FI76557C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva n-(aryltioalkyl)-n'-(aminoalkyl)-ureafoereningar. - Google Patents

Description

1 76557

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten N-(aryylitioalkyyli)-N'-(aminoalkyyli)ureayhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää N-(aryylitioalkyyli)-N'-(ami-noalkyyli)ureayhdisteiden ja vastaavien tioureayhdisteiden ja niiden hapetettujen johdannaisten, happoadditiosuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on sydämen rytmihäiriöitä estävä aktiivisuus.

Koelzer P.P. ja Wehr K.H. ovat kuvanneet aikakausjulkaisussa Arzneim. Forsch. 9_ 113-20 (1959) analogisia happiyhdisteitä N'-/2- (dietyyliamino) etyyli_7-N-metyyli-N-/2- ( fenoksietyyli/-ureaa ja N-metyyli-N-/2-(fenoksi)etyyli7~N'-/2-(pyrrolidinyy-li)etyyli7ureaa. Tällöin on esitetty näiden yhdisteiden anes-teettinen aktiivisuus, mutta kliinisen käytön on esitetty olevan epätodennäköisen.

Menetelmä analogisten happiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on sydämen rytmihäiriöitä estävä aktiivisuus, on suomalaisen patenttihakemuksen n:o 821775 kohteena. Hapetetuilla johdannaisilla, keksinnön mukaisilla sulfonyyliyhdisteiiiä, on vähemmän CNS-sivuvaikutuksia kuin vastaavilla happianalogeil-la.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien N-(aryyli-tioalkyyliJ-N'-iaminoalkyyliJurea- ja tioureayhdisteiden ja niiden hapetettujen johdannaisten valmistamiseksi, joilla on sydämen rytmihäiriöitä estävä aktiivisuus ja joilla on kaava 1 2 R X R 3

i I |l I 2 /R

Ar-B-aik -N - C - N-alk -N I

\ 4 R

ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, jossa kaavassa: 2 76557

Ar on 1- tai 2-naftyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substi- tuoitu 1-3 radikaalilla, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja jotka ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, 1 2 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, aiempi alkyyli tai fenyyli, X on happi tai rikki,

0 O

il II

B on -S-, -S- tai -S-, ϋ> 3 4 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, alempi alkyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, tai 3 4 R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini-, piperatsiini-4-alempialkyylipipe- 1 2 ratsiini- tai morfOliinijäännöksen, alk ja alk , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat aiempi alkyleeni.

Määriteltäessä edelleen edellä olevan kaavan mukaisia symboleja ja niiden esiintyessä muualla tässä selityksessä ja vaatimuksissa, on näillä termeillä seuraava merkitys.

"Alempi alkyyli" tarkoittaa suoran ja haarautuneen ketjun omaavia radikaaleja, joissa on 1-8 hiiliatomia, ja esimerkkejä niistä ovat sellaiset ryhmät kuin metyyli, etyyli, pro-pyyli, isopropyyli, butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, amyy-li, isoamyyli, heksyyli, heptyyli ja oktyyli yms. Termillä "alempi alkoksi" on kaava -O-alempi alkyyli.

"Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia, edullisesti fluoria, klooria ja bromia.

"Alempi alkyleeni" tarkoittaa yhdistäviä hiiiivetyryhmiä, joita ovat esimerkiksi metyleeni (-CH^-), etyleeni (_CH2~CH2“) Propyieeni yms.

3 76557 "Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat" ovat sellaisia suoloja, jotka on muodostettu käyttäen kaavan I mukaisia yhdisteitä minkä hyvänsä sellaisen hapon kanssa, joka on fysiologisesti sopiva lämminverisille eläimille, jolloin nämä suolat muodostetaan joko vahvojen tai heikkojen happojen kanssa. Tyypillisiä vahvoja happoja ovat kloorivety-, rikki-ja fosforihapot. Tyypillisiä heikkoja happoja ovat fumaari-, maleiini-, meripihka-, oksaali-, sitruuna-, viini-, syklohek-samiini- yms. hapot.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on rytmihäiriöitä poistava vaikutus koirissa, jolloin tämä vaikutus kohdistuu useisiin erilaisiin rytmihäiriömalleihin, joissa häiriö on aikaansaatu yhdellä tai useammalla seuraavalia tavalla, jotka kuvataan tarkemmin jäljempänä farmakologian yhteydessä: 1) Ouabaiini, 2) sitominen, 3) vahingoittaminen ja 4) asetyylikoliini.

Esillä olevan keksinnön päämääränä on tämän johdosta aikaansaada uusia N-(aryylitioalkyyii)-N'-(aminoaikyyii)urea- ja tioureayhdisteitä ja niiden hapetus johdannaisia, joilla on voimakas sydämeen kohdistuva aktiivisuus eläimissä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja ja hydraatteja valmistetaan siten, että a) aryyliaikyyliamiini, jolla on kaava 1 1

Ar-B-alk -NHR IVa 1 1

jossa Ar, alk ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja B

on -S- tai -SO -, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofos-2 geenin kanssa sopivassa liuottimessa, edullisesti 1,8-bis-(dimetyyliamino)naftaliinin läsnäollessa, sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava 4 76557

(R1) X

P« , x

Ar-B-alk -N---C-(Cl) III

P

1 1 jossa Ar, B, alk , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja p on O, kun R on vety kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä, jolloin pilkkuviiva merkitsee sidosta, tai p on l, kun R merkitsee muuta kuin vetyä kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä, jolloin pilkkuviiva!la ei ole merkitystä, minkä jälkeen kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aikyylidiamiinin kanssa, jolla on kaava 3

R

2 2 / R NH-alk -N IIa \ 4 2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen kuitenkin, että kun R ei ole vety, on 3 4

Rasila ja R iliä oltava jokin muu merkitys kuin vety tai R :lla on sama merkitys kuin R :lia ja R on vety, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) alkyylidiamiini, jolla on kaava 3 ^ R 2 / H N-alk -N Hb

2 \ 4 ^ R

2 3 4 jossa alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, 3 4 edellyttäen kuitenkin, että R ja R eivät merkitse vetyä, saatetaan ensin reagoimaan 1,i'-karbonyylidi-imidatsolin tai 1,I'-tiokarbonyylidi-imidatsoiin kanssa sopivassa liuottimes-sa, jota seuraa reaktio aryylialkyyiiamiinin kanssa, jolla on kaava i

Ar-B-alk -NHR IVa 5 76557 1 1 jossa Ar, B, alk ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on 3 4 vety ja R ja R eivät merkitse vetyä, tai c) aryylialkyyliamiini, jolla on kaava

Ar-B-alk -NH IVb 2 jossa Ar, B ja alk tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan ensin reagoimaan 1,l'-karbonyylidi-imidatsolin tai 1,l'-tiokarbonyylidi-imidatsolin kanssa sopivassa liuottimes-sa, jota seuraa reaktio alkyylidiamiinin kanssa, jolla on kaava 3

R

2 2 R NH-alk -N Ha

\ 4 ^ R

2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin menetelmässä a määritellyssä kaavassa Ha, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vety, tai d) dialkyyliamiini, jolla on kaava 3

R

2 2 / R NH-alk -N IIa \R4 2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaa- 2 3 4 vassa I, edellyttäen kuitenkin, että R , R ja R eivät merkitse vetyä, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofosgee-nin kanssa sopivassa liuottimessa sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava 2 6 76557 X R 3

I! I 2 /R

Cl-C-N-alk -N V

\ 4 R

2 2 3 4 jossa R , alk , R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aryylialkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava 1 1

Ar-B-alk -NHR IVa 1 1 jossa Ar, B, alk , ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ja haluttaessa menetelmällä a, b, c tai d saatu yhdiste yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-! tiosuolaksi.

ί i

Kaavan I mukaisia yhdisteistä valmistetaan jollain neljästä menetelmästä A, B, C tai D seuraavalla tavalla:

Menetelmä A. Tätä menetelmää voidaan esittää seuraavalla kaaviolla:

Protorv-v R X

11 ® 1 l H

Ar-B-alk NHR + CXCl Sponge Ar-B-alk -N---C-(Cl)

IVa Välituote III P

3

R

2 / NH-alk -N I \ 4 I 2

R

Ha Ψ 12 3

R X R R

1 I H I , 2 X

Ar-B-alk -N - C - N-alk -n 7 76557 1 2 12 3.4 joissa kaavoissa Ar, alk , alk , R , R , X, R ja R on määritelty edellä ja B on S tai c _ . Kun R1 on vety, p ^ 0 on nolla ja pilkkuviiva on kaksoissidos, joka muodostaa isosyanaatin, ja muussa tapauksessa p on 1 ja pilkkuviivalla ei 2 ole mitään merkitystä sillä edellytyksellä, että kun R ei 3 4 .2 ole H, R ja R on oltava jokin muu kuin vety, tai R on sama 3 . 4 kuin R ja R on vety.

Menetelmässä A saatetaan aryyli-B-alk^-amiini reagoimaan fosgeenin (tai tiofosgeenin) kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa plus Proton Sponge®, joka on yhdiste 1,8-bis-(dimetyyliamino)naftaliini, jota seuraa uuttaminen (pesu) laimealla rikkihapolla, ja orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan öljymäiseksi jäännökseksi (kaavan III mukainen välituote) , joka voidaan haluttaessa erottaa. öljy liuotetaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, ja saatetaan reagoimaan kaavan Ha mukaisen amiinin kanssa. Liuottimet haihdutetaan reaktioseoksesta (kuiviin) ja jäännös jaetaan veden ja liuottimen, kuten kloroformin, välillä. Haihdutettaessa liuotin saadaan öljy, joka voi kiteytyä tai ei kiteydy. Farmaseuttisesti sopivia suoloja voidaan valmistaa reaktion avulla sopivan hapon kanssa. Menetelmää on kuvattu tarkemmin esimerkissä 1 ja muissa esimerkeissä fosgeenia tai tiofosgee-nia käyttäen.

Menetelmä B. Tätä menetelmää voidaan kuvata seuraavalla kaaviolla: H2N-alk2NR3R4 + 1,1'-karbonyyli-imidatsoli + Ar-B-alk^-NHR^-v tai 1,1'-tiokarbonyylidi-imidatsoli /

Hb IVa / R1 X H Ύ I II I ^

Ar-B-alk^N - C - N-alk2-NR3R4

Ib joissa kaavoissa Ar, B, alk1, alk2, R1, R3, R4 ja X on määri telty edellä kaavan I yhteydessä lukuunottamatta sitä, että β 76557 r2 ja R4 eivät voi olla H. Kaava Ib sisältyy kaavaan I ja 2 R on aina vety tässä menetelmässä.

Menetelmässä B alkyylidiamiini saatetaan reagoimaan ensin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa sopivassa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa), jota seuraa reaktio aryylitio-, aryyli-sulfinyyli- tai ai.yylisulfonyyli-alkyyliamiinin liuoksen kanssa. Reaktioseos sammutetaan vedellä ja uutetaan sopivalla liuottimena (esim. metyleenikloridillä) tai reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan veden ja sopivan liuottimen kesken. Kuromassakin tapauksessa orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, vapaa emäs. Farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja voidaan valmistaa sitten käyttäen sopivaa happoa. Menetelmää on kuvattu täydellisemmin esimerkissä 7.

|

Menetelmä C. Tätä menetelmää kuvataan seuraavan kaavion avulla.

Ar-B-alk^-NI^ + 1,1-karbonyylidi-imidatsoli + tai 1,l'-tiokarbonyylidi-imidatsoli IVb R2NH-alk2-NR3R4 „ v π2 ^ n Λ R «j

Ila i 1 2

Ar-B-alk -N - C - N-alk-N ’ .

^R4

Ie 2 3 4 2 joissa kaavoissa Ar, B, R , R , R ja alk on määritelty edellä,

Kaava Ie sisältyy kaavaan I ja R on aina vety tässä menetelmässä.

Menetelmässä C Ar-B-alk^-amiini saatetaan ensin reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin tai tiokarbonyylidi-imidatsolin kanssa sopivassa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa), jota seuraa reaktio alkyylidiamiinin kanssa, jossa on yksi vapaa vety. Liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännös jaetaan sopivan liuottimen (esim. kloroformin) ja veden kesken.

9 76557

Vapaa emäs saadaan haihduttamalla ja voidaan muuttaa farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi sopivan hapon kanssa. Tämä menetelmä on kuvattu täydellisemmin esimerkissä 11.

Menetelmä D. Tätä menetelmää voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: _

3 o k X

^N-alk2-NHR2 + CXCl- -* Λ* N-alk2-N - CCl

V 2 rV

R / Välituote V

Ha / x i

trietyyliamiini / + Ar-B-alk -NHR

/ IVa ^ R1 X R2 7 1 ' " ’ 2

Ar-B-alk -N - C - N-alk -N ^ .

^R4

Id 1 2 12 3 4 joissa kaavoissa Ar, alk , alk , B., R , R , R ja R4 tarkoit- 2 3 tavat samaa kuin edellä lukuunottamatta sitä, että R , R ja R4 eivät milloinkaan ole vety. Kaava Id sisältyy kaavaan I.

Menetelmässä D, joka on kuvattu täydellisemmin esimerkissä 12 saatetaan trisubstituoitu diaminoalkyyli ja fosgeeni reagoimaan sopivassa liuottimessa keskenään (esim. metyleeni-kloridissa), jolloin saadaan välituote V, joka voidaan erottaa haluttaessa ja joka saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen Ar-B-alk^-NHR1 (primäärinen tai sekundäärinen amiini) ja trisubstituoidun amiinin kanssa. Tuote erotetaan käyttäen tavanomaisia uuttamis- ja haihdutusmenetelmiä.

Kaavan IVa mukaisia lähtöaineyhdisteitä, joissa B on -S-valmistetaan saattamalla aryyli-S-alk^-halidi reagoimaan sopivan amiinin kanssa ja kaavan IVa mukaisia yhdisteitä, joissa B

Ϊ . y*° on -S- tai -S -, saadaan jatkettaessa reaktiota edel- - leen natriumperboraatin kanssa. Yhtälöt ovat seuraavat: 10 76557

Ylimäärin lämpöä 1 1 "fr 1 1

(1) Ar-S-alk -halo + NH2R ylipaine Ar-S-alk NHR

IVa-1

O

n i NaBO " 1 1

(2) Ar-S-alk^NHR1 Ar-S-alk -NHR

IVa-2 , , NaBo., (ylimäärin) 1 n

(3, Ar-S-alk^-NHR1 lalJa happo-" Ar-S„0 alk -NHR

palautusjäähdytys IVa-3

Sellaisia kaavan IVa mukaisia lähtöäineyhdisteitä# joissa B

on -S^ -» voidaan myös valmistaa saattamalla aryylitioal- kyyliami?ni reagoimaan fenyylikloroformaatin kanssa, jota seuraa hapettaminen käyttäen m-klooriperoksibentsoehappoa ja hydrolyysiä käyttäen bromivetyhappoa. Kaaviot ovat seuraavat:

O R^D

Il i n

Ar-S-alk^NHRl Ar-S-alk^N-C-O*

Liuotin - 02H

O (1) 48 % HBr o pl λ „ , , Dalautus^ää- „ 9 9

Ar-S-alk -NHR·1· , _ Ar-S-alk -N - C-O-0 " (2) NaOH ..

