SK285862B6 - N-Fenyl-trifluórpropánamidové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny na zvýšenie aktivity pyruvát dehydrogenázy, farmaceutická kompozícia a spôsob prípravy - Google Patents

N-Fenyl-trifluórpropánamidové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny na zvýšenie aktivity pyruvát dehydrogenázy, farmaceutická kompozícia a spôsob prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK285862B6
SK285862B6 SK1800-2000A SK18002000A SK285862B6 SK 285862 B6 SK285862 B6 SK 285862B6 SK 18002000 A SK18002000 A SK 18002000A SK 285862 B6 SK285862 B6 SK 285862B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
phenyl
formula
Prior art date
Application number
SK1800-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK18002000A3 (sk
Inventor
Roger John Butlin
Thorsten Nowak
Jeremy Nicholas Burrows
Michael Howard Block
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK18002000A3 publication Critical patent/SK18002000A3/sk
Publication of SK285862B6 publication Critical patent/SK285862B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Opisujú sa N-fenyl-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- metylpropánamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I')zvyšujúce aktivitu pyruvát dehydrogenázy (PDH), ich soli a farmaceuticky prijateľné preliečivá, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Opísané je tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I), vrátane ich preliečiv a solí, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia ovplyvniteľného zvýšením aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, pričom týmto ochorením je diabetes mellitus, periférne cievne zlyhanie vrátane intermitentného krívania, srdcové zlyhanie a srdcová myopatia, ischémia myokardu, ischémia mozgu a reperfúzia, svalová slabosť, hyperlipidémia, Alzheimerova choroba, ateroskleróza, obezita a laktacidémia.

Description

Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré zvyšujú aktivitu pyruvátdehydrogenázy (PDH), spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku, spôsobu liečenia ochorení súvisiacich so zníženou aktivitou PDH, ich použitia ako liečiv a ich použitia pri výrobe liečiv na zvyšovanie aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Doterajší stav techniky
Adenozíntrifosfát (ATP) poskytuje v tkanivách energiu na syntézu komplexných molekúl a v svaloch na ich kontrakciu. ATP sa generuje pri štiepení energeticky bohatých substrátov, ako je glukóza alebo voľné mastné kyseliny s dlhým reťazcom. V oxidačných tkanivách, ako sú svaly, sa väčšina ATP generuje z acetylCoA, ktorý vstupuje do citrátového cyklu. Preto je privádzanie acetylCoA kritickým krokom určujúcim produkciu ATP v oxidačných tkanivách. AcetylCoA sa produkuje buď β-oxidáciou mastných kyselín alebo vzniká ako produkt metabolizmu glukózy pomocou glykolytickej dráhy. Kľúčovým regulačným enzýmom pri kontrole rýchlosti vzniku acetylCoA z glukózy je PDH, ktorá katalyzuje oxidáciu pyruvátu na acetylCoA a oxid uhličitý za súčasnej redukcie nikotínamidadeníndinukleotídu (NAD) na NADH.
Pri ochoreniach, ako je diabetes mellitus nezávislý od inzulínu (NIDDM) a diabetes mellitus závislý na inzulíne (IDDM), sa zvyšuje oxidácia lipidov a súčasne sa znižuje využitie glukózy, čo vedie k hyperglykémii. Zníženie využitia glukózy tak pri IDDM, ako pri NIDDM súvisí so znížením aktivity PDH. Ďalším dôsledkom zníženia aktivity PDH môže byť zvýšenie koncentrácie pyruvátu, čo vedie k zvýšenej dostupnosti laktátu ako substrátu pre hepatickú glukoneogenéziu. Je možné predpokladať, že zvýšenie aktivity PDH môže zvyšovať rýchlosť oxidácie glukózy a celkové využitie glukózy (navyše znižovať pečeňovú produkciu glukózy). Ďalším faktorom prispievajúcim k diabetes mellitus je znížená sekrécia inzulínu, o ktorej sa zistilo, že súvisí so zníženou aktivitou PDH v bunkách β slínivky brušnej (zistené na základe genetického modelu diabetes mellitus u hlodavcov, Zhou a kol. (1996), Diabetes 45: 580-586).
Oxidácia glukózy môže poskytovať viac molekúl ATP na molekulu kyslíka ako oxidácia mastných kyselín. Za podmienok, keď môže výdaj energie prevýšiť prísun energie, ako je ischémia myokardu, občasné krívanie, mozgová ischémia a reperfúzia (Zaidan a kol. 1998; J. Neurochem. 70: 233 - 241), sa predpokladá, že posunutie rovnováhy využitia substrátu v prospech metabolizmu glukózy zvýšením aktivity PDH môže zvýšiť schopnosť udržať hladinu ATP, a tak jeho funkciu.
Je možné očakávať, že činidlo, ktoré bude schopné zvýšiť aktivitu PDH, bude výhodné pri liečení ochorení, kde je zjavný prebytok cirkulujúcej kyseliny mliečnej, ako sú určité prípady sepse.
Ukázalo sa, že d i chlór octová kyselina (DCA), ktorá zvyšuje aktivitu PDH po akútnom podaní cicavcom (Vary a kol., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18) vedie k očakávanému zníženiu glykémie (Stacpool a kol., 1978; N.Engl. J. Med. 298: 526 - 530) a liečeniu ischémie myokardu (Bersin a Stacpool 1997; Američan Heart Journal, 134: 841 - 855) a mliečnej acidémie (Stacpool a kol., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390 - 396).
PDH je intramitochondriálny multienzýmový komplex obsahujúci početné kópie rôznych podjednotiek zahŕňajúcich aktivitu troch enzýmov El, E2 a E3, ktoré sú potrebné na dokončenie konverzie pyruvátu na acetylCoA (Patel a Roche 1990, FASEB J., 4: 3224 - 3233). El katalyzuje nevratné odstránenie oxidu uhličitého z pyruvátu; E2 tvorí acetylCoA aE3 redukuje NAD na NADH. S komplexom sú spojené ešte ďalšie dve aktivity enzýmu: špecifická kináza, ktorá je schopná fosforylácie El na troch serínových zvyškoch a voľne súvisiaca špecifická fosfatáza, ktorá bráni fosforylácii. Fosforylácia jedného z troch serínových zvyškov vedie k tomu, že je El neaktívne. Podiel PDH, ktorá je aktívna (defosforylovaná) je daný rovnováhou medzi aktivitou kinázy a fosfatázy. Aktivitu kinázy je možné in vivo regulovať relatívnymi koncentráciami metabolických substrátov, ako je NAD/NADH, CoA/acetylCoA a adenindifosfát ADP/ATP, rovnako ako dostupnosťou samotného pyruvátu.
Európske patentové prihlášky číslo 617010 a 524781 opisujú zlúčeniny, ktoré sú schopné uvoľňovať hladkú svalovinu mechúra a ktoré sa môžu použiť na liečenie akútnej inkontinencie. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú veľmi vhodné na zvýšenie aktivity PDH, čo je vlastnosť, ktorá nie je v prihláškach 617010 a 524781 uvedená.
Predložený vynález sa zakladá na prekvapujúcom zistení, že určité zlúčeniny zvyšujú aktivitu PDH, čo je vlastnosť, ktorá je cenná pri liečení ochorení súvisiacich s poruchami využitia glukózy, ako je diabetes mellitus, obezita (Curto a kol., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137 - 1142) a mliečna acidémia. Ďalej je možné očakávať, že zlúčeniny bude možné využiť pri ochoreniach, keď je obmedzené dodávanie energeticky bohatých substrátov do tkaniva, ako sú ochorenia periférnych ciev (vrátane občasného krívania), srdcové zlyhanie a určité srdcové myopatie, svalová slabosť, hyperlipidémia a ateroskleróza (Stacpool a kol., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526 - 530). Zlúčenina, ktorá aktivuje PDH môže byť tiež vhodná na liečenie Alzheimerovej choroby (AD) (J. Neural. Transm. (1998) 105, 855 - 870).
Podstata vynálezu
Podľa prvého aspektu sa predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde kruh C je definovaný v (a) alebo (b);
R1 je definované v (c) alebo (d);
n je 1 alebo 2;
R2 a R3 sú definované v (e) alebo (f);
A-B je definované v (g) alebo (h) a
R4 je definované v (i) alebo (j), kde (a) kruh C je fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina; kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jednej alebo v obidvoch metá polohách vzhľadom na pripojenie A-B alebo na atóme uhlíka v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B skupinou P1 alebo P2 (kde P1 a P2 sú definované ďalej) a ďalej, kde uvedená fenylová alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná na atóme uhlíka v akejkoľvek zostávajúcej polohe(hách) metá alebo para skupinou P1 alebo P3 (kde P1 alebo P3 sú definované ďalej);
(b) kruh C je vybraný z nasledujúcich piatich skupín:
(i) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená na atóme uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná okrem substitúcie skupinou (R’)n, kde R1 a n sú definované ďalej;
(ii) triazínová skupina pripojená na atóme uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka v polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 sú definované ďalej;
(iii) šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená na atóme uhlíka obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka, kde jeden alebo viac kruhových atómov dusíka je oxidovaných, pričom vzniká N-oxid, pričom táto heteroarylová skupina je prípadne substituovaná v akejkoľvek polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B 1 až 3 substituentmi vybranými z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 sú definované ďalej;
(iv) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená na atóme uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná v polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P3 a P4, kde P3 a P4 je definované ďalej; a (v) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená na atóme uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná v akejkoľvek polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B 2 až 3 substituentmi vybranými z P1, P2, P3 a P4 s podmienkou, že ak jeden alebo viac substituentov je P1 alebo P2, potom aspoň jeden z ďalších substituentov je P4, kde P1, P2, P3 a P4sú definované ďalej;
P1 je kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, trifluórmetoxyskupina alebo trifluórmetylsulfanylová skupina;
P2 je skupina -Y’Ar1, kde Ar1 je vybraná z množiny, ktorú tvorí fenylová skupina, šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka a päťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde táto fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná ďalej; a Y1 je vybraná z množiny -CO-, -SO- a -SO2;
P3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo hydroxylová skupina;
P4 je vybraná z nasledujúcich ôsmich skupín:
1. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
2. skupina -X’-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NRČ-, skupina -N+OR6-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina
-CONR7-, skupina -NR8CO-, skupina -OCONR9-, skupina -CONR10SO2-, skupina -NR11SO2-, skupina -CH2, skupina -NRI2COO-, skupina -CSNR13-, skupina -NR14CS-, skupina -NR15CSNR16-, skupina -NR17CONR1S- alebo skupina -NR19CONR20SO2 (kde R6, R7, R8, R9, R10, R”, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 aR20 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) a R5 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka jc prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s podmienkou, že P4 nie je trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až. 4 atómy uhlíka, halogénalkylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
3. skupina -X‘-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde X1 je definovaná skôr, X2 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR22-, skupina -N+O'R22-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO-, skupina -NR25COO-, skupina -SO2NR26-, skupina -NR27SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR28CO-, skupina -OCONR29-, skupina -CSNR30-, skupina -NR3ICS-, -NR32CSNR33-, skupina -NR34CONR35, -CONR36SO2-, skupina -NR37CONR38SO2-, skupina -SO2NR39CONR40- alebo skupina -SO2NR39CNNR40- (kde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R33, R36, R37, R38, R39 a R40 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) a R21 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo R21 je R41, kde R41 jc fenylová skupina skupina skupina alebo štvorčlenná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom táto heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a kde fenylová alebo heterocyklická skupina je prípadne substituovaná 1 až 6 substituentmi vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej s podmienkou, že P4 nie je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
4. skupina -X’-alkeiiyl-X2-R21 obsahujúca valkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R2, sú rovnaké, ako je definované skôr s podmienkou, že P4 nie je alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
5. skupina -X'-alkinvl-X2-R*1 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú rovnaké, ako je definované skôr;
6. skupina -X'-cykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R2' sú rovnaké, ako je definované skôr;
7. skupina -X!-alkylcykIoalkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú rovnaké, ako je definované skôr;
a
8. skupina -YzAr2, kde Y2 je X1, kde X1 je definovaná skôr a Ar2 je vybraná zo šiestich nasledujúcich skupín:
(i) fenylová skupina, šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka a päťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde uvedený fenylový alebo heteroarylový kruh je substituovaný na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1 a Q2 vrátane najmenej jedného substituenta vybraného z Q2, kde Q1 a Q sú definované ďalej;
(ii) triazínová skupina pripojená cez atóm uhlíka alebo päťčlenný heteroarylový kruh pripojený cez atóm uhlíka, obsahujúci 3 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry; kde tento heteroarylový kruh je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q“ sú definované ďalej;
(iii) štvorčlenná až dvanásťčlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde táto heterocyklická skupina je pripadne substituovaná 1 až 6 substituentmi vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej s podmienkou, že ak Ar2 je atómom dusíka viazaný heterocyklický kruh, Y“ nie je skupina -SO2-;
(iv) päťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď heteroarylový kruh obsahuje najmenej jeden atóm dusíka substituovaný skupinou vybranou z množiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2-karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, benzoylová skupina alebo fenylsulfonylová skupina a tento heteroarylový kruh je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej;
(v) sedemčlenná až dvanásťčlenná aromatická heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde táto heterocyklická skupina je pripadne substituovaná 1 až 6 substituentmi vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej; a (vi) skupina Ar1 s podmienkou, že ak Ar2 má význam Ar’, potom Y2 nie je skupina -CO-, skupina -SO- alebo skupina -SO2-;
Q1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylsulfanylová sku pina;
Q2 je vybraná z nasledujúcich desiatich skupín:
1. atóm kyslíka (tvoriaci oxoskupinu, ak je pripojený na kruhový atóm uhlíka a tvoriaci N-oxid, ak sa oxiduje kruhový atóm dusíka);
2. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
3. skupina -X3-R5, kde X3 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR42-, skupina -N+0 R42-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR48CO-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNR30-, skupina -NR51CS-, skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR54CONR55-, skupina -CONR56SO2-, skupina -N'R57C0NR5SSO2-, skupina -SO2NR37CONR58- alebo skupina -SO2NR59CONR60- (kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 a R60 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) a R5 je definovaná skôr, ale s podmienkou, že Q2 nie je trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
4. skupina R41, kde R41 je rovnaká, ako je definované skôr;
5. skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr, ale s podmienkou, že Q2 nie je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
6. skupina -X3-alkenyl-X2-R21 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr, ale s podmienkou, že Q2 je alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
7. skupina -X3-alkinyl-X2-R21 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R·1 sú definované skôr;
8. skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr;
9. skupina -X3-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr;
10. skupina -X3-R41 , kde R41 a X3 sú definované skôr;
Q3 je vybraná z nasledujúcich štyroch skupín:
1. atóm kyslíka (tvoriaci oxoskupinu, ak je pripojený na kruhovom atóme uhlíka a tvoriaci N-oxid, ak je oxidovaný kruhový atóm dusíka);
2. kyanoskupina, nitroskupina alebo atóm halogénu;
3. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
a
4. skupina -X4-R61, kde X4 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2- skupina -OSO2-, skupina -S020-, skupina -NR62-, skupina -N+OR62-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR63-, skupina -NRS4CO-, skupina -NR65COO-, skupina -SO2NR66-, skupina -NR67SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR68CO-, skupina -OCONR69-, skupina -CSNR70-, skupina -NR7ICS-, skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74CONR75-, skupina -CONR76SO2-, skupina -NR77CONR78SO2-, skupina -SO2NR79CNNR80- alebo skupina -SO2NR79CONR80- (kde R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 a R80 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) a R61 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
(c) R1 je viazaná na kruh C na atóme uhlíka v polohe orto vzhľadom na pripojenie A-B aje vybraná z množiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, atóm halogénu, trifluórmetylsulfanylová skupina a hydroxylová skupina;
(d) R1 je viazaná na kruh C na kruhovom atóme uhlíka v orto polohe vzhľadom na pripojenie A-B aje vybraná z nasledujúcich dvoch skupín:
1. skupina -X5-R81, kde X5 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02, skupina -0S02-, skupina -SO2O-, skupina -NR82-, skupina -CO-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR83-, skupina -NR84CO-, skupina -NR85COO-, skupina -SO2NR86-, skupina -NR87SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR88CO-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90-, skupina -NR91CS-, skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR^CONR95-, skupina
-CONR96SO2-, skupina -NR97CONR98SO2-, skupina -SO2NR99CNNR10u- alebo skupina -SO2NR99CONR10°(kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) a R81 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka s podmienkou, že R1 nie je trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a
2. skupina -X6-R101, kde X6 je priama väzba, skupina -C0-, skupina -0-, skupina -0CH2-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- a skupina -NR102- (kde R102 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) aR101 je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami vybranými z množiny, ktorú tvorí kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina;
n je 1 alebo 2;
(e) buď sú R2 a R3 nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+l atómami vybranými z množiny, ktorú tvorí atóm fluóru a atóm chlóru, kde k je počet atómov uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka s podmienkou, že R2 a R3 nie sú obidve metylová skupina;
alebo R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria trojčlenný až päťčlenný cykloalkylový kruh prípadne substituovaný 1 až 2m-2 atómami fluóru, kde m je počet atómov uhlíka v uvedenom kruhu;
(f) R2 a R3 sú obidve metylová skupina alebo jedna zo sku5 pín R2 a R3 je atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhá je atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+1 atómami vybranými z atómu fluóru a atómu chlóru, kde k je počet atómov uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka s podmienkou, že ak buď R2 alebo R3 je atóm halogénu, R4 nie je hydroxylová skupina a s podmienkou, že ak buď R2 alebo R3 je atóm vodíka, R4 nie je atóm vodíka;
(g) A-B jc vybraná z množiny -NHCO-, -OCH2-, -SCH,-, -NHCH2-, trans-vinylénovej skupiny a etinylénovej skupiny;
(h) A-B je skupina -NHCS- alebo skupina -COCH2-;
(i) R4 je hydroxylová skupina;
(j) R4 je atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupina alebo metylová skupina;
ale s výnimkou zlúčenín, kde kruh C je vybraný z (a) a R1 je vybraná len z (c) a R2 a R3 je vybraná z (e) a A-B je vybraná z (g) a R4 je vybraná z (i); a ich solí;
a farmaceutický prijateľných in vivo štiepiteľných preliečiv uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I);
a farmaceutický prijateľných solí uvedených zlúčenín alebo uvedených preliečiv;
pri výrobe liečiv na použitie pri zvýšení aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Výhodne je Q1 alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, kyanoskupina alebo atóm halogénu.
V jednom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je Ar1 fenylová skupina alebo 4-pyridylová skupina a je pripadne substituovaná tak, ako je definované skôr.
V inom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je Ar1 fenylová skupina a je prípadne substituovaná tak, ako je definované skôr.
Výhodne je Y1 skupina -SO2- alebo skupina -SO-, výhodnejšie skupina -SO2-.
X1 je výhodne priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C.0-, skupina -CONR7-,skupina -NR8CO-, skupina -OCO'NR9-, skupina -CONR10SO2-, skupina -NRHSO2-, skupina -CH2-, skupina -NR12COO-, skupina -CSNR'3-, skupina -NR14CS-, skupina -NR15CSNR16-, skupina NR17CONR18- a skupina -NR19CONR20SO2 (kde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 aR2’ sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
X1 je výhodne skupina -0-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina -C00-, skupina -CONR7-, skupina -NR8C0-, skupina -NRHSO2-, skupina -CH2a skupina -NRl2C00- (kde R6, R7, R8, R11 a R12 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
X1 je výhodnejšie skupina -SO- a skupina -S02-.
R5 je výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná tak, ako je definované skôr.
R5 je výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka jc prípadne substituovaná tak, ako je definované skôr.
X1 je výhodne skupina -0-, skupina -NR22-, skupina -S-, skupina -SO- a skupina -S02- (kde R22 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka).
X2 je výhodne skupina -O- skupina -NR22-, skupina -S-, skupina -SO- a skupina -S02- (kde R22 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
X2 je výhodnejšie skupina -O- a skupina -NR22- (kde R22 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
X4 je výhodne priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- skupina -NR62-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR63-, skupina -NR64CO-, skupina -NR65COO-, skupina -SO2NR66-, skupina -NR67SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR68CO-, skupina -OCONR69-, skupina -CSNR70-, skupina -NR71CS-, skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74CONR75-, skupina -CONR76SO2-, skupina -NR77CONR78SO2- a skupina -SO2NR79CONR80- (kde R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78. R79 a R80 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
X4 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR62-, skupina -C00-, skupina -CONR63-, skupina -NR64CO- a skupina -NR67SO2- (kde R62, R63, R64 a R67 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
X4 je výhodnejšie skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO- a skupina -S02-.
V inom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je R4 výhodnejšie skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -CONR63- a skupina -S02-.
R61 je výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka alebo alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka je pripadne substituovaná tak, ako je uvedené skôr.
R61 je výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka je prípadne substituovaná tak, ako je uvedené skôr.
Q3 je výhodne vybraná z nasledujúcich troch skupín:
(i) atóm kyslíka (tvoriaci oxoskupinu, ak je pripojený na kruhový atóm uhlíka a tvoriaci N-oxid, ak sa oxiduje kruhový atóm dusíka);
(ii) kyanoskupina, nitroskupina alebo atóm halogénu; a (iii) skupina -X4-R61, kde X4 a R61 sú definované skôr.
R41 je výhodne fenylová skupina, päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry alebo päťčlenná až sedemčlenná nearomatická heterocyklickú skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, ató mu dusíka a atómu síry, keď fenylová skupina, heterocyklický aromatický kruh alebo heterocyklická nearomatická skupina je prípadne substituovaná tak, ako je uvedené skôr.
R21 je výhodne atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
X3 je výhodne priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR42-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR48CO-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNRÍ0-, skupina -NR51CS-, skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR54CONR55-, skupina -CONR56SO2. skupina -NR57CONR58SO2- alebo skupina -SO2NR59CÓŇR60- (kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R4S, R49 , R50, R51, R52, R53, R54, R55, R36, R37, R38, R39 a R60 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
X3 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR42-, skupina -C00-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47S02-, skupina -SO2NR48CO- alebo skupina -CONR36SO2- (kde R42, R43, R44, R46, R47, R48 a R36 je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
Q2 je výhodne vybraná z nasledujúcich siedmich skupín:
1. atóm kyslíka (tvoriaci oxoskupinu, keď je viazaný na kruhový atóm uhlíka a tvoriaci N-oxid, keď je kruhový atóm dusíka oxidovaný);
2. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
3. skupina -X3-R3, kde X3 a R5 sú definované skôr, ale s podmienkou, že Q2 nie je trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca I až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
4. R41, kde R41 je definované skôr;
5. skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr;
6. skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr; a
7. skupina -X3-R4', kde R4' a X3 sú definované skôr.
Q2 je výhodne skupina -X3-R5, kde X3 a R3 sú definované skôr, ale s podmienkou, že Q2 nie je trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka.
Ar2 je výhodne vybraná z nasledujúcich dvoch skupín:
1. fenylová skupina, šesťčlenný heteroarylový kruh pripojený cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka a päťčlenný heteroarylový kruh pripojený cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď uvedená fenylová skupina alebo heteroarylový kruh je substituovaný na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1 a Q2 vrátane najmenej jedného substituenta vybraného z Q2, kde Q1 a Q2 sú definované ďalej; a
2. skupina Ar1 s podmienkou, že ak Ar2 má význam Ar1, potom Y2 nie je skupina -C0-, skupina -SO- alebo skupina -SO,-.
Ar2 je výhodne fenylová skupina substituovaná jedným substituentom vybraným z Q2.
P4 je výhodne vybraná z nasledujúcich piatich skupín:
1. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
2. skupina -X’-R3, kde X1 a R3 sú definované skôr s podmienkou, že P4 nie je trifluórmetyl ová skupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
3. skupina -X1-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú definované skôr;
4. skupina -X1-cykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú definované skôr; a
5. skupina -Y2Ar2, kde Y2 a Ar2 sú definované skôr.
P4 je výhodne vybraná z nasledujúcich troch skupín:
1. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
2. skupina -X’-R5, kde X1 a R3 sú definované skôr s podmienkou, že P4 nie je trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a
3. skupina -Y2Ar2, kde Y2 a Ar2 sú definované skôr.
R101 je výhodne fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 substituentmi vybranými z množiny, ktorú tvorí kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, haloalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupina a aminoskupina.
X6 je výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina -C0-, skupina -0-, skupina -0CH2-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- a skupina -NR102- (kde R102 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
R81 je výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná tak, ako je definované skôr.
R81 je výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka je prípadne substituovaná, ako je definované skôr.
X5 je výhodne priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR82-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR83-, skupina -NR84CO-, skupina -NR85COO-, skupina -SO2NR86-, skupina -NR87SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR88CO-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90’· skupina -NR91CS-, skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR94CONR93-, skupina -CONR96SO2, skupina -NR97CONR98SO2- alebo skupina
-SO2NRwCONR100 (kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
X5 je výhodne priama väzba, skupina -0-, skupina -NR82-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -CONR3’-, skupina -NR84CO-, skupina -NR87SO2- (kde R82, R83, R84 a R87 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).
R1 v skupine (c) je výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, atóm halogénu a hydroxylovú skupina.
R1 v skupine (c) je výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, atóm halogénu ahydroxylovú skupina.
R1 v skupine (c) je výhodnejšie metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a hydroxylová skupina.
R1 v skupine (c) je zvlášť výhodne metoxyskupina, nitroskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a hydroxylová skupina.
V jednom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je R1 výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a atóm vodíka.
V inom uskutočnení podľa vynálezu je R1 výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina alebo je R1 skupina X5-R81, kde X5 je priama väzba, skupina -NH-, skupina -NHC0-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NHSO2- a R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo je R1 skupina -X6-R101, kde X6 je skupina -CO- a R101 je fenylová skupina substituovaná atómom halogénu.
V ďalšom uskutočnení podľa vynálezu je R1 výhodne vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm fluóru a atóm chlóru.
V ďalšom uskutočnení podľa vynálezu R1 nie je atóm vodíka.
n je výhodne 1.
A-B je výhodne v skupine (g) skupina NHCO.
Kruh C je výhodne v skupine (a): fenylová skupina alebo pyridylová skupina pripojená cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná tak, ako je definované skôr.
Kruh C je výhodnejšie v skupine (a): fenylová skupina alebo pyridylová skupina pripojená cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná na atóme uhlíka v polohe para vzhľadom na polohu pripojenia A-B skupinou vybranou z množiny, ktorú tvorí kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina a skupina P2 (kde A-B a P2 sú definované skôr).
Kruh C v skupine (a) je výhodne: fenylová skupina alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná na atóme uhlíka v polohe para vzhľadom na polohu pripojenia skupiny A-B skupinou vybranou z množiny, ktorú tvorí kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina a skupina P2 (kde A-B a P2 sú definované skôr).
Kruh C má výhodnejšie v skupine (a) nasledujúce významy:
fenylová skupina alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná na atóme uhlíka v polohe para vzhľadom na pripojenie A-0 skupinou P2 (kde A-B a P2 sú definovane skôr).
Zvlášť výhodne je kruh C v skupine (a) fenylová skupina, ktorá je substituovaná tak, ako je definované skôr.
Ešte výhodnejšie je kruh C v skupine (a) fenylová skupina, ktorá je substituovaná na atóme uhlíka v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B skupinou P2 (kde A-B a P2 je definovaná skôr).
Kruh C má výhodne v skupine (b) nasledujúce významy:
(i) fenylová skupina alebo pyridylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je nesubstituovaná okrem skupinou (R')„, kde R1 a n sú definované skôr;
(ii) triazinová skupina pripojená cez atóm uhlíka pripadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 sú definované skôr;
(iii) šesťčlenná heteroarylovú skupina pripojená cez atóm uhlíka, obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka, kde jeden alebo viac atómov dusíka v kruhu môže byť oxidovaný, pričom vzniká N-oxid, keď heteroarylovú skupina je prípadne substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 sú definované skôr;
(iv) fenylová skupina alebo pyridylová skupina pripojená cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P3 a P4, kde A-B, P3 a P4 sú definované skôr; a (v) fenylová skupina alebo pyridylová skupina pripojená cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná v akejkoľvek polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B dvoma až troma substituentmi vybranými z P1, P2, P3 a P4 s podmienkou, že akje jedným alebo viacerými substituentmi P1 alebo P2, potom najmenej jedným ďalším substituentom je P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 sú definované skôr.
Kruh C má výhodne v skupine (b) nasledujúce významy:
(i) fenylová skupina alebo pyridylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je nesubstituovaná okrem skupiny (R‘)n, kde R1 a n sú definované skôr, (ii) šesťčlenná heteroarylovú skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka, kde jeden alebo viac atómov dusíka v kruhu je oxidovaný, pričom vzniká N-oxid, kde heteroarylová skupinaje prípadne substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 sú definované skôr; a (iii) fenylová skupina alebo pyridylová skupina pripojená cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P3 a P4, kde A-B, P3 a P4 sú definované skôr.
Kruh C má výhodne v skupine (b) nasledujúce významy:
(i) fenylová skupina alebo pyridylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je nesubstituovaná okrem toho, že je substituovaná skupinou (R')n, kde R1 a n sú definované skôr; a (ii) fenylová skupina alebo pyridylová skupina pripojená cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P3 a P4, kde A-B, P3 a P4 sú definované skôr.
Kruh C má výhodnejšie v skupine (b) nasledujúce významy:
(i) fenylová skupina alebo pyridylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je nesubstituovaná okrem toho, že je substituovaná skupinou (R')n, kde R1 a n sú definované skôr;
(ii) fenylová skupina alebo pyridylová skupina pripojená cez atóm uhlíka, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B skupinou -Y2Ar2, kde A-B, Y2 a Ar2 sú definované skôr.
Zvlášť výhodne je kruh C v skupine (b) fenylová skupina, kde uvedená fenylová skupina je substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B skupinou -Y2Ar2, kde A-B, Y2 a Ar2 sú definované skôr.
V ďalšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je kruh C výhodne fenylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou z P4, kde P4 je definované skôr.
Kruh C je výhodnejšie fenylová skupina substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B skupinou vybranou z množiny, ktorú tvorí:
1. skupina -X'-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6 alebo -CONR7- (kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny alebo alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka) a R5 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až fi atómov uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina s podmienkou, že -X'-R5 nie je hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
2. skupina -X’-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6alebo skupina -CONR7- (kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka), X2 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR22- alebo skupina -CONR23- (kde R22 a R23 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka) a R21 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny alebo alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka alebo R21 je R41, kde R41 je definovaná skôr s podmienkou, že -X'-alkyl-X2-R21 obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka nie je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
3. skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6- alebo skupina -CONR7- (kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny alebo alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka) a Ar2 je definovaná skôr.
Ak sú skupiny R2 a R3 vybrané z množiny (e), sú výhodne nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+l atómami vybranými z atómu fluóru a chlóru, kde k je počet atómov uhlíka uvedenej alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka s podmienkou, že R2 a R3 nie sú obidve metylová skupina; alebo
R2 a R3, spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria cyklopropánový kruh prípadne substituovaný 1 až 4 atómami fluóru.
Ak sú R2 a R3 vybrané z množiny (e), sú výhodne nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+1 atómami fluóru, kde k je počet atómov uhlíka alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka s podmienkou, že R2 a R3 nie sú obidve metylová skupina; alebo
R* a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropánový kruh prípadne substituovaný 1 až 4 atómami fluóru.
Ak sú R2 a R3 vybrané z množiny (e), sú výhodnejšie nezávisle od seba metylová skupina, fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluórmetylová skupina a perfluóretylová skupina s podmienkou, že R2 a R3 nie sú obidve metylová skupina; alebo
R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropánový kruh prípadne substituovaný 1 až 4 atómami fluóru.
Ak sú R2 a R3 vybrané z množiny (e), sú najmä nezávisle od seba metylová skupina, fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina a trifluórmetylová skupina s podmienkou, že R2 a R3 nie sú obidve metylová skupina; alebo R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropánový kruh prípadne substituovaný 1 až 4 atómami fluóru.
Ak sú skupiny R2 a R3 vybrané z množiny (f), sú výhodne obidve metylová skupina alebo jedna zo skupín R2 a R3 je atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhá jc atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+l atómami vybranými z atómu fluóru a atómu chlóru, kde k je počet atómov uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka s podmienkou, že ak buď R2 alebo R3 je atóm halogénu, R4 nie je hydroxylová skupina a s podmienkou, že ak buď R2 alebo R3 je atóm vodíka, R4 nie je atóm vodíka.
Ak sú skupiny R2 a R3 vybrané z množiny (f), sú výhodne obidve metylová skupina alebo jedna zo skupín R2 a R' je atóm vodíka alebo atóm chlóru a druhá je atóm chlóru alebo metylová skupina s podmienkou, že ak R2 alebo R3 je atóm chlóru, R4 nie je hydroxylová skupina a s podmienkou, že ak R2 alebo R3 je atóm vodíka, R4 nie je atóm vodíka.
Ak sú skupiny R2 a R3 vybrané z množiny (f), sú výhodne obidve metylová skupina alebo obidve atóm chlóru s podmienkou, že ak R2 a R3 sú obidve atóm chlóru, R4 nie je hydroxylová skupina.
Ak sú skupiny R2 a R3 vybrané z množiny (f), sú výhodnejšie obidve metylová skupina.
Ak je skupina R4 vybraná z množiny (j), je výhodne atóm vodíka.
Ak je to vhodné, je z hľadiska stereochémie výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá má konfiguráciu R.
Skupina R1 je výhodne vybraná z množiny (c), ktorá je definovaná skôr.
A-B je výhodne vybraná z množiny (g), ktorá je definovaná skôr.
Skupina R4 je výhodne vybraná z množiny (i), ktorá je definovaná skôr.
V ďalšom uskutočnení podľa vynálezu je R4 výhodne hydroxylová skupina, atóm vodíka alebo metylová skupina.
Kruh C je výhodne vybraný z nasledujúcich významov z množiny (a):
fenylová skupina substituovaná v polohe para vzhľadom na miesto pripojenia A-B skupinou -Y'Ar1, kde Y1 je skupina -SO- alebo skupina -SO2- a Ar1 je fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina, keď fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina je prípadne substituovaná tak, ako je definované skôr;
alebo z nasledujúcich významov z množiny (b):
(i) fenylová skupina nesubstituovaná okrem substitúcie skupinou (R’)n, kde R1 a n sú definované skôr; a (ii) fenylová skupina substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie skupiny A-B jedným substituentom vybraným z P3 a P4, kde P3 a P4 sú definované skôr.
Výhodnejšie je kruh C vybraný z nasledujúcich významov z množiny (a):
fenylová skupina substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie skupiny A-B skupinou -Y'Ar1, kde Y1 je skupina -SO- alebo skupina -SO2- a Ar1 je fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina, keď fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina je prípadne substituovaná tak, ako je definované skôr;
alebo z nasledujúcich významov z množiny (b):
(í) fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná okrem substitúcie skupinou (R’)„, kde R1 a n sú definované skôr; a (ii) fenylová skupina substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným žatému halogénu a P4, kde P4 je vybraná z nasledujúcich skupín:
1. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
2. skupina -X’-R3, kde X1 a R3 sú definované skôr s podmienkou, že P4 nie jc trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a
3. skupina -Y2Ar2, kde Y2 a Ar2 sú definované skôr.
Kruh C je výhodne vybraný z nasledujúcich významov z množiny (a):
fenylová skupina substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B skupinou -Y’Ar1, kde Y’ je skupina -SOalebo skupina -SO2- a Ar’ je fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina, keď fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina je prípadne substituovaná tak, ako je definované skôr;
alebo z nasledujúcich hodnôt z množiny (b):
(i) fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná okrem substi túcie skupinou (R’jn, kde R1 a n sú definované skôr; a (ii) fenylová skupina substituovaná v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z atómu halogénu a skupiny P4, kde P4 je vybraná z nasledujúcich skupín:
1. halogénsulfonylová skupina;
2. skupina -X’-R5, kde X1 a R3 sú definované skôr s podmienkou, že P4 nie je trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a
3. skupina -Y2Ar2, kde buď (i) Ar2 je fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina, keď uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1 a Q2, pričom najmenej jeden substituent je vybraný z Q2, kde Q’ a Q2 sú definované skôr a Y2 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- alebo skupina -CONR7-, kde R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka; alebo (ii) ΑΓ je fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo pyridylová skupina je substituovaná na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná skôr a Y2 je skupina -Salebo skupina -CONR7-, kde R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka.
R2 a R3 sú výhodne vybrané z nasledujúcich významov z množiny (e):
R2 a R3 sú nezávisle od seba metylová skupina, fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina a trifluórmetylová skupina, s podmienkou, že R2 a R3 nie sú obidve metylová skupina; alebo
R2 a R3 sú vybrané z nasledujúcich významov z množiny (f):
R2 a R3 sú obidve metylová skupina.
Výhodnejšie je jedna zo skupín R2 a R3 trifluórmetylová skupina a druhá je metylová skupina alebo obidve skupiny R2 a R3 sú metylová skupina.
V jednom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sú R2 a R3 výhodne nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca k atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 2k+l atómami vybranými z atómu fluóru a atómu chlóru, kde kje 1 až 3, alebo R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria trojčlenný cykloalkylový kruh.
V ďalšom uskutočnení podľa vynálezu sú výhodne R2 a R3 nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca k atómov uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+1 atómami vybranými z atómu fluóru a atómu chlóru, kde k je 1 až 3.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú definované skôr, a ich soli;
a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečívá týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I);
a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a týchto preliečiv;
ale okrem nasledujúcich zlúčenín: 2-hydroxy-ŤV-(2-metoxyfenyl)-2-metylpropánamid; 2-hydroxy-.\'-(2-metylfenyl)-2-metylpropánamid; 2-hydroxy-/V-(2-metylfenyl)pro10 pánamid; A'-(2,4-dimetylfcnyl)-2-hydroxypropánamid; N-(2,5-dimetylfenyl)-2-hydroxypropánamid; Aľ-(2,6-dimetylfenyl)-2-hydroxypropánamid; /V-(2-chiórfenyl)-2-hydroxypropánamid; 2-hydroxy-7V-(2-metoxyfenyl)propánamid; N-(2,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxypropánamid; W-(2-etoxyfenyl)-2-hydroxypropánamid; A-(2,5-dimctoxyfenyl)-2-hvdroxy-2-metylpropánamid; A-(2-etoxyfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid; 3-chlór-A-(2,5-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid; 3-chlór-M(2,4-dichlórfenyl)-2-hvdroxy-2-metylpropánamid; A-(2,3-dichlór-5-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid; 2-hydroxy-2-mctyl-/V-(2,3,4-trichlórfenyl)propánamid; l-(2,5-dihydroxyfenyl)-3-hydroxy-3-metylbut-l-én; l-(2,4-dichlórfenyl)-3-hydroxy-4,4,4-trifluór-3-trifluórmetylbut-1 -én; 2-hydroxy-7V-(5-metoxykarbonyl-2metylfenyl)-2-metylpropylamín; 1 -(2,6-dimetoxyfenoxy)-2-izopropylpropan-2-ol; 1 -(2,6-dimetoxyfenoxy-2-metylpentan-2-ol; 1 -(2,6-dimetoxyfcnoxy)-2-metylbutan-2-ol; 1 -(2,5-dimetoxyfenoxy)-2-metylpentan-2-ol; l-(2,4-dimetoxyfenoxy)-2-metylpentan-2-oí; 1-(2,3-dimetoxyfenoxy)-2-metylpentan-2-ol; 1 -(2,6-dimetoxyfenoxy)-2-etylbutan-2-ol; 2-etyl-l-(2-metylfenoxy)butan-2-ol; 1 -[2-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)fenoxy]-2-etylbutan-2-ol; 2-etyl-l-(2-metoxyfenoxy)butan-2-ol; l-(2-metoxyfenoxy)-2-metylbutan-2-ol a 2-etyl-l-(2-metoxyfenoxy)pentan-2-ol; na použitie pri liečení.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú definované skôr s podmienkou, že (i) kruh C nesie v polohe para vzhľadom na miesto pripojenia A-B skupiny iné, ako atóm vodíka;
(ii) keď A-B je skupina -COCH2-, skupina -SCH2-, skupina -OCH2-, /rans-vinylénová skupina alebo etinylénová skupina, kruh C nemá v polohe orto vzhľadom na pripojenie A-B viazaný atóm kyslíka;
(iii) keď A-B je etinylénová skupina, kruh C nemá v obidvoch polohách orto vzhľadom na pripojenie A-B viazané atómy fluóru;
(iv) keď A-B je tran.v-vinylénová skupina, kruh C nenesie v obidvoch polohách orto vzhľadom na pripojenie A-B metylovc skupiny a v polohe orto vzhľadom na pripojenie A-B nenesie formylovú skupinu;
(v) keď A-B je skupina -COCH2-, kruh C nenesie v obidvoch polohách orto vzhľadom na pripojenie A-B metylové skupiny;
(vi) keď A-B je skupina -OCH2-, kruh C nenesie v obidvoch polohách orto vzhľadom na pripojenie A-B atómy chlóru a nenesie v obidvoch polohách orto vzhľadom na pripojenie A-B nitroskupiny;
(vii) keď A-B jc skupina -NHCH2-, kruh C nenesie v polohách orto a para vzhľadom na pripojenie A-B dve nitroskupiny a nenesie v polohách metá a para vzhľadom na pripojenie A-B dve metylové skupiny;
(viii) keď A-B je skupina -SCH2-, kruh C nenesie súčasne v polohe orto vzhľadom na pripojenie A-B aminoskupinu a v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B nenesie nitroskupinu;
a s výnimkou zlúčenín, medzi ktoré patrí: M-(4-chlór-2-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid; A-(4,5-dichlór-2-(2-hydroxy-2-metylpropänamid)fenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid; N-(4-chlór-2-benzoylfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid; A-(2,4-dimetylfenyl)-2-hydroxypropánamid; 3-chlór-A'-(2,4-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid; 2-hydroxy-2-metyl-A-(2,3,4-trichlórfenyl)propánamid; l-(2,4-dichlórfenyl)-3-hydroxy-4,4,4-trifluór-3-trifluorometylbut-l-én; l-(4-bróm-2-fluórfenyl)-3-hydroxy-3-metylbut-l-ín; l-(2-fluór-4-pent-l-enylfenyl)-3-hydroxy-3-metylbut-l -in; I -(4-[3-hydroxy-3-metylbut-l-in-l
-yl]-2-fenylfenyl)-3-hydroxy-3-metylbut-1 -ín; 1 -(2-fluór-4-pentoxyfenyl)-3-hydroxy-3-metylbut-l-ín; l-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-3-hydroxy-3-metylbut-l-ín; 1 -(2,5-dimetyl-4-[3-hydroxy-3-metylbut-l -in-1 -yl]fenyl)-3-hydroxy-3-metylbut-1 -in; 1 -(2,4-di[3-hydroxy-3-metylbut-1 -in-l-yl]fenyl)-3-hydroxy-3-metylbut-l-ín; 3-hydroxy-3-metyl-1 -(2,4,5-tri[3-hydroxy-3-metylbut-1 -in-1 -yl]fenyl)but-1 -ín; 3-hydroxy-3-metyl-l-(2,3,4,5-tetra[3-hydroxy-3-metylbut-l-in-l-yl]fenyl)but-l-ín a 3-hydroxy-3-metyl-l-(2,3,4,5,6-penta[3-hydroxy-3-metylbut-l-in-1-yljfenyl)but-l-ín; a ich soli;
farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečivá týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I);
a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo týchto preliečiv.
Podľa ďalšieho uskutočnenie predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú definované skôr, kde A-B je skupina -NHCO- a s podmienkou, že kruh C nesie v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B skupinu inú, ako atóm vodíka a s výnimkou nasledujúcich zlúčenín: ,V-(4-chlór-2-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamidu; W-(4,5-dichlór-2-(2-hydroxy-2-metylpropánamido)fenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamidu; /V-(4-chlór-2-benzoylfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamidu; jV-(2,4-dimetylfenyl)-2-hydroxypropánamidu; 3-chlór-/V-(2,4-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamidu a 2-hydroxy-2-metyl-7V-(2,3,4-trichlórfenyl)propánamidu; a ich soli;
a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I);
a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo týchto preliečiv.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I):
rťR,)· / kde kruh C je definovaný v (a) alebo (b);
R1 je definovaná v (c) alebo (d);
n je 1 alebo 2;
R2 a R3 sú definované v (e) alebo (f); A-B je definované v (g) alebo (h) a R4 je definovaná v (i) alebo (j) kde (a) kruh C je fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylovú skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina; kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jednej alebo v obidvoch metá polohách vzhľadom na pripojenie A-B alebo na atóme uhlíka v polohe para vzhľadom na pripojenie A-B skupinou P1 alebo P2 (kde P1 a P2 sú definované ďalej) a ďalej, kde uvedená fenylová alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná na atóme uhlíka v akejkoľvek zostávajúcej polohe(hách) metá alebo para skupinou P1 alebo P3 (kde P1 alebo P3 sú definované ďalej);
(b) kruh C je vybraný z nasledujúcich piatich skupín:
(i) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená na atóme uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylovú skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná okrem substitúcie skupinou (R')„, kde R1 a n sú definované ďalej;
(ii) triazínová skupina pripojená na atóme uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka v polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 sú definované ďalej;
(iii) šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená na atóme uhlíka obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka, kde jeden alebo viac kruhových atómov dusíka je oxidovaných, pričom vzniká N-oxid, pričom táto heteroarylová skupina je prípadne substituovaná v akejkoľvek polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B 1 až 3 substituentmi vybranými z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 sú definované ďalej;
(iv) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená na atóme uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyrídylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná v polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P3 a P4, kde P3 a P4 sú definované ďalej; a (v) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená na atóme uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná v akejkoľvek polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B 2 až 3 substituentmi vybranými z P1, P2, P3 a P4 s podmienkou, že ak jeden alebo viac substituentov je P1 alebo P2, potom aspoň jeden z ďalších substituentov je P4, kde P1, P2, P3 a P4 sú definované ďalej;
P1 je kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, trifluórmetoxyskupina alebo trifluórmetylsulfanylová skupina;
P2 je skupina -Y'Ar1, kde Ar1 je vybraná z množiny, ktorú tvorí fenylová skupina, šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka a päťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde táto fenylová skupina alebo heteroarylová skupina jc prípadne substituovaná na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná ďalej; a Y1 je vybraná z množiny -CO-, -SO- a -SO2;
P3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hatógénalkoxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo hydroxylová skupina;
P4 je vybraná z nasledujúcich piatich skupín:
1. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
2. skupina -X'-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR7-, skupina -NR8CO-, skupina -0C0NR9-, skupina -CONR10SO2-, skupina -NRHSO2-, skupina -CH2, skupina -NR12C00-, skupina -CSNR13-, skupina -NR14CS-, skupina -NR15CSNR16-, skupina -NRI7CONR1S- alebo skupina -NR19CONR20SO? (kde R6, R7, Rs, R9, R10, R, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R5 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinyiová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinyiová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s podmienkou, že P4 nie je trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
3. skupina-X'-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde X1 je definovaná skôr, X2 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO?-, skupina -NR22-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO-, skupina -NR25COO-, skupina -SO2NR26-, skupina -NR27SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR28CO-, skupina -OCONR29-, skupina -CSNR30-, skupina -NR31CS-, skupina -NR32CSNR33-, skupina -NR34CONR35, skupina -CONR36SO2-, skupina -NR37CONR38SO2- alebo skupina -SO2NR39CONR40- (kde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 , R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 a R40 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R21 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo R41, kde R41 je fenylová skupina alebo štvorčlenná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, keď táto heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a kde fenylová alebo heterocyklická skupina je prípadne substituovaná 1 až 6 substituentmi vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej;
4. skupina -X'-cykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú rovnaké, ako je definované skôr; a
5. skupina -Y2Ar, kde Y2 je X1, kde X1 je definovaná skôr a Ar* je vybraná z nasledujúcich štyroch skupín:
(i) fenylová skupina, šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka a päťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde uvedený fenylový alebo heteroarylový kruh je substituovaný na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1 a Q2 vrátane najmenej jedného substituenta vybraného z Q*, kde Q1 a Q2 sú definované ďalej;
(ii) triazínová skupina pripojená cez atóm uhlíka alebo päťčlenný heteroarylový kruh pripojený cez atóm uhlíka, obsahujúca 3 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry; kde tento heteroarylový kruh je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q2 sú definované ďalej;
(iii) štvorčlenná až dvanásťčlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná 1 až 6 substituentmi vybranými z Q3, kde
Q3 je definovaná ďalej s podmienkou, že ak Ar2 je atómom dusíka viazaný heterocyklický kruh, Y2 nie je skupina -S02-; a (iv) skupina Ar1 s podmienkou, že ak Ar2 má význam Ar1, potom Y2 nie je skupina -C0-, skupina -SO- alebo skupina -SOr;
Q1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylsulfanylová skupina;
Q2 je vybraná z nasledujúcich siedmich skupín:
1. atóm kyslíka (tvoriaci oxoskupinu, ak je pripojený na kruhový atóm uhlíka a tvoriaci N-oxid, ak sa oxiduje kruhový atóm dusíka);
2. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
3. skupina -X3-R5, kde X3 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR42-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR48CO-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNR50-, skupina -NR51CS-, skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR54CONR55-, skupina -CONR56SO2-, skupina -NR57CONR58SO2- alebo skupina -SO2NR59CONR60- (kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 a R60 je každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R5 je definovaná skôr, ale s podmienkou, že Q2 nie je trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
4. skupina R41, kde R41 je rovnaká, ako je definované skôr;
5. skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr;
6. skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr; a
7. skupina -X3-R4’ , kde R41 a X3 sú definované skôr;
Q3 je vybraná z nasledujúcich štyroch skupín:
1. atóm kyslíka (tvoriaci oxoskupinu, ak je pripojený na kruhovom atóme uhlíka a tvoriaci N-oxid, ak je oxidovaný kruhový atóm dusíka);
2. kyanoskupina, nitroskupina alebo atóm halogénu;
3. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; a
4. skupina -X4-R61, kde X4 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR63-, skupina -NR64CO-, skupina -NR65COO-, skupina -SO2NR66-, skupina -NR67SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR68CO-, skupina -OCONR69-, skupina -CSNR70-, skupina -NR7ICS-, skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74CONR75-, skupina -CONR76SO2-, skupina -NR77CONR78SO2- alebo skupina -SO2NR79CONR80- (kde r62 r63 r64 r65 róó r67 r68 r69 r70 r71 r72 r73 r74
R75, R76, R77, R78, R79 a R80 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R61 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až. 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
(c) R1 je viazaná na kruh C na atóme uhlíka v polohe orto vzhľadom na pripojenie A-B a je vybraná z množiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, atóm halogénu, trifluórmetylsulfanylová skupina a hydroxylová skupina;
(d) R1 je viazaná na kruh C na kruhovom atóme uhlíka v orto polohe vzhľadom na pripojenie A-B a je vybraná z nasledujúcich dvoch skupín:
1. skupina -X5-Rsl, kde X5 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR82-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR83-, skupina -NR84CO-, skupina -NR85COO-, skupina -SO2NR86-, skupina -NR87SO2-, skupina -CľL-, skupina -SO2NR88CO-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90-, skupina -NR91CS-, skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR94CONR95-, skupina -CONR96SO2-, skupina -NR97CONR98SO2- alebo skupina -SO2NR99CONR100- (kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 je každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkoxyalkylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R81 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, s podmienkou, že R1 nie je trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a
2. skupina -Xs-R101, kde X6 je priama väzba, skupina -C0-, skupina -0-, skupina -0CH2-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- a skupina -NR102- (kde R102 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) a R101 je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná až 4 substituentmi vybranými z množiny, ktorú tvorí kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupina a aminoskupina;
n je 1 alebo 2;
(e) buď sú R2 a R3 nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+1 atómami vybranými z množiny, ktorú tvorí atóm fluóru a atóm chlóru, kde k je počet atómov uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka s podmienkou, že R2 a R3 nie sú obidve tnetylová skupina;
alebo R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria trojčlenný až päťčlenný cykloalkylový kruh prípadne substituovaný 1 až 2m-2 atómami fluóru, kde m je počet atómov uhlíka v uvedenom kruhu;
(f) R2 a R3 sú obidve metylová skupina alebo jedna zo skupín R2 a R3 je atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhá je atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+l atómami vybranými z atómu fluóru a atómu chlóru, kde k je počet atómov uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka s podmienkou, že ak buď R2 alebo R3 je atóm halogénu, R4 nie je hydroxylovú skupina a s podmienkou, že ak buď R2 alebo R3 je atóm vodíka, R4 nie je atóm vodíka;
(g) A-B je vybraná z množiny -NHCO-, -OCH2-, -SCH,-, -NHCH2-, rraws-vinylénovej skupiny a etinylénovej skupiny;
(h) A-B je skupina -NHCS- alebo skupina -COCH2-;
(i) R4 je hydroxylovú skupina;
(j) R4 je atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupina alebo metylová skupina;
ale s výnimkou zlúčenín, kde kruh C je vybraný z (a) a R1 je vybraná len z (c) a R2 a R3 je vybraná z (e) a A-B jc vybraná z (g) a R4 je vybraná z (i); a ich solí;
a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečivá uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I);
a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo uvedených preliečiv;
pri výrobe liečiv na použitie pri zvýšení aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
V ďalšom uskutočnení poskytuje vynález zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ):
kde n je 1 alebo 2;
Ra je atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, nitroskupina alebo metoxyskupina;
Rbje alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylovú skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo Rb je fenylová skupina, šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka alebo päťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z i), iii) a je prípadne ďalej substituovaná skupinou vybranou z iv):
i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRdalebo skupina -CONRC- (kde Rd a Rc sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) aRcje vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka s podmienkou, že -Xa-Rc nie je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
ii) štvorčelnná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvori hydroxylovú skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina;
iii) skupina -Xa-aikyl-Xb-Rc obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde Xa a Rc sú definované skôr a Xb je skupina -S-, skupina -SO- alebo skupina -SO2-;
iv) kyanoskupina, hydroxylovú skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a jej soli;
a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečivá týchto zlúčenín všeobecného vzorca (1);
a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo týchto preliečiv.
