, R3및 R4는 인접한 질소원자와 함께 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-메틸피페라진을 형성하고 ;
    alk1및 alk2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급 알킬렌이며 ;
    단 R2,R3및 R4는 절대로 수소가 아니다.
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