O O

Vaihtoehtoisesti voidaan sellaisia kaavan IVa mukaisia yhdisteitä, joissa B on -S- tai -S^Q-, valmistaa mesyylijohdannaisten välityksellä, kuten seuraavista kaavioista ilmenee:

Ar-B-alk^H + CHjSOjCl Ar-B-al^-O-S-CHj

O

o Δ 1 W 1 -► i 1

Ar-B-alk -0-S-CH3 + NH2R 80-100°C Ar-B-alk -NHRx

O

IVa-4 joissa kaavoissa Ar, alk1 ja R1 on määritelty edellä kaavassa I. Reaktio 1) toteutetaan kuumentamalla reagoivia aineita 11 76557 suljetussa astiassa, kuten pommissa. Reaktio 2) toteutetaan huoneen lämpötilassa ja reaktio 3) toteutetaan kuumentamalla palautusjäähdyttäen. Reaktio 2) voidaan vaiheena jättää pois käyttäen suoraan ylimäärin natriumperboraattia palautus-jäähdytyslämpötilassa.

Muutamia lähtöaineina käytettyjä Ar-B-alk^-halideja pidetään kaupan. Muutamia halideja, joissa B on rikki, valmistettiin aryylisulfidien metallisuoloista ja α,ω-dihaloalk^-yhdisteistä palautusjäähdytetyssä etanolissa seuraavalla tavalla:

Ars‘M+ + Br-alk^-halo -Palg^ij^gahd·-» Ar-S-alk^halo

Vaihtoehtoisesti valmistettiin analogisia kloorilähtöaineita aryylisulfidistä ja a-kloori-uj-hydroksi-alkaneista, jota seurasi reaktio tionyylikloridin kanssa seuraavalla tavalla:

Ar-S~M+ + Cl-alk1-OH pala^gJ-aähd· > Ar-S-alk1-OH

EtOH

Ar-S-alk1-OH + S0C12 -> Ar-S-alk^Cl Lähtöaineena käytetyt sulfinyyli- ja sulfonyylianalogit saadaan hapettamalla vetyperoksidin avulla etikkahapossa seuraavalla tavalla: 0

Ar-S-alk1-Cl H0A- > -► Ar-S-alk1Cl H202, 20° 5 ja 0

Ar-S-alk^Cl gMC » , , :.^A > H202, palautusjäähd. £

Aryylisulfidiesituotteet voidaan ostaa tai valmistaa seuraavalla tavalla:

Menetelmä esitetty aikakausjulkaisussa Org.Synth. 53. 139-142 12 76557 f s

Ar0H tetrahydroTu?aani, hIÖT* Ar0^“N <CH3} 2 kaliumhydroks idi

1) laimentamaton 260-280°C

1-2 h 2) emäs ., 3) happo

ArSH

Kaavan IVb mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

O

Ar-B-al^Cl ♦ *Ar-B"alkl-^Z]O) 1) hydratsiinihydraatti , f (EtOH liuotin)

Ar-B-alk1-NH2 Lähtöaineyhdisteet Ha ja I3b joko ostetaan tai valmistetaan tavanomaisella tavalla. Valmistusmenetelmillä 1-33 aikaansaadaan kaavan IV mukaisia välituotteita tai niitä käytetään näiden valmistuksessa/ ja näillä yhdisteillä on kaava

Ar-B-alk1NR1R2 IV

joka kaava sisältää kaavat IVa, IVb ja IVc.

Valmistusmenetelmä 1 N-/2-/T4-kloorifenyyli)tio7etyyli7~l-rcetyylietaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 24,0 g (0,116 moolia) kloorietyyli-p-kloori-fenyylisulfidia 100 ml:ssa isopropyyliamiinia, sekoitettiin yli yön ruostumatonta terästä olevassa pommissa lämpötilassa 80°C. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännös 13 76557 jaettiin veden ja kloroformin kesken. Kloroformikerros uutettiin IN rikkihapolla. Saatiin kolme kerrosta: vesifaasi (alempi), kloroformifaasi (ylempi) ja välillä oleva faasi. Vesifaasi ja keskifaasi yhdistettiin, tehtiin alkaliseksi ja uutettiin kloroformilla. Haihdutettaessa saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja saatu hydrokloridisuola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 2,23 g (22,6 %) valkoista kiteistä tuotetta, sp. 126-128°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H._NSC19: C 49,63; H 6,44; 1X 17 ά N 5,26 todettu : C 49,78; H 6,50; N 5,50

Valmistusmenetelmä 2 1- metyyli-N-/2- (2-naftalenyylitio) etyyLi/etaaniamiini, hydrokloridi 2- naftaliinitioli valmistettiin menetelmällä, joka on esitetty aikakausjulkaisussa Org. Syn. 51, s. 139-142.

2-naftaliinitiolin kaliumsuolan liuos valmistettiin saattamalla 50,89 g (0,32 moolia) 2-naftaliinitiolia ja 17,92 g (0,32 moolia) kaliumhydroksidia reagoimaan keskenään 500 ml:ssa etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 297,6 g (1,6 moolia) 1,2-dibromietaania. Liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen yli yön, se haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Kloroformikerros uutettiin vedellä ja 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella. Kloroformikerros haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi tummanruskea öljy jäännöksenä, joka sisälsi noin 20 % ei-haluttua dimeeriä, 1,2-bis-naftalenyylitioetaania. Epäpuhdasta seosta sekoitettiin yli yön 100 ml:n kanssa isopropyyliamiinia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Haihdutettaessa kloroformikerros saatiin öljyä.

Tätä öljyä hangattiin metanolin kanssa ja jäähdytettiin ja sakka erotettiin suodattamalla ja sen todettiin olevan dimeeriä, 14 76557 1,2-bis-(2-tionaftyleeni)etaania. Suodosta käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saatiin otsikossa mainittu suola valkoisina kiteinä, saanto 10,2 g (11,3 %), sp.

137,5-138,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C1(.H9nNSCl: C 63,92; H 7,15; N 4,97 todettu : C 63,99; H 7,20; N 5,10

Valmistusmenetelmä 3 N-/2-/T4-kloorifenyyli)sulfinyyli/etyyliZ-l-metyylietaaniamiinl Liuosta, jossa oli 15,05 g (0,066 moolia) U-/2-/J4-kloorifenyy-li)tio/etyyliy-l-roetyylietaaniamiinia ja 12,0 g (0,0779 moolia) natriumperboraattia 400 mlsssa IM rikkihappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 18 h. Liuos tehtiin emäksiseksi 50 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja tämä emäksinen liuos uutettiin metyleenikloridillä. Metyleenikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 14,7 g kiinteätä ainetta. Atomien magneettisen resonanssin analyysi osoitti sulfoksidin ja sulfidin suhteeksi 9:1. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etaani-heksaanista, jolloin saatiin 12,3 g (76,4 %) otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 52,5-53,5°C.

Valmistusmenetelmä 4 N-/2-/T4-kloorlfenyyll)sulflnyyll7etyyli7-l-metyylletaani-amiini, maleaatti /1:3-7

Osa valmistusmenetelmästä 3 saatua vapaata emästä saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa, jolloin saatiin maleaattisuo-la, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoinen, kiteinen kiinteä aine, sp. 158,5-159°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C, ,.H__N0_SC1: C 49,79; H 5,57; ±b * N 3,87 todettu : C 49,91; H 5,58; N 3,89 is 76557

Valmistusmenetelmä 5 N-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyli/etyyli7-l-metyylletaani-amiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 51/51 g (0/216 moolia) 2-kloorietyyli-p-kloorifenyylisulfonia 400 ml:ssa isopropyyliamiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 72 h. Isopropyyliamiini poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin samalla sekoittaen metyleenikloridin ja laimean natriumhydroksidin seokseen. Metyleenikloridikerros uutettiin useita kertoja laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tyhjössä/ jolloin saatiin 53/5 g öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä muutettiin hydrokloridisuolaksi, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoinen, kiteinen, kiinteä aine, sp. 169-170°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C,,H,_NO_SCl0: C 44,30; H 5,75; L X/ Z Δ N 4,70 todettu : C 44,37; H 5,81; N 4,73

Valmistusmenetelmä 6 l-metyyli-N-/2- (fenyylisulfonyyli) etyyl_i/etaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 49,63 g (0,24 moolia) 2-kloorietyylifenyyli-sulfonia 300 mlsssa isopropyyliamiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 20 h. Isopropyyliamiini poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin samalla sekoittaen metyleenikloridin ja laimean natriumhydroksidin seokseen. Metyleenikloridikerros uutettiin useita kertoja laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 55,1 g öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä muutettiin hydrokloridisuolaksi kloorivedyn eetteriliuoksella ja uudel-leenkiteyttäminen suoritettiin metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, sp. 151-152,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H.oN0^SCl: C 50,09; H 6,88; 11 18 2 N 5,31 todettu : C 50,12; H 6,91; N 5,31 16 76557

Valmistusmenetelmä 7 1- /2-/T4-kloorifenyyll)sulfonyyll7etyyli/-lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni

Seosta, jossa oli 14,22 g (0,059 moolia) 2-kloorietyyli-p-kloo-rifenyylisulfonia ja 11,60 g (0,06 moolia) kaliumftaali-imidiä 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin lämpötilassa 80°C 2 h. Reaktioseos jäähdytettiin vedellä ja muodostunut valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla. Kiteytettäessä uudelleen dietyylieetteristä saatiin valkoista kiinteätä ainetta, sp. 154-155,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.,Η.9N0.SC1: C 54,94? H 3,46;

Xb q N 4,00 todettu : C 54,60; H 3,41; N 3,90

Valmistusmenetelmä 8 2- /T4-kloorifenyyli)sulfonyylj/etaaniamiini, monohydrokloridi ; Liuosta, jossa oli l-^-^-kloorifenyyli)sulfonyyli/etyyli/- lH-isolndoli-1,3(2H)dionia ja 85 %:sta hydratsiinia 95 %:sessa etanolissa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 h. Reaktioseos jäähdytettiin laimealla rikkihapolla ja saostunut valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin öljyä. Tämä öljy liuotettiin metanoliin ja liuosta käsiteltiin ylimäärin käytetyllä kloorivedyn eetteriliuoksella. Tuote saostui valkoisena kiinteänä aineena, sp. 218,5-219,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle CQH..N0oSClo: C 37,51; H 4,33; 8 11 2 1 N 5,47 todettu : C 37,52; H 4,34; i N 5,59

Valmistusmenetelmä 9 2-/3-/T4-kloorifenyyli)sulfonyyljL7propyylf/~lf3-dihydro-2H-isoindoli-1,3-dioni

Liuosta, jossa oli 17,8 g (0,07 moolia) l-kloori-3-(p-kloori-fenyylisulfonyyli)propaania ja 15,2 g (0,082 moolia) kalium- i 17 76557 ftaali-imidiä 300 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin lämpötilassa 90-110°C 2 h ja jäähdytettiin sitten vedellä.

Seos uutettiin metyleenikloridilla ja metyleenikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Lisättiin dietyyli-eetteriä ja heksaania ja liuosta varastoitiin lämpötilassa 0°C yli yön. Kiteinen tuote kiteytettiin uudelleen metyleeni-kloridi-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoinen kiteinen tuote, sp. 187,5-188,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H N0.SC1: C 56,12; H 3,88; 11 14 4 N 3,85 todettu : C 56,10; H 3,94; N 3,87

Valmistusmenetelmä 10 3-/T4-kloorlfenyyli)sulfonyyli7-l-propaaniamiini, fumaraatti /2:17

Seosta, jossa oli 55,92 g (0,154 moolia) 2-/3-/j4-kloorifenyyli)-sulfonyyli/propyyli/-l,3-dihydro-2H-isoindoli-l,3-dionia ja 11,8 g (0,2 moolia) 85 %:sta hydratsiinihydraattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 h 750 ml:ssa 95 %:sta etanolia. Reaktioseos kaadettiin jäähän, laimennettiin 3 litraksi ja tehtiin alkaliseksi lO %:sella natriumhydroksidiliuoksella. Laimennettu seos uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi uutettiin IN rikkihapolla. Hapan kerros tehtiin alkaliseksi ja uutettiin metyleenikloridilla. Haihdutettaessa mety-leenikloridi saatiin öljy, joka kiteytyi valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, otsikossa mainitun yhdisteen vapaaksi emäkseksi.

Tämä öljy saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa ja suola kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 2,95 g (41 %) valkoista kiteistä tuotetta, sp. 232-234°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C_0HOQN00QS0C1_: C 45,29; H 4,84; 22 28 2 8 2 2 N 4/80 todettu : C 45,45; H 4,83; N 4,85 18 76557

Valmistusmenetelmä 11 l-metyyli-N-/2-(1-naftalenyylitio)etyylijetaaniamiini, hydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 143,7 g (0,898 moolia) 1-naftaliinitio-lia ja 50,3 g (0,898 moolia) kaliumhydroksidia 1 litrassa 95 %:sta etanolia, jota oli sekoitettu 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin 1843,5 g (4,49 moolia) dibromietaania. Saatua liuosta kuumennettiin yli yön varovaisesti palautusjäähdyttäen, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja uutettiin 3D %:sella natriumhydroksi-dilla. Kloroformikerros haihdutettiin, jolloin jäännöksenä jäi jäljelle tummanruskea öljy. Tämä öljy johdettiin pommiin yhdessä 200 ml:n kanssa isopropyyliamiinia ja sekoitettiin yli yön lämpötilassa 100°C. Seos haihdutettiin, jolloin saatiin Öljy, joka uutettiin vedellä ja 10 %:sella natriumhydroksi-din vesiliuoksella. Kloroformikerros uutettiin sitten IN rikkihappoliuoksella. Hapan kerros tehtiin alkaliseksi 50 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Haihdutettaessa kloroformikerros saatiin tummanruskea öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämä öljy saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 44,3 g (17,3 %) valkoista kiteistä tuotetta, sp. 121-122,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C. ,-H_nNSCl: C 63,92; H 7,15; ^ N 4,97 todettu : C 63,67; H 7,17; N 4,87

Valmistusmenetelmä 12 l-metyyli-N-/2-/Tl“naftalenyyli)sulfonyyli/etyyli/etaaniamii-nl, hydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 12,0 g (0,0426 moolia) l-metyyli-N-^2-(1-naftalenyylitio)etyyli/etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 11 saatu viimeinen öljy) 500 ml:ssa 2 m ^SO^, lisättiin 18,4 g (0,12 moolia) natriumperboraattitetrahydraattia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön, jonka jälkeen todettiin, että noin puolet lähtöaineesta oli muuttunut sulfok-sidiksi ja toinen puoli sulfoniksi. Seosta käsiteltiin 30,8 19 76557 g:11a (0,2 moolia) natriumperboraattia hapossa ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytettiin jään avulla ja tehtiin alkaliseksi 50 %:sella natriumhydroksidi-liuoksella ja uutettiin kloroformilla. Haihdutettaessa kloro-formikerros saatiin 8,60 g tummanruskeata öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. 3 g:n näyte tätä yhdistettä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 2,83 g (16,8 %:n saannolla) valkoista, kiteistä, kiinteätä ainetta, sp. 165-167°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C. (.H NO SCI: C 57,41; H 6,42; ^ 1 N 4,46 todettu : C 57,33; H 6,42; N 4,50

