CZ300240B6 - Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy - Google Patents

Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ300240B6
CZ300240B6 CZ20004424A CZ20004424A CZ300240B6 CZ 300240 B6 CZ300240 B6 CZ 300240B6 CZ 20004424 A CZ20004424 A CZ 20004424A CZ 20004424 A CZ20004424 A CZ 20004424A CZ 300240 B6 CZ300240 B6 CZ 300240B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20004424A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004424A3 (cs
Inventor
John Butlin@Roger
Nowak@Thorsten
Nicholas Burrows@Jeremy
Howard Block@Michael
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20004424A3 publication Critical patent/CZ20004424A3/cs
Publication of CZ300240B6 publication Critical patent/CZ300240B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Popisuje se použití sloucenin vzorce I a jejich solí; a farmaceuticky prijatelných in vivo štepitelných proléciv techto sloucenin vzorce I; a farmaceuticky prijatelných solí techto sloucenin nebo techto proléciv, kde ve vzorci I kruh C je fenylová skupina nebo heteroarylový kruh vázaný pres atom uhlíku substituovaný jak je definováno podle rešení; R.sup.1.n. je ortho substituent, jak je definováno podle rešení; n je 1 nebo 2; A-B je mustek definovaný podle rešení; R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou definovány podle rešení; R.sup.4.n. je hydroxyl, vodík, halogen, amino- nebo methyl-skupiny; pri výrobe léciva pro použití pri zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živocichu, jako je clovek. Také se popisují farmaceutické kompozice, zpusoby a postupy prípravy sloucenin vzorce I.

Description

Léčivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové sloučeniny a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které zvyšují aktivitu pyruvátdehydrogenázy (PDH), způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které je obsahují jako aktivní složku, způsobů léčení onemocnění souvisejících se sníženou aktivitou PDH, jejich použití jako léčiv ajejích použití při výrobě léčiv pro zvyšování aktivity PDH u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Dosavadní stav techniky '
Adenosintrifosfát (ATP) poskytuje vtkaních energii pro syntézu komplexních molekul a ve svalech pro jejich kontrakci. ATP se generuje při štěpení energeticky bohatých substrátů, jako je glukóza nebo volné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem. V oxidačních tkáních, jako jsou svaly, se většina ATP generuje zacetylCoA, který vstupuje do citrátového cyklu. Proto je přivádění acetylCoA kritickým krokem určujícím produkci ATP v oxidačních tkáních. AcetylCoA se produkuje buď β-oxidací mastných kyselin, nebo vzniká jako produkt metabolismu glukózy pomocí glykolytické dráhy. Klíčovým regulačním enzymem při kontrole rychlosti vzniku acetylCoA z glukózy je PDH, která katalyzuje oxidaci pyruvátu na acetylCoA a oxid uhliničitý za současné redukce nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) naNADH.
Při onemocněních, jako je diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (NIDDM) a diabetes mellitus závislý na inzulínu (IDDM), se zvyšuje oxidace lipidů a současně se snižuje využití glukózy, což vede k byperglykemii. Snížení využití glukózy jak při IDDM, tak při NIDDM souvisí se snížením aktivity PDH. Dalším důsledkem snížení aktivity PDH může být zvýšení koncentrace pyru30 vátu, což vede ke zvýšené dostupnosti laktátu jako substrátu pro hepatickou glukoneogenezi. Lze předpokládat, že zvýšení aktivity PDH může zvyšovat rychlost oxidace glukózy a tedy celkové využití glukózy (navíc snižovat jatemí produkci glukózy). Dalším faktorem přispívajícím k diabetů měllitu je snížená sekrece inzulínu, o které bylo zjištěno, že souvisí se sníženou aktivitou PDH v buňkách β slinivky břišní (zjištěno na základě genetického modelu diabetů mellitu u hlodavců, Zhou a další (1996), Diabetes 45: 580-586).
Oxidace glukózy může poskytovat více molekul ATP na molekulu kyslíku, než oxidace mastných kyselin. Za podmínek, kdy může výdej energie převýšit její přísun energie, jako je ischémie myokardu, občasné kulhání, mozková ischémie a reperfuze (Zaidan a kol. 1998; J. Neurochem.
70: 23-241), se předpokládá, že posunutí rovnováhy využití substrátu ve prospěch metabolismu glukózy zvýšením aktivity PDH může zvýšit schopnost udržet hladinu ATP a tak jeho funkci.
Lze tedy očekávat, že činidlo, které bude schopné zvýšit aktivitu PDH, bude výhodné při léčení onemocnění, kde je zjevný přebytek cirkulující kyseliny mléčné, jako jsou určité případy sepse.
Ukázalo se, že dichloroctová kyselina (DCA), která zvyšuje aktivitu PDH po akutním podání savcům (Vary a kok, 1988; Circ. Schock, 24: 3-18) vede k očekávanému snížení glykémíe (Stacpool a kok, 1978; N. Engk J. Med. 298: 526-530) a léčení ischémie myokardu (Bersin aStacpool 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) a mléčné acidémie (Stacpool a kok,
1983; N. Engk J. Med. 309: 390-396).
PDH je intramitochondriální multienzymový komplex obsahující mnohočetné kopie různých podjednotek zahrnujících aktivitu tří enzymů El, E2 a E3, které jsou potřebné pro dokončení konverze pyruvátu na acetylCoA (Patel a Roche 1990, FASEB J., 4: 3234-3233). El katalyzuje nevratné odstranění oxidu uhličitého z pyruvátu; E2 tvoří acetylCoA a E3 redukuje NAD na
-1,CZ 300240 B6
NADH. S komplexem jsou spojeny ještě další dvě aktivity enzymu: specifická kináza, která je schopna fosforylace El na třech serinových zbytcích a volně související specifická fosfatáza, která brání fosforylaci, Fosforylace jednoho ze tří serinových zbytků vede ktomu, že je El neaktivní. Podíl PDH, která je aktivní (defosforylovaná) je dán rovnováhou mezi aktivitou kinázy a fosfanázy. Aktivitu kinázy lze in vivo regulovat relativními koncentracemi metabolických substrátů, jako je NAD/NADH, coA/AcetylCoA a adenindifosfát (ADP)/ATP, stejně jako dostupností samotného pyruvátu.
Evropské patentové přihlášky EP 617 010 a EP 524 781 popisují sloučeniny, které jsou schopné io uvolňovat hladkou svalovinu měchýře a které se mohou použít pro léčení akutní inkontinence.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou velice vhodné pro zvýšení aktivity PDH, což je vlastnost, která není v přihláškách 617010 a 524781 nikde uvedena.
Předkládaný vynález se zakládá na překvapivém zjištěním, že určité sloučeniny zvyšují aktivitu
PDH, což je vlastnost, která je cenná při léčení onemocnění souvisejících s poruchami využití glukózy, jako je diabetes mellitus, obezita (Curto a kol., 1997; Int. J. Oběs. 21: 1137-1142) a mléčná acidémie. Dále lze očekávat, že sloučeniny bude možné využít při onemocněních, kdy je omezeno dodávání energeticky bohatých substrátů do tkáně jako jsou onemocnění periferních cév (včetně přerušovaného kulhání), srdeční selhání a určité srdeční myopatie, svalové slabost, hyperlipidemie a átheroskleróza (Stacpool a kol., 1978; N. Engl. J. Med. 298:526-530). Sloučenina, která aktivitu PDH může být také vhodná pro léčení Alzheimerovy nemoci (AD) (H, Neural. Thensm. (1998) 105, 855-870).
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu se předpokládaný vynález týká použití sloučenin vzorce I:
kde kruh C je definován v (a) nebo.(b);
R1 je definována v (c) nebo (d);
n je 1 nebo 2;
R2 a R3 jsou definovány v (e) nebo (f);
A-B je definováno v (g) nebo (h) a
R4 je definována v (i) nebo (j) kde (a) kruh C je fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimid iny lová skupina a pyridazinylová skupina; kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jedné nebo v obou meta polohách vzhledem k připojení A-B nebo na
-2CZ 300240 B6 atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou P1 nebo P2 (kde P1 a P2 jsou definovány dále) a dále, kde jmenovaná fenylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku v jakékoli zbývající poloze(hách) meta nebo para skupinou P1 nebo P3 (jde P1 nebo P3 jsou definovány dále);
(b) kruh C je vybrán z následujících pěti skupin:
(i) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazínylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R')n, kde R1 a n jsou definovány dále;
(ii) triazinová skupina připojená na atomu uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z Ρ1, Ρ2, P3 a P4, kde Ρ1, Ρ2, P3 a P4 jsou definovány dále;
(iii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více kruhových atomů dusíku je oxidovaných za vzniku N-oxidu, přičemž tato heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B 1 až 3 substituenty vybranými zP1, Ρ2, P a P4, kde Ρ1, Ρ2, P3 a P4 jsou definovány dále;
(iv) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazínylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, kde P3 a P4 je definováno dále; a , (v) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazínylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojené A-B 2 až 3 substituenty vybranými z Ρ1, Ρ2, P3 a P4 pod podmínkou, že pokud jeden nebo více substituentů je P1 nebo P2, potom alespoň jeden z dalších substituentů je P4, kde Ρ1, Ρ2, P3 a P4 jsou definovány dále;
35
P1 je kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, trífluormethoxyskupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina;
P2 je skupina -Υ*Αγ1, kde Ar1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pěticlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1, kde Q1 je definována dále; a Y1 je vybrána ze skupiny -CO-, -SO- a -SO2;
P3 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyl oxy skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina;
P4 je vybrána z následujících osmi skupin:
-3CZ 300240 B6
1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
2) skupina -Xl-R3, kde X1 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -OSO2- skupina -SO2O-, skupina -NR6-, skupina -N+OR6-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR7-, skupina -NRSCO-, skupina -OCONR9-, skupina -CONR10SO2- skupina -NR11SO2-, skupina -CH2, skupina -NR 2COO-, skupina CSNR13- skupina -NR,4CS- skupina - NR15CSNR16- skupina -NRI7CONR18- nebo skupina -NRl9CONR20SO2 (kde R6, R7, R8, R9, R10, Rn, R12, R13, R , R15, R16, R17, R18,,R19 a R20 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkoxy love části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R3 je vybrána ze skupina, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkytová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a al kiny lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a a 1 kiny lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku pod podmínkou, že P4 není trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
3) skupina -X-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X1 je definována výše, X2 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2skupina -OSO2- skupina -SO2O-, skupina-NR22-, skupina-N+O'R22-, skupina-CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO-, skupina -NR25COO-, skupina -SO2NR26-, skupina -NR27SO2-, skupina -CH2- skupina -S02NR28CO-, skupina .30 ,31, .32, .33
-OCONR29-, skupina -CSNRJU- skupina -NRJlCS- skupina -NR^CSNR-, skupina -NR34CONR35-, skupina -<ONR36SO2-, skupina -NR37CONR38CO2- skupina -SO2NR39CONR40- nebo skupina -SO2NR39CNHNR40- (kde R22, R23, R24, R23, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 a R40, jsou nezávisle na sobě atom· vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R21 je R41, kde R41 je fenylová skupina nebo čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síiy, kdy tato heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a kde fenylová nebo heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými zQ3, kde Q3 je definovaná dále, pod podmínkou, že P4 není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
-4CZ 300240 B6
4) skupina -X1 -alkenyl-X2-R21 obsahující v aíkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R2, jsou stejné, jako bylo definováno výše pod podmínkou, že P4 není alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
5) skupina -X’-alkinyl-X2-R21 obsahující v al kiny lové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše;
. 6) skupina -X'-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde ίο X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše;
7) skupina -X’-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahující v alky lové části l až 6 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše;
a
8) skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X\ kde X1 je definována výše a Ar2 je vybrána z šesti následujících skupin;
(i) fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde jmenovaný fenylový nebo heteroarylový kruh je substituovaný na atomu uhlíku 1 až
4 substituenty vybranými z Q1 a Q2 včetně nejméně jednou substituentu vybraného z Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále;
(ii) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku nebo pětičlenný heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku obsahující 3 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; kde tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále;
(iii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále, pod podmínkou, že pokud Ar2 je atom dusíku vázaný heterocyklický kruh, Y2 není skupina-SO2-;
(iv) pětičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde heteroarylový kruh obsahuje nejméně jeden atom dusíku substituovaný skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2-karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzoylová skupina nebo feny Isulfony lová skupina a tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále;
(v) sedmičlenní až dvanáctičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 4 heteroatomy nezáviste na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále; a
-5CZ 300240 B6 (vi) skupina Ar1, pod podmínkou, že pokud Ar2 má význam Ar1, potom Y2 není skupina -CO-. skupina -SO- nebo skupina -SO2-;
Q1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 5 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu nebo trifl uormethyl sul fony lová skupina;
Q2 je vybraná z následujících deseti skupin: io
1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid. pokud se oxiduje kruhový atom dusíku);
2) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
3) skupina -X3-R5-, kde X3 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupin -OSO2- skupina -SO2O-, skupina -NR42-, skupina -N'OR42-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR43- skupina -NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina-SO2NR46-, skupina-NR47SO2- skupina -CH2- skupina -$O2NR48CO-, skupina -OCONR49- skupina -CSNR50-, skupina -NR51CS- skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR54CONR55-, skupina -CONR56SO2- -NR57CONR58SO2- skupina -SO2NR57CNHNR58nebo skupina-SO2NRÍ9CONR60-(kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 a R60 je každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxy lová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R3 je definovaná výše, ale pod podmínkou, že Q2 není atom vodíku, trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
4) skupina R41, kde R41 je stejná, jako bylo definováno výše;
5) skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše, ale pod podmínkou, že Q2 není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
6) skupina -X3-alkenyl-X2-R21 obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše, ale s podmínkou, že Q2 není alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
7) skupina -X3-alkinyl-X2-R21 obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše;
8) skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše;
9) skupina -X3-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše;
10) skupina-X3-R41, kde R41 a X3 jsou definovány výše;
-6CZ 300240 B6
Q3 je vybrána z následujících čtyř skupin:
1) atom kyslíku (tvořící oxoskuptnu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, pokud je oxidován kruhový atom dusíku);
2) kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu:
3) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; a
4) skupina -X4-R61-, kde X4 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S- skupina -SO-, skupina -SO2- skupin -OSO2- skupina -SO2O-, skupina -NR62- skupina -N+O'R62-, skupina —CO—, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR63-, skupina -NR64CO-, skupina -NR65COO-, skupina -SO2NR66-, skupina -NR67SO2- skupina -CH2- skupina -SO2NR68CO-, skupina -OCONR69-, skupina -CSNR70-, skupina -NR71CS- skupina -NR72CSNR73-, skupina
-NR74CONR75-, skupina -CONR7ÓSO2- -NR77CONR78SO2- skupina -SO2NR79CNHNR80................p70 p7l p72 r73 p74 nebo skupina-SO2NR79CONR8°- (kde R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R”
R79 a R80 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující I
R75, R76,
R77, R78, až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina obsahující valkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R61 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
(c) Rl je vázána ke kruhu C na atomu uhlíku v poloze ortho vzhledem k připojení A-B a je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylsulfanylová skupina a hydroxylová skupina;
(d) Rl je vázána ke kruhu C na kruhovém atomu uhlíku v ortho poloze vzhledem k připojení
A-B a je vybrána z následujících dvou skupin:
. 1) skupina -X5-R81-, kde Xs je přímá vazba, skupina -O- skupina -S-, skupina -SO-, skupina—SO2- skupin -OSO2- skupina -SO2O- skupina -NR82-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR83-, skupina -NR84CO-, skupina -NR85COO-, skupina -SO2NR86-, skupina -NRS7SO2-, skupina -CH2- skupina -SO2NR88CO-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90- skupina -NR9lCS-, skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR94CONR95-, skupina -CONR96SO2- -NR97CONR98SO2- skupina -SO2NR99CNHNR100nebo skupina -SO2NR99CONR100- (kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 je každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R81 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až
-7CZ 300240 B6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxy karbony lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že R1 není trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a
2) skupina -XÓ~R101, kde X6 je přímá vazba, skupina -CO-, skupina -0-, skupina -OCH2skupina -SO-, skupina -SO2- a skupina -NR102- (kde R102 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomý uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R101 je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina;
n je 1 nebo 2;
(e) buď jsou R2 a R3 nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+1 atomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom chloru, kde kje počet atomů uhlíku ve jmenované alky lově skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina;
nebo jsou R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný až pětičlénný cykloalkylový kruh popřípadě substituovaný 1 až 2m-2 atomy fluoru, kde m počet atomů uhlíku ve jmenovaném kruhu;
(f) R2 a R3 jsou obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom halogenu a druhá je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde kje počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující l až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že pokud buď R2, nebo R3 je atom halogenu, R4 není hydroxylová skupina a pod podmínkou, že pokud buď R2, nebo R3 je atom vodíku, R4 není atom vodíku;
(g) A-B je vybrána ze skupiny -NHCO-, -OCH2- -SCH2- -NHCH2-, trans-vinylenové skupiny a ethinylenové skupiny;
(h) A-B je skupina-NHCS-nebo skupina-COCH2-;
(i) R4 je hydroxylová skupina;
(j) R4 atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo methylová skupina;
ale s výjimkou sloučenin, kde kruh C je vybrán z (a) a R1 je vybrána pouze z (c) a R2 a R3 je vybrána z (e) a A-B je vybrána z (g) a R4 je vybrána z (i); a jejich solí;
-8CZ 300240 B6 a farmaceuticky přijatelných in vivo štěpitelných protéci v jmenovaných sloučenin vzorce I;
a farmaceuticky přijatelných solí jmenovaných sloučenin nebo jmenovaných proléčiv;
při výrobě léčiv pro použití při zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
S výhodou je Q1 alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo atom halogenu.
10 |
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je Ar fenylová skupina nebo 4-pyridylová skupina a je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je Ar1 fenylová skupina a je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
S výhodou je Y1 skupina -SO2- nebo skupina -SO-, výhodněj i skupina -SO2X1 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO220 skupina -NR6-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR7-, skupina
-NR8CO-, skupina -OCO-NR9-, skupina -CONR10SO2- skupina -NRHSO2- skupina -CH2skupina -NRl2COO-, skupina -CSNR13- skupina-NR14CS- skupina-NR15CSNR16-, skupina -NR17CONR18- a skupina -NRl9CONR20SO2 (kde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
X1 je s výhodou skupiny -O-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6-, skupina -COO-, skupina -CONR7-, skupina -NR8CO-, skupina -NRÚSO?-. skupina -CH2- a skupina -NRl2COO~ (kde R6, R7, R8, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
X1 je výhodněj i skupina -SO- a skupina -SO2R5 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 35 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylové skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
R5 je s výhodou vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
X2 je s výhodou skupina -0-, skupina -NR22-, skupina -Sk, skupina -SO- a skupina -SO2(kde R22 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku).
X2 je s výhodou skupina -O-, skupina -NR22-, skupina -S-, skupina -SO- a skupina -SO2-, 50 (kde R22 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
X2 je výhodněji skupina -O- a skupina -NR22 (kde R22 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
-9CZ 300240 B6
X4 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2skupina -NR62-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR63-, skupina -NRMCO-, -NR65COO-, skupina -SO2NR66, skupina _NR67SC>2-, skupina -CH2-} skupina -NR71CS- skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74CONR75-, skupina - CONR76SO2- skupina -NR77CONR78CO2 a skupina -SO2CNR79CONRs°- (kde R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 a R80 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxy ethy lová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
ίο X4 je s výhodou skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SOr-, skupina -NR62-, skupina -COO-, skupina -CONR63-, skupina -NRMCO a skupina -NR^SOj- (kde R62, R63, R64 a R61 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxy ethy lová skupina obsahující l až 2 atomy uhlíku).
X4 je výhodněji skupina-0-, skupina -S- skupina -SO- a skupina -SO2V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je R4 výhodněji skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -CONR63- a skupina -SO2-.
R61 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až
4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je uvedeno výše.
R61 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je uvedeno výše.
Q3 je s výhodou vybrána z následujících tří skupin:
(i) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící 35 N-oxid, pokud se oxiduje kruhový atom dusíku);
(ii) kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu; a (iii) kyanoskupina-X4-R61, kde X4 jsou definovány výše.
R4! je s výhodou feny lová skupina, pěti členný až šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry nebo pěticlenná až sedmičlenná nearomatická heterocyklícka skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde fenylová skupina, heterocyklický aromatický kruh nebo heterocyklická nearomatická skupina je popřípadě substituovaná tak, jak je uvedeno výše.
R21 je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
X3 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -S- skupina -SO-, skupina -SO2skupina -NR42-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO-, -NR45COO-, skupina -SO2NR46, skupina -NR47SO2-, skupina -CH2- skupina -S02NR48CO-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNR50- skupina -NR51CS- skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR54CONR55-, skupina - CONR56SO2- skupina -NR57CONR58CO2 nebo skupina -SOZNR59CONR60- (kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54,
-10CZ 300240 B6
R55, R56, R57, R58, R59 a R60 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
X3 je s výhodou skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina
-NŘ42-, skupina -COO-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO a skupina SO2NR46, skupina
-NR47SO2- skupina SO2NR48CO- nebo skupina -CONR56SO2 (kde R42, R43, R44, R46, R47, R48 aR56je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Q2 je s výhodou vybrána z následujících sedmi skupin:
1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, když je vázaný ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, když je kruhový atom dusíku oxidovaný);
2) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
3) skupina -X3-Rs, kde X3 a Rs jsou definovány výše, ale s podmínkou, že Q2 není trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen20 alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
4) R41 , kde R41 je definována výše;
5) skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde X3, X2 a R2’ jsou definovány výše;
6) skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; a
7) skupina -X3-R41, kde R4 a X3 jsou definovány výše.
Q2 je s výhodou skupina -X3-R5, kde X3 a R5 jsou definovány výše, ale s podmínkou, že Q2 není trifluromethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy35 skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.
Ar2 je s výhodou vybraná z následujících dvou skupin:
1) fenylová skupina, šestičlenný heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku obsahující 1 až atomy dusíku a pětiělenný heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylový kruh je substituovaný na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2 včetně nejméně jednoho substituentu vybraného z Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány níže; a
2) skupina Ar1 pod podmínkou, že pokud Ar2 má význam Ar1, potom Y2 není skupina -CO-, skupina -SO- nebo skupina -SO250 Ar2 je s výhodou fenylová skupina substituovaná jedním substituentem vybraným z Q2,
-11 CZ 300240 B6
P4 je s výhodou vybrána z následujících pěti skupin:
1) halogensulfonylová skupina, kyanosuífanylová skupina;
2) skupina -X*-R5, kde X1 a R5 jsou definovány výše a podmínkou, že P4 není trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkeny loxy skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
3) skupina -X-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou definovány výše;
4) skupina -X'-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde
X1, X2 a R21 jsou definovány výše; a
5) skupina -Y2Ar2, kde Y2 a Ar2 jsou definovány výše.
P4 je s výhodou vybrána z následujících tří skupin:
1) halogensulfonylová skupina, kyanosuífanylová skupina;
2) skupina -X-R5, kde X1 a R5 jsou definovány výše a podmínkou, že P4 není trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylsufanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkeny loxy skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a
3) skupina-Y2 Ar2, kde Y2 a Ar2 jsou definovány výše.
R101 je s výhodu fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylsulfanylová, skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina obsahující 1 až
4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina.