Substituenty v zlúčeninách všeobecného vzorca (ľ) majú výhodne nasledujúce významy:
Ra je výhodne atóm chlóru alebo atóm fluóru.
Ra je výhodnejšie atóm chlóru.
Rb je výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo Rb je fenylová skupina, šesťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka alebo päťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z i), iii):
i) -Xa-Rc, kde Xa je skupina -S0-, skupina -SO2- skupina -NRd- alebo skupina -C0NRe- (kde Rd a Re sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) a Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami;
ii) štvorčlenná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická;
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde Xa a RĽ sú definované skôr a Xb je skupina -S-.
Výhodnejšie je Rb alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo je Rb fenylová skupina, kde uvedená fenylová skupina je substituovaná jednou zo skupín vybraných z i), iii):
i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NRd- alebo skupina -CONRe- (kde Rd a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) a Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami;
ii) štvorčlenná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická;
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde Xa a Rc sú definované skôr a Xb je skupina -S-.
Rb je najmä etylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 4-Ν,Ν-dimetylkarbamoylfenylová skupina, 4-(2-hydroxyetylaminojfenylová skupina, 4-metylsulfínylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-(2-oxopyrolidin-l-yl)fenylová skupina a 4-(2-metyltioetylamino)fenylová skupina.
V jednom uskutočnení podľa vynálezu sa n výhodne rovná 1.
V inom uskutočnení podľa vynálezu sa n výhodne rovná 2.
V jednom uskutočnení podľa vynálezu je skupina Rb-S(O)n- v para polohe vzhľadom na skupinu -NH-C(O)-.
V inom uskutočnení podľa vynálezu je výhodne skupina Rb-S(O)n- v metá polohe vzhľadom na skupinu -NH-C(O)-.
Vo všeobecnom vzorci (ľ) má výhodne terciáme centrum -C(OH)(CF3)(Me) stereochémiu R.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), ktoré sú uvedené v príkladoch 14, 43, 63, 71, 74, 87, 128, 144, 215 a 355 a ich soli; a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I); a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín a uvedených preliečiv.
Medzi zlúčeniny podľa predloženého vynálezu patrí: Af-(2,6-dimetylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
A-(2-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
Aľ-2-chlór-4-[(2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamido]fenyl-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; Aí-2-nitro-4-[(2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamido]fenyl-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; jV-[2-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
/V-[2-karboxy-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
;V-(4-bróm-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
_/V-(2,4-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
V-(2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
lV-(2-fluórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
/V-(bifen-2-yl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
Ar-(2-acetylfenyl)-2-hydroxy-2-mctyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
.V-(2-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
7V-(2-brómfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
2-hydroxy-2-metyl-ŤV-[2-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluórpropánamid;
V-(2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
jV-(2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(Ä)-W-(4-bróm-2,6-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(R) -Ar-(2-chlór-4-(fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(S) -ÍV-[2-chlór-4-(fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(R)-N-[2-f1uór-4-(fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(Ä)-A'-(4-bróm-2-metylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 - trifluórpropánamid;
V-[2-chlór-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxypropánamid;
ÍV-(2-fluór-4-jódfenyl)-2-hydroxypropánamid;
N- {4-[(benzyloxykarbonyl)amino]-2-fluórfenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
jV-[2-(hydroxymetyl)-4-jódfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
N-(4-benzyl-2-metylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
A/-(2-karbamoyl-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
>V-(4-jód-2-metoxykarbonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
/V-(4-jód-2-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
V-(2-bróm-4-metoxykarbonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyi-3,3,3-trifluórpropánamid;
Aľ-(4-bróm-2-metylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
.V-[2-chlór-4-(benzoylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropánamid;
.V-2-chlór-4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl-2-hydroxy-2-metylpropánamid;
A,-(4-chlór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
2-hydroxy-/V-(4-metoxy-2-metylfenyl)-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
Aí-(2,3-dimetylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3,-trifluórpropánamid;
/V-(3-chlór-2-metylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
/V-(4-bróm-2-trifluórmetylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
V-(4-chlór-2-benzoylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
Aľ-(4-chlór-2-trifluórmetylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
iV-(4-chlór-2-metylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
jV-[4-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
A,-(2-chlór-4-mesylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
A-(2-chlór-4-fluórsulfonylfcnyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
.V-('2,4-dijódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3.3.3-trifluórpropánamid;
A-(2-bróm-4-metylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
A-(2-bróm-4-butylfcnyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
A4(2-chlór-4-tiokyanatofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
/V-[2-fluór-4-(alyloxykarbonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
A'-[2-fluór-4- (N-[( 1,3-dietoxykarbonyl)propyl]karbamoyl} fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-triíluórpropánamid; A-(4-amino-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid; AL[2-chlór-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropánamid;
a zlúčeniny z príkladov 106, 108, 110-113, 149, 151, 171, 173,197 a 205;
a ich soli a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné estery alebo sulfidy týchto zlúčenín; a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo esterov alebo sulfidov.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny z príkladov 184 - 186 a ich soli a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné estery alebo sulfidy týchto zlúčenín; a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo esterov alebo sulfidov.
Medzi výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu patria zlúčeniny zpríkladov 15, 114, 171, 172 a 182 a ich soli a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné estery alebo sulfidy týchto zlúčenín; a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo esterov alebo sulfidov.
Výhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny zpríkladov 14 a 87 a ich soli a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné estery alebo sulfidy týchto zlúčenín; a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo esterov alebo sulfidov.
Medzi zvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu patria zlúčeniny zpríkladov 1,2, 13, 16, 54, 86, 104, 212, 213 a 214 a ich soli a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné estery alebo sulfidy týchto zlúčenín; a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo esterov alebo sulfidov.
V ďalšom uskutočnení podľa vynálezu sú výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu ktorékoľvek zlúčeniny podľa príkladov 1 - 428 a ich soli; a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečivá týchto zlúčenín všeobecného vzorca ([); a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a týchto preliečiv.
Výhodné sú tie uskutočnenia podľa vynálezu, ktoré sa týkajú zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Podľa vynálezu znamená termín „alkylová skupina“ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propylová skupina“, znamenajú len priamu verziu. Analogické pravidlo platí aj pre ďalšie všeobecné termíny. Ak nie je uvedené inak, znamená termín „alkylová skupina“ výhodne reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka.
Podľa vynálezu znamená termín „alkoxyskupina“ alkylovú skupinu, ktorá je definovaná skôr, viazanú na atóm kyslíka.
Podľa vynálezu znamená termín „cykloalkylová skupina“ cyklické nearomatické kruhy atómov uhlíka.
Podľa predloženého vynálezu znamená termín „cykloalkoxyskupina“ cykloalkylovú skupinu, ktorá je definovaná skôr, viazanú na atóm kyslíka.
Ak nie je uvedené inak, znamená podľa vynálezu termín „atóm halogénu“ atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Termín „halogénalkylová skupina“ zahŕňa v tomto opise alkylovú skupinu definovanú skôr, substituovanú jednou alebo viacerými haloskupinami vrátane trifluórmetylovej skupiny.
Podľa predloženého vynálezu zahŕňa termín „hydroxyalkylová skupina“, alkylovú skupinu, ktorá je definovaná skôr, substituovanú jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami.
Podľa predloženého vynálezu znamená termín „arylová skupina“ aromatické skupiny obsahujúce 5 až 12 atómov uhlíka, ktoré môžu, ak je to vhodné a ak nie je uvedené inak, niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z množiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina (kde alkylová skupina a alkoxyskupina sú definované skôr). Medzi vhodné arylové skupiny patri fenylová skupina a nafty)ová skupina.
Termín „aryloxyskupina“ znamená arylovú skupinu, ktorá je definovaná skôr, viazanú na atóm kyslíka. Medzi vhodné aryloxyskupiny patrí fenoxyskupina anaft-l-yloxyskupina.
Termín „heteroarylovú skupina“ zahŕňa arylové skupiny, ktoré sú definované skôr, obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry.
Vhodné významy pre „Šesťčlennú heteroarylovú skupinu viazanú cez atóm uhlíka obsahujúcu 1 až 3 atómy dusíka, kde jeden alebo viac atómov dusíka je oxidované, pričom vzniká N-oxid“ sú pyridyl-N-oxid, pyrimidyl-N-oxid a pyrazinyl-N-oxid.
Vhodné významy pre „šesťčlenný heteroarylový kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka“ sú pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Vhodné významy pre „päťčlenný heteroarylový kruh viazaný cez atóm kyslíka obsahujúci 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry“ sú furylová skupina, tienylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazolylová skupina a pyrazolylová skupina.
Vhodné významy pre „päťčlenný heteroarylový kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 3 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry“ sú oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, triazolylová skupina a tiadiazolylová skupina.
Vhodné významy pre „päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry“ sú furylová skupina, tienylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, oxazolylová skupina a pyrazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, triazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Vhodné významy pre „päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú nearomatickú skupinu obsahujúcu 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry“ sú morfolinoskupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperazinylová skupina, oxazolidinylová skupina, tiazolinylová skupina, oxazolinylová skupina, dihydropyranylová skupina a tetrapyranylová skupina.
Vhodné významy pre „päťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a tomu síry“ sú pyrolylová skupina, ťurylová skupina, tienylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina a tetrazolylová skupina.
Vhodné významy pre „päťčlenný heteroarylový kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 3 heteroatómy“ sú pyrolylová skupina, ťurylová skupina, tienylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina a triazolylová skupina.
Vhodné významy pre „sedemčlennú až dvanásťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry“ sú indolylová skupina, benzofurylová skupina, benzotienylová skupina, benzimidazolylová skupina, purinylová skupina, chinolinylová skupina a izochinolinylová skupina.
„Štvorčlenná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď táto heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická“ je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený (vrátane aromatického) mono alebo bicyklický kruh, ktorý môže byť, ak nie je uvedené inak, viazaný cez atóm uhlíka alebo dusíka, a ak nie je uvedené inak, akýmikoľvek prípadnými substituentmi môžu byť substituenty na kruhovom atóme uhlíka alebo dusíka (ak tento kruh obsahuje skupinu -NH- a tak je umožnená substitúcia atómu vodíka), kde skupina -CH2môže byť prípadne nahradená skupinou -C(O)-, kruhový atóm dusíka môže prípadne niesť alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a tvorí kvartému zlúčeninu alebo kruhový atóm dusíka a/alebo síry môže byť prípadne oxidovaný, pričom vzniká N-oxid a/alebo S-oxid. Príklady vhodných významov termínu „heterocyklická skupina“ sú morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyranylová skupina, pyrolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxazolinylová skupina, oxazolidinylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, tienylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, tiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, tiazolidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolino skupina, pyrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, izoxazolylová skupina, N-metylpyrolylová skupina, 4-pyridónová skupina, 1-izochinolónová skupina, 2-pyrolidónová skupina, 4-tiazolidónová skupina, pyridín-N-oxidová skupina a chinolin-N-oxidová skupina.
„Štvorčlenná až dvanásťčlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry“ j c definovaná v odseku skôr, ale okrem zlúčenín, ktoré sú celkom aromatické.
V tomto opise znamená termín „ncaromatický“ celkom nasýtené kruhy a tiež čiastočne nasýtené kruhy, ale nezahŕňa aromatické nenasýtené kruhy.
Termín „heterocyklický“ znamená aromatické a nearomatické cyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry.
Ak nie je uvedené inak, znamená podľa vynálezu termín „alkenylová skupina“ priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, ako je 2-butenylová skupina, znamenajú len verziu s priamym reťazcom. Ak nie je uvedené inak, zahŕňa termín „alkinylová skupina“ priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu, ale ak je uvedený odkaz na konkrétnu alkinylovú skupinu, ako je 2-butinylová skupina, ide len o priamu verziu tejto skupiny. Aby nedošlo k pochybnostiam, je treba poznamenať, že ak je X1 napríklad skupina všeobecného vzorca -NRSCO-, je atóm dusíka nesúci skupinu R8 viazaný na kruh C a karbonylovú skupina je viazaná na R5, zatiaľ čo ak X1 je napríklad skupina -CONR7-, je karbonylovú skupina viazaná na kruh C a atóm dusíka nesúci skupinu R7, je viazaný na R5. Keď je X1 skupina -NR”SO2, je atóm dusíka nesúci skupinu R11 viazaný na kruh C asulfonylová skupina je viazaná na R5. Analogické pravidlá sa aplikujú na podobné skupiny. Keď je X1 skupina -NR6-, je atóm dusíka nesúci skupinu R6 viazaný na kruh C a skupinu R5. Keď je X1 skupina -OCO-, je prvý atóm kyslíka viazaný na kruh C a karbonylovú skupina je viazaná na R5. Keď je X1 skupina -COO-, je karbonylovú skupina viazaná na kruh C a druhý atóm kyslíka je viazaný na R5. Analogické pravidlá platia aj pre podobné skupiny. Ďalej je treba poznamenať, že ak X1 je skupina -NR6- a R6 je alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, je alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka viazaná na atóm dusíka skupiny X1 a analogické pravidlo platí aj pre ostatné skupiny.
Keď je X3 skupina -OCONR49, je prvý atóm kyslíka viazaný na kruh Ar2 a karbonylovú skupinu, zatiaľ čo atóm dusíka je viazaný na karbonylovej skupine R49 a R5.
Keď je X3 skupina -NR47SO2, je atóm dusíka viazaný na Ar2, R49 a sulfonylovú skupinu a sulfonylová skupina je viazaná na R5 a analogické pravidlá platia aj pre podobné skupiny.
Aby sa zabránilo akýmkoľvek nejasnostiam, je treba poznamenať, že ak alkylová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka nesie alkoxykarbonylový substituent obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, je karbonylovú skupina viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 6 atómov uhlíka a analogické pravidlá platia aj pre ďalšie skupiny.
Podľa predloženého vynálezu platí, že zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo jej soľ môže vykazovať jav tautomérie a že vzorce na obrázkoch uvedené v opise môžu predstavovať len jednu z možných tautomémych foriem. Je treba poznamenať, že vynález zahŕňa všetky tautoméme formy, ktoré zvyšujú aktivitu PDH a neobmedzuje sa len na tautomému formu použitú vo vzorci. Vzorce na obrázkoch podľa vynálezu môžu predstavovať len jednu z možných tautomémych foriem a je treba chápať, že opis zahŕňa všetky možné tautoméme formy uvedených zlúčenín a nie práve len tú, graficky uvedenú na obrázku.
Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti je zrejmé, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetricky substituovaný atóm uhlíka a/alebo atóm síry a môžu existovať a byť izolované v opticky aktívnej a racemickej forme. Niektoré zlúčeniny môžu vykazovať polymorflu. Je treba poznamenať, že predložený vynález zahŕňa všetky racemické, opticky aktívne, polymorfné alebo stereoizoméme formy alebo ich zmesi, keď tieto formy majú vlastnosti vhodné na zvýšenie aktivity PDH. Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti sú zrejmé spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem (napríklad pomocou rozštiepenia racemickej formy pomocou rekryštalizačných technik, pomocou syntézy z opticky aktívnych východiskových látok, pomocou chirálnej syntézy, pomocou enzymatického rozštiepenia (napríklad, ako je uvedené v medzinárodnej patentovej prihláške 9738124), pomocou biotransformácie alebo pomocou chromatografického rozštiepenia s použitím chirálnej stacionárnej fázy) a spôsobmi určenia účinnosti na zvýšenie aktivity PDH pomocou štandardných testov, ktoré sú opísané ďalej.
ln vivo štiepiteľné preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú napríklad in vivo hydrolyzovateľné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich karboxylovú skupinu, napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa hydrolyzuje v tele človeka alebo živočícha, pričom vzniká materská kyselina, napríklad farmaceutický prijateľný ester vzniknutý reakciou s alkoholom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, ako je metanol, etanol, etylénglykol, propanol alebo butanol, alebo s fenolom alebo benzylalkoholom, ako je fenol alebo benzylalkohol alebo substituovaný fenol alebo benzylalkohol, kde substituentom je napríklad atóm halogénu (ako je atóm fluóru alebo atóm chlóru), alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (ako je metylová skupina) alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (ako je metoxyskupina).
In vivo štiepiteľné preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú napríklad in vivo hydrolyzovateľné amidy zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich karboxylovú skupinu, napríklad A'-alkylamid obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebo Ä/N-dialkylamid obsahujúci v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je Λ'-metylamid, Λ'-etylamid, ŕV-propylamid, JV/V-dimetylamid, W-etyl-Λ-metylamid alebo Α',Λ'-dictylamid.
Je treba poznamenať, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu existovať v solvátovanej a tiež nesolvátovanej forme, ako sú napríklad hydrátovanc formy. Je treba poznamenať, že predložený vynález zahŕňa všetky tieto solvátované formy zvyšujúce aktivitu PDH.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ a ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu (ktoré sú definované ďalej) sa môžu pripraviť pomocou akéhokoľvek známeho postupu, ktorý je možné použiť na prípravu podobných chemických zlúčenín. Medzi takéto spôsoby patria napríklad postupy, ktoré sú opísané v Európskych patentových prihláškach číslo 0524781, 0617010, 0625516 a GB 2278054, WO 9353358 a WO-9738124.
Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo iného in vivo hydrolyzovateľného esteru, keď tento spôsob (kde, ak nie jc uvedené inak, premenné skupiny sú rovnaké, ako je definované pre všeobecný vzorec (I)) zahŕňa:
(A) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R4 je hydroxylová skupina: odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
kde Pg je skupina chrániaca alkoholovú skupinu;
(b) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y1, Y2 alebo X1 je skupina -C(O)-: oxidáciu zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca (III):
kde kruh D1 má akýkoľvek z významov definovaných skôr pre kruh C, ale kde miesto jedného z možných substituentov na kruhu C je obsadené skupinou ArCH(OH) a Ral je skupina viazaná na Y1, Y2 alebo X1 (možné významy sú definované skôr);
(c) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y1, Y2 alebo X1 je skupina -C(O)-: odstránenie ochrannej skupiny zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
0X^(R,)· R2 !ľ7í’
R“ R kde kruh D2 má akýkoľvek z významov definovaných skôr pre kruh C, ale kde miesto jedného z možných substituentov na kruhu C zaujíma skupina Ar-C(-O-(CH2)3-O-)- a Ral je rovnaká, ako je definované skôr;
(d) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh C obsahuje viazaný substituent R^-CHj-, kde R“2 je skupina, ktorá je viazaná cez skupinu -CH2 na kruh C (možné významy sú rovnaké, ako je definované skôr): redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
kde kruh D1 má rovnaký význam, ako je definované skôr pre kruh C, ale kde miesto jedného substituenta na kruhu C zaujíma skupina ArC(O)-;
(e) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh C obsahuje substituent Ra-C(O)-, kde R33 je aromatická skupina alebo alkenylová skupina (možné významy sú definované skôr): reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
kde kruh D3 má akýkoľvek z významov definovaný pre kruh C, ale kde miesto jedného zo substituentov na kruhu C zaujíma skupina G1 a G1 je odstupujúca skupina; s oxidom uhoľnatým a zlúčeninou cínu všeobecného vzorca (R^pjSnjR33^ (kde R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka apl+p2=4) alebo zlúčeninou hliníka všeobecného vzorca (R6)p3Al(Ra3)p4 (kde R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a p3+p4=3);
(f) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh C obsahuje substituent Ra4S(O)- alebo Ra4S(O)2, kde Ra4 je skupina viazaná cez sulfoxidovú alebo sulfónovú skupinu (možné významy sú uvedené skôr) a A-B nie je skupina SCH, alebo skupina NHCH2: oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G1 je skupina Ra4S;
(g) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -NHC(O)-: kondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca (VII):
(I) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá neobsahuje žiadnu karbonylovú skupinu a R4 je hydroxylová skupina: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XII):
kde J je skupina NH2, s kyselinou všeobecného vzorca (VIII):
O (XII) ,
(VIII) , kde X je hydroxylová skupina;
(h) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -NHC(O)-: kondenzáciu anilínu všeobecného vzorca (VII), kde J je skupina NH2, s aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (VIII);
(i) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -NHC(O)- alebo skupina -NHC(S)- a R4 je hydroxylová skupina: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX):
kde X je atóm kyslíka alebo atóm síry; so zásadou, pričom sa získa anión, potom nasleduje reakcia dianiónu s kyslíkom v prítomnosti redukčného činidla; alebo potom nasleduje reakcia s pcroxykyselinou;
(j) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -NHC(O)-: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je atóm chlóru alebo atóm fluóru, s aniónom amidu alkalického kovu všeobecného vzorca (X):
so zlúčeninou všeobecného vzorca R2M, kde M je alkalický kov alebo Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca R2MgBr alebo R2MgCl;
(m) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá má sulfónamidovú skupinu viazanú cez atóm dusíka, N-alkylsulfónamidovú skupinu viazanú cez atóm dusíka alebo sulfinátesterovú skupinu viazanú na kruh C: reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII):
kde D3 má akýkoľvek význam definovaný skôr pre kruh C, ale kde miesto jedného z možných substituentov kruhu C zaujíma G2, kde G2 je aminoskupina alebo hydroxylová skupina, so sulfonylchloridom;
(n) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A-B je etinylénová skupina a R4 nie je atóm chlóru a kde ak je R4 hydroxylová skupina, je chránená: kondenzáciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J jc odstupujúca skupina, so zodpovedajúcim acetylénom všeobecného vzorca (XIV):
(XIV)
(X), (o) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je etinylénová skupina a R4 je hydroxylová skupina: reakciu zodpovedajúceho alkinu všeobecného vzorca (XV):
kde M je alkalický kov;
(k) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá neobsahuje žiadnu karbonylovú skupinu, R4 je hydroxylová skupina a R2=R3: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XI):
i·
kde Zje atóm vodíka, so zásadou, po ktorej nasleduje reakcia s ketónom všeobecného vzorca (XVI):
(XVI) kde R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, s Grignardovým činidlom všeobecného vzorca R2MgBr alebo R2MgCl alebo s organolítnym činidlom všeobecného vzorca LiR2;
(p) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je trans-vinylénová skupina: redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny
všeobecného vzorca (I), kde A-B je etinylénová skupina vhodným redukčným činidlom;
(q) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je transvinylénová skupina: dehydratáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII):
(r) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je transvinylénová skupina a R4 je hydroxylová skupina: zásadito katalyzovaná otvorenie epoxidu všeobecného vzorca (XVIII):
(x) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -C(O)CH2- a R4 je hydroxylová skupina: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI):
(XVII)
(XXI), kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, s ketónom všeobecného vzorca (XVI);
(y) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (1), kde A-B je skupina C(O)CH2-: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je lítium, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXII):
R2
RJ (XVIII)
(XXII) (s) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -NHCH2-: redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -NH(CO)-;
(t) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -OCH2-, -SCH2- alebo -NHCH2: reakciu etylénoxidu všeobecného vzorca (XIX):
(XIX) (z) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -C(O)CH2-: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII):
so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXIV):
so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), kde J je hydroxylová skupina, tioskupina alebo aminoskupina;
(u) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -NHC(S)-: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -NHC(O)- so sulfonačným činidlom;
(v) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (Γ), kde kruh C je substituovaný skupinou ArC(O)-, kde Ar jc aromatická skupina (významy premenných sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) skôr) a A-B je skupina -NHCO-: acylačnú reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (1);
(w) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A-B je skupina -C(O)CH2- a R4 je hydroxylová skupina: reakciu ketónu všeobecného vzorca (XX) so silnou zásadou, po ktorej nasleduje reakcia s ketónom všeobecného vzorca (XVI);
(al) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde kruh C obsahuje substituent PhS: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G1 je odstupujúca skupina, s tiofenolom v prítomnosti katalyzátora;
(bl) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde kruh C obsahuje substituent Ar-S-, kde Ar je definovaná skôr: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G1 je tioskupina, s aromatickou zlúčeninou obsahujúcou odstupujúcu skupinu, v prítomnosti katalyzátora;
(cl) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh C obsahuje substituent ArS-, kde Ar je definovaná skôr a A-B nie je skupina NHCO: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G1 je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca ArSH v prítomnosti zásady;
(dl) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh C obsahuje substituent R^-NQO)-, kde R32 je skupina, ktorá je viazaná cez amidovú spojku (možné významy sú definované skôr): reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde kruh D3 má akýkoľvek význam definovaný skôr pre kruh C, ale kde miesto jedného z možných substituentov na kruhu C zaujíma G1 a G1 je odstupujúca skupina; s oxidom
uhoľnatým a amínom všeobecného vzorca -NR“2; a (el) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh C obsahuje substituent R^-OSCT-, kde R“2 je skupina, ktorá je viazaná cez sulfinátesterovú spojku (možné významy sú definované skôr): reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde kruh D3 má akýkoľvek z významov definovaných skôr pre kruh C, ale kde miesto jedného z možných substituentov na kruhu C zaujíma skupina G1 a G1 je sulfonylchloridová skupina C1O2S-; s alkoholom všeobecného vzorca -OR“2; potom, ak je to potrebné:
i) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
ii) odstránenie akýchkoľvek ochranných skupín; alebo iii) tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru.
Príklady reakcií na prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, Medzi tieto spôsoby patrí napríklad:
(i) vznik hydroxylovej skupiny, ako substituenta na arylovej alebo heteroarylovej skupine pomocou štiepenia zodpovedajúcej alkyléterovej alebo acyloxyesterovej skupiny. Medzi vhodné spôsoby patri napríklad štiepenie metoxyskupiny s použitím bromidu boritého a štiepenie terc-butoxyskupiny s použitím trifluóroctovej kyseliny; a štiepenie acetátovej skupiny s použitím napríklad hydroxidu lítneho v nižšom alkohole (ako je napríklad metanol alebo etanol);
(ii) vznik R4 ako hydroxylovej skupiny. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R4 je atóm chlóru, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 je hydroxylová skupina s činidlom, ako je tionylchlorid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a pri teplote 0 až 70 °C. Reakcia sa môže prípadne uskutočňovať v prítomnosti katalyzátora, ako je N,N-dimetylformamid.
Pg je skupina chrániaca alkoholovú skupinu, vhodné významy pre Pg sú skupiny, ako je benzylová skupina, silylová skupina alebo acetylovú ochranná skupina.
Ak je G1 odstupujúca skupina, jc výhodne atóm brómu, atóm jódu alebo tríflátová skupina.
Ak je všeobecný vzorec (VIII) aktivovaný derivát kyseliny, X je vhodne atóm halogénu (napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu), anhydridová skupina a aryloxyskupina (napríklad fenoxyskupina alebo pentafluórfenoxyskupina).
Vo všeobecnom vzorci (X) je M alkalický kov, pričom vhodné významy M sú atóm sodíka alebo atóm lítia, Vhodným významom pre M vo všeobecnom vzorci (XII) je lítium.
Vo všeobecnom vzorci (VII), kde J je odstupujúca skupina, je J atóm brómu, atóm jódu alebo tríflátová skupina.
Pre reakcie uvedené skôr sa použijú nasledujúce špecifické podmienky:
(a) príklady vhodných činidiel na odstránenie ochrannej skupiny alkoholu vo všeobecnom vzorci (III) sú:
1. keď je Pg benzylová skupina:
(i) vodík v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí; to znamená, že ide o hydrogenolýzu; alebo (ii) bromovodík alebo jodovodík;
2. keď je Pg silylová ochranná skupina:
(i) tetrabutylamóniumfluorid; alebo (ii) vodná kyselina fluorovodíková;
3. keď je Pg acetylová skupina:
(i) mäkká vodná zásada, napríklad hydroxid litny.
Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol, acetonitril alebo dimetylsulfoxid a môže sa vhodne uskutočňovať pri teplote -40 až 100 °C.
(b) Tieto podmienky sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti dobre známe a môžu sa použiť napríklad oxidačné činidlá, ako je pyridíniumdichromát a rozpúšťadlá, ako je metanol alebo dichlórmetán.
(c) Na toto odstránenie ochranných skupín sa môžu použiť nasýtené vodné kyseliny, ako je kyselina šťaveľová alebo minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 - 100 °C v rozpúšťadle, ako je alkohol (napríklad metanol alebo etanol) alebo zmesi dvojíc rozpúšťadiel, ako je voda/dichlórmetán, voda/tetrahydrofurán alebo voda'acetón.
(d) Môžu sa použiť redukčné činidlá, ako tetrahydridoboritan sodný (pre zlúčeniny všeobecného vzorca (V) poskytujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (III)) a trietylsilan (pre zlúčeniny všeobecného vzorca (III)). Redukcia s použitím tetrahydridoboritanu sodného sa obvykle uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako sú napríklad nižšie alkoholy (napríklad metanol alebo etanol) a redukcia s použitím trietylsilánu sa obvykle uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je trifluórmetylsulfónová kyselina.
(e) Táto reakcia so zlúčeninou cínu sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad bis(trifenylfosfín)paládiumdichlorid a pri teplote 0 až 100 °C v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l//)-pyrimidinón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia so zlúčeninou hliníka sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti podobného katalyzátora a pri podobnej teplote a v rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, benzén, toluén alebo tetrahydrofurán.
(f) Medzi vhodné oxidačné činidlá patrí manganistan draselný, OXONE, jodistan sodný, íerc-butylhydroperoxid (ako roztok v toluéne), perkyseliny (ako je napríklad 3-chlórperoxybenzoová kyselina), peroxid vodíka, TPAP (tetrapropylamóniumperutenát) alebo kyslík. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, dichlórmetán, metanol, etanol, voda, kyselina octová alebo zmesi dvoch týchto rozpúšťadiel. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote -40 až 100 °C.
(g) Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla. Ako vhodné kondenzačné činidlá sa môžu použiť štandardné činidlá pre peptidovú kondenzáciu, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad dicyklohexylkarbodiimid, prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, pyridínu alebo 2,6-dialkylpyridínov (ako je 2,6-lutidín alebo 2,6-di-terc-butylpyridín) alebo 2,6-difenylpyridínu. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí dimetylacetamid, dichlórmetán, benzén, tetrahydrofurán a dimetylformamid. Kondenzačná reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote -40 až 40 °C.
(h) Táto kondenzácia sa môže uskutočňovať v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, pyridinu, 2,6-dialkylpyridínov (ako je 2,6-lutidín alebo 2,6-di-zerc-butylpyridín) alebo 2,6-difenylpyridínu. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí dimetylacetamid, dichlórmetán, benzén, tetrahydrofurán a dimetylformamid. Kondenzačná reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote -40 až 40 °C.
(i) Vhodnými zásadami na získanie dianiónu sú silné zásady, ako sú lítiumdiaľkylamidy (napríklad litiumdiizopropylamid). Medzi vhodné redukčné činidlá patrí trifenylfosfín. Vhodnou perkyselinou je 3-chlórperoxybenzoová kyselina. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplotách -100 °C až pri teplote miestnosti vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter.
(j) Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote -40 °C až 100 °C a vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo tetrahydrofurán. Ak je R4 hyd roxylová skupina, vznikne zodpovedajúci dianión.
(k) Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote -100 až 20 °C, výhodne pri teplote -20 až 20 °C, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter.
(l) Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote -100 až 25 °C a v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter alebo
1.2- dimetoxyetán.
(m) Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti zásady, ako je napríklad pyridín, trietylamín alebo uhličitan draselný, pri teplote 0 až 120 °C vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad AjA'-dimctylformamidc alebo acetonitrile. Pri /V-alkylsulfónamidoch viazaných cez atóm dusíka sa potom uskutoční alkylácia napríklad alkyljodidom alebo alkylbromidom. Alkylačná reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote 0 až 120 °C, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad /V.A'-dimctylformamíd alebo acetón v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan draselný.
(n) Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora, ako je zmes jodidu med’ného a bis(trifenylfosfinjpaládiumdichloridu alebo octanu paládnatého. Reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, benzén alebo toluén alebo v zásaditom rozpúšťadle, ako je dietylamin (DEA) alebo trietylamín (TEA), a pri teplote -20 až 110 °C.
(o) Medzi vhodné zásady patri lítiumdiizopropylamid (LDA), n-butyllitium alebo ŕerc-butyllítium. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote -100 až -40 “C, výhodne pri teplote -70 až -40 °C a v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán.
(p) Vhodnými redukčnými činidlami sú napríklad lítiumaluminiumhydrid alebo bis(metoxyetoxy)alumíniumhydrid sodný. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, a pri teplote 0 až 50 °C.
(q) Táto reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti kyslého katalyzátora (napríklad p-toluénsulfónová kyselina), v rozpúšťadle, ako je toluén alebo dichlórmetán pri teplote 0 až 200 °C, výhodne pri teplote 20 až 100 °C.
(r) Otvorenie sa môže uskutočniť vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad éteroch alebo v toluéne. Výhodné sú étery, ako je tetrahydrofurán. Medzi vhodné zásady patri terc-butoxid draselný alebo hydrid sodný. Otvorenie sa môže uskutočňovať pri teplote -50 až 100 “C, výhodne pri teplote 0 až 50 °C.
(s) Medzi vhodné redukčné činidlá patri lítiumalumíniumhydrid alebo borán. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote 0 °C až pri teplote varu, v rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo 1,2-dimetoxyetán.
(t) Ak je J skupina -OH alebo skupina -SH; reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti zásady, napríklad hydridu sodného alebo trietylamínu. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote 0 °C až pri teplote varu rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dietyléter. Ak je J skupina -NH2; reakcia sa môže uskutočňovať tak, ako je opísané v JOC (1999), 64, str. 287-289 s použitím triflátu med’ného ako katalyzátora.
(u) Vhodnými sulfonačnými činidlami sú napríklad sulfid fosforečný alebo Lawessonovo činidlo (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid). Reakcia sa môže pripadne uskutočňovať v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad pyridín alebo trietylamín. Medzi rozpúšťadlá vhodné na túto reakciu patrí toluén, tetrahydrofurán,
1.3- dioxán alebo acetonitril. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote 0 °C až pri teplote varu.
(v) Môžu sa použiť acylačné činidlá, ako sú karboxylové kyseliny alebo ich deriváty v prítomnosti vhodných aktivačných činidiel, ako je napríklad kyselina polyfosforečná.
Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote 0 až 200 °C s použitím rozpúšťadiel, ako sú Λ',Λ'-dimctylformamid, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l//)-pyrimidinón, dimetylsulfoxid alebo etylénglykol a, ak je to potrebné, nasleduje (2) príprava amidu, ako je opísané v (g) alebo (h) skôr (Staskum B., J. Org. Chem. (1964), 29, 2856 - 2860; Ohnmacht C., J. Med. Chem. (1996), 39, 4592 - 4601).
(w) Medzi vhodné silné zásady patrí napríklad:
i) hydrid sodný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo AJV-dimetylformamid. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote -78 až 25 °C.
ii) lítiumdiizopropylamid vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote -78 až 25 °C.
(x) R” je výhodne metylová skupina. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je oxid titaničitý vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote -78 až 50 °C.
(y) Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán pri teplote -78 až 100 °C.
(z) Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje za podmienok, ktoré sú štandardné pre Friedel-Craftsovu reakciu, napríklad v prítomnosti chloridu hlinitého v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo nitrobenzén pri teplote 0 až 150 °C.
al) Medzi vhodné katalyzátory patri tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O), chlorid med’ný alebo stechiometrické množstvo oxidu med’ného. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je nižší alkohol, zmes pyridínu a chinolínu, dimetylformamid, A-mctylpyrolidinón alebo toluén a prípadne v prítomnosti zásady, ako je metoxid sodný alebo uhličitan draselný.
bl) Vhodnou odstupujúcou skupinou je atóm halogénu alebo triflát. Medzi vhodné katalyzátory patrí tetrakis(trifenylfosfln)paládium(O), chlorid med’ný alebo stechiometrické množstvo oxidu med’ného. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je nižší alkohol alebo zmes pyridínu a chinolínu alebo A'-metylpyrolidinónu alebo dimetylformamidu a v prítomnosti zásady, ako je metoxid sodný, ak je to potrebné pri teplote 25 až 180 °C.
cl) Vhodnou odstupujúcou skupinou jc atóm fluóru. Vhodnou zásadou je uhličitan draselný. Reakcia sa môže obvykle uskutočňovať pri teplote 30 až 200 °C a v inertnom rozpúšťadle, ako je Aý.'V-dimetylformamid. 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinón, dimetylsulfoxid alebo etylénglykol.
dl) Táto reakcia s amínom sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad bis(trifenylfosfín)paládíumdichlorid alebo dichlórbis(trifenylfosfínjpaládium (II), a pri teplote 0 °C až pri teplote varu a v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/í)-pyrimidinón, dimetylsulfoxid alebo s použitím amínu ako rozpúšťadla, napríklad tributylamínu.
(e2) Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako je napríklad pyridín, trietylamín alebo uhličitan draselný, pri teplote 0 až 120 °C a vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, dietyléter, A'.A’-dimetylformamid, alebo acetonitril.
Ak nie sú východiskové látky pre spôsoby opísané skôr komerčne dostupné, môžu sa pripraviť spôsobmi, ktoré sú vybrané zo štandardných technik používaných v organickej syntéze, pomocou techník ktoré sú analogické známym technikám pre prípravu štruktúrne podobných zlúčenín alebo pomocou techník, ktoré sú analogické skôr opísaným postupom alebo postupom opísaným v príkladoch.
Napríklad je potrebné poznamenať, že určité prípadné aromatické substituenty zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu zaviesť pomocou štandardnej aromatickej substitúcie alebo sa môžu generovať modifikáciou funkčných skupín buď pred alebo ihneď po spôsoboch uvedených skôr a samotné sú súčasťou postupov predloženého vynálezu. Medzi tieto reakcie a modifikácie patrí napríklad zavedenie substituentov pomocou aromatickej substitučnej reakcie, redukcie substituentov, alkylácie substituentov a oxidácie substituentov. Činidlá a reakčné podmienky pre tieto spôsoby sú odborníkom v oblasti chémie známe. Medzi príklady aromatických substitučných reakcií patri zavedenie nitroskupiny s použitím koncentrovanej kyseliny dusičnej, zavedenie acylovej skupiny s použitím napríklad acylhalogenidu a Lewisovej kyseliny (ako je chlorid hlinitý) za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie; zavedenie alkylovej skupiny s použitím alkylhalogenidu a Lewisovej kyseliny (ako je chlorid hlinitý) za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie; a zavedenie atómu halogénu. Medzi príklady modifikácií patrí redukcia nitroskupiny na aminoskupinu napríklad pomocou katalytickej hydrogenácie niklovým katalyzátorom alebo reakcia so železom v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej za zahrievania; oxidácia alkyltioskupiny na alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu s použitím napríklad peroxidu vodíka v kyseline octovej za zahrievania alebo kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej.
Zvláštne príklady postupov použitých na prípravu východiskových látok opísaných skôr sú ilustrované pomocou nasledujúcich príkladov, v ktorých sú, ak nie je uvedené inak, premenné definované rovnako, ako pre všeobecný vzorec (I), vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
1. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (II)
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde A-B je skupina OCIL-, skupina -SCH2- alebo skupina -NHCH2- sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je hydroxylová skupina, tioskupina alebo aminoskupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXV):
R2
kde Zje odstupujúca skupina, napríklad mesylátová skupina; v prítomnosti zásady, ako je hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, Λ',λ'-dimetylformamid alebo 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/7)-pyrimidinón a pri teplote v rozsahu teploty miestnosti a teploty varu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XXV), kde Zje mesylátová skupina, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV), kde Zje hydroxylová skupina s metánsulfonylchloridom v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán a pri teplote -78 až 25 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV), kde Zje hydroxylová skupina, sa pripravia redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), kde X jc hydroxylová skupina a R4 je chránená hydroxylová skupina alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI):
kde E je skupina chrániaca karboxylovú skupinu (napríklad metylová skupina) a R4 je chránená hydroxylová skupina, s vhodným redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán a pri teplote 0 až 25 °C.
b) Zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde A-B je skupina -NHC(O)-, sa môže pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je aminoskupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII), kde X je hydroxylová skupina a R4 jc chránená hydroxylová skupina, spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému pre postup (g) alebo (h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) skôr. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), kde X je hydroxylová skupina a R4 je chránená hydroxylová skupina, sa môžu pripraviť obvyklými postupmi. Napríklad štiepením esterovej skupiny zlúčeniny (XXVI), kde E je skupina chrániaca karboxylovú skupinu (napríklad metylová skupina), za štandardných podmienok, ako sú slabo alkalické podmienky, napríklad vodný roztok hydroxidu lítneho.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI), kde R4 je chránená hydroxylová skupina, sa môžu pripraviť chránením zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI), kde R4 je hydroxylová skupina, reakciou so zlúčeninou, ako je benzylchlorid alebo benzylbromid (v prítomnosti vhodnej zásady, ako je hydrid sodný a prípadne katalyzátora, ako je jodid sodný alebo amónny, pričom sa získa benzylová ochranná skupina) alebo s akýmkoľvek vhodným známym silylačným činidlom, ktoré sa používa na tieto účely (napríklad 2-trimetylsilyletoxymetylchlorid, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je trietylamín prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je Χ,/V-dimetylaminopyridín).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI), kde R4 je hydroxylová skupina, sa pripravia esterifikáciou kyseliny všeobecného vzorca (VIII), kde X je hydroxylová skupina, bežnými spôsobmi esterifikácie, ako napríklad reakciou s alkoholom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metanolom) v prítomnosti kyslého katalyzátora (napríklad kyseliny sírovej).
c) Zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde A-B je etinylénová skupina, sa môže pripraviť reakciou s zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je odstupujúca skupina, ako je atóm brómu, atóm jódu alebo triflát, s acetylénom všeobecného vzorca (XXVII)
(XXVII) , kde ak je R4 chránená hydroxylová skupina, v prítomnosti katalyzátora, ako je zmes jodidu meďného a bis(trifenylfosfinjpaládiumdichlorid alebo octan paládnatý. Reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, benzén alebo toluén, alebo v zásaditom rozpúšťadle, ako je dietylamín alebo trietylamín a pri teplote -20 až 110 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII), kde R4 je chránená hydroxylová skupina, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII), kde R4 je hydroxylová skupina, s bežným činidlom zavádzajúcim skupinu chrániacu hydroxylová skupinu, ako sú skupiny opísané skôr a ďalej.
d) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde A-B je trans-vinylénová skupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny (XXVIII):
kde M je alkylmetalická skupina, ako je trialkylcín (napríklad tributyl alebo trimetylcín) alebo bisalkoxyborán (napríklad katecholborán) a R4 je chránená hydroxylová skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), kde J je odstupujúca skupina, napríklad jodid, bromid alebo triflát, v prítomnosti katalyzátora, ako je bís(trifenylfosfin)paiádiumdichlorid alebo tetrakis(trifenylfosfm)paládium(0). Reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dimetylformamid pri teplote 0 až 150 °C v inertnej atmosfére.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XXVIII) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII):
i) s činidlom, ako je katecholborán, pričom vzniká vinylboránová zlúčenina všeobecného vzorca (XXVIII), kde M je katecholborán; alebo ii) s trialkylcínhydridom v prítomnosti katalytického množstva iniciátora radikálov, ako jc napríklad aza-bis-izobutyronitril, alebo s použitím trialkylcínhydridu vopred spracovaného silnou zásadou (ako je alkyllítium) a kyanidu meďného alebo s použitím katalyzátora na báze prechodného kovu, napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XXVIII), kde M je trialkylcín.
Tieto reakcie sa môžu bežne uskutočňovať vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, toluén alebo xylén, pri teplote 0 až 150 °C v inertnej atmosfére.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) s acetylidom alkalického kovu (napríklad acetylidom lítnym) alebo acetylidom kovu alkalických zemín (napríklad acetylidom horečnatým). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter, alebo 1,2-dimetoxyetán a pri teplote -100 až 25 °C.
2. Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
a) Zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde A-B je etinylénová skupina a R4 je hydroxylová skupina, sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIX):
n
kde kruh D5 má akýkoľvek význam definovaný skôr pre kruh C, ale kde miesto jedného z možných substituentov na kruhu C zaujíma skupina Ar(-C-O-(CH2)3-O-)-, so zásadou, ako je alkyllítium (napríklad butyllítium) a potom nasleduje adícia ketónu všeobecného vzorca (XVI). Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote -100 až -40 °C a v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetyléter alebo 1,2-dimetoxyetán.
b) Zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde A-B je trans-vinylénová skupina, sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde A-B je etinylénová skupina, vhodným redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydrid alebo sodná soľ bis(2-metoxyetoxyjalumínia, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote -40 až 40 °C.
c) Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX) sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúceho ketónu s 1,3-propándiolom v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je g-toluénsulfónová kyselina (TsOH), vo vriacom rozpúšťadle, ako je toluén, s použitím Dean Starkovho zariadenia alebo suchých molekulových sít.
3. Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
a) Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde G1 je atóm halogénu, ako je napríklad atóm brómu alebo atóm jódu, sa môže pripraviť (1) reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G1 je nitroskupina, s redukčným činidlom, ako je chlorid cínatý, v prítomnosti vodnej kyseliny, ako je kyselina octová, pričom sa získa zodpovedajúci amín, potom nasleduje (2) reakcia amínu so zmesou kyseliny dusičnej a kyseliny sírovej alebo terc-butylnitritom, čím sa dosiahne diazotácia a potom sa (3) diazotovaná zlúčenina reaguje so zodpovedajúcim halogenidom meďným, ako je napríklad bromid meďný alebo jodid draselný,
b) Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde G1 je tioskupina, sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
(1) zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde G1 je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu alebo triflátová skupina sa kondenzuje s triizopropylsilántiolátom za katalýzy paládiom, ako je opísané v Arnould a koľ, Tet. Let. (1996), 37 (26), str. 4523, a potom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny tetrabutylamóniumfluoridom v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote -78 až 25 °C; alebo (2) pomocou Pummerovho prešmyku, ako je opísané v Tet. Let. (1984), 25 (17), str. 1753, zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G1 je skupina CH3S(O)-, ktorá sa môže pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G1 je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu alebo triflátová skupina, s použitím paládiom katalyzovanej kondenzácie smetántiolom, ako je opísané napríklad v Zheng akol., J. Org. Chem. (1998), 63, str. 9606, po ktorej nasleduje oxidácia získaného sulfidu na zodpovedajúci sulfoxid s použitím napríklad lerc-butylhydroperoxidu ako oxidačného činidla; alebo (3) redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G1 je skupina SO2C1, keď sa redukuje sulfonylchlorid s použitím malého prebytku napríklad trifenylfosfínu v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad dimetylformamid, potom nasleduje kyslé spracovanie.
c) Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde G1 je skupina SO2C1, sa môže pripraviť reakciou chlórsulfóliovej kyseliny so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), kde G1 je atóm vodíka, za štandardných podmienok.
4. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XII)
Zlúčenina všeobecného vzorca (XII), kde A-B je etinylénová skupina, sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde Zje ochranná skupina, ako je napríklad trimetylsilylová skupina, s fluoridovou zásadou (napríklad tetrabutylamóniumfluoridom (TBAF) a chloridom kyseliny všeobecného vzorca R3-CO-Cl, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
5. Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde J je atóm halogénu, sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je nitroskupina, s (1) chloridom cínatým alebo (2) práškovým železom a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v 95 % etanole za redukcie nitroskupiny, pričom vzniká zodpovedajúci amín; (2) amín sa potom môže reagovať napríklad s nitritom (ako je Zerc-butylnitrit alebo dusitan sodný, v prítomnosti minerálnej kyseliny), pričom vzniká zodpovedajúca diazóniová soľ, ktorá sa potom môže reagovať s med’nou soľou (ako bromid med’ný alebo chlorid med’ný) jodidom draselným. Diazotácia a výmenná reakcia sa môžu uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je acetonitril a pri teplote 0 až 25 °C.
6. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XIV)
Zlúčenina všeobecného vzorca (XIV), kde R4 je hydroxylová skupina, sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúceho ketónu všeobecného vzorca (XVI) s acetylidom alkalického kovu (napríklad acetylidom lítnym) alebo acetylidom kovu alkalických zemín (napríklad acetylidom horečnatým). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán a pri teplote -100 až 25 °C.
7. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XIII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), kde G2 je aminoskupina a A-B je skupina NHCO, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), kde G2 je nitroskupina, za štandardných podmienok, napríklad pomocou redukčného činidla, ako je chlorid cínatý alebo práškové železo spolu s koncentrovanou kyselinou alebo s použitím paládia naneseného na aktívnom uhlí a plynného vodíka v rozpúšťadle, ako je nižší alkohol (metanol alebo etanol) alebo etylacetát.
8. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (VII)
í) zlúčeniny všeobecného vzorca (Víl), kde R1 je ortohalogénová skupina alebo ortohydroxylová skupina a J je aminoskupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXX):
kde aminoskupina je v polohe orto vzhľadom na nitroskupinu, so (1) zmesou kyseliny dusičnej a kyseliny sírovej alebo terc-butylnitritu, čím sa dosiahne diazotácia a potom (2) reakciou diazotovanej zlúčeniny so zodpovedajúcim halogenidom med’ným, ako je napríklad bromid alebo chlorid meďný, alebo zahrievaním v zriedenej kyseline sírovej, pričom vzniká zodpovedajúci fenol, apo tejto reakcii nasleduje (3) redukcia nitroskupiny (pozri 8) ii) alebo 7). Diazotácia a výmenná reakcia sa môžu uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je acetonitril a pri teplote 0 až 25 °C. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXX) sa môže pripraviť napríklad podľa podobného postupu, ako je opísané v J. Med. Chem., (1975), 18, 1164.
ii) zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde J je aminoskupina, sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI):
(XXXI) za štandardných podmienok, napríklad pomocou redukčného činidla, ako je chlorid cínatý alebo práškové železo spolu s koncentrovanou kyselinou alebo s použitím kovového paládia naneseného na aktívnom uhlí a plynného vodíka v rozpúšťadle, ako je nižší alkohol (napríklad metanol alebo etanol) alebo etylacetát.
iii) zlúčenina všeobecného vzorca (Vil), kde J je aminoskupina, R1 je skupina -NO2 a kruh C je substituovaný skupinou ArSO2: reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII):
kde kruh D4 má významy uvedené skôr pre kruh C, ale miesto jedného z možných substituentov na kruhu C zaujíma skupina ArSO2 s kyselinou dusičnou, potom sa nitrovaná zlúčenina reaguje za mierne alkalických podmienok (to znamená s použitím zásady, ako je hydroxid lítny), čím sa štiepi acetátová skupina a získa sa amín.
iv) zlúčenina všeobecného vzorca (Vil), kde J je hydroxylová skupina, sa môže pripraviť pomocou diazotácie zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je aminoskupina, za štandardných podmienok, po ktorej nasleduje zahrievanie získanej zlúčeniny v zriedenej kyseline sírovej.
v) zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde J je tioskupina, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Vil), kde J je odstupujúca skupina (napríklad atóm fluóru alebo atóm chlóru) s prebytkom metántiolu v prítomnosti hydridu sodného.
vi) zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je Li sa môžu pripraviť:
a) výmenou halogénu za kov. Napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je atóm brómu alebo jódu; s organolítnym činidlom, ako je n-butyllitium alebo terc-butyllítium v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri nízkej teplote, ako je -100 až -50 °C.
b) pre zlúčeniny, kde R1 je metalačný substituent riadiaci do polohy orto, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII) s alkyllítiovou zásadou. Reakcie tohto typu sú zhrnuté vo V. Snieckus, Chem., Rev., 1990, 90, 879 - 933.
9. Rozštiepenie zlúčenín všeobecného vzorca (VIII), kde X je hydroxylová skupina
Ak sa požaduje rozštiepená kyselina, môže sa pripraviť pomocou akéhokoľvek známeho spôsobu na prípravu opticky aktívnych foriem (napríklad pomocou rekryštalizácie chirálnej soli, ako je opísané napríklad v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 9738124, pomocou enzymatického rozštiepenia, pomocou biotransformácie alebo pomocou chromatografického delenia s použitím chirálnej stacionárnej fázy). Ak sa požaduje napríklad (/?)-(+) rozštiepená kyselina, môže sa pripraviť podľa spôsobu opísaného v schéme 2 v Medzinárodnej patentovej prihláške číslo WO 9738124 na prípravu (5)-(-) kyseliny, to znamená s použi tím klasického spôsobu štiepenia opísaného v Európskej patentovej prihláške EP 0524781, tiež na prípravu (5)-(-) kyseliny okrem toho, že sa namiesto (5)-(-)-1-fenylctylamínu použije (15,2Ä)-norefcdrín.
10. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XV)
Zlúčenina XV, kde Zje atóm vodíka, sa môže pripraviť pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je odstupujúca skupina, ako je atóm brómu, jódu alebo triflátová skupina, s trimetylsilylacetylénom v prítomnosti katalyzátora, ako je zmes bis(trifenylfosfín)paládiumdichloridu a jodidu meďného vdietylamíne alebo trietylamíne, po ktorej nasleduje reakcia so zásadou (napríklad uhličitanom draselným) v alkohole obsahujúcom 1 až 6 atómov uhlíka (ako je metanol) ako v rozpúšťadle, pomocou ktorej sa odstráni trimetylsilylová skupina.
11. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XVII) Zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) sa môže pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIII):
redukciou za štandardných podmienok, napríklad s použitím hydridu, ako je tetrahydridoboritan sodný.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XXXIII) sa môže pripraviť pomocou deprotonácie zlúčenín všeobecného vzorca (VII), kde J je metylová skupina, pomocou silnej zásady, napríklad lítiumdiizopropylamidu v organickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplote -78 až 100 °C, po ktorej nasleduje adícia amidu všeobecného vzorca (XXXIV):
(XXXV) s použitím vhodného dehydratačného činidla, napríklad bis[a,a-bis(trifluórmetyl)benzénmetanolát]difenylsíry.
13. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XIX)
Zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) s trimetylsulfóniovou soľou (ako je trimetylsulfóniumjodid) a zásadou (ako je hydroxid alkalického kovu) v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
14. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XX)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) sa môžu pripraviť pomocou syntetických postupov, ktoré sú odborníkom známe, napríklad:
i) pomocou Friedel-Craftsovej acylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII) acetylchloridom za podmienok, ktoré sú opísané skôr v (z).
ii) pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde J je Li s amidom všeobecného vzorca (XXXVI):
(XXXVI) za rovnakých podmienok, ako je opísané skôr v 8)vi)b).
iii) pomocou oxidácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVII):
R“ (XXXIV);
(XXXVII) kde R19 a R20 sú nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, alebo spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria päťčlenný až sedemčlenný kruh.
Amid všeobecného vzorca (XXXIV) sa môže pripraviť z kyseliny všeobecného vzorca (VIII) alebo jej reaktívneho derivátu, reakciou s hydroxyamínom všeobecného vzorca Rl9(R20O)NH za štandardných podmienok, ako sú podmienky opísané skôr v spôsoboch (g) alebo (h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
12. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XVIII)
Zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII) sa môže pripraviť z diolu všeobecného vzorca (XXXV):
15. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XXI)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (XX) reakciou so zásadou, ako je lítiumdiizopropylamid alebo trietylamín a silylačným činidlom, ako je trimetylsilylchlorid v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo trimetylsilyltriflát v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote -78 až 70 °C.
16. Príprava zlúčenín (XXII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) sa môžu pripraviť z kyseliny všeobecného vzorca (XXXVIII):
(XXXVII i) alebo jej reaktívneho derivátu, reakciou s hydroxylamínom všeobecného vzorca R19(R20O)NH za štandardných podmienok, ktoré sú opísané v spôsoboch (g) alebo (h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (1).
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) s použitím spôsobov a), f), g), h), i) alebo I); a potom, ak je to potrebné:
i) prevedením zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ);
ii) odstránením akýchkoľvek ochranných skupín; alebo iii) prípravou farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru.
Je potrebné poznamenať, že veľa východiskových látok pre syntetické postupy opísaných skôr, je komerčne dostupných a/alebo dobre opísaných v odbornej literatúre alebo sa môžu pripraviť z komerčne dostupných zlúčenín s použitím upravených postupov, ktoré sú opísané vo vedeckej literatúre.
Je tiež zrejmé, že pri niektorých reakciách podľa vynálezu môže byť potrebné chrániť akékoľvek citlivé skupiny v zlúčeninách. Prípady, keď je potrebné také skupiny chrániť a spôsoby vhodné na ich chránenie, sú odborníkom v tejto oblasti známe. Ak reaktant obsahuje skupiny, ako jc aminoskupina, karboxylová skupina alebo hydroxylová skupina, môže byť potrebné pri niektorých reakciách podľa vynálezu tieto skupiny chrániť.
Vhodnými ochrannými skupinami pre aminoskupinu a alkylaminoskupinu sú napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina ako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo terc-butoxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzyloxykarbonylová skupina, alebo aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina. Podmienky odstránenia týchto ochranných skupín sa budú nutne meniť v závislosti od výberu ochrannej skupiny. Napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina, sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa môže acylová skupina, ako je terc-butoxykarbonylová skupina, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová a arylmetoxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina, sa môže odstrániť napríklad pomocou hydrogenácie nad katalyzátorom, ako je paládium na uhlí alebo reakciou s Lewisovou kyselinou, napríklad tris(trifluóracetátom) boru. Vhodnými alternatívnymi ochrannými skupinami pre primárnu aminoskupinu, sú napríklad ftaloylová skupina, ktorá sa môže odstrániť reakciou s alkylamínom, napríklad dimetylaminopropylamínom alebo hydrazínom.
Vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxylová skupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina, alebo arylmetylová skupina, napríklad benzylová skupina. Podmienky odstránenia skôr uvedených ochranných skupín sa budú nutne meniť v závislosti od výberu ochrannej skupiny. Napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy vhodnou zásadou, ako jc hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa môže arylmetylová skupina, ako je benzylová skupina odstrániť napríklad hydrogenáciou napríklad nad katalyzátorom, ako je paládium na uhlí.
Vhodnou ochrannou skupinou pre fenolovú skupinu je napríklad alkyléterová skupina, napríklad metyl, silyléterová skupina, napríklad trimetylsilyléterová skupina alebo /ezr-butyldimctylsilylétcrová skupina, oxyalkyléterová skupina, napríklad metoxymetyléterová skupina alebo metoxyetoxymetyléterová skupina alebo esterová skupina, napríklad acetátová skupina alebo benzoátová skupina. Podmienky odstránenia skôr uvedených ochranných skupín sa budú nutne meniť v závislosti od výberu ochrannej skupiny. Napríklad alkyléterová skupina sa môže odstrániť reakciou s vhodným činidlom, ako je jódtrimetylsilán alebo vhodná Lewisova kyselina, ako je bórtribromid. Alternatívne sa môže silyléterová skupina odstrániť pomocou hydrolýzy katalyzovanej kyselinou alebo fluoridovými iónmi. Alternatívne sa môžu oxyalkyléterové skupiny odstrániť reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina octová alebo kyselina chlorovodíková. Alternatívne sa môžu esterové skupiny odstrániť pomocou hydrolýzy vhodnou kyselinou alebo zásadou.
Vhodnou ochrannou skupinou pre karboxylovú skupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad metylová alebo etylová skupina, ktoré sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy zásadou, ako je hydroxid sodný alebo napríklad íerc-butylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad reakciou s kyselinou, napríklad organickou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo napríklad benzylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad pomocou hydrogenácie nad katalyzátorom, ako je paládium na uhlí.
Ochranné skupiny sa môžu odstrániť v akomkoľvek vhodnom stupni syntézy s použitím bežných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.
V prípade, že sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) dostatočne zásadité alebo kyslé, aby tvorili stabilné kyslé alebo zásadité soli, môže byť vhodné podávať zlúčeniny vo forme solí a farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi, ktoré sú opísané ďalej. Príklady vhodných farmaceutický prijateľných solí sú adičné soli organických kyselín vzniknuté s organickými kyselinami, ktoré tvoria fyziologicky prijateľný anión, napríklad tosylát, metánsulfonát, acetát, tartrát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerofosfát. Môžu sa tiež pripraviť soli s anorganickými kyselinami, ako jc sulfát, nitrát a hydrochlorid.
Farmaceutický prijateľné soli sa môžu získať s použitím štandardných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad reakciou dostatočne zásaditej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej esteru) s vhodnou kyselinou poskytujúcou fyziologicky prijateľný anión. Pri väčšine zlúčenín podľa vynálezu je tiež možné pripraviť zodpovedajúce soli alkalických kovov (napríklad sodíka, draslíka alebo lítia) alebo kovov alkalických zemín (napríklad vápnika) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (a v niektorých príkladoch esteru) s jedným ekvivalentom hydroxidu alebo alkoxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín (napríklad etoxidu alebo metoxidu vo vodnom médiu), po ktorej nasleduje obvyklé čistenie.
In vivo štiepiteľné estery zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť kondenzáciou s farmaceutický prijateľnou karboxylovou kyselinou alebo jej aktivovaným derivátom. Kondenzácia sa môže napríklad uskutočňovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s vhodným chloridom kyseliny (napríklad acetylchloridom, propionylchlorídom alebo benzoylchloridom) alebo anhydridom kyseliny (napríklad anhydridom kyseliny octovej, anhydridom kyseliny propiónovej alebo anhydridom kyseliny benzoovej) v prítomnosti vhodnej zásady, ako je trietylamín. Od bomíkom pracujúcim v tejto oblasti je zrejmé, že ostatné vhodné karboxylové kyseliny (vrátane ich aktivovaných derivátov) na prípravu in vivo štiepiteľných esterov sú v tejto oblasti známe a predpokladá sa, že tvoria súčasť podľa predloženého vynálezu. Vhodne sa môžu tiež použiť katalyzátory, ako je 4-dimetylaminopyridín.
Viacero medziproduktov definovaných podľa vynálezu je nových a tvoria ďalšie uskutočnenie podľa vynálezu.
Predmetom podľa vynálezu je tiež identifikácia zlúčenín, ktoré zvyšujú aktivitu PDH. Tieto vlastnosti sa môžu stanoviť napríklad s použitím testov, ktoré sú opísané ďalej:
(a) [n vitro zvýšenie aktivity PDH
Pomocou tohto testu sa určí schopnosť zlúčenín zvýšiť aktivitu PDH. cDNA kódujúca kinázu PDH sa môže získať pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) a následného klonovania. Môže sa exprimovať vo vhodnom exprimačnom systéme, pričom sa získa polypeptid s aktivitou kinázy PDH. Napríklad sa ukázalo, že PDH kináza II krýs (rPDHKII), získaná exprimáciou rekombinantného proteínu u Escherichia coli (E. coli), má aktivitu kinázy PDH.
V prípade rPDHKII (prístupové číslo v génovej banke U10357) sa 1,3 kb fragment kódujúci proteín izoloval pomocou PCR z cDNA pečene krýs a klonoval sa do vektora (napríklad pQE32 -Quiagen Ltd.). Rekombinantný konštrukt sa transformuje do E. coli (napríklad M15pRep4 - Quiagen Ltd.). Rekombinantné klony sa identifikujú, izoluje sa plazmid DNA a DNA sa podrobí sekvenčnej analýze. Jeden kloň, ktorý obsahuje očakávanú sekvenciu nukleovej kyseliny, sa selektuje na exprimáciu. Podrobnosti spôsobov získania molekúl rekombinantnou DNA a exprimácia rekombinantných proteínov v systémoch baktérií sú uvedené v opisoch štandardných testov, napríklad v Sambrook a kol., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manuál, druhé vydanie, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Ďalšie známe kinázy PDH na použitie pri tomto teste sa môžu klonovať a exprimovať podobným spôsobom.
Na exprimáciu aktivity rPDHKII sa kmeň buniek E. coli M15pRep4 transformuje vektorom pQE32 obsahujúcim rPDHKII cDNA. Tento vektor obsahuje 6-his značku na proteíne na jeho N-konci. E. coli sa kultivujú do optickej hustoty 0,6 (600 nM) a exprimácia proteínu sa začne pridaním 10 μΜ izopropyltio-P-galaktozidázy. Bunky sa kultivujú 18 hodín pri 18 °C a odoberú sa odstredením. Resuspendovaná bunková pasta sa lýzuje pomocou homogenizácie a nerozpustný materiál sa odstráni odstredením pri 24000 x g počas 1 hodiny. 6-His značený proteín sa zo supematantu získa s použitím matricovej živice na báze nitriloctovej kyseliny chelátujúcej nikel (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), ktorá sa premyje 20 mM tris(hydroxymetyl)aminometánhydrogénchloridu, 20 mM imidazolu, 0,5 M chloridu sodného pri pH 8,0, potom sa viazaný proteín eluuje s použitím pufra obsahujúceho 20 mM tris(hydroxymetyl)aminometánhydrogénchloridu, 200 mM imidazolu, 0,15 M chlorid sodný pri pH 8,0. Eluované frakcie obsahujúce 6-His proteín sa spoja a skladujú sa v alikvotných dieloch pri -80 °C v 10 % glycerole.
Každá nová dávka zásobného enzýmu sa pri teste titruje na určenie koncentrácie poskytujúcej asi 90 %-nú inhibíciu aktivity PDH za podmienok testu. V typickej dávke sa zásobný enzým zriedi na 7,5 pg/ml.
Pri teste aktivity nových zlúčenín sa zlúčeniny zriedia 10 % dimetylsulfoxidom (DMSO) a 10 μΐ sa prevedie do jednotlivých jamiek 96 jamkových mikrotitračných došti čiek. Kontrolné jamky obsahujú 20 μΐ 10 % DMSO namiesto zlúčeniny. 40 μΐ pufra obsahujúceho 50 mM fosforečnanu draselného ako pufra pri pH 7,0, lOmM etylénglykol-bis(p-aminoetyléter)-iV,?/,A/A,-tetraoctovej kyseliny (EGTA), I mM benzamidínu, 1 mM fenylmetylsulfonylfluoridu (PMSF), 0,3 mM tosyl-L-lyzínchlórmetylketónu (TLCK), 2 mM ditiotreitolu (DTT), rekombinantný rPDHKII a zlúčeniny sa inkubujú v prítomnosti kinázy PDH 45 minút pri teplote miestnosti. Na určenie maximálnej rýchlosti reakcie PDH sa pripravia kontrolné série jamiek obsahujúce 10 % DMSO namiesto zlúčeniny a nepoužije sa rPDHKII. Aktivita PDH kinázy sa potom iniciuje pridaním 0,5 μΜ ATP, 2 mM chloridu horečnatého a 0,04 U/ml PDH (PDH zo srdca ošípanej Sigma P7032) v celkovom objeme 50 μΙ a doštičky sa inkubujú pri teplote miestnosti ďalších 45 minút. Zvyšková aktivita PDH sa potom určí pridaním substrátov (2,5 mM koenzýmu A,
2,5 mM tiamínpyrofosfátu (kokarboxyláza), 2,5 mM pyruvátu sodného, 6 mM NAD v celkovom objeme 80 μΐ a doštičky sa inkubujú 90 minút pri teplote miestnosti. Produkcia redukovanej NAD (NADH) sa stanoví meraním optickej hustoty pri 340 nm s použitím spektrofotometra na odčítanie doštičiek. Hodnoty ED50 pre testované zlúčeniny sa určia obvyklým spôsobom s použitím výsledkov získaných z 12 koncentrácií zlúčeniny.
(b) In vitro zvýšenie aktivity PDH v izolovaných primárnych bunkách
Pomocou tohto testu sa určí schopnosť zlúčenín stimulovať oxidáciu pyruvátu v primárnych hepatocytoch krýs.
Hcpatocyty sa izolujú pomocou dvojkrokového spôsobu štiepenia kolagenázou opísaného v Seglen (Methods Celí Biol. (1976) 13, 29 - 33) a umiestnia sa do šesťjamkových kultivačných doštičiek (Falcon Primaria) pri 600000 životaschopných bunkách na jamku v médiu Eagle modifikovanom podľa Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra (FCS), 10 % penicilínu/streptomycínu (Gibco BRL) a 10 % neesenciálnej aminokyseliny (NEAA, Gibco BRL). Po 4 hodinách inkubácie pri 37 °C v 5 % oxide uhličitom sa médium nahradí s Minimum Essential Médium (MEM, Gibco BRL), ktoré obsahuje NEAA a penicilín/streptomycín ako predtým a ďalej 10 nM dexametazón a 10 nM inzulín.
Ďalší deň sa bunky premyjú fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom (PBS) a médium sa nahradí 1 ml Krebsovho roztoku pufrovanom HEPES (25 mM HEPES, 0,15 M chlorid sodný, 25 mM hydrogenuhličitan sodný, 5 mM chlorid draselný, 2 mM chlorid vápenatý, 1 mM síran horečnatý, 1 mM dihydrogenfosforečnan draselný) obsahujúcom zlúčeninu, ktorá sa má testovať, v požadovanej koncentrácii v 0,1 % DMSO. Kontrolné jamky obsahujú len 0,1 % DMSO a minimálna reakcia sa určí s použitím reakcie 10 μΜ známej aktívnej zlúčeniny. Po preinkubačnom čase 40 minút pri 37 °C v 5 % oxide uhličitom sa bunky pulzujú pyruvátom sodným na výslednú koncentráciu 0,5 mM (obsahujúcu 1-14C pyruvát sodný (Amersham product CFA8S) 0,18 Ci/mmól) 12 minút. Médium sa potom odstráni a prevedie do skúmavky, ktorá sa okamžite uzatvorí zátkou obsahujúcou zavesenú centrálnu jamku. Absorbent v strede jamky sa nasýti 50 % fenyletylamínom a CO2 v médiu uvoľneným pridaním 0,2 μΐ 60 % (hmotnosť/objem) kyseliny chloristej (PCA). Uvoľnený l4CO2 zachytený na absorbente sa určí pomocou scinti lačného odpočítania kvapaliny. Hodnoty ED50 pre testovanú zlúčeninu sa určia bežným spôsobom s použitím výsledkov získaných zo 7 koncentrácií zlúčeniny.
(c) In vivo zvýšenie aktivity PDH
Schopnosť zlúčenín zvýšiť aktivitu PDH v príslušných tkanivách u krýs sa môže určiť s použitím testu opísaného ďalej. Typicky sa vzrast podielu PDH vjeho aktívnej, nefosforylovanej forme môže určiť v svale, srdci, pečeni a adiposovom tkanive po jednom podaní aktívnej zlúčeniny. Je možné predpokladať, že to po opakovanom podávaní zlúčeniny povedie k zníženiu hladiny glukózy v krvi. Napríklad jedno podanie DCA, čo je zlúčenina, o ktorej je známe, že aktivuje PDH inhibíciou PDH kinázy (Whitehouse, Cooper and Randle (1974) Biochem. J. 141, 761 - 774) pri 150 mg/kg, intraperitoneálne, zvýši podiel PDH v jej aktívnej forme (Vary a kol. (1988) Circ. Shock 24, 3-18) a opakované podávanie vedie k významnému zníženiu množstva glukózy vplazme (Evans aStacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31,1295 -1300).
Skupiny krýs s hmotnosťou 140 až 180 g sa ošetria jednou dávkou alebo niekoľkými dávkami príslušnej zlúčeniny pomocou žalúdočnej sondy v príslušnom vehikule. Kontrolná skupina krýs sa lieči len vehikulom. V určený čas po poslednom podaní zlúčeniny sa zvieratá termicky anestetizujú, tkanivá sa vyberú a zmrazia sa kvapalným dusíkom. Na určenie aktivity PDH sa vzorky svalov pred homogenizáciou roztrhajú pod kvapalným dusíkom v homogenizéri Polytron počas 30 sekúnd av 4 objemoch pufra obsahujúceho 40 mM fosforečnanu draselného pH 7,0, 5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1 % Triton X-100, lOmM pyruvátu sodného, 10 μΜ fenylmetylsulfonylchloridu (PMSF) a 2 pg/ml (každého) leupeptínu, pepstatínu A a aprotinínu. Extrakty sa pred testom odstredia. Časť extraktov sa spracuje PDH fosfatázou pripravenou zo srdca ošípaných spôsobom opísaným v Siess a Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 μί extraktu, 40 μΐ fosfatázy (zriedenie 1 : : 20) vo výslednom objeme 125 μΐ obsahujúcom 25 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého. Aktivita neošetrených vzoriek sa porovná s aktivitou takto pripravených defosforylovaných extraktov. Aktivita PDH sa testuje pomocou spôsobu opísaného v Stansbie a kol., (Biochem. J. (1976) 154, 225). 50 μί extraktu sa inkubuje s 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM tiamínpyrofosfátu (TPP) a
1,5 mM pyruvátu sodného v prítomnosti 20 pg/ml p-(p-aminofenylazo)benzénsulfónovej kyseliny (AABS) a 50 mU/ml arylamíntransferázy (AAT) v pufri obsahujúcom lOOmM tris(hydroxymetyl)aminometánu, 0,5 mM EDTA, 50 mM fluoridu sodného, 5 mM 2-merkaptoetanolu a I mM chloridu horečnatého pH 7,8. AAT sa pripraví z pečene holubov pomocou spôsobu opísaného v Tábor a koľ, J. Biol. Chem. (1953) 204, 127. Rýchlosť vzniku acetylCoA sa určí pomocou rýchlosti redukcie AABS, ktorá sa indikuje zvýšením optickej hustoty pri 460 nm.
Vzorky pečene sa pripravia v podstate podobným spôsobom okrem toho, že sa z extrakčného pufra vylúči pyruvát sodný a pridá sa pri inkubácii fosfatázy pri výslednej koncentrácii 5 mM.
Liečenie živočíchov aktívnymi zlúčeninami vedie k zvýšeniu aktivity komplexu PDH v tkanive. Toto sa indikuje zvýšením množstva aktívnej PDH (určí sa pomocou aktivity neošetreného extraktu ako percentuálne hodnoty celkovej aktivity PDH v rovnakom extrakte po ošetrení fosfatázou).
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá je definovaná skôr alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeni nu všeobecného vzorca (ľ), ktorá je definovaná skôr alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom.
Kompozícia môže byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad ako tableta alebo tobolka, na parenterálnu injekciu (vrátane vnútrožilovej, subkutánnej, medzisvalovej, intravaskulámej alebo infúznej formy) napríklad ako sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia, na miestne podávanie, napríklad ako masť alebo krém alebo na rektálne podávanie, napríklad ako čapík. Všeobecne sa môžu kompozície pripraviť bežným spôsobom s použitím bežných prísad.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sú výhodne prítomné v jednotlivej dávkovacej forme. Zlúčeniny sa budú bežne podávať teplokrvnému živočíchovi v jednotkovej dávke 5 až 5000 mg na meter štvorcový plochy tela živočícha, to znamená asi 0,1 až 100 mg/kg. Predpokladá sa jednotlivá dávka napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg a táto dávka bežne poskytuje terapeuticky účinnú dávku. Jednotlivá dávková forma, ako je tableta alebo tobolka, bude obvykle obsahovať napríklad 1 až 250 mg aktívnej zložky.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je definovaná skôr na použitie pri liečení človeka alebo zvieraťa.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je definovaná skôr na použitie pri liečení človeka alebo zvieraťa.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zvyšujú aktivitu PDH a sú preto zaujímavé pre svoj účinok na zníženie glukózy v krvi.
Ďalším predmetom podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, na použitie ako liečivo, presnejšie zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, na použitie ako liečivo na dosiahnutie zvýšenia aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Ďalším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, na použitie ako liečivo, presnejšie zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, na použitie ako liečivo na dosiahnutie zvýšenia aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe liečiva na použitie pri dosiahnutí zvýšenia aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe liečiva na použitie pri získaní zvýšenia aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje spôsob dosiahnutia zvýšenia aktivity PDH u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý takúto liečbu potrebuje, keď tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorá je definovaná skôr, tomuto živočíchovi.
Ako je uvedené skôr, veľkosť dávky potrebná na terapeutickú alebo profylaktickú liečbu konkrétneho ochorenia sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta, spôsobu podávania a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Výhodne sa použije denná dávka 1 až 50 mg/kg. Denná dávka sa však bude nutne meniť v závislosti od liečeného pacienta, konkrétneho spôsobu podávania a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť.
Zvýšenie aktivity PDH opísané skôr sa môže použiť pri samostatnej terapii alebo môže byť zahrnuté do liečby jednou alebo viacerými ďalšími látkami a/alebo terapiami. Táto spoločná liečba sa môže uskutočňovať súčasným, následným alebo oddeleným podávaním jednotlivých zložiek liečby. Napríklad liečenie diabetes melitus pomocou chemoterapie môže zahŕňať nasledujúce hlavné kategórie liečby:
i) inzulín;
ii) činidlá na sekréciu inzulínu navrhnuté na stimuláciu sekrécie inzulínu (napríklad glibenclamide, tolbutamide, ďalšie sulfonylureázy);
iii) orálne hypoglykemické činidlá, ako je metformín, tiazolidindióny;
iv) činidlá navrhnuté na zníženie absorpcie glukózy z čriev (napríklad acarbose);
v) činidlá navrhnuté na liečenie komplikácii predĺženej hyperglykémie;
vi) ďalšie činidlá používané na liečenie mliečnej acidémie: vií) inhibítory oxidácie mastných kyselín;
viii) činidlá na zníženie hladiny tukov;
ix) činidlá používané na liečenie koronárnych srdcových ochorení a ochorení periférnych ciev, ako je aspirín, pentoxifylin, cilostazol; a/alebo
x) tiamín.
Ako je uvedené skôr, sú zlúčeniny definované podľa predloženého vynálezu zaujímavé pre svoju schopnosť zvyšovať aktivitu PDH. Tieto zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu preto byť vhodné na liečenie mnohých ochorení, medzi ktoré patria diabetes melitus, periférne cievne ochorenie (vrátane prerušovaného krívania), srdcové zlyhanie a určité srdcové myopatie, ischémie myokardu, ischémie mozgu areperfúzie, svalová slabosť, hyperlipidémia, Alzheimerova choroba a ateroskleróza.
Okrem použitia v terapeutickom lekárstve sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli tiež vhodné ako farmakologické nástroje vo vývoji a štandardizácii in vitro a in vivo testovacích systémov na hodnotenie vplyvu látok zvyšujúcich PDH aktivitu u laboratórnych zvierat, ako sú mačky, psi, králičí, opice, krysy a myši, ako súčasť vývoja nových terapeutických činidiel.
Ak je kdekoľvek v opise uvedený termín „éter“, myslí sa tým dietyléter.
Predložený vynález je ďalej ilustrovaný neobmedzujúcimi príkladmi, v ktorých, ak nie je uvedené inak:
(i) teploty sú uvedené v stupňoch Celzia (°C); reakcie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti, to znamená pri teplote 18 až 25 °C a v atmosfére inertného plynu, ako je argón;
(ii) organické roztoky sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým; odparovanie rozpúšťadiel sa uskutočňuje s použitím rotačnej odparky za zníženého tlaku (600 až 4000 Pa;
4,5 až 30 mm/Hg) pri teplote kúpeľa do 60 °C;
(iii) chromatografiou sa myslí flash chromatografia na silikagéli; tenkovrstvová chromatografia (TLC) sa uskutočňuje na silikagélových doštičkách; ak sa uvádza silikagélová kolóna Mega Bond Elut, ide o kolónu obsahujúcu 10 g alebo 20 g silikagélu s veľkosťou častíc 40 pm, keď je silikagél obsiahnutý v 60 ml jednorazovej striekačke a nanesený poréznym diskom, získanou od Varian, Harbor City, Kalifornia, USA pod názvom „Mega Bond Elut Si“; keď ochrannou známkou je „Mega Bond Elut“;
(iv) ak je uvedená kolóna Chem Elut, znamená extrakčnú patrónu „Hydromatrix“ na adsorpciu vodného materiálu, to znamená polypropylénovú rúrku obsahujúcu zatavenú, kal cinovanú, vysoko čistú kremelinu, ktorá je pufrovaná na pH 4,5-9,0, obsahujúcu filtračný materiál na oddelenie fáz, používanú podľa návodu výrobcu, získanú od Varian, Harbor City, Kalifornia, USA pod názvom „Extube, Chem Elut“; keď „Extube“ je registrovaná ochranná známka spoločnosti Intemational Sorbent Technology Limíted;
(v) ak je uvedená kolóna ISOLUTE, znamená to „ionexovú“ extrakčnú patrónu na absorpciu zásaditých alebo kyslých látok, to znamená polypropylénovú rúrku obsahujúcu špeciálny ionexový sorbent s vysokou čistotou, keď povrch má pH asi 7, obsahujúcu filtračný materiál na rozdelenie fáz, používanú podľa návodu výrobcu, získanú od Varian, Harbor City, Kalifornia, USA pod názvom „Extube, Chem Elut, ISOLUTE“; keď „Extube“ je registrovaná ochranná známka spoločnosti Intemational Sorbent Technology Limited;
(vi) všeobecne sa priebeh reakciou sleduje pomocou TLC a reakčné časy sú uvedené len na ilustráciu;
(vii) teploty topenia nie sú korigované a (dec) znamená rozklad; uvedcnc teploty topenia sú získané od zlúčenín pripravených podľa opisu; polymorfia môže v niektorých prípadoch viesť k izolácii materiálov s rôznymi teplotami topenia;
(viii) výsledné produkty majú uspokojivé spektrá nukleámo magnetickej rezonancie (NMR) a/alebo hmotnostné spektrá;
(ix) výťažky sú uvedené na ilustráciu a nejde nutne o maximálne výťažky, ktoré by sa mohli získať pri starostlivom vývoji spôsobu; ak sa potrebovalo viac produktu, postupy sa opakovali;
(x) NMR údaje sú uvedené vo forme hodnôt δ pre hlavné diagnostické protóny a sú uvedené v častiach na milión (ppm) vzhľadom na tetrametylsilán (TMS) ako vnútornému štandardu, sú merané pri 300 MHz s použitím (ak nie je uvedené inak) perdeuterodimetylsulfoxidu (DMSO-ó6) ako rozpúšťadla, medzi ďalšie rozpúšťadlá patri deuterovaný chloroform - CDC13 adeuterovaná kyselina octová AcOH-δ4; interakčné konštanty (J) sú uvedené v Hz; Ar znamená aromatický protón;
(xi) chemické symboly majú svoje obvyklé významy; používajú sa jednotky a symboly SI;
(xii) znížený tlak je uvedený ako absolútny tlak v Paškáloch (Pa); zvýšený tlak je uvedený ako pretlak v baroch (paškáloch);
(xiii) pomery rozpúšťadiel sú uvedené ako objemové v zmysle objermobjem (v/v);
(xiv) hmotnostné spektrá (HS) sa merajú pri energii elektrónov 70 elektrónvoltov v móde chemickej ionizácie (Cl) s použitím priamo exponovanej sondy; ak je to v texte naznačené, ionizácia sa uskutočňuje pomocou nárazu elektrónu (EI), odstreľovanie rýchlymi atómami (FAB) alebo elektrónsprejom (ESP); uvedené sú hodnoty m/z; všeobecne sú uvedené len ióny uvádzajúce pôvodnú hmotu a ak nie je uvedené inak, je uvedená hodnota (M-H)';
(xv) Oxon je ochranná známka EJ. du Pont de Nemours and Co., Inc., a znamená peroxymonosíran draselný;
(xvi) používajú sa nasledujúce skratky:
EA elementárna analýza; DMF A'.V-dimetylformamid; DMA 'V,V-dimetylacetamid; TFA kyselina trifluóroctová; NMP A-metylpyrolidin-2-ón;
VL východisková látka;
DCM dichlórmetán; a
THF tetrahydrofurán;
(xvii) v texte sú uvedené nasledujúce postupy vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC):
Spôsoby a a b
LC/MS spôsob:
Typ prístroja HP1100
Kolóna 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100A
Vlnová dĺžka 254 nm
Nástrek 10 pl
Prietok 1 ml/minúta
Rozpúšťadlo A 0,1 % kyselina mravčia/voda
Rozpúšťadlo B 0,1 % kyselina mravčia/acetonitril
Gradient rozpúšťadla pre spôsob a:
Čas/minúty A% B%
0,00 95 5
1,50 95 5
7,50 5 95
9,00 5 95
Gradient rozpúšťadla pre spôsob b:
Čas/minúty A% B%
0,00 95 5
1,50 95 5
11,50 5 95
13,50 5 95
Spôsob c:
Kolóna 7,5 mm x 25 cm Dynamax-60A C18 83-201-C
Prietok 1 ml/minúta
Gradient rozpúšťadla pre spôsob c:
Čas/minúty % MeCN vo vode + 0,1 % TFA
0 10
2 10
32 90
Spôsob d:
Kolóna 4,5 mm x 10 cm HIRPB
Prietok 1 ml/minúta
Gradient rozpúšťadla 50 až 70 MeOH vo vode + 0,1 % TFA za 10 minút (xviii) ak je na začiatku názvu uvedená stereochémia (Ä) alebo (S) a ak nie je uvedené ďalšie upresnenie, myslí sa tým, že ide o stereochémiu na centre A-B-C*(R2)(R3)(R4), ako je uvedené vo všeobecnom vzorci (I).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (R)-M-[2-Chlór-4-(2-metylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
49,5 g metántiolátu sodného sa pridá k roztoku 0,15 g (R)-A-[2-chlór-4-(2-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 63) v 1,5 ml NMP a zmes sa 18 hodín zohrieva na 120 °C a potom sa ochladí. Pridá sa 15 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou a sušia sa. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na kolóne silikagélu Mega Bond Elut za elúcie zmesou 0 až 20 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,10 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: (deuterochloroform): 1,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (šs, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,25 (šs, 1H); HS (ESP ): 452.
Príklad 2 až 12
Podľa postupu opísaného v príklade 1 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR (CDClj) HS VL
2 (Ä)-jV-[2-Chlór-4-(4-metylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,75(s,3H), 2,5(s,3H), 3,7(s,lH), 7,28(d,2H), 7,8(d,2H), 7,83(dd,lH), 7,98(d,lH), 8,6(d,lH), 9,25 (šs, 1 H) 452 Zp.69
3 (R)-/V-{2-Chlór-4-[2-(etylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,25(t,3H), l,75(s,3H), 2,90(kv,2H), 3,75(s,lH), 7,30 - 7,35(m,2H), 7,45 - 7,50(m,lH), 7,90 - 7,95 (m,lH), 8,10(d,lH), 8,25 (d,lH), 8,60(d,lH), 9,30 (s,lH) 466 Zp. 63
4 (7?)-N-[2-Chlór-4-(3-metylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,75(s,3H), 2,52(s,3H), 3,5(s,lH), 7,3 - 7,41 (m, 2H), 7,6 - 7,65(m,lH), 7,75(s,lH), 7,85(d,lH), 8,0 (d,lH), 8,60(d,lH), 9,2 (s,lH) 452 Zp.70
5 (Ä)-7V-[2-Chlór-4-(4-metylsul-fanylfenylsulfinyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,72(s,3H), 2,5(s,3H), 4,45(2xšs,lH), 7,3(d,2H), 7,49(m,lH), 7,5(d,2H), 7,7(m,lH), 8,5(2xd,l H), 9,2(2xšs,lH) 436 Zp.75
6 (Ä)-/V-{2-Chlór-4-[4-(izopropylsulfanyl)fenylsulfonyl]- fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,35(d,6H), l,7(s,3H), 3,5(m,lH), 5,35(s,lH), 7,35(d,2H), 7,75 - 7,85(m,3H), 8,0(dd,lH), 8,6(d, 1H), 9,5(šs,lH) 480 Zp.69
7 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-[4-etylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trif!uórpropánamid l,35(t,3H), l,7(s,3H), 3,0(kv,2H), 5,2(s,lH), 7,3(m,lH), 7,7 - 8,0(m,5H) 8,6(d,lH), 9,45(šs,lH) 466 Zp.69
8 (R)-A-[2-Chlór-4-(3-chIór-4-metylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,75(s,3H), 2,5(s,3H), 3,80(s,lH), 7,2(d,lH), 7,75(dd,lH), 7,8 - 7,85(m, 2H), 7,95(d,lH), 8,6(d, 1H), 9,30(šs,lH) 488 (M+H)+ Zp.72
Pr. Zlúčenina NMR (CDClj) HS V L
9 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(3-fluór-4-metylsulfanylfenylsulfonyl)- fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,75(s,3H), 2,5(s,3H), 3,6(s,lH), 7,25(m,lH), 7,5(dd,lH), 7,65(d,lH), 7,85(dd,lH), 7,95(d,lH), 8,6(d,lH), 9,25(šs,lH) 470 Zp.66
10 (Ä)-/V-[2-Fluór-4-(4-etylsulfanylfcnylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 450 Zp.71
ll1 (R)-jV-[2-Metylsulfanyl-4-(2-metylsulfanylfenylsulfonyl)- -fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid R.f. = 0,37,1 : 1 izohexán : etylacetát Zp.64
12 (7?)-N-[2-Fluór-4-(2-metylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl ]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 436 Zp.64
1 Pridajú sa tri ekvivalenty metántiolátu sodného
Príklad 13 (Ä)-7V-(2-Chlór-4-[2-(metylsulfinyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,293 g m-chlórperoxybenzoovej kyseliny (50 %) sa pridá k roztoku 0,384 g (/?)-A'-[2-chlór-4-(2-metylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 1) v 40 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti, potom sa trikrát premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 50 až % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,26 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. Teplota topenia 118120 °C; NMR (deuterochloroform): 1,70 (s,3H), 3,0 (m,3H), 4,85 (šs,lH), 7,75 (t,lH), 7,85 (m,2H), 8,0 (m,lH), 8,15 (d,lH), 8,3 (d,lH), 8,65 (dd,lH), 9,40 (šs,lH); HS (ESP): 468; EA: nájdené: C 44,3; H 3,7; N 2,6 %; pre C17H15ClF3NO5S2.0,125 C4H8O2.0,3 C4Hl0O vypočítané: C 44,64; H 3,81; N 2,78 %,
Príklady 14-15
Podľa postupu opísaného v príklade 13 a s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR (CDClj) HS VL
14' (R)-A'-[2-Chlór-4-(4-mesylfenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,72(s,3H), 3,02(s,3H), 3,9(šs,lH), 7,58(m,lH), 7,72(m,lH), 7,82(d,2H), 8,05(d,2H), 8,58(m,lH), 9,2 (šs,lH) 468 Pr.87
152 /V-(2-Fluór-4-fenylsulfinylfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid l,35(s,6H), 6,0(šs, 1H), 7,5 - 7,56 (m,4H), 7,64 (d, 1H), 7,7(m,2H), 8,18(t, 1H), 9,4(šs,lH) 320 Pr.205
1 Druhý molámy ekvivalent m-chlórperoxybenzoovej kyseliny sa pridá po 4 hodinách a reakcia sa nechá prebiehať ďalších 18 hodín pri teplote miestnosti.
2 Chromatografia s použitím 30 až 50 % etylacetátu v hexáne a získaná látka sa trituruje éterom.
Príklad 16 (R)-7V-[2-Chlór-4-(2-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
2,39 g m-chlórperoxybenzoovej kyseliny (50 %) sa pridá k roztoku 1,3 g (Ä)-ŤV-[2-chlór-4-(2-metylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 1) v 100 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá ďalšia časť 0,82 g m-chlórperoxybenzoovej kyseliny a zmes sa mieša 24 hodín a potom sa premyje trikrát 70 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a soľankou a suší sa. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie za elúcie zmesou 50 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,606 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. Teplota topenia 114 - 116 °C; NMR (deuterochloroform): 1,75 (s,3H), 3,45 (s,3H), 3,65 (šs.lH), 7,8-7,95 (m,3H), 8,10 (d,lH), 8,35 (dd,lll), 8,55 (dd,lH), 8,60 (d,lH), 9,30 (šs,lH); HS (ESP): 484; EA: nájdené C 42,3; H 3,3; N 2,6 %; C17H15C1F3NO6S2 vypočítané: C 42,02; H 3,11; N 2,88 %.