Valmistusmenetelmä 13 l-metyyli-N-/2-/(4-metyylifenyyli)tio/etyyli/etaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 10 g (0,035 moolia) l-p-tiokresyyli-2-metaa-nisulfonyylietaania 50 ml:ssa isopropyyliamiinia, kuumennettiin lämpötilassa 100°C yli yön pommissa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljymäinen jäännös liuotettiin kloroformiin ja liuos uutettiin IN rikkihapolla. Hapan kerros tehtiin varovaisesti emäksiseksi 50 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Haihdutettaessa kloroformi saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Tämä öljy saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja saatu suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 4,5 g (53,1 %) valkoista, kiteistä, kiinteätä ainetta, sp. 146-147°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C19H„nSNCl: C 58,64; H 8,20; /U N 5,70 todettu : C 58,64; H 8,29; N 5,71 20 7 6 5 5 7

Valmistusmenetelmä 14 l-metyyli-N-Z~2-/~(4-metyylifenyyii) sulfonyyli7etyyij7etaani-amiini, hydrokloridi Zl:l7

Liuosta, jossa oli 7,61 g (0,0346 moolia) l-metyyli-N-/2-/’(4-metyylifenyyli)tiq7etyyli7etaaniamiinia (saatu öljymäisenä valmistusmenetelmässä 13) ja 30,3 g (0,2 moolia) natriumperbo-raattitetrahydraattia 500 ml:ssa 2N rikkihappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin ja tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin 50 %:sella seoksella jään kanssa ja uutettiin kloroformilla. Haihdutettaessa kloroformi-kerros saatiin öljymäinen jäännös, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloori-vedyn eetteriliuoksen kanssa. Saatu suola suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin val- o koista kiteistä tuotetta, sp. 188-190 C, 62,5 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO SCI: C 51,88; H 7,26; 12 20 2 N 5,04 todettu : C 51,24; H 7,20; N 5,02

Valmistusmenetelmä 15 1-metyy1Ϊ-Ν-/2-(1-naftaliinisulfinyyli)etyylj7etaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 12,0 g (0,043 moolia) l-metyyli-N-/2-(1-naftalenyylitio)etyyli_7etaaniamiini, hydrokloridia ja 19,7 g (0,028 moolia) natriumperboraattitetrahydraattia 500 ml:ssa 2N rikkihappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Liuos kaadettiin jään päälle ja seos tehtiin alkaliseksi 50 %:sella natriumhydroksidilla ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloro-formikerros haihdutettiin, jolloin saatiin tummanruskeata öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä, joka kiteytyi huoneen lämpötilassa. 1 g:n näyte tätä yhdistettä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja kiteytettiin uudelleen etanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin o 0,72 g (9,1 %) valkoista, kiinteätä ainetta, sp. 153-155 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NSOC1: C 60,49; H 6,77; 15 20 N 4,70 todettu : C 60,17; H 6,75; N 4,75

Valmistusmenetelmä 16 21 7655 7 l-metyyli-N-/~2-/~( 4-metyylifenyyli)sulfinyyliJ etyylj7etaani-amiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 12,3 g (0,05 moolia) l-metyyli-N-/2-/(4-metyyiifenyyii)tio7etyyl\7etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 13 saatu öljy) 500 ml:ssa 2N rikkihappoa, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa yhdessä 23,1 g:n (0,15 moolia) kanssa natriumperboraattitetrahydraattia. Reaktioseos tehtiin alka-liseksi ja uutetiin kloroformilla. Haihdutettaessa kloroformin poistamiseksi saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs (11,7 g). Osa tätä öljyä muutettiin hydrokloridik- o si, valkoiseksi suolaksi (saanto noin 100 %), sp. 127-128 C, reaktion avulla kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NSOCl: C 55,05? H 7,70? 12 20 N 5,35 todettu : C 54,51? H 7,68? N 5,41

Valmistusmenetelmä 17

Metaanisulfonihappo-/'2-/3,4-dikloorifenyyli) tio7etyyli7~ esteri

Liuokseen, jossa oli 117,97 g (0,53 moolia) 2-/’(3,4-dikloori-fenyyli)tio_7etanolia (valmistettu saattamalla 3,4-diklooritio-fenoli ja 2-kloorietanoli reagoimaan keskenään) ja 53,5 g (0,53 moolia) trietyyliamiinia 500 ml:ssa bentseeniä, lisättiin tipoittain 60,9 g (0,53 moolia) metaanisulfonyylikloridin bentseeniiiuosta tunnin kuluessa jäähdyttäen samalla jääkylvyn avulla. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön ja se suodatettiin. Liuotin poistettiin suodoksesta pyörivässä haihduttajassa, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi.

Osa tätä kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jol- o loin saatiin valkoinen, kiteinen, kiinteä aine, sp. 53-55 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H SO Cl : C 35,89? H 3,35? 9 10 2 3 2 todettu : C 35,81? H 3,43

Valmistusmenetelmä 18 N-/2-/(3,4-dikloorifenyyli)tio/etyyli/-2-propaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oii 151,46 g (0,548 moolia) metaanisulfonihap- po-/2-/(3,4-dikloorifenyyli)tio/etyyli/esteriä 100 ml:ssa iso- propyyiiamiinia, kuumennettiin yli yön pommissa lämpötilassa 22 76557 100°C. Isopropyyliamiini poistettiin pyörivässä haihdutta-jassa ja jäännös jaettiin kloroformin ja 5 %:sen natrium-hydroksidin kesken. Kloroformi poistettiin pyörivässä haih-duttajassa, jolloin saatiin öljy/ otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämä öljy liuotettiin metanoliin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi kloorivedyn eetteriliuoksen avulla. Kiteytettäessä suola uudelleen metanoli-dietyylieetteristä saatiin 101,53 g (61,6 %) valkoista, kiteistä tuotetta, sp. 132-133,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H.,NSCl,: C 43,94; H 5,36; 11 lb J N 4,66 todettu : C 44,09; H 5,34; N 4,79

Valmistusmenetelmä 19 N/N-dimetyylikarbamotiohappo-O-(2,3-dihydro-lH-inden-4-yyli)-esteri

Liuos, jossa oli 4-indanolin kaliumsuolaa, valmistettiin liuottamalla 20,12 g (0,15 moolia) 4-indanolia 100 ml:aan vettä, joka sisälsi 8,40 g (0,15 moolia) kaliumhydroksidia. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C käyttäen jää-suolakylpyä, ja liuos, jossa oli 24,8 g (0,2 moolia) dimetyylitiokarbamyyli-kloridia 100 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain samalla sekoittaen pitämällä samalla lämpötila alueella 0-5°C. Kylpy poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 20-30 min. Reaktioseos tehtiin alkaliseksi lisäämällä 5C ml 10 %:sta kaliumhydroksidiliuosta ja tämän jälkeen uutettiin bentsee-nillä. Bentseenikerros uutettiin sitten takaisin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Haihdutettaessa liuottimen poistamiseksi saatiin tummanruskea öljymäinen jäännös, josta kiteytettäessä metanolista saatiin 16,0 g (48,3 %) valkoista, kiteistä tuotetta, sp. 74-76°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.-H. ,-NOS : C 65,12; H 6,83; N 6,33 todettu : C 64,76; H 6,80; , N 6,38 76557 23

Valmistusmenetelmä 20 2-/3-(fenyylitio)propyyli/-lH-isoindoli-l,3-(2H)dioni Liuosta, jossa oli 32,86 g (0,177 moolia) l-kloori-3-(fenyyli-tio)propaania ja 33,7 g (0,182 moolia) kaliumftaali-imidiä 500 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin lämpötilassa 80°C 19 h. Dimetyyliformamidi poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja saatu liuos uutettiin useilla erillä laimeata natriumhydroksidiliuosta. Metyleenikloridi-kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Saatu kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen metyleenikloridiheksaanista, jolloin saatiin 33,56 g (63,8 %) valkoista, kiteistä tuotetta, sp. 83-85°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C17Hlc.N0,S: C 68,66; H 5,08; 1 N 4,71 todettu : C 68,51; H 5,07; N 4,73

Valmistusmenetelmä 21 2-/3-(fenyylisulfonyyli)propyyli7~lH-isoindoli-l,3- (2H) dioni Liuokseen, jossa oli 30,21 g (0,102 moolia) 2-/3-(fenyylitio)-propyyli/-lH-isoindoli-l,3-(2H)dionia (valmistusmenetelmästä 24 saatu öljy) ja 65,4 g 80 %:sta (0,304 moolia) metakloori-peroksibentsoehappoa 1 litrassa metyleenikloridia, jota oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 5,5 h, lisättiin natrium-karbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia, faasit erotettiin ja metyleenikloridiliuos uutettiin useilla erillä laimeata natriumhydroksidiliuosta. Metyleeni-kloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy lisättiin metyleenikloridin ja heksaanin seokseen, jolloin saatiin 27,56 g (82,1 %) valkoista, kiteistä tuotetta, sp. 126-127°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.7H.rN0.S: C 61,99; H 4,59; X/ ^ 4 N 4,25 todettu : C 61,84; H 4,61; N 4,31 m 24 7 6 5 5 7

Valmistusmenetelmä 22 I m I I ———I—^~ « N-(1-metyylietyyli)-3-(fenyylisulfonyyli)-1-propaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 66,55 g (0,3052 moolia) 3-klooripropyyli-fenyylisulfonia (valmistettu saattamalla m-klooriperoksibentsoe-happo ja 3-klooripropyylifenyylisulfidi reagoimaan keskenään metyleenikloridissa) 200 mlrssa isopropyyliamiinia, kuumennettiin lämpötilassa 100°C pommissa yli yön. Isopropyyli-amiini poistettiin pyörivässä haihdutuslaitteessa ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformikerros uutettiin IN rikkihapolla. Hapan kerros tehtiin alkaliseksi ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämä öljy muutettiin hydrokloridisuolaksi reaktion avulla kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa. Kiteytettäessä saostettu suola uudelleen metanoli-dietyylieetteristä saatiin 48,04 g (65,3 %) valkoista, kiteistä jauhetta, sp. 185-186°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.,H,nN0-SCl: C 51,88; H 7,26; z N 5,04 todettu : C 51,77; H 7,27; N 5,19

Valmistusmenetelmä 23 N-/2-/(3,4-dikloorifenyyli)tio/etyyli7-N-(1-metyylietyyli)-karbamiinihappofenyyliesteri

Liuokseen, jossa oli 29,9 g (0,1 moolia) N-/2-/J3,4-dikloori- fenyyli)tio/etyyl^/-2-propaaniamiinia ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia 400 ml:ssa bentseeniä, lisättiin fenyyli- kloroformaatin bentseeniliuos 1/2 tunnin kuluessa. Saatua liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin kloroformia ja liuos uutettiin peräkkäin vedellä ja tämän jälkeen 5 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella.

Orgaanista kerrosta uutettiin edelleen IN rikkihapolla ja tämän jälkeen laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja se haihdutettiin sitten, jolloin saatiin öljyä. Osa tätä öljyä kuivattiin yli yön tyhjössä lämpötilassa 80°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C1QH1QN0 SC1_: C 56,25; H 4,98; 18 19 2 2 N 3,64 todettu : C 55,89; H 4,89; N 3,58 25 7 6 5 5 7

Valmistusmenetelmä 24 N-/2-/(3,4-dikloorifenyyli)sulfonyyli/etyyli/-2-propaaniamiini Liuosta, jossa oli 44,27 g (0,107 moolia) N-/2-^(3,4-dikloorifenyyli) sulfonyyli/etyyli/-N-(1-metyylietyyli)karbamiinihappo-fenyyliesteriä 300 mlissa 48 %:sta HBr, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 12 h. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, tehtiin alkaliseksi 50 %:sella natriumhydroksidi-jääseoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros uutettiin IN rikkihapolla. Rikkihappokerros uutettiin kloroformilla ja kloroformikerrokset yhdistettiin, haihdutettiin öljyksi, joka oli otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs.

Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuok-sen kanssa, jolloin saatiin valkoista, kiteistä tuotetta 32,4 %:n saannolla, sp. 219-221°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C-.H- NO^SCl^: C 39,84; H 4,56; 1 15 ^ J N 4,22 todettu : C 39,62; H 4,90; N 4,19

Valmistusmenetelmä 25 N-/2-/(4-fluorifenyyli) tio/etyyli./-2-propaaniamiini, hydro-kloridi

Seosta, jossa oli 70,0 g (0,546 moolia) p-fluoritiofenolia, 44,0 g (0,546 moolia) 2-kloorietanolia ja 75,5 g (0,546 moolia) kaliumkarbonaattia 800 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin sitten natriumhydrok-sin vesiliuoksen ja kloroformin kesken. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleanruskeata öljyä, jonka NMR-spektri 26 76557 vastasi haluttua 2-/(4-fluorifenyyli)tio/etanolia. Tämä öljy liuotettiin 500 ml:aan bentseeniä ja tähän liuokseen lisättiin 62,6 g (0,546 moolia) metaanisulfonyylikloridia 30 minuutin kuluessa samalla jäälcylvyn avulla jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin 5 %:sen natrium-hydroksidiliuoksen ja kloroformin kesken. Kloroformi haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka NMR-spektrin perusteella sisälsi noin 70 % 2-/(4-fluorifenyyli)tio7etanolin metaani-sulfonihappoesteriä. Tätä raakaa mesylaattia (125 g) sekoitettiin 5 vuorokautta huoneen lämpötilassa yhdessä 200 ml:n kanssa isopropyyliamiinia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformikerros uutettiin IN rikkihapon avulla. Hapan kerros tehtiin alkalisek-si ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerrokset yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Tämä öljy saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteri-liuoksen kanssa, jolloin saatiin hydrokloridisuola. Kiteytettäessä uudelleen metanoli-dietyylieetteristä saatiin 41,5 g (30,5 % p-fluoritiofenolista laskettuna) valkoista, kiteistä tuotetta, sp. 113,5-115°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.. H.-NSC1F: C 52,90; H 6,86; A/ N 5,61 todettu C 52,92; H 6,88; N 5,70

Valmistusmenetelmä 26 N-7^-/T4-fluorlfenyyll)tio/etyyli/-N-(1-metyylietyyli)karbamii-nihappofenyyliesteri

Liuokseen, jossa oli 38,5 g (0,15 moolia) N-/2-(4-fluorifenyyli)-tio7etyyli-l-metyyli-etaaniamiinia ja 15,5 g (0,15 moolia) trietyyliamiinia 300 ml:ssa metyleenikloridia, jota jäähdytettiin jääkylvyn avulla, lisättiin tipottain samalla sekoittaen liuos, jossa oli 23,5 g (0,15 moolia) fenyylikloroformaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia, 15 minuutin kuluessa. Saatua liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja se uutettiin 5 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Kloroformikerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka kiteytyi valkoiseksi kiinteäksi 27 76557 aineeksi. Osaa tätä kiinteätä ainetta hangattiin isopropyy-lieetterin kanssa ja seos jäähdytettiin jäähdytyslaitteen avulla. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin yli yön tyhjössä lämpötilassa 80°C. Saatiin valkoista kiteistä tuotetta, sp. 53-58°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.oH_^N0_SF: C 64,84; H 6,05; 18 20 2 N 4,20 todettu : C 64,97; H 6,06; N 4,13

Valmistusmenetelmä 27 N-/2—/(4-fluorifenyyli)sulfonyyli/etyyliJ-N-(1-metyylietyyli)-karbamiinihappofenyyliesteri

Seosta, jossa oli 54,76 g (0,164 moolia) N-/2-/(4-fluorifenyyli) tio7etyyli/-N-(1-metyylietyyli)karbamiinihappo-fenyylies-teriä ja 179,64 g (0,832 moolia) metaklooriperbentsoehappoa, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Saatua seosta uutettiin 5 5:sella natriumhydroksidiliuoksella ja tämän jälkeen natriumsulfidin vesiliuoksella. Metyleenikloridi sisälsi valkoisen, kiinteän aineen suspension, joka liuotettiin lisäämällä etanolia. Liuos kuivattiin ja suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi seistessään. Osaa tätä öljyä hangattiin isopropyylieetterin kanssa ja kuivattiin yli yön tyhjössä lämpötilassa 80°C, jolloin saatiin valkoinen, kiteinen kiinteä aine, sp. 94-95°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C1()H IJO.SF: C 59,16; H 5,52; 18 20 4 N 3,83 todettu : C 58,87; H 5,39; N 3,57

Valmistusmenetelmä 28 N-/2-/74-fluorifenyyli)sulfonyyli/etyyli/-2-propaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 60,25 g (0,165 moolia) N-/2-/(4-fluorifenyyli) sulfonyyli./etyyli/-N- (1-metyylietyyli)karbamiinihappo-fenyyliesteriä 400 ml:ssa 48 S,:sta HBr, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 8 h. Reaktioseos jäähdytettiin jään avulla ja tehtiin alkaliseksi 50 %:sella natriumhydroksidiliuoksella.