X6 je s výhodou Vybřáftá ze skiipíny,' kterou tvoří přímá vazba, skupina ^CO-, skupina -OCH2- skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2 a skupina -NR102 (kde R102 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
R8’ je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
R81 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až
4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná, jak je definováno výše.
X5 je s výhodou přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO255 skupina -NR82- skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR83-, skupina
-12CZ 300240 B6
-NR84CO~, -NR85COO-, skupina -SO2NR86, skupina -NR^SO^, skupina -CH2-, skupina -SO2NR88CO-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90-, skupina -NR91CS-, skupina -NR92CSNR93- skupina -NR94CONR95-, skupina - CONR96SO2- skupina -NR97CONR98CO2 nebo skupina-SOZNR99CONR60-(kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R , R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a Rt0° jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alky lová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
X5 je s výhodou přímá vazba, skupina -O-. skupina -NR82-, skupina -CO-, skupina --COOskupina -CON83- skupina -NR84CO-, skupina -NR87SO2- (kde R82, R83, R84, a R87 jsou io nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
R1 ve skupina (c) je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupína obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu a hydroxylová skupina.
R ve skupina (c) je výhodně alkylová skupina obsahujíc 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupína obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu a hydroxylová skupina.
R1 ve skupině (c) je výhodněji methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a hydroxylová skupina.
Rl ve skupině (c) je zvláště výhodně methoxyskupina, nitroskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a hydroxylová skupina.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je R1 výhodně vybrána ze skupina, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a atom vodíku.
V jiném provedení podle vynálezu je R1 výhodně vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupína obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina neboje R1 skupina X5-R81, kde X5 je přímá vazba, skupina -NH-, skupina -NHCO-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina
-NHSO2-, a R81 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo je R1 skupina -X6-R101, kde -X6 je skupina -CO- a R101 je fenylová skupina substituovaná atomem halogenu.
V dalším provedení podle vynálezu je Rl s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom chloru.
. V dalším provedení podle vynálezu R3 není atom vodíku.
n je s výhodou 1.
A-B je s výhodou ve skupině (g) skupina NHCO.
Kruh C je s výhodou ve skupině (a):
fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná tak, jak je definováno výše.
- 13CZ 300240 B6
Kruh C je výhodněji ve skupině (a):
fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná na atom uhlíku v poloze para vzhledem k poloze připojení A-B skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupína, trífluormethoxyskupina, trifluormethylsulfanylová skupina a skupina P2 (kde A-B a P2 jsou definovány výše).
Kruh C ve skupině (a):
fenylová skupina nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná na atom uhlíku v poloze para vzhledem k poloze připojená skupiny A-B skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, trifluromethylová skupina, nitroskupína a skupina P2 (kde A-B a P2 jsou definovány výše).
Kruh C má výhodněji ve skupině (a) následující významy:
fenylová skupina nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou P2 (kde A-B a P2 jsou definovány výše).
Zvláště výhodně je kruh C ve skupině (a) fenylová skupina, která je substituovaná tak, jak je definováno výše.
Ještě výhodněj i je kruh C ve skupině (a) fenylová skupina, která je substituovaná na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou P2 (kde A-B a P2 je definována výše).
Kruh C má výhodně ve skupině (b) následující významy:
(i) fenylová skupina nebo pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupinaje nesubstituovaná kromě skupinou (R1 )„, kde R1 a n jsou definovány výše;
(ii) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde A-B, Pl0, P2, P3 a P4 jsou definovány výše;
(iii) šestičlenná heteroaiylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více atomů dusíku v kruhu může být oxidován za vzniku N-oxidu. kdy heteroarylová skupinaje popřípadě substituentem vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 jsou definovány výše;
(iv) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo· pyridylová skupinaje substituovaná v poloze par vzhledem kpřipojení A-B jedním substituentem vybraným zP3a P4, kde A-B. P3 a P4jsou definovány výše; a (v) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupinaje substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem kpřipojení A-B dvěma až třemi substituenty vybranými zP1, P2, P3 a P4, pod podmínkou, že pokud je jedním nebo více substituenty P1 nebo P2, potom nejméně jedním dalším substituentem je P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 jsou definovány výše.
Kruh C má výhodně ve skupině (b) následující významy:
(i) fenylová skupina nebo pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylo55 vá skupinaje nesubstituovaná kromě skupiny (R’)n, kde R1 a n jsou definovány výše;
-14CZ 300240 B6 (ii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více atomů dusíku v kruhu je oxidován za vzniku N-oxidu, kde heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z Ρ1, Ρ2, P3 a P4, kde A-B, Ρ1, p\ P3 a P4 jsou definovány výše; a (iii) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, kde A-B P3 a P4 jsou definovány výše.
Kruh C má výhodně ve skupině (b) následující významy:
(i) fenylová skupina nebo pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je nesubstituovaná kromě toho, zeje substituovaná skupinou (R')n, kde R1 a n jsou t5 definovány výše; a (ii) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, kde A-B, P3 a P4 jsou definovány výše.
Kruh C má výhodněji ve skupině (b) následující významy:
(i) fenylová skupina nebo pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je nesubstituovaná kromě toho, že je substituovaná skupinou (Rl)n, kde
R* a n jsou definovány výše;
(ii) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou -Y2Ar2, kde A-B, Y2 a Ar2 jsou definovány výše.
Zvláště výhodně je kruh C ve skupině (b) fenylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina je substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou -Y2Ar2, kde A-B, Y2 a Ar2 jsou definovány výše.
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu je kruh C s výhodou fenylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou P4, kde P4 je definována výše.
' Kruh C je výhodněji fenylová'skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří:
1) skupina -X-R3, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6- nebo -CONR7- (kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina pod podmínkou, že -X4-R5 není hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující l až 4 atomy uhlíku;
2) skupina -X^alkyl-XMť1 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X1 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -NR6- nebo skupina
-CONR7- (kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě
-15CZ 300240 B6 substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), X2 je přímá vazba skupiny -0-, -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR22- nebo skupina -CONR23- (kde R22 a R23 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxy lová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxy10 skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R21 je R41 je definována výše pod podmínkou, že -X-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
3) skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina
-SO-, skupina -SO2- skupina -NR6- nebo skupina -CONR7- (kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a Ar2 je definovaná výše.
Pokud jsou skupiny R2 a R3 vybrána ze skupiny (e), jsou s výhodou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a chloru, kde k je počet atomů uhlíku jmenované alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo
R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru.
Pokud jsou R2 a R3 vybrána ze skupiny (e), jsou s výhodou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy fluoru, kde k je počet atomů uhlíku alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo
R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru.
Pokud jsou R2 a R3 vybrány ze skupiny (e), jsou výhodněji nezávisle na sobě methylová skupina, fluormethy lová skupina, difluormethylová skupina, tri fluormethy lová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina a perfluorethylová skupina pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo
R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru.
Pokud jsou R2 a R3 vybrány ze skupiny (e), jsou zejména nezávisle na sobě methylová skupina, fluormethy lová skupina, difluormethylová skupina a trifluromethylová skupina pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo
R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popři50 pádě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru.
Pokud jsou skupiny R2 a R3 vybrány ze skupiny (f), jsou s výhodou obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom halogenu a druhá je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde kje počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové
-16CZ 300240 B6 skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku pod podmínkou, že pokud bud* R2 nebo R3 je atom halogenu, R4 není hydroxylová skupina a pod podmínkou, že pokud buď R2 nebo R3 je atom vodíku, R4 není atom vodíku.
Pokud jsou skupiny R2 a R3 vybrány ze skupiny (f), jsou výhodněji obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom chloru a druhá je atom chloru nebo methylová skupina pod podmínkou, že pokud R2 nebo R3 je atom chloru, R4 není hydroxylová skupina a pod podmínkou, že pokud R2 nebo R3 je atom vodíku, R4 není atom vodíku.
Pokud jsou skupiny R2 a R3 vybrány ze skupiny (fy jsou s výhodou obě methylová skupina nebo obě atom chloru pod podmínkou, že pokud R2 a R3 jsou obě atom chloru, R4 není hydroxylová skupina.
Pokudjsou skupiny R2 a R3 vybrány ze skupiny (f), jsou výhodněji obě methylová skupina.
Pokudje skupina R4 vybrána ze skupiny (j), je s výhodou atom vodíku.
Pokud je to vhodné, je z hlediska stereochemie výhodná sloučenina vzorce I, která má konfiguraci R.
Skupina R1 je s výhodou vybraná ze skupiny (c), která je definována výše.
A-B je s výhodou vybraná ze skupiny (g), která je definovaná výše.
Skupina R4 je s výhodou vybraná ze skupiny (i), kteráje definována výše.
V dalším provedení podle vynálezu je R4 s výhodou hydroxylová skupina, atom vodíku nebo methylová skupina.
Kruh C je s výhodou vybrán z následujících významů ze skupin (a):
fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k místu připojená A-B skupinou-Y1 Ar1, kde Y1 je skupina -SO- nebo skupina -SO2- a Ar1 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina kdy fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše;
nebo z následujících významů ze skupiny (b):
(i) fenylová skupina nesubstituovaná kromě substituce skupinou (Rl)n, kde R1 a n jsou defino40 vány výše; a (ii) fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení skupiny A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, kde P3 a P4 jsou definovány výše.
Výhodněji je kruh C vybrán z následujících významů ze skupiny (a):
fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení skupiny A-B skupinou -Υ’Αγ’, kde Y1 je skupina -SO- nebo skupina -SO2- a Ar1 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, kdy fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina je popřípadě substituo50 vana tak, jak je definováno výše;
nebo z následujících významů ze skupiny (b):
(i) fenylová skupina, kteráje nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R1)/ kde R1 a n jsou definovány výše; a
-17CZ 300240 B6 (ii) fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem kpřipojení A-B jedním substituentem vybraným z atomu halogenu a P4, kde P4 je vybrána z následujících skupin:
1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina:
2) skupina -Xl~R5, kde X1 a R5 jsou definovány výše pod podmínkou, že P4 není trifluormethylová skupina, trífluormethoxyskupina, trifluormethylsufanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 io atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkeny loxy skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a
3) skupina -Y2Ar2, kde Y2 a Ar2 jsou definovány výše.
Kruh C je s výhodou vybrán z následujících významů ze skupiny (a):
fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou -Υ’Αγ1, kde Yl je skupina -SO- nebo skupina -SO2- a Ar1 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, kde fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše;
nebo z následujících hodnot ze skupiny (b):
(i) fenylová skupina, která je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R')n, kde R1 a n jsou definovány výše;
(ii) fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substítuentem vybraným z atomu halogenu a skupiny P4, kde P4 je vybraná z následujících skupin:
l) halogensulfonylová skupina;
2) skupina -X-R5, kde X1 a R5 jsou definovány výše pod podmínkou, že P4 není trifluormethyíová skupina, trífluormethoxyskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylovaná skupina, alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a
3) skupina-Y2Ar2, kde buď ' (i) Ar2 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, kdy jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2 přičemž nejméně jeden substituent je vybrán z Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány výše a Y2 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- nebo skupina -CONR7-, kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alko45 xylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku; nebo (ii) Ar2 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupinaje substituovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná výše a Y2 je skupina -S- nebo skupina -CONR7, kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku.
R2 a R3 jsou s výhodou vybrány z následujících významů ze skupiny (e):
-18CZ JUUZ4U Bó
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě methylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina a trifluormethylová skupina, pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina;
nebo
R2 a R3 jsou vybrány z následujících významů ze skupiny (f):
R2 a R3 jsou obě methylová skupina.
Výhodněji je jedna ze skupin R2 a R3 trifluormethylová skupina a druhá je methylová skupina nebo obě skupiny R2 a R3 jsou methylová skupina.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu jsou R2 a R3 s výhodou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující k atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde kje 1 až 3, nebo R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný cykloalkylový kruh,
V dalším provedení podle vynálezu jsou s výhodou R2 a R3 nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující k atomů uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde kje 1 až 3.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, které jsou definova25 né výše, ajejich soli;
a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléěiva těchto sloučenin vzorce I;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a těchto proléčiv;
ale kromě následujících sloučenin: 2~hydroxy-N-(2-methoxyfenyl)-2-methylpropanamid;
2-hydroxy-N-(2_methylfenyl)-2-methylpropanamid; 2-hydroxy-N-(2-methylfenyl)propan35 amid; N-(2,4-dimethylfenyl)-2-hydroxypropanamid; N-(2,5-d i methy lfeny l)-2-hydroxypropanamid; N-(2,6-dimethylfenyl)-2-hydroxypropanamid; N-(2-chlorfenyl)-2-hydroxypropanamid;
2-hydroxy-N-(2-methoxyfenyl)propanamid; N-(2,5--dimethoxyfenyI)-2-hydroxypropanamid; N-®2-ethoxyfeny])-2-hydroxypropanarmd; N-(2;5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxy-2-methyIpropanamid; N-(2-ethoxyfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; 3-chlor-N-(2,5-dÍchlor40 fenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; 3-chlor-N-(2,4-dichlorfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; N-(2,3-dichlor-5nitrofenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; 2-hydroxy-2methyl-N-(2,3,4-trichlorfenyl)propanamid; 1-(2,5-dihydroxyfenyl)-3-hydroxy-3-methylbut1 -en; l-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy~4,4,4-trifluor-3-trifluornnethylbut-l-en; 2-hydroxy-N(5methoxykarbonyl~2-methy lfeny l)-2-methylpropy lamin; 1 -(2,6-dimethoxyfenoxy)-2-iso45 propylpropan-2-ol; l-(2,6-dimethoxyfenoxy)-2-methylpentan-2~ol; l-(2,6-dimethoxyfenoxy)-2-methylbutan-2-ol; l-(2,5-dimethoxyfenoxy)-2-methylpentan-2-ol; l-(2,4-dimethoxyfenoxy)-2-methylpentan-2-ol; l-(2,3-dimethoxyfenoxy)-2-methylpentan-2-ol; 1-(2,6dimethoxyfenoxy)-2-ethylbutan-2-ol; 2-ethyl-l-(2-methy1fenoxy)butan-2-ol; l—[2—[2—ethyl— 2-hydroxybutoxy] fenoxy)-2-ethylbutan-2-ol; 2—ethyl—l-(2-methoxyfenoxy)butan-2-ol; 1—(2— methoxyfenoxy)-2_methylbutan-2-ol a 2-ethyl-l-(2-methoxyfenoxy)pentan-2--ol: pro použití při léčení.
-19CZ .51IUZ4U B6
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, které jsou definované výše, pod podmínkou, že (i) kruh C nese v poloze para vzhledem k místu připojení A-B skupiny jiné, než atom vodíku;
(ii) když A-B je skupina -COCÍI?-, skupina -SCH2-, skupina - OCH2-, Zra/w-vínylenová skupina nebo ethinylenová skupina, kruh C nemá v poloze ortho vzhledem k připojení A-B vázaný atom kyslíku;
io (iii) když A-B je ethinylenová skupina, kruh C nemá v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B vázané atomy fluoru;
(iv) když A-B je řraws-vinylenová skupina, kruh C nenese v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B methylové skupiny a v poloze ortho vzhledem k připojení A-B nenese formylovou skupinu;
(v) když A-B je skupina -COCH2-, kruh C nenese v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B methylové skupiny;
(ví) když A-B je skupina -OCH2-, kruh C nenese v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B atomy chloru a nenese v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B nitroskupiny;
(vii) když A-B je skupina -NHCH2- kruh C nenese v polohách ortho a para vzhledem k připojení A-B dvě nitroskupiny a nenese v polohách meta a para vzhledem k připojení A-B dvě methylové skupiny;
(viii) když A-B je skupina-SCH2- kruh C nenese současně v poloze ortho vzhledem k připojení A-B aminoskupínu a v poloze para vzhledem k připojení A-B nenese nitroskupinu;
as výjimkou sloučenin, mezi které patří: N-(4-chlor-2-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; N-(4,5-díchlor-2-(2-hydroxy-2~methylpropanamido)fenyl)-2-hydroxy-2methylpropanamid; N-(4-chlor-2-benzoylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; N-(2,4-dimethylfenyl)-2-hydroxypropanamid; 3-chlor-N-(2,4-methyl-N-(2,3,4-trichlorfenyl)propanamid; l-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-4,4,4-trifluor-3-trifluormethylbutyl-1-en; l-(4-brom35 2-fluorfenyl)-3-hydroxy-3-methylbutyl-l~in; l-(2-fluor-4-pent-l-enylfenyl)-3-hydroxy-3methylbut-l-in; l-(4-[3-hydroxy-3-methylbut-l-in-l-yl]-2-fenylfenyl)-3-hydroxy-3methylbut-l-in; l-(2-fluor~4-pentoxyfenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-l-in; l—(2—fluor—4—trifluormethy lfenyl)-3-hydroxy-3-methy lbut-í-in; 1 -(2,5-dimethyl-4-[3-hydroxy-3-methy Ibutl-in-l-yl]fenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-l-in; l-(2,4-di[3-hydroxy-3-methylbut-l-in-l40 yl]fenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-]-in; 3-hydroxy-3-methyl-l-(2,4í5-tri[3-hydroxy-3methylbut-1- in-1-yl]fenyl)but-1- in; 3-hydroxy-3-methyl-l-(2,3,4,5-tetra[3-hydroxy-3methylbut-l-on-l-yl]fenyl)but-l-in a 3-hydroxy-3-methyl-l-(2,3,4,5,6-penta[3-hydroxy-3methylbut-1-in-1-yl]fenyl)but-1-in; ajejich soli;
farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva těchto sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo těchto proléčiv.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, které jsou definované výše, kde A-B je skupina -NHCO- a pod podmínkou, že kruh C nese v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinu jinou, než atom vodíku a s výjimkou následujících sloučenin: N-(4-ch lor-2-nitro feny l)-2-hydroxy-2-methylpropanam idu; N-(4.5-dichlor-2-(2-hydroxy-2methylpropanamido)feny1)-2-hydroxy-2_methylpropanamidu; N-(4-chlor-2-benzoylfenyl>-2hydroxy-2-methylpropanamidu; N-(2,4-dimethylfenyl)-2-hydroxypropanamidu; 3-chlor-N-20CZ 300240 B6 (2,4-dichlorfenyl)2-hydroxy-2-methylpropanamídu a 2-hydroxy-2-methyl-N-(2,3,4-trichIorfenyl)propanamidu; ajejich soli;
a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva sloučenin vzorce I;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo těchto proléčiv.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití sloučenin vzorce 1:
kde:
kruh C je definován v (a) nebo (b);
R1 je definována v (c) nebo (d);
n je 1 nebo 2;
R2 a R3 jsou definovány v (e) nebo (f);
A-B je definováno v (g) nebo (h) a R4 je definována v (i) nebo (j) kde (a) kruh C je fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrídylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina; kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jedné nebo v obou meta polohách vzhledem k připojení A-B nebo na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou Pl nebo P2 (kde P1 a P2 jsou definovány dále) a dále, kde jmenovaná fenylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku vjakékoli zbývající poloze(hách) meta nebo para skupinou P1 nebo P3 (kde P1 a P3 jsou definovány dále);
(b) kruh C je vybrán z následujících pěti skupin:
(i) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrídylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (Rl)n, kde R1 a n jsou definovány dále;
(ii) triazinová skupina připojená na atomu uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z Pl, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále;
(iii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více kruhových atomů dusíku je oxidovaných za vzniku N-oxidu, přičemž tato heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná vjakékoli poloze meta nebo para vzhledem
-21 CZ 300240 B6 k připojení A-B 1 až 3 substituenty vybranými z P1, P2, P3 a P4, kde P‘, P2, P3 a P4 jsou definovány dále;
(iv) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, 5 kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4} kde P3 a P4 jsou definovány dále; a io (v) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B 2 až 3 substituenty vybranými z P1, P2, P3 a P4 pod podmínkou, že pokud jeden nebo více substituentů je Pl nebo P2, potom alespoň jeden z dalších substituentů je P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále;
P1 je kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, trifluormethoxyskupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina;
P2 je skupina -Y1 Ar1, kde Ar1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku 1 až
4 substituenty vybranými zQ1, kde Q1 je definovaná dále; a Y1 je vybraná ze skupiny -CO-, —SO— a —SO2;
P je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující
2 až 4 atomy uhlíku, alkeny loxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina;
P4 je vybrána z následujících pěti skupin:
1) halogensulfonylová skupina, kyanosuífanylová skupina;
2) skupina -X-R5, kde X1 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina —SO2—, skupina -NR6-, skupina -CO-, skupina -C0(X, skupina-OC0-, skupina -CONR7-, : skupina -NR8CO-, skupina -OCONR9, skupina -CONR10SO2-, skupina -NRHSO2- skupina -CH2, skupina -NR12COO-, skupina -CSNR13-, skupina -NR,4CS- skupina -NRl5CSNR*-, skupina-NR17CONR18-, nebo skupina-NR19CONR20SO2 (kde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, Rlí, R16, R17, R18, R19 a R20 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyal kýlová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující valkoxylové částí 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujíc 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku pod podmínkou, že P4 není trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina
-22CZ 300240 B6 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahujíc 2 až 4 atomy uhlíku;
3) skupina -X’-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X1 je definována výše, X2 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR22-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO-, skupina -NR25COO-, skupina -SO2NR26-, skupina -NR27SO2-, skupina -CH2, skupina -SO2NR28CO-, skupina -OCONR29-, skupina -CSNR30-, skupina -NR31CS-, skupina -NR32CSNR33-, skupina -NR34CONR35- skupina CONR35SO2- skupina -NR37CONR38SO2io ,32 „33 nebo skupina-SO2NR39CONR40- (kde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R2\ RJU, RJ1, RJZ, RJJ, RJ R35, R36, R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle na sobe atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R21 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo R41, kde R41 je fenylová skupina nebo čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a kde fenylová nebo heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3 je definována dále;
4) skupina -X^ykloalkyl-X^R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše; a
5) skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je definována výše a Ar2 je vybrána z následujících čtyř skupin:
(i) fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroaiylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde jmenovaný fenylový nebo heteroarylový kruh je substituovaný na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2 včetně nejméně jednoho substituentu vybraného z Q2, kde Ql a Q2 jsou definovány dále;
(ii) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku nebo pětičlenný heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku obsahující 3 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; kde tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále;
(iii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 hetero40 atomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále, pod podmínkou, že pokud Ar2 je atomem dusíku vázaný heterocyklický kruh, Y2 není skupina -SO2-; a (iv) skupina Ar1, pod podmínkou, že pokud Ar2 má význam Ar1, potom Y2 není skupina -COskupina -SO- nebo skupina -SO2-;
Q1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující
1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethylsufanylová skupina;
-23CZ 300240 B6 ίο
Q2 je vybraná z následujících sedmi skupin:
1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokudje připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, pokud se oxiduje kruhový atom dusíku);
2) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
3) skupina -X-R5, kde X3 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -NR42-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2-, skupina -CH2, skupina -SO2NR48CO-, skupina -OCONR49- skupina -CSNR50-, skupina -NR5lCS-, skupina -NR52CSNR53- skupina -NR54CONR55- skupina CONR56SO2- skupina -NR57CONR58SO2- nebo skupina -SO2NR59CONR60- (kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 a R60 je každá nezávisle na sobě atom vodíku,' alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R5 je definována výše, ale pod podmínkou, že Q2 není trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
4) skupina R41, kde R41 je stejná, jako bylo definováno výše;
5) skupina -X'-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R 25 jsou definovány výše;
6) skupina -X3-cykloalkyl-X-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; a
7) skupina-X3-R41, kde R41 a X3jsou definovány výše;
Q3 je vybrána z následujících čtyř skupin:
1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící 35 N-oxid, pokudje oxidován kruhový atom dusíku);
2) kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu:
3) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; a
4) skupina -X4~R6t. kde X4 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -NR62-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR63-, skupina -NR64CO~, skupina -NR65COO-, skupina -SO2NR -, skupina -NR67SO2- skupina -CH2, skupina -SO2NR 8CO~, skupina -OCONR69-, skupina -CSNR70-, skupina -NR71CSskupina
.......R68, R69,
R70, R71, R72, R73, R74, R75, Ř76, R77, R78, R79 a R80 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R61 je vybrán ze 50 skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahují 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová 55 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami >73 skupina -NR72CSNR,J- skupina -NR'4CONR'5-, skupina CONR’’SO2-.