Príklady 17 až 53
Podľa postupu opísaného v príklade 16 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
17 (Ä)-<V-{2-Chlór-4-[2-(etylsulfonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 1,25(t,3H), 1,75 (s,3H), 3,70(kv,2H), 3,75(šs,lH), 7,80- - 7,95(m,3H) 8,10(s, 1H), 8,30(d, 1H), 8,60(d,2H), 9,25 (s,lH) 498 Pr. 3
18 (Ä)-Ä,-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetylsulfonyl)fenylsulfo- nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCl3+stopaDMSO-56) l,59(s,3H), 3,29(t,2H), 3,85(m,2H), 4,0(m,lH), 7,3(s,lH), 7,78(dd,lH), 7,9(d,lH), 8,0(s,4H), 8,6 (d,lH) 9,72(Šs,lH) 514 Pr.284
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
19 (Ä)-ŤV-{2-Chlór-4-[2-(2-hydroxyetylsulfonyl)fenylsulfo- nyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDC13+AcOH-64) 1,71 (s, 3H), 4,0(t,2H), 4,08(t, 2H), 7,8 - 7,95(m, 3H), 8,08(d,lH), 8,31(d,1H), 8,52 (d,lH), 8,62(d,lH) 514 Pr.290
20 (R)-íV-[2-Chlór-4-(3-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 3,08 (s,3H), 3,5(s,lH), 7,75 (t,lH), 7,88(dd,lH), 8,01(d,lH), 8,17(dd,lH), 8,48(s,lH), 8,67(d,lH), 9,3(šs,lH) 484 Pr. 4
21 (R)-7V-[2-Ch1ór-4-(4-benzoylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H),7,6(m,3H),8,0 (m,8H), 8,l(s, 1H), 8,3(d, 1H), 9,9(s,lH), 10,6(s, 1H) 525 Pr. 337
22 (Ä)-N-{2-Chlór-4-[4-(terc-butylkarbonylamino)fenylsul- fonyllfenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,2(s,9H),l,6(s,3H),7,9 (s,5H), 8,1 (s, 1H), 8,3(d, 1H), 9,6(s,lH) 505 Pr. 338
23 (R)-/V-{2-Chlór-4-[4-(4-chlórbenzoylamino)fenylsulfo- nyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H),7,6(d,2H),8,0 (m,8H), 8,l(s, 1H), 8,3(d, 1H),9,9(s,lH),10,7(s, 1H) 559 Pr.339
24 (R)-Af-{2-Chlór-4-[4-(2-metoxyacetylamino)fenylsulfonyll-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H),3,3(s,3H),4,0 (s,2H), 7,9(m, 6H), 8,l(s, 1H), 8,3(d,lH), 10,2(s, 1H) 493 Pr.340
25 (R)-iV- j 2-Chlór-4-[4-( 1 -oxypyiidin-3 -ylkarbony lamino)fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,6(s,3H),8,0(m,8H),8,l (s,lH), 8,3(d, 1H), 8,4(d, 2H), 9,9(s,lH), 10,75(s, 1H) 542 Pr.341
26 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-(4-ureidofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 4,0(d,lH), 6,1 (s,2H), 7,6(d, 211), 7,8(d, 2H), 7,9(d,lH), 8,0(s,lH) 8,3(d,lH), 9,0(s,lH), 9,8 (s,lH) 464 Pr. 174
27 (R)-/V-[2-Chlór-4-(2-ureidofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,7(s,2H), 7,2 (t,lH), 7,6(m, 2H), 8,0(m, 3H), 8,2(d,2H), 8,3(s,lH) 9,9(s,lH) 464 Pr. 175
28 (R)-/V-[2-Chlór-4-(2-mesylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,3(s,3H), 7,4 (t,lH), 7,5(d, 1H), 7,7(t, 1H), 8,0(m,4H), 8,3(d,lH) 9,l(s,lH), 9,9(s,lH) 499 Pr.342
29 (R)-Aľ-[2-Chlór-4-(2-acetylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,0(s,3H), 7,4 (m,lH), 7,7(d,2H), 7,9(d, 1H), 8,0(d,2H), 8,l(d, 1H) 8,3(d,lH), 9,4(s,lH), 9,9 (s,lH) 463 Pr.343
30 (Ä)-7V-[2-Chlór-4-(N-metyl-4-mesylaminofenylsulfonyl)- fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,0(s,3H), 3,3 (s,3H), 7,6(d, 2H), 8,0(m, 4H), 8,l(s,lH), 8,3(d,lH) 9,9(s,lH) 513 Pr.263
31 (Ä)-A,-[2-Chlór-4-(4-mesylaminofcnylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,l(s,3H), 7,4 (d, 2H), 7,9(m, 3H), 8,0(s, 1H), 8,l(s,lH), 8,3(d,lH) 9,9(s,lH), 10,48(s,lH) 499 Pr.344
32 (R)-A'-{2-Chlór-4-[4-(fenylsulfonylamino)fenylsulfonyl]- -fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H),7,2(d,2H),7,6 (m,3H), 7,8(m, 5H), 8,0(d,2H), 8,2(d,lH), 9,9(s,lH) 1 l,0(s,lH) 561 Pr.345
33 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-(4-etenylsulfonylammofcnylsulfonyl)- -fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,l(d,lH), 6,2 (d,lH), 6,9 (m,lH), 7,3(d, 2H), 7,9(d,3H), 8,0(s, 1H) 8,l(s,lH), 8,3(d,lH), 9,9 (s,lH), 10,75(s,lH) 511 Pr.346
34 (R)-?V-[2-Chlór-4-(3-mesylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H),3,0(s,3H),7,5 (d,lH), 7,6(t, 1H), 7,7(m,2H), 8,0(m,3H), 8,3(d,lH) 9,9(s,lH), 10,2(s,lH) 499 Pr.347
35 (Ä)-A,-[2-Fluór-4-(4-mesylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H),3,2(s,3H),7,3 (d,2H), 7,7(m, 2H), 7,9(m,3H), 8,0(t,lH), 9,9(s,lH) 10,5(s,lH) 483 Pr.348
36 (Ä)-Ä,-[2-Fluór-4-(4-acetylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,l(s,3H), 7,7(m,4H), 7,8 (m, 3H), 8,0(t,lH), 9,9(s,lH), 10,35(s, 1H) 447 Pr.349
37 (A)-7V-{2-Chlór-4-[4-(2-chlóracetylamino)fenylsulfo- nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 4,3(s,2H), 7,8(d,2H), 8,0(m, 4H) 8,1 (s, 1H), 8,3(d,lH), 9,9(s,lH) 10,72(s,lH) 497 Pr.177
38 (R)-A-(2-Chlór-4- (4-[2-(Ä-oxy-;V ,Ν-dimetylamino)acetylamino]fenylsulfonyl}fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,2(s,6H), 4,0(s,2H), 7,7(d, 2H), 7,9(m,4H), 8,0(s,lH), 8,3(d,lH) 522 Pr.353
39 (A)-7V-{2-Chlór-4-[4-(3-/erc-butylureido)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,2(s,9H), l,6(s,3H), 6,2 (s,lH), 7,5(d, 2H), 7,8(d,2H), 7,9(d,lH), 8,0(d,2H) 8,2(d,lH), 8,8(s,lH), 9,9 (s,lH) 520 Pr. 179
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
40 (Ä)-A-{2-Ch1ór-4-[4-(3-fenylureido)fenylsulfonyl]fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,0(t,lH), 7,3 (t,2H), 7,4(d, 2H), 7,7(d,2H), 7,9(m,4H), 8,0(s,lH) 8,3(d,lH), 8,8(s,lH), 9,2 (s,lH), 9,8(s,lH) 540 Pr. 180
41 (Ä)-N-[2-Chlór-4-(2,3-//-2-oxo-3-metylbenzoxazol-6-ylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trífluórpropánamid 1,6(s,3H), 3,3(s,3H), 7,4(d,lH), 7,9(m, 3H), 8,l(s,lH), 8,2(d,lH), 9,9(s, IH) 477 Pr.265
42 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(2-oxo-l,3-dimetylbenzimidazolidin-5- -ylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,5(s,3H), 3,3(d,6H), 7,3 (d,lH), 7,7(t, 2H), 8,0(t, 2H), 8,l(s.lH),8,2(d,lH) 9,9(s,lH) 490 Pr.266
43 (Ä)-A'-{2-Chlór-4-[4-(2-oxopyrolidin-l-yl)fcnylsulfonyl]- fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,l(m,2H), 2,5(t,2H), 3,9(t, 2H), 7,9(m, 6H), 8,l(s,lH), 8,3(d,lH) 9,9(s,lH) 489 Pr.267
44 (Ä)-N-[2-Chlór-4-(l,2,3,4-//-l,3-dimetyl-2,4-dioxochinazolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H), 3,2(s,3H), 3,5 (s,3H), 7,6(d, iH), 8,0(d,2H), 8,2(s,lH), 8,3(m,2H) 8,5(s,lH), 9,9(s,lH) 518 Pr.268
45 (Ä)-N-{2-Chlór-4-(4,5-difenyl-2-oxazolylsulfonyl)fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H),3,8 (ŠS,1H), 7,3 - 7,45(m,6H) 7,5 - 7,65(m,4H), 8,1 (dd, IH), 8,2(d,lH), 8,75(d, IH), 9,4(šs,lH) 551 (M+H)+ Pr.272
46 (R')-N- {2-Ch lór-4-( 1 -etyltetrazol-5-ylsulfonyl)fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri fluórpropánamid (CDCIj) l,65(t,3H), 1,75 (s,3H), 3,7 (šs,lH), 4,85 (kv,2H), 8,05(dd,IH), 8,2 (d,lH), 8,8(d,lH), 9,5 (šs,lH) 428 (M+H)+ Pr.273
47 (7?)-7V- {2-Chlór-4-(4-izopropyl-4,5-dihydro- 1/f-l ,2,4-triazol-5-on-3-ylsulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid (CDClj) l,55(d,6H), 1,75 (s,3H), 3,8 (šs,lH), 4,8 (m,lH), 7,9(dd,lH), 8,05 (d.lH), 8,8(d,lH), 9,45 (ŠS,1H), 10,2 (šs,lH) 457 (M+H)+ Pr.274
48 (7?)-A'-(2-Chlór-4-[3-fluór-4-(2-hydroxyetylsulfonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid l,6(s,3H), 3,55 - 3,65(m, 2H), 3,65 - - 3,8(m,2H), 4,80 (m,lH), 8,00 - - 8,15(m,4H), 8,15 - 8,3(m,2H), 8,35 (d, IH), 9,95(šs,lH) 532 Pr.311
49 (Ä)-N-[2-Chlór-4-(3-chlór-4-metylsulfonylfenylsulfonyl)- -fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 3,25 (s,3H), 3,45 (šs,lH), 7,9 (dd, IH), 7,95 - 8,l(m,2H), 8,l(d,lH), 8,3(d,lH), 8,56(d,!H), 9,3 (šs,l H) 518 Pr. 8
50 (/?)-A'-[2-Chlór-4-(3-ľluór-4-metylsulfonylfcnylsulfonyl)- -fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDC13) l,75(s,3H), 3,2 (s,3H), 3,4(s,l H), 7,8 (dd,l H), 7,9(dd,2H), 8,0 (d,lH), 8,1 - 8,15(m,lH), 8,7(d,lH), 9,3(šs,lH) 502 Pr. 9
51 (Ä)-A/-{2-Chlór-4-(3-íerc-butoxykarbonyIammopropylsulfonyl)fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid (CDCG) l,55(s,9H), 1,78 (s,3H), 1,86- - l,97(m,2H), 3,13(t,2H), 3,21 - 3,26 (m, 2H), 3,86(s,lH), 4,65(t, IH), 7,80 - - 7,82(m,lH), 8,04(s,lH), 8,68(d,lH), 9,34(s,lH) 487 Pr.405
52 (R)-X-!2-Chlór-4-(2/7-benzimidazol-2-on-5-ylsulfonyl)fe- nyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,l(d,lH), 7,4 (s,lH), 7,6 (d,lH), 7,9(d, IH), 8,0(s,lH), 8,2(d, IH), 1 l,0(s,IH), 11,2(s, IH) 462 Pr.269
53 (Ä)-Af-{2-Chlór-4-(4-acetylfenylsulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,6(s,3H), 8,0 (s,2H), 8,1 (s, 3H), 8,2(s, IH), 8,3(d,lH), 9,9(s,lH) 448 Pr.270
Príklad 54 (/?)-N-{2-chlór-4-[2-(2-hydroxyetylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,014 ml etanolamínu sa pridá k 0,10 g roztoku (R)-N-[2-chlór-4-(2-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 63) v 1,5 ml NMP a roztok sa potom 18 hodín zohrieva na 120 °C a ochladí sa. Pridá sa 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou a sušia sa. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 0 až 50 % etylacetátu v hexáne a získa sa
0,074 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. Teplota topenia 68 až 70 °C; NMR (deuterochloroform): 1,75 (s,3H), 3,3 (kv,2H), 3,90 (m,2H), 3,95 (šs,lH), 6,50 (št,lH), 6,70 (d,lH), 6,80 (m,lH), 7,4 (m,lH), 7,85 (m,2H), 8,00 (d,lH), 8,55 (d,lH), 9,25 (šs,lH); MS (ESP ): 465; EA: nájdené: C 46,6; H 4,0; N 5,8 %; C18H]8CIF3N2O5S vypočítané: C 46,31; H 3,89; N 6,00 %.
Príklady 55 až 85
Podľa postupu opísaného v príklade 54 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS
55 (Ä)-7V-{2-Chlór-4-[4-(3-hydroxy-propylamino)fenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,6(s,3H), l,66(m,2H), 3,l(m,2H), 3,46(m,2H), 4,45(t,lH), 6,64(d,2H), 6,74(t,lH), 7,6(d,2H), 7,82(dd,lH), 7,98(d,lH), 8,2(d,lH), 9,8(šs,lH) 479
56 (Ä)-A-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxy-propylamino)fenylsulfonyl]fe- nyl} -2-hydroxy-2-metyl-3.3.3 -trifluórpropánamid l,09(d,3H), l,6(s,3H), 3,0(m,2H), 3,77 (m,lH), 4,72(d,lH), 6,7(d,2H), 6,74(t, 1H), 7,59(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,96(d, 1H), 8,22(d,lH), 9,8(šs,lH) 479
57 (R)-N-{2-Chlór-4-[4-(2-acetamidoetylamino)fenylsulfonyl]fe- nyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3.3 -trifluórpropánamid l,6(s,3H), l,79(s,3H), 3,15(m,4H), 6,69(d,2H), 6,82(m,lH), 7,63(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,93(m,lH), 8,0(d,lH), 8,2(d,lH), 9,8(šs,lH) 506
58 (7?)-Af-(2-Chlór-4-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etylamino]fenylsul- fonyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-313,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,25(m,2H), 3,4 - 3,6(m, 6H), 4,59(m, 1H), 6,7(d,2H), 6,79(t, 1H), 7,68(d,2H), 7,88(dd,lH), 7,99(d, 1H), 8,22(d, 1H), 9,8(šs,lH) 511 (M+H)+
59 (R)-N-(2-Chlór-4-[4-(4-hydroxy-butylammo)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,4 - l,63(m,7H), 3,04(m, 2H), 3,4(m,2H), 4,3 8(t, 1H), 6,62(d,2H), 6,76(t, 1H), 7,6(d,2H), 7,82(dd, 1H), 7,46(d,1H), 8,22(d, 1H), 9,78(šs,lH) 495 (M+H)+
60 (Ä)-jV-(2-Chlór-4-[4-(2,2-dimetyl-3-hydroxypropylamino)fenylsulfonyl]feny]}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,84(s,6H), l,59(s,3H), 2,97(d,2H), 3,19(d,2H), 4,59(m,lH), 6,52(m,lH), 6,72(d,2H), 7,59(d,2H), 7,83(dd,lH), 7,94(d,lH), 8,21(d,lH), 9,8(šs,lH) 509 (M+H)'
61 (Ä)-A'-{2-Chlór-4-[4-(2,3-dihydroxypropylamino)fenylsulfo- nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,59(s,3H), 2,99(m,lH), 3,2(m,lH), 3,3(m,čiastočne prekryté píkom vody), 3,59(m,lH), 4,63 (t,lH), 4,83(d, 1H),6,7 (d,2H), 6,78(t,lH), 7,6 (d,2H), 7,84(dd,lH), 7,99(d,lH), 8,2(d,lH), 9,85 (šs,lH) 495
62 (R)-N-{2-Chlór-4-[4-(l,3-dihydroxyprop-2-ylamino)fenylsulfonyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,45(s,3H), 3,3(šs,5H), 4,5(šs,2H), 6,3(d,lH), 6,59(d.2H), 7,47(d,2H), 7,7(dd,lH), 7,83(d,lH), 8,08(d,lH), 9,7(šs,lH) 495
63 (R)-Aľ-{2-Fluór-4-[4-(2-hydroxyctylamino)fcnylsulfonyl]fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj)l,69(s,3H), 2,84 (t,lH), 3,27 - - 3,33(m,2H), 3,8 - 3,86(m,2H), 5,9(t, 1H), 6,59(d,lH), 6,75(s, 1H), 7,60 - - 7,68(m,4H), 8,53(t,lH), 9,27(s, 1 H) 449
64 (R)-N- {2-Chlór-4-[2-(3-hydroxypyrolidin-1 -yl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj)l,75(s,3H), 1,85 - l,95(m,lH), 2,1 - 2,25(m, 1H), 2,9(kv,lH), 3,05 - 3,2(m,3H), 3,75(d,lH), 4,48 (šs,lH), 7,27 - 7,32(m,2H) 7,55(t,lH), 7,8(t, 1H), 8,07(dd,lH), 8,14(d,1H), 8,5(d, 1H), 9,2(šs,lH) 491
65 (R)-Aľ-{2-Chlór-4-[2-(N,N-dimetylaminoetylamino)fenylsulfonyljfenyl J-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 1,75(s,3H),2,3 (s,6H), 2,6(t, 2H), 3,14 (kv,2H),6,5(št,lH),6,6 (d, 1H), 6,72(t,IH), 7,35 (t,lH), 7,86(t, 2H), 8,0 (d,lH), 8,55(d,lH),9,3 (šs,lH) 492
66 (R)-N-{2-Chlór-4-[2-morfolinofenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,76(s,3H), 2,8 (šs,4H), 3,6(šs,lH), 3,74 (šs,4H), 7,3(d,lH), 7,4 (t,lH), 7,62(t,lH), 7,75 (d,lH), 8,1 (s, 1H), 8,27 (d,lH), 8,52(d,lH), 9,2 (šs,lH) 491
67 (R)-N- {2-Chlór-4-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 2,32 (s,3H), 2,5(šs, 4H), 2,83 (t,4H), 7,3(d,lH), 7,37 (t,lH), 7,6(t,lH), 7,72 (dd,lH), 8,l(s,lH), 8,25 (d,lH),8,53(d,lH),9,4 (šs,lH) 504
68 (R)-/V-[2-Chlór-4-(4-benzylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,74(s,3H), 4,35(s,2H), 6,58 - 6,63(m, 2H), 7,26 - 7,39(m,5H), 7,62 - 7,70 (m,2H), 7,72 - 7,80(m,lH), 7,94(s,lH), 8,50 - 8,57(m, 1H), 9,18(šs,lH) 511
Pr. Zlúčenina NMR HS
69 (ff)-N-[2-Chlór-4-{3-chlór-4-(2-hydroxyetylamino)fenylsulfonyl}-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-triŕluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 3,4 (kv,2H), 3,5(s, IH), 3,85 (kv,2H), 5,25(m, 1H),6,65 (d,lH), 7,65(dd,lH), 7,75 - 7,85(m, 2H), 7,95(d,lH), 8,55(d,lH), 9,15(šs, IH) 501 (M+H)+
70 (Ä)-7V-[2-Chlór-4-(3-fluór-4-(2-hydroxyetylamino)fenylsulfonyl)- -fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 3,35 (kv,2H), 3,65(s,lH), 3,9 (t,2H), 4,8(m,lH), 6,7(t, IH), 7,5(dd,lH), 7,60(dd, IH), 7,8(dd,lH), 7,9(d, IH), 8,55(d,lH), 9,2(šs, IH) 485 (M+H)+
71 (S)-ŤV-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxy- etylamino)fenylsulfonyl]fenyl)- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj + DMSO-ój 1,6(s, 3 H), 3,2(kv,2H), 3,7(m, 3H), 5,15(t,lH), 6,51 (d, 2H), 7,14(s,lH), 7,58(d, 2H), 7,68(d,lH), 7,83(d, IH), 8,49(d,lH), 9,64(šs, IH) 465
72 (Ä)-N-{2-Chlór-4-[4-(2-metoxyetylamino)fenylsulfonyl]fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,76(s,3H), 3,29 - 3,28(m, 2H), 3,39(s, 3H), 3,6(t,2H), 3,75(s, IH), 4,64(t,lH), 6,59(d, 2H), 7,69 (d,2H), 7,8(dd, IH), 7,94(d,lH), 8,54 (d, IH), 9,2(šs,lH) 481 (M+H)+
73 (J?)-JV-{2-Chlór-4-[4-morfolinofenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri íl uórpropán ami d (CDClj) l,73(s,3H), 3,25 - 3,34 (m, 4H), 3,8 - 3,9 (m,5H), 6,99(d,2H), 7,72 - 7,86(m,3H), 7,96(d,lH), 8,57(d, IH), 9,29(šs,lH) 493 (M-H)+
74 (Ä)-A-(2-Chlór-4-[4-(2-metylsulfanyletylamino)fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-mety 1-3,3,3 -tri fluórpropán amid (CDClj) l,74(s,3H), 2,1 (s,3H), 2,76(t,2H), 3,36 (kv,2H), 3,7(s,lH), 4,72 (t,lH), 6,6(d,2H), 7,7(d, 2H), 7,79(dd,lH), 7,94(d, IH), 8,54(d,lH), 9,21(šs, IH) 497 (M+H)*
75 (R)-N- {2-Chlór-4-[4-(2-furylmetylammo)fenylsulfonyl]fenyl} -2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 1,78(s,3H), 3,66 (šs,lH), 4,34(d,2H), 4,63 (t,lH), 6,22(m,lH), 6,35 (m,lH), 6,66(d,2H), 7,36 (d,lH), 7,69(d,2H), 7,8 (dd,lH), 7,93(d,lH), 8,55 (d,lH), 9,2(šs,lH) 501
76 (Ä)-.V- {2-Chlór-4-[4-( {1 -etylpyrolidin-2-yl} metylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,l(t,3H), 1,73 (s,3H), 3,4(t, IH), 5,4 (šs, IH), 6,59(d,2H), 7,68 (d,211), 7,7 - 7,8(m,lH), 7,93(d,lH), 8,54(d,lH), 9,36(šs,lH) 532
77' (7?)-.¥-{2-Chlór-4-[4-(izopropylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,12(s,3H), l,14(s,3H), l,6(s,3H), 3,61 (m, IH), 6,62(m,3H), 7,6(d,2H), 7,83(dd, IH), 7,97(d,lH), 8,20(d,lH), 9,86(šs,lH) 463
781 (R)-<V-{2-Chlór-4-{4-(cyklopropylmetylamino)fenylsulfonyl]fe- nyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,18(m,2H), 0,46(m,2H), 0,99(m,lII), l,58(s,3H), 2,9(m,2H), 6,65(d,2H), 6,90(t,lH), 7,60(d,2H), 7,83(dd,lH), 7,95(m,2H), 8,19(d,lH), 9,87(šs,lH) 475
791 (Ä)-N-(2-Chlór-4-[4-(pyroIidm-l-yI)fenylsuIfonyí]fenyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), l,94(m,4H), 3,28(m,4H), 6,62(d,2H), 7,7(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,9 - 8,02(šs,lH), 7,99(d, IH), 8,2(d, IH), 9,86(šs, IH) 475
80 (A)-;V- [2-Chlór-4-[4-(3-hydroxypyrolidin-I-yl)fenylsulfonyl]ľcnyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,68(s,3H), l,99(m,lH), 2,08(m,lH), 3,2(d,lH), 3,37 - 3,42(m,2H), 4,47 (šs,lH), 5,04(d,lH), 6,66 (d,2H), 7,75(d,2H), 7,9 (dd,lH), 8,04(d,lH), 8,26(d,lH), 9,9(šs,lH) 491
81 (R)-N-(2-Chlór-4-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)fenylsulfonyl]fe- nyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,42(m,2H), l,68(s,3H), l,82(m,2H), 3,12(m,2H), 3,75(m,3H), 4,77(d,lH), 7,08(d,2H), 7,79(d,2H), 7,9 - 8,l(šs), 7,94(dd,lH) 8,09(d,lH), 8,3(d,lH), 9,9(šs,ÍH) 505
82 (Ä)-Aí-{2-Chlór-4-[4-tíomorfolinofenylsulfonyl]fenyl}-2-hydro- xy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,59(s,3H), 2,6(m,4H), 3,78(m,4H), 7,0(d,2H), 7,71 (d,2H), 7,88(dd, 1 H), 8,0(šs,lH), 8,02(d,lH), 8,25(d,lH), 9,87(šs,l H) 509 (M+H)+
Pr. Zlúčenina NMR HS
83 (R)-N- {2-Chlór-4-[4-(4-hydroxymetylpiperidin-1 -yl)fenylsulfo- nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,15(m,2H), l,6(s,3H), l,69(m,2H), 2,82(m,2H), 3,27(m,2H), 3,9(m,2H), 4,45(t,lH), 7,0(d,2H), 7,69(d,2H), 7,89(dd,lH), 8,0(d,lH), 8,22(d,lH), 9,85(šs,lH) 519
84 (Ä)-jV-{2-Chlór-4-[4-(3-hydroxymetylpipcridin-l-yl)fenylsulfo- nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,27(m,lH), l,5(m,lH), l,69(s,3H), l,7(m,3H), 2,76(m,2H), 2,94(m,lH), 3,89(m,2H), 4,6(t,lH), 7,03(d,2H), 7,77(d,2H), 7,94(dd,lH), 8,09(d,lH), 8,3(d,lH), 9,92(šs,lH) 519
85 (Ä)-A,-(2-Chlór-4-[4-(4-{2-hydroxyetyl}piperazin-l-yl)fenylsul- fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,15(m,2H), l,6(s,3H), l,69(m,2H), 2,82(m,2H), 3,27(m,2H), 3,9(m,2H), 4,45(t,lH), 7,0(d,2H), 7,69(d,2H), 7,89(dd,lH), 8,0(d,lH), 8,22(d,lH), 9,85(šs,lH) 534
1 Reakcia sa uskutočňuje v uzatvorenej reakčnej nádobe.
Príklad 86 (R)-N- {2-chlór-4-[4-(metylsulfinyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,36 ml 3M roztoku terc-butylhydroperoxidu v toluéne sa pridá k roztoku 0,247 g (A,)-.V-(2-cli!ór-4-[4-(mctylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 2) a 0,012 g d-10-gáforsulfónovej kyseliny v 5 ml chloroformu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 64 hodín. Reakčná zmes sa prevedie rovno na silikagélovú kolónu Mcga Bond Elut a eluuje sa zmesou 0 až 80 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,237 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR (deuterochloroform): 1,74 (s,3H), 2,74 (s,3H), 4,2 (šs,lH), 7,79 (d,2H), 7,89 (dd,lH), 8,0 (m,lH), 8,1 (d,2H), 8,65 (d,lH), 9,38 (šs,lH); HS(ESP’):468; EA: nájdené: C 43,3; H 3,1; N 2,98 %; C17H15C1F3NO5S2 vypočítané: C 43,3; H 3,1; N 2,8 %.
Príklad 87 až 103
Podľa postupu opísaného v príklade 86 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR(CDCU) HS VL
871 (7?)-JV-{2-Chlór-4-[4-(metylsulfinyl)fenylsulfinyl]fenyl)- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,72(s,3H), 2,76(s,3H), 5,0(šm,lH), 7,53(m,lH), 7,7 - 7,82(m,5H), 8,56(m, 1H), 9,35(šs,lH) 452 Pr.189
88 (7?)-A,-{2-Chlór-4-[3-(metylsulfinyl)fenylsulfonyl]fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trif1uórpropánamid l,70(s,3H), 2,80(s,3H), 5,60(šs,lH), 7,70 - 7,75 (m,lH), 7,85(d,2H), 8,00 (s,lH), 8,O5(d,lH), 8,20 (s,lH), 8,65 (d, 1H), 9,55 (s,1H) 468 Pr.4
89 (Ä)-A'-[2-Chlór-4-(4-hydroxyfenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-ô6) 1,6(s,3H), 6,9 - 7,0(m, 3H), 7,5(d,2H) 7,6(dd,lH), 7,8(s,lH), 7,9(s,lH), 8,l(d,lH), 9,8(s,lH) 406 Pr.252
90 (R)-Aľ-{2-Chlór-4-[4-(metylsulfínyl)fenylsulfanyl]fenyl}- -2-hydroxy-2-mety 1-3,3,3 -trifluórpropánamid l,72(s,3H), 2,73(m,3H), 4,72(m,lH), 7,34(d,2H), 7,41(d,lH), 7,5 - 7,6(m, 3H), 8,45(d,2H), 9,2(šd, 1H) 436 Pr.189
91 (Ä)-A/-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetylsulfinyl)fenylsulfo- nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDC13+DMSO-ó6) 1,58 (s, 3H), 2,84 (m, IH), 2,98(m, 1 H), 3,75(m,lH), 3,94(m, 1H), 4,66(t,lH), 7,45(s, 1H), 7,73(d,2H), 7,76(dd,lH), 7,91(d,lH), 7,99(d, 2H), 8,6(d, 1H), 9,72(šs, 1H) 498 Pr.284
92 (Ä)-7V-(2-Chlór-4-metylsulfinylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3-trifluórpropánamid l,77(s,3H), 2,74(s,3H), 4,7 a 4,75(2xšs,lH), 7,49(t,lH), 7,74(d,lH), 8,59(m,lH), 9,3(šd,lH) 328 Pr. 191
93 (Ä)-AL(2-Fluór-4-etylsulfmylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3 -trifluórpropánamid (DMSO-ô.J 1,09 - l,18(m, 3H), l,68(s, 3H), 2,65 - 2,76(m,lH), 2,78 - 2,86 (m,lH), 4,54(s,lH), 7,21 - 7,28(m, 1H), 7,34 - 7,43 (m,lH), 8,42 - 8,50(m, III), 8,85(šs,lH) 326 Pr.424
94 (Ä)-A-(2-Fluór-4-metylsulfinylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3 -trifluórpropánamid (DMSO-ó6) l,68(s,3H), 2,65(s,3H), 4,50(s,lH), 7,26 - 7,32(m,lH), 7,42 -7,50(m,lH), 8,47(t,lH), 8,85(s,lH) 312 Pr. 196
Pr. Zlúčenina NMR (CDClj) HS VL
95 (Ä)-7V-[2-Chlór-4-(3-hydroxypropylsulfinyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-86) 1,44 - l,56(m, 1H), 1,6(s, 3H), 1,69 - 1,78 (m,lH), 2,77 - 2,87 (m, 1H), 2,98 - 3,08(m,lH), 3,43(t,2H), 7,65(d,lH), 7,81(s, 1H), 7,92(5,1 H), 8,18(d, 1H), 9,85(s,lH) 372 Pr.328
96 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-(cyklohexylsulfmyl)fenylJ-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,20 - l,26(m,6H), 1,76(s, 3H), 1,80 - l,86(m,4H), 2,52 - 2,60(m,lH), 4,60 a 4,89(2xs,lII), 7,36 - 7,44 (m,lH), 7,57 a 7,68(2xs, 1H), 8,50 - 8,55 (m,1H), 9,21 a 9,23(2xs,lH) 396 Pr.417
97 (R)-Aí-[2-Fluór-4-(4-etylsulfínylfenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-ô6) 0,98(t,3H), l,56(s,3H), 2,73 - 2,81(m, 1H), 3,02 - 3,13(m,lH), 7,84 - 7,86(m,2H), 7,94 - 8,05 (m, 2H), 8,14(d,2H) 466 Pr. 10
98 (R)-N-{2-Chlór-4-[3-chlór-4-(2-hydroxyetylsulfinyl)feny]sulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,75(s,3H), 2,55(t,lH), 2,85 - 2,95(m, 1H), 3,40 - 3,55(m,2H), 4,05 - 4,15 (m,lH), 7,95(dd,lH), 7,95 (d,lH), 8,00 - 8,15(m,3H), 8,65(d,lH), 9,3 (šs, 1H) 532 Pr.310
99 (7?)-N-(2-Chlór-4-[3-fluór-4-(2-hydroxyetylsulfinyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-Ô6) 1,6(s,3H), 2,9 -3,0(m,lH), 3.1 - 3,23(m, 1H), 3,65 - 3,85(m,2H), 5.1 (t,lH), 7,95(t,lH), 8,0 - 8,15 (m,3H), 8,2(m,lH), 8,3(d,lH), 9,9 (šs,lH) 518 (M+H)+ Pr.311
100 (Ä)-A,-[2-Chlór-4-(3-chlór-4-metylsulfinylfenylsulfonyl)- -fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,75(s,3H), 2,85(s,3H), 3,65(šs,lH), 7,9(m,lH), 7,95(s,lH), 8,0 - 8,l(m, 2H), 8,15(d,lH), 8,65(d, 1H), 9,3 (šs, JM) 504 (M+H)+ Pr. 8
101 (Ä)-Aľ-[2-Chlór-4-(3-fluór-4-metylsulfinylfenylsulfonyl)- -fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,74(s,3H), 2,85(s,3H), 3,95(d,lH), 7,70(d,lH), 7,8 - 8,l(m,4H), 8,65(d, 1H), 9,35(šs,lH) 488 (M+H)+ Pr. 9
102 (7?)-A'-[2-Chlór-4-(4-N,N-díetylkarbamoylfenylsulfinyl)- fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-Ô6) 1,0 - l,l(m,3H), 1,1 - 1,20 (m, 3H),l,6(s, 3H), 3,1 - 3,2(m,2H), 3,3 - 3,4(m,2H), 7,5(d,2H), 7,7 - 7,80 (m, 3H), 7,85 - 7,95(m,2H), 8,2(d,l H), 9,85(s,lH) 491 (M+H)+ Pr. 234
103 (Ä)-.V-[2-Chlór-4-(4-{3-hydroxypiperidin-l-ylkarbonyl}fenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-ô6) 1,1 - l,15(m, 4H), l,6(s, 3H), 2,9(s, 1H), 3,5(s,lH), 3,7 - 3,9 (m,4H), 7,5(d,2H), 7,85 (s,lH), 7,7 - 7,9(m,3H), 7,95(s,lH), 8,2(d,lH), 9,8(s,lH) 519 (M+H)+ Pr.238
1 Ďalší molámy ekvivalent roztoku zerc-butylhydroperoxidu sa pridá po 18 hodinách a ako eluent na čistenie sa použije 0 až 100 % etylacetátu v hexáne.
Príklad 104 (Ä)-Ar-[4-(4-Acetamidofenylsulfonyl)-2-chlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,047 ml oxalylchloridu sa pridá k miešajúcej sa suspenzii 0,077 g (Ä)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej kyseliny (spôsob 9) v 2,5 ml dichlórmetánu obsahujúceho 1 kvapku dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a pridá sa k roztoku 0,160 g 4-(4-acetamidofenylsulfonyl)-2-chlóranilínu (spôsob 10) v 2,5 ml dichlórmetánu a mieša sa ďalšie 2 hodiny. Pridá sa 50 ml éteru a zmes sa premyje dvakrát 50 ml vody a soľankou a suší sa. Prchavé látky sa odstránia odparením a zvyšok sa čistí pomocou chromatografíe na silikagélovej kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 0 až 70 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,025 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 1,6 (s,3H), 2,05 (s,3H), 7,1-7,3 (šm, 1H), 7,8 (d,2H), 7,9 (m,3H), 7,97-8,05 (šs, 2H), 8,25 (d, 1H), 10,36 (šs, 1H); MS(ESP):463; EA: nájdené: C 47,8; H 3,6; N 5,4 %; C18II16ClF3N2O5S.0,2 C7Hg vypočítané: C 48,2; H 3,7; N 5,8 %.
Príklady 105-113
Podľa postupu opísaného v príklade 104 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS
105 {2-Chlór-4-[2-(metoxykarbonyl)fenylsulfanyl] fenyl }-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 432
106 (R)-A'-{2-Chlór-4-[2-(etoxykarbonyl)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,3(t,3H), l,6(s,3H), 4,3 (kv,2H), 6,85(d,lH), 7,25 (t,lH), 7,35 - 7,55(m, 2H), 7,7(d,lH), 7,9(dd,2H), 8,15(d, 1H), 9,8(šs,lH) 446
107 (Ä)-Ar-(2-Fluór-4-fenylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- -trifluórpropánamid 1,55(s,3H), 7,1 (d, 1 H), 7,2(m,lH), 7,3 - - 7,5(m,5H) 7,6(s,lH), 7,7(t,lH), 9,65(s,lH) 358
108' A,-(2,4-Dimetoxyfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,8(s,3H), 3,9 (s,3H), 6,55(dd, 1H), 6,7 (d,lH), 7,7(s,lH), 8,05 (d,lH), 9,3(šs,lH) 392
109' Äf-[4-Chlór-2-(2-chlórbenzoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,26(s,lH), 7,5 - 7,57(m, 1H), 7,6 - 7,7 (m,4H), 7,8(d,lH), 7,9 (šs,lH), 8,7(d,lH), 12,2 (šs,lH) 404
HO1 Ä4(2-Metoxy-4-metoxykarbonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- -trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,85(s,3H), 4,0(s,3H), 7,6(s, 1H), 7,65(d,lH), 7,93(s,lH), 8,37(d, 1H), 9,7(šs,lH) 320
Hl1 A'-[2-Bróm-4-(izopropyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,2(d,6H), l,6(s,3H), 2,9 (m,lH), 7,28(dd,lH), 7,5 (d,lH), 7,75(šs,lH), 7,9 (d,lH), 9,6(šs,lH) 352 a 354
1121 A/-[2-Chlór-4-(rerc-butyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,25(s,9H), l,6(s,3H), 7,4(dd,lH), 7,5(d,lH), 7,7(šs,lH), 7,9(d,lH), 9,6(šs,lH) 322
1131 A/-(2-Bróm-4-etylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,2(t,3H), l,6(s,3H), 2,6 (kv,2H), 7,2(dd, 1H), 7,5 (d,lH), 7,7(šs,l H), 7,9 (d,lH), 9,6(šs,lH) 338 a 340
Použije sa racemická 2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánová kyselina
Príklad 114 N-(2-Fluór-4-fenylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid
0,45 ml 30 % (hmotn.) roztoku peroxidu vodíka vo vode sa pridá k roztoku 0,34 g N-(2-fluór-4-fenylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 205) v 1,1 ml ľadovej kyseliny octovej a zmes sa mieša a zohrieva 2 hodiny na 100 °C a potom sa ochladí. K zrazenine, ktorá vznikne, sa pridajú 2 ml vody a pevná látka sa odfiltruje, premyje sa dvakrát 5 ml vody a suší sa vo vákuu pri 60 °C a získa sa 0,347 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 155,5-156,5 °C; NMR: 1,34 (s,6H), 6,08 (šs,lH), 7,56-7,7 (m,3H), 7,8 (d,lH), 7,9 (d,lH), 7,96 (d,2H), 8,31 (t,lH), 9,5 (s,lH); MS (ESP’): 336; EA: nájdené: C 57,1; H 4,7; N 4,1; S 9,7 %; C16H16FNO4S vypočítané: C 57,0; H 4,8; N 4,2; S 9,5 %.
Príklad 115 až 170
Podľa postupu opísaného v príklade 114, s použitím vhodných východiskových látok a s použitím extrakcie, po ktorej nasleduje chromatografia, na izoláciu a čistenie produktu, (ak je to potrebné) sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
115 (R)-ŤV-{2-Chlór-4-[4-(dimetylaminosulfonyl)fenylsulfonyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,65(s,6H), 7,9 - 7,95(d, 3H), 8,0(dd, 1H), 8,2 - 8,25(m,3H), 8,35(d, 1H), 9,3(s,lH) 513 Pr.251
116 (7?)-AL[2-Chlór-4-(4-sulfamoylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hyd- roxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,70(s,3H), 6,40(šs,2H), 7,20(s,lH), 7,80(d,lH), 7,95(s,lH), 8,00 - 8,10(m, 4H), 8,7(d,lH),9,80(s, 1H) 485 Pr.254
117 (R)-<V-{2-Chlór-4-[4-(guanidinosulfonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,60(s,3H), 6,7(s,4H), 7,15(d,2H), 7,25 (d, 1H), 7,65 - 7,70(m,3H), 7,90(s, 1H), 8,l(d,lH), 9,75(s, 1H) 527 Pr.255
118 (R)-iV-{2-Chlór-4-[4-(pyrolidin-l -ylsulfonyljfenylsulfonyl]fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 1,8 - l,85(m, 4H), 3,2 - 3,3(m, 4H), 3,55(s,lH), 7,85(dd, 1H), 7,95(d,2H), 8,05(d, 1H), 8,l(d, 2H), 8,65(d, 1H), 9,3(s,lH) 539 Pr.250
119 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(4-hydroxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,95(d,2H), 7,8(d,2H), 7,9(dd,lH), 8,05(dd,2H), 9,9(s,lH), 10,7(s,lH) 422 Pr.252
120 (R)-N- (2-Chlór-4-[4-(etoxykarbonyl)fen ylsulfonyl] fény 1} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,4(t,3H), l,76(s,3H), 3,6(s,lH), 4,4(kv,2H), 7,88(dd,lH), 7,99(m,3H), 8,18(d,2H), 8,64(d,lH), 9,3(šs, 1H) 478 Pr. 190
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
121 (J?)-A'-[2-Chlór-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,79(s,3H), 8,19(dd,2H), 8,32(s,4H), 8,36(d,lH), 8,52(d,lH), 10,l(šs,lH) 13,7(šs,lH) 450 Pr. 291
122 (Ä)-A-{2-Chlór-4-[4-(l,l-dioxotiomorfolinokarbonyl)fenylsulfonyl]fcriyl}-2-hydroxy-2-mctyl-3,3,3-trifluórpropán amid l,61(s,3H), 3,1 - 3,4(šs, 4H), 3,6(šs, 2H), 4,0(šs, 2H), 7,73(d,2H), 8,02(dd, IH), 8,09(d,2H), 8,2(d, IH), 8,32(d, IH), 9,9(šs, IH) 567 Pr.300
123 (7?)-A-[2-Chlór-4-(l-mctylimidazol-2-ylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,7(s,3H), 4,01(s,3H), 7,18(d,lH), 7,56 (d, IH), 8,O5(dd,lH),8,13(d,lH), 8,42 (d, IH), 10,0(šs,lH) 410 Pr.257
124 (R)-N- {2-Ch 1 ór-4-[4-( 1,1 -dioxotiazolidin-3-ylkarbonyl)fenylsulfonyl]fenylJ-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tnfluórpropánamid l,6(s,3H), 3,45(m,2H), 4,02(šs,2H), 4,64(s,2H), 7,74(d,2H), 8,02(dd,lH), 8,l(d,2H), 8,19(d,lH), 8,33(d,lH), 9,9(šs,lH) 553 Pr. 301
125 (Ä)-X-[2-Chlór-4-(2-karboxyfenylsulfonyl)feny]]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,60(s,3H), 7,47 - 7,57(m, 2H), 7,63 -7,68(m,lH), 7,98(d,lH), 8,06(d,lH), 8,22(d,lH), 8,27(s,lH), 9,92(s,lH) 450 Pr.292
126 (Ä)-A-(2-Fluór-4-etylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-ô6+AcOH-86) 1,07 (t,3H), l,81(s,3H), 3,17 - 3,23(kv,2H), 7,67 -7,75 (m,2H), 8,15 - 8,21 (t,2H) 342 Pr.93
127 (7?)-.V-(2-Fluór-4-mesylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3.3- -trifluórpropánamid l,57(s,3H), 3,23(s,3H), 7,73 - 7,76(m, 2H), 7,85(d, IH), 8,03(d,lH), 9,92(s, IH) 328 Pr.196
128 (/?)-A-[2-Chlór-4-(2-hydroxyetylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,60(s,3H), 3,5(t,2H), 3,65 - 3,71(m, 2H), 4,84(t, IH), 7,86 - 7,89(m,lH), 8,05(s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 9,89(šs, 1 H) 374 Pr.415
129 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(cyklopropylmetylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,11 - 0,14(m,lH), 0,43 - 0,45(m,lH), 0,81 - 0,87 (m,lH), l,61(s,3H), 3,32 (d,2H), 7,85 - 7,90(m,lH), 8,01 (m, IH), 8,34(d,lH) 384 Pr.416
130 (7?)-iV-[2-Chlór-4-(3-hydroxypropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri fluórpropánamid l,61(s,3H), 1,64 - l,71(m, 2H), 3,32 - - 3,43(m,4H), 7,87 - 7,90(m, IH), 8,03(s, IH), 8,34(d,lH) 388 Pr.328
131 (7?)-A-[2-Chlór-4-(N-metylkarbamoylmetylsulfonyl)fe- nyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tn fluórpropánamid l,63(s,3H), 2,52(d,3H), 4,28(s,2H), 7,83(d,lH), 8,10 - 8,13(m,lH), 8,29(d, IH) 401 Pr.420
132 (7?)-A-[2-Chlór-4-(izopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid 1,10 - l,13(d,6H), l,60(s, 3H), 3,34 - - 3,42(m,lH), 7,8 - 7,82(d,lH), 8,92(s, IH), 8,41 (d,1 H) 372 Pr.421
133 (R)-.V-[2-Chlór-4-(cyklopentylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,55 - l,60(m,7H), 1,76 - l,86(m,4II), 3,81 - 3,89 (m,lH), 7,86 - 7,89(m,lH), 8,02(s,lH), 8,34(d,lH) 398 Pr.422
134 (Ä)-.V- [2-Chlór-4-(izobutylsul fonyl) fény l]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid 0,97(s,6H), l,61(s,3H), 1,97 - 2,05(m, IH), 3,26 - 3,34(m,2H), 7,68 - 7,92 (m,ÍH), 8,05(s,lH), 8,31 (d,lH), 9,92 (s,lH) 386 Pr.423
135 (7?)-A-[2-Chlór-4-(cyklohexyl-sulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid 1,13 - l,26(m,6H), 1,61 (s, 3H), 1,71 - - l,76(m,2H), 1,84 - l,88(m,2H), 3,31- - 3,35(m,1H), 7,80 - 7,84 (m,lH), 7,92(s,lH), 8,34 (d,IH) 412 Pr.96
136 A,-[2-Fluór-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2- -difluórmetyl-3,3-difluórpropánamid 3,26(s,3H), 6,42(t,2H), 7,85 - 7,94(m, 2H), 8,01(d, IH). 8,14(d,lH),8,25(d, IH) 486 Pr.200
137 ŕ/?)-.V-|2-Fluór-4-[4-(2-hydroxyetylsulfonyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,57(s,3H), 3,54(t,2H), 3,65 - 3,71 (m, 2H), 4,66(t, IH), 7,86(d,lH), 7,97 - 8,05(m,2H), 8,07(d,lH), 8,21 (d,lH) 498 Pr.309
138 (Ä)-A-[2-Fluór-4-(4-etylsulfonylfenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid 1,05 - l,10(t,3H), l,55(s, 3H), 3,31 - - 3,39(kv,2H), 7,87(d, IH), 7,98 - - 8,05(m, 1 H), 8,1 l(d,2H), 8,24(d, 2H) 482 Pr. 97
139 (A)-A-{2-Fluór-4-[4-(N-metylkarbamoylmetylsulfonyl)fenyl-sulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid l,57(s,3H), 2,5(d,3H), 4,34(s,2H), 7,86(d,lH), 8,0 - 8,02(m,lH), 8,07 - 8,13(m,3H), 8,23(d,2H) 525 Pr.308
SK 285862 Β6
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
140 (7?)-/V-[2-Bróm-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,27(s,3H), 8,02 - 8,08(m, 2H), 8,15(d, 2H), 8,26(d,2H), 8,33(s, 1H), 8,36(s,lH), 9,91(s, 1H) 528 Pr.201
141 (R)-N-[2-Chlór-4-(N,N-dimetylkarbamoylmetylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,68(s,3H), 2,85(s,3H), 3,05(s,3H), 4,72(s,2H), 7,93(d,2H), 8,08(s,lH), 8,44(d,lH) 415 Pr.402
142 (Ä)-jV-[2-Chlór-4-(metoxykarbonylmetylsulfonyl)fenyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,62(s,3H), 3,6(s,3H), 4,74(s,2H), 7,9(d,2H), 8,07(s,lH), 8,33(d,lH) 402 Pr.403
143 (Ä)-N-[2-Mesyl-4-(2-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,6(s,3H), 3,28(s,3H), 3,5(s,3H), 8,02 - 8,05(m, 2H), 8,18 - 8,21(m,2H), 8,39(s,lH), 8,5 - 8,53(d, 1H), 8,62(d, 1H), ll,l(šs, 1H) 528 Pr. 11
144 (Ä)-Ar-(2-Chlór-4-etylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3-trifluórpropánamid l,07(t,3H), l,6(s,3H), 3,32(kv,2H), 7,85(d,lH), 8,01(s,lH), 8,32(d,lH) 358 Pr.327
145 (R)-N-{2-Chlór-4-[4-(N-metylkarbamoylmetylsulfonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,60(s,3H), 3,3(3H,s), 4,35(s,2H), 8,0 - - 8,40(m, 7H),9,95(šs,lH) 541 Pr.288
146 (Ä)-.V-[2-Chlór-4-(4-cyklopropylmetylsulfonylfcnylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,15(kv,2H), 0,55(kv,2H) 0,9 - l,00(m, 1H), l,75(s, 3H), 3,05(d,2H), 3,65(s, 1H), 7,9(dd,lH), 8,0(dd, 1H), 8,05 - 8,15(m,4H), 8,65(d,lH), 9,35(šs,lH), 524 Pr.287
147 (Ä)-Ar-[2-Chlór-4-(4-etylsulfonylfenylsulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifliiórpropánamid l,25(t,3H), l,75(s,3H), 3,l(kv,2H), 3,5(s,lH), 7,9(dd,lH), 8,0 - 8,15(m, 5H), 8,65(d,lH), 9,3(šs, 1H) 498 Pr. 7
148 (7?)-N-{2-Chlór-4-[4-(izopropylsulfonyl)fenylsulfonyl]- fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,3(d,6H), l,75(s,3H), 3,2(m,lH), 3,95(s,lH), 7,9(dd,lH), 8,O5(m,3H), 8,l(dd,2H), 8,7(dd,lH), 9,4(šs,lH) 512 Pr. 6
1491 N-(2-Chlór-4-fenylsulfonylfenyl)dichlóracetamid 6,86(s,lH), 7,5 - 7,75(m, 3H), 7,9 - - 8,03(m,4H), 10,47(šs,lH) 376 a 378 poz-ri1
1501 N-(2-Chlór-4-fenylsulftmylfenyl)-2,2-dimetylpropánarnid l,2(s,9H), 7,6(t,2H), 7,7 (t,lH), 7,84 - - 7,92(m,2H), 8,0(d,2H), 8,05(d,lH), 9,l(šs,lH) 350 poz-ri1
151' N-(2-Chlór-4-fenylsulfonylfenyl)cyklopropylkarboxamid 0,8(m,4H), 2,l(m,lH), 7,6 - 7,72(m, 3H), 7,85(dd, 1H), 7,95(d,2H), 8,03(s, 1H), 8,l(d,lH), 9,9(šs, 1H) 334 poz-ri1
152' A'-(2-Chlór-4-fenylsulfbnylfenyl)-2-chlórpropánamid l,6(d,3H), 4,95(kv,lH), 7,6(t,2H), 7,7(t,lH), 7,9 (dd,lH), 8,0(d,2H), 8,05-8,1 (m,2H), 10,09(šs,lH) 356 a 358 pozri’
153* /V-(2-Chlór-4-fenylsulfonylfenyl)-2-metylpropánamid l,l(d,6H), 2,8(m,lH), 7,6 (t,2H), 7,7(t,lH), 7,85 (dd, 1H), 7,95(d,2H), 8,0- 8,1 (m,2H), 9,6(s,lH) 336 pozri1
154 (/?)-/V-[2-Fluór-4-(2-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,55(s,3H), 3,5(s,3H), 7,73 - 7,78(m, 2H), 7,85 (dd,lH), 7,98(d,lH), 8,0 - 8,06(m,2H), 8,2(m,lH), 8,5(m,lH), 9,9(šs,lH) 468 Pr. 12
155 (Ä)-TV-[2-Fluór-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,3(s,3H), 7,78(s,lH), 7,9(d, 1H), 7,95 - 8,l(m,2H), 8,15(d, 2H), 8,25(d,2H), 9,85(s, 1H) 468 Pr. 194
156 (/?)-/V-{2-Chlór-4-[2-(,V,;V-dietylkarbamoyl)fcnylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,06(m,3H), l,25(m,3H), 1,59(s,3H), 3,08(m,2H), 3,39(m, 1 H),3,67(m, 1 H), 7,41(d,lH), 7,66(t,lH), 7,78(t,lH), 7,98(d,lH), 8,16(m,2H), 8,27(d,lH), 9,90(šs,lH) 505 Pr. 232
157 (Ä)-7V-[2-Chlór-4-(2,3-dihydroxypropyl)sulfonylfenyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,60(s,3H), 3,15 - 3,23(m, 2H), 3,36 - 3,44(m,2H), 3,81 - 3,89(m,lH), 4,86 (t, 1H), 4,94(d,lH), 7,86 - 7,89(m,lH), 8,02(s, 1 H), 8,3l(d, 1H), 9,89(s,lH) 404 Pr. 425
158 (7?)-N-[2-Chlór-4-(2-hydroxypropyl)sulfonylfenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,11 (d,3H), l,60(s,3H), 3,39 - 3,44 (m,2II), 4,00 - 4,05(m,lH), 4,84(d, 1H), 7,86 - 7,89(m, 1H), 8,02(s, 1H), 8,31(d,lH), 9,89(s, 1H) 388 Pr. 426
159 (7?)-A'-[2-Chlór-4-terc-butylsulfonylfenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,26(s,9H), l,63(s,3H), 7,81 - 7,84(m, 1H), 7,89(s, lH),8,39(d,lH) 386 Pr. 427
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
160 (R)-.V-[2-Chlór-4-(4-{3-hydroxypropoxy}fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 2,1 - 2,2(m,2H), 3,8 - 3,9(m, IH), 4,05 - 4,2(m,2H), 4,2 - 4,25(m,lH), 4,65(s,lH), 7,0(d, 2H), 7,7 - 7,85(m, 3H). 7,9(s,lH), 8,6(d, 2H) 9,4(s,lH) 480 Pr. 397
161 (R)-jV- [2-Chlór-4-(4- {karbamoylmetoxy} fenylsulfonyljfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H), 4,55(s,2H), 7,1 - 7,2(m,2H), 7,35(s, IH), 7,5(s,lH), 7,85 - 7,95 (m,3H), 8,0(s,lH), 8,l(s, 1 H), 8,2 -8,3(m,lH),9,85 (s,lH) 481 (M+H)+ Pr.238
162 (/?)-jV-[2-Ch lór-4-(4- {Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetoxy} fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 3,0 (s,3H), 3,1 (s, 3H), 4,75 (s,2H), 6,9(d,lH), 7,0(d, IH), 7,8 - 7,9(m,3H), 8,0 (s,lH), 8,6(d,2H), 9,3(s, IH) 507 Pr. 400
163 (R)-A'-(2-Chlór-4-{4-[2-(/V-oxymorfolino)etylaminokarbonyl]fenylsulfonyl}fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,l(d,2H), 3,2 - 3,3(m,2H), 3,3 - 3,4 (m,2H), 3,7(d,2H), 3,8(d, 2H), 4,1 - 4,2(m,2H), 7,9 - 8,0(m,5H), 8,1 - 8,2(m, 3H), 8,3(d,lH), 10,6(s, IH) 580 (M+H)+ Pr. 237
164 (R)-/V-[2-Chlór-4-(4-{3-hydro-xypiperidin-l-ylkarbonyl}fcnylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,3 - 1,5(2H,m), l,6(s,3H) 1,7 - l,9(m, 2H), 2,8 - 3,0 (m,2H), 3,4 - 3,6(m,2H), 3,6 - 3,7(m,lH), 4,l(d,lH) 7,6(d,2H), 8,0 - 8,l(m,4H) 8,2(s,lH). 8,3(d,lH), 9,9 (s,lH) 535 (M+H)+ Pr. 238
165 (R)-7V-[2-Fluór-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-trifluórmetyl-3,3,3-trifluórpropánamid 3,33(s,3H), 7,72 - 7,77(m, IH), 7,86 - 7,91 (m, 1 H), 8,02(d,lH), 8,16(d,2H), 8,27(d,2H), 9,91 (s,lH), 10,6(s, 1 H) 522 Pr. 413
166 (R)-/V-(2-Chlór-4-(2-hydroxybutylsulfonyl)fenyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,80(t,3H), 1,28 - l,33(m, IH), 1,41 - - l,50(m,lH), l,61(s,3H), 3,40(d,2H), 3,78 - 3,80(m,lH), 4,80(d, IH), 7,86 - - 7,89(m,lH), 8,02(s,lH), 8,29(d,lH) 402 Pr. 408
167 (R)-Af-(2-Chlór-4-(2-hydroxy-2-metylpropylsulfonyl)fe- nyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,25(s,6H), l,61(s,3H), 3,47(s,2H), 7,86 - 7,89(m, IH), 8,01(s,lH), 8,29(d, IH) 402 Pr. 409
168 (R)-7V-{2-Chlór-4-propylsulfonylfenyl}-2-hydroxy-2-mety!-3,3,3-trifluórpropánamid 0,90(t,3H), 1,26 - l,35(m, 2H), 1,61 (s, 311), 3,32 - 3,38(m,2H), 7,86 - 7,89 (m,lH), 8,02(s,lH), 8,32 (d,lH), 9,88 (s.lH) 372 Pr.410
169 (R)-7V-{2-Chlór-4-(butylsulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-me- tyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,82(t,3H), 1,26 - l,35(m, 2H), 1,45 - l,55(m,2H), l,61(s,3H), 3,31 - 3,41 (m, 2H), 7,86 - 7,90(m,lH), 8,02(s, IH), 8,32(d,lH) 386 Pr. 411
170 (/?)-V-{2-Chlór-4-(3-karboxyfenylsulfonyl)fenyl}-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,58(s,3H), 7,76(t,lH), 8,03(d,2H), 8,22(m,3H), 8,3(d,lH), 8,4(s,l H), 9,88 (s,lH) 450 Pr. 293
Východisková látka sa pripraví acyláciou 2-chíór-4-fenylsulfanylanilínu (spôsob 5) vhodným chloridom kyseliny s použitím spôsobu 23. Rozpúšťadlo sa odstráni v prúde argónu a medziprodukt sa použije bez čistenia.