28 76557

Vesifaasi uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros uutettiin natriumhydroksidilla. Haihdutettaessa kloroformikerros saatiin öljymäinen jäännös. Tämä öljy liuotettiin metyleeni-kloridiin ja liuos uutettiin IN rikkihapolla. Hapan kerros tehtiin alkaliseksi jään ja 50 %:sen natriumhydroksidiliuoksen seoksella ja uutettiin kloroformilla. Poistettaessa kloroformi saatiin öljy# otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka liuotettiin metanoliin ja saatettiin reagoimaan kloori-vedyn eetteriliuoksen kanssa hydrokloridisuolan muodostamiseksi. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-dietyylieetteris-tä saatiin valkoinen, kiteinen tuote, sp. 168-169°C, 31,1 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H.7N0-SF: C 46,89; H 6,08; 11 i/ 1 N 4,97 todettu : C 46,71; H 6,09; N 4,98

Valmistusmenetelmä 29 N-/2-/(4-metoksifenyyli)sulfonyyli7etyyli/-2-propaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 16,46 g (0,055 moolia) N-/2-/74-kloori-fenyyli)sulfonyyli7etyyli7“l-metyyli-etaaniamiini-hydroklori-dia ja 16,2 g (0,3 moolia) natriummetylaactia 500 mlissa dime-tyylisulfoksidia, kuumennettiin lämpötilansa 95°C 2 h samalla sekoittaen. Liuotin poistettiin pyörivässä haihduttajassa alipaineessa ja jäännös jaettiin veden ja kloroformin kesken. Vesipitoinen faasi tehtiin voimakkaasti alkaliseksi 50 %:sen natriumhydroksidiliuoksen avulla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerrokset yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljy. Tämä öljy saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa. Kiteytettäessä saatu suola uudelleen metanoli-dietyylieetteristä saatiin 9,11 g (56,4 g) valkoista, kiteistä tuotetta, sp. 142-145°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C._H_oN0^SCl: C 49,06; H 6,86; a N 4,77 todettu : C 48,98; H 6,91; N 4,80 29 7 6 5 5 7

Valmistusmenetelmä 3Q

2-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli/-lH-isoindoli-l,3-(2H)-dioni Liuosta, jossa oli 30,7 g (0,15 moolia) 2-kloorietyyli-fenyyli-sulfonia ja 69,5 g (0,375 moolia) kaliumftaali-imidiä 600 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin yli yön lämpötilassa 85°C. Reaktiosecs haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin veden ja kloroformin kesken. Kloroformikerros kuivattiin ja suodatettiin ja liuotin haihdutettiin suodoksesta, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi seistessään. Tätä kiinteätä ainetta hangattiin isopropyylieetterin kanssa ja seos jäähdytettiin jäähdytyslaitteen avulla. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen metanoli-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin valkoinen kiteinen tuote, sp. 186-188°C 35,7 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C gH^NO.S: q 60,94; H 4,16; N 4,44 todettu : C 60,70; H 4,13; N 4,42

Valmistusmenetelmä 31 2-(fenyylisulfonyyli)etaaniamiinihydrokloridi

Liuosta, jossa oli 32,3 g (0,102 moolia) 2-/2-(fenyylisulfonyyli) etyyli7~lH-isoindoli-l,3-(2H)-dionia ja 11,8 g (0,2 moolia) 85 %:sta hydratsiinihydraattia 500 mlzssa absoluuttista etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 h. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin. Tämä väkevöite liuotettiin kloroformiin ja uutettiin 5 %:sella natriumhydroksidiliuoksella. Kloroformikerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kirkas öljy. Tämä öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa. Kiteytettäessä saostunut suola uudelleen metanoli-dietyylieetteristä saatiin valkoinen, kiteinen tuote, sp. 151-154°C, 40,5 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H._N0oSCl: C 43,34; H 5,46; 8 12 2 N 6,32 * todettu : C 43,09; H 5,44; N 6,42 30 76557

Valmistusmenetelmä 32 N-/2-/(4-kloorifenyyli)tio/etyylf/-N-(1-metyylietyyli)karbamii-nihappofenyyliesteri

Liuokseen, jossa oli 22,8 g (0,1 moolia) N-^2-/T4-kloorifenyy-li)tio/etyyli7-l-metyylietaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 1 saatu öljy) ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia 300 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipottain samalla sekoittaen liuos, jossa oli 15,7 g (0,1 moolia) fenyylikloroformaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Metyleenikloridikerrosta uutettiin 5 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja tämän jälkeen IN rikkihapolla. Metyleenikloridikerros väkevöitiin, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi valkoiseksi, kiinteäksi aineeksi. Kiteytettäessä uudelleen isopropyylieetteristä saatiin valkoinen, kiteinen tuote, sp. 54-56°C, 79,6 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.oHo_N0_SCl: C 61,79; H 5,76; 18 20 2 N 4,00 todettu : C 61,77; H 5,77; N 3,98

Valmistusmenetelmä 33 N-/2-/ (4-kloorifenyyli) sulfonyyli./etyyli7“N- (1-metyylietyyli) -karbamiinihappofenyyliesteri

Kylmään liuokseen, jossa oli 33,88 g (0,089 moolia) N-/2-^(4-kloorifenyyli)tio7etyyli/-N-(1-metyylietyyli)karbamiinihappo-fenyyliesteriä 1 litrassa metyleenikloridia, lisättiin 120,8 g (0,7 moolia) kiinteätä m-klooriperoksibentsoehappoa annoksittain 20 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Metyleenikloridikerros uutettiin 5 %: sella natriumhydroksidiliuoksella ja natriumbisulfiittiliuok-sella. Metyleenikloridikerros väkevöitiin öljyksi, joka kiteytyi seistessään. Uudelleenkiteytys isopropyylieetteristä aikaansai valkoisen, kiteisen tuotteen, sp. 77,5-79,0°C, 85,3 Z:n saannolla.

Seuraavat esimerkit 1-31 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta. Yhdisteiden rakenteet on esitetty taulukossa 1.

31 76557

Esimerkki 1 N-/2-^T4~kloorifenyyli)tio/etyyli7-N'-/2-(dimetyyllamino)etyy-li/-N-(1-metyylietyyli)urea, fumaraatti /0.:1,57 Liuokseen, jossa oli 25 ml 12,5 %:sta fosgeenia bentseenissä (0,0475 moolia) ja 6,42 g tuotetta Proton Spongi5)/l,8-bis-(dimetyyliamino) naf taliini.7 (0,03 moolia) 300 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisättiin metyleenikloridiliuos, joka sisälsi 6,87 g (0,03 moolia) N-/2“/T4-kloorifenyyli)tio7etyyli7-i-metyyli-etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 1 saatu öljy) 45 minuutin kuluessa. Liuosta sekoitettiin 2,5 h huoneen lämpötilassa ja se uutettiin sitten IN rikkihapon vesiliuoksella. Metyleeni-kloridikerros kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin avulla. Orgaaninen liuotin poistettiin pyörivässä haihduttajassa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin sitten tetra-hydrofuraaniin. Tähän liuokseen lisättiin 5,28 g (0,06 moolia) Ν,Ν-dimetyylietyleenidiamiinia (epäsymmetrinen dimetyylietylee-nidiamiini). Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin veden ja kloroformin kesken, jota seurasi kloroformi-kerroksen pesu useita kertoja vedellä. Kloroformikerros haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa, jolloin muodostui kiteinen, kiinteä aine. Kiteytettäessä uudelleen metanoli-dietyylieetteristä saatiin 6,86 g (44,1 %) valkoista kiteistä tuotetta, sp. 101-103,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C00H-.0N^O_SCl: C 51,00; H 6,23; ^ J ' N 8,11 todettu : C 50,65; H 6,20; N 8,17

Esimerkki 2 N'-/2—(dimetyyliamino)etyyliJ-N-(1-metyylietyyli)-N-72-/T2-naftyleeni) tio/etyyll7urea, sukkinaattl /1:1# :5/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A ja esimerkin 1 mukaista käsittelyä käyttäen saattamalla reagoimaan sarjassa keskenään: /fr 0,0475 moolia fosgeenia, Proton Sponge*-', 32 7 6 5 5 7 5,81 g (0,0237 moolia) l-metyyli-N-/2-(2-naftylenyylitio)-etyyli/etaaniamiinia (saatu neutraloitaessa valmistusmenetelmästä 2 saatu hydrokloridi), 4,40 g (0,05 moolia) epäsymmetristä N,N-dimetyylietyleenidi-amiinia, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan meripihkahapon kanssa (45,4 %), sp. 96-98°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C26H38N3°7®: C 58,19; H 7,14; N 7,83 todettu : C 58,06; H 7,16; N 7,75

Esimerkki 3 N-/2-/T4-kloorifenyyli)sulfonyyli7etyyll7~N1-/2-(dimetyyli-amino)etyyli7*N-(1-metyylietyyll)urea, maleaatti /T:^/ Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A ja käyttäen esimerkin 1 mukaista käsittelytapaa saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: 0,0475 moolia fosgeenia, Proton Sponged 6,53 g (0,025 moolia) N-/2^-/74-kloorifenyyli) sulfonyyli/-etyyli7-l-metyylietaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 5 saatu öljy) , 4,20 g (0,05 moolia) epäsymmetristä dimetyylietyleenidiamiinia, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon kanssa (73,5 %), sp. 134-135°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C-H-.-N.jO-.ClS: C 48,84; H 6,15; 3 ' N 8,54 todettu : C 48,76; H 6,15; N 8,57

Esimerkki 4 N-/2-/74-kloorlfenyyll)sulfonyyli7etyyli7~N1-/2-(dietyyll-amino)etyyll7~N-(1-metyylietyyli)urea, tartraatti /1:1/ Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A ja esimerkin 1 mukaisella menetelmällä saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: 0,060 moolia fosgeenia, Proton SpongJ^, 33 7 6 5 5 7 10,44 g (0,04 moolia) N~72-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyli/-etyyli/-l-metyylietaaniainiinia (valmistusmenetelmästä 5 saatu öljy), 9,28 g (0,08 moolia) epäsymmetristä dietyylietyleenidiamii-nia, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan viinihapon kanssa (55,8 %), sp. 135-137°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C~_H,,N-»0QSC1: C 47,69; H 6,65; ^ y N 7,58 todettu : C 47,75; H 6,61; N 7,58

Esimerkki 5 N-/2-/ (4-kloorifenyyli) sulfonyyl^/etyyli/-N '-/2- (dimetyy 1 i-amino)etyyli7~N(l-metyylietyyli)urea, maleaatti /1:1/ Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää A ja esimerkin 1 mukaista käsittelytapaa saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: _ (r) 0,1014 moolia fosgeenia, Proton Sponger; 9,97 g (0,0455 moolia) 2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyli/etaani-amiinia (valmistusmenetelmästä 8 saatu öljy), 5,05 g (0,05 moolia) trietyyliamiinia, 5,92 g (0,046 moolia) N-isopropyyli-N',Ν'-dimetyleenidiamiinia, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi ruskeaksi, kiinteäksi aineeksi, otsikossa mainitun yhdisteen vapaaksi emäkseksi, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon kanssa (41,2 %), sp. 125-126,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle ConH,nN_0_SCl: C 48,83; H 6,15; 3 1 N 8,54 todettu : C 48,64; H 6,16; N 8,58

Esimerkki 6 4-kloorifenyyli)sulfonyyli7etyyli7~N,-/2-(dimetyyliami-no)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)tiourea, hemifumaraatti Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää A ja esitettyä esimerkin 1 mukaisen käsittelytavan muunnosta saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: 4,90 g (0,043 moolia) tiofosgeenia, Proton SpongJ^, 34 7 6 5 5 7 7,83 g (0,03 moolia) N-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyli/etyyli/- 1-metyylietaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 5 saatu öljy), 5,28 g (0,06 moolia) epäsymmetristä N,N-dimetyylietyleenidi-amiinia, jolloin saatiin öljy, jota käsiteltiin patsaskromato-grafian avulla piioksidigeelipatsaassa ja elutoitiin 5:95 metanolikloroformilla. Puhtaat fraktiot yhdistettiin, liuotin poistettiin ja tällöin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa (16,6 %), sp. 141-142°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C,oH_oN_0.S-Cl: C 48,04; H 6,27; 18 28 3 4 2 N 9f34 todettu : C 47,74; H 6,21; N 9,35

Esimerkki 7 N-/2-/T4-kloorifenyyli) sulf inyy I_l7e tyy 11/~Ν1-/2- (dimetyyliami-no)etyyli^-N-(1-metyylietyyli)urea, fumaraatti /T;3j7 Menetelmän B demonstraatio)

Liuokseen, jossa oli 4,70 g (0,029 moolia) l,l'-karbonyylidi-imidatsolia ja 2,38 g (0,027 moolia) N,N-dimetyyliaminoetyyli-amiinia tetrahydrofuraanissa, ja jota oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 50 min, lisättiin liuos, jossa oli 6,14 g (0,0251 moolia) N-/T-/T4-kloorifenyyli)sulfinyyli7etyyli7”l~metyyli-etaaniamiinia tetrahydrofuraanissa. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen noin 10 h ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Tämä öljy liuotettiin me-tyleenikloridiin ja pestiin uuttamalla useita kertoja vedellä. Metyleenikloridiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämän öljyn metanoliliuos saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa ja suola saostui lisättäessä dietyylieetteriä valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena (58,6 %), sp. 112,5-114,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C2oH30N3°6SC'*': ^ ^0/47; H 6,35; N 8,83 todettu : C 50,45; H 6,38; N 8,86 35 76557

Esimerkki 8 N'-/2- (dimetyyliamino) etyyli/-N- (1-metyylietyyli) -N-/2- (fenyy-lisulfonyyli)etyyli/urea, maleaatti /T:l7

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B ja esimerkin 7 mukaista käsittelytapaa käyttäen saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: 5/67 g (0,035 moolia) 1,1-karbonyylidi-imidatsolia, 2,91 g (0,033 moolia) N,N-dimetyyliaminoetyyliamiinia, 6,00 g (0,026 moolia) l-metyyli-N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli/-etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 6 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon kanssa (39,2 %), sp. 103-105°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^-N^O^S: C 52,50; H 6,83; ZU 0 ' N 9,18 todettu : C 52,48; H 6,90; N 9,18