>78 ,80 ,62 r,63
-NR77CONR'°SO2- nebo skupina -SO2NR'’CONR8“- (kde R02, Rw, RM, R, R“, R' >72 ,73 ,74 ,75 ,76 ,77 .78 ,79 ,80
-24CZ 300240 B6 vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupína obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxy al kýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
(c) R1 je vázána ke kruhu C na atomu uhlíku v poloze ortho vzhledem k připojení A-B a je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupína obsahující l až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu, io trifluormethylsulfanylová skupina a hydroxylová skupina;
(d) R1 je vázána ke kruhu C na kruhovém atomu uhlíku v ortho, poloze vzhledem k připojení A-B a je vybrána z následujících dvou skupin:
1) skupina -X5R81, kde X5 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR82-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR83skupina -NR84CO-, skupina -NR85COO-, skupina -SO2NR -, skupina -NR87SO2- skupina -CH2, skupina -SÓ2NR 8CO-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90-, skupina -NR91CS-, skupina ~NR92CSNR93-, skupina -NR94CONR95-, skupina CONR96SO2- skupina -NR97CONR98SO2- nebo skupina -SO2NR99CONR100- (kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89,
R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R81 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahují 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalky lová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupína obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že R1 není trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupína obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a
2) skupina -X6-R101, kde X6 je přímá vazba, skupina -CO- skupina -O-, skupina -OCH2-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- a skupina -NR102- (kde R102 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a R101 je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina·obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupína obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina;
n je 1 nebo 2;
(e) buď jsou R2 a R3 * nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku 50 popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom chloru, kde kje počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina;
-25CZ 300240 B6 nebo R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný až pětičlenný cykloalkylový kruh popřípadě substituovaný 1 až 2m-2 atomy fluoru, kde m počet atomů uhlíku ve jmenovaném kruhu;
(f) R2 a R3 jsou obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom halogenu a druhá je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde kje počet .atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že pokud buď R2, nebo R3 je atom halogenu, R4 není hydroxylová skupina a pod io podmínkou, že pokud buď R2, nebo R3 je atom vodíku, R4 není atom vodíku;
(g) A-B je vybrána ze skupiny -NHCO-, -OCH2“, -SCH2-, -NHCH2- trans-v i ny lenové skupiny a ethinylenové skupiny;
(h) A-B je skupina -NHCS- nebo skupina -COCH2-;
(i) R4 je hydroxylová skupina;
(j) R4 atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo methylová skupina;
ale s výjimkou sloučenin, kde kruh C je vybrán z (a) a R1 j vybrána pouze z (c) a R2 a R3 je vybrána z (e) a A—B je vybrána z (g) a R4 je vybrána z (i); a jejich solí;
a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva jmenovaných sloučenin vzorce I;
a farmaceuticky přijatelné soli jmenovaných sloučenin nebo jmenovaných proléciv;
pří výrobě léčiv pro použití při zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
V dalším provedení poskytuje vynález sloučeninu vzorce Γ:
kde:
n je 1 nebo 2;
Ra je atom chloru, atom fluoru, atom bromu, nitroskupina nebo methoxyskupina;
Rb je alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy lová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Rb je fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku nebo pětičlenná heteroaly lová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z i)-iii) a je popřípadě dále substituovaná skupinou vybranou z iv):
-26CZ 300240 B6
i) skupina-X-Rc, kde Xa je přímá vazba, skupina -0-, skupina-S-, skupina-SO-, skupina -SO2-, skupina -NRd- nebo skupina -CONRC- (kde Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxy skup i námi obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku s podmínkou, že -Xa-Rc není atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
i i) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy . nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina;
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Xc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -SO2-;
iv) kyanoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a její soli;
a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva těchto sloučenin vzorce Γ;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo těchto proléčiv.
Substituenty ve sloučeninách Γ mají s výhodou následující významy:
Ra je s výhodou atom chloru nebo atom fluoru.
Ra je výhodněji atom chloru.
Rb je S výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo Rb je fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku nebo pětičlenná heteroarylová skupina,připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy, kde jmenovaná fenylová skupina ňebo hetěroarýlóvá skupina je substituovaná' jednou nebo více skupinami vybranými z i)—iii):
i) -Xa-Rc, kde Xa je skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -NRd- nebo skupina -CONR6(kde Rd a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami; ii) ii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická;
iii) skupina -X-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -S-.
-27CZ 300240 B6
Výhodněji je Rb alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo je Rb fenylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina je substituovaná jednou ze skupin vybraných z i)—iii):
i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -NRd- nebo skupina -CONR6- (kde Rd a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami;
io i i) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická;
iii) skupina -Xa-alkyl-XbRc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -S-.
Rb je zejména ethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 4-N,N-dimethylkarbamoylfenylová skupina, 4-(2-hydroxyethylamino)fenylová skupina, 4-methylsulfinylfenylová skupina,
4-mesylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenylová skupina a 4-(2-methylthioethylamino)fenylová skupina.
V jednom provedení podle vynálezu je n s výhodou rovno 1.
V jiném provedení podle vynálezu je n s výhodou rovno 2.
V jednom provedení podle vynálezu je skupina Rb-S(O)n- v para poloze vzhledem ke skupině -NH-C(O)-.
V jiném provedení podle vynálezu je s výhodou skupina Rb-S(O)n- v meta poloze vzhledem ke skupině -NH-C(O)“.
V obecném vzorci 1' má s výhodou terciární centrum -CfOHXCF^)- (Me) stereochemii R.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I nebo Γ, které jsou uvedené v příkladech 14, 43, 63, 71, 74, 87, 128, 144, 215 a 355 a jejich soli; a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli jmenovaných sloučenin ajmenovaných proléčiv.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří:
N-(2,6-d i methy I feny 1 )-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-tr i fl uorp ro panam i d; N-(2-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-trifluorpropanamid;
N“2“chlor-4”[(2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamido]fenyl-2-hydroxy-2-methyl3.3.3- trifluorpropanamid;
N-2-n itro—4—[(2-hy droxy-2-methy 1-3,3,3-trifluorpropanam ido] feny l-2-hydroxy-2-methy 1-3 ,3.3- trifluorpropanamid;
N-[2-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-[2-karboxy-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(4-brom-2-chlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
-28CZ 300240 B6
N-(2,4-dichlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,353-trifluorpropanamÍd;
, N-(2--ch!orfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(2-fluorfenyl)-2-hydroxy~2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamÍd;
N-(bifen-2-yl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamíd;
ío N-(2-acetylfenyl)-2-hydroxy-2-methy]-3:,3:,3-triřluorpropanamid;
N-(2-j od feny l)-2-hy droxy-2-methy 1-3,3,3-trifluorpropanam íd;
2-hydroxy-2-methyI-N-[2-(í'enylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(2-methoxyfenyí)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanam id; N-(2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-triíluorpropanamid;
(R)-N-(4-brom-2,6-dichlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3?3-trifluorpropanamid;
(R) -N-(2-chlor-4-(fenylsu1fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
(S) -N-[2-chlor-4-(fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
(R)-N-[2-fluor-4-(fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
(R)-N-(4-brom-2-methy 1 feny 1 )-2-hydroxy-2-m ethy 1-3,3,3-tr i fl uo r propan am i d;
N-[2-chlor—4-(fenylsu1fonyl)fenyl]-2-hydroxypropanamid;
N-(2-fluor-4-jodfenyl)-2-hydroxypropanamid;
N-{4-[(benzyt0xykarbonyl)amino]-2-fíu0rfenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropan 35 amid;
N-[2-(hydroxymethyl)-4-jodfenYl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3.3-trifluorpropanamid;
N-(4_benzyl-2-methylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(2-karbamoyM-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(4-jod-2-methoxykarbonylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(4-jod-2-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(2-brom-4-methoxykarbonylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(4-brom-2-methylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-[2-chlor--4-(benzoylamino)fenyr]2-hydroxy-2-melhylpropanamid;
N-2-chlor-4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl-2-hydroxy-2-methylpropanamid;
5 N-(4-ch 1 or-2-m ethoxyfeny 1 )-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-tr ifi u orpropanam i d;
-29CZ 300240 B6
2- hydroxy-NHÁ-methoxy-2-methylfeny])-2-inethyl-3,3.3-tnfluorpropanamid;
N-(2,3-dimethylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl”3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(3-chlor-2-methylfenyl)-2-hydroxy-2-melhyl-3,3,3-lrifluorpropanarnid; N-(4-brom-2-trifluormethylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(4-chlor-2-benzoylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3í3-trifluorpropanamid;
N-(4-chlor-2-trifluormethylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(4-chlor-2-methyIfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-[4-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(2-chlor-4-mesylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(2-chlor-4-fluorsiilfonylfenyl)-2-hydroxy-'2methyl'-’3.3,3-trifluorpropanamid; N-(2,4-dijodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(2-brom-4-methytfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-(2-brom-4-butylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(2-chlor-4-thiokyanatofcnyl)~2~hydroxy-2-methyl-3,3.3-trifluorpropanamid:
N-[2-fluor-4-(allyloxykarbonyl)fěnyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
N-[2-fluor-4-{N-[( 1,3-diethoxy karbony l)propy 1 ] karbamoy 1} feny l]-2-hydroxy-2-m ethy 1-3.3,3- trifluorpropanamid;
N-(4_ amino-2-chlorfenyl)-2-hydroxy-2'-methylpropanamid:
N-[2-chlor-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid; a sloučeniny z příkladů 106, 108, 110-113,149,151,171,173, 197 a 205; 40 a jejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny z příkladu 184 - 186 ajejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů.
Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny z příkladů 15, 114, 171, 172 a 182 ajejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů.
Výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny z příkladů 14 a 87 ajejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů.
-30CZ 300240 B6
Mezi zvláště výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny z příkladů 1, 2, 13, 16, 54, 86, 114,212, 213 a 214 a jejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štepitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů.
V dalším provedení podle vynálezu jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu kterékoli sloučeniny podle příkladů M28 a jejich soli; a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva těchto sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a těchto proléčiv.
Výhodná jsou ta provedení podle vynálezu, která se týkají sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Podle vynálezu znamená termín „alkylová skupina přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina“, znamenají pouze přímou verzi. Analogické pravidlo platí i pro další obecné termíny. Pokud není uvedeno jinak, znamená termín „alkylová skupina“ s výhodou řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.
Podle vynálezu znamená termín „alkoxyskupina“ alkylovou skupinu, která je definovaná výše, vázanou k atomu kyslíku.
Podle vynálezu znamená termín „cykloalkylové skupina“ cyklické nearomatické kruhy atomů uhlíku.
Podle předkládaného vynálezu znamená termín „cykloalkoxyskupina“ cykloalkylovou skupinu, která je definovaná výše, vázanou k atomu kyslíku.
Pokud není uvedeno jinak, znamená podle vynálezu termín „atom halogenu“ atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Termín „halogenalkylová skupina“ zahrnuje v tomto popisu alkylovou skupinu definovanou výše, substituovanou jednou nebo více haloskupinami, včetně trifluormethylové skupiny.
Podle předkládaného vynálezu zahrnuje termín „hydroxyal kýlová skupina“ alkylovou skupinu, která je definovaná výše, substituovanou jednou nebo více hydroxylovými skupinami.
Podle předkládaného vynálezu znamená termín „arylová skupina“ aromatické skupiny obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, které mohou, pokud je to vhodné a pokud není uvedeno jinak, nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupína nebo trifluormethylová skupina (kde alkylová skupina a alkoxyskupina jsou definovány výše). Mezi vhodné arylové skupiny patří fenylová skupina a naftylová skupina.
Termín „ary loxy skupina“ znamená arylovou skupinu, která je definovaná výše, vázanou k atomu kyslíku. Mezi vhodné ary loxy skup iny patří fenoxy skupina a naft-1-y loxy skupin a.
Termín „heteroarylová skupina“ zahrnuje arylové skupiny, které jsou definované výše, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry.
Vhodnými významy pro „šestičlennou heteroarylovou skupinu vázanou přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více atomů dusíku je oxidováno za vzniku N-oxidu“ jsou pyridyl-N-oxid, pyrimidyl-N-oxid a pyrazinyl-N-oxid.
-31 CZ 300240 B6
Vhodnými významy pro „šestičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až atomy dusíku“ jsou pyrídylová skupina, pyrimidytová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Vhodnými významy pro „pětičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom kyslíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry“ jsou furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazotylová skupina a pyrazolylová skupina.
Vhodnými významy pro „pětičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 3 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry“ jsou oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, triazolylová skupina a thiadiazolylová skupina.
Vhodnými významy pro „pětičlenný až šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry“ jsou furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, oxazolylová skupina a pyrazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, triazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Vhodnými významy pro „pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry“ jsou morfolinoskupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, homopíperazinylová skupina, oxazolidinylová skupina, thiazolinylová skupina, oxazolinylová skupina, dihydropyra25 nylová skupina a tetrapyranylová skupina.
Vhodnými významy pro „pětičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry“ jsou pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina a tetrazol30 ylová skupina.
*
Vhodnými významy pro „pětičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až heteroatomy“ jsou pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina a triazolylová skupina.
Vhodnými významy pro sedmičlennou až dvanáctičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry“ jsou indolylová skupina, benzofurylová skupina, benzothienylová skupina, benzimidazolylová skupina, purinylová skupina, chinolinylová skupina a isochinotinylová skupina.
„Čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy tato heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická“ je nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený (včetně aromatického) mono nebo bicyklický kruh, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázaný přes atom uhlíku nebo dusíku, a, pokud není uvedeno jinak, jakýmikoli případnými substituenty mohou být substituenty na kruhovém atomu uhlíku nebo dusíku (pokud tento kruh obsahuje skupinu -NH- a tak je umožněna substituce atomu vodíku), kde skupina -CH2- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(O)-, kruhový atom dusíku může popřípadě nést alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a tvoří kvartemí sloučeninu nebo kruhový atom dusíku a/nebo síry může být popřípadě oxidovaný za vzniku N-oxidu a/nebo S-oxidu. Příklady vhodných významů termínu „heterocyklická skupina“ jsou morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyrídylová skupina, pyranylová skupina, pyrrolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolinylová skupina, oxazolidinylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, thienylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, thiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, thiazo55 lidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfol i no skupina, pyrrolinylová skupina, homo-32CZ 300240 B6 piperazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, isoxazolylová skupina, N-methylpyrrolylová skupina, 4—pyridonová skupina, 1-isochinolonová skupina, 2-pyrrolidonová skupina, 4-thiazolidonová skupina, pyridin-N-oxidová skupina a chinolin-N-oxidová skupina.
„Čtyřčlenná až dvanáctičlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry“ je definovaná v odstavci výše, ale kromě sloučenin, které jsou plně aromatické.
ίο V tomto popisu znamená termín „nearomatický“ plně nasycené kruhy a také částečně nasycené kruhy, ale nezahrnuje aromatické nenasycené kruhy.
Termín „heterocyklický“ znamená aromatické a nearomatické cyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomu vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry.
Pokud není uvedeno jinak, znamená podle vynálezu termín „alkenylová skupina“ přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-butenylová skupina, znamenají pouze verzi s přímým řetězcem. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje termín „alkinylová skupina“ přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu, ale pokud je uveden odkaz na konkrétní alkinylovou skupinu, jako je 2-butinylová skupina, jedná se pouze o přímou verzi této skupiny. Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je X1 například skupina vzorce -NIvCO-, je atom dusíku nesoucí skupinu R8 vázán ke kruhu C a karbonylová skupina je vázána k R5, zatímco pokud X+ je například skupina -CONR7-, je karbonylová skupina vázána ke kruhu C a atom dusíku nesoucí skupinu R7, je vázaný k R5. Když je X1 skupina -NRSO2-, je atom dusíku nesoucí skupinu R11 vázaný ke kruhu C a sulfonylová skupina je vázaná k R5. Analogická pravidla se aplikují na podobné skupiny. Když je X1 skupina -NR6-, je atom dusíku nesoucí skupinu R6 vázaný ke kruhu C a skupině R5. Když je X1 skupina —OCO—, je první atom kyslíku vázaný ke kruhu C a karbonylová skupina je vázaná k R5. Když je X1 skupina-COO-, je karbonylová skupina vázaná ke kruhu C a druhý atom kyslíku je vázaný k R5. Analogická pravidla platí i pro podobné skupiny. Dále je třeba poznamenat, že pokud X1 je skupina -NR6- a R6 je alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku vázaná k atomu dusíku skupiny X’ a analogické pravidlo platí i pro ostatní skupiny.
Když je X3 skupina -OCONR49, je první atom kyslíku vázaný ke kruhu Ar2 a karbonylové skupině, zatímco atom dusíku je vázaný ke karbonylové skupině, R49 a R5.
Když je X3 skupina -NR47SO2, je atom dusíku vázaný kAr2, R49 a sulfonylové skupině a sulfonylová skupina je vázaná k R5 a analogická pravidla platí i pro podobné skupiny.
Aby se zabránilo jakýmkoli nejasnostem, je třeba poznamenat, že pokud alkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nese alkoxykarbonylový substituent obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je karbonylová skupina vázaná k alkylové skupině obsahující 5 až 6 atomů uhlíku a analogická pravidla platí i pro další skupiny.
Podle předkládaného vynálezu platí, že sloučenina vzorce I nebo její sůl může vykazovat jev tautomerie a že vzorce na obrázcích uvedené v popisu mohou představovat pouze jednu z možných tautomerních forem. Je třeba poznamenat, že vynález zahrnuje všechny tautomerní formy, které zvyšují aktivitu PDH a neomezuje se pouze na tautomemí formu použitou ve vzorci. Vzorce na obrázcích podle vynálezu mohou představovat pouze jednu z možných tautomerních forem a je třeba chápat, že popis zahrnuje všechny možné tautomemí formy uvedených sloučenin a ne právě jen tu, graficky uvedenou na obrázku.
Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že určité sloučeniny vzorce I obsahují asy55 metricky substituovaný atom uhlíku a/nebo atom síry a mohou tedy existovat a být izolovány
-33CZ 300240 B6 v opticky aktivní a racemické formě. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfii. Je třeba poznamenat, že předkládaný vynález zahrnuje všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoizomemí formy nebo jejich směsi, kdy tyto formy mají vlastnosti vhodné pro zvýšení aktivity PDH. Odborníkům pracujícím v této oblasti budou zřejmé způsoby přípravy opticky aktivních forem (například pomocí rozštěpení racemické formy pomocí rekrystalizačních technik, pomocí syntézy z opticky aktivních výchozích látek, pomocí chirální syntézy, pomocí enzymatického rozštěpení (například jak je uvedeno v mezinárodní patentové přihlášce WO 9738124), pomocí b i otrans formace nebo pomocí chromatografického rozštěpení za použití chirální stacionární fáze) a způsoby určení účinnosti na zvýšení aktivity PDH pomocí standardních testů, které io jsou popsané níže.
ín vivo štěpitelné proléčiva sloučenin vzorce I zahrnují například in vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin vzorce I obsahujících karboxy lovou skupinu, například farmaceuticky přijatelný ester, který se hydrolyzuje v těle člověka nebo živočicha za vzniku mateřské kyseliny, například farmaceuticky přijatelný ester vzniklý s alkoholem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, ethylenglykol, propanol nebo butanol, nebo s fenolem nebo benzylalkoholem, jako je fenol nebo benzylalkohol nebo substituovaný fenol nebo benzylalkohol, kde substituentem je například atom halogenu (jako je atom fluoru nebo atom chloru), alkylová skupina obsahující V až 4 atomy uhlíku (jako je methylová skupina) nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4
-atomy uhlíku (jako je methoxyskupina).
In vivo štěpitelná proléčiva sloučenin vzorce I zahrnují například in vivo hydrolyzovatelné amidy sloučenin vzorce I obsahujících karboxy lovou skupinu, například N-alkylamid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Ν,Ν-dialkylamid obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je N-methylamid, N-ethylamid, N-propylamid, Ν,Ν-dimethylamid, N-ethyl-N-methylamid nebo N.N-diethylamid.
Je třeba poznamenat, že určité sloučeniny vzorce I a jejich soli mohou existovat v sol vatové a také nesolvatované formě, jako jsou například hydratované formy. Je třeba poznamenat, že předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto solvatované formy zvyšující aktivitu PDH.