Príklad 171 iV-[2-Chlór-4-(4-acetamidofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 0,106 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 1 ml vody sa pridá k miešajúcemu sa roztoku 0,230 g Ύ-[2-chlór-4-(4-acetamidofenylsulfonyl)fenyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamidu (spôsob 16) v 2 ml metanolu a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 5 ml vody a roztok sa okyslí na pH 2-3 IM kyselinou chlorovodíkovou. Pridá sa 20 ml etylacetátu a organická vrstva sa premyje 20 ml vody a soľankou a potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a belavá pevná látka sa premyje éterom a získa sa 0,150 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky. NMR (perdeuterochloroform): 1,3 (s,6H), 2,2 (s,3H), 7,4 (s,lH), 7,7 (d,2H), 7,8 (m,3H), 7,9 (s,lH), 8,7 (d, IH), 9,6 (s,lH); MS (ESP ): 409.
Príklady 172 až 181
Podľa postupu opísaného v príklade 171 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
172 7V-{2-Chlór-4-[4-N-(2,2-dimetylpropánamido)fenylsul- fonvllfenyl}-2-hydroxy-2-metylpropánamid (CDClj) 1,3(s,9H), 1,6 (s,6H), 7,5 - - 7,9(m,7H), 8,6(d, 1 H), 9,6(s,lH) 451 Zp.25
173 iV-(2-Chlór-4-fenylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid l,37(s,6H), 6,26(s,lH), 7,6 - 7,7(m, 3H), 7,9 - 8,0 (m,3H), 8,1 (d,1 H), 8,51 (d,lH),9,8(šs,lH) 352 Zp. 33
174 (R)-Aí-[2-Chlór-4-(4-ureidofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 5,9(s,2H), 7,1 (d,lH), 7,2(s, IH), 7,3(d, 2H), 7,5(d,2H), 7,7(s,lH) 7,8(d,lH), 8,7(s,lH), 9,6 (s,lH) 432 Zp. 34
175 (R)-jV-[2-Chlór-4-(2-ureidofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 432 Zp. 35
176 i7?)-A'-[2-Fluór-4-(4-nitrofcnylsulfanyljfenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H), 7,3(d,2H), 7,4 (d,l H), 7,6(d, IH), 7,9(t, IH), 8,2(d,2H) 406 Zp. 39
177 (R)-/V-{2-Chlór-4-[4-(2-chlóracetylamino)fenylsulfa- nyľ|fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 465 Zp. 19
178 (R)-Af-{2-Chlór-4-[4-(2-morfolinoacetylamino)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,2(s,6H), 3,8 (s,4H), 7,2(d, IH), 7,3(s, IH), 7,4(d,2H), 7,7(d,2H) 7,8(s,lH), 7,9(d,lH), 9,7 (s,lH) 516 Zp. 41
179 (R)-A'-{2-Chlór-4-[4-(3-terc-butylureido)fenylsulfanyl]- fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,2(s,9H), l,6(s,3H), 6,1 (s,lH), 7,l(d, IH), 7,2(s, IH), 7,3(d,2H), 7,4(d,2H) 7,7(s,lH), 7,8(d,lH), 8,6 (s,lH), 9,6(s, IH) 488 Zp. 43
180 (7?)-7V-{2-Chlór-4-[4-(3-fenylureido)fenylsulfanyl]fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H), 7,0(t,lH), 7,1 (d,lH), 7,3(m, 3H), 7,4(t, 4H), 7,6(d,2H), 7,8(s,lH) 7,9(d,lH), 8,8(s,lH), 9,0 (s,lH), 9,6(s, IH) 508 Zp. 44
181 (R)-7V-(2-Chlór-4-{3-/erc-butoxy-2-hydroxypropylamino}- fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,23(s,9H), 1,73 (s,3H), 2,55 (d, IH), 3,12 (m,lH), 3,27(m,lH), 3,4 (m,lH), 3,5(m,lH), 3,95 (s,2H), 4,24 (s, IH), 6,53 (dd,lH), 6,67(s,lH), 7,95 (d,lH), 8,34(s,lH) 411 Zp. 50
Príklad 182 A-[2-Chlór-4-(4-mesylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropánamid
0,55 g w-chlórperoxybenzoovej kyseliny (50 %) sa pridá k roztoku 0,22 g 7Ú-[2-chlór-4-(4-mesylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 207) v 5 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa 10 ml dichlórmetánu, potom 20 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa naleje na kolónu Varian Chem Elut. Po 3 minútach sa kolóna premyje 20 ml dichlórmetánu a organická frakcia sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie za elúcie zmesou 40 až 70 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,15 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR (deuterochloroform): 1,8 (s,6H), 3,1 (s,3H), 7,3 (m,3H), 7,9 (m,4H), 9,6 (m,2H); MS (ESP ): 445; EA: nájdené: C 45,1; H 4,4; N 6,2 %, C|7H19ClN2O6S2.0,3 H2O vypočítané: C 45,1; H 4,4; N 6,2 %.
Príklad 183
Podľa postupu opísaného v príklade 182 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
183 (Ä)-(V- (1 -Oxy-6-metyl-5-fenylsulfonylpyridin-2-yl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,5(s,3H). 7,7 (m,3H), 7,9(s,2H). 8.1(m,2H), 8,4(d.lH) 4C3 Pr. 211
Príklad 184 A'-[2-Amino-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid
Suspenzia 0,293 g A,-[2-nitro-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (J. Med. Chem., 1996, 39, 4592) v 5 ml metanolu sa v atmosfére argónu pridá k miešajúcej sa suspenzii 0,03 g 10 % paládia na uhli v 2 ml vody. Pridá sa roztok 0,176 g mravčanu amónneho v 2 ml vody a zmes sa 2 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom a ochladí sa. Pridá sa 20 ml etylacetátu a zmes sa filtruje cez kremelinu. Filter sa premyje dvakrát 10 ml etylacetátu a filtráty sa spoja, premyjú sa vodou a soľankou a sušia sa. Prchavé látky sa odparia a získa sa 0,261 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 1,55 (s,3H), 5,3 (s,2H), 7,1 (dd, 1 H), 7,3 (d,lH), 7,4 (m,2H), 7,5 - 7,7 (m,3H), 7,85 (d,2H), 9,6 (s,lH); HS (ESP ): 387.
Príklad 185 A-[2-Acetamido-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,018 ml acetylchloridu sa pridá k ľadovo studenému roztoku 0,097 g A-[2-amino-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 184) v 1 ml pyridinu a roztok sa nechá 2 hodiny zohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú soľankou a sušia sa. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 10 až 40 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,89 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 205 až 207 °C; NMR: 1,5 (s,3H), 2,1 (s,3H), 7,57 - 7,75 (m,4H), 7,8 - 7,9 (m,2H), 7,9 - 8,05 (m,3H), 9,8 (šs,lH), 10,1 (šs,lH); HS (ESP ): 429.
Príklad 186
Podľa postupu opísaného v príklade 185 a s použitím metánsulfonylchloridu namiesto acetylchloridu sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR HS
186 2-Hydroxy-2-metyl-A’-[2-mesylamino-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluórpropánamid l,55(s,3H), 3,O(s,3H), 7.5 - 7,75(m,3H), 7,8 - - 8,0 (m,5H), 8,3(d,lH), 9.6 (ŠS,1H), 10.1(šs,lH) 465
Príklad 187 (R)-Aľ-[2-Chlór-4-(2-fluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,147 g tetrakis(trífenylfosfín)paládia(0) sa pridá k deoxygénovej zmesi 1,0 g (R)-Aí-(2-chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 197), 0,263 ml 2-fluórtiofenolu a 0,288 g metoxidu sodného v ml etanolu. Zmes sa potom znova deoxygenuje evakuáciou a naplnením argónom (tri cykly) a potom sa zohrieva do varu pod spätným chladičom za miešania v atmosfére argónu 18 hodín. Zmes reaguje s ďalšou časťou 0,147 g tetrakis(trifenylfosfm)paládia(0) a zohrieva sa ďalších 24 hodin a ochladí sa a filtruje. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čisti pomocou flash chromatografie za elúcie zmesou 20 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,906 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. NMR (deuterochloroform): 1,75 (s,3H), 3,58 (s,lH), 7,1 (t,2H), 7,2 - 7,35 (m,3H), 7,37 (d,lH), 8,3 (d, 1 H), 8,82 (ŠS,1H); HS (ESP'): 392.
Príklady 188 až 196
Podľa postupu opísaného v príklade 187 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMRaHS
188 (7?)-1V-[2-Chlór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj)l,74(s,3H), 3,79(s,lH), 7,04(t,2H), 7,2(dd, 1H), 7,27(d,lH)7,38(dd,2H), 8,27(d,lH), 8,87(šs, 1H), MS (ESP+):394 (M+H)+
189 (R)-A-[2-Chlór-4-{4-(metylsulfanyl)fenylsulfanyl}fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,57(s,3H), 3,29(s,3H), 7,2 - 7,4(m,6H), 7,8(šs,lH), 7,9(d,lH) 9,7(šs, 1H)
1901 (R)-Af-[2-Chlór-4-(4-(etoxykarbonyl)fcnylsulfanyl} fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj)l ,4(t,3H), l,79(s,3H), 3,68(s,lH), 4,35(kv, 2H), 7,24(d,2H), 7,41(dd,lH), 7,51(d,lH), 7,92(d, 2H), 8,42(d,lH), 9,0(šs,lH)
19i2 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-mctylsulfanylfenyl]-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3 -trifluórpropánamid (CDClj) l,76(s,3H), 2,5(s,3H), 3,82(šs,lH), 7,19(dd, 1H), 7,3(d,lH), 8,28(d,l H), 8,8(šs,lH)
192 (R)-/V-[2-Chlór-4-(pyrid-4-ylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- -me ty 1-3,3,3 -tri fl uórpropán ami d (CDClj)l,68(s,3H), 6,98(m,2H), 7,26(s,lH), 7,5(dd, 1H), 7,6(d,lH), 8,32(m,2H), 8,56(d,lH), 9,38(šs, IH)
193 (R)-N-[2-Fluór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCl,)l,73(s,3H), 3,63(s,lH), 7,02 - 7,07(m,4H), 7,36 - 7,42(m,2H), 8,19 - 8,23(m,lH), 8,50(s,lH),MS (ESP+): 376
194 (Ä)-jV-[2-Fluór-4-(4-metylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,05(d,lH), 7,l(d,lH), 7,3(d,2H), 7,35(d, 2H), 7,5 - 7,7(m, 2H), 9,6(s, 1 H), MS (ESP+): 404
195 (R)-N-[2-Fluór-4-(2-fluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,1 (d,lH), 7,15 - 7,5(šm, 5H), 7,6(šs, 1H), 7,7(t,lH), 9,6(šs, 1H), MS (ESP+): 376
1962 (Ä)-A-[2-Fluór-4-(metylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj)l,73(s,3H), 2,47(s,3H), 3,63(s,lH), 7,0 - 7,05(m,2H), 8,17 (t,1H), 8,83(s, 1 H)
1 Tiolom použitým ako východisková látka je 4-merkaptobenzoát.
2 Namiesto tiolu ako východiskovej látky sa použije metántiolát sodný.
Príklad 197 (7?)-A'-(2-Chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
1,07 ml oxalylchloridu sa prikvapká k miešajúcej sa suspenzii 1,95 g (R)-(-)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej kyseliny (spôsob 9) v 42 ml dichlórmetánu a 0,8 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa v priebehu 35 minút pridá k roztoku 2,5 g 2-chlór-4-jódanilínu a 2,94 ml 2,6-di-Zerc-butylpyridínu v 40 ml dichlórmetánu a mieša sa ďalších 18 hodín. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie za elúcie dichlórmetánom a získa sa 2,85 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 1,6 (s,3H), 7,7 (m,2H), 7,8 (d,lH), 7,9 (šs,lH); HS (ESP ): 392.
Príklad 198 až 201
Podľa postupu opísaného v príklade 197 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
198 (R)-A-(2-Chlór-4-benzylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- -trifluórpropánamid l,7(s,3H), 3,75(šs,lH) 3,95(s,2H), 7,1 - 7,25 (m,7H), 8,15(d,lH), 8,75(šs, 1H) 358 Zp. 30
199 (jf)-Ar-(2-Fluór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid (CDClj)l,56(s,3H), 3,57(s,lH), 7,44 - 7,50 (m,2H), 8,08(t,2H), 8,56(šs, 1H) 376 2-fluór—4jód- anilín
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
2001 A-[2-Fluór-4-(4-metylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-difluórmetyl-3,3-difluórpropánamid (CDClj) 2,47(s,3H), 3,94(šs,2H), 6,15(t. IH), 6,94 - 7,00(d,lH), 7,02 - 7,05(d,lH), 7,18 - 7,21 (d, 2H), 7,28 - 7,31(d,2H), 8,l5(t,lH), 8,52(s,lH) 422 Zp. 6
2012 (Ä)-jV-[2-Bróm-4- j4-metylsulfanylfenylsulfanyl} fenylj-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórmetylpropánamid (CDClj) l,76(s,3H), 2,5(s,3H), 3,66(s,lH) 7,2(d,2H), 7,3 - 7,33(m, 3H), 7,47(d,lH), 8,25 (d,lH), 9,8 I?JH) 466 Zp. 11
1 2-Difluórmetyl-2-hydroxy-3,3-difluórpropánová kyselina (pripravená podľa W.J.Meddleton a R.V.Lindsey Jnr.. J. Am. Chem. Soc., 1964, 86,4948) sa použije namiesto (Ä)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej kyseliny.
2 2,6-difenylpyridín sa použije namiesto 2,6-di-íerc-butylpyridínu
Príklad 202 (Ä)-A-(2-Chlór-4-([5-etoxykarbonyl-3 -pyridyl]sulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,26 g fluoridu cézneho sa pod argónom pridá k roztoku 0,74 g (7?)-Ä/-[2-chlór-4-(triizopropylsilylsulfanyl)fenyl] -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamidu (spôsob 28) v 5 ml bezvodého DMA a zmes sa mieša 17 hodín. Pridá sa 0,17 g chloridu med’ného a potom 0,37 g 3-bróm-5-karboetoxypyridínu a zmes sa 4 hodiny zohrieva na 155 “Ca potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Pridá sa 20 ml etylacetátu a 20 ml soľanky a zmes sa filtruje cez kremelinu, ktorá sa premyje trikrát 50 ml etylacetátu. Filtráty sa spoja, premyjú sa trikrát 50 ml soľanky a potom sa sušia. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 10 až 40 % etylacetátu v izohexáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve s výťažkom 53 % vo forme peny. NMR (deuterochloroform): 1,39 (t, 3H), 1,57 (s,3H), 4,00 (s,lH), 4,40 (kv,2H), 7,34 - 7,37 (m,lH), 7,46 (d,lH), 8,18 (s,lH), 8,42 (d,lH), 8,62 (s,lH), 9,03 (s,1H), 9,04 (s,lH); MS (ESP’): 447.
Príklad 203
Pomocou spôsobu opísaného v príklade 202 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
pri teplote miestnosti 90 minút, potom sa odparia prchavé látky. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu a pridá sa roztok 0,378 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 2,5 ml vody. Miešanie pokračuje ďalšiu 1 hodinu, potom sa zmes okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a odparí sa asi na 5 ml. Pridá sa 10 ml vody a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú soľankou, potom sa spoja a sušia. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čisti pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 10 až 20 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,784 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 91 až 92,5 ’C. NMR: 1,34 (s,6H), 5,96 (s,lH), 7,15 (d,lH), 7,23 (dd,lH), 7,27 - 7,4 (m,5H), 8,02 (t,lH), 9,3 (s,lH); HS: 304; EA: nájdené: C 62,8; H 5,3; N 4,5; S 10,5 %; Ci6H|6FNO2S vypočítané: C 62,9; H 5,3; N 4,6; S 10,5 %.
Príklad 206
Podľa postupu opísaného v príklade 205, s použitím vhodných východiskových látok, sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
203 (Ä)-TV-{2-Chlór-4-(4- - {pyrimidin-2-yl} fenylsulfanyl)fenyl) -2-hydroxy-2-nletyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,61(s,3H), 7,38 - - 7,52 7,65 (d, IH), 7,9 (šs.lH), 8,06(d,lH), 8,38(d, 2H), 8,9(d,2H), 9,79 (šs. IH) 452 Pr.197 aZp. 52
Pr. Zlúčenina HPLC HS VL
206 (Ä)-V-[2-Chlór-4-(2-nitroanilino)fenyl]-2-hydrox y-2 -me ty 1 -3,3,3 - tri fl uórpropánamid 8,08 minút (HPLC spôsob d) 402 Zp. 47
Príklad 204
Podľa postupu opísaného v spôsobe 22 (pozri ďalej) a s použitím zlúčeniny z príkladu 197 ako východiskovej látky, sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr Zlúčenina NMR
204 (7?)-V-[2-Chlór-4-J4-nitrofenylsulfanyl} fenyl]-2-hydroxy-2metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 1,8(s,3H),5,0(s,1H), 7,2(d,2H),7,5(d,lH),7,6(s,lH) 8,l(d.2H),8,6(d,lH),9,3(s,lH)
Príklad 205
A/-(2-Fluór-4-fenylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid
0,47 ml 2-acetoxy-2-metylpropanoylchloridu sa pridá k roztoku 0,64 g 2-fluór-4-fenylsulfanylanilínu (spôsob 7) a 0,28 ml pyridínu v 10 ml dichlórmetánu. Roztok sa mieša
Príklad 207 A-[2-Chlór-4-(4-mesylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 0,177 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 1,8 ml vody sa pridá k miešajúcemu sa roztoku 0,45 g A-|2-chlór-4-[4-(1V,.'V-dimesylammo)fcnylsulfanyl]fenyl}-2-acetoxy-2-metylpropánamidu (spôsob 26) (0,45 g) v 3,5 ml metanolu a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Pridajú sa 3 ml vody a roztok sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až. 3. Pridá sa 20 ml dichlórmetánu a organická vrstva sa premyje 20 ml vody, soľankou a potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie za elúcie zmesou 30 až 70 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,30 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 138 až 140 °C. NMR (deuterochloroform): 1,5 (s,6H), 3,0 (s,3H), 7,1 - 7,4 (m,7H), 8,4 (d,lH), 9,3 (s,lH); HS (ESP’): 413; EA: nájdené: C 48,9; H 4,4; N 6,5 %; C|7H|9C1N2O4S2 vypočítané: C 49,2; H 4,6; N 6,8 %.
Príklady 208 až 209
Podľa postupu opísaného v spôsobe 30 (pozri ďalej) a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
208 (/ŕ)-jV-(2-Chlór-4-aminofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3.3-trifluórpropánamid l,53(s,3H), 5.32(s. 2H) 6,50(d,lH), 6,66 (s.lH) 7,39(d. 1H), 7,45(s,lH) 9,30 (s, 1H) 281 Zp. 60
209 (Ä)-A'-(2-Metyl-4-aminofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórprop3iiannd (CDCls) 1,69(s,3H). 2,15(s,3H),3,6O(šs, 2H),4,O2(ŠS,1H),6,4 8 - 6,57(m,2H), 7,28 - 7,35 (ηι,ΙΗ), 7,62(šs,lH) 261 Zp. 62
Pr. Zlúčenina NMR VL
212’ (Ä)-íV-[2-Chlór-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,73(s,3H), 3,08 (s,3H),3,7(šs,lH).7,89 (dd, lH),8,02(d,lH),8,08- 8,15(m,4H),8,67(d,l II WXšsJH) Pr.189
1 5 ekvivalentov m-chlórperoxybenzoovej kyseliny
Príklady 213-214
Podľa postupu opísaného v spôsobe 13 (pozri ďalej) a s použitím vhodných východiskových látok, sa získajú nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 210 (7?)-?/-(2-Chlór-4-merkaptofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa pridá k 0,188 g (Ä)-A/-(2-chlór-4-metylsulfinylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 92). Zmes sa mieša a zohrieva sa 45 minút do varu pod spätným chladičom a odparí sa do sucha. K zvyšku sa pridá 5 ml trietylamínu a 5 ml metanolu. Táto zmes sa mieša ďalších 45 minút, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml chloroformu, premyje sa 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, suší sa a odparí sa, pričom sa získa 0,177 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme gumy, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. HS (ESP'): 298.
Príklad 211
Uvedená východisková látka sa kondenzuje s vhodným tiolom alebo halogenidom s použitím spôsobu podľa príkladu 250 a acyluje sa podľa postupu opísaného v príklade 197.
Pr. Zlúčenina HS VL
211 (Ä)-V-[6-Metyl-5-fenylsulfanylpyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 357 (M+H)* 2-metyl-3-bróm-6-aminopyridín
Príklad 212
Podľa postupu opísaného v spôsobe 63 (pozri ďalej) a s použitím vhodnej východiskovej látky sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
213 (Ä)-iV- {2-Chlór-4-[2-(metoxykarbonyl)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(S,3H), 3,85(s,3H), 7,6(m,lH), 7,8 - 7,9 (m, 2H), 7,95(dd,lH), 7,9 - 8,O5(ŠS,1H), 8,1 (d, 1 H), 8,2 - 8,35(m, 2H). 9,9(šs,lH) 464 Pr. 105
214 (Ä)-AL {2 -Chlór-4- [2-(etoxykaťbonyl)fenylsulfony1Jfenyl} -2-hydroxy-2-metyí-3,3,3-trifluórpropánamid l,3(t,3H), l,58(s,3H), 4,3(kv,2H), 7,65(dd, IH), 7,8(m,2H), 7,95 (dd, 1H), 9,0(šs, 1 H), 8,l(d,lH). 8,2(dd,lH) 8,3(d,lH). 9,95(šs,lH) 478 Pr. 106
Príklad 215 (Á)-JV-{2-Chlór-4-[4-(jV,A,-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,45 ml oxalylchloridu sa pridá k miešajúcej sa suspenzii 1,81 g (Ä)-/V-[2-chlór-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 121) v 100 ml dichlórmetánu obsahujúcom 10 kvapiek dimetylformamidu. Zmes sa mieša 5 hodín a potom sa pridá roztok 4,2 ml 2M roztoku dimetylaminu v metanole a roztok sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 0 až 10 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,68 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 120,5 °C (zariadenie Mettler FP62); NMR (deuterochloroform): 1,70 (s,3H), 2,90 (s,3H), 3,10 (s,3 H), 5,20 (s,lH), 7,55 (d,2H), 7,85 (d,lH), 7,90 - 8,00 (m,3H), 8,60 (d,lH), 9,40 (s,lH); HS (ESP'): 477.
Príklady 216 až 249
Podľa postupu opísaného v príklade 215 s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
216 (Ä)-jV-{2-Chlór-4-[4-(A/jV-dietylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 1,05- l,15(šm, 3H), 1,2- l,3(šm,3H), l,7(s,3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,65(m,2H), 5,l(s,lH), 7,5(d,2H), 7,85(d,lH), 7,95 - 8,0 (m,3H), 8,6(d, 1 H), 9,4 (šs,lH) 505 Pr. 121
217 (R)-iV-(2-Chlór-4-{4-[iV-(3-hydroxypropyl)karbamoyI]fenylsulfonyl} fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,65(s,3H), 1,7 - 1,75 (m,2H), 3,25 - 3,35(m, 2H), 3,4 - 3,5 (m,2H), 4,45(dd,lH), 7,95 - 8,05 (m,4H), 8,l(d,2H) 8,2(s,lH), 8,35(d,lH), 8,6 - 8,7(m,lII), 9,9 (Šs,lH) 507 Pr. 121
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
218 (R)-A-(2-Chlór-4-(4-|W-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]fenylsulfonyl}fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,1 - 3,2(m, IH), 3,3 - - 3,5(m,2H), 3,6 - 3,7(m,2H), 7,85 (šs,lH), 7,95 - 8,0(m, IH), 8,05 - - 8,10(m,3H), 8,10 - 8,l5(m,lH), 8,2 (d,lH), 8,3(d,lH), 8,7 (dd,lH), 9,9(s,lH) 523 Pr. 121
219 (R)-N-[2-Chlór-4-(4-karbamoylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid (CDClj) l,65(s,3H), 7,60(s,lH), 7,95(dd, IH), 8,0 - 8,05(m,4H), 8,05 - 8,l(m,lH), 8,1 - 8,2(m,2H), 8,3(d,lH), 9,9(s,lH) 449 Pr. 121
220 (R)-N- {2-Chlór-4-[4-(4-íerc-butoxykarbonylpiperazin-1 -ylkarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,45(s,9H), l,7(s,3H), 3,25 - 3,55 (šm,7H), 3,7 - 3,8 (m,2H) 7,5(d,2H), 7,85(dd,lH) 7,95 - 8,O(m,3H), 8,6(d, IH), 9,35(s,lH) 618 Pr. 121
221 (Ä)-.V-(2-Chlór-4- J4-[Ar-(2-hydroxy-1,1 -dimctyletyljkarbamoyľjfenylsulfonyl) fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,25(s,6H), l,6(s,3H), 3,5(d,2H), 4,8(dd,lH), 7,75(s,lH), 7,9(d,2H), 7,95(dd,2H), 8,O5(d, 2H), 8,15(d, 2H), 8,3(d, IH), 9,90(s,lH) 521 Pr. 121
222 (Ä)-7V-{2-Chlór-4-[4-(V-pyrimidin-2-ylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 5,2(šs,lH), 6,6(dd,lH) 7,l(dd,lH), 7,8 - - 7,9(m, IH), 8,0(d,lH), 8,05(s, IH), 8,25(d,2H), 8,60 - 8,7(m,3H), 9,05(s,lH) 9,6(s,lH) 527 Pr. 121
223 (R)-A-{2-Chlór-4-[4-(A-metylkarbainoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,7(s,3H), 3,0 (d,3H), 4,2 (s, IH), 6,2 (ŠS,1H), 7,8 - 7,9 (m, 3H) 7,9 - 8,0(m,3H), 8,6(d, IH), 9,35(šs,lH) 463 Pr. 121
224 (R)-N- (2-Chlór-4-[2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-ó6+AcOH-84)l,55 (s,3H), 2,68(šs,3H), 2,97 - 3,02(šm,2H), 3,10 - 3,13(šm,2H), 3,30 - 3,32 (šm,2H), 3,84 - 3,86(šm,2H), 7,40 (d,lH), 7,6(1,111), 7,7 (t,IH), 7,89- 7,94(m, IH), 8,05 - 8,07(m,2H), 8,32(d,lH) 532 Pr. 125
225 (Ä)-ŤV-{2-Chlór-4-[2-(morfolinokarbonyl)fenylsulfonyl]fe- nyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-ôó+AcOH-ô4)1,55 (s,3H), 3,02 - 3,07(m, 2H), 3,52 - 3,94 (m,6H), 7,35(d,lH), 7,58(t,lH) 7,89 - 7,92(m,lH), 8,03 (d,lH), 8,10(s,lH), 8,32(d,lH) 519 Pr. 125
226 (Ä)-jV-{2-Chlór-4-[2-(tiazolidin-3-ylkarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (pri 373 K): 1,64(s, 3H), 3,0 - 3,06 (šm, 2H), 3,40 - 3,45(šm,lH), 3.87 - 3,9(šm,lH), 4,12 - 4,2(šm, IH), 4,61 - 4,67 (šm,lH), 7,47 (d,lH), 7,68(t,lH), 7,78(t,lH) 7,95(d,lH), 8,09 - 8,12 (m,lH), 8,31(d,lH), 9,71(šs,lH) 521 Pr. 125
227 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(A,7V-dietylkarbamoylmetylsulfonyl)fe- nyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,92 - 0,97(t,3H), 1,06 - l,l(t,3H), l,62(s,3H) 3,15 - 3,2(kv,2H), 3,33 - 3,38(kv,2H), 4,68(s, 2H), 7,86 - 7,9(m,lH), 8,02 (s,lH), 8,29(d,lH) 9,94(s,lH) 445 Pr. 125
228 (R)-Aí-[2-Chlór-4-(karbamoylmetylsulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,62(s,3H), 4,29(s,2H) 7,86(d,lH), 8,0(s,lH), 8,3(d,lH), 9,92(s,lH) 387 Pr. 314
229 (R)-N-j2-Chlór-4-[N-(2-hydroxyetyl)karbamoylnnetylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tr i fl uórpropánamid l,63(s,3H), 3,02 - 3,07 (m,2H), 3,28 - 3.34(m, 2H), 4,44(s,2H), 4,65 (t,lH), 7,84 - 7,86(m, 2H), 8,0(s,lH), 8,31(d, IH) 431 Pr. 314
230 (7?)-,V-[2-Chlór-4-(A''-izopropylkarbamoylmetylsulfonyl)- fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,97(d,6H), l,63(s,3H) 3,65 - 3,73 (m, IH), 4,26 (s,2H), 7,81 - 7,84 (m, IH), 7,92(s,lH), 8,31 (d,lH) 429 Pr. 314
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
231 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(.V-pyrimidin-2-ylkarbamoylmetylsul- fonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,62(s,3H), 4,81(s,2H) 6,51 - 6,55 (m, 2H), 7,2 - 7,23(m,lH), 7,88 - 7,91 (m,lH), 7,97(s,lH), 8,33(d, IH), 9,95(s,lH) 10,9(s,lH) 467 (M+H)+ Pr. 314
232 (Ä)-A-(2-Chlór-4-[2-(A',A'-dietylkarbamoyl)fenylsulfanyl]- fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,0(t,3H), l,14(t,3H), l,60(s,3H), 3,05(kv, 2H), 3,44(m,2H), 7,30 (m,3H), 7,41 (m,2H), 7,49(s,lH), 7,86(šs, IH), 7,95(d,lH), 9,73 (šs,lH) 473 Pr. 292
233 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(4-karbamoylfenylsulfinyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,60(s,3H), 7,3(d,2H), 7,4(d,2H), 7,50(dd,lH) 7,65(d,lH), 7,8 - 8,0 (m, 3H), 8,l(d,lH), 9,80(s, IH) 435 (M+H)+ Pr. 280
234 (P)-'V-[2-Chlór-4-(4-.'V,lV-dietylkarbamoylfenylsulfa- nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-mctyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 1,05 - l,25(m, 6H), 1,7 (s,3H), 3,2 - 3,3 (m,2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 5,25(s,lH), 7,2 - 7,3(m, 3H), 7,35(d,lH), 7,45 - 7,5(m,lH), 7,95(dd, IH), 8,4(d,lH), 9,2(s, IH) 475 (M+H)+ Pr. 291
235 (Ä’)-,V-[2-Chlór-4-(4-1Vl.V-dimctylkarbamoylfcnylsulfinyl)- fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,60(s,3H), 2,95(d,6H) 7,3(d,2H), 7,35 - 7,4(m, 3H), 7,6(s,lH), 7,8 - 8,0 (m,lH), 8,05(d,lH), 9,8 (s, IH) 464 (M+H)+ Pr. 280
236 (Ä)-A'-[2-Chlór-4-(4-(2-hydroxyetoxykarbonyl)fenylsul- finyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H), l,75(s,lH), 3,9 - 4,0(m, 2H),4,4 - 4,5(m,2II), 7,35(d,2H) 7,5(d,lH), 7,7(s,lH), 7,8 - 8,0(m, 3H), 8,l(d, IH), 9,8(s,lH) 480 (M+H)+ Pr. 280
237 (/?)-A-[2-Chlór-4-('4-{2-morfolinoetylaminokarbonyl} fenyl sul fanyl)fenyl] -2-hydroxy-2-mety 1-3,3,3 -tri ílu ó rpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 2,4 - 2,6(m, 4H), 2,6 - 2,7 (m,2H), 3,5 - 3,6(m, 2H), 3,7 - 3,8(m,4H), 6,8 - 6,9 (s,lH), 7,2 - 7,3(m,3H), 7,35 (dd,lH), 7,5(s,lH) 7,65(d,2H), 8,4 (d, IH) 9,25(s,lH) 532 (M+H)+ Pr. 291
238 (7?)-/V-[2-Chlór-4-(4- {3-hydroxypiperidin-1 -ylkarbonyl) fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,0 - l,05(m,lH), 1,05 - l,10(m, 4H),1,3 - 1,4 (s,2H), l,6(s,3H), 4,0 - 4,l(m,3H), 7,25 - 7,4 (m,4H), 7,4 - 7,45(m,lH) 7,6(s,lH), 7,85 (S,1H), 8,05(d,lH), 9,80(s,lH) 503 Pr. 291
239 (7?)-A'-[2-Chlór-4-(4-|,V-[5-metylpyrazol-3-yl]karbamoyl)fenylsLilfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 2,2(s,3H), 5,35(s,lH), 5,6(šs,2H), 7,2 - 7,25 (m,3H), 7,45(dd,lH), 7,55(d,lH), 8,0(d,2H), 8,4(d,lH), 9,0(s,lH) 497 (M+H)+ Pr. 291
240 (R)-A'-[2-Chlór-4-(4-{/V-[izoxazol-3-yl]karbarnoyl)fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 5,5(s,2H), 5,85(d,lH), 7,35(d,2H) 7,5(d,lH), 7,95(d,lH), 8,l(d,lH), 8,3(d,2H), 8,8(s,lH), 9,8(s,lH) 484 Pr. 291
241 (R)-/V-{2-Chlór-4-[3-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-triflLiórpropánamid 1,6(s,3H), 2,23(m,5H), 2,36(šs, IH), 3,2(šs, 2H), 3,6(šs,2H), 7,7(d, 2H), 7,9 - 8,13(m,4H), 8,23(s,lH), 8,31(d,IH) 9,9(šs,lH) 532 Pr. 170
242 (7?)-,V-(2-Chlór-4-[3-(.'V-metylkarbonyl)fenylsulfonyl]fe- nyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,58(s,3H), 2,8(d,3H), 7,71(t,lH), 8,0(d,lH), 8,12(m,3H), 8,3(d,lH), 8,38(s,lH), 8,7(d,lH) 463 Pr. 170
243 (Ä)-A,-{2-Chlór-4-[3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)fenylsul- fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,59(s,3H), 1,84(m,4H) 3,32(m, 2H), 3,48(t,2H) 7,68(t,lH), 7,83(d, IH) 7,98 - 8,l(m,3H), 8,19 (s,lH), 8,3 (d, 1 H) 505 (M+H)+ Pr. 170
244 (R)-/V-{2-Chlór-4-[3-karbamoylfenylsulfonyl]fenyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,58(s,3H), 7,6(s,lH), 7,7(t,lH), 8,0(d,lH), 8,13(m,3H), 8,25(šs, IH), 8,3(d,lH), 8,41(s, IH) 449 Pr. 170
245 (Ä)-A,-{2-Chlór-4-{3-[A-(2-/V,A'-dimetylaminoetyl)karbamoyl]fenylsulfonyl}fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,58(s,3H), 2,20(s,6H) 2,44(m, 2H), 3,37(m,2H) 7,71(t,lH), 7,99 (dd, IH), 8,14(m,3H), 8,32 (d,lH), 8,4(s,lH), 8,7 (t,lH) 522 Pr. 170
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
246 ŕ/?)-/V-i2-Chlór-4-[3-V,.V-dimetylkarbamoylfenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamíd (CDC13) l,71(s,3H), 2,98(s,3H), 3,12(s,3H) 4,35(s,lH), 7,6(m,2H), 7,84(dd,lH), 7,98(m, 3H), 8,6(d, IH), 9,23(s, 1H) 477 Pr. 170
247 (R)-A-(2-Chlór-4-[3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)fenylsul- fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid retenčný čas 25,39 minúty(HPLC spôsob c) 533 Pr. 170
248 (Ä)-A-{2-Chlór-4-[3-(morfolinokarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid retenčný čas 27,28 minúty(HPLC spôsob c) 519 Pr. 170
249 (7?)-/V- {2-Chlór-4-[3-(tiomorfolinokarbonyl)fenylsulfo- nyllfenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid retenčný čas 29,70 minúty(HPLC spôsob c) 535 Pr. 170
Príklad 250 (R)-iV-{2-Chlór-4-[4-(pyTolidin-l-ylsulfonyl)fenylsulfanyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,038 g chloridu mcd’ného sa pridá k zmesi 0,21 g (Ä)-Aí-(2-chlór-4-merkaptofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 210), 0,258 g N-(4-jódbenzénsulfonyl)pyrolidínu a 0,042 g metoxidu sodného v 5 ml DMA. Zmes sa zohrieva 4 hodiny na 150 °C, potom sa ochladí a DMA sa odparí. Pridá sa 20 ml etylacetátu a 20 ml vody a zmes sa filtruje. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát 20 ml etylacetátu a organické vrstvy sa spoja a sušia. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 0 až 10 % dichlórmetánu v metanole a získa sa 0,16 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (deuterochloroform): 1,75 (s,3H), 1,75 - 1,85 (m,4H), 3,2 - 3,3 (m,4H), 4,0 (s,lH), 7,2 - 7,3 (m,2H), 7,4 - 7,45 (m,lH), 7,6 (s,lH), 7,7 (d,2H), S,45 (d,lH), 9,15 (s,lH); MS (ESP ): 507.
Príklad 251 až 279
Podľa postupu opísaného v príklade 250, s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
251 (7?)-A-(2-Chlór-4-[4-(dimetylaminosulfonyl)fenylsulfa- nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 2,7(s,6H), 3,6 (s,lH), 7,25(d,2H), 7,45(dd, 1H), 7,6(d,lH), 7,7(d, 2H), 8,45(d,lH), 9,1 (s, 1H) 481 Pr. 210
252 (R)-A/-[2-Chlór-4-(4-hydroxyfenylsulfanyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-mctyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 4,l(s,lH), 6,75(d,2H), 6,85(d,2H), 7,3 - 7,4 (m,3H), 8,2(d,lH), 8,9(s, 1H) 390 Pr. 197
253 (Ä)-A/-[2-Chlór-4-(3-fluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 3,75(s,lH), 6,9 - 7,0(m, 2H), 7,05(d,lH), 7,2 - 7,3(m,lH), 7,35(dd, 1H), 7,45(d, 1H), 8,4(d, 1H), 9,0(s,lH) 392 Pr. 197
254 (7?)-V-[2-Chlór-4-(4-suIfamoyIfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid (CDClj) l,7(s,3H), 5,2 (s,2H), 6,7(s,lH), 7,2 - 7,25(m,2H), 7,4 (dd,lH), 7,5(d,lH), 7,8 (d,2H), 8,5(d,lH), 9,55 (s,lH) 453 Pr. 210
255 (R)-N-{2-Chlór-4-[4-(guanidmosuifonyl)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,75(s,4H), 7,35(d,2H), 7,5(d,lH), 7,6 - 7,7(m,3H), 7,9(s, ΙΓΙ), 8,l(d,ÍH), 9,8(s, 1H) 495 Pr. 210
256 (Ä)-iV-[2-Chlór-4-(tiazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,62(s,3H), 7,64(dd, 1H), 7,75(d, 1H), 7,82 (d,lH), 7,87(d,lH), 8,12 (d, 1H), 9,8(šs,lH) 383 (M+H)+ Pr. 197
257 (R)-Aľ-[2-Chlór-4-(l-metylimidazol-2-ylsulfanyl)fenyl]- -2-hydroxy-2-metyI-3,3,3-trífIuórpropánamid l,6(s,3H), 3,64(s,3H), 7,l(dd,lH), 7,12(d,IH) 7,23(d,lH), 7,49(d,lH) 7,86(d,lH), 9,7(šs,lH) 380 (M+II)+ Pr. 197
258 (R)-7V-[2-Chlór-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-ylsulfanyl)fe- nyl] -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,63(s,3H), 2,66(s,3H) 7,7(dd,lH), 7,94(d,lH) 8,15(d,lH), 9,7(šs,lH) 396 Pr. 197
259 (R)-N-[2-Chlór-4-(pyrimidm-2-ylsulfanyI)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,64(s,3H), 7,29(t,lH) 7,62(dd, 1H), 7,83(d, 1H), 7,9(šs,lH), 8,1 (d, 1H), 8,63(d,2H), 9,8 (šs,lH) 378 (M+H)+ Pr. 197
260 (Ä)-.V-[2-Chlór-4-(imidazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,2(d,lH), 7,3 (s,2H), 7,75(d,lH), 7,87(dd,lH), 9,7(šs, 1H), 12,9(šs,lH) 364 Pr. 197
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
261 (7?)-A-[2-Chlór-4-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 1,8(s,3H), 3,9 (s,lH), 7,25 - 7,3(m,lH) 7,4(t,lH), 7,7 (dd,2H), 7,8(dd,lH), 7,9(d,lH), 8,5 (d,lH), 9,2(šs,lH) 433 (M+H)+ Pr. 197
262 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(5-chlórbenzotiazol-2-ylsulfanyl)fenylJ- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 2,7(s,6H), 3,6 (s,lH), 7,25(d,2H), 7,45(dd, 1H), 7,6(d,lH), 7,7(d, 2H), 8,45(d,lH), 9,1 (s, 1H) 467 (M+H)+ Pr. 210
263 (Ä)-jV-[2-Chlór-4-(/V-metyl-4-mesylaminofenylsulfanyl)fe- nyl]-2-hydroxy-2-mctyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,9(s,3H), 3,2(s,3H), 7,4(m,5H), 7,5(s,lH), 7,8(s,lH), 8,0(d. 1H) 481 Pr. 210
264 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(2-nitrofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 419 Pr. 210
265 ’·2 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(2,3-Zf-2-oxo-3-metylbenzoxazol-6- -ylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H), 3,4(s,3H), 7,2(d,lH), 7,4(m,3H), 7,5(s,lH), 7,8(s,lH), 7,9(d,lH), 9,7(s,lH) 445 Pr. 210
266 ’·3 (7?)-Ä'-[2-Chlór-4-(2-oxo-l,3-dimetylbenzimidazolidin-5- -ylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 458 Pr. 210
(Ä)-A-{2-Chlór-4-[4-(2-oxopyrolidin-1 -yl)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6(s,3H), 2,0(m,2H), 2,7(s,lH), 2,9(s,lH), 3,8(t,2H), 7,2(d,lH), 7,3(s,lH), 7,4(d,2H), 7,7(d,2H), 7,9(d,lH) 457 Pr. 210
268 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(l,2,3,4-//-l,3-dimetyl-2,4-dioxochinazolin-6-ylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,2(s,3H), 3,5(s,3H), 7,3(d,lH), 7,5(m,2H), 7,8(d,2H), 7,9(s,lH), 8,0(d,2H) 486 Pr. 210 a Zp. 54
269 (Ä)-Aľ-{2-Chlór-4-(2//-benzimidazol-2-on-5-ylsulfanyl)fe- nyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,0(m,2H), 7,l(m,3H), 7,7(s,lH), 7,8(d,lH), 9,6(s,lH), 10,7(s,lH), 10,8(s,lH) 430 Pr. 210 a Zp. 58
270 (Ä)-A'-{2-Chlór-4-(4-acetylfenylsulfanyl)fenyl)-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,6(s,3H), 7,3(d,2H), 7,5(d,lH), 7,7(s,lH), 7,9(d,2H), 8,l(d,lH) 416 Pr. 210
271 (/?)-A-{2-Chlór-4-(4-amino-3-karboxyfcnylsulfanyl)fe- nyl J-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,8(d,lH), 7,0(d,lH), 7,l(s,lH), 7,4(d,lH), 7,7(s,lH), 7,8(d,lH), 7,9(s,lH), 9,6(s,lH) 433 Pr. 210
272 (7?)-/V-{2-Chlór-4-(4,5-difenyl-2-oxazolylsulfanyl)fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 4,0(s,lH), 7,25 - 7,4(m,6H), 7,45 - 7,55(m, 2H), 7,65(dd,3H), 7,75(d, 1H), 8,45(d,lH), 9,1 (šs,lH) 519 (M+H)+ Pr. 197
273 (Ä)-A-{2-Chlór-4-(l-etyltetrazol-5-ylsulfanyl)fenyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,55(t,3H), l,75(s,3H), 4,40(kv, 2H), 4,55(s,lH), 7,5 (dd.lH), 7,65(d,lH), 8,45(d,lH), 9,20(šs, 1H) 396 (M+H)+ Pr. 197
274 (Ä)-Af-{2-Chlór-4-(4-izopropyl-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-5-on-3-ylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCl3)l,55(d,6H), 1,8 (s,3H), 3,7(šs,lH), 4,8(m,lH), 7,9(m,lH), 8,05(d,IH), 8,8(d,lH) 9,45(šs,lH), 10,15(šs, 1H) 457 (M+H)+ Pr. 197
275 (Ä)-Ar-{2-Chlór-4-(3-clilór-4-fluórfenylsulfanyl)fenyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,75(s,3H), 3,55(s,lH) 7,l(t,lH), 7,2 - 7,3(m, 2H), 7,33 - 7,45(m, 2H), 8,35(d,lH), 8,9(šs,lH) 428 (M+H)+ Pr. 197
276 (R)-A,-{2-Chlór-4-(3,4-difluórfenylsulfanyl)fenyl}-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj)l,75(s,3H), 3,7 (s,111), 7,0 - 7,l(m,3H), 7,3(dd,lH), 7,4(d, 1H), 8,35(d,lH), 8,95(šs, 1H) 410 Pr. 197 a Zp. 51
277 (7?)-7V-(2-Chlór-4-(4-etoxykarbonylimidazol-2-ylsulfa- nyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,25(t,3H), l,4(s,3H), 4,2(q,2H), 7,25(d,lH), 7,45(s,lH), 7,8(s,lH), 7,90(d,lH), 8,0(s,lH), 9,7(s,lH), 13,35(s,lH) 438 (M+H)+ Pr. 197
278 (7?)-A-{2-Chlór-4-(4-{3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl}fenylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,62(s,3H), 2,41 (s,3H) 7,38(d,2H), 7,56(dd, 1H), 7,77(d,lH), 7,97 (šs,lH), 8,02(d,2H), 8,15(d,lH), 9,82(šs. 1H) 456 Pr. 210
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
279 (R')-N- {2-Chlór-4-(4- {5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) fenylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,68(s,3H), 7,4(d,2H), 7,5(dd,lH), 7,70(d,lH), 7,95(m, 3H) 8,09(d,lH), 9,8(šs,lH) 456 Pr. 210
1 Uhličitan draselný a dimetylformamid sa použijú namiesto metoxidu sodného a DMA.
2 6-jód-3-metyl-2(3ŕf)-benzoxazolón použitý ako východisková látka, sa pripraví podľa postupu opísaného v Európskej patentovej prihláške EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-06-2.