Esimerkki 9 N'-/2-(dietyyliamino)etyyli/-N-(l-metyylietyyli)-N-/2-(fenyy-lisulfonyyli)etyyli/urea, maleaatti /1:1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää B ja esimerkin 7 mukaista käsittelytapaa saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: 9,72 g (0,060 moolia) l,l'-karbonyylidi-imidatsolia, 5,19 g (0,045 moolia) Ν,Ν-dietyyliaminoetyyliamiinia ja 10,33 g (0,046 moolia) l-metyyli-N-/2-(fenyylisulfonyyli)-etyyli/etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 6 saatu öljy), jolloin saatiin 0ljy}otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon kanssa, sp. 88-90°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C00H__N,07S: C 54,42; H 7,27; 2/ 35 J / N 865 todettu : C 54,33; H 7,30; N 8,63

Esimerkki 10 N1 -/2- (dimetyyliamino) etyyl_i7~N- (1-metyylietyyli) -N-/2- (1-naftaliinisulfonyyli)etyyli/urea, maleaatti

Liuokseen, jossa oli 35 ml 12,5 %:sta fosgeenia bentseenissä (0,0665 moolia) ja 9,0 g Proton Spong^i^/1,8-bis-(dimetyyli- 36 76557 ami no)naftaiiini47 (0,02 noolia) 200 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisättiin liuos, jossa oli 4,60 g (0,0166 moolia) 1-metyyl i -N-/2-/11 -naf tai enyyl 1) sul fonyy 1 ijetyy 1 i^etaani ami i ni a, joka oli saatu ruskeana öljynä valmistusmenetelmästä 12, 100 mlrssa metyleeniklori di a 20 minuutin kuluesa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja se uutettiin sitten li! rikkihapolla, iietyl eeni kl ori di kerros erotettiin, kuivattiin kaliumkarbonaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu keltainen, kiteinen jäännös liuotettiin 350 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisättiin 3,52 g (0,04 moolia) epäsymmetristä dlmetyy1iety1eenidiamiinia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Haihdutettaessa kloroformikerros saatiin tummanruskea öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa. Maleaattisuola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 5,51 g (65,4 %) keltaista, kiinteätä ainetta, sp. 126-128°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 S: C 56,79; H 6,55; 24 33 3 7 N 8,28 todettu : C 56,60; H 6,61; N 8,26

Esimerkki 11 (Menetelmä C) 4-kl oori fenyyl i) sul fonyy 1 i7etyy 1 t7-N'-Cl-( dimetyy 1 i -: ami no) e tyy 1 l7->T-( 1-metyyli e tyyli)urea, maleaatti

Tetrahydrofuraanl11uosta, jossa oli yhtä suuret moolimäärät 1 ,1'-karbonyy11 dl-imidatsol1a ja 3-£(4-kloorifenyyli)sulfonyy-li_7etaani amiini a (valmistusmenetelmästä 10 saatu vapaa emäs), sekoitettiin huoneen lämpötilassa useita tunteja. Sitten lisättiin N-1sopropyy1i-N',Ν'-dlmetyleeni di ami i ni a 50-¾:sessa mooliylimäärässä ja seosta kuumennettiin samalla sekoittaen ja palautusjäähdyttäen useita tunteja. Tetrahydrofuraani pois-tettiin ja saatu öljy jaettiin kloroformin ja veden kesken. Vapaa emäs erotettiin haihduttamalla kloroformikerros ja tämän jälkeen se saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa.

37 76557

Esimerkki 12 (Menetelmä D) N-Z~3-ZT( 4-k 1 oor i fenyyl i) sul f onyy 1 i7propyy 1ι_7-Ι·Γ - (1 -metyy! i -etyyli )-ΐΓ-£2-( eli metyy 1 i ami no) etyy 1 \Ju rea t mal eaatt i Liuokseen, jossa oli fosgeenia mety1eenik 1 oridissa, lisättiin e k vi mol aa r i n en määrä Ni sopropyy 1 i - li, N-di metyy lietyleenidi-amiinia, myös mety1eenik 1 ori dissa, 30 minuutin kuluessa. Liuosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktio-seokseen lisättiin tipoittain samalla sekoittaen ekvivalentti nen mool imäärä 3-/T4-kl oori fenyy 1 i ) sul fonyyl i_7propaani ami i -riia (valmistusmenetelmästä 10 saatu vapaa emäs) ja kaksinkertainen moolimääru trietyyliamiinia 30 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen uutettiin natri urnhydrok si di n 10-%:sella vesi-liuoksella. Mety 1 eenikl oridikerros uutettiin 111 ri kki hapol 1 a . Happokerros tehtiin alkaliseksi ja uutettiin kloroformilla.

K1oroformikerros haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämä vapaa emäs muutettiin ma-leaatti suolaksi reaktion avulla naleiinihapon kanssa ja k i -teytettiin uudelleen tavanomaisista liuottimista.

Esimerkki 13

Il' -£2- ( di metyy 11 ami no) etyyl j7-H- (1 -metyyl i etyyl i)- ;i-£2 -(1 -naftaienyyli ti o)etyy1 t/urea, oksalaatti

Liuokseen, jossa oli 7,0 g (0,0327 moolia) Proton Sponge^ ja fosgeenia (Ou ml 12,5-%:sta fosgeenin bentrseeni 1 i uosta ) 400 rillissä mety 1 eeni k 1 ori di a , lisättiin sellainen metyleeni-kl or i di 1 i uos, jossa oli 8,03 g (0,0327 moolia) 1-metyy 1 i-N-#-(1 - nafta 1 enyyl itiö ) etyy 1 f/etaani ami i ni a ( vai mi stusrnenetel musta 11 saatu öljy). Saatua liuosta sekoitettiin 2 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja se uutettiin sitten IN rikkihappo-liuoksella. Mety1eenikloridikerros kuivattiin vedettömäl1ä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännösöljy liuotettiin 400 ml:aan tetrahydrofuraani a. Tähän liuokseen lisättiin 5,73 g (0,065 moolia) epäsymmetristä dime tyy 1 i ety 1 eeni di ami i n i a . Tetrahydrof uraani hai lidutetti i n, jolloin jäljelle jäi öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan oksaalihapon kanssa. Oksalaattisuola kiteytettiin uudelleen metanolidietyy1ieetteristä, jolloin saatiin 6,06 g (60,3 %) valkoisia kiteitä, sp.

38 76557 101,5-104°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C-^H^^N^O-S: C 58,78; H 6,95; ^ J 5 N 9,35 todettu : C 58,52; H 6,93; N 9,32

Esimerkki 14 N1-/2-(dietyyliamino)etyyli7~N-(1-metyylietyyli)-H-£2-/j4-! metyylifenyyli)sulfonyyli7etyyli7urea,tartraatti

Liuokseen, jossa oli fosgeenia (35 ml 12,5 %:sta bentseenissä) ja 4,28 g (0,02 moolia) Proton Spong^5^300 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisättiin metyleenikloridiliuos, jossa oli 6,64 g (0,0195 moolia) l-metyyli-N-/2-^74-metyylifenyyli)sulfonyyli7-etyyli7etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 14 saatu öljy) 45 minuutin kuluessa. Saatua liuosta sekoitettiin 2 h huoneen lämpötilassa ja uutettiin sitten IN rikkihapolla. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin 300 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisättiin 4,64 g (0,04 moolia) N,N-dietyylietyleenidiamiinia. Kun oli sekoitettu noin 50 h, poistettiin tetrahydrofuraani pyörivässä haihduttejassa, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy jaettiin kloroformin ja veden kesken. Poistettaessa kloroformi saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs.

Tämä viimemainittu öljy saatettiin reagoimaan viinihapon kanssa ja tartraattisuola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyyli-eetteristä, jolloin saatiin 6,14 g (59,1 %) keltaista, kiinteätä ainetta, sp. 122-125°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Co,H-aN00QS: C 51,77; H 7,37; 23 39 3 9 N Ί'8Ί todettu : C 51,44; H 7,35; N 7,79

Esimerkki 15 N-/2-/ (3,4-ά!^οοΓΐί6ηγγ11)sulfonyylj/etyyliZ-N'-(dimetyyli-amino)etyyll7-N-(1-metyylietyyli)urea, maleaatti /T:l7 Liuokseen, jossa oli 6,00 g (0,037 moolia) l,l'-karbonyylidi-imidatsolia ja 2,90 g (0,033 moolia) epäsymmetristä N,N- % ♦ - 39 7 6 5 5 7 dimetyylietyleenidiamiinia 300 mljssa tetrahydrofuraania, jota oli sekoitettu 2 h huoneen lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli 7,96 g (0,027 moolia) N-^2-/T3,4**dikloorifenyyli)-sulfonyyli/etyyli/etaaniamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tätä liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön.

Liuotin poistettiin käyttäen pyörivää haihduttajaa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin kloroformiin.

Liuos uutettiin vedellä. Haihdutettaessa kloroformi saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa ja saatu suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 10,12 g (71,4 %) valkoista,kiteistä tuotetta, sp. 145-146°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C-rtH00N..O SCI,,: C 45,63; H 5,55 20 23 37 2 N 7 98 todettu : C 45,63; H 5,61; N 8,11

Esimerkki 16 N1~/2~ (dletyyliamino)etyyll7~N-(1-metyylietyyli)-N-/2-/T4-metyy-lifenyyli)sulflnyyli/urea, hemlhydraatti

Liuokseen, jossa oli 9,08 g (0,056 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja 5,58 g (0,048 moolia) epäsymmetristä N,N-dietvy-lietyleenidiamiinia tetrahydrofuraanissa, ja jota oli sekoitettu 2 h huoneen lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli 9,43 g (0,419 moolia) l-metyyli-N-/2-/T4-metiylifenyyli)sulfinyyli/-etyyli/etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 16 saatu öljy) tetrahydrofuraanissa. Liuosta kuumennettiin yli yön varovaisesti palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja saatu öljymäinen jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Haihdutettaessa kloroformikerrokset saatiin öljy, jota käsiteltiin kromatograafisesti liettämällä metanolikloro-formiin (20-80 tilavuus-%) ja piioksidigeeliin toistuvasti suodattaen. Suodokset yhdistettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös kuivattiin yli yön tyhjössä, jolloin saatiin 6,98 g (44,2 %) vaaleanruskeaa öljyä.

40 7 6 5 5 7 NMR-spektroskooppiset tiedot: H NMR (CDC1 ) 6 7,68-7,24 (m, 5,OOH, aromaattinen), 5,60 3 (leveä s, 0,93H, NH), 4,17 (m, 1,10 H, CH(CH ) ), - 3 2 0

, H

3,60-2,84 (m, 5,93 H, SOCH -CH , C-NHCH ) 2,80- -2 ~2 ~2 2,36 (m, 8,83H, 2CH CH , CH NEt , CH -(OVsO), 1,30-

“2 3 “2 2 “3 V-V

0,90 (m, 12,13H, 2CH C|^, CHiCI^) ).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O S : C 60,60; H 9,10; 38 68 6 5 2 N 11,16 todettu : C 60,95; H 9,12; N 11,35

Esimerkki 17 N*-/3-(dietyyliamino)propyyli7-N-(l-metyylietyyli)-N-/3-(fenyylisulfonyyli)propyyli7urea, oksalaatti /l:l_7 hemihyd-raatti

Liuokseen, jossa oli 6,17 g (0,038 moolia) 1,i'-karbonyylidi-imidatsolia ja 4,28 g (0,033 moolia) epäsymmetristä N,N-dietyyli-l,3-propaanidiamiinia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja jota oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli 7,23 g (0,03 moolia) l-metyyli-N-£3-(fenyylisulfonyyli)propyyli7etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 22 saatu öljy) 100 ml:sea tetrahydrofuraania. Saatua liuosta kuumennettin palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformikerros haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämä öljy saatettiin reagoimaan oksaalihapon kanssa ja saatu suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 12,31 g (82,6 %) valkoista, kiteistä tuotetta, sp. o 120-121,5 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO S : C 53,21; H 7,71; 44 76 6 15 2 N 8,96 N 8,46 todettu : C 53,36; H 7,62; 41 76557

Esimerkki 18 N*-/2-(dietyyliamino)etyyli/-N-(l-metyylietyyli)-N-/3-(fe-nyylisulfonyyli)propyyli7urea, oksaiaatti /ls j7 hemihyd-raatti

Liuokseen, jossa oli 9,73 g (0,06 moolia) 1,l'-karbonyylidi-imidatsolia ja 6,06 g (0,054 moolia) epäsymmetristä N,N-dietyylietyleenidiamiinia 350 mlsssa tetrahydrofuraania, ja jota oli sekoitettu 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli 12,06 g (0,05 moolia) l-metyyli-N-/3-(fenyy-lisulfonyyliJpropyyli/etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 22 saatu öljy) 100 mlsssa tetrahydrofuraania. Saatua liuosta kuumennettin yli yön varovaisesti palautusjäähdyttäen. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformikerros haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin reagoimaan oksaalihapon kanssa ja saatu suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 20,46 g (84,8 %) valkoista, kiteistä tuotetta, sp. o 117-118,5 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO S : C 52,27? H 7,52; 42 72 6 15 2 N 8,71 todettu : C 52,62; H 7,35; N 8,61

Esimerkki 19 N*-/~3- (dietyyliamino)propyyli7~N- (l-metyylietyyli)-N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli7urea » 1/4 hydraatti Liuokseen, jossa oli 6,00 g (0,037 moolia) 1,l'-karbonyylidi-imidatsolia ja 4,17 g (0,032 moolia) epäsymmetristä N,N-dietyylietyleenidiamiinia 300 mlsssa tetrahydrofuraania, ja jota oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 2,5 h, lisättiin liuos, jossa oli 6,81 g (0,03 moolia) l-metyyli-N-/2-(fenyyli-sulfonyyli)etyyli,7etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 6 saatu öljy) 100 mlsssa tetrahydrofuraania. Liuosta kuumennettin palautus jäähdyttäen yli yön. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja saatu öljymäinen jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Haihdutettaessa kloroformikerros saatiin öljy, jota 42 7 6 5 5 7 käsiteltiin k romatograf i sesti 1 i ettärnäl 1 ä 95-98 tilavuus-% kloroformia ja 2-5 tilavuus-% asetonia sekä 50-90 tilavuus-% kloroformia ja 10-50 tilavuus-% metanolia sisältävän seoksen ja piioksidigeelin kanssa, sekä suorittamalla toistuva suodattaminen. Suodokset yhdistettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännösöljyä hangattiin dietyylieetteri n kanssa. Eetterin dekantoimi sen jälkeen jäljelle jäänyt vaaleanruskea öljy painoi kuivaamisen jälkeen tyhjössä yli yön lämpötilassa 90°C 5,29 g (44,9 %).