Sloučenina vzorce I nebo její sůl a další sloučeniny podle vynálezu (které jsou definovány dále) se mohou připravit pomocí jakéhokoli známého postupu, který lze použít při přípravu podobných chemických sloučenin. Mezi takové způsoby patří například postupy, které jsou popsané v Evropských patentových přihláškách EP 0524781, EP 0617010, EP 0625516 a GB 2278054, WO 9353358 a WO 9738124, ' Další provedení podle předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydro lyzovatelného esteru, kdy tento způsob (kde, pokud není uvedeno jinak, proměnné skupiny jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorec I) zahrnuje:
(a) pro sloučeniny vzorce I, kde R4· je hydroxylová skupina: odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce II:
kde Pg je skupina chránící alkoholovou skupinu;
-34CZ 300240 B6 (b) pro sloučeniny vzorce I, kde Y1, Y2 nebo X1 je skupina -C(O)-: oxidaci odpovídajícího alkoholu vzorce 111:
kde kruh Dl má jakýkoli z významů definovaný výše pro kruh C, ale místo jednoho zmožných 5 substituentu na kruhu C je obsazeno skupinou ArCH(OH) a Raí je skupina vázaná k Y1, Y2 nebo
X,1 (možné významy jsou definované výše);
(c) pro sloučeniny vzorce I, kde Y\ Y2 nebo X1 je skupina -C(O)-: odstranění chránící skupiny z odpovídající sloučeniny vzorce IV:
kde kruh D2 má jakýkoli z významů definovaných výše pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentu na kruhu C zaujímá skupina Ar-C(-O-(CH2)3-O-)- a Ral je stejná, jako bylo definováno výše;
(d) pro sloučeniny vzorce 1, kde kruh C obsahuje vázaný substituent Ra2-CH2- kde R32 je skupina, která je vázaná přes skupinu -CH2 ke kruhu C (možné významy jsou stejné, jako bylo definováno výše): redukci sloučeniny vzorce III nebo sloučeniny vzorce V:
kde kruh D1 má stejný význam, jako bylo definováno výše pro kruh C, ale kde místo jednoho substituentu na kruhu C zaujímá skupina ArC(O)-;
(e) pro sloučeniny vzorce 1, kde kruh C obsahuje substituent Ra3-C(O)~-, kde Ra3 je aromatická skupina nebo alkenylová skupina (možné významy jsou definované výše): reakci sloučeniny vzorce VI:
-35CZ 300240 Bó kde kruh D3 má jakýkoli z významů definovaný pro kruh C, ale kde místo jednoho ze substituentů na kruhu C zaujímá skupina G1 a G1 je odstupující skupina; s oxidem uhelnatým a sloučeninou cínu vzorce (R6)piSn(Ra3)p2 (kde R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a p 1 +p2=4) nebo sloučeninou hliníku vzorce (R^AKR“)^ (kde R6 je alkylová skupina obsahující
1 až 4 atomy uhlíku a p3+p4=3);
(f) pro sloučeniny vzorce l, kde kruh C obsahuje substituent Ra4S(O)- nebo Ra4S(O)2, kde Ra4 je skupina vázaná přes sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu (možné významy jsou uvedené výše) a A-B není skupina SCH2 nebo skupina NHCH2: oxidaci sloučeniny vzorce VI, kde G1 je io skupina Ra4S;
(g) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(O)-: kondenzaci sloučenin vzorce VII:
kde J je skupina NH2, s kyselinou vzorce VIII:
kde X je hydroxylová skupina;
(h) pro sloučeninu vzorce í, kde A-B je skupina -NHC(O)-: kondenzaci anilinu vzorce VII, kde J je skupina NH2; s aktivovaným derivátem kyseliny vzorce VIII;
(i) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(O)~ nebo skupina -NHC(S)- s R4 je hydroxylová skupina: reakci sloučeniny vzorce IX:
kde X je atom kyslíku nebo atom síry; s bází za získání an iontu, počemž následuje reakce 25 dianiontu s kyslíkem v přítomnosti redukčního činidla; nebo počemž následuje reakce s peroxykyselinou;
(j) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(O)-; reakci sloučeniny vzorce VII, kde J je atom chloru nebo atom fluoru, s aniontem amidu alkalického kovu vzorce X:
-36CZ 300240 B6
kde M je alkalický kov;
(k) pro sloučeninu vzorce I, která neobsahuje žádnou karbonylovou skupinu, R4 je hydroxylová 5 skupina a R2=R3: reakci sloučeniny vzorce XI;
kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s Grignardovým činidlem vzorce R2MgBr nebo R2MgCl nebo s organolithným činidlem vzorce LiR2;
io (1) pro sloučeninu vzorce I, která neobsahuje žádnou karbonylovou skupinu a R4 je hydroxylová skupina: reakci sloučeniny vzorce XII:
se sloučeninou vzorce R2M, kde M je alkalický kov nebo Grignardovou sloučeninou vzorce R2MgBr nebo R2MgCl;
(m) pro sloučeninu vzorce I, která má suífonamidovou skupinu vázanou přes atom dusíku, N-alkylsulfonamídovou skupinu vázanou přes atom dusíku nebo sulfínátesterovou skupinu vázanou ke kruhu C: reakci odpovídající sloučeniny vzorce XIII:
kde D1 má jakýkoli význam definovaný výše pro kruh C, ale kde místo jednoho zmožných substituentů kruhu C zaujímá G2, kde G2 je aminoskupina nebo hydroxylová skupina, se sulfonylchloridem;
-37CZ 300240 B6 (n) pro sloučeniny vzorce I, kde A-B je ethinylenová skupina a R4 není atom chloru a kde pokud je R4 hydroxylová skupina, je chráněná: kondenzaci odpovídající sloučeniny vzorce VII, kde J je odstupující skupina, s odpovídajícím acetylenem vzorce XIV:
(XIV);
(o) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je ethinylenová skupina a R4 je hydroxylová skupina:
reakci odpovídajícího alkinu vzorce XV:
kde Z je atom vodíku, s bází, po které následuje reakce s ketonem vzorce XVI:
(XVI);
(p) pro sloučeninu vzorce 1, kde A-B je Zra«5-viny lenová skupina: redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde A-B je ethinylenová skupina vhodným redukčním činidlem;
(q) pro sloučeniny vzorce I, kde A-B je Zraws-viny lenová skupina: dehydrataci sloučeniny vzorce XVII:
(r) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je trans-v iny lenová skupina a R4 je hydroxylová skupina: bazicky katalyzované otevření epoxidu vzorce ΧνΐΙΓ:
(XVIII);
(s) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHCH2-; redukci odpovídající sloučeniny 20 vzorce I, kde A-B je skupina -NH(CO)-;
-38CZ 300240 B6 (t) pro sloučeninu vzorce 1, kde A-B je skupina -OCH2- -SCH2- nebo -NHCH2: reakci ethylenoxidu vzorce XIX:
s odpovídající sloučeninu vzorce Vil, kde J je hydroxylová skupina, thioskupina nebo aminoskupina;
(u) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(S)-: reakci sloučeniny vzorce I, kde A-B je skupina-NHC(O)- se sulfonačním činidlem;
(v) pro sloučeninu vzorce I, kde kruh C je substituovaný skupinou ArC(O)-, kde Ar je aromatická skupina (významy proměnných jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I výše) a A-B je skupina -NHCO-: acy lační reakci sloučeniny vzorce I;
(w) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -C(O)CH2- a R4 je hydroxylová skupina:
reakci ketonu vzorce XX
se silnou bází, po které následuje reakce s ketonem vzorce XVI;
(x) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -C(O)CH2- a R4 je hydroxylová skupina:
reakci sloučeniny vzorce XXI:
kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s ketonem vzorce XVI;
(y) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina C(O)CH2-: reakci sloučeniny vzorce VII, kde J je lithiu, se sloučeninou vzorce XXII:
-39CZ 300240 B6
(z) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -C(O)CH2-: reakci sloučeniny vzorce XXIII:
0(R% (XXIII) se sloučeninou vzorce XXIV:
Q
s (XXIV);
(al) pro sloučeninu vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent PhS: reakci sloučeniny vzorce VI, kde Gl je odstupující skupina, s thiofenolem v přítomnosti katalyzátoru;
(bl) pro sloučeniny vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent Ar-S-, kde Ar je definovaná výše: io reakci sloučeniny vzorce VI, kde G1 je thioskupina, s aromatickou sloučeninou obsahující odstupující skupinu, v přítomnosti katalyzátoru;
(cl ) pro sloučeniny vzorce 1, kde kruh C obsahuje substituent ArS-, kde Ar je definovaná výše a A-B není skupina NHCO: reakci sloučeniny vzorce VI, kde G1 je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce ArSH v přítomnosti báze;
(dl) pro sloučeniny vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent Ral-NC(O)-, kde R32 je skupina, která je vázaná přes amidovou spojku (možné významy jsou definované výše): reakci sloučeniny vzorce VI, kde kruh D3 má jakýkoli význam definovaný výše pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentu na kruhu C zaujímá G1 a Gl je odstupujíc skupina; s oxidem uhelnatým a aminem vzorce -NR32; a (el) pro sloučeniny vzorce 1, kde kruh C obsahuje substituent R2a-OSO2- kde R32 je skupina, která je vázaná přes sulfinátesterovou spojku (možné významy jsou definovány výše): reakci sloučeniny vzorce VI, kde kruh D3 má jakýkoli z významů definovaných výše pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentu na kruhu C zaujímá skupina G1 a G+ je sulfonylchloridová skupina C1O2S-; s alkoholem vzorce -OR32; potom, pokud je to nutné:
i) převedení sloučeniny vzorce I najinou sloučeninu vzorce I;
i i) odstranění jakýchkoli chránících skupin; nebo iii) tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.
-40CZ 300240 B6
Příklady reakcí pro převedení sloučeniny vzorce I najinou sloučeninu vzorce I jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé. Mezi tyto způsoby například patří:
(i) vznik hydroxylové skupiny, jako substituentu na arylové nebo heteroarylové skupině pomocí štěpení odpovídající alkyl etherové nebo acyloxyesterové skupiny. Mezi vhodné způsoby patří například štěpení methoxyskupiny za použití bromidu boritého a štěpení terc-butoxyskupiny za použití trifluoroctové kyseliny; a štěpení acetátové skupiny za použiti například hydroxidu lithného v nižším alkoholu (jako je například methanol nebo ethanol);
(ii) vznik R4 jako hydroxylové skupiny. Například sloučenina vzorce I, kde R4 je atom chloru, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce I, kde R4 je hydroxylová skupina s činidlem, jako je thionylchlorid, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a při teplotě 0 až 70 °C. Reakce se může popřípadě provádět v přítomnosti katalyzátoru, jako je N,N-dimethylformamid.
Pg je skupina chránící alkoholovou skupinu, vhodné významy pro Pg jsou skupiny, jako je benzylová skupina, silylová skupina nebo acetylová chránící skupina.
Pokud je G1 odstupující skupina, je s výhodou atom bromu, atom jodu nebo triflátová skupina.
Pokud je vzorec VIII aktivovaný derivát kyseliny, X je vhodně atom halogenu (například atom chloru nebo atom bromu), anhydridová skupina a aryloxyskupina (například fenoxyskupiná nebo pentafluorfenoxyskupina).
Ve vzorci X je M alkalický kov, přičemž vhodnými významy M jsou atom sodíku nebo atom lithia. Vhodným významem pro M ve vzorci XII je lithium.
Ve vzorci VII, kde J je odstupující skupina, je J atom bromu, atom jódu nebo triflátová skupina.
Pro reakce uvedené výše se použijí následující specifické podmínky:
(a) příklady vhodných činidel pro odstraněních chránící skupiny alkoholu ve vzorci III jsou:
1) když je Pg benzylová skupina:
(i) vodík v přítomnosti palladia na aktivní uhlí; tj. jedná se o hydrogenolýzu; nebo (ii) bromovodík nebo jodovodík;
2) když je Pg silylová chránící skupina:
(i) tetrabutylamoniumfluorid; nebo (ii) vodná kyselina fluorovodíková;
3) když je Pg acetylová skupina:
(i) měkká vodná báze, například hydroxid lithný.
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, methanol, acetonitril nebo dimethylsulfoxid a může se vhodně provádět při teplotě -40 až 100 °C.
(b) Tyto podmínky jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé a mohou se použít například oxidační činidla, jako je pyridiniumdichromát a rozpouštědla, jako je methanol nebo dichlormethan.
-41CZ 300240 B6 (c) Pro toto odstranění chránící skupiny se mohou použít nasycené vodné kyseliny, jako je kyselina šťavelová nebo minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová. Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C v rozpouštědle, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol) nebo směsi dvojic rozpouštědel, jako je voda/dichlormethan, voda/tetrahydrofuran nebo voda/aceton.
(d) Mohou se použít redukční činidla, jako tetrahydridoboritan sodný (pro sloučeniny vzorce V poskytující sloučeniny vzorce III) a triethylsilan (pro sloučeniny vzorce ΠΓ). Redukce za io použití tetrahydridoboritanu sodného se obvykle provádí v rozpouštědlech, jako jsou například nižší alkoholy (například methanol nebo ethanol) a redukce za použití triethylsilanu se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je trifluormethyIsulfonová kyselina.
(e) Tato reakce se sloučeninou cínu se obvykle provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například bÍs(trifenylfosfin)pal1adiumdichlorid a při teplotě 0 až 100 °C v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrÍmidinon nebo dimethylsulfoxid. Reakce se sloučeninou hliníku se obvykle provádí v přítomnosti podobného katalyzátoru a při podobné teplotě a v rozpouštědle, jako je například díethylether, benzen, toluen nebo tetrahydrofuran.
(f) Mezi vhodná oxidační činidla patří manganistan draselný, OXONE, jodistan sodný, Zerč-butylhydroperoxid (jako roztok v toluenu), perkyseliny (jako je například 3-chlorperoxybenzoová kyselina), peroxid vodíku, TPAP (tetrapropylamoniumperruthenát) nebo kyslík. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je díethylether, dichlormethan, methanol, ethanol, voda, kyselina octová nebo směsi dvou těchto rozpouštědel. Reakce se obvykle provádí při teplotě -40 až 100 °C.
(g) Reakce se může provádět v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Jako vhodná kondenzační činidla se mohou použít standardní činidla pro peptidovou kondenzaci, která, jsou odborníkům v této oblasti známá, například dicyklohexylkarbodiimid, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako je dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, popřípadě v přítomnosti báze, například triethylaminu, pyridinu nebo 2,6-d i alky lpyridinů (jako je 2,6-lutidin nebo
2.6- di-terc-butylpyridin) nebo 2,6~4ifenyl pyridinu, Mezi vhodná rozpouštědla patří dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Kondenzační reakce se může provádět při teplotě —40 až 40 °C.
. (h) Tato kondenzace se může provádět v přítomnosti báze, například triethylaminu, pyridinu,
2.6- dialkylpyridinů (jako je 2,6-lutidin nebo 2,6-diterc-butylpyridin) nebo 2,6-difenylpyridinu. Mezi vhodná rozpouštědla patří dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Kondenzační reakce se může provádět při teplotě -40 až 40 °C.
(i) Vhodnými bázemi pro získání dianiontu jsou silné báze, jako jsou lithiumdialkylamidy (například lithiumdiisopropylamid). Mezi vhodná redukční činidla patří trifenylfosfin. Vhodnou perkyselinou je 3-chlorperoxybenzoová kyselina. Reakce se mohou provádět při teplotách
-100 °C až při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether.
(j) Reakce se obvykle provádí při teplotě -40 až 100 °C a ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo tetrahydrofuran. Pokud je R4 hydroxylová skupina, vznikne odpovídající dianion.
(k) Reakce se může provádět při teplotě -100 až 20 °C, s výhodou při teplotě -20 až 20 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo díethylether.
-42CZ 300240 B6 (l) Reakce se může provádět při teplotě -100 až 25 °C a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-d i methoxy ethan.
(m) Reakce se může provádět v přítomnosti báze, jako je například pyridin, triethylamin nebo uhličitan draselný, při teplotě 0 až 120 °C ve vhodném rozpouštědle, například N,V-dimethy 1formamidu nebo aeetonitrilu. U N-alkylsulfonamidů vázaných přes atom dusíku se potom provede alkylace například alkyljodidem nebo alkylbromidem. Alkylační reakce se může provádět při teplotě 0 až 120 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako je například A/AMimethylformamid nebo aceton v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný.
io (n) Reakce se obvykle provádí v přítomnosti katalyzátoru, jako je směs jod i du měďného a bis(trifenylfosfin) palladium dichloridu nebo octanu palladnatého. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, benzen nebo toluen nebo v bazickém rozpouštědle, jako je diethylamin (DEA) nebo triethylamin (TEA), a při teplotě -20 až 110 °C.
(o) Mezi vhodné báze patří lithiumdiisopropylamid (EDA), n-butyllithium nebo terc-butyllíthíum. Reakce se může provádět při teplotě -100 až -40 °C. s výhodou při teplotě -70 až -40 °C a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,,2-dimethoxyethan.
(p) Vhodnými redukčními činidly jsou například lithiumaluminiumhydrid nebo bis(methoxyethoxyjaluminiumhydrid sodný. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, a při teplotě 0 až 50 °C.
(q) Tato reakce se může provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru (například p-toluen25 sulfonová kyseliny), v rozpouštědle, jako je toluen nebo dichlormethan při teplotě 0 až 200 °C, s výhodou při teplotě 20 až 100 °C.
(r) Otevření se může provést ve vhodném organickém rozpouštědle, například etherech nebo v toluenu. Výhodně jsou ethery, jako je tetrahydrofuran. Mezi vhodné báze patří terc.butoxid draselný nebo hydrid sodný. Otevření se může provádět při teplotě -50 až 100 °C, s výhodou při teplotě 0 až 50 °C.
(s) Mezi vhodná redukční činidla patří lithiumaluminiumhydrid nebo boran. Reakce se může provádět pří teplotě 0 °C až při teplotě varu, v rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan.
(t) Pokud je J skupina -OH nebo skupina -SH; reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, například hydridu sodného riebó triethylaminú. Reakce se může provádět při teplotě 0 °C až při teplotě varu rozpouštědla, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo diethylether. Pokud je
J skupina -NH2; reakce se může provádět tak, jak je popsáno v JOC (1999), 64, str. 287-289 za použití triflátu měďného jako katalyzátoru.
(u) Vhodnými sulfonačními činidly jsou například sulfid fosforečný nebo Lawessonovo činidlo (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid). Reakce se může popřípadě provádět v přítomnosti vhodné báze, jako je například pyridin nebo triethylamin. Mezi rozpouštědla vhodná pro tuto reakci patří toluen, tetrahydrofuran, 1,3-dioxan nebo acetonitril. Reakce se obvykle provádí při teplotě 0 QC až při teplotě varu.
(v) Mohou se použít aeylaění činidla, jako jsou karboxylové kyseliny nebo jejích deriváty v přítomnosti vhodných aktivačních činidel, jako je například kyselina polyfosforečná, Reakce se obvykle provádí při teplotě 0 až 200 °C za použití rozpouštědel, jako jsou A.V-dimethylformamid, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetra-hydro-2(lH)-pyrimidÍnon, dimethylsulfoxid nebo ethylenglykol a, pokud je to nutné, následuje (2) příprava amidu, jak je popsáno v (g) nebo (h) výše (Staškům, B., J. Org. Chem. (1964), 29, 2856-2860; Ohnmacht C., J. Med. Chem. (1996),
39,4592-4601).
-43 CZ 300240 B6 (w) mezi vhodné silné báze napatří například:
i) hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo XN-dimethyl5 formamid. Reakce se obvykle provádí při teplotě -78 až 25 ŮC.
(ii) lithiumdiisopropylamid ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakce se obvykle provádí při teplotě -78 až 25 °C, io (x) R ' je s výhodou methylová skupina. Tato reakce se může provádět v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je oxid titaniěitý ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě -78 až 50 °C.
(y) Tato reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle,, jako je například tetrahydroi5 furan při teplotě -78 až 100 QC.
(z) ' Tato reakce se obvykle provádí za podmínek, které jsou standardní pro Friedel Craftsovou reakci, například v přítomnosti chloridu hlinitého v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo nitrobenzen při teplotě 0 až 150 °C.
al) Mezi vhodné katalyzátory patří tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), chlorid měďný nebo stech iometrické množství oxidu měďného. Reakce se může provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je nižší alkohol, směs pyridinu a chinolinu, dimethylformamid, N-methylpyrrolidinon nebo toluen a popřípadě v přítomnosti báze, jako je methoxid sodný nebo uhličitan draselný.
b 1) Vhodnou odstupující skupinou je atom halogenu nebo triflát. Mezi vhodné katalyzátory patří tetrakis(trifenylfosfm)palladium(0), chlorid měďný nebo stech iometrické množství oxidu měďného. Reakce se může provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je nižší alkohol nebo směs pyridinu a chinolinu nebo N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylformarnidu a v přítomnosti báze, jako je methoxid sodný, pokudje to nutné při teplotě 25 až 180 °C.
cl) Vhodnou odstupující skupinou je atom fluoru. Vhodnou bází je uhličitan draselný. Reakce se může obvykle provádět při teplotě 30 až 200 °C a v inertním rozpouštědle, jako je Λζ/V-di35 methylformamid, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, d i methyl sul fox id nebo ethylenglykol.
dl) Tato řéakcé sáminěm se obvyklé provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například bis(trifenylfosfin)palladiumdichlorid nebo dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II), a při teplotě 0 °C až při teplotě varu a v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, dímethylsulfoxid nebo za použití aminu jako rozpouštědla, například tributylaminu.
(e2) Reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jako je například pyridin, triethylamin nebo uhličitan draselný, při teplotě 0 až 120 °C a ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, diethylether, Ν,Ν-dimethy lformamid, nebo aceton itril.
Pokud nejsou výchozí látky pro způsoby popsané výše komerčně dostupné, mohou se připravit způsoby, které vybrány ze standardních technik používaných v organické syntéze, pomocí technik, které jsou analogické známým technikám pro přípravu strukturně podobných sloučenin nebo pomocí technik, které jsou analogické výše popsaným postupům nebo postupům popsaným v příkladech.
Například je třeba poznamenat, že určité případné aromatické substituenty sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou zavést pomocí standardní aromatické substituce nebo se
-44CZ 300240 B6 mohou generovat modifikací funkčních skupin bud’ před, nebo okamžitě po způsobech uvedených výše ajako takové jsou součástí postupů podle předkládaného vynálezu. Mezi tyto reakce a modifikace patří například zavedení substituentů pomocí aromatické substituční reakce, redukce substituentů, alkylace substituentů a oxidace substituentů. Činidla a reakční podmínky pro tyto způsoby jakou odborníkům v oblasti chemie známé. Mezi příklady aromatických substitučních reakcí patří zavedení nitroskupiny za použití koncentrované kyseliny dusičné, zavedení acylové skupiny za použití například acylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel Craftsovy reakce; zavedení alkylové skupiny za použití alkylhalogenídu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel Craftsovy reakce; a zavedení atomu halogenu. Mezi příklady modifikací patří redukce nitroskupiny na aminoskupinu například pomocí katalytické hydrogenaee niklovým katalyzátorem nebo reakce se železem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za zahřívání; oxidace alky Ithioskup iny na alky Isulfiny lovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu za použití například peroxidu vodíku v kyselině octové za zahřívání nebo kyseliny 3-chlorperoxybenzoové.
Zvláštní příklady postupů použitých pro přípravu j výchozích látek popsaných výše jsou ilustrovány pomocí následujících příkladů, ve kterých jsou, pokud není uvedeno jinak, proměnné definované stejně, jako pro vzorec I, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
1) Příprava sloučenin vzorce II
a) sloučeniny vzorce II, kde A-B je skupina -OCH2- skupina -SCH2- nebo skupina -NHCHZ- se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VII, kde J je hydroxylová skupina, thíoskupina nebo aminoskupina, se sloučeninou vzorce XXV:
R2 r , 2 °'Pg v · t kde Z je odstupující skupina, například mesylátová skupina; v přítomnosti báze, jako je hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, ν,ΛΜ i methyl formám id nebo l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon a při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu.
Sloučenina vzorce XXV, kde Z je mesylátová skupina, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XXV, kde Z je hydroxylová skupina s methansulfonylchloridem v přítomností báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan a při teplotě -78 až 25 °C.
Sloučeniny vzorce XXV, kde Z je hydroxylová skupina, se připraví redukcí sloučeniny vzorce VIII, .kde X je hydroxylová skupina a R4 je chráněná hydroxylová skupina nebo sloučeniny vzorce XXVI:
O R4 (XXVI) kde E je skupina chránící karboxylovou skupinu (například methylová skupina) a R4 je chráněná 40 hydroxylová skupina, s vhodným redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid, v rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran a při teplotě 0 až 25 °C.
-45CZ 300240 B6
b) Sloučenina vzorce II, kde A-B je skupina -NHC(O)-, se může připravit kondenzací sloučeniny vzorce VII, kde J je aminoskupina, se sloučeninou vzorce VIII, kde X je hydroxylová skupina a R4 je chráněná hydroxylová skupina, způsobem, který je analogický způsobu popsanému pro postup (g) nebo (h) pro přípravu sloučeniny vzorce I výše. Sloučeniny vzorce VIII, kde X je hydroxylová skupina a R4 je chráněná hydroxylová skupina, se mohou připravit obvyklými postupy. Například štěpením esterové skupiny sloučeniny XXVI, kde E je skupina chránící karboxylovou skupinu (například methylová skupina), za standardních podmínek, jako jsou slabě alkalické podmínky, například vodný roztok hydroxidu lithného.