3 l,3-dihydro-5-jód-l,3-dimetyl-2//-benzimidazol-2-ón použitý ako východisková látka, sa pripraví podľa postupu opísaného v Európskej patentovej prihláške EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-04-0.
4 l-(4-jódfenyl)-2-pyrolidinón použitý ako východisková látka, sa pripraví podľa postupu opísaného v Európskej patentovej prihláške EP 89-402046, CA 115:183096, RN 7661-34-9.
5 Oxadiazolylfenyljodid, použitý ako východisková látka, sa pripraví podľa postupu opísaného v Britskej patentovej prihláške GB 92-18334.
Príklad 280 (/?)-.'V-[2-Chlór-4-(4-karboxyfenylsulŕinyl)feriyl(-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
1,47 g oxónu ako roztoku v 1M roztoku octanu sodného (12 ml) sa pridá k zmesi 1 g (Ä)-A-[2-chlór-4-(4-karboxyfenylsulfanyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu(príklad 291) v 25 ml metanolu a zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa filtruje a pevná látka sa premyje vodou a suší sa vo vákuu a získa sa 1,02 g zlúčeniny uvedenej v názve, obsahujúcej 9 % zodpovedajúceho sulfónu. NMR: 1,6 (s,3H), 7,75 (d,lH), 7,8 - 7,9 (m,3H), 7,95 (d,lH), 8,0 - 8,05 (m,3H), 8,15 (d.lH), 9,8 (s,lH); HS (ESP ); 434.
Príklady 281 -283
Podľa postupu opísaného v príklade 280 (okrem toho, že sa produkty čistia pomocou chromatografie za elúcie zmesou etylacetátu a hexánu) a s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
281 (Ä)-V-[2-Chlór-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl-sulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj)l,76(s,3H), 2,81(s,3H), 3,9 a 3,91 (2xs,lH), 7,7 - 7,78 (m, 1H), 7,87 - 7,9(m, 1H), 8,69(d,lH), 9,23 (šs, 1H) 412 Pr. 258
282 (R)-A'-[2-Chlór-4-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl-sulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,62(s,3H), 2,84(s,3H) 8,12(dd,lH), 8,22(d, 1H), 8,44(d,lH), 9,9 (šs, 1H) 428 Pr. 281
283 (7?)-/V-[2-Chlór-4-(4-etenylsulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDC13)1,76(s,3H), 3,05(s, t H), 6,07 (d, 1H), 6,46(d,lH), 6,57 - 6,68 (dd, 1H), 7,76 - 7,81(m,lH), 7,92(s, 1H), 8,65(d,lH), 9,52 (s,lH) 356 Pr. 419
Príklad 284 (R)-A-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,358 ml 2-merkaptoetanolu sa prikvapká k ľadovo studenej suspenzii 0,205 g hydridu sodného v 6 ml NMP. Keď ustane šumenie, chladenie sa odstráni a miešanie pokračuje 15 minút. Pridá sa 1,556 g (R)-/V-[2-Chlór-4-(4-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 69) a zmes sa 2 hodiny zohrieva na 118 °C, potom sa ochladí a naleje sa do 60 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje dvakrát 200 ml etylacetátu a organické extrakty sa premyjú 300 ml soľanky a potom sa sušia. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie za elúcie zmesou 60 % etylacetátu v hexáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky. NMR (deuterochloroform): 1,74 (s,3H), 1,91 (t,lH), 3,19 (t,2H), 3,62 (s,lH), 3,82 (kv,21H), 7,4 (d,2H), 7,8 (d,2H), 7,83 (dd,l H), 7,97 (d,lH), 8,59 (d,2H), 9,25 (šs,lH); HS (ESP’); 482; EA: nájdené C 44,6; H 3,6; N 2,7 %: C)8H|7C1F3NO5S2 vypočítané: C 44,7; H 3,5; N 2,9 %.
Príklady 285 až 290
Podľa postupu opísaného v príklade 284 s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
2851 (Ä)-N-[2-Chlór-4-(pyrid-4-ylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCl3+DMSO-h6)l,55(s, 3H), 7,06 (d, 2H), 7,49 (šm,3H), 7,75 (dd, ÍH), 7,83(d,2H), 7,9(d,lH). 8,35(d,2H), 8,57(d,lH) 9,73(šs,lH) 515 Zp. 69
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
286 (7?)-1V-|2-C’hlór-4-[4-(,V,.'V-dimctylaminoetylsulfanyl)tcnylsulfonyl]fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCI3)l,7(s,3H), 2,3 (s,6H), 2,6(t,2H), 3,1 (t,2H), 7,35(d,2H), 7,75 - 7,7(m,3H), 7,95 (dd,lH), 8,6(d,IH), 9,4 (šs,lH) 511 (M+H)+ Zp.69
287 (7?)-V-|2-Chlor-4-[4-(cyklopropylmetylsulfanyl)fenylsul- fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 0,3(kv,2H), 0,6(kv,2H) l,05(m, 1H), l,7(s,3H), 3,5(d,2H), 4,9(s, 1H), 7,35(d,2H), 7,8(d,2H), 7,9(m, 2H), 8,6(d,lH), 9,4(šs,lH) 492 Zp. 69
288 (Ä)-N-{2-Chlór-4-[4-(/V-metylkarbamoylmetylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,75(s,3H), 2,8(d,3H), 3,70(s,2H), 4,7(s,lH), 6,65(m,lH), 7,3(d,2H), 7,7(m,3H), 7,95(dd,lH) 8,6(d,lH), 9,45(šs,lH) 509 Zp. 69
289 (7?)-,V-|2-Chlór-4-[4-(,V,.V-dictylaminoetylsulfanyl)fcnylsul fonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifl uórpropánamid l,05(t,6H), l,8(s,3H), 2,6(kv,4H), 2,85(t,2H) 3,l(t,2H),7,3(d,2H), 7,7 - 7,85(m,3H), 7,95 (dd,lH), 8,6(d,lH), 9,5 (šs,lH) 537 Zp. 69
290 (Ä)-iV-{2-Chlór-4-[2-(2-hydroxyetylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyľ}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCl3)l,75(s,3H), 2,67(št,lH), 3,12(t, 2H), 3,65(kv,2H), 3,75 (šs, 1H), 7,4 - 7,47(m, 1H), 7,5 - 7,6(m,2H), 7,86(dd,lH), 8,07(d, 1H), 8,26(d,lH), 8,6(d, 1H), 9,3(šs,lH) 482 Zp. 63
Použijú sa dva ekvivalenty 4-merkaptopyridínu.
Príklad 291 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(4-karboxyfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 0,308 g 4-merkaptobenzoovej kyseliny, 0,786 g (Ä)-A'-(2-chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 197) a 0,143 g oxidu med’ného v 5 ml dimetylformamidu sa 1 hodinu zohrieva do varu pod spätným chladičom. Pridá sa ďalších 0,308 g 4-merkaptobenzoovej kyseliny a zohrievanie pokračuje ďalšie 2 hodiny. Zmes sa ochladí, filtruje a filter sa premyje 5 ml dimetylformamidu. Filtráty sa odparia a zostávajúca pevná látka sa extrahuje dvakrát 60 ml vriaceho etylacetátu. Extrakty sa nanesú na deaktivovaný silikagél (silikagél deaktivovaný 10 % vody) a čistia sa pomocou chromatografíe za elúcie zmesou 5 % metanolu v etylacetáte a získa sa 0,803 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 1,63 (s,3H), 7,31 (d,2H), 7,5 (dd,lH), 7,68 (d,lH), 7,89 (d,2H), 8,22 (d, 1H), 9,8 (šs,lH); HS (ESP'): 418; EA: nájdené: C 48,2; H 3,1; N 3,2 %; C17H13NC1F3O4S vypočítané: C 48,6; H 3,1; N 3,3 %.
Príklady 292 až 293
Podľa postupu opísaného v príklade 291 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS
292 (Ä)-7V-[2-Ch lór-4- {2-karboxyfeny lsul fanyl} fenyl] -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,52(d,lH), 7,24(t,lH), 7,40(t,lH), 7,50 - 7,55(m,lH), 7,71(s, 1H), 7,89 - 7,92(m,lH), 8,15(d,lH), 9,8(s,lH) 418
293 (75)-79-(2-Chlór-4-(3-karboxyfenylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,58(s,3H), 7,39(d,lH), 7,48 - 7,59(m, 3H), 7,83(m, 3H), 8,01(d,lH), 9,72(s, 1H) 418
Príklad 294 (Ä)-Ar-{2-Chlór-4-[4-(N-2-hydroxyetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Roztok 0,169 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,30 g (/?)-A'-[2-chlór-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 121) v zmesi 1 ml dimetylformamidu a 9 ml etylacetátu sa 30 minút zohrieva na 50 °C. Pridá sa 0,055 ml etanolaminu a zmes sa zohrieva a mieša ďalších 17 hodín. Zmes sa ochladí, zriedi sa 50 ml etylacetátu, premyje sa 25 ml zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 25 ml vody, 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografíe za elúcie zmesou 2,5 % metanolu v etylacetáte a získa sa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 1,58 (s,3H), 3,44 (m, 2H), 3,62 (m,2H), 4,26 (t,lH), 7,05 (s,lH), 7,76 (dd, 1H), 7,83 - 8,01 (m,6H), 8,56 (d,lH), 9,73 (šs,lH);HS (ESP’): 495.
Príklady 295 až 303
Podľa postupu opísaného v príklade 294 s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
295 (7()-,V-(2-Chlór-4-j4-[.V-(2-!V,.'V-dimetylaminoetyl)karbamoyl]fenylsulfonyl}fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDC13 + DMSO-8(j)l,6 (s,3H), 2,26(s,6H), 2,47(m,2H), 3,43(m, 2H) 7,48(s,lH), 7,75(m,lH) 7,82 -7,98(m,5H), 8,54(d,lH), 9,73(šs,lH) 520 Pr. 121
296 (Ä)-V-(2-Chlór-4-[4-(morfolinokarbonyl)fenylsulfonyl]fe- nyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-ó6+AcOH-ô4)l,62 (s,3H), 3,4(s,4H), 3,58 (m,4H), 7,6(d,2H), 7,9 - 8,l(m,4H) 8,35(d,lH) 519 Pr. 121
297 (R)-N- {2-Chlór-4-[4-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyljfenylsulfonyl]fenyl(-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-ó6+AcOH-84) 1,6 (s,3H), 2,35(s,lH), 2,68(m,4H), 3,5(šs,4H) 7,58(d,2H), 7,85 - 8,05 (m,4H), 8,38(d,lH) 532 Pr. 121
298 (R)-7V-(2-Chlór-4-[4-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,58(s,3H), 1,7 - 1,89 (m,4H), 3,23(m,2H), 3,41 (m,2H), 7,7(d, 2H), 8,0(m,4H), 8,18(s,lH), 8,3(d, 1H),9,88(šs,1H) 503 Pr. 121
299 (Ä)-7V-(2-Chlór-4-{4-[N-(2-metoxyetyl)karbamoyl]fenylsulfonyl)fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,57(s,3H), 3,22(m,2H) 3,4(m,2H), 7,9 - 8,02(m, 4H), 8,08(d,2H), 8,14 (s,lH), 8,3(d,lH), 8,72 (m,lH), 9,9(šs,lH) 507 Pr. 121
300 (Ä)-.'V-[2-Chlór-4-[4-(tiomorfolinokarbonyl)fenylsulfonyljfenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,59(s,3H), 2,52(šs, 2H), 2,64(šs, 2H), 3,42 (šs.2H), 3,81(šs,2H), 7,72(d,2H), 7,96 - 8,1 (m,4H), 8,17(s,lH), 8,31(d,lH), 9,89(šs, IH) 535 Pr. 121
301 (7?)-A-{2-Chlór-4-[4-(tiazolidin-3-ylkarbonyl)fenylsulfo- nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,59(s,3H), 2,96(šs, IH), 3,03(šs, IH), 3,6 (šs,lH), 3,8(šs,lH), 4,42(šs,lH), 4,62(šs, IH), 7,76(d, 2H), 8,02 (m,2H), 8,06(d,2H), 8,18(s,lH), 8,32(d,lH) 9,9(šs,lH) 521 Pr. 121
302 (/?)-7V-(2-Chlór-4-{2-[V-(2-hydroxyetyl)karbamoyl]fenylsulfonyl) fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,65(s,3H), 3,3 - 3,5(m, 4H), 4,7(t, IH), 7,55(d, IH), 7,7 - 7,82(m, 2H), 8,05 - 8,l(m,2H), 8,1 (dd, IH), 8,28(d,lH), 8,34(d,lH), 8,55 (št, IH), 9,97(šs,lH) 493 Pr. 125
303 (/?)-<V-(2-Chlór-4- {4-[/V-(2 -hydroxy-1 -metyletyl)karbamoyl]fenylsulfinyl)fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,0 - l,l(m,3H), l,6(s, 3H), 3,3 - 3,4(m,lH), 4,6 - 4,7(m,2H), 6,8(d, IH), 7,3(d,lH), 7,7(d, IH), 7,7 - 7,8(m,lH), 7,9 - 7,95(m,3H), 8,0 - 8,2(m,3H), 9,8(s,lH) 493 (M+H)+ Pr. 280
Príklad 304 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(4-anilinokarbonylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,195 g hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa pridá k roztoku 0,25 g 4-(dimetylamino)pyridínu, 0,317 g (Ä)-A-[2-chlór-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 121) a 0,075 ml anilínu v 30 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 6 dní. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa extrahuje medzi 50 ml etylacetátu a 25 ml zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou a sušia sa. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čisti pomocou chromatografie za elúcie zmesou 40 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,179 g zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky. NMR (CDC13 + DMSO-d6)·. 1,59 (s,3H), 7,03 (t,lH), 7,25 (t,2H), 7,48 (šs,lH), 7,64 (d,2H), 7,78 (dd, IH), 7,92 (m,3H), 8,06 (d,2H), 8,56 (d,1 H), 9,72 (s,lH), 9,9 (s, IH); HS (ESP ): 525.
Príklady 305 až 306
Podľa postupu opísaného v príklade 304 a s použitím zlúčeniny z príkladu 125 ako východiskovej látky, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS
305 (/?)-A-{2-Chlór-4-[2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl j -2-hydroxy-2-metvl-3,3,3-trifluórpropánamid l,59(s,3H), 1,76 - l,89(m, 4H), 3,02 (t,2H), 3,47(t, 2H), 7,44 - 7,47(m,lH), 7,63 - 7,68(m,lH), 7,97 -8,0(m,lH), 8,12(d,lH), 8,18(s,lH), 8,24(d,lH) 503
3061 hydrochlorid (Ä)-JV-(2-chlór-4- (2-[W-(2-Aľ,A,-dimetylaminoetyl)karbamoyl]fenylsulfonyl}fenyl)-2-hydroxy-2-mctyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (DMSO-d6+AcOH-d4):l,56 (s,3H), 2,85(s,6H), 3,30 (t,2H), 3,62(t,2H), 7,52 (d,JH), 7,64 - 7,73(m,2H), 7,96 - 8,00(m,lH), 8,07 - 8,l(m,lH), 8,15 (s,lH), 8,15(d,lH) 520
1 Pôvodne vzniknutý produkt sa reaguje s chlorovodíkom (1M roztok v etylacetáte)
Príklad 307 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-(tien-2-ylmetylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,75 g Λ'-mctylmorfolín-.'V-oxidu a 0,215 g molekulových sít sa pridá k roztoku 0,085 g (Ä)-/V-[2-chlór-4-(tien-2-ylmetylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 418) v 10 ml deoxygenovaného acetonitrilu a zmes sa mieša 5 minút. Potom sa pridá 0,037 g tetrapropylamóniumperrutenátu a zmes sa zohrieva 2,5 hodiny na 45 °C a potom sa ochladí. Pridá sa 50 ml etylacetátu, zmes sa filtruje a prchavé látky sa odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 20 až 50 % etylacetátu v izohcxánc a získa sa 0,034 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky. NMR(deuterochloroform): 1,61 (s,3H), 5,05 (s,2H), 6,94 (s,lH), 6,98 - 7,0 (m,lH), 7,53 (d,lH), 7,91 (s,lH), 8,28 (d, 1H), 9,94 (s,lH); HS (ESP'): 426.
(R)-A-{2-Fluór-4-[4-(V-metylkarbamoylmetylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,65 g (R)-V-[2-Fluór-4-(4-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 71) sa pridá k deoxygenovanej zmesi 0,14 ml merkaptoacetamidu a 0,08 g metoxidu sodného v 2 ml bezvodého NMP. Reakčná zmes sa zohrieva 6 hodín na 140 °C, potom sa ochladí, zriedi sa 80 ml éteru, premyje sa 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a suší sa. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 10 až 60 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,46 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme gumy. NMR (deutcrochloroform) 1,75 (s,3H), 2,8 (d,3H), 3,69 (s,2H), 7,3 (d,2H), 7,69 - 7,75 (m,2H), 7,83 (d,lH), 8,8-8,85 (m,lH), 9,0 (s, 1 H); MS (ESP-): 493.
Príklady 309 až 311
Podľa postupu opísaného v príklade 308 s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 308
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
309 (R)-N-(2-Fluór-4-[4-(2-hydroxyetylsulfanyl)fcnylsulfonyl]fenylj-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fl uórpropán ami d (CDCl3)l,73(s,3H), 3,18(t,2H), 3,52(s,lH) 3,8 - 3,84 (m,2H), 7,39 (d,2H), 7,65 - 7,73(m, IH), 7,78(d, 1 H), 8,5 - 8,55(m,lH), 8,84(s, 1H) 466 Zp. 71
310 (R)-Af-(2-Chlór-4-[3-chlór-4-(2-hydroxyetylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDC13)1,75(s,3H), 1,95(t,lH), 3,2(t,2H), 3,75(s,lH), 3,9(kv,2H) 7,35(d,lH), 7,7(dd,lH) 7,8 - 7,9(m,2H), 7,95(d, 1H), 8,60(d,lH), 9,3(s, 1H) 310 Zp. 72
311 (R)-A-{2-Chlór-4-[3-fluór-4-(2-hydroxyetylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s.3H), 3,15(t,2H) 3,6(kv,2H), 5,0(t,lII) 7,65(t, 1H), 7,75(dd, 1H), 7,85(dd,lH), 7,90 - 8,l(m,2H), 8,2(d,lH), 8,3(d,lH), 9,9(šs,lH) 500 Zp. 66
Príklad 312 (/?)->V-[2-Chlór-4-(.V,.'V-dimctylaminoetylsulfonyl)fcnyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid
0,06 ml 2M roztoku dimetylamínu v bezvodom metanole sa pridá k deoxygenovanému roztoku 0,044 g (R)-N-[2-chlór-4-(etenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 283) v I ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá miešať v atmosfére argónu pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa prchavé látky odparia a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s výťažkom 89 %. NMR: 1,69 (s,3H), 2,65 (s,6H), 2,55 (t,2H), 3,55 (t,2H), 7,9 (d,lH), 8,08 (s,lH), 8,34 (d,1H); HS (ESP ): 403.
Príklad 313 (7č)-/V-[2-Etenyl-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,28 ml tributylvinyleínu sa pridá k deoxygenovanej suspenzii 0,50 g (R)-A-[2-bróm-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifl uórpropánamidu (príklad 140) a 0,05 g tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) v 10 ml bezvodého toluénu. Zmes sa za miešania zohrieva do varu pod spätným chladičom. Po 14 hodinách sa pridá ďalšia časť 0,05 g tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) a 0,28 ml tributylvinyleínu a zohrievanie pokračuje ďalších 7 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a prchavé látky sa odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 5 až 50 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,146 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (deuterochloroform) 1,74 (s, 3H), 3,06 (s,3H), 5,65 - 5,82 (dd,2H), 6,67 - 6,77 (dd,lH), 7,86 - 7,89 (dd,lH), 7,95 (s,lH), 8,06 -8,16 (m,4H), 8,35 (d,lH), 8,79 (s, 1 H); HS (ESP’): 477.
Príklad 314 (7?)-A'-[2-Chlór-4-(karboxymetylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
2,5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá k miešajúcemu sa roztoku 0,36 g (7f)-A'-[2-chlór-4-(metoxykarbonylmetylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 142) v 6 ml metanolu a zmes sa mieša 1 hodinu. Pridajú sa 3 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a prchavé látky sa odparia. Pridá sa 80 ml etylacetátu a zmes sa premyje 50 ml soľanky, suší sa a prchavé látky sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, premyje sa 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa spracuje 25 ml 10 % (objemovo) kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dvakrát 100 ml etylacetátu a suší sa. Prchavé látky sa odparia a získa sa 0,28 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR: 1,62 (s,3H), 4,57 (s,2H), 7,9 (d,2H), 8,02 (s,l H), 8,06 (s,lH), 8,32 (d,lH), 9,92 (s, 1 H); HS (ESP'): 388.
Príklad 315 (Ä)-A’-[2-Chlór-4-(jV,A,-dimetylaminopropylsulfonyl)fenyI]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Roztok 0,12 g manganistanu draselného v 8 ml vody sa pridá k miešajúcemu sa roztoku 0,198 g (R)-/V-[2-chlór-4-(3-7V,A-dimetylaminopropylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 404) v 10 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa pridáva síričitan sodný, pokiaľ sa reakčná zmes nevyčíri aneodfarbí. Pridá sa 100 ml etylacetátu a zmes sa premyje dvakrát 50 ml soľanky, 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 0 až 15 % metanolu v etylacetáte a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky vo výťažku 33 %. NMR: 1,61 (s,3H), 1,61 - 1,68 (m,2H), 2,05 (s,6H),
2,23 (t,2H), 3,28 - 3,36 (m, 2H), 7,89 (d, IH), 8,04 (s,lH), 8,33 (d,IH); HS (ESP'): 415.
Príklad 316 až 326
Podľa postupu opísaného v príklade 315 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
316 (7č)-.V-[2-Chlór-4-(benzotiazol-2-ylsulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid (CDClj)l,75(s,3H), 3,4 (šs,lH), 7,5 - 7,6(m,2H) 7,95((dd,lH), 8,l(dd, 1 H), 8,15(dd,lH), 8,2 (d,lH), 8,7(d,lH), 9,3 (Šs,lH) 465 (M+H)+ Pr. 261
317 (j?)-A,-[2-Chlór-4-(5-chlórbenzotiazol-2-ylsulfonyl)fenvlj- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj)l,75(s,3H), 3,4 (s,lH), 7,5 - 7,55(m,2H) 8,0 - 8,15(m,2H), 8,2(d, IH), 8,7(d,lH), 9,35 (šs.lH) 498 (M+H)+ Pr. 262
318 (R)-Aľ-[2-Chlór-4-(4-(7V-[5-metylpyrazol-3-yl]karbamoyl}fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,65(s,3H), 2,25(s,3H) 5,4(šs,2H), 5,6(s,lH) 7,95 - 8,05(m,2H), 8,1 - 8,2(m,5H), 8,3(d,lH), 9,90(s,lH) 530 (M+H)+ Pr. 239
319 (R)-/V-[2-Chlór-4-(4- {7V-[izoxazol-3-yl]karbamoyl} fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,0(s,lH), 8,0(d,2H), 8,O5(d,lH), 8,1 - 8,15(m,3H), 8,2 (d, IH), 8,3(d,lH), 8,85(d, IH), 9,90(s,lH), 11,65 (s,lH) 516 Pr. 240
320 (R)-7V-[2-Chlór-4-(4-etoxykarbonylimidazol-2-ylsulfo- nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,25(t,3H), 1,6(s,3H), 4,25(kv,2H), 8,0(dd, IH), 8,l(s,IH), 8,15(d, 2H), 8,4(d,lH), 9,95(s, IH), 11,95 a 14,55 (2xšs,lH) 470 (M+H)+ Pr. 277
321 (/?)-jV-{2-Chlór-4-[4-(ľ,ľ-dioxotiomorfolino)fenylsul- fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,12(šs,4H) 3,9(šs,4H), 7,14(d,2H) 7,78(d,2H), 7,92(dd, IH), 8,06(d,lH), 8.22 (d,lH), 9,9(šs,lH) 539 Pr. 82
322 (/?)-A'-{2-Chlór-4-(4-[3-metyl-l ,2,4-oxadíazol-5-yl[ fenyl sulfonyl jfcnyl J-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,43(s,3H), 8,04(dd, 2H), 8,20 - 8,25 (m,3H), 8,27 - 8,37(m, 3H), 9,94(šs,lH) 488 Pr. 278
323 (R)-ŤV-{2-Chlór-4-(4- {5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl} fenylsulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,61(s,3H), 2,69(s,3H) 8,02(dd, IH), 8,15 - 8,25 (m,5H), 8,34(d, IH), 9,9 (šs,lH) 488 Pr. 279
324 (Ä)-V-{2-Chlór-4-(4-pyrimidin-2-ylfenylsulfonyl)fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCIj)l,76(s,3H), 3,82(s,lH), 7,28 (m, lH)7,9(dd,lH), 8,0-8,08 (m,3H), 8,58 - 8,67(m, 3H), 8,85 (d, 2H), 9,3 (šs,lH) 484 Pr. 203
325 (Λ)-Λ''- (2-Chlór-4-(3-acetamidopropylsulfonyl)fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid (DMSO-d6+AcOD-d4)1,59 (s,3H), 1,61 - l,69(m, 2H), l,73(s,3H), 3,05 (t,2H), 3,25 - 3,31 (m, 2H), 7,82 - 7,86(m,lH), 7,97 (s,ÍH), 8,39 (s, 1 H) 429 Pr. 406
326 (R)-N- {2-Ch lór-4-([5 -etoxykarbonyl-3 -pyr idy 1 ] s ulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,34(t,3H), l,59(s,3H) 4,37(kv, 2H), 8,07(s, IH), 8,12(d,lH), 8,33- 8,36(m,2H), 8,69(s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 9,43 (s,lH), 9,93(s,lH) 479 Pr. 202
Príklad 327 (Ä)-jV-[2-Chlór-4-(etylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri fl uórpropánami d
0,5 g chloridu med’ného a 0,54 g etántiolátu sodného sa postupne pridá k deoxygenovanému roztoku 2,0 g (R)-N-(2-chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 197) v 6 ml chinolínu a 1,5 ml pyridinu. Zmes sa zohrieva 18 hodín pod argónom na 200 °C, ochladí sa, rozpustí sa v 200 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát 100 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 50 ml soľanky a potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 10 až 40 % etylacetátu v izohexáne a získa sa 1,4 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme gumy. NMR (deuterochloroform):1,29 (t,3H), 1,57 (s,3H), 2,91 (kv,2H), 3,69(s,lH), 7,24 (d,lH), 7,35 (s,lH), 8,24 (d,lH), 8,77 (s,lH); HS(ESP'): 326.
Príklad 328
Podľa postupu opísaného v príklade 327 a s použitím vhodných východiskových látok, sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR HS
328 1 (/?l-.V-[2-('n.ór-4-(3-hydroxypn)pylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri íl uórpropánamid l,74(s.3H), 1,86 - 1,92 (m, 211), 3,00 - 3,05 (t, 2H), 3,75 - 3,83(t,2H), 7,27(d, 1H), 7,39(s,lH), 8,28(d, 1H), 8,83(šs,lH) 356
1 Etántiolál sodný sa nahradí vhodným tiolom a k reakčnej zmesi sa pridá metoxid sodný.
Príklad 329 (/?)-.V-(2-Chlór-4-[4-(A'-mctylkarbamoylmetylsulfinyl)fcnylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Vzorka (R)-iV-{2-chlór-4-[4-(Aľ-mctylkarbamoylmetylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 288) sa nechá stáť na vzduchu asi jeden týždeň a potom sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s výťažkom 10 %. NMR (deutcrochloroform): 1,7 (s,3H), 2,8 (d,3H), 3,4 (d,1H), 3,75 (d,lH), 3,9 (s, IH),
6,6 (m,lH), 7,75 (d,2H), 7,85 (m,lH), 8,0 (dd,lH), 8,1 (d,2H), 8,65 (d, 1 H), 9,35 (šs,lH); HS (ESP’): 525.
Príklad 330
Podľa postupu opísaného v príklade 329, s použitím vhodných východiskových látok, sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
330' (Ä)-7V-[2-Chlór-4-(4-cyklopropylmetylsulfmylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifiuórpropánamid (CDClj) 0,3(m,2H), 0,65 (m,2H), 0,9 - 1,0 (m,lH), l,7(s,3H), 2,65 - 2,8(m,lH), 2,8- - 2,95 (m,lH), 5,64(d, 1H), 7,7 - 7,9(m,3H), 7,95(m, 1H), 8,05 - - 8,l(d,2H), 8,65(d, IH), 9,6(šs,lH) 508 Pr. 287
1 Ako eluent pri chromatografii sa použije zmes 25 až 100 % dichlórmetánu v hexáne.
Príklad 331 (7?)-N-[2-Chlór-4-(3-nitrofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 0,176 g 3-nitrofenyldisulfidu a 0,15 g (Ä)-A-(2-chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tr i fluórpropánamidu (príklad 197) v 5 ml difenyléteru sa mieša a zohrieva na 250 °C 2 dni. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 5 ml izohexánu a čistí sa pomocou chromatografie za elúcie 10 až 100 % dichlórmetánu v hexáne a získa sa 0,05 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. NMR (deuterochlorofomi): 1,8 (s,3H), 3,6 (s,lH), 7,4-7,55 (m,4H), 8,1 (šs,2H), 8,45 (d,lH), 9,05 (šs,lH); HS (ESP+): 421 (M+H)+.
Príklad 332 (Ä)-X-[2-Chlór-4-(N-fenylkarbamoyl)fenyl]-2-hydroxy-2metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 0,35 g (Ä)-/V-(2-chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 197), 0,117 ml anilínu, 0,232 ml tributylamínu a 0,009 g dichlÓTbis(trifenylfosfin)paládia(II) sa 4 hodiny zohrieva v atmosfére oxidu uhoľnatého. Pridá sa 10 ml etylacetátu a zmes sa premyje vodou a soľankou a potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 5 až 50 % etylacetátu v hexáne a potom sa filtruje cez kolónu Varian Isolute SCX a získa sa 0,17 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 1,6 (s,3H), 7,1 (t,lH), 7,35 (t,2H), 7,75 (d,2H), 7,92 (s,lH), 7,98 (dd,lH), 8,12 (s, 1H), 8,2 (d,lH), 9,8 (s, 1 H), 10,26 (šs,lH); HS (ESP ): 386.
Príklady 333 až 334
Pomocou spôsobu opísaného v príklade 332 s použitím zlúčenín z príkladu 197, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS
333 (Ä)-tV-[2-Chlór-4-(jV-n-butylkarbamoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid O,88(t,3H), l,3(m,2H), 1,48(m,2H), l,6(s,3H), 3,2(t,2H), 7.83(dd,lH), 7,9 (s,lH), 8.0(d,lH), 8,12 (d,lH), 8,5(št,lH), 9,8(s,lH) 365
334 (Ä)-jV- [2-Chlór-4-(piperidin-1 -ylkarbonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (DMSO-d<;+AcOHd4,pri 373K): l,5(m, 4H), l,6(m, 4H), 3,44 (m, 4H), 7,35(d, IH), 7,46(s,lH), 8,15(d, IH) 377
Príklad 335 3-Hydroxy-3-metyl-l-(2-fluór-4-fenylsulfonylfenyl)but-l-ín
0,034 g bis(trifenylfosfín)paládium(II)chloridu sa pridá k roztoku 0,11 ml 2-metyl-3-butin-2-olu a 0,548 g 2-fluór-4-fenylsulfonylbrómbenzénu (spôsob 1) v 3 ml trietylaminu a 1 ml dimetylformamidu a zmes sa 18 hodín zohrieva na 70 °C. Zmes sa naleje do 50 ml vody a dvakrát sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Extrakty sa premyjú soľankou a potom sa sušia. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 40 až 100 % etylacetátu v hexáne. Zvyšok sa trituruje z hexánu a získa sa 0,112 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (deuterochloroform):
1,6 (s, 6H), 7,5 - 7,7 (m,6H), 7,9 (d,2H); HS (El): 318 (M1).
Príklad 336 (7?)-N-{2-Chlór-4-[2-(izopropylammokarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
1,22 ml iV-metylmorfolinu a 0,092 g o-bcnzotriazol-1-yl-1V.;V,,V,,1V'-tetramctyluróniumhexafluórfosfátu sa pri 0 °C pridá k roztoku 0,10 g (R)-/V-[2-chlór-4-(2-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 125) a 0,024 ml 2-propylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote 30 minút, potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, mieša sa 3 hodiny a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 50 % etylacetátu v hexáne, potom sa trituruje zmesou éteru a hexánu a získa sa 0,05 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (deuterochloroform): 1,3 (d,6H), 1,6 (s,3H), 4,2 - 4,32 (m,lH), 5,8 (šd,lH), 7,4 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m,3H), 7,9 (dd,lH), 8,05 - 8,13 (m,2H), 8,6 (d,í H), 9,3 (šs,lH); HS (ESP): 491.
Príklady 337 až 349
Anilín, ako východisková látka, sa acyluje vhodným chloridom kyseliny podľa postupu opísaného v spôsobe 17 alebo sa sulfonyluje vhodným sulfonylchloridom podľa postupu opísaného v spôsobe 26, potom sa hydrolyzuje podľa postupu opísaného v príklade 171. Získajú sa nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
337 (R)-V-[2-Chlór-4-(4-benzoylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,2(d,lH), 7,3 (s J H), 7,5(m, 5H), 7,9(m, 6H), 10,4(s,lH) 493 Zp. 12
338 (R)-V-[2-Chlór-4-(4-/erc-butylkarbonylammofenylsulfanyljfenyVJ-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,2(s,9H), l,6(s,3H), 7,2 (d,lH), 7,3(s, IH), 7,4(d, 2H), 7,7(d,2H), 7,9(d,lH), 9,3(s,lH), 9,7(s,lH) 473 Zp. 12
339 (R)-Aľ-(2-Chlór-4-[4-(4-chlórbenzoylamino)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,2(d,lH), 7,3 (s,lH), 7,4(d, 2H), 7,6(d, 2H), 7,9(m,6H), 9,7(s,lH), 10,4(s,lH) 527 Zp. 12
340 (Ä)-lV-{2-Chlór-4-[4-(2-metoxyacetylamino)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,5(s,3H), 3,3(s,3H), 4,0 (s,2H), 7,2(d, IH), 7,3(s, IH), 7,4(d,2H), 7,7(d,3H). 7,9(d,lH), 9,6(s,l H), 9,9 (s,lH) 461 Zp. 12
341 (Ä)-jV-(2-Chlór-4-[4-(pyrid-3-ylkarbonylamino)fenylsulfanyl]fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,2(d,lH), 7,3 (s,lH), 7,5(d, 2H), 7,7(s, IH), 7,8(m,4H), 7,9(d,lH), 8,8(d,2H), 9,7(s,lH), 10,6 (s,lH) 494 Zp. 12
342 (7?)VV-[2-Chlór-4-(2-mesylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,0(s,3H), 7,4 (m,7H), 7,8(s, IH), 8,0(d, IH), 9,7(s,lH) 467 Zp. 36
343 (_R)-jy.[2-Chlór-4-(2-acetylammofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,0(s,3H), 7,2 (m,2H), 7,3(m, 3H), 7,6(d, IH), 7,8(s,lH), 7,9(d,lH), 9,5(s,lH), 9,7(s,lH) 431 Zp. 36
344 (R)-ÍV-[2-Chlór-4-(4-mesylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,O(s,3H), 7,2 (m,3H), 7,3(s,lH), 7,2(d, 2H), 7,8(s,lH), 7,9(d, IH), 9,7(s,lH), 9,9(s,lH) 467 Zp. 12
345 (Ä)-7V-{2-Chlór-4-[4-(fenylsulfonylamino)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 7,l(t,3H), 7,2 (s,lH), 7,3(d, 2H), 7,6(m, 3H), 7,8(m,3H), 7,9(d,lH), 9,7(s,lH), 10,5(s,lH) 529 Zp. 12
346' (R)-V-{2-Chlór-4-[4-(etenylsulfonylamino)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,l(m,2H), 7,8 (kv.lH), 7,2(m,3H), 7,4(m, 3H), 7,8(s,lH), 7,9(d, IH), 9,7(s,lH), 10,25(s,lH) 479 Zp. 12
347 (Ä)W-(2-Chlór-4-(3-mesylaminofenylsulfanyl)fenyl)-2-hydTOxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,0(s,3H), 7,0 (d,lH), 7,1 (d,2H), 7,3(m, 2H), 7,5(s,lH), 7,8(s,lH), 8,0(5,IH), 9,7(s,lH), 9,8 (s,IH) 467 Zp. 37
348 (Ä)-jV-[2-Fluór-4-(4-mesylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 3,0(s,3H), 7,1 (m,2H), 7,2(d, 2H), 7,4(d, 2H). 7,6(m,2H), 9,6(s,lH), 10,0(s,lH) 451 Zp. 38
349 (R)-7V-[2-Fluór-4-(4-acetylaminofenylsulfanyl)fe- nyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,l(s,3H), 7,0 (m,2H), 7,4(d, 2H), 7,6(m, 4H), 10,l(s,lH) 415 Zp. 38
1 Pre sulfonyláciu sa použije 2-chlóretylsulfonylchlorid; HCl sa eliminuje pri hydrolýze.
Príklady 350 až 352
Podľa postupu opísaného v spôsobe 10 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
350 (R)-iV-[2-Fluór-4-(4-aminofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,2(s,2H), 6,6 (d,2H), 7,5(d,2H), 7,7(kv, 3H), 7,9(9t,lH), 9,8(s,lH) 405 Zp. 65
351 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-(2-aminofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,6(s,3H), 6,2(s,2H), 6,6 (t,lH), 6,8(d,lH), 7,3(t, IH), 7,7(d,lH), 7,9(m,2H), 8,l(s,lH), 8,2(d,lH), 9,9 (s,lH) 421 Zp. 67
352 (R)-A'-[2-Chlór-4-(3-aminofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,59(s,3H), 5,65(s,2H), 6,78(d,lH), 7,01(d, IH), 7,07(s,lH), 7,2(t,lH), 7,88(d,lH), 7,98(s, IH), 8,27(d,lH) 421 Zp. 68
Príklad 353 (R)-A-[2-Chlór-4-(4-dimetylaminoacetylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,17 ml 40 % roztoku dimetylamínu vo vode sa pridá k roztoku 0,25 g (R)-A-{2-chlór-4-[4-(2-chlóracetylamino)fenylsul fanyl] fenyl} -2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 19) v 1,5 ml acetónu. Po 24 hodinách sa prchavé látky odparia a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a organická vrstva sa nanesie na kolónu Varian Chem Elut. Po eluovaní etylacctátom sa získa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR: 1,6 (s,3H), 3,1 (s,2H), 3,3 (s,6H), 7,2 (d,1H), 7,3 (s,lH), 7,4 (d,2H), 7,7 (m,3H), 7,9 (d,lH), 9,7 (s,lH), 9,9 (s,lH);HS(ESP·): 474.
Príklad 354 (Ä)JV-{2-Chlór-4-[4-(3-etylureido)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (R)-2,3,4,5-H4-3-{2-Chlór-4-[4-(3-etylureido)fenylsulfanyľjfenyl) -2,4-dioxo-5-metyl-5-trifluórmetyloxazol (spôsob 42) sa oxiduje spôsobom opísaným v spôsobe 63, potom sa hydrolyzuje podľa spôsobu opísaného v príklade 171 a získa sa zlúčenina uvedená v názve. NMR: 1,0 (s,3H), 1,6 (s,3H), 3,1 (s,2H), 6,2 (s, 1 H), 7,6 (d,2H), 7,9 (m,5H), 8,2 (d,lH), 9,0 (s,lH), 9,8 (s,lH); HS (ESP’): 492.
Príklad 355
Podľa postupu opísaného v príklade 354 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
355 (Ä)-jV-[2-Chlór-4-(4-aminofenylsulfonyl)fenyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCIj) 1,8(s,3H), 3,8(s, 1H), 4,2(s,2H), 6,6(d,3H), 7,7(d,2H), 7,8(d,lH), 7,9 (s,lH), 8,6(d,lH), 9,3(s, 1H) 421 Zp. 40
Príklady 356 až 380
Anilín ako východisková látka, sa acyluje vhodným chloridom kyseliny pomocou postupu opísaného v spôsobe 17 alebo sa sulfonyluje vhodným sulfonylchloridom podľa postupu opísaného v spôsobe 26. Získajú sa nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR alebo HPLC HS VL
356 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(4-metylfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,55(s,3H), 2,33(s,3H), 7,08(d,lH), 7,18 (s, 1H), 7,38(m,2H), 7,68(m,4H), 9,54 (s,lH), 10,43(šs,lH) 435 Pr. 208
357 (Ä)-Ar-[2-Chlór-4-(fenylsulfónamido)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCIj) l,72(s,3H), 3,55 (s,lH), 6,52(s, 1H), 6,92 (d,lH), 7,30(s,lH), 7,50 (t,2H), 7,59(m,lH), 7,78 (d,2H), 8,24(d, 1H), 8,80 (s,lH) 423 (M+H)+ Pr. 208
358 (Ä)-JV-[2-Chlór-4-(4-metoxyfenylsulfónamido)fe- nyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,55(s,3H), 3,80(s,3H), 7,09(m,3H), 7,19 (s,lH), 7,65(s,lH), 7,73(m,3H), 9,56(s, 1H) 451 Pr. 208
359 (7?)-jV-[2-Chlór-4-(4-acetylaminofenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,55(s,3H), 2,06(s,3H), 7,08(d,lH), 7,19(s,lH), 7,70(m,6H), 9,53(s,lH), 10,27(s,lH), 10,36(šs,lH) 478 Pr. 208
360 (7?)-jV-[2-Chlór-4-(4-rerc-butylfenylsulfónamido)fcnyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 11,46 minúty (HPLC spôsob b) 479 (M+H)+ Pr. 208
361 (7?)-V-[2-Chlór-4-(3,4-dimetoxyfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 8,02 minúty (HPLC spôsob a) 483 (M+H)+ Pr. 208
362 (/?)-A'-[2-Chlór-4-(4-fluórfenylsulfónamido)feriyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 8,28 minúty (HPLC spôsob a) 439 Pr. 208
363 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(2-chlórfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 8,34 minúty (HPLC spôsob a) 455 Pr. 208
364 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(2-metylfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 8,35 minúty (HPLC spôsob a) 435 Pr. 208
365 (Ä)-./V-[2-Chlór-4-(4-metoxybenzoylamino)fenyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 8,27 minúty (HPLC spôsob a) 415 Pr. 208
366 (7?)-Aľ-[2-Chlór-4-(ŕerc-butylkarboxamido)fenyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 8,3 minúty (HPLC spôsob a) 365 Pr. 208
367 (Ä)-yV-(2-Chlór-4-acetamidofenyl)-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 7,21 minúty (HPLC spôsob a) 323 Pr. 208
368 (/?)-/V-[2-Chlór-4-(bcnzylkarboxamido)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri íl uórpropánamid 8,28 minúty (HPLC spôsob a) 399 Pr. 208
369 (J?)-V-[2-Chlór-4-(2-chlórpyrid-3-ylkarboxamido)fenyl]-2-hydroxy-2-mctyl-3,3,3 -tri fluórpropánamid 7,76 minúty (HPLC spôsob a) 421 Pr. 208
370' (Ä)-jV-[2-Chlór-4-(izoxa7,ol-5-ylkarboxamido)fe- nyl]-2-hydroxy-2-mctyl-3,3,3-trifl uórpropánamid 9,41 minúty (HPLC spôsob b) 376 Pr. 208
371 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(V-(3-metylsulfanylpropyl)-2-mesylfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,62(m,lH), l,96(s,3H), 2,50(m,2H), 3,41 (s, 3H), 3,88(t,2H), 7,29(dd,lH), 7,47(s,lH), 7,80 - 8,03(m, SH), 8,27(d, 1H), 9,73(s, 1H) 587 Pr. 390
372 (7?)-A-[2-Chlór-4-(A-(3-metylsulfanylpropyl)fenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,58(m,SH), l,95(s,3H), 2,45(m,2H), 3,61 (t,2H), 7,10(dd,lH), 7,28(s,lH), 7,63(m,4H), 7,75(m,lH), 7,90(šs,lH), 8,00(d,lH), 9,73(šs,lH) 509 Pr. 390
373 (2-Chlór-4-[M-(3-metylsulfanylpropyl)-4-metylfenylsulfónamido]fcnyl}-2-hydroxy-2-mctyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,60(m,5H), l,95(s,3H), 2,46(m,5H), 3,60(t,2H), 7,08(dd,lH), 7,30(s,lH), 7,43(kv,4H), 7,80(šs,lH), 7,97(d,lH), 9,71(šs,lH) 523 Pr. 390
Pr. Zlúčenina NMR alebo HPLC HS VL
374 (/?)-,V-[2-Metyl-4-(fenylsulfónamido)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,71(s,3H), 2,21 (s,3H), 3,62 (s,lH), 6,41 (šs,lH), 6,83(dd,lH), 6,98 (m,lH), 7,40 - 7,48(m,2H), 7,50 - 7,60(m,lH),7,65 - 7,70(s,lH), 7,71 -7,7(m, 1H), 8,00(šs,lH) 402 Pr. 209
375 (R)-V-[2-Metyl-4-(2-fenyl-£-etenyisulfónamido)fenyl] -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid (CDClj) 1,6(s,3H), 2,22(s, 3H), 3,75(šs, 1H), 6,48(šs, 1H), 6,75(d,lH), 6,99 - - 7,06 (m,lH), 7,07 - 7,10(m,lH), 7,30 - - 7,42(m,5H), 7,55(d, 1H), 7,69 -7,73(m,lH), 8,06 (šs,lH) 427 Pr. 209
376 (R)-/V-[2-Metyl-4-(4-metylfenylsulfónamido)fe- nyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,66(s,3H), 2,17 (s,3H), 2,38(s, 3H), 3,70 (šs,lH), 6,53(šs,lH), 6,80 - - 6,85(m,lH), 6,95 - 6,98(m,lH), 7,20 - - 7,28(m, 1H), 7,61 - 7,69(m,3H), 8,05 (šs,lH) 415 Pr. 209
377 (Ä)-V-[2-Metyl-4-(2-mesylfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri fluórpropánamid (CDClj) l,68(s,3H), 2,15 (s,3H), 3,48(s, 3H), 3,65 (s,lH), 6,97 - 7,04(m,2H), 7,59 - 7,88(m,3H), 7,94 - 8,ll(m,2H), 8,1 l(šs,lH), 8,30 - 8,33(m,lH) 479 Pr. 209
378 (Ä)-7V-[2-Metyl-4-(2-trifluórmetylfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,50(s,3H), 2,18 (s,3H), 3,60(s, 1H), 6,61 (šs,lH), 6,87 - 6,92(m,lH), 6,98 - 7,02(m,lH), 7,50 - 7,75(m,3H), 7,84 - 7,92(m, 1H), 7,97 - 8,10(m,2H) 469 Pr. 209
379 (R)-V-(2-Metyl-4-mesylaminofenyl)-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 2,27 (s,3H), 3,00(s, 3H), 3,62 (šs.lH), 6,28(šs,lH), 7,08 - 7,14(m,lH), 7,11 - 7,14(m,lH), 7,77 -7,82(m, 1H), 8,06(šs,lH) 339 Pr. 209
380 (R)-V-[2-Metyl-4-(2-chlórfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,72(s,3H), 2,22 (s,3H), 3,67(s, 1H), 5,91 - 5,98(m,lH), 6,21 - 6,29(m, 1H), 6,38(šs,lH), 6,48 - 6,58(m,lH), 6,93 - 7,00(m, 1H), 7,01 - 7,05(m,lH), 7,70 - 7,78(m,lH), 8,05(šs, 1H) 351 Pr. 209
1 Produkt vzniká ako zrazenina, ktorá sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom.
Príklad 381 (R)-7V-[2-Chlór-4-(3-fenylureido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 0,198 g (R)-7V-[2-chlór-4-aminofenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 208) a 0,09 ml fenylizokyanátu v 10 ml dietyléteru sa 22 hodín mieša a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje 25 ml vody a 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 25 ml soľanky, suší sa a odparí, pričom sa získa 170 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR: 1,66 (s,3H), 7,04 (t, 1 H), 7,35 (m,3H), 7,52 (d.l H), 7,71 (s,lH), 7,86 (m,2H), 8,77 (s,lH), 8,92 (s,iH), 9,63 (s,lH); HS (ESP’): 400.