NMR-spektroskooppi set tiedot: H NHR (C DC 1^) 6 8,10-7,84 (m, 2,10 H, aromaattinen), 7,76-7,51 (m, 3,08H, aromaattinen), 6,76 (leveä s, 0,73H, H\\) 3,45 (s, 3,39 H, SO CH -Ch ), 3,42-3,12 (m, 2,27 H, 0

II

C — N H C H_ CH CH , hajoaa tripletiksi D^Oita lisättäessä, J = 14 Hz), 2,57 (m, CH CH CH ), 2,57 (q, J = 14 Hz), CH CH ) . 2 2 2. ,23 (Kahden edellisen piikkiryhman integraali 6,16 H), 1,90-1,40 (m, 2,23 H, CH NEt ) 1,10 (d, J = 14 Hz, CH(CH ) , 1,04 ”22 “32 (t, J * 14 Hz, CH CH ) (Kahden edellisen piikkiryhman integraali 6,00 H).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 : C 58,13; H 8,78; : 38 64 6 7

Il 10,70 todettu : C 58,31; H 8,64; N 10,80 : Esimerkki 20 N*-£2- ( dietyyl iami no)etyy 117-N-Z2-/1 4-f 1 uori fenyyl i)sulfo-nyyll7etyy1t7-N-(1-metyylietyy1i) urea

Liuokseen, jossa oli 6,49 g (0,04 moolia) 1,1-karbonyy1idi -imidatsolia ja 4,06 g (0,035 moolia) epäsymmetristä N,N-di-etyylietyleenidi amiinia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jota oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1,5 h, lisättiin 8,45 g (0,03 moolia N-£2-£T4-f 1 uori fenyy 1 i) sul f onyyl Uetyy 1 ij-l -metyy1ietaaniami ini a. Tätä liuosta kuumennettiiin yli yön pa-1autusjäähdyttäen. Reaktloseos haihdutettiin kuiviin ja jaet-: tiin 5 kertaa veden ja metyleeniklori di n kesken. Metyleeni- klori dikerrokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, öljy 43 76557 jaettiin useita kertoja dietyylieetteri n ja veden kesken.

Eetteri kerrokset yhdistettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Kuivaamisen jälkeen tyhjössä 36 h lämpötilassa 80 C saatiin 4,56 g (39,2 %) ruskeata öljyä.

NMR-spektroskooppi set tiedot: H NMR (C0C1 } 6 8,17-7,85 (m, 2,00 H, aromaattinen), 7,47-7,12 (m, 2,15 H, aromaattinen), 5,40 (leveä s, 0,92 H, NH), 3,96 (m, 1,07 H, J = 13 Hz, CH(CH ) ) 3,47 (s, 4,00 H, S°2C—gC—2) * 3»4ϋ"3»02 (leveä m, 2,08 H, HNCH^, hajoaa tripletiksi D 0:ta lisättäessä, J 5 12 Hz), 2,72-2,31 0 (m, 2,08 H, C-NHCJi2), 2,53 (q, 2CH CH ), (Kahden edellisen piikkiryhmän integraali 6,15 H), 1,14 (d, CH(CH ) ), 1,00 (t, 2CH CH ), Kahden edellisen piikkiryh-"32 2“3 män integraali 13,00 H).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H H 0 SF: C 55,79; H 7,80; 18 30 3 3 N 10,87 todettu : C 55,31; H 7,80; i N 10,48 ’ k

Esimerkki 21 \ fM 1-metyyl ietyyl i) - N - /2 - ( fenyyl i sul fonyyl i )etyy1 (1-pyrrolidinyyli)etyylt7urea, maleaatti Z^l: 1_7 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla seuraavat yhdisteet reagoimaan peräkkäin: 3,65 g (0,032 moolia) N-(2-amlnoetyyli) pyrrolidi 1niä , 5,67 g (0,035 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja 6,51 g (0,0287 moolia) l-rnetyyl1-N-/2-(fenyylisulfonyyl1)-etyy 1 i_7-etaani ami 1 ni a (valmistusmenetelmästä 6 saatu öljy), jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka sitten saatettiin reagoimaan male11nihapon kanssa. Maleaatti-suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, !; i 44 7 6 5 5 7 jolloin saatiin 11,75 g (84,7 %) valkoista kiteistä kiinteätä o ainetta, sp. 131-132 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H M 0 S: C 54,64: H 6,88: 22 33 3 7 N 8,69 todettu : C 54,30; Il 6,83; U 8,70

Esimerkki 22 N'-(2-aminoe tyy1i)-h-(1 -me tyy1i e tyyli)-H-£2-(fe nyylisulfo-nyyl i)etyy 1 i_7urea, maleaatti ΖΊ : 17

Liuokseen, jossa oli 131,9 g fosgeenin 12-5i:sta liuosta bent-seenissä (15,83 g, 0,160 moolia) 400 ml:ssa metyleeniklori di a, lisättiin seosta, jossa oli 30,91 g (0,136 moolia 1-rnetyyli-N-^2-(fonyyl isul fonyy 1 i )etyy 1 i_7-etaaniami inia vapaana emäksenä ja 20 g (0,198 rnoolia) trietyy 1 i ami i ni a 100 ml:ssa mety-1eeniklori di a . Liuosta jäähdytettiin jäähauteella lisäyksen aikana. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioliuos uutettiin laimealla rikkihapolla ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Öljy suspendoitiin 200 ml:aan vedetöntä eetteriä ja eetteri poistettiin tyhjössä. Saatu öljy liuotettiin 200 ml:aan asetoni trii11ä ja liuos lisättiin seokseen, jossa oli 300 g (5 moolia) etyleenidi amiinia ja 200 ml aseto-nitriiliä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä. Saatu jäännös jaettiin mety-1eenikloridin ja laimean natriumhydroksidi n kesken. Metylee-niklori di 1iuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs öljynä. Tämä aine muutettiin maleaattisuolaksi, joka kiteytettiin metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 37,82 g (64,7 %) valkoista kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 169-170°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H H 0 S: C 50,34; H 6,34; 18 27 3 7 N 9,78 todettu : C 49,95; H 6,38; : N 9,71 45 7 6 5 5 7

Esimerkki 23 H - (1 -metyy 1 ietyyl i )-U'-Z2-£bi s( 1 -metyyl ietyyl i) ai.ii no7etyy-1 i_7~ N - (jL - ( fenyyl i s u Ί fonyyl i )etyyl i7urea

Liuosta, jossa oli epäsymmetristä N ,N-di-i sopropyy 1 i-ety 1 eeni -diamiinia (G,60 g, 0,0458 moolia) ja 1 ,1'-karbonyylidi-imidat-solia (8,60 g, 0,053 moolia) tetrahydrofuraanissa, sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 11,35 g (0,05 moolia) 1-metyyli-N-£2-(fenyyli sulfonyyli)etyyl ijetaani-amiinia tetrahydrofuraanissa ja saatua liuosta kuumennettiin 10 tuntia ref1uksoiden. Reaktioliuos stripattiin kuiviin ja jäännös liuotettiin dietyylieetteriin. Eetteri uutettiin useita kertoja vedellä ja sen jälkeen 1N rikkihapolla. Hapan kerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformi poistettiin, jolloin saatiin tummanruskea öljy. Öljy, 13,9 g, kromatografoiti in 525 g:11a Florisil'ia käyttäen metanoli-metyleeniklori dia eluenttina. Tällöin saatiin 2,93 g (16,1 %) ruskeata öljyä, jota kuivattiin tyhjössä läm- - -1

Potilassa 80 C yön yli. Alhainen saanto johtuu hajoamisesta, joka tapahtui kromatografisen käsittelyn aikana.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H M 0 S: C 60,64; H ö,ö7; 20 35 3 3 N 10,57 todettu : C GU,22; H 8,97; N 10,54

Esimerkki 24 ti - (1 - metyy 1 ietyyl i) - N'-/"2-/metyyl i - ( 2 -fenyyl ietyyl i)ami no7-etyyl iJ7 - N - /~2 - ( fenyyl i sul fonyyl i) etyyl i7urea, hemi hydraatti Liuosta, jossa oli 1,1'-karbonyylidi - imidatsolia (8,12 g, 0,05 moolia) ja li-metyyl i - li - (2 - fenyyl ietyyl i )-l ,2-e ta ani di ami i ni a (8,0 g, U,UD45 moolia) 300 ml:ssa tetrahydrofuraani a, sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 9,37 g (0,0412 moolia) l-metyyli-N-/2-(fenyylisulfonyyli)-etyy 1 i_7etaani ami i nia ja reakti oseosta kuumennettiin lievästi refluksoiden yön yli. Reaktioseos stripattiin kuiviin ja jäännös liuotettiin kloroformi-dietyylieetteriin (50-50 tilavuus/ ti 1avuus) ja uutettiin vedellä. Orgaaninen faasi uutet- 46 7 6 5 5 7 tiin IN rikkihapolla (arviolta puolet aineesta uuttui hapolla ja puolet jäi orgaaniseen kerrokseen). Orgaaninen kerros uutettiin laimealla natriumhydroksidilla, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin öljy. Öljy kro-matografoitiin silikageelillä, käyttäen asetoni-etyyliasetaattia eluenttina. Tällöin saatiin 0,5 g (2,8 %) öljyä.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO : C 62,70; H 7,78; 23 34 3 3,5 N 9,54 todettu : C 62,53; H 7,65; N 9,54

Esimerkki 25 N-(l-metyyiietyyii)-N*-/2-/metyyli-(2-fenyylimetyyii)amino7-etyylj7-N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli7urea

Liuosta, jossa oli 17,90 g (0,045 moolia) N-metyyli-N-(fenyy-limetyyli)-l,2-etaanidiamiinia ja 1,l'-karbonyylidi-imidatso-lia (0,05 moolia) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Seokseen lisättiin 10,52 g (0,04 moolia) i-metyyli-N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli7etaa-niamiinia ja saatua liuosta kuumennettiin yön yli lievästi refluksoiden. Reaktioseos stripattiin kuiviin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformi poistettiin, jolloin saatiin tummanruskea öljy. öljy liuotettiin kloroformiin ja uutettiin IN rikkihapolla (kyllästetty natriumklori-dilla). Hapan kerros tehtiin emäksiseksi, uutettiin kloroformilla ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin vaaleanruskea öljy. Öljy kromatografoitiin Florisil-pyiväässä käyttäen me-tanoli-metyleenikloridia eluenttina. Pylväästä saadut sopivat jakeet yhdistettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin öljy. Öljy trituroitiin dietyylieetteriliä ja kuivattiin 80 C:ssa tyhjössä yön yli. Tällöin saatiin 6,75 g (40,4 %) kirkasta öljyä.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O S: C 63,28; H 7,48; 22 31 3 3 N 10,06 todettu : C 62,74; H 7,55; N 10,10 47 76557

Esimerkki 26 N-(i-metyyiietyyli)-N‘>-/2-(4-morfolinyyli)etyyli7-N-/2- (fenyylisulfonyyli)etyyli7urea, rcaleaatti Zi?Jl7

Liuosta, jossa oli 5,51 g (0,034 moolia) 1,l'-karbonyylidi- imidatsolia ja 4,03 g (0,031 moolia) N-(2-aminoetyyii)morfo- liinia 400 ml sssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Lisättiin liuos, jossa oli 7,52 g (0,0286 moolia) N-isopropyyli-2-(bentseenisulfonyy- li)etaaniamiinia 50 mi sssa tetrahydrofuraania ja seosta re- fluksoitin 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Metyleenikioridi- liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs öljynä. Tämä aine muutettiin maleaattisuolaksi ja suola kiteytettiin uudellen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 13,59 g (95,2 %) valkoista, kiteistä kiinteätä ainet-o ta, sp. 161-162 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O S: C 52,89; H 6,66; 22 22 3 3 N 8,41 todettu : C 52,67; H 6,66; N 8,34

Esimerkki 27 N-(l-metyylietyyli)-N-/2-(fenvylisulfonyviDetyyliy-N*-/^-(l-piperidinyyli)etyyli7urea, maleaatti /l:l7 Samalla tavoin kuin esimerkissä 26 on kuvattu 6,47 g (0,0285 moolia N-(2-bentseenisulfonyyli)etyyli-2-propaaniamiinia saatettiin reagoimaan 1,l'-karbonyylidi-imidatsolin (5,5l g; 0,034 moolia) ja N-(2-aminoetyyli)piperidiinin (3,97 g; 0,03l moolia) reaktiotuotteen kanssa, jolloin saatiin 12,3l g (86,8 . o %) valkoista kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 137-138 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O S: C 55,52; H 7,09; 23 35 3 7 N 8,44 todettu : C 55,25; H 7,22; N 8,64 48 76557

Esimerkki 28 N*-/2-(dietyyliamino)etyyli7-N-/~2-/"(4-metoksifenyyli)-sui-fonyylj7 etyylj7-N-(1-metyylietyyli) urea

Liuosta, jossa oli 4,54 g (0,028 moolia) 1,l'-karbonyyiidi-imidatsolia ja 2,90 g (0,025 moolia) N,N-dietyylietyieenidi-amiinia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Lisättiin liuos, jossa oli 5,89 g (0,0229 moolia) N-/2-/’(4-metoksifenyyii) sulfonyyli7etyyli7“ 2-propaaniamiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta refluksoitiin yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 800 ml saan metyleenikloridin ja eetterin 50/50-seosta. Orgaaninen liuos uutettiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Tämä aine kiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 6,16 g (67,3 %) valkoista kiteistä kiinteätä o ainetta, sp. 39,5-42 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O S: C 57,12; H 8,33; 19 33 3 4 N 10,52 todettu : C 56,99; H 8,37; N 10,65

Esimerkki 29 N*-/2-(dietyyliamino)etyylj7~N-//2-/4-(1,1-dimetyylietyyli)-fenyyli7sulfonyyii7etyylj7~N-(l-metyylietyyli)urea, sitraatti /l:l7

Liuosta, jossa oli 4,28 g (0,0264 moolia) 1,l'-karbonyylidi-imidatsolia ja 2,78 g (0,024 moolia) N,N-dietyylietyleenidi-amiinia 400 mlsssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Lisättiin liuos, jossa oli 7,04 g (0,022 moolia) N-/2-(4-t-butyylifenyylisulfonyyli)etyyli_7-2-propaaniamiinia 50 mlsssa tetrahydrofuraania, ja liuosta refluksoitiin 15 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetteriliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs öljynä. Tämä aine muutettiin sitraattisuolaksi ja suola kiteytettiin uu- 49 7 6 5 5 7 deileen metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 9,86 g (72,5 %) o valkoista kiteistä suolaa, sp. 99-102 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO S: C 54,44; H 7,67; 28 47 3 10 N 6,80 todettu : C 54,16; H 7,74 N 6,75

Esimerkki 30 N*-[2-(dietyyliamino)etyyliJ-N-(l-metyylietyyli)-N-/2-fenyylisulfonyyli) etyyljj tiourea

Seosta, jossa oli 2,78 g (0,024 moolia) N,N-dietyylietyleeni-diamiinia ja 4,82 g (0,027 moolia) 1,1'-tiokarbonyylidi-imi-datsolia 400 mi:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Lisättiin liuos, jossa oli 5,00 g (0,022 moolia) N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli7-2-propaani-amiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja liuosta refluksoi-tiin 48 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 400 ml:aan metyleenikloridin ja eetterin 50/50-seosta. Orgaaninen liuos uutettiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin, eetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 5,95 g (72,5 %) vaalean- o keltaista kiinteätä ainetta, sp. 81,5-82,5 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O S : C 56,07; H 8,10; 18 31 3 2 2 N 10,90 todettu : C 56,28; H 8,22 N 10,91

Esimerkki 31 N-(l-metyylietyyli)-N*-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-pro-pyyli7-N-Z~2-( fenyylisulfonyyli)etyyli7urea, maieaatti /l:27 Seosta, jossa oli 6,00 g (0,035 moolia) 1-(3-aminopropyyli)- 4-metyylipiperatsiinia ja 6,97 g (0,043 moolia) l,i'-karbo-nyyiidi-imidatsolia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Lisättiin liuos, jossa oli 8,17 g (0,036 moolia) N-(2-fenyylisulfonyylietyy- 50 7 6 5 5 7 11 )-2-propaaniamii ni a 100 ml :ssa tetrahydrofuraani a, ja seos. ta ref 1 uksoiti 1 n 16 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin mety1eenlklori dl n ja veden kesken. Liuos kuivattiin mayneslumsulfaatll1 a ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Öljy liuotettiin «etanoliin ja siihen lisättiin liuos, jossa oli kaksi ekvivalenttia maleii-nihappoa «etanolissa, jolloin valkoinen kiinteä aine saostui.