Sloučeniny vzorce XXVI, kde R4 je chráněná hydroxylová skupina, se mohou připravit chráněním sloučeniny vzorce XXVI, kde R4 je hydroxylová skupina, reakcí se sloučeninou, jako je benzylchlorid nebo benzylbromid (v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid sodný a popřípadě katalyzátoru, jako je jodid sodný nebo amonný, za získání benzylové chránící skupiny) nebo s jakýmkoli vhodným známým silylačním činidlem, které se používá pro tyto účely (například 215 trimethylsilylethoxymethylchlorid, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako je A,/V-dimethylaminopyridin).
Sloučeniny vzorce XXVI, kde R4 je hydroxylová skupina, se připraví esterifikací kyseliny vzorce Vlil, kde Xje hydroxylová skupina, běžnými způsoby esterifíkace, jako například reakcí salko20 holém obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku (například methanolem) v přítomnosti kyselého katalyzátoru (například kyseliny sírové).
c) Sloučenina vzorce II, kde A-B je ethinylenová skupina, se může reagovat se sloučeninou vzorce VII, kde J je odstupující skupina, jako je atom bromu, atom jodu nebo triflát, s acetylenem vzorce XXVII
(XXVII) kde pokud je R4 chráněná hydroxylová skupina, v přítomnosti katalyzátoru, jako je směs jodidu měďného a bis(trifenylfosfm)palladiumd ichlorid nebo octan palladnatý. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, benzen nebo toluen, nebo v bazickém rozpouštědle, jako je diethylamin nebo triethylamin a při teplotě-20 až 110 °C.
Sloučenina vzorce XXVII, kde R4 je chráněná hydroxylová skupina, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XXVII, kde R4 je hydroxylová skupina, s běžným činidlem zavádějícím skupinu chránící hydroxylovou skupinu, jako jsou skupiny popsané výše a níže.
d) Sloučeniny vzorce ΙΓ, kde A-B je trans-vinylenová skupina, se mohou připravit reakcí sloučeniny XXVIII:
(XXVIII) kde M je alkyl metalická skupina, jako je trialkylcín (například tributy! nebo trimethylcín) nebo 40 bisalkoxyboran (například katecholboran) a R4 je chráněná hydroxylová skupina, se sloučeninou vzorce VII, kde J je odstupující skupina, například jodid, bromid nebo triflát, v přítomnosti katalyzátoru, jako je bis(trifenylfosfm)pal1adiumdichlorid nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
-46CZ 300240 BÓ
Reakce se obvykle provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě 0 až 150 °C v inertní atmosféře.
Sloučenina vzorce XXVIII se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XXVII 5
i) s činidlem, jako je katecholboran, za vzniku vinylboranové sloučeniny vzorce XXVIII, kde M je katecholboran; nebo ii) s trialkylenhydridem v přítomnosti katalytického množství iniciátoru radikálů, jako je napříio klad aza-bis-isobutyronitril, nebo za použití trialkylcínhydridu předem zpracovaného silnou bází (jako je alkyllithium) a kyanidu měďného nebo za použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například tetrakÍs(trifenylfosfm)palladíum(0) za vzniku sloučeniny vzorce XXVIII, kde M je trialky Icín.
Tyto reakce se mohou běžně provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen nebo xylen, při teplotě 0 až 150 °C v inertní atmosféře.
Sloučeniny vzorce XXVII se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XVI s acety lidem alkalického kovu (například acetylidem lithným) nebo acetylidem kovu alkalických zemin (například acetylidem hořečnatým). Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether, nebo 1,2-dimethoxyethan a pří teplotě -100 až 25 °C . 2) Příprava sloučeniny vzorce IV:
a) Sloučenina vzorce IV, kde A-B je ethinylenová skupina a R4 je hydroxylová skupina, se může připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XXIX:
(XXIX) kde kruh D5 má jakýkoli význam definovaný výše pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentů na kruhu C zaujímá skupina A^-C-OHOřff-O-)-, sbází, jako je alkyllithium (například,, butyllithium) a potom, následuje adice ketonu vzorce XVI. Reakce se může provádět při teplotě -100 až -40 °C a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylether nebo 1,2-d i m et h oxy et h an,
b) Sloučenina vzorce IV, kde A-B je trans-v iny lenová skupina, se může připravit redukcí odpovídající sloučeniny vzorce IV, kde A-B je ethinylenová skupina, vhodným redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo sodná sůl bis(2-methoxyethoxy)aluminia, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakce se může provádět při teplotě -40 až 40 °C.
c) Sloučena vzorce XXIX se může připravit reakcí odpovídajícího ketonu s 1,3-propandiolem v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je p-toluensulfonová kyselina (TsOH), ve vroucím rozpouštědle, jako je toluen, za použití Dean Stárková zařízení nebo suchých molekulových sít.
3) Příprava sloučeniny vzorce VI:
a) sloučenina vzorce VI, kde G1 je atom halogenu, jako je například atom bromu nebo atom jodu, se může připravit (1) reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VI, kde Gl je nitroskupina, s redukčním činidlem, jako je chlorid cínatý, v přítomnosti vodné kyseliny, jako je kyselina
-47CZ 300240 B6 octová za získání odpovídajícího aminu, po čemž následuje (2) reakce aminu se směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové nebo terc-butylnitritem, čímž se dosáhne diazotace a potom se (3) diazotovaná sloučenina reaguje s odpovídajícím halogenidem měďným, jako je například bromid měďný nebo jodid draselný.
b) sloučenina vzorce VI, kde G1 je thioskupina se může připravit následujícím způsobem:
(1) sloučenina vzorce VI, kde G1 je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo triflátová skupina se kondenzuje s triisopropylsilanthiolátem za katalýzy palladiem, jak je popsáno v io Arnouíd a kok, Tet. Let. (1996), 37 (26), str. 4523, a potom následuje odstranění chránící skupiny tetrabutylamoniumfluoridem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě -78 až 25 °C; nebo (2) pomocí Pummerova přesmyku, jak je popsáno v Tet. Let. (1984), 25 (17), str. 1753, slouče15 niny vzorce VI, kde G1 je skupina CH3S(O)-, která se může připravit ze sloučeniny vzorce VI, kde G1 je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo triflátová skupina, za použití palladiem katalyzované kondenzace s methanthiolem, jak je popsáno v například v Zheng a kol., J. Org. Chem. (1998), 63, str. 9606, po které následuje oxidace získaného sulfidu na odpovídající sulfoxid za použití například terc-butylhydroperoxidu jako oxidačního činidla; nebo (3) redukcí sloučeniny vzorce VI, kde G1 je skupina SO2CI, kdy se redukuje sulfonylchlorid za použití malého přebytku například tri feny lfosfinu v rozpouštědle, jako je například dichlormethan v přítomnosti katalyzátoru, jako je například dimethylformamid, počemž následuje kyselé zpracování.
c) sloučenina vzorce VI, kde G1 je skupina SO2C1, se může připravit reakcí chlorsulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce VI, kde G1 je atom vodíku, za standardních podmínek.
4) Příprava sloučenin vzorce XII
Sloučenina vzorce XII, kde A-B je ethinylenová skupina, se může připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XV, kde Z je chránící skupina, jako je například trimethylsilylová skupina, s fluoridovou bází (například, tetrabutylamoniumfluoridem (TBAF)) a chloridem kyseliny vzorce iť-CO-CI, za získání požadované sloučeniny.
5) Příprava sloučeniny vzorce VII
Sloučenina vzorce VII, kde J je atom halogenu, se může připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VII, kde J je nitroskupína, s (1) chloridem cínatým nebo (2) práškovým železem akon40 centrovanou kyselinou chlorovodíkovou v 95% ethanolu za redukce nitroskupiny a tedy za vzniku odpovídajícího aminu; (2) amin se potom může reagovat například s nitritem (jako je terč—butylnitrit nebo dusitan sodný, v přítomnosti minerální kyseliny) za vzniku odpovídající diazoniové soli, která se potom může reagovat směďnou solí (jako je bromid měďný nebo chlorid měďný) jodidem draselným. Diazotace a výměnná reakce se mohou provádět v rozpouš45 tědle, jako je acetonitril a při teplotě 0 až 25 °C.
6) Příprava sloučenin vzorce XIV
Sloučenina vzorce XIV, kde R4 je hydroxylová skupina, se může připravit reakcí odpovídajícího ketonu vzorce XVI s acetylidem alkalického kovu (například acetylidem lithným) nebo acetylidem kovu alkalických zemin (například acetylidem horečnatým). Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan a při teplotě -100 až 25 °C.
-48 CZ 300240 B6
7) Příprava sloučenin vzorce XIII
Sloučeniny vzorce XIII, kde G2 je aminoskupina a A-B je skupina NHCO, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XIII, kde G2 je nitroskupina, za standardních podmínek, například pomocí redukčního činidla, jako je chlorid cínatý nebo práškové železo společně s koncentrovanou kyselinou nebo za použití palladia naneseného na aktivním uhlí a plynného vodíku v rozpouštědle, jako je nižší alkohol (methanol nebo ethanoí) nebo ethylaeetát.
8) Příprava sloučenin vzorce VII o
i) sloučeniny vzorce VII, kde R5 je orthohalogenová skupina nebo orthohydroxylová skupina a J je aminoskupina, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XXX:
kde aminoskupina je v poloze ortho vzhledem k nitroskupině. se (1) směs kyseliny dusičné 15 a kyseliny sírové nebo terc-butylnitritu, čímž se dosáhne diazotace a potom (2) reakcí diazotované sloučeniny s odpovídajícím halogenidem měďným, jako je například bromid nebo chlorid měďný, nebo zahříváním ve zředěné kyselině sírové za vzniku odpovídajícího fenolu, a po této reakci následuje (3) redukce nitroskupiny (viz. 8) ii) nebo 7)). Diazotace a výměnná reakce se mohu provádět v rozpouštědle, jako je acetonitril a při teplotě 0 až 25 °C. Sloučenina vzorce
XXX se může připravit například podle podobného postupu, jako je popsáno v J. Med. Chem., (1975), 18, 1164.
i i) sloučenina vzorce VII, kde J je aminoskupina, se může připravit redukcí sloučeniny vzorce XXXI:
(XXXI) za standardních podmínek, například pomocí redukčního činidla, jako je chlorid cínatý nebo práškové železo společně s koncentrovanou kyselinou nebo za použití kovového palladia naneseného na aktivním uhlí a plynného vodíku v rozpouštědle, jako je nižší alkohol (například methanol nebo ethanol) nebo ethylaeetát.
iii) sloučenina vzorce VII, kde J je aminoskupina, R? je skupina -NO2 a kruh C je substituovaný skupinou ArSO2: reakcí sloučeniny vzorce XXXII:
(XXXII) kde kruh D4 má významy uvedené výše pro kruh C, ale místo jednoho z možných substituentů na 35 kruhu C zaujímá skupina Ar$O2, s kyselinou dusičnou, potom se nitrovaná sloučenina reaguje za mírně alkalických podmínek (tj. za použití báze, jako je hydroxid lithný), čímž se štěpí acetátová skupina a získá se amin.
-49CZ 300240 B6 iv) sloučenina vzorce VII, kde J je hydroxylová skupina, se může připravit pomoct diazotace sloučeniny vzorce VII, kde J je aminoskupina, za standardních podmínek, po které následuje zahřívání získané sloučeniny ve zředěné kyselině sírové.
v) sloučenina vzorce VII, kde J je thioskupina, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce VII, kde J je odstupující skupina (například atom fluoru nebo atom chloru) s přebytkem methanthiolu v přítomnosti hydridu sodného.
vi) sloučeniny vzorce VII, kde J je Li se mohou připravit
a) výměnou halogenu za kov. Například reakcí sloučeniny vzorce VII, kde J je atom bromu nebo jodu; s organolithným činidlem, jako je n-butyllithium nebo t-butyllithium v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při nízké teplotě, jako je-100 až-50 °C.
b) pro sloučeniny, kde R1 je metalační substítuent řídící do polohy orto, reakcí sloučeniny vzorce XXIII s alkyllithiovou bází. Reakce tohoto typu jsou shrnuty v V. Snieckus, Chem, Rev>, 1990,90,879-933.
9) Rozštěpení sloučenin vzorce VIII, kde X je hydroxylová skupina
Pokud se požaduje rozštěpená kyselina, může se připravit pomocí jakéhokoli známého způsobu pro přípravu opticky aktivních forem (například pomocí rekrystalizace čhirální soli, jak je popsáno například v Mezinárodní patentové přihlášce WO 9738124, pomocí enzymatického rozštěpení, pomocí biotransformace nebo pomocí chromatografického dělení za použití čhirální stacionár25 ní fáze). Pokud se požaduje například (R)-(+) rozštěpená kyselina, může se připravit podle způsobu popsaného ve schématu 2 v Mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 9738124 pro přípravu (S)-(-) kyseliny, tj. za použití klasického způsobu štěpení popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 0524781, také pro přípravu (S)—(—) kyseliny kromě toho, že se místo (5)-(-)-1fenylethylaminu použije (lS,2R)-norefedrÍn.
10) Příprava sloučenin vzorce XV
Sloučenina XV, kde Z je atom vodíku, se může připravit pomocí reakce sloučeniny vzorce VII, kde J je odstupující skupina, jako je atom bromu, jodu nebo triflátová skupina, s trimethylsilyl35 acetylenem v přítomnosti katalyzátoru, jako je směs bis(trifenylfosfm)palladiumdichloridu a jodidu měďného v diethylaminu nebo triethylaminu, po které následuje reakce s bází (například uhličitanem draselným) v alkoholu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku (jako je methanol) jako v rozpouštědle, pomocí které se odstraní trimethy Isilylová skupina.
11) Příprava sloučenin vzorce XVII
Sloučenina vzorce XVII se může připravit ze sloučeniny vzorce XXXIII:
(XXXIII) redukcí za standardních podmínek, například za použití hydridu, jako je tetrahydridoboritan 45 sodný.
-50CZ 300240 B6
Sloučenina vzorce XXXIII se může připravit pomocí deprotonace sloučeniny vzorce VII, kde J je methylová skupina, pomocí silné báze, například Iithiumdiisopropylamidu v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě -78 až 100 °C, po které následuje adice amidu vzorce XXXIV:
5 (XXXIV) kde R19 a R20 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou methylová skupina, nebo společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh.
io Amid vzorce XXXIV se může připravit z kyseliny vzorce VIII nebo jejího reaktivního derivátu, reakcí s hydroxyaminem, vzorce R19(R20O)NH za standardních podmínek, jako jsou podmínky popsané ve způsobech (g) nebo (h) pro přípravu sloučeniny vzorce I výše:
12) Příprava sloučenin vzorce XVIII
Sloučenina vzorce XVIII se může připravit z diolu vzorce XXXV:
za použití vhodného dehydratačního činidla, například bis[a,a-bis(trifluormethyl)benzenmethanolátjdifenylsíry.
13) Příprava sloučenin vzorce XIX
Sloučenina vzorce XIX se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XVI s trimethylsulfoniovou solí (jako je trimethylsulfcniumjodid) a bází (jako je hydroxid alkalického kovu) v rozpouštědle, jako je dichlormethan.
14) Příprava sloučenin vzorce XX
Sloučeniny vzorce XX se mohou připravit pomocí syntetických postupů, které jsou odborníkům 30 známé, například:
i) pomocí Friedel Craftosy acylace sloučeniny vzorce XXIII acetylchloridem za podmínek, které jsou popsány v (z) výše.
ii) pomocí reakce sloučeniny vzorce VII, kde J je Li s amidem vzorce XXXVI:
-51 CZ 300240 B6
Ν' (XXXVI) za stejných podmínek, jako je popsáno v 8)vi)b) výše. iii) pomocí oxidace sloučeniny vzorce XXXVII:
15) Příprava sloučenin vzorce XXI
Sloučeniny vzorce XXI se mohou připravit ze sloučenin vzorce XX reakcí s bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo triethylamin a silylačním činidlem, jako je trimethylsilylchlorid v rozpouš10 tědle, jako je tetrahydrofuran nebo trimethylsilyltriflát v rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakce se obvykle provádí při teplotě -78 až 70 °C.
16) Příprava sloučenin XXII
Sloučeniny vzorce XXII se mohou připravit z kyseliny vzorce XXXVIII:
(XXXVni) nebo jejího reaktivního derivátu, reakcí s hydroxylaminem vzorce Rl9(R20O)NH za standardních podmínek, které jsou popsány ve způsobech (g) nebo (h) pro přípravu sloučeniny vzorce 1 výše.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce P za použití způsobů a), f), g), h), i) nebo 1); a potom, pokud je to nutné: i) převedením sloučeniny vzorce Γ na jinou sloučeninu vzorce Γ;
íí) odstraněním jakýchkoli chránících skupin; nebo iii) přípravou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.
Je třeba poznamenat, že mnoho výchozích látek pro syntetické postupy popsané výše, je komerč30 ně dostupných a/nebo dobře popsaných v odborné literatuře nebo se mohou připravit z komerčně dostupných sloučenin za použití upravených postupů, které jsou popsané ve vědecké literatuře.
Je také zřejmé, že při některých reakcích podle vynálezu může být nutné chránit jakékoli citlivé skupiny ve sloučeninách. Případy, kdy je nutné takové skupiny chránit a způsoby vhodné pro
-52CZ 300240 B6 jejich chránění, jsou odborníkům v této oblasti známé. Tedy, pokud reaktant obsahuje skupiny, jako je aminoskupina, karboxylová skupina nebo hydroxylová skupina, může být nutné při některých reakcích podle vynálezu tyto skupiny chránit.
Vhodnými chránícími skupinami pro aminoskupinu a alkylaminoskupinu jsou například acylová skupina, například alkanoylová skupina jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo t-butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, nebo aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky odstranění těchto chránících skupin io se budou nutně měnit v závislosti na výběru chránící skupiny. Tedy, například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina, se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně se může acylová skupina, jako je t-butoxykarbonylová skupina, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová a arylmethoxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina, se může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je palladium na uhlí nebo reakcí s Lewissovou kyselinou, například tris(trifluoracetátem) bóru. Vhodnými alternativními chránícími skupinami pro primární aminoskupinu, jsou například ftaloylová skupina, která se může odstranit reakcí s alkyl aminem, například dimethylaminopropylaminem nebo hydrazinem.
Vhodnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina, nebo ary [methylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin se budou nutně měnit v závislosti na výběru chránící skupiny. Tedy například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně se může arylmethylová skupina, jako je benzylová skupina odstranit například hydrogenací například nad katalyzátorem, jako je palladium na uhlí.
Vhodnou chránící skupinou pro fenolovou skupinu je například alkyletherová skupina, například methyl, silyletherová skupina, například trimethylsilyletherová skupina nebo t-butyldimethylsilyletherová skupina, oxyalkyletherová skupina, například, methoxy methyl etherová skupina nebo methoxyethoxymethyletherová skupina nebo esterová skupina, například acetátová skupina nebo benzoátová skupina. Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin se budou měnit v závislosti na výběru chránící skupiny. Tedy například alkyletherová skupina se může odstranit reakcí s vhodným činidlem, jako je jodtrimethylsilan nebo vhodná Lewisovy kyselina, jako je bórtribromid. Alternativně se může silyletherová skupina odstranit pomocí hydrolýzy katalyzované kyselinou nebo fluoridovými ionty. Alternativně se mohou oxyalkyletherové skupiny odstranit reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková. Alternativně se mohou esterové skupiny odstranit pomocí hydrolýzy vhodnou kyselinou nebo bází.
Vhodnou chránící skupinou pro karboxylovou skupinu je například esterifikuj ící skupina, napří45 klad methylová nebo ethylová skupina, které se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy bází, jako je hydroxid sodný nebo například t-butylová skupina, která se může odstranit například reakcí s kyselinou, například organickou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo například benzylová skupina, která se může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je palladium na uhlí.
Chránící skupiny se mohou odstranit v jakémkoli vhodném stupni syntézy za použití běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
V případě, že jsou sloučeniny vzorce I dostatečně bazické nebo kyselé, aby tvořily stabilní kyselé nebo bazické soli, může být vhodné podávat sloučeniny ve formě solí a farmaceuticky přijatelné
-53CZ 300240 B6 soli se mohou připravit běžnými způsoby, které jsou popsané dále. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsou adiční soli organických kyselin vzniklé s organickými kyselinami, které tvoří fyziologicky přijatelný aníon, například tosylát, methansulfonát, acetát, tartrát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerofosfát. Mohou se také připravit soli s anorganickými kyselinami, jako je sulfát, nitrát a hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou získat za použití standardních postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například reakcí dostatečně bazické sloučeniny vzorce I (nebo jejího esteru) s vhodnou kyselinou poskytující fyziologicky přijatelný anion. U většiny sloučenin podle vynálezu je také možné připravit odpovídající soli alkalických kovů (například sodíku, draslíku nebo lithia) nebo kovů alkalických zemin (například vápníku) reakcí sloučeniny vzorce Ϊ (a v některých příkladech esteru) s jedním ekvivalentem hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (například ethoxidu nebo methoxidu ve vodném médiu), po které následuje obvyklé čištění.
ln vivo štěpíte lne estery sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou připravit kondenzací s farmaceuticky přijatelnou karboxylovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem. Kondenzace se může například provádět reakcí sloučeniny vzorce I s vhodným chloridem kyseliny (například acetylchloridem, propionylchloridem nebo benzoylchloridem) nebo anhydridem kyse2o liny (například, anhydridem kyseliny octové, anhydridem kyseliny propionové nebo anhydridem kyseliny benzoové) v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin. Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že ostatní vhodné karboxylové kyseliny (včetně jejich aktivovaných derivátů) pro přípravu in vivo štěpitelných esterů jsou v této oblasti známé a předpokládá se tedy, že tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Vhodně se mohou také použít katalyzátory, jako je 4-dimethylaminopyridin.
Mnoho meziproduktů definovaných podle vynálezu je nových a tvoří tedy další provedení podle vynálezu.
Předmětem podle vynálezu je také identifikace sloučenin, které zvyšují aktivitu PDH. Tyto vlastnosti se mohou stanovit například za použití testů, které jsou popsané dále:
(a) In vitro zvýšení aktivity PDH
Pomocí tohoto testu se určí schopnost sloučenin zvýšit aktivitu PDH. eDNA kódující kinázu PDH se může získat pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) a následného klonování. Může se exprimovat ve vhodném exprimačním systému za získání polypeptidu s aktivitou kinázy PDH. Například se ukázalo, že PDHkinázall krys (rPDHKII), získaná exprimací rekombinantního proteinu u Escherichia coli (E. coli), má aktivitu kinázy PDH.
V případě rPDHKII (přístupové číslo v genové bance U10357) se 1,3kb fragment kódující protein izoloval pomocí PCR z eDNA jater krys a klonoval se do vektoru (například pQE32 Quiagen Ltd.), Rekombinantní konstrukt se transformuje do E. coli (například M15pRep4 Quiagen Ltd.). Rekombinantní klony se identifikují, izoluje se plazmid DNA a DNA se podrobí sekvenční analýze. Jeden klon, který obsahuje očekávanou sekvenci nukleové kyseliny, se selektuje pro exprimaci. Podrobnosti způsobů získání molekul rekombinantní DNA aexprimace rekombinantních proteinů v systémech bakterií jsou uvedeny v popisech standardních testů, například v Sambrook a kol., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, druhé vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Další známé kinázy PDH pro použití při tomto testu se mohou klonovat a exprimovat podobným způsobem.