Príklad 382 (Ä)-N-{2-Chlór-4-|W-(4-metylfenylsulfonyl)(Aľ-metyl)amino]fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 0,137 g (R)-N-[2-Chlór-4-(4-metylfenylsulfónamido)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 356), 0,043 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,038 ml metyljodidu v 8 ml acetónu sa mieša 64 hodín. Prchavé látky sa odfiltrujú a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a soľankou a suší sa. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí na kolóne Varian Isolute na 10 g silikagélu za elúcie zmesou 30 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,079 g zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 1,60 (s,3H), 2,38 (s,3H), 3,11 (s,3H), 7,11 (d,3H), 7,32 (s, 1H), 7,43 (m,4H), 7,94 (d,lH), 9,67 (šs,lH); HS (ESP):449.
Príklady 383 až 387
Podľa postupu opísaného v príklade 382 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina HPLC HS VL
383 (R)-N- (2-Chlór-4-[N-(4-/erc-butylfenylsulfonyl)QV-metyljaminojfenyl [ -2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3-trifluórpropánamid 12,36 minúty (HPLC spôsob b) 493 (M+H)+ Pr. 360
384 (Ä)-V-{2-Chlór-4-[/V-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)(/V-metyl)amino]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 10,7 minúty (HPLC spôsob b) 497 (M+H)+ Pr. 361
385 (R)-V- {2-Chlór-4-[/V-(4-fluórfenylsulfonyl)(Ar-metyl)amino]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 11,14 minúty (HPLC spôsob b) 455 (M+H)+ Pr. 362
Pr. Zlúčenina HPLC HS VL
386 (7?)-JV-{2-Chlór-4-[7V-(2-chlórfenylsulfonyl)(A-metyljamino] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 - tr i fluórpropánamid 11,24 minúty (HPLC spôsob b) 471 (M+H)+ Pr. 363
387 (Ä)-íV- (2-Chlór-4-[7Ú-(2- -metylfenylsulfonyl)(jV-metyl)amino]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 11,3 minúty (HPLC spôsob b) 449 Pr. 364
Príklady 388 až 389
Podľa postupu opísaného v spôsobe 30 (pozri ďalej) a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
388 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(2-aminoanilino)fenyl]-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid l,56(s,3H), 4,76(s,2H), 6,56(t,lH), 6,66 (m, 2H), 6,75(d,lH), 6,89(t,lH), 6,97(d, 1 H), 7,40(s, 1 H), 7,52(m,2I I), 9,39(s, 1 H) 372 Pr. 206
389 (Ä)-A-(2-Metoxy-4-aminofenyl)-2-hydroxy-2-me- tyl-3,3,3-tri fluórpropánamid (CDClj) 1,5 l(s,3H), 3,74 (s,3H), 5,00(šs, 2H), 6,05 - 6,15(m,lH), 6,28 - 6,37(m, 1H), 7,53(šs,lH), 7,72 - 7,78(m,lH), 9,08(šs,lH) 277 Zp. 61
Príklad 390 (Ä)-A-[2-Chlór-4-(3-metylsulfanylpropylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
0,297 g triacetoxyborohydridu sodného sa pridá k roztoku 0,1 ml 3-metyIsulfanylpropiónaldehydu a 0,282 g (7?)-A'-(2-chlór-4-aminofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 208) v 6 ml 1,2-dichlóretánu. Zmes sa mieša 16 hodín. Pridá sa 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje 40 ml etylacetátu. Extrakty sa premyjú 15 ml soľanky a potom sa sušia. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne Varian Isolute za elúcie zmesou 25 % etylacetátu v hexáne. Získaná pevná látka sa potom trituruje éterom a získa sa 0,089 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 1,54 (s,3H), 1,78 (m,2H), 2,05 (s,3H), 2,55 (kv,2H), 3,09 (kv,2H), 5,93 (t,lH), 6,54 (dd,lH), 6,65 (s,lH), 7,46 (m,2H), 9,33 (s,lH); HS (ESP’): 369.
Príklady 391 až 393
Podľa spôsobu opísaného v príklade 390 a s použitím vhodných východiskových látok a príkladu 208 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS
391 (Ä)-Aľ-[2-Chlór-4-(benzylamino)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3-trifluórpropánamid l,54(s,3H), 4,26(d,2H), 6,53(m,2H), 6,65(s,lH), 7,20(m,lH), 7,30(m,4H), 7,40(d,lH), 7,45(s,lH), 9,30(s,lH) 371
392 (Ä)-jV-[2-Chlór-4-(l-metylpyrol-2-ylmetylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid l,56(s,3H), 3,55(s,3H), 4,15(d,2H), 5,88(m,lII), 5,97(m,lH), 6,13(t,lH), 6,65(m,2H), 6,77(s,lH), 7,46(d,2H), 9,37(šs,lH) 374
393’ (Ä)-A'-[2-Chlór-4-(pyridin-4-ylmetylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-mety 1-3,3,3-tri fl uórpropán ami d l,54(s,3H), 4,34(d,2H), 6,53(dd,lH), 6,65(s,lH), 6,69(t,lH), 7,33(d,2H), 7,41(d,lH), 7,53(šs,lH), 8,48(d,2H), 9,37(s,lH) 372
1 Najskôr získaný produkt je Schifovou zásadou, ktorá sa potom redukuje podľa spôsobu 30 a získa sa uvedená zlúčenina.
Príklad 394 (R)-A'-[2-Chlór-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-aminopropánamid
0,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa prikvapká k roztoku 0,090 g (TÍ)-jV-[2-chlór-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-(íerobutoxykarbonylaminojpropánamidu (spôsob 2) v 5 ml suchého dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a prchavé látky sa odparia. Tento postup sa opakuje, získaný zvyšok sa 30 minút suší za vysokého vákua. Zvyšok sa potom rozpusti v dichlórmetáne a filtruje sa cez kolónu Varian Isolute SPE obsahujúcu zásadité skupiny s použitím dichlórmetánu ako eluentu a získa sa 0,067 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme gumy. NMR (deuterochloroform): 1,32 - 1,40 (d,3H), 1,52 (šs,2H), 3,51 - 3,64 (kv,lH), 7,40 - 7,55 (m,3H), 7,71 - 7,80 (m,lH), 7,81 - 7,95 (m,3H), 8,58 - 8,65 (m,lH), 10,46 (šs,lH). HS: (ESP+) 339,3 (M+H)+.
Príklady 395 až 396
Podľa postupu opísaného v príklade 394 a s použitím vhodných východiskových látok sa získajú nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
395 (R)-N- {2-Chlór-4-[4-(piperazin-l -ylkarbonyljfenylsulfonyl]fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,65(s,3H), 2,65(šs,2H), 2,8(šs,2H), 3,2(šs,2H), 3,6(šs,2H), 7,65(d,2H), 8,0 - 8.Í5(m,4H), 8,2(s,lH) 8,4(d,2H), 9,6(s,lH) 518 Pr. 220
396 (R)-N- (2-Chlór-4-(3-aminopropylsulfonyl)feny 1‘ - -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,56(s,3H), 1,61 - l,66(m, 2H), 2,62 (t,2H), 3,34 - 3,39 (t,2H), 7,78 - - 7,82(m,lH), 7,94(s, 1 H), 8,35(d,l H) 387 Pr. 51
Príklad 397 (7?)-A'-[2-Chlór-4-(4- {3-hydroxypropoxyJ fenylsulfinyljfenyl] -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid
0,06 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji sa pri 0 °C pridá k roztoku 0,5 g (R)-A'-[2-chlór-4-(4-hydroxyfenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 89) v 5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša 15 minút, potom sa pridá 0,12 ml 3-brómpropanolu ako roztoku v 3 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega
Bond Elut za elúcie zmesou 0 až 10 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,64 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme gumy. NMR (deuterochloroform): 1,25 (dd,2H), 1,7 (s,3H), 1,8 (s,lH), 3,8 - 3,9 (m,2H), 4,1 - 4,2 (m, 2H), 5,1 (s,lH), 6,95 (d,2H), 7,4 (d,lH), 7,5 (d,2H), 7,6 - 7,65 (m,lH), 8,45 - 8,55 (m, IH), 9,3 (s,lH); MS (ESP’): 464.
Príklady 398 až 400
Podľa postupu opísaného v príklade 397 a s použitím zlúčenín z príkladu 89 ako východiskových látok sa získajú nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS
398’ (Ä)-A,-[2-Chlór-4-(4-{3-aminopropoxy}fenylsulfinyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 1,95 - 2,0(m,2H) 2,90 - 3,0(m, 2H), 4,0 - 4,1 (m,2H), 7,l(m,2H), 7,6 - 7,7 (m,3H), 7,7 - 7,9(m,4H), 8,1 (d,lH), 9,85(s,lH) 465 (M+H)+
399 (Ä)-V-[2-Chlór-4-(4-{karbamoylmetoxy}fenylsulfinyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-mctyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 4,45(d,2H), 6,9 - 7,0(m,lH), 7,0 - 7,2(m, 2H), 7,3 - 7,5(m,2H), 7,5 - 7,6(m,lH), 7,6 - 7,7(m,2H) 7,8(s,lH), 8,l(d,lH), 9,8 (s,IH) 463
400 (R)-N-[2-Chlór-4-(4- (Ν,Ν-dimetylkarbamoy lmetoxy} fenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 2,8(s,3H), 3,0 (s,3H), 4,8 - 5,0(m,2H), 6,8 (d,lH), 7,0 - 7,l(m,2H), 7,35(d,lH), 7,5 - 7,6(d,2H) 7,8(d,lH), 8,15(d,lH), 9,8 (s,lH) 491
Použije sa ďalší molámy ekvivalent hydridu sodného. Halogenidom je hydrobromid 3-aminopropylbromidu.
Príklad 401
Podľa postupu opísaného v spôsobe 26 (pozri ďalej) a s použitím zlúčeniny z príkladu 396 ako východiskovej látky, sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR HS
401 (Ä)-./V-{2-Chlór-4-[3-mesylaminopropylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,61(s,3H), 1,67 - l,77(m, 2H), 2,84(s, 3H), 2,96 - 3,02 (m,2H), 3,36 - 3,42(m, 2H), 7,02(t,lH), 7,86 - 7,9(m, IH), 8,02(s,lH), 8,34(d, IH), 9,92(s,lH) 465
Príklad 402 (R)-N-[2-Chlór-4-(Ar,N-dimetylkarbamoylmetylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
1,1 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa pri -70 “C pridá k roztoku 0,50 g (R)-N-[2-chlór-4-(triizopropylsilylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 28) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po 15 minútach sa pridá 0,17 ml 2-chlórdimetylacetamidu a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša 45 minút. Pridá sa 80 ml etylacetátu a zmes sa premyje 100 ml soľanky, potom sa suší a prchavé látky sa odparia. Zvyšok sa čistí na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 10 až 50 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,30 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (deuterochloroform) 1,72 (s,3H), 2,97 (s,3H), 3,08 (s,3H), 3,71 (s,2H), 4,76 (s,lH), 7,32 - 7,36 (m,lH), 7,53 (d,lH), 8,32 (d, 1 H), 9,05 (s,lH); MS (ESP-): 383.
Príklad 403 až 412
Podľa postupu opísaného v príklade 402 a s použitím vhodných východiskových látok sa získajú nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
403 (R)-/V-[2-Chlór-4-(metoxykarbonylmetylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 3,55 (s,3H), 3,72(s, 2H), 7,33 - 7,37(m,lH), 7,49(s,lH), 8,32(d,lH), 8,85(s,lH) 370 Zp. 28
404 (7?)-.V-[2-Chlór-4-( | 3-,'V,;V-dimetylammopropyl j sulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,76(s,3H), 1,78 - l,83(m,2H), 2,24(s,6H), 2,43(t,2H), 2,93(t,2H), 7,24(d, IH), 7,36(s,lH), 8,30(d,lH), 9,25(s,lH) 383 Zp. 28
405' (R)-N-[2-Chlór-4-(3-terc-butoxykarbonylaminopropylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifl uórpropánamid (CDClj) l,44(s,9H), 1,76 (s,3H), l,81(t, 2H), 2,92 (t,2H), 3,20 - 3,26(m,2H), 3,97(s, 1 H), 4,60(s,lH), 7,23 - 7,28(m,lH), 7,36(s, IH), 8,28(d,lH), 8,86(s, 1 H) 455 Zp, 28 a Zp. 20
4061 (7?)-N-{2-Chlór-4-(3-acetamidopropylsulfanyl)fen yl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid (CDClj) l,75(s,3H), 1,83 (t,2H), 2,05(s, 3H), 2,91 (t,2H), 3,33 - 3,4(m,2H), 5,63 (šs, IH), 7,25 - 7,27(m,lH), 7,36(s,lH), 8,3(d,lH) 9,06(s,lH) 397 Zp. 28 aZp. 21
407' (7?)-V-|2-Chlór-4-('2-propcnylsulfanyl)fcnyl}-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,76(s,3H), 3,52 - 3,60(m,2H), 5,07 - 5,15(m, 2H), 5,78 - 6,10(m,lH), 7,27 - 7,28(m,lH), 7,40(s, IH), 8,27(d, IH), 8,78(s, IH) 338 Zp. 28 a alylbromid
4082 (R)7V-{2-Chlór-4-(2-hydroxybutylsulfanyl)fenyl}- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid (CDClj) 0,97(t,3H), 1,47 - l,62(m,3H), l,74(s,3H), 2,25(d,lH), 2,28 - 2,29(m, IH), 3,09 - 3,14(m,lH), 7,29 - - 7,34(m,lH), 7,44(s, IH), 8,30(d,lH), 8,86(s, IH) 370 Zp. 28
4093 (J?)-N-{2-Chlór-4-(2-hydroxy-2-metylpropylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) l,31(s,6Il), 1,71 (s,3H), 3,O9(s, 2H), 7,32 - 7,36(m,lH), 7,46(s,lH), 8,23 (d, IH), 8,81(s,lH) 370 Zp. 28
4101·4 (7?)-,V-|2-Chlór-4-propylsulfanylfenyl)-2-hy- droxy-2-metyl-3,3,3-trífluórpropánamid (CDClj) l,02(t,3H), 1,62 - l,69(m,2H), l,75(s,3H), 2,87(t,2H), 3,66(s,lH), 7,24 - 7,27(m,lH), 7,36(s, IH), 8,25(d,lH), 8,77(s, IH) 340 Zp. 28
TiW (R)-N- {2-Chlór-4-(n-butylsulfanyl)fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid (CDClj) 0,92(t,3H), 1,38 - l,50(m,2H), 1,59 - l,66(m, 2H), 1,74(s,3H), 2,89(t, 2H), 3,65(s,lH), 7,23 - 7,26 (m,III), 7,36(s,lH) 8,25(d, IH), 8,76(s,lH) 354 Zp. 28
4125 (R)-N-[2-Etinyl-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj+1 kvapka DMSO-d6) l,84(s,3H), 3,05(s,3H), 3,64(s,lH), 6,60(s,lH), 7,92 (m, IH), 8,05(d,lH), 8,09 - 8,13(m,4H), 8,68(d, 1 H), 9,91 (s, 1 H) 474 Zp. 57
1 Alkylačná reakcia sa uskutočňuje za zahrievania do varu pod spätným chladičom a za pridania jodidu sodného.
2 Pri alkylácii: zahrievanie do varu pod spätným chladičom a 1,2-epoxybután nahrádza alkylhalogenid.
3 Pri alkylácii: zahrievanie do varu pod spätným chladičom a použije sa 1,2-epoxy-2-metylpropán.
4 Tiolový medziprodukt sa izoluje a čistí; ako zásada pri následnom alkylačnom kroku sa použije metoxid sodný.
5 Uskutoční sa len desilylačný krok.
Príklad 413 N-[2-Fluór-4-(4-metylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetyl-3,3,3-tri fluórpropánamid
0,48 ml IM roztoku tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa pri -78 °C v atmosfére argónu pridá k roztoku 0,278 g 7V-[2-fluór-4-(4-metylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-(/erc-butyl-dimetylsilyloxy)-2-trifluórmetyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 55) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa pridá 50 ml etylacetátu a zmes sa premyje 30 ml 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml soľanky a suší sa. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 10 až 30 % etylacetátu v izohexáne a získa sa 0,199 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej pevnej látky. NMR (deuterochloroform): 2,50 (s,3H), 5,12 (s,lH), 6,98 (d,lH), 7,05 (d,lH), 7,23 (d,2H), 7,35 (d,2H), 8,05 - 8,08 (m, IH); HS (ESP ): 458.
Príklad 414 (Ä)-A'-{2-Chlór-4-(2-propenylsulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid
Roztok 1,44 g oxónu v 15 ml vody sa pridá k roztoku
0,389 g (Ä)-jV-(2-chlór-4-(2-propenylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 407) v 15 ml metanolu. Zmes sa mieša 1,5 hodiny. Pridá sa 50 ml vody a zmes sa extrahuje do 100 ml etylacetátu. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čisti na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 20 až 30 % etylacetátu v izohexáne a získa sa 0,180 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR: 1,61 (s,3H), 4,18 (d,2H), 5,18 - 5,32 (m,2H), 5,61 - 5,75 (m,lH), 7,82 - 7,85 (m,lH), 7,98 (s,lH), 8,01 (s,lH), 8,33 (d,lH), 9,91 (s,lH); HS (ESP'): 370.
Príklad 415 (R)-N-[2-Chlór-4-(2-hydroxyetylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Roztok 0,8 g (7?)-A'-[2-chlór-4-jódfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 197) v 1 ml pyridínu sa pridá k deoxygenovanému roztoku 0,18 ml 2-merkaptoetanolu, 0,14 g metoxidu sodného a 0,2 g chloridu med’ného v 2 ml chinolínu a 2 ml pyridínu. Zmes sa zohrieva v argónovej atmosfére 18 hodín na 190 °C. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, potom sa rozpustí v 100 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát 50 ml zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 50 ml soľanky a potom sa suší. Prchavé látky sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut za elúcie zmesou 10 až 60 % etylacetátu v izohexáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme gumy. NMR (deuterochloroform): 1,76 (s,3H), 3,10 (t,2H),
3,75 - 3,80 (m,2H), 7,31 - 7,34 (m,lH), 7,47 (s,lH), 8,31 (d,lH), 8,86 (s,lH); HS (ESP'): 342.
Príklady 416 až 427
Podľa postupu opísaného v príklade 415 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS
416 (R)-N-[2-Chlór-4-(cyklopropylmetylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 0,10 - 0,13(m,lH), 0,5 - 0,55 (m,lH), 0,81 -0,89(m, 1H), l,76(s,3H), 2,84(d,2H), 7,26 - 7,30(m,lH), 7,42(s, 1H), 8,26(d,lH), 8,78(s,lH) 352
417 (R)-N-[2-Chlór-4-(cyklohexylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,23 - l,31(m,6H), l,57(s, 3H), 1,73 - - l,76(m,4H), 3,02 - 3,10(m,lH), 7,31 - - 7,34(m, 1H), 7,44(s,lH), 8,28(d,lH) 8,81(s, 1H) 380
418 (R)-V-[2-Chlór-4-(tien-2-ylmetylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,77(s,3H), 3,66(s,lH), 4,27(s,2H), 6,83 - 6,90(m, 2H), 7,16 - 7,19(d,lH), 7,17 (d,lH), 7,38(s,lH), 8,28(d, 1H), 8,86(šs,lH) 394
419 (R)-.'V-[2-Chlór-4-(,'V,.V-dimetylaminoctylsulfanyl)ľenyl|-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,73(s,3H), 2,26(s,6H), 2,55(t,2H), 3,02(t, 2H), 7,26 - 7,28(m,1H), 7,40(s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07(s,lH) 369
420 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-(/V-metylkarbamoylmetylsulfanyl)fenyl]- -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,73(s,3H), 2,84(d,3H), 3,6 (s,2H), 6,65 (šs, 1H), 7,21 - 7,26(m,lH), 7,34(s,lH), 8,34(d,lH), 8,92(s,lH) 369
421 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-(izopropylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,23 - l,30(m,6H), l,73(s, 3H), 3,28 - - 3,36(m,lH), 7,31 - 7,34(m,lH), 7,44(s,lH), 7,78(d,lH), 8,84(šs,lH) 340
422 (R)-/V-[2-Chlór-4-(cyklopentylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trífluórpropánamid 1,52 - l,63(m,7H), 1,71-1,78 (m,4H), 3,52 - - 3,57(m,lH), 7,26 - 7,28(m,lH), 7,2(s,lH) 8,26(d,lH), 8,78(s,lH) 366
423 (R)-/V-[2-Chlór-4-(izobutylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,02(s,6H), l,73(s,3H), 1,81 - l,89(m,lH), 2,8(d,2H) 3,67(s,lH), 7,26 - 7,31 (m, 1H), 7,36(s, 1H), 8,26(d,lH) 8,76(s,lH) 354
424' (R)-V-[2-Fluór-4-etylsulfanylfenyl]-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3-trifluórpropánamid l,20(t,3H), l,65(s,3H), 2,81 - 2,89(kv,2H), 3,60(s, 1H), 7,00 - 7,05(m,2H), 8,13 (t,lH), 8,40(šs,lH) 310
425 (R)-/V-[2-Chlór-4-(2,3-dihydroxypropyl)sulfanylfenyl]-2- -hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid l,71(s,3H), 3,00 - 3,O5(m, 2H), 3,52 - 3,60(m,lH), 3,68 - 3,78(m,2H), 6,65(s, 1 H), 7,28 - 7,31(m,lH), 7,44(s, 1H), 8,34(d,lH), 9,42(s,lH) 372
426 (R)-ŤV-[2-Chlór-4-(2-hydroxypropyl)sulfanylfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,28(d,3H), l,76(s,3H), 2,81 - 2,92(m,lH), 3,02 - 3,1 (m,lH), 3,65(s,lH), 3,81 - 3,89(m, 1H), 7,34(d,lH), 7,44(s,lH), 8,31(d,lH), 8,84(s,lH) 356
427 (Ä)-N-[2-Chlór-4-íerc-butylsulfanylfenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,28(s,9H), l,76(s,3H), 3,57(s,lH), 7,44 - - 7,47(m, 1H), 7,60(s,lH), 8,63(d,lH) 8,92(s,lH) 354
Namiesto tiolu a metoxidu sodného sa použije etántiolát sodný.
Príklad 428 (R)-V-(2-Chlór-4-{(4-acetamidofenyloxy)sulfonyljfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Roztok 366 mg (1,00 mmol) (Ä)-7V-{2-chlór-4-[4-chlórsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 73) sa pridá k miešajúcemu sa roztoku 151 mg (1,00 mmol) 4-acetamidofenolu, 10 mg (0,08 mmol) dimetylaminopyridínu a 0,45 ml (2,0 mmol) pyridínu v 25 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí sa do sucha a zvyšok sa spracuje 25 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľankou, sušia sa a odparia, pričom sa získa 450 mg (0,94 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny; NMR: 1,6 (s,3H), 2,0 (s,3H), 7,00 (d,2H), 7,55 (d,2H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (d,lH), 8,1 (s,lH), 8,4 (d,lH), 9,9 (s,lH), 10,03 (s, 1H); HS: m/z479.
Príprava východiskových látok
Východiskové látky zo skôr uvedených príkladov sú buď komerčne dostupné, alebo sa ľahko pripravia štandardnými postupmi zo známych látok. Ilustráciou (ale nie obmedzením) sú nasledujúce reakcie - prípravy niektorých východiskových látok použitých v skôr uvedených reakciách.
Spôsoby 1 - 2
Postupom podľa spôsobu 63 (pozri ďalej) a s použitím príslušných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr Zlúčenina NMR VL
1 2-Fluór-4-fenylsulfonylbrómbenzén (CDCI,): 7,5 - 7,75(m, 6H), 7,91 (d,2H) Zp. 8
21 (Ä)-/V-[2-Cblór-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-(/erc-butoxykarbonylamino)propánamid (CDCI,): 1,32 - l,41(m, 12H), 4,20 - 4,32(m, IH), 4,71 -4,80 (m,lH), 7,40 - 7,54(m,3H), 7,70 - 7,78(m,3H), 7,82 - 7,92 (mJH). 8,94(s,š,lH) Zp. 48
1 Surová zlúčenina sa čistí filtráciou cez kolónu ISOLUTE SPF. obsahujúcu zásadité skupiny s použitím dichlórmetánu ako eluentu.
Spôsoby 3 až 8
Zp. Zlúčenina VL 1 VL2
3' 2-Ch1ór-4-(2-metoxykarbonyl)fenvlsulfanylanilín 2-chlór-4-jódanilin metyltiosalicy- lát
4 2-Chlór-4-(2-etoxykarbonyl)fenylsulfanylanilín 2-chlór-4-jódanilín metyltiosalicylát
5 2-Chlór-4-fenylsulfanylanilin 2-chlór-4-jódanilin tiofenol
6 2-Fluór-4-(4-(metybul- fanyl)fenylsitlfanvl)anilín 2-Fluór-4-jódanilin 4-(metylsulfanyl)tiofenol
7 2-Fluór-4-fenylsulfanylanilín 2-Fluór-4-jódanilín tiofenol
82 2-Fluór-4-fenylsulfanyl-1 - -brómbenzén 2-Fluór-4-jódbrómbenzén tiofenol
1 Namiesto etanolu sa ako reakčné rozpúšťadlo použije metanol.
2 Použije sa dvojnásobné množstvo paládiovcho katalyzátora. Produkt sa použije bez čistenia.
Spôsob 9 (R)-(+)-2-Hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánová kyselina
Zlúčenina z nadpisu sa rozštiepi spôsobom opísaným v Európskej patentovej prihláške EP 524781 (opis prípravy (5)-(-) kyseliny) stým, že sa použije (lS,2Ä)-norefedrín namiesto (lÄ,2S)-norefedrínu alebo (6)-(-)-1-fenyletylamínu. NMR analýza v prítomnosti (#)-(+)-1-fenyletylamínu preukázala enantiomému čistotu >98 %; NMR (CDC13): 1,27 (s,3H) pre (R)-enantiomér, 1,21 (s, 3H) pre (ój-enantiomér.
Spôsob 10 4-(4-Acetamidofenylsulfonyl)-2-chlóranilín
K miešanej zmesi 0,67 g 4-(4-acetamidofenylsulfonyl)-2-chlómitrobenzénu (spôsob 13), 2 ml vody, 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml etanolu sa pridá 2,5 g práškového železa. Zmes sa 1 hodinu zohrieva do varu, potom sa odparí takmer do sucha a roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vodná vrstva sa extrahuje trikrát 15 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja a vysušia. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatografícky čistí na silikagéli Mega Bond Elut s mobilnou fázou 0 - 2 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,18 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 2,05 (s,3H), 6,4 (s,2H), 6,8 (d,lH), 7,5 (d,lH), 7,6 (d,IH), 7,8 (kv,4H), 10,3 (šs,IH); hmotnostne spektrum (ESP'): 323.
Spôsob 11 až 12
Podľa postupu opísaného v príklade 10 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR VL
H 2-BTÓm-4-(4-Tnety\sulfanylfenylsulfanyl)anilín (CDCI,) 2,44(s,3H), 4,2 (s,2H), 6,73(d,lH), 7,05 - 7,22 (m,5H), 7,52 (41 H) Zp. 27
12 (Ä)-A'-[2-Chlór-4-{4-aminofenylsulfanyl}fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3.3-trifluórpropánaniid l,8(s,3H), 2,2(s,3H), 5,5 (s,2H), 6,6(d,2H), 7,0(m, 3H), 7,2(d,2H), 9,8(s,IH) Zp. 18
Spôsob 13 4-(4-Acetamidofenylsulfonyl)-2-chlómitrobenzén
K roztoku 0,78 g 4-(4-acetamidofenylsulfanyl)-2-chlórnitrobenzénu (spôsob 14) v 5 ml teplej ľadovej octovej kyseliny sa pridá 0,9 ml roztoku (30 % hmotnostných) peroxidu vodíka vo vode a zmes sa mieša a zohrieva 75 minút na teplotu 95 °C. Potom sa naleje do 15 ml vody a trikrát sa extrahuje 10 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom vysušia. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatografícky čistí na silikagéli Mega Bond Elut s mobilnou fázou 0-50 % etylacetát/hexán a získa sa 0,68 g zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 2,05 (s,311), 7,8 (d,2H), 7,98 (d, 2H), 8,2 - 8,3 (m,2H), 8,35-8,45 (m,lH),
10,4 (šs,lH); hmotnostné spektrum (ESP-): 353.
Spôsob 14 4-(4-Acetamidofenylsulfanyl)-2-chlómitrobenzén
Roztok 2,4 g 2-amino-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)nitrobenzénu (spôsob 15) v 15 ml teplej ľadovej octovej kyseliny sa naleje do 24 ml ľadu. Potom sa pridá 4,5 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a zmes sa mieša a chladí na teplotu < 5 °C. Potom sa v priebehu 7 minút pridá roztok 0,601 g dusitanu sodného v 5 ml vody a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0-5 °C. Potom sa pridáva vodný 10 % (hmotnosť/objem) roztok sulfámovej kyseliny, pokiaľ nie je reakcia jódškrobového papierika negatívna. V oddelenej banke sa k roztoku 0,852 g chloridu med’ného v 1,2 ml vody pridá toluén a 1,3 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a zmes sa ochladí na teplotu < 0 °C. Potom sa k chladnej zmesi chloridu med’ného v priebehu 5 minút pridá skôr pripravená zmes (diazóniová soľ) a výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje trikrát 10 ml toluénu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom vysušia. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatografícky čistí na silikagéli Mega Bond Elut s mobilnou fázou 0 - 15 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,789 g zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 2,1 (s,3H),
7,1 (dd, 1 H), 7,3 (d,lH), 7,5 (d,2H), 7,7 (d,2H), 7,95 (d, 1 H), 10,2 (šs,lH).
Spôsob 15 2-Amino-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)nitrobenzén
Do 20 ml etanolu sa pridá 0,269 g sodíka a výsledný roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa pridá 1,94 g 4-acetamidotiofenolu. Zmes sa mieša 5 minút a potom sa pridajú 2 g 5-chlór-2-nitroanilinu. Zmes sa potom zohrieva 3 hodiny do varu v atmosfére argónu a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Výsledná pevná látka sa oddelí filtráciou, premyje etanolom a potom vysuší, pričom sa získa 2,46 g zlúčeniny uvedenej v názve vo for me pevnej látky. NMR:2,05 (s,3H), 6,3 (dd, 1H), 6,6 (s, 1 H),
7,4 (šs,2H), 7,5 (d,2H), 7,7 (d,2H), 7,9 (d,lH); hmotnostné spektrum (ESP+): 304 (M+H)+.
Spôsob 16 N-[2-Chlór-4-(4-acetamidofenylsulfonylfenyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamid
K roztoku 0,30 g jV-[2-chlór-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamidu (spôsob 17) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,735 g 50 % m-chlórperoxybenzoovej kyseliny a zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 20 ml etylacetátu a roztok sa premyje 10 ml nasýteného vodného uhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatograficky čistí tlakovo na silikagéli s mobilnou fázou 50 - 80 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,29 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (CDClj): 1,7 (s,6H), 2,2 (2xs, 2x3H), 7,5 (s,lH), 7,7 (d,2H), 7,8 (m,3H), 8,0 (m.lH), 8,6 (m, 2H); hmotnostné spektrum (ESP'): 451; elementárna analýza: nájdené: C 52,9; H 4,4; N 6,1 %; pre CjjH^ClNjOf.S vypočítané: C 53,0; H 4,6; N 6,2 %.
Spôsob 17 A-[2-Chlór-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-propánamid
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustí 0,50 g A-[2-Chlór-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamidu (spôsob 22) a ochladí na teplotu 0 - 5 °C v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá 0,46 ml trietylamínu a potom po kvapkách 0,1 ml acetylchloridu. Zmes sa v priebehu 2 hodín vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 20 ml etylacetátu a roztok sa premyje dvakrát 10 ml vody a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom vysuší. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatograficky čistí tlakovo na silikagéli s mobilnou fázou 40 - 80 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,470 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (CDClj): 1,8 (s,6H), 2,2 (d, 6H),
7,2 - 7,3 (m,5H), 7,5 (d,2H), 8,3 (d,lH), 8,4 (s,lH); hmotnostné spektrum (ESP):419; elementárna analýza: nájdené: C 56,7; H 5,0; N 6,0 %; pre C2(H2lClN2O4S.0,4F.tOAc vypočítané: C 56,9; H 5,3; N 6,1 %.
Spôsob 18 až 21
Podľa postupu opísaného v príklade 17 a s použitím vhodnej východiskovej látky sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR VL
18 (Ä)-M[2-Chlór-4-{4-nitrofenylsulfanyl} fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,8(s,3H), 2,2(s,3H), 7,4 (t,3H), 7,6(d,2H), 7,8(s, IH), 8,2(d,2H), 9,8(s,lH) Pr. 204
19 (Ä)-A-[2-Chlór-4-{4-(2- - chlóracetylamino)fenylsulfanyl}fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-tri- fluórpropánamid l,8(s,3H), 2,2(s,3H), 4,3 (s,2H), 7,l(s,2H), 7,2(s, 1H), 7,4(d,2H), 7,7(d,2H), 9,9(s,lH), 10,45(s,lH) Zp. 12
201,ľ 3-(teroButoxykarbonyl- -brómpropán (CDClj) l,44(s,9H), 2,00 - 2,09(m,2K), 3,33 - 3,30(m, 2H), 3,42(t,2H) 3-aminopropylbromid.HBr
ΞΡ- 3-Acetamido-lbrómpropán (CDClj) l,96(s,3H), 2,01 -2,l(m,2H), 3,34 - 3,46(m, 4H), 5,65 - S,75(šs,lH) 3-aminopropylbromid.HBr
1 Acylačným činidlom je di-ŕerobutyldikarbonát;
2 Použije sa ďalší ekvivalent trietylamínu.
Spôsob 22 A'-[2-Chlór-4-(4-aminofenylsulfanylfenyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamid
K zmesi 8,3 g /V-[2-chlór-4-jódfenyl]-2-aceloxy-3-inetylpropánamidu (spôsob 23), 1,07 ml 4-aminotiofenolu a
9.1 g uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamidu sa pridá 0,90 g chloridu med’ného. Zmes sa 3 hodiny zohrieva na teplotu 135 °C za miešania v atmosfére argónu, potom sa ochladí a potom filtruje cez kremelinu. Filtračný koláč sa premyje trikrát 20 ml etylacetátu a spojené filtráty sa premyjú 50 ml vody, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia. Prchavé podiely sa odstránia odparením a surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou 20 - 40 % etylacetátu v hexáne a získa sa 4,99 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. Teplota topenia 130 - 132 °C; NMR (CDC13): 1,7 (s,6H),
2.1 (s,3H), 3,8 (s, 2H), 6,6 (d,2H), 7,1 (m,2H), 7,2 (m,2H),
8.2 (d, 1 H), 8,4 (s, 1 H); hmotnostné spektrum (ESP'): 377.
Spôsob 23 N-[2-Chlór-4-jódfenyl]-2-acetoxy-3-metylpropánamid
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustí 5 g 2-chlór-4-jódanilínu a ochladí na teplotu 0 - 5 °C v ľadovom kúpeli. Potom sa pridajú 2 ml pyridínu a potom po kvapkách 3,44 ml 2-acetoxy-2-mctylpropanoy1chloridu. Zmes sa v priebehu 15 hodín vytemperuje na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou 10 - 50 % etylacetátu v hexáne a získa sa 7,5 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. Teplota topenia 156 -158 °C; NMR (CDClj): 1,7 (s,6H), 2,2 (s,3H), 7,6 (d,lH), 7,7 (d,lH), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1 H); hmotnostné spektrum (ESP-): 380.
Spôsob 24
Podľa postupu opísaného v príklade 23 a s použitím vhodnej východiskovej látky sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR VL
24 (Ä)-JV-[2-Chlór-4-nitrofe- nyl]-2-acetoxy-2-metyl- -3,3,3-trifluórpTopánaiTud l,8(s,3H), 2,2(s,3H), 7,58 (d,lH), 8,26(d, 1H), 8,41 (S,1H), 10,23 (s.lH) 2-Chlór-4-nitroanilin a sp.49
Spôsob 25
Podľa postupu opísaného v spôsoboch 23, 22, 17 a 16 a s použitím vhodných východiskových látok, sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina
251 7V-[2-Chlór-4-{4-N-(2,2-dimetylpropánamido)fenylsulfonyl}fe- nyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamid
1 Východiskovou látkou je 2-chlór-4-jódanilín; spôsob 17: namiesto acetylchloridu sa použije 2,2-dimetylpropanoylchlorid.
Spôsob 26 .V-[2-Chlór-4-{4-(A,A-dimesylamino)fenylsulfanyi jfenylj-2-acetoxy-2-metylpropánamid
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustí 0,50 g Λ-| 2-Chlór-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamidu (spôsob 22) a ochladí sa na teplotu 0 - 5 °C v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá 0,55 ml trietylamínu a potom po kvapkách 0,11 ml metylsulfonylchloridu. Zmes sa v priebehu 2 hodín vytemperuje na teplotu miestnosti. Roztok sa zahusti, pevný zvyšok sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a pridá sa 5 ml vody. Roztok sa nanesie na kolónu Varian Chem Elut apo 3 minútach sa vymyje 20 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová vrstva sa potom zahustí a pevná fáza sa premyje éterom a filtruje, pričom sa získa
0,58 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (CDClj): 1,7 (s,6H), 2,2 (s, 3H), 3,4 (s,6H), 7,2 (s,4H), 7,4 (d,IH), 7,5 (d,lH), 8,4 (d,lH), 8,5 (d,lH): hmotnostné spektrum (ESP‘): 533; elementárna analýza: nájdené: C 44,4; H 4,5; N 5,1 %; pre C2QH23CIN2O7S3 vypočítané: C 44,9; H 4,3; N 5,2 %.
Spôsob 27 2-Bróm-4-(4-metylsulfanylfenylsulfanyl)nitrobenzén
Ku kaši 4,4 g bromidu meďnatého v 85 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pridá 3,1 ml zerc-butylnitritu. Potom sa po častiach pridá 5,09 g 2-amino-4-(4-metylsulfanylfenylsulfanyljnitrobenzénu (pripraví sa podľa J. Med. Chem. 1975, 18, 1164; príprava 2-nitro-5-fenylsulfanylanilínu namiesto tiofenolu sa použije 4-metylsulfanyltiofenol)v priebehu 5 minút a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 16 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatograficky čistí tlakovo na silikagéli s mobilnou fázou 10-30 % etylacetátu v hexáne a získa sa 4,5 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR (CDClj) 2,52 (s,3H), 7,03 - 7,08 (m,lH),
7,3 (d,2H), 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,44 (d,2H), 7,77 (d,lH).
Spôsob 28 (Ä)-N-[2-Chlór-4-(triizopropylsilylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanej suspenzii 0,53 g hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji) v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí v atmosfére argónu na teplotu 0 °C a pridá sa 2,8 ml triizopropylsilántiolu. Po 15 minútach pri tejto teplote sa pridá 1,21 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a výsledný roztok sa pridá k roztoku 5,2 g -(2-chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 197) v 40 ml bezvodého toluénu. Zmes sa 2 hodiny zohrieva na teplotu 85 °C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 200 ml etylacetátu. Zmes sa premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatograficky čistí tlakovo na silikagéli s mobilnou fázou 1 - 20 % etylacetátu v hexáne a získa sa 6,51 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme medu. NMR(CDClj)l,07 - 1,1 (d,18H),l,20 - 1,28 (m,3H), 1,74 (s,3H), 3,64 (s,lH), 7,39-7,42 (m,lH), 7,53 (s,lH), 8,23 (d,lH), 8,81 (s,lH); hmotnostné spektrum (ESP'):454.
Spôsob 29 2-Chlór-4-benzylnitrobcnzcn
K roztoku 2,0 g 3-chlór-4-nitrobenzofenónu (pripraví sa podľa R.B. Davis aJ.D. Benígni, J. Org. Chem. 1962, 27, 1605) v etanole sa pridá 1,45 g nátriumborohydridu a zmes sa mieša 18 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa suspenduje v 100 ml vody a opatrne okysli 50 ml vodnej chlorovodíkovej kyseliny. Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a potom sa pH upraví na zásadité pomocou 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakty sa spoja, vysušia a zahustia odparením, čím sa získa olej, ktorý sa rozpustí v 12,1 ml trifluóroctovej kyseliny za chladenia v ľadovom kúpeli. Potom sa po kvapkách pridá 5,05 ml trietylsilánu a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa naleje do vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakty sa spoja, vysušia a odparia, čím sa získa olej, ktorý sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou 20 - 50 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,60 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. NMR (CDCI3): 4,0 (s,3H), 7,1 - 7,4 (m,8H); hmotnostné spektrum (Cl): 247 (M+).
Spôsob 30 2-Chlór-4-benzylanilín
V argónovej atmosfére sa pripraví zmes 0,60 g 2-chlór-4-benzylnitrobenzénu (spôsob 29) v etylacetáte a 0,06 g 10 % paládia na uhlí. Zmes sa potom mieša v atmosfére vodíka 10 hodín. Zmes sa filtruje pod argónom a extrahuje 50 ml vodnej (50 % objemovo) chlorovodíkovej kyseliny. Vodná vrstva sa oddelí, pH sa upraví na zásadité pomocou 2M vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom, pričom sa získa 0,237 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. NMR: 3,6 (s,2H), 5,1 (šs,2H), 6,7 (d,l H), 6,9 (dd, IH), 7,0 (d,lH), 7,1 - 7,3 (m,5H); hmotnostné spektrum (Cl): 218 (M+).
Spôsob 31 až 32
Podľa postupu opísaného v spôsobe 30 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
31 3-chlór-4-[di-(terc-butyloxykarbonyl)amino]anilín l,33(s,18H), 5,42(s,2H), 6,48(dd,lH), 6,62(s, 1H), 6,89(d,lH) 341 Zp. 45
32 (Ä)-JV- {2-Chlór-4-amiiiofenyl} -2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-crifluórpropánamid l,78(s,3H), 2,15(s,3H), 5,46(šs,2H), 6,50(d,lH), 6,64(s,lH), 6,80(d,lH), 9,53(s,lH) 325 Zp. 24
Spôsob 33 A'-[2-Chlór-4-fenylsulfonylfenyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamid
2-Chlór-4-fenylsulfanylanilín (spôsob 5) sa acyluje 2-acetoxy-2-metylpropanoylchloridom podľa spôsobu 23. Surový produkt sa potom oxiduje postupom opísaným v príklade 114 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (výťažok 91 %) vo forme medu. NMR 1,57 (s,6H), 2,05 (s,3H), 7,6-7,75 (m,4H), 7,8 (d,lH), 7,92 (dd,lH), 8,0 (zdanlivý d,2H), 8,08 (d,1H), 9,4 (s,lH).
Spôsob 34 (/?)-;V-[2-Ch 1 ór-4- {4-ureidofenylsulfanyl} fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 0,432 g (Ä)-/V-[2-Chlór-4-{4-aminofenylsulfanyl}fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 22) v 0,8 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,34 ml vody, 0,54 ml octovej kyseliny a 0,104 g kyanátu sodného rozpusteného v 0,3 ml vody. Zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa zriedi 5 ml vody a extrahuje dvakrát 20 ml etylacetátu. Extrakty sa nanesú na kolónu Varian Chem Elut a vymyjú etylacetátom. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prevrstvi s éterom a získa sa 0,31 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 1,8 (s,3H), 2,2 (s,3H), 5,9 (s,2H), 7,1 (s,3H), 7,4 (d,2H), 7,5 (d,2H), 8,8 (s, 1 H), 9,9 (s, 1 H); hmotnostné spektrum (ESP-): 474.
Spôsob 35
Podľa postupu opísaného v spôsobe 34 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina HS
35 (Á)-jV-[2-Chlór-4-{2-ureidotenylsulfanyl[fenyl]-2-acetoxy-2-metyI-33,3trifluórpropánamid 476 (M+H)’
Spôsoby 36 až 40
Uvedená východisková látka sa kondenzuje s vhodným tiolom alebo halogenidom s použitím spôsobu opísaného v príklade 250, acyluje sa s použitím postupu opísaného v spôsobe 17, potom sa redukuje podľa postupu opísaného v spôsobe 10 a získajú sa nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR HS VL
36 (Ä)-^-[2-Chlói-4-|2-aminofenylsulfanyl} fenyl]-2-acetoxy-2 -metyl-3,3,3 -tri fluórpropánamid 431 Pr. 210
37 (Ä)-jV-[2-Chlóf-4-[3-aminofenylsulfanyl} fcnyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid l,8(s,13H), 2,2(s, 3H), 5,3(s,2H), 6,5( t, 2H), 6,6 (s,lH), 7,0(t,lH), 7,2(m, 3H), 9.9(s,HI) 431 Pr. 210
381 (ff)-TV- [2-Fluór-4- {4-aminofenylsulfanyl} fény 1 ] -2 -acetoxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid l,8(s,3H), 2,2(s,3H), 5,6 (s,2H), 6,6(d, 2H). 6,8(m, 2H), 7,l(t, IH), 7,2(d,2H) 9,9(s,lH) 415 2-fluór- - 4-jódaniltii
391’- (Ä)-A/-[2-Fluór-4-{4-nitrofenylsulfanyl) fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,8(s,3H), 2,2(s,3H), 7,4 (m,4H), 7,6(d, IH). 8,2(d, 2H), 10.12(s,lH) 445 2-fluór- - 4-jódanilín
40:’- (Ä)-2,3,4,5-H4-3-[2-Chlór-4-(4-aminofenylsul fanyl)fenyl]-2,4-dioxo-5-mety]-5-trifluórmetyloxazol (CDClj) l,9(s,3H), 3,9 (s,2H), 6,7(d, 2H), 7,l(m, 3H), 7,4(d,2H) 415 Pr. 197
1 Acylácia sa uskutočňuje podľa spôsobu opísaného v príklade 197 s použitím (S'j-l-acetoxy-S-metyl-XS^-trifluórmetylpropanoylchloridu (spôsob 49).
' Redukčný krok sa vynechá.
’ Kondenzácia tiolu sa uskutočňuje podľa spôsobu 22 s použitím 4-merkaptoanilínu a acylácia sa uskutočňuje alylchloroformiátom.
Spôsob 41 (7?)-A/-[2-Chlór-4-{4-(2-morfolinoacetylamino)fenylsulfanyl} fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid
Postupom opísaným v príklade 353 (ale namiesto vodného dimetylamínu sa použije morfolín) sa získa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR: 1,8 (s,3H), 2,2 (s,3H), 3,1 (s,2H), 3,3 (s,4H), 3,6 (m,4H), 7,1 (s,2H), 7,2 (s,lH), 7,4 (d,2H), 7,7 (d,2H), 9,9 (s,2H); hmotnostné spektrum (ESP ): 558.
Spôsob 42 (R)-2,3,4,5-H4-3-{2-Chlór-4-[4-(3-etylureido)fenylsulfanyI]fenylj-2,4-dioxo-5-metyl-5-trifluórmetyioxazoi
K roztoku 0,3 g (Ä)-2,3,4,5-H4-3-[2-chlór-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2,4-dioxo-5-metyl-5-trifluórmetyloxazolu (spôsob 40) v 0,5 ml bezvodého éteru a 2 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,062 ml etylizokyanátu a zmes sa mieša 24 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli Mega Bond Elut s mobilnou fázou 5 - 60 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,29 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme medu. NMR: 1,8 (kv,2H), 2,0 (s,3H), 3,1 (m,3H), 6,1 (t,lH), 7,2 (d,2H),
7,5 (d,2H), 7,6 (d,2H), 7,6 (dJ H), 8,7 (s,lH); hmotnostné spektrum (ESP'): 486.