Tämä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 15,48 g (68,8 %) o valkoista, kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 162-163 C (hajoaa ).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO S: C 52,33; H 6,59; N 8,72 todettu : C 52,03; H 6,62 N 8,60 si 76557 m m m <t ^ mm •k Λ ^ O Λ Ä m • m m n vO n h m co h m vo h oo cm o ^ ς_) o co en m cm -d* l O O CM CM r-H Π h> ό o _j rr\ —^ —-i ,-H i—4 ιλ i-h CT' m »«h i—4 ♦—· ^ ^ *“ °. VTVViT-ii * * i - i * >s < i >» >s i i >*>*>> i . HvONTmmHNnoovo *—i cm lo ·*—> O r-* »»n ·>—>*—* σ' ·*-ϊ·»ι·*"ΐ *— Q. OO\(OcnN*JHO00N O CN H (N H H H CO vO H Η H Ό ς/5 ^ ,-4 ,-4 T-^ f—< r-4 r-4 i—* t—*f-4 i—4 *.Q f-* ’.O «O ‘ IO ‘-O ‘.O *“*

• M

»»*4 4J *r4

J_> 4J JJ

u C9 *J

fO tO to (¾ C ·Η Cd ·Η ·*^ ·Η ·*-* .

Μ ·Η ·Η 4J ·Η μ 4J ·Η ·ι-4 ·Η ·Η »H *J ϋ »H -U 4J f! «ι^^μμ^μμ^μμμμμμ *μ *-> *->.υ * E^-Wfl34Jg«Tj«U4J*J4-»4-»idCdAJO<TJOcaOO 4JAJ Ο *5 SStOtetODcOttiCdtOflJGJCOnJfOC^CflCMCOCMCM «fltO CM *2 «ο (44(θ(βμ(0μιμ(0(β(β(0(0Ημ(033ΗϊΗχϊ m«o x 3 I—i U4J4) Π3ΦΦ0)<1>Φ034-»<1) tO CO O Φ _γ 0 m m r-4 m ·—* m g *—* ,—* ,—i «—i »-4 w u w~t if} w m com<r * * l m l *"? 3 * * ce td cd »Dcdcdcdtocd^cdcd * jad ·* ^ •'-n. <o«o · 3 CO r-Hf-i E-U EOM-I ε E E E β O-U g O OO OOr-4 E β O c

/—N

**4 CM _Y

r-l . CMÄ /-n T* >s K-.CJ TSk >» >, Hn<n >>

C —N ® ® C

es es es es es es es es—i nu o ·η es es es,—, es es es es,—, es es es esys es^s s —, y-s y-n <—< a: —' sy ^ rs /*s <^s tTir-s <^s ^ /"s mr-s <^s /*s mr-s. m VT> ΙΓ> ΙΛ m O O ^ ^ <r en en en® en en en en® en en en en® en® a a ® X >-< — en en u-i x xxxesx®xxcs®®xx<sxeses rs es es u ®s® ^ en υυουυυυοουουυυοου o u cj >s Ho.u cj o fv» s^ \m/ n-/ W w s_r n—/ w w n·/ s—/ w *w n»/ w s-/ w s-/ s—/ Q* S! V,|w s»/ g

2 2ZZZZZZZZZZZZZZZZ Z ZZIZZZZ I

1 I I 1 I I I 1 I I I ) I I I I I I I Ilr-Illllsr

I I I 1 I 1 I I I I I I I t I I I I I I I I I I I I

escsesesescsesesesescsesesesesesen es en es es es es es es es Π sf /"> /“\ -i*k /""N /—n r“N /s /*s /—n /N r-s /-s Λ /"s /“s /*>< <^s ® ® es csescseseseseseseseseseseseseseses es eseseseseseseS es v / szxssssxsszzxszxs x saxxxxax \ / —! UUOUOUUOUOUUOUUUU CJ u u u u u u u u Λ / M S_✓ s_^ W S—1^ s./ S_I^ W W S./ W W Sw/ S^ W W N—/ Sm/ W W W W Sm/ Sm/ Sm/

2 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

es .-t Jk! es es _i n /—· O es en en

^ es I X X

ji «—2 U U

^ x=cj '"a aaxxaaxxxxxxxxxxx x xxxxxxxx

3 n- I O O

tU X—Z I >

H I

""x X OOOOOWOOOOOOOOOOO o oooooooo

H

7 es es es es es es es es es es es es es es es es nnnnisnn n OO ^ ^ , y-π , y—n y% n n n y—, ys y—, y—s yn yn n **** y—\ y—, n y—' e\ I en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en m en en en μ, ® ® ® X XXXXXX XXXXX x axxxxxx»

<<· n o U U UOUUUU U O U U U O CJ U CJ U U O CjU

w s—/ Nm/ S—/ Sm' Sm/ Sm/ Sm' N—/ Nm/ Nm/ Sm/ Nm/ Nm/ Nm/ Nm/ Sm/ Nm/ Sm/ Nm/ Nm/ Sm/ ^ -I a®xx®xxxxxxxxxxxx x xxxxxxxä - VVVV VVVVYV VVVVV V vvvvvvvv

I | I | | I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

csesesesesesesesesesesencsesesesen en es es es es es es es m y-s y—» y—, y—s y^ y-s y—n y> y-s yN n y^ '—> y-N n y^ y^ e\ y—, y^ y^ ys y*^ y^ en -j esesesescsesesesesescseseseseseses es es es es es es es es es X XXXXXXXXXXXXXXX3CÄ x xxxxxxx* m uuuuoaouuuouuuuoo υ uuuuuuuu m , , . y \wy \^y <^y s—y sy sy s-y w \_y N_y w n_y sy xy s/ n—y sy sy sy xy '—' y

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

I I I I I I I I I II I I I I I I I I I * , es es es es I es es es es es es es I es es es es es es es es es n y-n n n yn yn yn yn y> yn n. yn n n n n O n

OOOOOOOOOO O O O O O OOOOOOO^J

I I s_y sy s-y ^y v^y sy sy sy sy sy I sy S-^ s-y s—y S-y S—y sy s—y s—y s_y sy ny n (eBumewwwwmwwuiwwieww c/itncnt/icotnen 'y

I I I | I I | | | | | I I I I I I I I I I I I I I I

en

X

sO

. U I

11,1,1 -y 1 * I

sr sr-a-sTso·-» -j· X y—x '

XIXXXXX IXX soesvo T

sb m »o <0 vO Ό sO rs vD <D e, U ,—l CJ X

V|VVVVV ^^IVVSiYS'en ^ Win in In In In1* u ÖoÖÖÖGÖgSvvifi^YS s ^¾¾¾¾¾¾ < iiUUiiooiUiiniS o uiu u u o o u

|.°. « 2 S S S S S S S

76557 52 m «k

I (M «N . OO -i N 00 M

r_J m I O I Ό

Q H ΙΛ H ΙΠ H

. I * I * !

• N O' O' H M

0 ro n O 00 o W ·“* ·“* • H ·Η

4J U 4J

U <U 4J

(0 (0 0) m CO cd <0 S *> , H , Oi 0 H I tl I 1-i 3 <0 ·* cd

w E «> S

• H

r~»

I *H

C >-l .-t •H <U ►, Ό (M N (N a ><

•H /-N ·Η I

U m m m CU f-4

<r <u X X x I I

(¾ ttNNNnC

n -< U ϋ U ϊ ·η

01 O.WWWCJ M

Z I Z X Z I JJ

1 I τ-> I I I < q

I I I I I

N N N n n

fr) ^ <“N /-N /*N

Ctf ö5 <M PM CM CM PM CM

\/ ^ ; X X s as s / ^ ϋ u u u u / m w w w w w

Z I I I I I

CM

H

O ie

J* fSII

^ oi— z

^ xsy %ί SSXSS

rt ""oä —-Z H I

X O O O CO O

cd

I CM CM CM CM CM

PQ /“k ^ Λ I n po po co co

U S £ S S S

< u ö ö u O

>·/ W 'w' w s-» _< se X X X se

* VVVtV

I I I I I

N N N N N

Λ ^ Λ /*N ^

_l N N N N (N

jd : S K Ϊ X X

5! υυυυυ m i w ^ w w tilli

I I I I I

IM CM CM CM CM

^ ^

O O O O O

W V w w w »o to to to en to

I I I I I

^N

3 ! I I

3 <r <r

. Jt XX

<J vO \D

rt U U

n I I

—1 m3

I X 03 I I

mu l m m x o w x x

O ί «Ο I I vO vO

Jd < U -J -J tJ u 3 g o Γ- CO O' O * q m .. cm im cm m m H u e 53 7 6 5 5 7

Farmakologia

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus poistettaessa sydämen rytmihäiriöitä tai estettäessä niitä esitetään seuraa-vien esimerkkien avulla:

Ouabaiinin aikaansaama rytmihäiriö

Kammiossa esiintyvän sydämen rytmihäiriön poistaminen toteutetaan 1) täysikasvuisissa sekarotuisissa koirissa, joille on annettu barbituraattianestesia kokeen aikana. Laitetta "Grass Model 7 polygraph" käytettiin merkitsemään muistiin reisivaltimon verenpaine (Statham P23AC-muuntaja) ja elektrokardiogrammi (Grass 7P4-esitahdistaja). Ouabaiinia annettiin intravenööttisesti aluksi 40 yUg/kg ja toisena annoksena 20 yug/kg 30 minuuttia ensimmäisen annoksen jälkeen ja toistuvina 10 yug/kg suuruisina annoksina, jotka toistettiin aina 15 min väliajoin tarpeen mukaan, aikaansaamaan sydämen rytmihäiriö joka kesti vähintään 15 minuuttia. Kun rytmihäiriö oli aikaansaatu, annettiin koeyhdisteitä infusoimalla ("Harvard Model 942"-infuusiopumppu) reisilaskimoon nopeudella 1 mg/kg/min. Yhdisteen väkevyys säädettiin koiran painon perusteella niin, että tilavuusinfuusio oli 1 ml/min. Yhdisteen todettiin olevan aktiivisen rytmihäiriöitä poistavan aineen mikäli palautuminen sinus-rytmiin tapahtui ja säilyi vähintään 30 min.

Sydänvaltimon sidonnan avulla aikaansaatu rytmihäiriö Kokeessa käytettiin valveilla olevia täysikasvuisia sekarotuisia koiria ja sydämen rytmihäiriö aikaansaatiin suorittamalla ennakolta (22-24 h) kirurginen käsittely, jossa estettiin veren virtaus sydänvaltimon lävitse käyttämällä sellaista puris-tuslaitetta, jonka ovat esittäneet Smith ym. 1973. Laitetta "Grass Model 79 polygraph" käytettiin elektrokardiogrammin piirtämiseen ("Grass 7P4"-esitahdistaja).

Koeyhdiste annettiin infuusion avulla ("Harvard Model 942"- infuusiopumppu) jalkavarren iholaskimoon yhdelle koiraryhmälle 54 7 6 5 5 7 nopeudella 0,5 mg/kg/min. Yhdisteen väkevyys säädettiin koiran painon perusteella niin, että se mahdollisti 0,5 ml/min suuruisen infuusion aikaansaamisen. Koeyhdistettä annosteltiin oraalisesti letkuruokinnan avulla toiselle koiraryhmäl-le annoksena 10-40 mg/kg. Koeyhdiste valmistettiin tislatussa vedessä niin, että kokonaistilavuus oli 20 ml. Koeyhdisteen antamisen jälkeen merkittiin muistiin sydämen virhelyöntien määrä per min ja virhelyöntien prosenttimäärä (virhelyönnit/ HR x 100) merkittiin muistiin 15 minuutin väliajoin. Yhdiste katsottiin aktiiviseksi, jos se poisti kammion virhelyönnit ja aikaansai palautumisen normaaliin sinus-rytmiin 2 tunnin kuluessa annostelusta.

Ne arvot, jotka on saatu käytettäessä erästä edullista yhdistettä, nimittäin N'-/2-(dietyyliamino)etyyli/-N-(1-metyyli-etyyli) -N-/2- (fenyylisulfonyyli) etyyli/tireaa, jota käytettiin sen esimerkin 9 mukaisena maleaattisuolana, on esitetty taulukossa 2. Muut keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat kvalitatiivisesti samankaltaisia tehoja käsiteltäessä eri tyyppisiä rytmihäiriöitä, joita edellä olevissa kokeissa on esitetty. Yleisesti ottaen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähemmän CNS-sivuvaikutuksia kuin kinidiinillä tai lidokaii-nilla. Sulfonit ovat ylivoimaisia tässä suhteessa ja niillä on samanaikaisesti erinomainen rytmihäiriöitä poistava aktiivisuus.

55 76557

Taulukko 2

Esimerkin 9 mukaisen yhdisteen N'-/2-(dietyyliamino)etyyli7~ N- (1-metyy lie tyyli) -N-^2-fenyylisulfonyyli) etyyli/urean vaikutus koirien sydämen rytmihäiriöihin_

Rytmihäiriön laatu Parantavan annoksen suuruus # mg/kg _ _I.V.__

Ouabaiinilla aikaansaatu"*· 4-15

Sydänyaltimon sitomisella aikaan- saaUT 2-5 ^Sydämen rytmihäiriö aikaansaatu menetelmällä, jonka ovat esittäneet Lucchessi ja Hardman, 1961, U.Pharmacol. Exp. Ther. 132, 372-381.

2

Sydämen rytmihäiriö aikaansaatu modifioimalla menetelmää, jonka on esittänyt Harris 1950, Circulation 3^, 1318, siten kuin Smith ym. ovat esittäneet, 1973, Pharmacologist ljj, 192.

Farmaseuttiset seokset

Keksinnön avulla aikaansaadaan edelleen farmaseuttisia seoksia annostelemista varten eläimille, ihminen mukaanlukien, joka seos sisältää aktiivisena aineosana ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantaja-tai lisäaineen kanssa. Yhdisteet esiintyvät täten terapeuttisena seoksena, joka on sopiva annosteltavaksi oraalisesti, rektaalisesti, parenteraalisesti tai intrakardiaalisesti.

Täten esileikiksi oraaliseen annosteluun tarkoitetut seokset ovat edullisesti kiinteitä aineita ja voivat olla kapselien, tablettien tai päällystettyjen tablettien muodossa, jotka sisältävät kantaja-aineita, joita tavanomaisesti käytetään farmaseuttisessa teollisuudessa. Sopivia tabletoimisen lisäaineita ovat laktoosi, peruna- ja maissitärkkelys, talkki, gelatiini ja steariini- ja piihapot, magnesiumstearaatti ja polyvinyylipyrrolidoni.

Parenteraalista annostelua varten kantaja- tai lisäaine voi olla steriili, parenteraalisesti sopiva neste, esimerkiksi 56 76557 vesi tai parenteraalisesti sopiva öljy, esimerkiksi arrakki-öljy, joka täytetään ampulleihin.

Rektaaliseen annosteluun tarkoitetuissa seoksissa voi kantaja käsittää peräpuikon perusaineet, esimerkiksi kookosrasvaa tai glyseridiä.