Pro exprimaci aktivity rPDHKII se kmen buněk E. coli M15pRep4 transformuje vektorem * pQE32 obsahujícím rPDHKII eDNA. Tento vektor obsahuje 6-His značku na proteinu na jejím
N-konci. E. coli se kultivují do optické hustoty 0,6 (600 nM) a exprimace proteinu se zahájí přidáním 10 μΜ isopropylthio-|3-galaktosidázy. Buňky se kultivují 18 hodin při 18 °C a sklidí se
-54CZ 300240 B6 odstředěním. Resuspendovaná buněčná pasta se lyžuje pomocí homogenizace a nerozpustný materiál se odstraní odstředěním při 24000xg po dobu 1 hodiny. 6-His značený protein se za supernatantu získá za použití matricové pryskyřice na bázi nitriloctové kyseliny chelatující nikl (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), která se promyje 20 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan“hydrogen5 chloridu, 20 mM imidazolu, 0,5M chloridu sodného při pH 8,0, potom se vázaný protein eluuje za použití pufru obsahujícího 20 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan-hydrogenchloridu, 200 mM imidazolu, 0,15M chlorid sodný při pH 8,0. Eluované frakce obsahující 6-His protein se spojí a skladují se v alíkvotních dílech při -80 °C v 10% glycerolu.
Každá nová dávka zásobního enzymu se při testu titruje pro určení koncentrace poskytující asi 90% inhibiei aktivity PDH za podmínek testu. V typické dávce se zásobní enzym zředí na
7,5 pg/ml.
Při testu aktivity nových sloučenin se sloučeniny zředí 10 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a 10 μΐ se převede do jednotlivých jamek 96jamkových mikrotitračních destiček. Kontrolní jamky obsahují 20 μΐ 10% DMSO místo sloučeniny. 40 μΙ Pufru obsahujícího 50 mM fosforečnanu draselného jako pufru při pH 7,0, 10 mM ethylenglykoI-bis(p-aminoethyletherý-N,N,N,N-tetraoctové kyseliny (EGTA), 1 mM benzamidinu, 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF), 0,3 mM tosyl-L-lysinchlormethylketonu (TLCK), 2 mM dithiothreitolu (DTT), recombinantní rPDHKII a sloučeniny se inkubují v přítomnosti kinázy PDH 45 minut při teplotě místnosti. Pro určení maximální rychlosti reakce PDH se připraví kontrolní série jamek obsahujících 10% DMSO místo sloučeniny a nepoužije se rPDHKII. Aktivita PDH kinázy se potom iniciuje přidáním 0,5 μΜ ÁTP, 2 mM chloridu hořečnatého a 0,04 U/ml PDH (PDH z prasečího srdce Sigma P7032) v celkovém objemu 50 μΙ a destičky se inkubují při teplotě místnosti dalších 45 minut.
Zbytková aktivita PDH se potom určí přidáním substrátů (2,5 mM koenzymu A, 2,5 mM thiaminpyrofosfátu (kokarboxyláza), 2,5 mM pyruvátu sodného, 6mM NAD v celkovém objemu 80 μΐ a destičky se inkubují 90 minut při teplotě místnosti. Produkce redukované NAD (NADH) se stanoví měřením optické hustoty při 340 nm za použití spektrofotometru pro odečítání destiček. Hodnoty ED5o pro testované sloučeniny se určí obvyklým způsobem za použití výsled30 ků získaných z 12 koncentrací sloučeniny.
(b) In vitro zvýšení aktivity PDH v izolovaných primárních buňkách
Pomocí tohoto testu se určí schopnost sloučenin stimulovat oxidací pyruvátu v primárních hepa35 tocytech krys.
Hepatocyty se izolují pomocí dvoukrokového způsobu štěpení kolagenázou popsaného v Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33) a umístí se do šestijamkových kultivačních destiček (Falcon Primaria) při 600 000 životaschopných buňkách na jamku v médiu Eagle modifikovaném podle Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) obsahujícím 10% fetální telecí sérum (FCS), 10% pěnici llin/streptomycin (Gibco BRL) a 10% neesenciální aminokyseliny (NE A A, Gibco BRL). Po 4 hodinách inkubace při 37 °C v 5% oxidu uhličitém se médium nahradí Minimum Essential Medium (MEM, Gibco BRL) obsahujícím NEAA a pěnici llin/streptomycin jako výše a dále lOnM dexamethason a lOnM inzulín.
Další den se buňky promyjí fosfátem pufrovaným salinem (PBS) a médium se nahradí 1 ml Krebsova roztoku pufrovaného HEPES (25mM HEPES, 0,15M chlorid sodný, 25mM hydrogenuhl i čitan sodný, 5mM chlorid draselný, 2mM chlorid vápenatý, lmM síran hořečnatý, 1 mM . dihydrogenfosforečnan draselný) obsahujícím sloučeninu, která se má testovat v požadované koncentraci v 0,1/DMSO. Kontrolní jamky obsahují pouze 0,1% DMSO a minimální odezva se určí za použití reakce 10 μΜ známé aktivní sloučeniny. Po preinkubační době 40 minut při 37 °C v 5 % oxidu uhličitého se buňky pulsují pyruvátém sodným na konečnou koncentraci 0,5 mM (obsahující 1-14C pyruvát sodný (Amersham product CFA8S) 0,18Ci/mmol) 12 minut. Médium se potom odstraní a převede do zkumavky, která se okamžitě uzavře zátkou obsahující zavěšenou
-55CZ 300240 B6 centrální jamku. Absorbent ve středu jamky se nasytí 50 % fenylethylaminu a CO2 v médiu uvolněným přidáním 0,2 μΐ 60% (hmotnost/objem) kyseliny chloristé (PCA). Uvolněný 14CO2 zachycený na absorbentu se určí pomocí scintilační ho odečtení kapaliny. Hodnoty ED50 pro testovanou sloučeninu se určí běžným způsobem za použití výsledků získaných ze 7 koncentrací sloučeniny.
(c) ln vivo zvýšení aktivity PDH
Schopnost sloučenin zvýšit aktivitu PDH v příslušných tkáních u krys se může určit za použití testu popsaného dále. Typicky se vzrůst podílu PDH v jeho aktivní, nefosforylované formě může ío určit ve svalu, srdci, játrech a adiposové tkáni po jednom podání aktivní sloučeniny. Lze předpokládat, že to po opakovaném podávání sloučeniny povede ke snížení hladiny glukózy v krvi. Například jedno podání DCA, což je sloučenina, o které je známo, že aktivuje PDH inhibiei PDH kinázy (Whitehouse, Cooper and Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774) při
150mg/kg, intraperitoneálně, zvýší podíl PDH v její aktivní formě (Vary a kol. (1988) Circ.
Shock 24, 3-18) a opakované podávání vede k významnému snížení množství glukózy v plazmě (Evans a Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300).
Skupiny krys o hmotnosti 140 až 180 g se ošetří jednou dávkou nebo několika dávkami příslušné sloučeniny pomocí žaludeční sondy v příslušném vehikulu. Kontrolní skupina krys se léčí pouze vehikulem. V určenou dobu po posledním podání sloučeniny se zvířata termicky anestetizují, tkáně se vyjmou a zmrazí se kapalným dusíkem. Po určení aktivity PDH se vzorky svalů před homogenizací roztrhají pod kapalným dusíkem v homogenizéru Polytron po dobu 30 sekund v 4 objemech pufru obsahujícího 40 mM fosforečnanu draselného pH 7,0, 5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1 % Triton X-100, 10 mM pyruvátu sodného, 10 μΜ fenylmethylsulfonylchloridu (PMSF) a 2 μg/ml (každého) leupeptinu, pepstatinu A a aprotininu. Extrakty se před testem odstředí. Část extraktů se zpracuje PDH fosfatázou připravenou z prasečích srdcí způsobem popsaným v Siess a Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 μΐ extraktu, 40 μΐ fosfatázy (zředění 1:20), v konečném objemu 125 μΐ obsahujícím 25 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého. Aktivita neošetřených vzorků se porovná s aktivitou takto připravených defosforylovaných extraktů. Aktivita PDH se testuje pomocí způsobu popsaného v Stansbie a kol., (Biochem. J. (1976) 154, 225). 50 μΙ Extraktu se inkubuje s 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM thiaminpyrofosfátu (TPP) a 1,5 mM pyruvátu sodného v přítomnosti 20 pg/ml p-()-am i nořeny lazin)benzensulfonové kyseliny (AABS) a 50 mU/ml arylamintransferázy (AAT) v pufru obsahujícím 100 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu, 0,5 mM EDTA, 50 mM fluoridu sodného, 5 mM 235 merkaptoethanolu a 1 mM chloridu hořečnatého pH 7,8. AAT se připraví z holubích jater pomocí způsobu popsaného v Tábor a kol., J. Biol. Chem. (1953) 204, 127. Rychlost vzniku acetylCoA se určí pomocí rychlosti redukce AABS, která se indikuje zvýšením optické hustoty při 460 nm. .
Vzorky jater se připraví v podstatě podobným způsobem kromě toho, že se z extrakčního pufru vyloučí pyruvát sodný a přidá se při inkubaci fosfatázy pří konečné koncentraci 5 mM.
Léčení živočichů aktivními sloučeninami vede ke zvýšení aktivity komplexu PDH v tkáni. Toto se indikuje zvýšením množství aktivní PDH (určí se pomocí aktivity neošetřeného extraktu jako procentuální hodnoty celkové aktivity PDH ve stejném extraktu po ošetření fosfatázou).
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu vzorce I, která je definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu vzorce Γ, kteráje definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem.
-56CZ 300240 B6
Kompozice může být ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tableta nebo tobolka, pro parenterální injekci (včetně nitrožilní, subkutánní, mezi svalové, intravaskulámí nebo infuzní formy) například jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro místní podávání, například jako mast nebo krém nebo pro rektální podávání, například jako čípek. Obecně se mohou kompozice připravit běžným způsobem za použití běžných přísad.
Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou s výhodou přítomny v jednotlivé dávkovači formě. Sloučeniny se budou běžně podávat teplokrevnému živočichovi v jednotkové dávce 5 až 5000 mg na čtverečný metr plochy těla živočicha, tj. asi 0,1 až 100 mg/kg. Předpokládá se io jednotlivá dávka například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a tato dávka běžně poskytuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotlivá dávková forma, jako je tableta nebo tobolka bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg aktivní složky.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce I nebo její farma15 ceuticky přijatelnou sůl, která je definovaná výše pro použití při léčení člověka nebo zvířete.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce Γ nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definovaná výše pro použití při léčení člověka nebo zvířete.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu zvyšují aktivitu PDH a jsou proto zajímavé pro svůj účinek na snížení glukózy v krvi.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo, přesněji sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dalším provedením podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 1' nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo, přesněji sloučenina vzorce Γ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení tedy předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro použití při dosažení zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení tedy předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I' nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro použití při získání zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob dosažení zvýšení aktivity PDH u teplokrevného živočicha, jako je člověk, kteiý takovou léčbu potřebuje, kdy tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je definovaná výše, tomuto živočichovi.
Jak bylo uvedeno výše velikost dávky potřebná pro terapeutickou nebo profylaktickou léčbu konkrétního onemocnění se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání a závažnosti onemocnění, která se má léčit. S výhodou se použije denní dávka 1 až 50 mg/kg. Denní dávka se však bude nutně měnit v závislosti na léčeném pacientovi, konkrétním způsobu podávání a závažnosti onemocnění, které se má léčit.
Zvýšení aktivity PDH popsané výše se může použít při samostatné terapii nebo může být zahrnuto do léčby jednou nebo více dalšími látkami a/nebo terapiemi. Tato společná léčba se může provádět současným, následným nebo odděleným podáváním jednotlivých složek léčby. Napří-57CZ 300240 B6 klad léčení diabetů mellitu pomocí chemoterapie může zahrnovat následující hlavní kategorie léčby:
i) inzulín;
ii) činidla pro sekreci inzulínu navržená pro stimulaci sekrece inzulínu (například glibenclamíde, tolbutamide, další sulfonylurázy);
iii) orální hypogly kem ická činidla, jako je metformin, thiazolidindiony;
iv) činidla navržená pro snížení absorpce glukózy ze střev (například acarbose);
v) činidla navržená pro léčení komplikací prodloužené hypeřglykemie;
v i) další činidla používaná pro léčení mléčné acidemie;
vii) inhibitory oxidace mastných kyselin;
viii) činidla pro snížení hladiny tuků;
ix) činidla používaná pro léčení koronárních srdečních onemocnění a onemocnění periferních cév, jako je aspirin, pentoxiíyllin, cilostazol; a/nebo
x) thiamin.
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu zajímavé pro svou schopnost zvyšovat aktivitu PDH. Tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být proto vhodné pro léčení mnoha onemocnění, mezi která patří diabetes mellítus, periferní cévní onemocnění (včetně přerušovaného kulhání), srdeční selhání a určité srdeční myopathíe, ischemie myokardu, ischemie mozku a reperfuze, svalová slabost, hyperlipidemie, Alzheimerova nemoc a atheroskleróza.
Kromě použití v terapeutické medicíně jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli také vhodné jako farmakologické nástroje ve vývoji a standardizaci in vitro a in vivo tes35 tovacích systémů pro hodnocení vlivu látek zvyšujících PDH aktivitu u laboratorních zvířat, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást vývoje nových terapeutických činidel. Pokud je kdekoli v popisu uveden termín „ether“, rozumí se tím diethylethéř.
Předkládaný vynález bude dále ilustrován neomezujícími příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (°C); reakce se provádějí při teplotě místnosti, to znamená při teplotě 18 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, jako je argon;
(ii) organické roztoky se suší nad bezvodým síranem hořeěnatým; odpařování rozpouštědel se provádí za použití rotační odparky za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa; 4,5 až 30 mm/Hg) při teplotě lázně do 60 °C;
(iii) ehromatografií se rozumí velmi rychlá ehromatografie na silikagelu; tenkovrstvá chromatografie (TLC) se provádí na silikagelových destičkách; pokud se uvádí silikagelová kolona Mega Bond Elut, jedná se o kolonu obsahující 10 g nebo 20 g silikagelu o velikosti částic 40 pm, kdy je silikagel obsažen v 60ml jednorázové stříkačce a nanesený porézním diskem, získanou od Varian, Harbor City, Californía, USA pod názvem „Mega Bond Elut SI“; kdy ochrannou známkou je „Mega Bond Elut“;
-58CZ 300240 B6 (iv) pokud je uvedena kolona Chem Elut, znamená extrakční patronu „Hydromatrix“ pro adsorpci vodného materiálu, tj. polypropylenovou trubičku obsahující zatavenou, kal cínovanou, vysoce čistou křemelinu, která je pufrovaná na pH 4,5 až 9,0, obsahující Filtrační materiál pro oddělení fází, používanou podle návodu výrobce, získanou od Varian, Harbor City, California, USA pod názvem, „Extube, Chem Elut“; kdy „Extube“ je registrovaná ochranná známka společnosti International Sorbent Technology Limited;
(v) pokud je uvedena kolona ISOLUTE, znamená to „iontoměničovou“ extrakční patronu pro ío absorpci bazických nebo kyselých látek, tj. polypropylenovou trubičku obsahující speciální iontoměničový sorbent o vysoké čistotě, kdy povrch má pH asi 7, obsahující filtrační materiál pro rozdělení fází, používanou podle návodu výrobce, získanou od Varian, Harbor, City, California, USA pod názvem „Extube, Chem. Elut, ISOLUTE“; kdy „Extube“ je registrovaná ochranná známka společnosti International Sorbent Technology Limited;
(vi) obecně se průběh reakcí sleduje pomocí TLC a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci;
(vii) teploty tání nejsou korigované a (dec) znamená rozklad; uvedené teploty tání jsou získány od sloučenin připravených podle popisu; polymorfie může v některých případech vést k izolaci materiálů s různými teplotami tání;
(viii) cílové produkty mají uspokojivá spektra nukleární magnetické resonance (NMR) a/nebo hmotová spektra;
(ix) výtěžky jsou uvedeny pro ilustraci a nejedná se nutně o maximální výtěžky, které by bylo možné získat při pečlivém vývoji způsobu; pokud bylo potřeba více produktu, postupy se opakovaly;
(x) NMR údaje jsou uvedeny ve formě hodnot delta pro hlavní diagnostické protony a jsou uvedeny v částech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, jsou měřena při 300 MHz za použití (pokud není uvedeno jinak) perdeuterodimethylsulfoxidu (DMSO-δί) jako rozpouštědla, mezi další rozpouštědla patří deuterovaný chloroform - CDC13 a deuterovaná kyselina octová AcOH-64; interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz;
Ar znamená aromatický proton;
(xi) chemické symboly mají své obvyklé významy; používají se jednotky a symboly SI;
(xii) snížený tlak je uvedený jako absolutní tlak v Paškálech (Pa); zvýšený tlak je uvedený jako přetlak v barech (Paškálech);
(xiii) poměry rozpouštědel jsou uvedenyjako objemové ve smyslu objem:objem (v/v);
(xiv) hmotová spektra (HS) se měří při energii elektronů 70 elektronvoltů v módu chemické ionizace (Cl) za použití přímo exponované sondy; pokud je to v textu naznačeno, ionizace se provádí pomocí nárazu elektronu (El), ostřelování rychlými atomy (FAB) nebo elektrosprejem (ESP); jsou uvedeny hodnoty m/z; obecně jsou uvedeny pouze ionty uvádějící původní hmotu a pokud není uvedeno j inak, je uvedena hodnota (M-H)“;
(xv) Oxon je ochranná známka E.I. du Pont de Nemours and Co„ lne., a znamená peroxymonosíran draselný;
(xvi) Používají se následující zkratky:
EA elementární analýza;
-59CZ 3UU24U Bb
DMF N,N-dimethylformamid; DMA N,N-dimethylacetamid; TFA kyselina trifluoroctová; NMP N-methylpyrrolidin-2-on;
VL výchozí látka;
DCM dichlormethan; a THF tetrahydrofuran;
(xvi i) V textu jsou uvedeny následující postupy vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Způsoby a a b
LC/MS způsob:
Typ přístroje HP1100
Kolona 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100A
Vlnová délka 254 nm
Nástřik 10 μΐ
Průtok 1 ml/minuta
Rozpouštědlo A 0,1 % kyselina mravenčí/voda
Rozpouštědlo B 0,1 % kyselina mravenčí/acetonitril
Gradient rozpouštědla pro způsob a:
Čas/minuty A % B %
' 0,00 95 5
1,50 95 5'
7 , 5-0: 5 95
9,00.' -.5, 95
Gradient rozpouštědla pro způsob b:
Čas/minuty ' A %' ' 3 %
0,00. 95: 5
1,50 95 5
11,50 5 95 ,
13/50 5 95
Způsob c:
Kolona 7,5 mm x 25 cm Dynamax-óOA 08 83—201—C Průtok 1 ml/minuta
-60CZ 300240 B6
Gradient rozpouštědla pro způsob c:
Čas/minuty ' % MeCN ve vodě + 0,1 % TFA
0 TO
2 10
32 90
Způsob d:
Kolona 4,5 mm x 10 cm HIRPB
Průtok 1 ml/minuta
Gradient rozpouštědla 50 až 70 MeOH ve vodě + 0,1 % TFA za 10 minut (xviii) pokud je na začátku názvu uvedena stereochemie (R) nebo (S) a pokud není uvedeno další io upřesnění, rozumí se tím, že se jedná o stereoehemií na centru A-B^C*(R2)(R3)(R4), jak je uvedeno ve vzorci I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (R)-N-[2-Ch 1or-4-(2“methylsulfanyl feny Isulfony l)fenyl]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3—tri fl uor20 propanamid
49,5 g methanthiolátu sodného se přidá k roztoku 0,15 g (R)-N-[2-chlor-4-(2-fluorfenylsulfonyl)renyf|-2-hydroxy-2-methyl-3,3.3-trinuorpropanamidu (způsob 63) v 1,5 ml NMP a směs se 18 hodin zahřívá na 120 °C a potom se ochladí. Přidá se 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se dvakrát extrahuje 50 ml ethylaeetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silíkagelu Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 20 % ethylaeetátu v hexanu a získá se 0,10 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: (deuterochloroform); 1,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (šs, IH), 7,3 (t, IH), 7,35 (t, IH), 7,55 (m, 1H), 7,9 (dd, IH), 8,05 (d, IH), 8,25 (dd, 1H), 8,6 (d, IH), 9,25 (šs, IH); HS (ESP.’): 452.