Spôsob 43 - 44
Podľa postupu opísaného v spôsobe 42 a s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR IIS VL
43 (Ä)-/V-[2-Chlór-4-f4-(3- -zerobutylureido)fenylsulfanyl}fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,3(s.9H), l,8(s,3H), 2,2 (s,3H), 6,l(s,lH), 7,l(s. 3H), 7,4(d,2H), 7,5(d,2H) 8,5(s,lH), 9,9(s.lH) 530 Zp. 12
44 (Ä)-7V-[2-Chlór-4-í4-(3-fenylureido)fenylsulfanyl}fenyl]-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifIuórpropánamid l,8(s,3H), 2,2(s,3H), 7,0 (t,lH), 7,l(d,3H), 7,3(t, 2H), 7,4(m,4H), 7,6(d,2H) 8,7(s,IH), 8,9(s.lH), 9,9 (s,lH) 550 Zp. 12
Spôsob 45 A',/V-di-(terc-Butyloxykarbonyl)-2-chlór-4-nitroanilín
K roztoku 2,401 g di-terc-butyldikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuránu chladenému v ľadovom kúpeli sa pridá 1,726 g 2-chlór-4-nitroanilínu. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a pridá sa 0,01 g 4-dimetylaminopyridínu a roztok sa mieša ďalších 19 hodín. Potom sa 26 hodín zohrieva na teplotu 60 °C. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa roztrepe medzi 100 ml vody a 200 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli a získa sa 1,261 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. NMR: 1,35 (s,18H), 7,78 (d,lH), 8,22 (dd,lH), 8,42 (s,lH); hmotnostné spektrum: 372 (M+).
Spôsob 46 3-Chlór-4-[di-(/erc-butyloxykarbonyl)amino]-l-(2-nitroanilino)-fenyl
Zmes 0,1 g l,l'-bis(difenylfosfmo)ferocénu a 0,028 g octanu paládnatého sa 1 hodinu mieša v 4 ml toluénu pri teplote 100 °C v atmosfére argónu. Táto zmes sa pridá do zmesi 0,912 g vysušeného uhličitanu cézneho, 0,822 g 3-chlór-4-[di-(terc-butyloxykarbonyl)amino]anilínu (spôsob 31) a 0,404 g 2-bróm-l-nitrobenzénu v 7 ml toluénu. Zmes sa mieša 23 hodín pri teplote 100 °C v atmosfére argónu a potom sa ochladí, filtruje a zahustí odparením. Zvyšok sa rozpustí v 75 ml etylacetátu, premyje dvakrát 5 ml IM vodnej chlorovodíkovej kyseliny, 25 ml vody a 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli Mega Bond Elut s mobilnou fázou 10 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,889 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme medu. NMR: 1,40 (s,18H), 7,00 (t,lH), 7,27 (m, 2H), 7,36 (d, J H), 7,45 (s,lH), 7,58 (t,lH), 8,10 (d,lH), 9,28 (s, 1 H)); hmotnostné spektrum (ESP'): 462.
Spôsob 47 2-Chlór-4-(2-nitroanilino)anilín
K roztoku 0,88 g 3-chlór-4-[di-(ierc-butyloxykarbonyl)amino]-l-(2-nitroanilino)fenylu (spôsob 46) v 15 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml trifluóroctovej kyseliny. Po 2 hodinách sa roztok odparí do sucha, zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylacetátu, premyje 50 ml IM vodného hydroxidu sodného, 50 ml vody a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší a zahustí, pričom sa získa 0,45 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky; hmotnostné spektrum (ESP+): 264 (M+H).
Spôsob 48 (Ä)-V-[2-Chlór-4-(fenylsulfanyl)fenyl-2-(/erc-butoxykarbonylaminojpropánamid (podľa postupu Vileneuve G.B. a kol., Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489).
K roztoku 0,18 ml hexachlóracetónu a 0,441 g N-terc-butyloxykarbonyl-2-metylalanínu v 15 ml suchého dichlórmetánu sa pod argónom pri teplote -78 °C pridá 0,612 g trifenylfosfmu. Výsledná zmes sa mieša pri uvedenej teplote 20 minút a potom sa pridá 0,5 g 2-chlór-4-(fenylsulfanyljanilínu (spôsob 5) a 0,33 ml suchého trietylamínu. Výsledná zmes sa pomaly pod argónom vytemperuje na teplotu miestnosti a potom mieša 1 hodinu. Potom sa pridá 15 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje dvakrát 50 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou 2 % etylacetátu v dichlórmetáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve. NMR (CDC13): 1,40 - 1,45 (m,12H), 4,29 - 4,40 (m,lH), 4,86 - 4,95 (m,lH), 7,20 - 7,40 (m,7H), 8,30 - 8,38 (m,lH), 8,64 (šs,l H); hmotnostné spektrum (ESP-): 405.
Spôsob 49 (5)-2-Acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropanoylchlorid
K miešanému a ľadovým kúpeľom chladenému roztoku 10 g (Ä)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej kyseliny (spôsob 9) v 100 ml toluénu sa po kvapkách pridá
11.7 ml acetylchloridu. Zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C, suspenzia sa rozpustí a vzniká číry roztok. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladí a potom zahustí a získa sa olej. Olej sa rozpustí v 140 ml dichlórmetánu a pridajú sa 4 kvapky dimetylformamidu a potom 6 ml oxalylchloridu. Roztok intenzívne buble a reakčná zmes sa mieša 15 hodín. Výsledný roztok zlúčeniny uvedenej v názve sa použije priamo bez ďalšieho čistenia.
Spôsob 50 (Ä)-A-(2-Chlór-4-{3-/erc-butoxy-2-hydroxypropylamino}fenyl-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 0,325 g (Ä)-.V-(2-chlór-4-ammofenyl)-2-acetoxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 32) v 5 ml dietyléteru sa pridá 0,19 ml /erc-butylglycidyléteru a 0,018 g triíluórmetánsulfonátu meďnatého. Zmes sa mieša 40 hodín, potom sa prchavé podiely odstránia odparením a zvyšok sa chromatografícky čistí na silikagéli, pričom vzniká 0,141 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny; hmotnostné spektrum (ESP‘): 453.
Spôsob 51
3,4-Difluórbenzéntiol
K roztoku 37,0 g trifenylfosfínu a 2 ml dimetylformamidu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 10 g 3,4-difluórbenzénsulfonylchloridu, pričom sa pomocou ľadového kúpeľa udržiava teplota na 20 °C. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá 50 ml IM vodnej chlorovodíkovej kyseliny. Zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu, organická vrstva sa oddelí, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Spôsob 52 2-(4-Triizopropylsilylsulfanylfenyl)pyrimi<iín
K roztoku 1,751 g 2-(4-brómfenyl)pyrimidinu (pripraví sa podľa US patentovej prihlášky US 96692869; CA 129:136175) v 40rnl toluénu sa pridá 0,28 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a zmes sa 1 hodinu zohrieva pod argónom na teplotu 80 °C.
K miešanej suspenzii 0,4 g hydridu sodného (60 % disperzia v oleji) v 20 ml suchého tetrahydrofuránu chladenej kúpeľom vody a ľadu sa po kvapkách pridá 2,14 ml triizopropylsilántiolu. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa mieša 10 minút, čím sa získa číry roztok.
Roztok sa pridá k činidlám v toluéne a zmes sa 16 hodín mieša za varu a potom sa ochladí. Potom sa pridá 50 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, premyjú 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a vysušia. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatografícky čistí na silikagéli s mobilnou fázou 20 % etylacetátu v hexáne a získa sa 1,49 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky; NMR (pri teplote 343 K): 0,86 - 1,07 (m,21H), 7,4 (t,lH),
7.7 (m,2H), 8,39 (m,2H), 8,87 (m,2H); hmotnostné spektrum (El): 344 (M+).
Spôsob 53
6-Jódchinazolíndión
Zmes 3,5 g 2-amino-5-jódbenzoovej kyseliny a 1,56 g močoviny sa zohrieva 6 hodín v 15 ml NMP na teplotu 160 °C a potom sa ochladí. Pridá sa 200 ml vody, vzniknutá zrazenina sa oddelí, premyje vodou a vysuší, čím sa získa 3,35 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. Hmotnostné spektrum (Cl+): 289 (M+I I)+.
Spôsob 54
1,3-Dimetyl-6-jódchinazolíndión
K miešanému roztoku 0,58 g 6-jódchinazolíndiónu (spôsob 53) a 0,63 ml jódmetánu v 10 ml dimetylformamidu sa po častiach pridá 0,24 g hydridu sodného (60 % disperzia v oleji). Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa opatrne pridá k 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Extrakcia etylacetátom a následná rekryštalizácia z etanolu s prídavkom malého množstva chloroformu poskytne 0,48 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. Hmotnostné spektrum (Cl+): 317 (M+H)+.
Spôsob 55 A-[2-Fluór-4-(4-metylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-rerc-butyldimetylsilyloxy-2-trifluórmetyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 1,05 g /erc-butyldimetylsilylesteru 2-/č’rc-butyldimetylsilyloxy-2-trifluórmetyl-3,3,3-trifluórpropánovej kyseliny (spôsob 56) v 10 ml dichlórmetánu sa pridajú 2 kvapky dimetylformamidu a 0,23 ml oxalylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 17 hodín a potom sa pridá k roztoku 0,63 g 2-fluór-4-(4-metylsulfanylfenylsulfanyl)anilinu (spôsob 6) v 5 ml dichlórmetánu a 0,22 ml pyridinu. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografícky čistí na silikagéli Mega Bond Elut s mobilnou fázou 5 - 20 % etylacetátu v izohexáne a získa sa 0,278 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého medu. NMR (CDC13): 0,29 (s,6H), 0,98 (s,9H), 2,48 (s,3H), 6,96 - 7,0 (m, 111), 7,06 (d,lH), 7,2 (d,2H), 7,31 (d,2H), 8,23 (t, 1 H), 8,62 (šs,lH).
Spôsob 56 /erc-Butyldimetylsilylester-2-terc-butyldimetylsilyloxy-2-trifluórmetyl-3,3,3-trifluórpropánovej kyseliny
K miešanému roztoku 2,26 g 2-hydroxy-2-trifluórmetyl-3,3,3-trifluórpropánovej kyseliny v 11 ml bezvodého dimetylformamidu sa pod argónom pridá 3,37 g terc-butyldimetylsilylchloridu a potom 3,02 g imidazolu. Reakčná zmes sa mieša 17 hodín, potom sa extrahuje trikrát 100 ml izohexánu a organická fáza sa premyje dvakrát 200 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Prchavé podiely sa odstránia odparením a získa sa 3,09 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. NMR (CDC13): 0,01 (s,6H), 0,87 (s,9H); hmotnostné spektrum (EI+) 383 (MC4H9).
Spôsob 57 (7?)-Ar-{2-(2-Tnmetylsilyletinyl)-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl J-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 0,311 g (R)-/V-[2-bróm-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 140) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónom pridá 0,01 g bis(trifenylfosfín)paládium(H)chloridu, 0,0038 g trifenylfosfínu, 0,17 ml trimetylsilylacetylénu, 0,16 ml trietylamínu a 0,0013 g jodidu meďného. Zmes sa zohrieva 3 hodiny na teplotu 50 °C a potom sa pridá ďalších 0,01 g bis(trifenylfosfín)paládium(If)chloridu a
0,17 ml trimetylsilylacetylénu a zohrievanie pokračuje ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a pridá sa 50 ml etylacetátu a zmes sa filtruje cez kremelinu, ktorá sa potom premyje trikrát 20 ml etylacetátu. Filtráty sa spoja a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou 10 - 40 % etylacetátu v izohexáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve (výťažok 89 %) vo forme pevnej látky. NMR (CDClj): 0,29 (s,911), 1,74 (s,3H), 3,05 (s,3H), 3,69 (s,lH), 7,88 - 7,92 (m,lH), 8,02 (d,lH), 8,05 - 8,13 (m,4H), 8,61 (d,l H), 9,46 (s, 1 H); hmotnostné spektrum (ESP'): 546.
Spôsob 58 5-Jód-2/7-benzimidazol-2-ón
Zmes jódmonochloridu a 0,67 g 2//-bcnzimidazol-2-ónu (spôsob 59) sa zohrieva 1 hodinu v 8 ml ľadovej kyseliny octovej na teplotu 80 °C a potom sa ochladí. Zmes sa roztrepe medzi nasýtený vodný roztok sulfidu sodného a dichlórmetánu. Organická vrstva sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, spojené etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organické extrakty sa filtrujú cez kolónu Varian Chem Elut a vymyjú etylacetátom. Prchavé podiely sa odstránia odparením a získa sa 0,36 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum (ESP+): 261 (M+H)+.
Spôsob 59
2//-Benzimidazol-2-ón
Roztok 6,48 g fenyléndiaminu v 150 ml suchého tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 5 °C a v priebehu 15 minút sa pridá suspenzia 10,7 g 1,1-karbonyldiimidazolu v 100 ml tetrahydrofuránu tak, aby teplota neprekročila 10 °C. Zmes sa mieša 16 hodín a vzniknutá pevná látka sa oddelí a vysuší, pričom sa získa 4,5 g zlúčeniny uvedenej v názve; NMR: 6,9 (s,4H), 10,5 (s,2H); hmotnostné spektrum (ESP+): 135 (M+H)+.
Spôsoby 60 až 62
Podľa postupu opísaného v spôsobe 197 a s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr Zlúčenina NMR HS VL
60 (Ä)’A'-(2-Chlór-4-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3~lrinuórpropánamid l,64(s,3H), 8,13(s, III), 8,28(d,lII), 8,39 (d, 1H), 8,45(s, 1H), 10,0(s,lH) 311 2-chlór-4-nítroanilín
61 (/?)-tV-(2-Metoxy-4-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-metyÍ-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCh) l,75(s,3H), 4,07 (s,3H), 7,72 - - 7,7S(m,lH), 7,88 - - 7,97(m,lH), 8,50 - -8,58(m,lH), 9,27 (Šs,lH) 307 2-Meto- xy-4-nitroanilín
62 (Ä)-jV-(2-Metyl-4-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-metyí-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCl,) l,77(s,3H), 2,39 (s,3H), 3,5(s, 1H), 8,09 - 8,15(m, 2H), 8,30 - 8,38 (m, 1H), 8,65(šs,lH) 291 4-metyl-4-nitroanilín
Spôsob 63 (ff)-/V-[2-Chlór-4-(2-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri fluórpropán amid
K roztoku 0,906 g (/5)-JV-[2-chiór-4-(2-íluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 187) v 60 ml dichlórmetánu sa pridá 2,39 g m-chlórpcroxybcnzoovej kyseliny (55 % čistota) a zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom trikrát premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prevrství hexánom a získa sa 0,808 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. Teplota topenia 90 - 92 °C; NMR (CDC13): 1,75 (s,3H), 3,65 (šs,!H), 7,15 (t,lH), 7,35 (t,lH), 7,60 (m,lH), 7,95 (d,lH), 8,10 (m,2H), 8,60 (d,lH), 9,30 (šs, 1 H); hmotnostné spektrum (ESP’): 424.
Spôsob 64 až 66
Podľa postupu opísaného v spôsobe 63 a s použitím vhodných východiskových látok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR VL
64 (Ä)-y-[2-Fluór-4- {2-fluórfenylsulfonyl} fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánaniid 1,59(s,3H), 7,38 - 7,55(m, 2H), 7,7 - 7,9(ni,4H), 8,O5(kv, 2H), 9,85(šs,lH) Pr. 195
65 (/?)-/V-[2-F!uór-4--4-nitTofcnylsulfonyl} fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,58(s,3H), 7,75(s,lH), 7,87 (dd,lH), 8,0(dd,lH), 8,08(d, 1H), 8,25(d,2H), 8,4(d,2H),9,9 (äs,lH) Pr. 176
66 (/?)-W-[2-Clilór-4-(3,4-difluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDCl,) l,75(s,3H), 7,25 - - 7,35 (m,lH), 7,4(t,lH), 7,5 - 7,6(m, 1H), 7,65 - - 7,9(m,2H), 8,0(m.lH) 8,1 8,6(d,IH). 9,3 (šs, 1H) Pr. 276
Spôsoby 67 a 68
Podľa postupu opísaného v spôsobe 16 a s použitím vhodnej východiskovej látky sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR VL
67 (Ä)-y-[2-Chlór-4-{2-nitrofenyl- sulfonvl) fenyl]-2-hydroxy-2- -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,6(s,3H), 8,O(m,5H), 8,1 (s, 1H), 8,4(m,2H), 9,9 (s,lH) Pr. 264
68 (7?)-V-r2-Chlór-4-{3-nitrofenylsulfonyl}feny1]-2-hydroxy-2-nietyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 2,75(s,3H), 3,55 (s, 1H), 7,75(L1H), 7,9 (dd, 1H), 8,l(s,lH), 8,25 (d, 1H), 8,45(d, 1H), 8,7(d,lH), 8,75(s,lH), 9,3 (šs,lH) Pr. 331
Spôsob 69 (Ä)-iV-[2-Chlór-4-(4-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tnfluórpropánamid
K roztoku 0,283 g (R)-N-[2-chlór-4-(4-fluórfenyisuifanyl) fenyl] -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri fluórpropán amidu (príklad 188) v 1,0 ml ľadovej kyseline octovej sa pridá 0,3 ml 30 % roztoku peroxidu vodíka vo vode a zmes sa mieša a zohrieva 80 minút na teplotu 100 °C a potom sa ochladí. Potom sa pridá 40 ml etylacetátu a roztok sa premyje 20 ml vody, 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagcli Mega Bond Elut s mobilnou fázou 0 - 25 % etylacetátu v hexáne a získa sa 0,261 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 72 %) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 131 - 133 °C; NMR: 1,6 (s,3H), 7,46 (t,2H), 8,0 (dd,lH), 8,08 (m,2H), 8,15 (d,lH), 8,3 (d,lH), 9,85 (šs, 1 H); hmotnostné spektrum (ESP'): 426 (M+H)+.
Spôsob 70 až 72
Podľa postupu opísaného v spôsobe 69 a s použitím vhodných východiskových látok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR VL
70 (/?)-^-[2-Chlór-4-{3-fluórfe~ nylsulfonyl} fenylJ-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri fluórpropánamid (CDC13) 1.75(S,3H), 3,75 (s, 1H), 7,10(dd,lH), 7,30 (dd,lH), 7,50 - 7,70 (m, 1H), 7,90(d,lH), 8,05 - 8,10 (m,2H), 8,65(d,lH), 9,40(s,lH) Pr. 253
71 (Ä)-jV-[2-Fluór-4-{4-fluórfcnylsulfonyl) fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid l,73(s,31I), 4,26(s,lH), 7,18 (t,2H), 7,8(t,2H), 7,89 - 7,94 (m,2H), 8,56(t, 2H), 9,0(s,lH) Pr. 193
72 (Ä)-y-[2-Chlór-4-{3-chlór-4-fluórfenvlsulfonyl} fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3.3-tri fluórpropánamid (CDCI3) l,75(s,3H), 5,1 (šs, 1H), 7,2 - 7,3(m,lH), 7,6 - 7,9 (m,2H), 7,95 -8,0(m,2H), 8,65 (d,lH), 9,5(šs,lH) Pr. 275
Spôsob 73 (R)-Ví-(2-Chlór-4-chlórsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -tri fluórpropánamid
K chladenému roztoku (0 °C) 25 ml chlórsulfónovej kyseliny sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 13,8 g (52 mmol) (R)-/V-(2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (spôsob 74) a potom sa zmes zohrieva na 85 °C. Po 4,5 hodinách sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa veľmi pomaly za miešania naleje do zmesi vody a ľadu. Zmes sa mieša 15 minút a potom extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia a zahustia, pričom sa získa hnedý olej. Tento olej sa chromatograficky čistí tlakovo na silikagéli s mobilnou fázou 10 : 1 izohexán : etylacetát a získa sa 11 g (30 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej pevnej látky. NMR: 1,6 (s,3H), 7,55 (dd,l H), 7,6 (d,l H), 7,95 (d,l H), 9,7 (šs, 1H); hmotnostné spektrum: 364.
Spôsob 74 (Ŕ)-V-(2-Chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 10 g (63 mmol) (R)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej kyseliny (spôsob 9) v 100 ml toluénu sa za chladenia v ľadovom kúpeli pridá po kvapkách 11,7 ml (164 mmol) acetylchloridu. Zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C a suspenzia sa rozpusti a vzniká číry roztok. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladí a potom zahustí, pričom sa získa svetlohnedý olej. Tento olej sa potom rozpusti v 140 ml dichlórmetánu a pridajú sa 4 kvapky dimetylformamidu a potom 6 ml (69 mmol) oxalylchloridu. Roztok intenzívne buble a reakčná zmes sa mieša 15 hodin. Zmes sa potom pomaly pridá do miešaného roztoku 8,7 g (68 mmol) 2-chlóranilínu a 5,5 ml (68 mmol) pyridínu v 150 ml dichlórmetánu. Po 15 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa výsledná zmes zahusti a zvyšok rozpusti v 500 ml metanolu. Potom sa pridá roztok 7,8 g (0,19 mol) monohydrátu hydroxidu litneho v 120 ml vody a zmes sa mieša 4 hodiny. Potom sa zahusti a zvyšok sa okyslí na pH 2 pridaním koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny. Potom sa pridá 150 ml etylacetátu a zmes sa dvakrát premyje 100 ml vody a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí tlakovo na silikagéli s mobilnou fázou 6 : 1 izohexán : etylacetát a získa sa 13,8 g (52 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky. NMR: 1,6 (s,3H), 7,1 - 7,25 (m,lH), 7,3 - 7,4 (m,lH), 7,55 (dd.lH), 7,8 (s,lH), 8,0 (dd,lH), 9,7 (šs, 1 H); hmotnostné spektrum: 266.
Spôsob 75
Postupom opísaným v spôsobe 63 sa z príslušných východiskových látok sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
Pr. Zlúčenina NMR VL
75 (Ä)-A'-[2-Chlór-4-(4-fluórfenyl- sulfmyl} fenylJ-2-hydroxy-2-· -metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj) 1,74(s,3H), 4,16 a 4,24(2x&s,lH), 7,19(t,2H), 7,49(d,lH), 7,63(dd,2H), 7,7 (d,lH), 8,52(m,lH), 9,2(šs, 1H) HS 408 Pr. U8
Príklad 429
Tento príklad slúži na ilustráciu reprezentatívnych farmaceutických dávkovacích foriem obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (ďalej zlúčenina X), na terapeutické alebo profylaktické použitie u človeka.
(a)
Tableta I mg/tableta
Zlúčenina X 100
Laktóza Ph.Eur. 182,75
Sodná soľ kroskarmelózy 12,0
Pasta 7. kukuričného škrobu (5
% hmotn./obj.)pasta 2,25
Stearát horečnatý 3,0
(b) Tableta II mg/tablcta
Zlúčenina X50
Laktóza Ph. Eur. 223,75
Sodná soľ kroskarmelózy6,0
Kukuričný škrob15,0
Polyvinylpyrolidón (5 % hmotn./obj.)pasta2,25
Stearát horečnatý3,0 (c) Tableta III mg/tableta
Zlúčenina X1,0
Laktóza Ph. Eur.93,25
Sodná soľ kroskarmelózy4,0
Pasta z kukuričného škrobu (5 % hmotn./obj.) pasta0,75
Stearát horečnatý1,0 (d) Tobolka mg/tobolka
Zlúčenina X10
Laktóza Ph. Eur.488,5
Stearát horečnatý1,5 (e) Injekcia 1
Zlúčenina X
IN roztok hydroxidu sodného 0,1 N kyselina chlorovodíková Polyetylénglykol 400 Voda do injekcií (O
Injekcia II
Zlúčenina X
Fosforečnan sodný BP
0,lN roztokhydroxidu sodného Voda do injekcií (g) Injekcia III
Zlúčenina X
Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyetylénglykol 400 Voda do injekcii (50 mg/ml)
5,0 % hmotn./obj.
15,0 % obj./obj.
(na úpravu pH na 7,6)
4,5 % hmotn./obj. do 100% (10 mg/ml)
1,0 % hmotn./obj.
3,6 % hmotn./obj. 15,0 % obj./obj. do 100% (1 mg/ml,pufrované na pH 6) 0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj.
do 100%
Poznámka: Skôr uvedené formulácie sa môžu získať bežnými postupmi, ktoré sú odborníkom v oblasti farmácie známe. Tablety (a) až (c) sa môžu pomocou bežných postupov entericky potiahnuť a získajú sa tak napríklad tablety potiahnuté acetátom ftalátom celulózy.

Claims (17)

1. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde kruh C je definovaný v (a) alebo (b);
R1 je definovaná v (c) alebo (d);
n je 1 alebo 2;
R2 a R3 sú definované v (e) alebo (f);
A-B je definovaná v (g) alebo (h) a
R4 je definovaná v (i) alebo (j) kde (a) kruh C je fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina; kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jednej alebo v obidvoch metá polohách vzhľadom na miesto pripojenia A-B alebo na atóme uhlíka v polohe para vzhľadom na miesto pripojenia A-B skupinou P1 alebo P2, kde P1 a P2 sú definované ďalej a ďalej, kde uvedená fenylová alebo heteroarylová skupina je pripadne substituovaná na atóme uhlíka v akejkoľvek zostávajúcej polohe(hách) metá alebo para skupinou P1 alebo P3, kde P1 alebo P3 sú definované ďalej;
(b) kruh C je vybraný z nasledujúcich piatich skupín:
(i) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná okrem substitúcie skupinou (R')n, kde R1 a n sú definované ďalej;
(ii) tríazínová skupina pripojená cez atóm uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka v polohe metá alebo para vzhľadom na miesto pripojenia A-B jedným substituentom vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 sú definované ďalej;
(iii) šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka, kde jeden alebo viac kruhových atómov dusíka je oxidovaných, pričom vzniká N-oxid, pričom táto heteroarylová skupina je prípadne substituovaná v akejkoľvek polohe metá alebo para vzhľadom na pripojenie A-B 1 až 3 substituentmi vybranými z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 sú definované ďalej;
(iv) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná v polohe metá alebo para vzhľadom na miesto pripojenie A-B jedným substituentom vybraným z P3 a P4, kde P3 a P4 je definované ďalej; a (v) fenylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka vybraná z množiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná v akejkoľvek polohe metá alebo para vzhľadom na miesto pripojenia AB 2 až 3 substituentami vybranými z P1, P2, P3 a P4 s podmienkou, že ak jeden alebo viac substituentov je P1 alebo P2, potom aspoň jeden z ďalších substituentov je P4, kde P1, P2, P3 a P4 sú definované ďalej;
P1 je kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, trifluórmetoxyskupina alebo trifluórmetylsulfanylová skupina;
P2 je skupina -Y’Ar', kde Ar1 je vybraná z množiny, ktorú tvorí fenylová skupina, šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka a päťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde tento fenylový alebo heteroarylový kruh je pripadne substituovaný na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná ďalej; a Y1 je vybraná z množiny -CO-, -SO- a -SO2;
P3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo hydroxylová skupina;
P4 je vybraná z nasledujúcich ôsmich skupín:
1. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
2. skupina -X'-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR6-, skupina -N+0'R6-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR7-, skupina -NR8C0-, skupina -0C0NR9-, skupina -CONRl0SO2-, skupina -NRSO2-, skupina -CH2, skupina -NR'2COO-, skupina -CSNR13-, skupina -NR14CS-, skupina -NR15CSNR16-, skupina -NR17CONR18- alebo skupina -NR'9CONR20S02, kde R6, R7, R8, R9, R10, R, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a R5 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s podmienkou, žc P4 nie jc trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupi71 na obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca
2 až 4 atómy uhlíka;
3. skupina -X'-alkyl-X'-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde X' je definovaná skôr, X2 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -SO2O-, skupina -NR22-, skupina -N+O R22-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO-, skupina -NR25COO-, skupina -SO2NR26-, skupina -NR27SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR28CO-, skupina -OCONR29-, skupina -CSNR30-, skupina -NR3ICS-, skupina -NR32CSNR33-, skupina -NR34CONR35, skupina -CONR36SO2-, skupina -NR,7CONR38SO2-, skupina -SO2NR3’CONR40- alebo skupina -SO2NR39CNHNR40-, kde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R3', R38, R39 a R4”, sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď táto alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až
3 atómy uhlíka a R21 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo R21 je R41, kde R41 je fenylová skupina alebo štvorčlenná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, keď táto heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a kde fenylová alebo heterocyklická skupina je pripadne substituovaná 1 až 6 substituentmi vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej s podmienkou, že P4 nie je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka;
4. skupina -X'-alkenyl-X2-R21 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú rovnaké, ako je definované skôr s podmienkou, že P4 nie je alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
5. skupina -X'-alkinyl-X2-R21 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú rovnaké, ako je definované skôr;
6. skupina -X’-cykloaIkyl-X2-R21 obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú rovnaké, ako je definované skôr;
7. skupina -X'-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X1, X2 a R21 sú rovnaké, ako je definované skôr;
a
8. skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je definovaná skôr a Ar2 je vybraná zo šiestich nasledujúcich skupín:
(i) fenylová skupina, šesťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka a päťčlenná heteroarylová skupina pripojená cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle od seba vybra né z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde uvedený fenylový alebo heteroarylový kruh je substituovaný na atóme uhlíka 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1 a Q2 vrátane najmenej jedného substituenta vybraného z Q2, kde Q1 a Q2 sú definované ďalej;
(ii) triazínová skupina pripojená cez atóm uhlíka alebo päťčlenný heteroarylový kruh pripojený cez atóm uhlíka, obsahujúca 3 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry; kde tento heteroarylový kruh je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q2 sú definované ďalej;
(iii) štvorčlenná až dvanásťčlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná 1 až 6 substituentmi vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej s podmienkou, že ak Ar2 je atómom dusíka viazaný heterocyklický kruh, Y2 nie je skupina -S02-;
(iv) päťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď heteroarylový kruh obsahuje najmenej jeden atóm dusíka substituovaný skupinou vybranou z množiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, /V-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, A',A-(alkyl)2-karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, benzoylovú skupina alebo fenylsulfonylová skupina a tento heteroarylový kruh je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej;
(v) sedemčlenná až dvanásťčlenná aromatická heterocyklická skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná 1 až 6 substituentmi vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná ďalej; a (vi) skupina Ar1 s podmienkou, že ak Ar2 má význam Ar1, potom Y2 nie je skupina -C0-, skupina -SO- alebo skupina -S02-;
Q1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylsulfanylová skupina;
Q2 je vybraná z nasledujúcich desiatich skupín:
1. atóm kyslíka, tvoriaci oxoskupinu, ak je pripojený na kruhový atóm uhlíka a tvoriaci N-oxid, ak je oxidovaný kruhový atóm dusíka;
2. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
3. skupina -X3-R5, kde X3 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OSO2-, skupina -SO2O-, skupina -NR42-, skupina -N+0 R42-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR48CO-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNR50-, skupina -NR5ICS-, skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR54CONR55-, skupina -CONR56SO2-, skupina -NR57CONR58SO2-, skupina -SO2NR57CNHNR58- alebo skupina -SO2NR59CONR60-, kde R42, R43, R44, R45, R46,
R47, R48, R49, R50, R31, R32, R33, R34, R33, R36, R37, R38, R39 a R60 je každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a R5 je definovaná skôr, ale s podmienkou, že Q2 nie je atóm vodíka, trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
4. skupina R41, kde R41 je rovnaká, ako je definované skôr;
5. skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr, ale s podmienkou, že Q2 nie je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
6. skupina -X3-alkenyl-X2-R21 obsahujúca valkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr, ale s podmienkou, že Q2 nie je alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka;
7. skupina -X3-alkinyl-X2-R21 obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr;
8. skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr;
9. skupina -X3-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, kde X3, X2 a R21 sú definované skôr;
10. skupina -X3-R41, kde R41 a X3 sú definované skôr;
Q3 je vybraná z nasledujúcich štyroch skupín:
1. atóm kyslíka, tvoriaci oxoskupinu, ak je pripojený na kruhovom atóme uhlíka a tvoriaci N-oxid, ak je oxidovaný kruhový atóm dusíka;
2. kyanoskupina, nitroskupina alebo atóm halogénu;
3. halogénsulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; a
4. skupina -X4-R61, kde X4 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -OSO2-, skupina -SO2O-, skupina -NR62-, skupina -N+O'R62-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR63-, skupina -NR64CO-, skupina -NR65COO-, skupina -SOjNR66-, skupina -NR67SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR68CO-, skupina -OCONR69-, skupina -CSNR70-, skupina -NR71CS-, skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74CONR73-, skupina -CONR76SO2-, skupina -NR77CONR78SO2-, skupina -SO2NR79CNHNR80- alebo skupina -SO2NR79CONR80-, kde R62, R63, R64, R63, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R73, R76, R77, R78, R79 a R80 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca I až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a R61 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
(c) R1 je viazaná na kruh C na atóme uhlíka v polohe orto vzhľadom na pripojenie A-B a je vybraná z množiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, atóm halogénu, trifluórmetylsulfanylová skupina a hydroxylová skupina;
(d) R1 je viazaná na kruh C na kruhovom atóme uhlíka v orto polohe vzhľadom na pripojenie A-B a je vybraná z nasledujúcich dvoch skupín:
1. skupina -X3-R81, kde X3 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR82-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -OCO-, skupina -CONR83-, skupina -NR84CO-, skupina -NR83COO-, skupina -SO2NR86-, skupina -NR87SO2-, skupina -CH2-, skupina -SO2NR88CO-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90-, skupina -NR91CS-, skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR94CONR93-, skupina -CONR96SO2-, skupina -NR97CONR98SO2-, skupina -SO2NRCNHNR100- alebo skupina -SO2NR99CONR100-, kde R82, R83, R84, R83, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 je každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a R81 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými Z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, s podmienkou, že R1 nie je trifluórmetylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkoxyskupina obsa hujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a
2. skupina -X6-R101, kde X6 je priama väzba, skupina -CO-, skupina -0-, skupina -0CH2-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- a skupina -NR102-, kde R102 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a R101 je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami vybranými z množiny, ktorú tvorí kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina;
n je 1 alebo 2;
(e) buď sú R2 a R3 nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+l atómami vybranými z množiny, ktorú tvorí atóm fluóru a atóm chlóru, kde k je počet atómov uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, s podmienkou, že R2 a R3 nie sú obidve metylová skupina; alebo R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria trojčlenný až päťčlenný cykloalkylový kruh prípadne substituovaný 1 až 2m-2 atómami fluóru, kde m je počet atómov uhlíka v uvedenom kruhu;
(f) R2 a R3 sú obidve metylová skupina alebo jedna zo skupín R2 a R3 je atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhá je atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+l atómami vybranými z atómu fluóru a atómu chlóru, kde k je počet atómov uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka s podmienkou, že ak buď R2 alebo R3 jc atóm halogénu, R4 nie je hydroxylová skupina a s podmienkou, že ak buď R2 alebo R3 je atóm vodíka, R4 nie je atóm vodíka;
(g) A-B je vybraná z množiny -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, ŕraus-vinylénovej skupiny a etinylénovej skupiny;
(h) A-B je skupina -NHCS- alebo skupina -COCH2-;
(i) R4 je hydroxylová skupina;
(j) R4 je atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupina alebo metylová skupina;
ale s výnimkou zlúčenín, kde kruh C je vybraný z (a) a R1 jc vybraná len z (c) a R2 a R3 sú vybrané z (e) a A-B je vybraná z (g) a R4 je vybraná z (i); a ich solí;
a farmaceutický prijateľných in vivo štiepiteľných preliečiv uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I);
a farmaceutický prijateľných solí uvedených zlúčenín alebo uvedených preliečiv;
na výrobu liečiva na liečenie ochorenia ovplyvniteľného zvýšením aktivity pyruvát dehydrogenázy u teplokrvných živočíchov, ako je človek, vybraného zo skupiny pozostávajúcej z diabetes mellitus, periférneho cievneho ochorenia, vrátane intermitentného krívania, srdcového zlyhania a srdcových myopatií, ischémie myokardu, ischémie mozgu a reperfúzie, svalovej slabosti, hyperlipidémie, Alzheimerovej choroby, aterosklerózy, obezity a laktacidémie.
2. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 je vybraná z množiny, ktorú tvorí alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina alebo je R1 skupina X5-R81, kde X5 je priama väzba, skupina -NH-, skupina -NHC0-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NHSO2- a R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo je R1 skupina -X6-R101, kde -X6 je skupina -CO- a R101 je fenylová skupina substituovaná atómom halogénu.
3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 je vybraná z atómu fluóru a atómu chlóru.
4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2 alebo 3, kde R2 a R3 sú nezávisle od seba alkylová skupina obsahujúca k atómov uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k+l atómami vybranými z atómu fluóru a atómu chlóru, kde k je 1 až 3, alebo R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria trojčlenný cykloalkylový kruh.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2,3 alebo 4, kde jedna zo skupín R2 a R3 jc metylová skupina a druhá je trifluórmetylová skupina.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde R4 je hydroxylová skupina, atóm vodíka alebo metylová skupina.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2, 3, 4, 5 alebo 6, kde R4 je hydroxylová skupina.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2, 3,4, 5, 6 alebo 7, kde n je 1.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, kde kruhom C je fenylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou z P4, kde P4 je definovaná podľa nároku 1.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, kde kruh C je fenylová skupina substituovaná v polohe para vzhľadom na miesto pripojenia A-B skupinou vybranou z množiny, ktorú tvorí:
1. skupina -X’-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6alebo, skupina -CONR7-, kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíkaje prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny alebo alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka a R5 je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s podmienkou, že -X’-R5 nie je hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
2. skupina -X’-alkyl-X^-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6alebo skupina -CONR7-, kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, X2 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, sku pina -S02-, skupina -NR22- alebo skupina -CONR23-, kde R22 a R23 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylovú skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a R21 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny alebo alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka alebo R21 je R41, kde R41 je definovaná podľa nároku 1 s podmienkou, že -X'-alkyl-X2-R21 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka nie je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca I až 4 atómy uhlíka;
3. skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6- alebo skupina -CONR'-, kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka môže byť pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny alebo alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka a Ar2 je definovaná podľa nároku 1.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, kde A-B je skupina -NHC(O)-.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (ľ):
kde n je 1 alebo 2;
Ra je atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, nitroskupina alebo metoxyskupina;
Rb je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo Rb je fenylová skupina, šesťčlenný heteroarylový kruh pripojený cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka alebo päťčlenný heteroarylový kruh pripojený cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde uvedená fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z i), iii) a je prípadne ďalej substituovaná skupinou vybranou z iv):
i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRdalebo skupina -CONR'-, kde Rd a R' sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíkaje prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a R' je vybraná z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíkaje prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka s podmienkou, že -Xa-R' nie je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
ii) štvorčlenná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo ncaromatická ajc prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina;
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde Xa a R' sú definované skôr a Xb je skupina -S-, skupina -SO- alebo skupina -S02-;
iv) kyanoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a jej soli;
a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečivá tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ);
a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny alebo týchto preliečiv.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) podľa nároku 12, kde Ra jc atóm chlóru alebo atóm fluóru.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) podľa nároku 12 alebo 13, kde Rb je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo je Rb fenylová skupina, kde uvedená fenylová skupina je substituovaná jednou zo skupín vybraných z i)-iii):
i) -Xa-Rc, kde Xa je skupina -S0-, skupina -S02- skupina -NRd- alebo skupina -CONR'-, kde Rd a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a R'je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami;
ii) štvorčlenná až dvanásťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická;
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde Xa a R' sú definované skôr a Xb je skupina -S-.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) podľa nároku 12, 13 alebo 14, ktorá je vybraná z množiny, ktorú tvorí: (Ä)-Y-[2-Chlór-4-(4-mesylfenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (Ä)-Y-{2-Chlór-4-[4-(2-oxopyrolidin-l-yl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (R)-iV-{2-Fluór-4-[4-(2-hydroxyetylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tnfluórpropánamid; (R)-/V-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetylamino)fenylsulfonyl]fcnyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (7?)-ľV-{2-Chlór-4-[4-(2-metylsulfanyletylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (R)-iV-{2-Chlór-4-[4-(metylsulfinyl)fenylsulfinyl]fcnyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifl uórpropánamid; (7?)-7V-[2-Chlór-4-(2-hydroxyetylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (R)-A-(2-Chlór-4-etylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (R)-Y-{2-Chlór-4-[4-(N,A-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(R)-iV-[2-Chlór-4-(4-aminofcnylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy2-metyl -3,3,3 -trifluórpropánamid;
a jej soli;
a farmaceutický prijateľné in vivo štiepiteľné preliečivá tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ);
a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny alebo týchto prclicčiv.
16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ) podľa nároku 12, 13, 14 alebo 15 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom.
17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), podľa nároku 12, 13, 14 alebo 15 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru, vyznačujúci sa t ý m, že pozostáva z:
(a) odstránenia ochrannej skupiny z chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (II'):
(c) reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX'):
(«') so zásadou, pričom vzniká dianión, po ktorej nasleduje reakcia dianiónu s kyslíkom v prítomnosti redukčného činidla; alebo reakcia s peroxykyselinou; alebo (f) reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (Xlľ):
(Xlľ) kde Pg je skupina chrániaca alkoholovú skupinu; alebo (b) oxidácie zlúčeniny všeobecného vzorca (VI') (Vľ) so zlúčeninou všeobecného vzorca (RyM), kde M je alkalický kov alebo s Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca (RyMgBr) alebo (RyMgCl), kde jedna zo skupín Rx a Ry je trifluórmetylová skupina a druhá je metylová skupina; a potom, ak je to potrebné:
i) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ);
ii) odstránenie akýchkoľvek ochranných skupín; alebo iii) vznik farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru;
keď premenné skupiny, ak nie je uvedené inak, sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ).
alebo (c) kondenzácie zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlľ):
SK1800-2000A 1998-05-29 1999-05-26 N-Fenyl-trifluórpropánamidové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny na zvýšenie aktivity pyruvát dehydrogenázy, farmaceutická kompozícia a spôsob prípravy SK285862B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9811427.5A GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-05-29 Chemical compounds
PCT/GB1999/001669 WO1999062506A1 (en) 1998-05-29 1999-05-26 Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18002000A3 SK18002000A3 (sk) 2001-05-10
SK285862B6 true SK285862B6 (sk) 2007-10-04

Family

ID=10832817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1800-2000A SK285862B6 (sk) 1998-05-29 1999-05-26 N-Fenyl-trifluórpropánamidové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny na zvýšenie aktivity pyruvát dehydrogenázy, farmaceutická kompozícia a spôsob prípravy

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6498275B1 (sk)
EP (1) EP1082110B1 (sk)
JP (2) JP3857051B2 (sk)
KR (1) KR100638685B1 (sk)
CN (2) CN101417964A (sk)
AT (1) ATE262327T1 (sk)
AU (1) AU740909B2 (sk)
BR (1) BR9910821A (sk)
CA (1) CA2331685C (sk)
CZ (1) CZ300240B6 (sk)
DE (1) DE69915823T2 (sk)
DK (1) DK1082110T3 (sk)
EE (1) EE04738B1 (sk)
ES (1) ES2217754T3 (sk)
GB (2) GB9811427D0 (sk)
HK (1) HK1033652A1 (sk)
HU (1) HUP0103721A3 (sk)
ID (1) ID27531A (sk)
IL (2) IL139996A0 (sk)
IS (1) IS2074B (sk)
MY (1) MY125815A (sk)
NO (1) NO20006010L (sk)
NZ (1) NZ507784A (sk)
PL (1) PL198505B1 (sk)
PT (1) PT1082110E (sk)
RU (1) RU2242224C2 (sk)
SK (1) SK285862B6 (sk)
TR (1) TR200003524T2 (sk)
TW (1) TWI237563B (sk)
WO (1) WO1999062506A1 (sk)
ZA (1) ZA200006645B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
MY122278A (en) 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
HUP0202725A3 (en) * 1999-09-04 2005-04-28 Astrazeneca Ab Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6878712B1 (en) 1999-09-04 2005-04-12 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
US6552225B1 (en) 1999-09-04 2003-04-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0012012D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compound
SK2002003A3 (en) * 2000-08-31 2004-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2002081751A2 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 The Regents Of The University Of California A method of increasing endogenous leptin production
US20070203225A1 (en) * 2001-04-03 2007-08-30 Havel Peter J Method of increasing endogenous adiponectin production and leptin production
GB0120471D0 (en) * 2001-08-23 2001-10-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE517626T1 (de) * 2002-02-28 2011-08-15 Univ Temple Aminosubstituierte sulphonanilide und ihre derivate zur behandlung von proliferativen erkrankungen
US7115644B2 (en) 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
CA2519582A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
EP1730310A2 (en) * 2004-03-22 2006-12-13 The Regents Of The University Of California A formulation for increasing endogenous adiponectin and leptin production
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
JP2006347936A (ja) * 2005-06-15 2006-12-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンズアニリド類
KR20100068244A (ko) * 2007-09-07 2010-06-22 지이 헬쓰케어 리미티드 Ｐｄｈ 활성의 결정 방법 및 상기 방법에서 사용하기 위한 영상화 매체
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
CR20170071A (es) 2009-06-29 2017-03-28 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos y composiciones
FR2950889B1 (fr) * 2009-10-06 2011-11-18 Tetrahedron Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues
WO2012088314A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
PT3406251T (pt) 2011-05-03 2024-01-24 Agios Pharmaceuticals Inc Ativadores da piruvato-cinase para utilização em terapia
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103951584B (zh) * 2014-03-11 2016-02-10 清华大学 3-氯-n-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用
CN104557700A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104557695A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104592113A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉和腈基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104557697A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧基取代的喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104557698A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉基和烷氧苯基结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104610143A (zh) * 2015-02-12 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN106749010A (zh) * 2015-02-12 2017-05-31 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含喹啉和硝基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN106831567A (zh) * 2015-02-12 2017-06-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
US11234976B2 (en) 2015-06-11 2022-02-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2862100D1 (en) 1977-10-12 1983-01-05 Ici Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4537618A (en) 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
EP0539329A1 (de) 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
IL105558A (en) 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9310069D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9310095D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB2278054A (en) 1993-05-18 1994-11-23 Zeneca Ltd Compounds for the treatment of urinary incontinence
GB9505082D0 (en) 1995-03-14 1995-05-03 Zeneca Ltd Medicament
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811932D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compunds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20006010L (no) 2001-01-26
US6960688B2 (en) 2005-11-01
TR200003524T2 (tr) 2001-10-22
HUP0103721A3 (en) 2002-12-28
ID27531A (id) 2001-04-12
DE69915823D1 (de) 2004-04-29
CZ300240B6 (cs) 2009-03-25
AU740909B2 (en) 2001-11-15
KR20010043898A (ko) 2001-05-25
AU4052499A (en) 1999-12-20
TWI237563B (en) 2005-08-11
RU2242224C2 (ru) 2004-12-20
WO1999062506A1 (en) 1999-12-09
NZ507784A (en) 2002-10-25
GB9911762D0 (en) 1999-07-21
JP2006306884A (ja) 2006-11-09
SK18002000A3 (sk) 2001-05-10
PL344447A1 (en) 2001-11-05
EP1082110A1 (en) 2001-03-14
IL139996A (en) 2006-07-05
HUP0103721A2 (en) 2002-06-29
CA2331685A1 (en) 1999-12-09
EE200000691A (et) 2002-04-15
ATE262327T1 (de) 2004-04-15
KR100638685B1 (ko) 2006-10-27
CN1303281A (zh) 2001-07-11
EP1082110B1 (en) 2004-03-24
US20040009979A1 (en) 2004-01-15
PT1082110E (pt) 2004-07-30
CZ20004424A3 (cs) 2001-03-14
US6498275B1 (en) 2002-12-24
ZA200006645B (en) 2002-08-15
DK1082110T3 (da) 2004-07-05
IS5717A (is) 2000-11-17
ES2217754T3 (es) 2004-11-01
NO20006010D0 (no) 2000-11-28
CA2331685C (en) 2008-12-23
GB9811427D0 (en) 1998-07-22
IS2074B (is) 2005-12-15
EE04738B1 (et) 2006-12-15
JP3857051B2 (ja) 2006-12-13
PL198505B1 (pl) 2008-06-30
BR9910821A (pt) 2001-02-13
IL139996A0 (en) 2002-02-10
DE69915823T2 (de) 2005-03-24
MY125815A (en) 2006-08-30
CN101417964A (zh) 2009-04-29
HK1033652A1 (en) 2001-09-14
JP2002516854A (ja) 2002-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285862B6 (sk) N-Fenyl-trifluórpropánamidové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny na zvýšenie aktivity pyruvát dehydrogenázy, farmaceutická kompozícia a spôsob prípravy
AU744579B2 (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments
AU770302B2 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
MX2007008238A (es) Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
WO2001017942A1 (en) Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
RU2255085C2 (ru) Замещенные производные n-фенил-2-гидрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамида, повышающие активность пируватдегидрогеназы
WO1999062873A1 (en) Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators
JP2003508514A (ja) 化学的化合物
MXPA00011280A (en) Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity
EP2269977A2 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
CZ20003370A3 (cs) Benzensulfonamidové deriváty a jejich použití jako léčiv
MXPA00008710A (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100526