Seokset muodostetaan edullisesti annosyksiköiksi, jolloin kukin yksikkö on tarkoitettu aikaansaamaan aktiivisten aineosien määrätynsuuruisen annoksen. Tabletit, päällystetyt tabletit, kapselit, ampullit ja peräpuikot ovat esimerkkejä keksinnön mukaisista edullisista annostusmuodoista. On ainoastaan välttämätöntä, että aktiivinen aineosa käsittää tehokkaan määrän lääkeainetta, so. sellaisen, että sopiva tehokas annostus aikaansaadaan tällaista annostusmuotoa käytettäessä. Tarkka yksilöllinen annos, samoin kuin päivittäiset annokset, määräytyvät luonnollisesti tavanomaisten lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin valvonnassa. Farmakologiasta on yleisesti tunnettua, että sellaiset oraaliset annokset, jotka ovat tehokkaita rytmihäiriöiden poistamiseksi, ovat noin 3 kertaisia intravenööttiseen annokseen verrattuna. Eläinkokeet ovat myös osoittaneet, että tarvittavan annoksen suuruus on noin puolet kinidiinin annoksesta aktiivisimpia yhdisteitä käytettäessä.

Eläinkokeiden perusteella voidaan todeta, että käytettävän annoksen suuruus on noin 1-100 mg/kg ruumiinpainoa kohden tehokasta yhdistettä, tämän annostuksen riippuessa sydämen rytmihäiriön laadusta ja voimakkuudesta. Kaikki edellä esitetyt seikat huomioonottaen on oraalinen annosyksikkö ihmisille alueella noin 10-1000 mg, edullisesti noin 10-600 mg, aktiivisimpia yhdisteitä, esimerkiksi esimerkin 3A ja 3B mukaista yhdistettä käytettäessä. Ihmisten päivittäin käyttämät sopivat annokset ovat noin 30-2400 mg, ja on ilmeistä, että useita annosyksikkömuotoja voidaan annostella suunnilleen samanaikaisesti. Keksinnön piiri ei kuitenkaan rajoitu edellä 57 76557 esitettyyn tarkasteluun johtuen lääkeaineen vaihtelevasta tarpeesta eri tapauksissa.

Esimerkkejä annosyksikköjen koostumuksista ovat seuraavat:

Kapselit

Aineosat per kapselit 1. Aktiivista aineosaa 10,0 mg 2. Laktoosia 146,0 mg 3. Magnesiumstearaattia 4,0 mg

Valmistusmenetelmä 1. Sekoitetaan keskenään aineosat 1, 2 ja 3.

2. Seos jauhetaan ja sekoitetaan jälleen.

3. Jauhettu seos täytetään sitten koviin gelatiinikapseleihin n:o 1.

Tabletit (10 mg)

Aineosat Mg/tab.

1. Aktiivista aineosaa 10,0 mg 2. Maissitärkkelystä 20,0 mg 3. Kelasidia 20,0 mg 4. Keltosia 20,0 mg 5. Magnesiumstearaattia 1,3 mg

Tabletit (50 mg)

Aineosat Mg/tab.

1. Aktiivista aineosaa 50,0 mg 2. Milo-tärkkelystä 20,0 mg 3. Maissitärkkelystä 38,0 mg 4. Laktoosia 90,0 mg 5. Kalsiumstearaattia 2,0 mg 200,0 mg

Valmi stusmenetelmä 1. Sekoitetaan keskenään aineosat 1, 2, 3 ja 4.

2. Vaiheesta 1 saatuun seokseen lisätään annoksittain riittävästi vettä ja sekoitetaan huolellisesti kunkin lisäämisen jälkeen. Tällainen veden lisääminen ja sekoittaminen jatkuu 58 7655 7 siksi, kunnes massalla on sellainen konsistenssi, joka mahdollistaa sen muuttamisen kosteiksi rakeiksi.

3. Kostea massa muutetaan rakeiksi johtamalla se heiluvan rakeistuslaitteen lävitse käyttäen seulaa n:o 8 (mesh).

4. Kosteat rakeet kuivataan sitten uunissa lämpötilassa 71°C.

5. Kuivatut rakeet johdetaan sitten heiluvan rakeistuslaitteen lävitse käyttäen seulaa n:o 10 (mesh).

6. Kuivat rakeet voidellaan 0,5 %:sella magnesiumstearaatilla.

7. Voidellut rakeet puristetaan sopivassa tablettipuristimessa.

Intravenööttlnen injektio

Aineosat per ml 1. Aktiivista aineosaa 1,0 mg 2. pH 4,0 puskuriliuosta 1,0 ml:n tila vuuteen

Valmistusmenetelmä 1. Aktiivinen aineosa liuotetaan puskuriliuokseen.

2. Vaiheesta 1 saatu liuos suodatetaan aseptisesti.

3. Steriili liuos täytetään aseptisesti steriileihin ampulleihin.

4. Ampullit suljetaan aseptisissa olosuhteissa.

Lihakseen annettava Injektio

Aineosat per ml 1. Aktiivista aineosaa 5,0 mg 2. Isotonista puskuriliuosta, pH 4,0 1,0 ml:n tila vuuteen

Valmistusmenetelmä 1. Aktiivinen aineosa liuotetaan puskuriliuokseen.

2. Vaiheesta 1 saatu liuos suodatetaan aseptisesti.

3. Steriili liuos täytetään aseptisesti steriileihin ampulleihin.

4. Ampullit suljetaan aseptisissä olosuhteissa.

59 76557

Peräpuikot

Aineosat per puikko 1. Aktiivista aineosaa 10,0 mg 2. Polyetyleeniglykolia 1000 1350,0 mg 3. Polyetyleeniglykolia 4000 450,0 mg

Valmistusmenetelmä 1. Aineosat 2 ja 3 sulatetaan yhteen ja sekoitetaan siksi, kunnes massa on tasalaatuinen.

2. Aineosa 1 liuotetaan vaiheesta 1 saatuun sulaan massaan ja sekoitetaan siksi, kunnes seos on tasalaatuinen.

3. Vaiheesta 2 saatu sula massa kaadetaan peräpuikkomuottei-hin ja jäähdytetään.

4. Peräpuikot poistetaan muoteista ja pakataan.

Keksinnön eräs toteuttamismuoto käsittää näin ollen terapeuttiset seokset, jotka estävät sydämen rytmihäiriöitä ja sisältävät farmaseuttista kantajaa ja rytmihäiriöitä estävän määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa.

Keksinnön erilaiset muunnokset ja ekvivalentit ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle ilman, että joudutaan pois keksinnön piiristä.

Claims (36)

60 7 6 5 5 7 l. Menetelmä N-(aryylitioalkyyli)-N'-(aminoalkyyli)urea- ja tioureayhdisteiden ja niiden hapetettujen johdannaisten valmistamiseksi, joilla on sydämen rytmihäiriöitä estävä aktiivisuus ja joilla on kaava l 2 R X R 3

1 I « I 2 Ar-B-alk -N - C - N-alk -N I \ 4 ^R ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, jossa kaavassa: Ar on l- tai 2-naftyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substi- tuoitu 1-3 radikaalilla, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja jotka ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, l 2 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, alempi alkyyli tai fenyyli, X on happi tai rikki, 0 0 Il H B on -S-, -S- tai -S-, l 3 4 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, aiempi alkyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, tai 3 4 R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini-, piperatsiini-4-alempi- alk^ylipiperatsiini- tai morfoliinijäännöksen, alk ja alk , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat aiempi alkyieeni, tunnettu siitä, että a) aryylialkyyliamiini, jolla on kaava 61 76557 Ar-B-alk1-NHR1 IVa 1 1 jossa Ar, alk ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja B on -S- tai -SO^-, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofos-geenin kanssa sopivassa 1iuottimessa, edullisesti 1,8-bis-(dimetyy1iamino)naftaiiinin läsnäollessa, sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava Ί(R1 ) X Ar-B-alk -N~-{-(Cl ) III P jossa Ar, B, alk|, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja p on 0, kun R on vety kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä, jolloin pilkkuviiva merkitsee sidosta, tai p on 1, kun R merkitsee muuta kuin vetyä kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä, jolloin pilkkuviivalla ei ole merkitystä, minkä jälkeen kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ai kyy 1idiamiinin kanssa, jolla on kaava 3 ^ R 2 2 ^ R NH-alk -N 11 a \ 4 R 2 2 3.4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin 2 edellä, edellyttäen kuitenkin, että kun R ei ole vety, on R :11a ja R :llä oltava jokin muu merkitys kuin vety tai 2 3 4 R :11a on sama merkitys kuin R :11a ja R on vety, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) ai kyy 1idiamiini, jolla on kaava 3 ^ R HN-alk-N Ilb 2 62 7 6557 2 3 4 jossa alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I 3 4 edellyttäen kuitenkin, että R ja R eivät merkitse vetyä, saatetaan ensin reagoimaan 1,l'-karbonyy1idl-imidatsolin tai 1,1'-tlokarbonyylldi-imldatsol1n kanssa sopivassa liuottimes-sa, jota seuraa reaktio aryy11 ai kyy 11amiinln kanssa, jolla on kaava Ar-B-alk1-NHR1 IVa jossa Ar, B, a1 k1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa 2 I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on 3 4 vety ja R ja R eivät merkitse vetyä, tai c) aryylialkyyliamiini, jolla on kaava Ar-B-alk^-NH IVb 2 jossa Ar, B ja alk1 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan ensin reagoimaan 1,1'-karbonyy1idi - imidatsolin tai 1,1tiokarbonyy1idi-imidatsolin kanssa sopivassa liuottimes-sa, jota seuraa reaktio ai kyy1idiamiinin kanssa, jolla on kaava 3 2 2 .X R R NH-alk -N 11a v. 4 R 2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin menetelmässä a määritellyssä kaavass^i 11a, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vety, tai d) d1ai kyy 11am1ini, jolla on kaava 2 2 R NH-alk -N 11 a "'r4 63 7 6 5 5 7 2 2 3 4 jossa R , ai k , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaa- 2 3 4 vassa I, edellyttäen kuitenkin, että R , R ja R eivät merkitse vetyä, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofosgee-nin kanssa sopivassa liuottimessa sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava X R2 3 IM 2 S Cl-C-N-alk -N V \ 4 R 2 2 3 4 jossa R , alk , R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aryyliaikyyliamiinin kanssa, jolla on kaava Ar-B-alk^NHR1 IVa jossa Ar, B, alk1, ja R1 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ja haluttaessa menetelmällä a, b, c tai d saatu yhdiste yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävaksi happoaddi-tiosuolaksi. 64 7 6 5 5 7

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/(4-kloorifenyyli)tio7" etyyli/-N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli7~N-(1-metyylietyyli)urea.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/ (4-kloorifenyyli) tio/-etyyli/-N1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7-N-{1-metyylietyyli)urea, fumaraatti /1:1,57·

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/ -N-(1-metyylietyyli)-N-/2-/(2-naftyleeni)tio/etyyli/urea.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli, -N-(1-metyylietyyli)-N-/2-/72-naftyleeni)tio7etyyli7urea, sukkinaatti /1:1,57·

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/74-kloorifenyyli)sul-fonyyli/etyyli/-N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyyli) urea.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfo-nyyli/etyyli/-N *-/2-(dimetyyliamino)etyyli7~N-(1-metyylietyyli) urea, maleaatti /T:l7·

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfo-nyyli/etyyli/-N'-/2-(dietyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)-urea. 65 7 6 5 5 7

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/74-kloorifenyyli)-sulfonyyli/etyyli/-N'-/2- (diet.yyliamino) etyyl_i/-N- (1-metyyli-etyyli) urea, tartraatti /1:1./.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/(4-kloorifenyyli)-sulfonyyli/etyyli/-N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N’-(1-metyyli-etyyli)urea.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/(4-kloorifenyyli)-sulfonyyli/etyyli/-N * -/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N'-(1-metyyli-etyyli)urea, maleaatti /1:1/.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/(4-kloorifenyyli)-sulfonyyli/etyyli/-N1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7”N-(1-metyyli-etyyli) tiourea.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/74-kloorifenyyli)-sulfonyyli7etyyljL/-N '-/2- (dimetyyliamino) etyyli7~N- (1-metyyli-etyyli)tiourea, hemifumaraatti.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfi-nyyl i/etyyli/-N' -/2- (dimetyyliamino) etyyl_i/-N- (1-me tyy lie tyyli) urea.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/74-kloorifenyyli)sulfi-nyyli/etyyli/-N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyy-li)urea, fumaraatti /1:1/.

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/- 66 7 6 5 5 7 N-(1-metyylietyyli)-N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli/urea.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N- (1-metyylietyyli) -N-/2- (fenyylisulfonyyli) etyyljl/urea, maleaatti /1:1/.

18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-£2-(dietyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)-N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli/urea.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dietyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)-N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli/urea, maleaatti /1:1/.

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)-N-/2-/Tl”naftaleenisulfonyyli7etyyli/urea.

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2“(dimetyyliamino)etyyli/-N- (1-metyylietyyli) -N-/2-/(l-naftaleenisulfonyyli)_7etyyli/-urea, maleaatti.

22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dimetyyliamino)etyy1/7" N-(1-metyylietyyli)-N-/2-(1-naftalenyylitio)etyyli7urea.

23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dimetyyliamino)etyy1^7“ N-(1-metyylietyyli)-N-/2-(1-naftalenyylitio)etyyli7urea, oksalaatti.

24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dietyyliamino)etyyli/- 67 76557 N-(1-metyylietyyli)-N-/2-/(4-metyylifenyyli)sulfonyyli/etyyli/-urea.

25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dietyyliamino)-etyyl_i7-N- (1-metyylietyyli) -N-/2-/(4-metyylifenyyli) sulfonyy-11.7etyyli7urea, tartraatti.

26. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/(3,4-dikloorifenyy-li) sulfonyyl_i/etyyli/-N'-/2- (dimetyyliamino) etyyli7“N- (1-metyylietyyli)urea.

27. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N-/2-/73,4-dikloorifenyy-li)sulfonyyli/etyyli/-N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-(l-metyylietyyli)urea,maleaatti.

28. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunne t-t u siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dietyyliamino)-etyyli7“N-(1-metyylietyyli)-N-/2-/(4-metyylifenyyli)sulfinyy-li7 etyyli7urea.

29. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dietyyliamino)-etyyli./-N- (1-metyylietyyli) -N-/2-/(4-metyylifenyyli) sulfinyyli/-etyyli/urea, hemihydraatti.

30. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan yhdiste N'-73-(dietyyliamino)-propyyll./-N- (1-metyylietyyli) -N-73- (fenyylisulfonyyli) propyy-1i7urea.

31. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/3-(dietyyliamino)-propyyli/-N-(1-metyylietyyli)-N-/3-(fenyylisulfonyyli)propyy-1^/urea, oksalaatti ^1:1/, hemihydraatti. 68 7 6 5 5 7

32. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dietyyliamino)-etyyli/-N-(1-metyylietyyli)-N-/3-(fenyylisulfonyyli)propyy-li/urea.

33. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste N1-/2-(dietyyliamino)-etyyli7-N-(1-metyylietyyli)-N-/3-(fenyylisulfonyyli)propyyli/-urea, Oksalaatti /1:1/, hemihydraatti.

34. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/3-(dietyyliamino)-propyyli7-N-(1-metyylietyyli)-N-/2-(fenyylisulfonyyli)-etyyli7urea.

35. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/1-(dietyyliamino)propyy-Ii7-N-(1-metyylietyyli)-N-/2-(fenyylisulfonyyli)etyyli/urea · 1/4 hydraatti.

36. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N'-/2-(dietyyliamino)etyyli/" N-/2-/74-fluorifenyyli)sulfonyyli/etyyl//-N-(1-metyylietyyli)-urea. 69 7 6 5 5 7