Příklad 2 až 12
Podle postupu popsaného v příkladu 1 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následuj ící sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR (CDC13) HS VL
(R)-N-[2-Chlor-4-(4-me- thyísulfányífenyísulfo- nyl)feny1J-2- hydroxy-2- měthyl.-3,3 ,.3 ^trif lúó-r- propanamid 1,7S ;ís;,. 3H) , 2,5· (s,- 3H) , :3,7- .(a,, IH) 7,29 (d, 2HÍ , 7,8 (d, 2H·} , '7,83 (dd, ΊΗ), 7/98 í.d, 1 H), 8,6 Cd, 1 H) 9,25; (Ss-> IH) 452 Zp. 6.9
-61 CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR. (CDClj) HS VL
3 (R)-N-{2-ChÍor-4-[2- . {ethyl sul f ariyl j'fenyl sulfonyl1fenyl } - 2 - hydroxy-2 -methyl-3,3,3- trifluórpřopariamid 1,25 (t, 3HI, 1,75 (s, 3H) , 2,90 (kv, 2H) , 3,75 (š··, IH) 7,30-7,35 (ttí, 2H1, 7,45-7,50 (m, 1 Hj, 7,.90-7,.95 (m„ IH) , 0,ÍO (d,; 1. H):, 8,25 (d, IH) , ,8,60 {ď,. IH) 9,30 (s, IH) 466 Zp. 63
4 (R)--N-[2-Chlor-4-(3- me t hy 1 s u 1 f a ny 1 f e ny1su1- , fonyl)fenylj-2-hydroxy- '2 .-.methyl - 33.,/-3 -/tri - fluorpř.opanámid, 1,75 (s, 3H)\ 2,52“ (s, 3H) ,. 3,,.5 (s,- IH) ? 7,3 7- 7,41 (tn, -2H) , 7,6-7,6-5 (m, IH) , 7,75 Čs, 1Ή) , 7,85 (ď, IH):,. .8-.,0. (d,. IH) , 8,60 (d, IH), 9,2 (s, IH) 4.52 ’ZP- 70'
5 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- méthylSul f ánýl-f enyl-sul- f inyl’) fenyl 1 - 2 hydroxy - 2 -methyl --3,3 , 3 - tri - fluorpropanamid; .1,72 Cs,, 3HJ , 2,5 Cs, ’3H) ,. 4,-45, <2xšs, IH) , 7,3 (d, 2H) , 7,4/9 (m, IH) , 7., 5 (d, 2H) , 777 (m, IH) , 8,5 (2xď, 1H'Í 9,2 (2χξξ, IH) ' 43’6 Zp. 75
6 (R)-N-{2-Chlor-4-Í4- (isopropylsul;fanyl.) fenylsulfonyl3fenyl}-2 - hydroxy-2 -methyl-3,3,3- 11 r i f luorptópanattii d 1,35 (d, 6H)-,. 1,7 ,(sf 3H) , - 3,5 {m, IH):, 5,35· (s·, IH) , :7,.35:- (d, 2H) , 7,75-7,85 (nt, 3fí)8/0 (dd, IH) '8,6 (d.,. 1 H) , 9,5 (šs, 1 H) ; 4.8,0 Zp, 69
. 7 (R)-W-[2-Chlor-4-'(4- ethylsulfaňyl fény! sul -? f o ny1)fenyl1 -2 -hydroxy- ' 2 -methyl'-3,3,3- tri - fluorpropanamid 1,35 (t i. 3H) , 1,7 (s, 3H) , 3,0 (kv, 2H) ,. 5,2, (S, IH):, 7,-.-3 (m,. IH) ,. 7,7.8,.0 (m, 5H), 8,6 (d, IH), 9,45 (šs, IH) 466 Zp. ' 69' '
8. (R)-N-[2-Chlcr-4-(3- chl or - 4 - methyl s,ul f anyl - fenylsulfony1)fenyl]-2- hydroxy-2-methyl-3,3,3- tri fluorpropanamid 1,7-5 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,80 (S, IH), '7,2. (d., IH), 7,75 (dd, IH), 7,8-7,85 (nt, 2H)., 7,95' (d, 1E) , 8,6 (d, 1 H) , 9,30 (Šs, ί H) 4$$ (M+H)+ zp, 72
-62CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR (CDCl,) HS VL
9 (R) -N- '['2-Chlor-4- (3- fluor-4 -methylsůlf anyl- fenylsul fonyl) fenyl ] ·- 2 - · hydroxy-2 -methyl -3,3,3- tr i f1uorpropanamid 1,75 (s, 3H)2,5 (Š, 3H) 3.5 (s, ΪΗ) , 7,25 (W, IH) , 7.5 (dd, IH)·, 7,65 (d, IH) , 7,r85 (dd, IH) , 7,95 <d, 1H)1 3,6 (d, IH)', 9,25 (šs, 1 ΗΪ 470 Zp. 6'6
10 (R)-N-(2-Fluor-4-(4- e t hyl sul f anylfenyl sul' foriyl)fenyl]-2-hydroxy- 2 .-methyl 3 ,.‘3;, 3 - tr i- f 1 uorpropáriami d * 450 Zp. 71
“ΪΤ“ (R } - N - E 2 - Me thy 1 sul fa.-.. ny 1 - 4 - (. 2' - mét Hyl sul f a - ny 1 f enyl sul f opy i·)' feny! ] - 2 -hydroxy-2 -me- thyl-3,3,1 - trií1uorpropanamid R.,f.« 0,37, 1:1 iso- hexan:ethylacetát Zp. , '64
12 (R)-N- [2-FlUor-4‘- (2-me- thyl sulfanyl fény1šúl f o ·· nyl) fenyl] -2.-hydroxy-.2- meťhý.l - 3,3 >· 3 -t r if lůór- prdpánamid 436 Zp. 64
Přidají se tři ekvivalenty methantholátu sodného
Příklad 13 (R)-N-{2-Chlor~4-[2-(methylsulfinyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,353-trifluorpropanamíd io 0,293 g m-Chlorperoxybenzoové kyseliny (50 %) se přidá k roztoku 0,384 g (R)-N-[2-chlor~4(2-methyl$ulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 1) ve 40 ml dichlormethanu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti, potom se třikrát promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí ehromatografíe na silikagelu na koloně
Mega Bond Elut za eluce směsí 50 až 70 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,26 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 118 až 120 °C; NMR (deuterochloroform); 1,70 (s, 3H), 3,0 (m, 3H), 4,85 (šs, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (d, IH), 8,65 (dd, IH), 9,40 (šs, IH); HS (ESP ): 468; EA: nalezeno: C, 44,3; H, 3,7; N, 2,6%; pro Ci7Hi5ClF3NO5S2.0,1.25 C4H8O2.0,3 C4H]0O vypočteno: C, 44,64; H, 3,81; N, 2,78 %.
-63CZ 300240 B6
Příklady 14-15
Podle postupu popsaného v příkladu 13 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR (CDClj) ’ HS VL
141 (R)--N-{2-Chlor-4- (4-me- sylf enylsuif i-nyl} feny!.] ^2-hydřoxy-2.-me- t'hyl-3,3., 3-.trifluorpro~ panamid 1,72 (s,· ' 3H) , 3', 02 {&, 3H) , 3,9 (ŠS;, IH)’, 7;sa (ra, 1 H) , 7.,,72 (m, IH) ,; 7,82 (d, 2H) , S/05 (d, 2H) , a, 58 (ra, IH)., 9-,2- (šs, 1 H)” 468 Př.
15' N- (.2-Fluor-4- f'enyl-sul-· finylfenyl) -2-hydroxy- 2 - me thy1propanamid 1,35 ,6H)., 5,0 Cša, IH)/ /,5-7.,.56 (m,. ,4H) , :7,64 (ď, IH), 7,7» (m, 2K)·, 8/18' Ú,. IH):, .9/4 .(Šs, IH) 320 Př. 2.05
Druhý molámí ekvivalent m-chlorperoxy benzoové kyseliny se přidá po 4 hodinách a reakce se nechá probíhat dalších 18 hodin při teplotě místnosti.
2 Chromatografie za použití 30 až 50 % ethylaeetátu v hexanu a získaná látka se trituruje etherem.
io Příklad 16 (R)-N-[2-Chlor-442-mesylfenylsu lfonyl)feny l]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-trifl uorpropanamid
2,39 g m-Chlorperoxybenzoové kyseliny (50 %) se přidá k roztoku 1,3 g (R)-N-[2-chlor-4-(2methylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 1) v 100 ml dichlormethanu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá další část 0,82 g m-chlorperoxy benzoové kyseliny a směs se míchá 24 hodin a potom se promyje třikrát 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 50 % ethylaeetátu v hexanu a získá se 0,606 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 114 až 116 °C; NMR (deuterochloroform): 1,75 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,65 (šs, IH), 7,8- 7,95 (m, 3H), 8,10 (d, IH), 8,35 (dd, IH), 8,55 (dd, IH), 8,60 (d, IH), 9,30 (šs, IH); HS (ESP-): 484; EA: nalezeno: C, 42,3; H, 3,3; N, 2,6%; C]7H15C1F3NO6S2 vypočteno: C, 42,02;
H, 3,11;N, 2,88%.
Příklady 17 až 53
Podle postupu popsaného v příkladu 16 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS VL -
17 (R)-N-{2-Chlor-4-[2- (ethylsulfonyl)fenyl- sul fonyl]. fenyl} -2-hyd- roxy-2-methyl-3/3,3- trif1uorpropanámid (CDClj). 1,25 (ť, 3H) , 1,75 (st 3H), 3,.70 (kv, ,2H) , 3,75 (ŠS, 1H% 7.; 80-7., 95; (m, 3.H)., 8,10 (s, IH} , 8,3 0 (d, IH) , 8,60 (d, 2H) , 9,25 (β, IH)' 498 Př. 3
-64CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
18 (R) rN- {2~ Chlor-4- [4- (.2- hydroxyethylsulfony1)- fenylsulfonyl] fenyl} -2- ' hydroxy- 2-methyl-3,3,3- trif-luorprppanamid (CDClj + stopa DMSO-Šj) 1,59 (Š, 3H)„ 3,29 (t; 2H) 3,85 (in, 2H) , 4,0 (m, IH) , 7,3' (s., IH) , 7,78 .(dd, 7,9 (dy IH) , 8·, 0 ÍS, 4H)b 8; 6 (ď, IH), 9,72 (ŠS, IH) 514 Př. 234
1'9 (R)-N-{2-Chlor-4-(2 -(2- hydroxyethylsul-fónyi) - fenyl sulfonyl] fenyl} -2~ hydroxy - 2‘- methyl -3,3,3=-· triř1uorpropanamid (CDClx .4- AúOH-Sj 1,71 (S, 3H) , 4,0 Ít, 2H> , 4,08 :ft, .2HU 7,8-7,95: (m, 3H·).,. 8,03· (d, 1K) , 8,31 (d, IH) , 8-,52 <d, IH) 3,62 (ď, IH) 51.4 Pří ' 2 90
20 (R ) -Ň-: [2 Chlor - 4 - (3-- me - sy 1f enylsulfony1jf ě- nyl] -2-'hydroxy-2-me- thyl-3 ,.3,3-tifif luprpro- panamid .(CDClj) 1,75 (s, 3H)., 3,08 (S, 3H), ‘.3,5 (s, ΪΗ) , 7,75 (t, IH) ,· 7,88 (dd, IH) , 8,01 <d> IH) , 8,17 (dd, IH) , 8,48 (s, IH) , 8,67 (d, IH), 9,3 (ss, 1K) 434 Př. ' 4
21 ÍR)-M-[2-Chlor-4-(4- benzoylaminofenylsulfonyl )f enyl]-2-hýdroxy-2 - methyl - 3' ,3,3 - tr i'f luor- propanamid' 1,6' (s, 3H) , 7,6 (m, 3H) ,· 8,0 (rn; -8H) , 8,1 (S, IH) , 8,3 (ď, ÍH), 9,9 ís, IH)', 10,6 (s, IH) 525 Př.. 337
22 (R) -N- {.2tChIor-4- [4- (t- butylkarbonýl;aminp.): fény 1 sulfonyl] fenyl } -2 - hydroxy-2-methyl-3,3,3- tr i f 1 uorpr opanami d 1,2 (s, 9H)., 1,6 (sy 3H) , 7,9 ís·, 5H) , '8,1 ís, ÍH), '8-3' (.d,' IH) ,· 9,6- ís, IH) 505 ' př.: - 338
23 (R);-N-{.2-Chlór-4 - [4- (4- chlorbenzoylamino)fenyl sul f ony 1 1 fenyl}-2 - hydroxy-2-methyl - 3-,, 3;,,:3 - trifluořprppanamid = 1,6. ís,. 3H) , 7,6 íd, 2H), 8-,0. (ro, -8fií, 8,1 (s,. IH) , 8,3 (d, IH)·, 9,9 (c, IH), :.10,7 (s, IH) . 559 Př'.· 339
-65CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
_24 (R) -N-{2-Chlor-4[4 - {2-~ methoxyacetylamino): fe~ nýlsuífonyl]fenyl}-2- ' hydroxy-2.-methyl -3,3,3- t r i f 1 uorpr opanami d 1/6 (S/3H)/ 3,3 (s, 3H)/ 4,.Q (>,- 2H).,· 7,9 (m, 6H) , 8.-1 Cs,; IH) / 6/3 (ď, IH) , 10,2 fs, IH). 493 Při 340
25 (R)-N-{2-Chlor-4-[4τ(1- : oxypyridin-3-ylkarbo- nylamino)£enytsulfů- nylJfeny!}-2-hydroxy-2 - methyl-3·,3,3-trif l.uor- propariamid 1,6 (s,. 3H)., 8,0 (m, 8H) , 8,1 (s·, IH) , 3,3; (d, IH) 8,4 (d, 2H) , 9,9 ÍS, -ÍH) , 10,75 (s,. IH·) 542 Př. . 34:1
26 (R)-N-[2-Chior-4-(4- ‘ urei do feny1suli ony1)- fenyl:] -2-hydroxy ^2-. měthyl-3’, 3 * 3-trifluor- propanamid· 1,6 (s, 3H) , 4,0' íd, IH) , 6,1 (s, -2H)., 7,6 (d, 2H), 7,8 Cd, .2H) .,· 7,;9 (d, IH) , 8>0 Cs, 1Ή )8,3' (d, IH)’,· 9.,.0 fs., IH)-,- 9,8 ís, IH) ,464 Př< 1.74
27 (R)-Ν'-[2-Chlor-4-(2- ureidof enylsul.f onyl f fenyl ] -^2-^hydroxyr 2 -methyl ^3 z 3.z 3-trif-luorpro- panamid 1,6 Cs, 3H) , 6,7 ÍS, 2H) , 7.2 (C, IH) 7,6 ím, 2H), 3,0 ím, 3H) , 8,2 (d, 2HJ.,. 8.3 (s., IH),, 9,9 ÍS, IH) 464 Př. 17;5
28 (R.) -N- [.2-Ghlor-4- C2-me- aylemitlořenylsulfdnyl)- fenyl] -2-hydroxy-2-methyl - 3., .3,3 - trif luorpr.o^ panámid fl,6 <s, '3H}„ '3,3 ÍS, 3HÍ, 7,4 Ct, ÍH) , 7,5 (d, IH) , 7,7 (t, ÍH) , 8,/Q'ím; 4H) 3,3 (d, IE), 9,1 (s, IH), 9,'9 Cs, IH) 499 Př. 342'
29 . (R) -N- [2-Chlor-4- (2- 'acetylaminofenylsulfo- . nýl)f ériýl]-2 -hydroxy-2- methyl-3,3,3-tri, fluor- 'propánamid 1,6 (s, 3H). , 2,0- (s, 3Ή) , 7;4 ím, IH), 7,7 (d, 2H) 7,S> (d, IH)8,0' (d, 2H), 8,1 (d, ,1H)-Z 8,3 (d, IH) , 9,4 CS,. IH) , 9,9 (S, IH) 4,63 Př. , 343
-66CZ 300240 B6
Př. Sloučenina HS VL
30 (Ř) -N- [2-Ghlor-4- (N-me- thy 1 -4 - meayl ami nofenyi- sulfónyl)féňyl]-2-hydroxy- 2-methyl-3; 3,3 - trífluórpřópahamid „1,6, (s\ 3.H)’, 3,0 (s, 3H> , 3.3 (s, 3H) , 7.,6 (d, 2H) , 8,0 (m, 4ΗΓ, 8,1 (s, IH) , 8.3 (d, IH) , 9, 9 ís, IH) = 513 Př. 263'
31 (R).-N-[2-Chlor-4-(4-me- sylatninofeňylsulfonyl)- f ény 1.] - 2 - hydroxy - 2 - me - thyl-3,3,3'třif luórpro’ p&namid 1,6 (s, 3H) , 3,1 ís, 3Ή) , íd, 2H1, 7,9 (m, 3H), ;6,.O (s., IH)., 8,1 ÍS, IH)., 8,3 (d, IH), 9,9 (s, IH), 10,4S '.(.s·,.. IH) 49'9 Při 344 :
: 32 (R)-N-{2-Chlor>4- [4- (,'f enyl sulf ony lámiňo ). - fenylsulfonýlTfenyl } - 2- hydr.oxy-2-methyl-3,3,3- třxíluorpropanamid- 1,6 (.3, 3H) , 7,2. (d, 2H) , •7,6 (m, 3H> 7,8 (ttí, 5H) , 8,0 íd,. :2H) i 8,7 (d, lH) , 9,9 Cs„ 1H-).Ó 11,0 (S, 1H)„ .561 . Př'.· 34.5
33 (R) -N-.[2-Chlo'r-4- (4- e thěny1sulfony1amino- 1 fenylsulfonyl)fenyl]-2- hydr.oxy- 2.-methyl -3,3,Ι- Ογι f luorpropanamid 1.,.6. (3, 3H) , 6,1 {d, IH) , 6.2 {d> IH) , 6,9· (m. IH) , 7.3 íd, 2É) , 7,9 (d, 3'H) , 8,0 (&, 1Ή) , 8,1 .(s, IH) , 8.3 (d, IH) , 9,9 fs, IH), 10,-75 ÍS;. IH) 511. Př. 34.6'
3.4. ÍR) -N- [2-Chlor-4- (3- mesyiaminofěnylsulfo- nyl.) fenyl ] - 2 -hydroxy- 2 - me thy 1.-3,3,3-trifluo.r- propaňamid 1,6 (s,3H), 3,0 (·3,3Η), 7,5(d, IH) , 7,6 ít, IH) , 7,7. (m, 2H)-, 8-,-0 (m, 3H) , 8,3. (ď, 1H);, 9,9 ÍS, .IH) , 10,2 (s, lH). : 49-9 ' ' Př. . : 347
35' ' ÍR) -Ν’- [2-?luóř-4- (4- mesylaminof enyl sul fp5- nyl). fenyl] -'2-hydroxy-'2- methyl - 3·., '33-: t r i f 1 uo:r - própaňámíd 1,6 (s, 3K) , 3,2 ÍS, 3H) , 7, 3: (ď, 2H) , 7,7 {m, 2Ή) , 7,9 (m, 3H) , 8,0 (fc, IH) , '9,9 ÍS, IH)., 10,5 {S,· IH) 48 3 : Př-. 348 .
-67CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
36 :(R)-N-[2-Fluor-4-(4- acetylamiriofenylsulfo- nyl)fenýl]-2-hydroxy-2 - .methyl-3,3,3- třifluor- :propahamid 1.. 6 '(s, 3H) ,· 2,1 ís, 3H)., 7,7 (m, 4H) i 7,S (rn> 3H) , 8,0 Ct,. IH), 9,9 (s, IH) i 10.. 3 5 <3, 1H1. 447 Př, 3.49
37 (R) -N-{.2-Chlo.r-4- (4- '(2- čhloracétylaminoj fériýl- sulfonyl]feny!} - 2-hyd- roxy-2-methyl-3,3,3- t r i f 1 uorpr op.anami d 1,.6. ÍS, 3Ή) , 4,3 (s, 2H) , 7,3 :(d, ’2H),, 8,0 ím, 4H) , 8,-,1 (s,· IH) , 8/3 Cd, ÍH) ,. 9,9 (>; IH) , 10,72 ÍS, IH) 497 Př. ,177
38 (R) -N- (2~Chlcr-4-'{4- (2- (N‘ -'Oxy^hC ,-N’ -dimethyl·-· ..amino.) áčetýlamiňoí.fěnyi : Sul-f onyl} feny!) - 2-hyd- ; roxy-2-methyl -3,3 /3- tri f. luorpřopánamí d 1,6 -{S, 3H) , 3,2 (s, 6H) , 4.,.:0 (S., 2H) 7,7 íd> 2H) , 7,9 Cm, 4H) ,. 8,0 (θ, IH)-, 8,3 (d, ÍH) 52,2 Př, 353
3-9 (R) -N-{2-Chio'r-4 - [4 - (3- tbutylureido.) f.enylsul- fonyl]feny1}-2 -hydroxy- '2-'měthyI-3 ,.3,3 -tři- f1uorp ropanamid 1.2 (3, 9H), 1,6 (S, 3H1, 6.2 .(3,, IH) , 7,:5 (d,. 2H), 7.8 (d, ,2H) , 1,9 (d, ΪΗ) , 8,>0 Cd, 2H) , >8,2 (d, IH) , 8.8 (s, ÍH), 9,9 fS, IH) : .520 Př, ’ 179·
4Ό. : , (R) -N- {2-Chlor-4-[4- Či- řeny! ureido) fehylsul- f onyl ] f enyl }..-2-^ hydroxy- 2 -methyl - 3 , 3.,. 3 - tri - fluorpropanamid 1,.6 (:s, ,3H) , 7,0.. (fc, IH) ,. 7,3 ít„ .2'H) , 7,4 (d, 2H) , 7-,-.7. (d, ,2H) , 7.,9 ím,·. 4H) 8,0 (s, IH) , 8,3 Cd,. IH) , 3,8- ÍS’, ,1H). , 9,2 (s, IH) , 9,8 (-3, IH) 540 Př.. . 1-8.0
-68CZ 300240 B6
Pr. Sloučenina NMR HS - VL
(R): -N- [2 - Chlor-4 -' (2-, 3 - -K-2 -oxo-3 -methyíbenž- oxazol-6-ylsulfonyl) - feiiyl] -2^hydróxy-2-me- řhyl-3,3', 3-trif luorpro.- . panamid 1,6 (ε;: 3H) , 3,3 (Β, 3H) , 7,4 (ď, ÍH);, 7,9 (m, 3 H) , 8,1 (s, IH), 8,2: (d, IH) , 9,9 (Š, 1H); .4-77 Př. :265 '
42 . < R) -N[2 -:Ghlor - 4'-: (2· - oxó-1, 3 -dimethylbenz- ímidazoliáirrS-ylsulfo- nyl) fenyl J - 2-hydroxy- 2 - methyl-3,3, 3-tri-fluor- propanamid ; 1-.,5 ..ÍS,. ,3H) ,, .3,3. (d, 6H) , 7.. 3 Id, :1H) , Ί ,7 (t, 2H) , 8.. 0 :(t>, í2S)'y 8', 1 (s,u IH}, 8,2 fď,· lH).-,-: 3,.3- (Š, IH) 490 . Př. 266
43 (R) -N-{2-Chlor-4- [4- (2- oxopyrřoliďih-.l-yl). feny Isulfony 1] fenyl.} -2- hydroxy-2,-methyl-3 > 3,3-. trifluorp-ropanamid 1,.6 .(&,- 3H), 2,1 (m, 2H) ,. 2,5 (t, 2H) , 3,9 (t, 2H) , 7, 9 (m, ΈΗΪ , -8-,1 (s, IH) , 8,3 (d, IH), 9,-9 (s, IH) 489 ' Př-. 26.7
44 (R)-N-[2-Chlor~4- (1,2,3,4-H-l, 3-.'dime- thyl-,2,4-dioxochiiiazo- lin-6-yistilfoii-yl') f.e- nyl]-2-hydroxy-2^methyl -3 , 3,3-tři'f luórpro- panamiď 1,6 (a-, 3H) , 3,2 (s, 3H) , 3,5 ;{.s-, 3-H) , 7,6. (d, lH) , 8,0 (d, 2H) , .8,2· (S, IH) , 8,3, {ra, 2H) , 8,5 (s, IH) , 9,9 (s, -LH) 518 Př. 268
45 (R)-N-{ 2-Chlor-4 - (4,5 - ďi f enyl --2 -oxazolyisul - f onyl.)fenyl}-2-hydroxy- 2--methyl-3,3./3'trif l.uot- propanamid (CDC13) I·/?5· (’S, 3H) , 3,8: (ŠS, 1»)-,. 7,.3-7,45- (m, 6H)·, 7,5-7,65 (ra, 4H) , 8,1- (dd, IH) , 8,2 (d, IH) 8; 75 (d, ,1H) , 9„4 (ŠS, IH) 551 (M+H)+ Př. 2 72 .
-69CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
46 (R) -N-{2-Chlo'ť-4-.(l- ethyltetrazol-5;-ylsul- fóňyl)fenyí}-2-hydróxy- ..2-methyl -3.,/3,3 - tri - . f luorprop.ánamid (CDG13.) 1,65 (t, 3H) , 1/75 (s, 3H),,· 3,7 {.Ss, IH) , 4/85 (kv, 2HJ , 8,05 (dd, ÍH) , 8:/2 (d, IH) , 8,8 (di IH)., 9,5 (šs, IH) 420 , (MiH)* Př, 273.
47 • (R)rN-(2-Chlor-4-{4- is.o^propyl-4., 5-dihydro- 1H-1,2, 4-triazol~5-on- 3-ylšúlfónýli fenyl}- 2 - hydroxy- 2 methyl -3,3,3 - t r i f luořpropáríami d (CDGlj 1.,,55 (d, 6H) , 1,75 (s, 3 Ή> ,· 3 ,8 (šs, IH) , 4,8 (m, IH),,,,7,.9 (dd,, IH) ,. 8,05 (d, !»)> 8 i 8 (d, IH) , 9,45 (Ss., IH), 10,.2 (šs,. IH) 457 (M+H) ‘ Př. .2.74
48 (R) -N.-{2-ehlor-4-[3- 'fluór-4- (2-hydroxy-’ ethylsulfonyl) .fenyl sul - fonýl] fenyl'}- 2-hydroxy- 2 -me thyl~ 3, 3,3 -1 r i - fluořpropanamid 1,.6 ÍS, 3H)., '3,55-3,85 (m, 2H) , 3,65-3,8 (m, 2H) , 4,80 im. IH) , 8>00-8,15 (m, 4H) ,. 8.,15-3,3. (m, 2H) , 8-,35 íd, IH), 9,95 (šs, IH)' ! 532- Př. 311
43 ' (R) -N- [2-Ch.lor-4-(3- chlor-4-methyl eulf.óňyl- · fenylsulfonyl)fenyl]-2- hydróxy-2-methyl-3> 3 ,-3 - trif luorpropanamid, (CDCljj 1,.75 -ÍŠ-, 3H) , 3,25 (g, 3H)iA 3,45 (Šs, lil)', 7,9 (dd, IH) , 7,95-8,1 (m, 2H) ,„ 8;,1 ť.d, IH) , 8/3 (d,. IH)', 8,56. (d, IH). , 9,3 (šs., IH)' ; ;51& Př. . 8:
50 (R)-N-[2-Chlor-4-(3- 'f'lupr-4 -methyIsulfonyl ' fenylsu.lfonyl) fenyl] -2- ’ hydroxy-2/-methyl -\3,3,3- ;tfi£luorpropaňamid (CDC13) 1.,75 (s, 3H}.; 3>2 is, 3H),3,4 ,(9., .IH) .7,8 (dd, 1K) , 7,9 (dd, 2H) , 8-,0 (d, IH) ,· 8,18,15 (Dl, IH)',. 8; 7- td, IH) , 9,3 (ss, IH) 502 ' Př. 9
-70CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
51 52 (R)-N-(2-Chlor-4-(3-t- butóxýkarbóriylaminopro- pylsulfonyl)fenyl}-2- hydroxy-2-methylů ,3., 3- trifluorpropanamid. (CĎCip : 1,55 (s, 9H) , •1,78 (S, 3H), 1,86-1,97 (m, -2H). , 3,13 (t,. 2H) , 3,21-3,26, (tn:, 2H) , 3,86 (3, IH)', 4,65 tt, IH), 7,80-7,82 (m, IH), 8,04 (s, IH), 8,68 {d, IH), 9,34 {3, IH), 487 Př. 405
(R) -N-{2-'ChlÓr-4-(,2H- benzimidazol-2-on-5-yl- sul f ony 1) f enyl} - 2 -hyd -· roxy-2-methyl-3,3,3- trífluorpropanamid I, 6 (s, 3H) , 7,1 (d, IH) , Ť, 4 (Sř: ΛΗ) ·, 7,6 td, IH) , :7.,9' (d.„ IH), 8,0 (s, IH) ; ;8;2 (d,· IH) , 11; 0 (s, IH),. II, 2 (3, IH) : 46.2 Př. ' 269
53 (R)-N-{2-Chlor-4-{4- :acetylfenylsulfonyl)fe- nyl}-2-hydroxy-2-methyl -3 ,3,3-tzif.luorpro- panámid' 1,6 (s; 3H) , 2,6 (a, 3H) , 8.,0 (s, 2H), 8,1 (s, 3H), 8,2 (s, IH); 8/3 (d, IH) / 9,9 ÍS, IH) 448 Př. : 270,
Příklad 54 (R)-N-{2-chlor—l-[2-(2-hydroxyethylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3}3,3-trifluorpropanamid
0,014 ml Ethanolaminu se přidá kO, 10 g roztoku (R)-N-[2-chlor-4-(2-fluorfenylsulfonyl)io fenyl]-27hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 63) v 1,5 ml NMP a roztok se potom 18 hodin zahřívá na 120°C a ochladí se. Přidá se 10 ml nasyceného vodného roztoku' hydrogenuhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí ehromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 50 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,074 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 68 až 70 °C; NMR (deuterochloroform): 1,75 (s, 3H), 3,3 (kv, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,95 (šs, IH), 6,50 (št, IH), 6,70 (d, IH), 6,80 (m, IH), 7,4 (m, IH), 7,85 (m, 2H), 8,00 (d, IH), 8,55 (d, IH), 9,25 (šs, IH); MS (ESP'): 465; EA: nalezeno: C, 46,6; H, 4,0; N, 5,8 %; C18H18C1F3N2O5S vypočteno: C, 46,3 1;H,3,89;N, 6,00%.
-71 CZ 300240 B6
Příklady 55 až 85
Podle postupu popsaného v příkladu 54 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR, HS
55 (R) -N- [2~Chlor-4-[4-(3- hydroxypropyiamiho)feny Isul fony 1] f eúyl}-2- hydroxy-2-methyl-3,3,3 - tri f luorprop.áhátni d 1,6 (,s, 3H), 1,66 (m, 2H) , 3,1 (ra, .2’H·) , 3,46 (m·, 2H), 4,45 ft, IH)6,6.4 (d, 2H) , 6,74: <t, IH)., 7,6 (d, 2H> , 7,82' (dd, IH)·, 7,-98 (d, IH) , 8,2 (d·, 1K).,· .S , 8' (Šš, 1K) 479
56 (R)-N-[2 -Chior-4-[4^ <2- hydroxypr opyl amino)' f é - nylsulfónylj.fényl'} -2- hydróxy-2-měfchýl<3,3,3- tri fluorpropanamid '1,09 (d, 3H)., l’,6 ' (-s, ’3H}', 3,0: - (m, 2H).>. 3,77 (ra, IH) , 4,72' (d, IH):, 6,7 (d, 2H) , 6,74 (t, IH) ,· 7,59 (d, 2H) , 7,85 (dd, IH) , 7’, 9.6 (d„ IH) , 8,22 ;(d, IH) , 9/8, (šs, IH) ' 479
57 (R) -tf-{2-Chlcr-4-[4- (2- ac stami doethy 1amino)fen ylsulfonyl]fenyl}-2- hydroxy-2-methyl·- 3,3,3.- trifluorprópánámid 1,6 (s,· .3H) , ( 1,79 (s > -3H) , 3,15 (m, 4H) , 6,69 (d, 2H) , 6,82 (m, IH) , 7,-63 (d, -,2H) , 7,85' (ďd, ÍH) , 7,93· (m, IH) , 8,0 (d, IH) , 8;, 2 (d, 1H)„ 5,3 (§Š> IH) ' 506
-72CZ 300240 B6
Př. 58 Sloučenina NMR HS
(Ř) -N: (2-Chloř-4- [4,- [2- {2 - hydroxyethoxy) ethyl -· amino] f enyl.su 1 f onyl} - f enyl·} - 2 - hydroxy - 2 - methyl -3, 3 > 3-tr.if luor- propanamid 1.6 (s, 3H).,· 3,25 (m, 2H) , 3,4-3/6 (m·,. 6H) f. '4,59 (m, IH) , 6.7 (ď, 2H>·, 6,79- (t, IH)., 7,68 Μ, 2H) , 7,88 (dd, IH) , 7,99 (d, IH), 8,22 (d, IH), 9.8 (Šs, IH) 511 (M+H)*'
; '59 (R)-N-(2-Chlor-4-[4t(4- , hydroxybu t y 1’ami no) f e- nvlsulfonyl] fenyl} -^2-. hydroxy - 2. -methyl -3,3,3- t r i f1uor pr opanami ά· 1,4-4,63 (m, 7H), 3,04 (m, 2H);,, 3,4 (m,· 2H) , -4-,3 8 (t, IH·)?,- 6,,.62 (d·,. 2HÍ , 6,7.6 <t„' IH).; 7„-6 (d; 2H) , 7,82 (dd, IH)', 7,.46 (d, IH)., 8,22 (d, IH)·, 9,7.8 (Ss, IH) 4.95· (M+H) +.
60 (R).-N-{2-Chlor-4- [4- : (2,2 -dimethyl-3'-hydro- xypropylaminó'}-í enylsul - f ony 1.1 fenyl'} -2 -hydroxy- 2-methyi-3,3,3 -tri- ' f luorprcpánamid .0,84 (s, 6H) , 1,59 (s,- 3H1 ; 2,97 (d, 2H) , 3,19 (d, 2.H) , 4 ,.59 (m, IH) , 6., 52 (m·, IH) , 6.-,12 td,· 2H) , 7,59 (d, 2K) , 7,83 (dd, IH) , 7,94 ,(d, IH) , 8,21. íd, IH) , 9,6 íšs, IH) .509 (Μ+ΗΓ
61 (R)-N-(2-Chlor-4-(4- (2,3-dihydroxypropyl- ' amino)'fenylsulfonýl) fenyl } - 2 - hydroxy - 2 - me - ' thyl-3,3,3-triíluórpró- panamid 1,59 (s, 3H) , 2,99 (m; IH) ,· 3,2 (m, IH) , 3,3 (m, částečně; překryto plkem vody) ,· 3,.59. (ra, IH··},, 4,/63 (t, IH)·, 4., 83 (d, IH) , 6,1 (d, 2H) , 6,76 (t, IH)·,. 7,6 (d;: 2H) , 7,84 (dd, IH).,. 7,99' fd,. IH)., 8,2 (d, 1É) , 9, as- (Šs, IH) 495
62 (R) -N-(2-Cnlór-'4~ (4- (.1,3 dihydroxyprop-2-yl - amino).fenylsulfonyl.]. fenyl } - .2 - hydroxy - 2 -me- thyl-3,3,3-trifluorpro- .panamid 1.. 45 (š i 3H):., 3,3 (šs,, £H),· 4,5 (šs', 2H)6,3 (d, 1E) , 6,59 (d, 2H)\ 7,47 (d, 2H)',f 7.. .7 ’(dď, ÍH>, 7,83 (d, IH) , 8,08 (d, IH), 9,7 (šs, IH) 495
-73CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR. HS
. 63· <R) .-N-{2-Fl,upr-4- [4- (2- .(CDCl,) i. 69 (s, 3H), 2,84 (t, .449
hydrOxyethylamino)fe- IH) , 3,, 27 -3,33 (m, 2H) , 3,8-
3,86 (m, 2H), 5,9 (t, ÍH) ,
nylsulfonyl]fenyl}-2-
6,5? (d, IH) , 6,75 (s. IH) ,
hy'droxy-2-methyl-3,3,3- 7/60- 7, 6:8 (m,. 4H) , 8,53 t.t,
itrifluorpropanamid 1H> , 9,27 (:s, .IH)
64 (R)-N-(2-Ghlor-4-(2-(3- (CDCl a) V 75 (S, 3H):, 1,85- 1,.95 4 91-
hy dr oxypy r r o 1 i· d i η -. 1.- Cm, IH) ; >, 1-2,25 (ni, IH) , 2,9
(kvf. IH) , 3,05-3,2 (m, IH);,
yX / L Cliy Á.o.LiXLSJriY X J Xc-ííy.X j 3.,75 :’(d',- •IH) , 4,43 (ŠS, IH) ,
- 2-- hydr oxy-2- me t hy 1 - 7/27- 7 32 (m, 2HÍ).. ·. 7,55 (t,
3;,.3>3 -třifíúórpropán- 1H) 7/8 (t,; IH) , 3,-07 (dd,
amid- 1H) , ,8/14 (á„ IH) , 8:, 5 Cd,
IH)-.,· 9;, 2. ( ŠS, IH)
65 (R)-N-{2-Chlor-4-[2- (CDCl 3) T, 75 ( S, 3H) , 2,3 (s, 492
(N, N - dimethy1amino- 6'H}, 2/6 (t, 2H)ř 3,14 (kv,
2H)., 6-, 5. (Št,· 1E) , 6,6 <d,
ethylamino)fenyisul-
IH), 6/72 (t, IH) , 7 ,-3 5 (t,·
.fonyi] fenyl}?-2-hydroxy- 1H)> 7,86 ;· <t,; 2H)., 3,0. <d,
2me thy 1. -3,33 -1 ríf 1 uór - . W, 8,55 (d, IH); 9,3 '(s s ,·
pro.panamid IH)·
6,6 (R) -N-{2-Chlor-4’-' [2- (CDCl.,) i, 76 (s, 3H).'r. 2,8 (ŠS , i 491
morfolinofenylsulfony1] 3/6 ($S„ IH), 3 ,74 (Š.S.,
4K) , 7*3 (d, IH), 7,4 (t,. IH) ,
‘ f e ny i} - 2 - hýďrpxý2 - me -
7.,-62 (t.,- l'H)., 7,75' (d,. IH) ,
thyl^l, 3,3-fcr'ifluorpro^ 8,1 Ϊ3, IH), 8,27 (ď, IH) ,·
panamid 8./52 (a, IH), 9/2 (šš, IH)
67 (R) -N-{2 -Chlor-4 - [2- :(4 - (CDCl y) 1, 75 (s, 3H), 2,32 (s, 5Q4
meťhýlp.ipéražiri-1 - 3H) γ 2/ 5 (Šs, 4H) , 2,83 (t,·
4H) i 7/3 (dz IH), 7,3 7 (t,
yl)fenylsulfonyi]fenyl}.
IH)., 7,6 (ť, IH) , 7,72' (dd,
-2-hydroxy-2-methýl- IH) , 8,1 (s, IH), 8,25 (d,
3,3,3 - trifluorpropan-. IH)·, 8,53 (ď, IH) , 9,4 (šs,
amid IH)
-74CZ 300240 B6
Př. : Sloučenina NMR HS
68 , (R) -N- [2-‘Chlor-4.- (4,- benzyíaminqfenylsulfonyl ) -f enyl I -2 -hydroxy-2 - methyl - 3,. 3,3- trifluor- propanamid 1,74 (3, 3H) , 4,35 (s, 2H) , 6,58-6Í,/63 (lir, 2H)7,26-7,39 (m, 5H], 7,62-7,70 (m, 2H), 7,72--7/80 (m, IH) 7,94 (a, IH) , 8./50-8/5: 7 (m·, IH) , 9,18 (ŠŠ; IH) 511
69 (R) -N-[2-Chlor-4- {3- chlor- 4 - (2 -hydroxy- ethylaminolfenylsulfo- nyl·} feňýl] -2-hydroxy-2- methyl-3,3·, 3-triťluor- · propandmid (CDClj: 1.,75. (s, 3H) , 3,4, (kv, 2H), 3/, 5’ (s, IH) , 3.,85 (kv, 2K), 5,25 (m, IH) , 6,65 (d, IH) , 7.,.65 (dd, IH) , 7,75-7,35. (m, 2H) , 7,95 (d, IH) , 8,5-5 (d, IH), 9,15 (Šs, IH) 5 0-1 ' (Μ -H) *
70 (R) -N-. [2-Chlóř-4 -’(3- f luor - 4 u' (2 - hydroxy - ethylamino)fenylsulfo- n.y 1) f eriýl ] - 2. - hydroxy - 2 - methyl -3. ,· 3.3 -triflucr- propanamid (CDC1J 1,75 (-.3,. 3H), 3,35 (kv, 2H) , 3,65 .(S, IH)-, 3,..9 (t, 2H), .4,9 (πι, IH) , 6,7 (t,· IH) , 7,5 (dd; IH) , 7,60 (dd, 1) , 7, 8 (dd, IH) , 7,.9 (d, ÍH-) , 8,55 (d, IH), 9,2- (ss-, ΪΗ) '495 (M+H)’
71 (R)-N-(2-Chlpr-4-E4-(2- hydroxyethylamino)feny1 , sulfonyl]fenyl}-2-hydroxy- 2 -methyl -3 ,3',3- . t r i f 1 uor p r opanami d. (CDClif +. DWSO-.6s) .1,6 (3, 3Ě) , 3,2 (kv,· 2H). , 3,7 (m, 3H) / 5,15 (t, IH) ,. 6,51 (d, .2K) , 7,14 (3,. IH) , 7,5-B (d, 2H) , 7·, 63 (d, IH) ,, 7, 83 (d, IE) , 8,49 íď,, IH) , 9,64 <ŠS, IH) '455
L 72' (R) -N-{2 - chlor-4 - (4 - (2- méthoxyethyiamino)feny! sulfonyl]feny!}-2-hyd- roxy-2-methyl-3,3,3- trífluorpropanamid (CDC13) 1,76 (Š, .3Ή) , 3,29-3,23 ,(m, :2H)', 3.,/39- (-S, 3H), 3,6 (t,, 2Hb 3-,75 (s, IH) , 4,64 -(-t, , IH) , 6/59 (d,= 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,8 (dd, IH) , 7,94 (d, IH), 8,54 (d, IH)9,2 (ss, hH) ; „,48r . :(M+H)‘
-75CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS
73 (R) -N-{2>Chlor-4-[4- (CDCÍ3) 1,73 (s, ,3H) , 3,25- 3,34 493
morfol ino f eny1 suí. f ony 1] (m, 4tí), 3‘,fl-3, 9 (τη, 5H);, 6,99 . (M+H)'
d.d, 2H)> 7,72- -7,86 (m,; 3 tí) ,
feny!}-2-hydroxy>2-
.7,96 (d, IH); 8,57 (d. IH) ,
methyl’·!, 3.,!-tři fluor- 9,2 9 fšs, 1tí)
propanamid
74 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2- jcdci 4; 1,74· (s , 3H) / 2,1 (3-,-· 497
methyl sulfanyl ethyl ami- 3H)-, 2,.76: (t,· 2H). , 3 ,·3 6 OCV, ; (M+H) *
'2Ή) , 3,7 (s. IH) , 4 t 72 ct,
no j feny1sulfony1]fe -
ÁH) , 6,.6' (d,. 2H) , 7/ T. (d, 2H)
ny-1} - 2 - hydroxy - 2Ame:-·· i, 7 9 (dď, 1tí), 7,94 (d, IH),
thyl-3-i 3,3-triíluorpro- a, 54 (Ú,; IH) , 9 ,-21 (ŠS, IH) i
.panamid-
75 ÍR) -N-{.2-Chlor-4 - [4- (2- (CDCI 3) 1^78 (s, 3H) , 3,66 (ŠS, 5.0.1 ,
furylmethylamino) fenyl:- IH) , 4,34. <d, 2tí) , 4,63 (t,
.IH) , 6,22 (τη, IH) , 6,3-5 (m,
sulfonyl]feny!}-2-hyd-
1tí). , 6 >66 <ď. 2H) , 7,36 (d,.
roxy- 2- merhyl- 3 > 3 > 3 - ’lH), , 7,69 (d, 2H)., 7/8 (dd,'
trifluorpropanamid ΊΗ) , 7,92 (d, IH) ; a, 55 (d,
1tí) , 9,-2 (šs? IH)
76 . (R) -N-{2-Chlor-4-· (4- ' (CDCI 3> 1,1. (t, -3H) , 1,73 (s, 532
((l-ethylpyrrolidin-2- 3H) , 3,.4 (t·, 1K) , 5,4 (šs,
;ih) ,· 6 7 59 (d, 2H) , 7,68 (d,
yl} methy lamino) f eny-l -
)2H)· , 7,.7-7,8; (τη IH) , . 7,93 (d.
sulfónýl]fényl} -2 -.hyd- 4h)' , 8,54 (d, IH) , 9,36 (šs,.
roxy-2 -methyl-3,3,3- IH):
t r i f 1 uorpropanámi.d
’Ύζ1“ ' (R)'-Ň- {2 - Chlor - 4- [4- 1,12 ‘ (s, 3H) , 1,14 (s, 3tí), 463
(iso-propylamino)fenyi- 1,6 ÍS, -3 H) , 3,61 (m. 1tí') ,
'6/62 (•m, 3 H)., ,. 7,6 (d, 2 tí) ,
sulfonyl]fenyl}-2-hyd-
7,83 (dd,. IH)., 7,97 íd, IH),
roxy - 2 - me t hy l - 3 ,. 3’, 3 - 8.,2.0- (d, 1tí):, 9 ,86 (šs, IH)
t r i f luórp ropanámi d.
-76CZ JUU24U B6
Př. Sloučenina ' NMR HS
781 “(R) -N-,{2-Chior-4- [4- (cyklópropyltnethýlami - no)fenylgulfony1]f e- nyl} -2 -hydroxy- 2 - tne - thyl-3,3,3- tti.fluorpropanamid 0,.19,. (m, 2H) , 0,46 (m, 2H) , 0,99 (m, IH) , .1,5'3- (s·, ,3H·) , 2,9 (m, 2H) ; 6,65 Cd, 2H) , 6,90- ftj IH), 7 > 60 (d, 2H) , 7,83 (dd, IH) , 7,95 (tn, 2H) , ' 8,19' -(d„ IH) , 9,8.7 (šs, 1HÍ 475
7 91· (R) -N- {'2-Chlor-.4- [4- {pyrrolidin-l^yl)fenyl- sulfony1]fenyl}-2-hyd- roxy- 2 -methyl-3,3, 3 - t r i f 1 uo-rpr opánam i d .1,6, (s,· 3'H) , 1,94 (m, 4H) , 3,28) (rn, 4H>:, 6,62 (d, . 2H)·, 7,7 (d, 2H) , 7,85 (dd, ÍH) , 7/9-8,02 (šs, IH) , 7; 99- (d, Iři) , a/2' (d, lH) , 9,86 (ŠS, IH) 475
.80' (R) -N-{2-Chlpr-4.- [4- (3- hydroxypyrrol idin-1 - yl) fenylsul·fonyllfenyl }· - 2 - hydroxy - 2 - me t hyl - 3,3,3-trifluorpřopan- amid 1-,68-. (s, 3H) , :1.,99 (m, IH) , 2,08 (η, ' IH) , 3,2 (d, IH) , 3,37-3,42 (m; ,2H) , 4/47 (šs, 1K), 5,04: (d, IH) , 6,.66 .(d, 2H) , 7/75 (d, 2H) , 7,9 (dď, IH) , 8,.04 {.d, -IH) , 8,26 (d> IH),. 9,9 (ŠS, IH) 491
.81 {Rj -N- {2-Chlof-4 - [4- (:4- ’ ,hýdroXypiperidin-l>yl) - fenylsuifonyl lfenyl}-2- ) hydroxy-2-methyl-3,3,3- t r i f1uorpropanamid 1,42 (m, 2H) ,' 1/68. (s, 3H) , 1,82. (m, 2H) , 3,12 (tn, 2H) , 3,75 (m, 3HÍ, 4,'77' (d,· IH) , 7,03 (d, -2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,.9-8,1 Cšs) , 7,94 [dd, IH) > 8,09· (d, 1H-) , 8,-3 (d, IH) , 9,9 (ŠŠ,: IH) 505
82 (R) -N-Í2-Chlor-4-.[4- thiomorfol inof.ěhy! sul- fonyl]fenyl}-2-hydroxy- 2-methyl-3,3,3 -tr.i- fluorpropanamid 1.,.59 (s, 3H) , 2,.6· (m, 4H) 3,78 (tn, 4K)·, 7,0. (d, 2H} , 7,71 Cd-, 2H), 7,88 (dd, lH).ř 8,0 (ŠS., IH) , 8/02 (d, IH) , 8,25 <d, IH),· 9,87 (šs, IH)· 509 (Μ+ΗΓ
-77CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR hs
83 <R> -N-{2-Chlor-4- [4- (4- .1,15. (m,. 2H) , 1,6 (s, 3H) i 519
hydroxymethyipiperidin-. 1,6.9' (m> 2H) , 2,82 (m, 2H) ,
3,2:7 (ra, 2H) , '3:·, 9 (ra,. w,
1-yl) fenyl. sul fonyl] fé-
4,45 (t, IH)., 7,0' (d, 2H) ,
ny 1} -2 -hydřoxy-2 - me- 7/69·' {d,„ ,2H) , 7,39 (dd, 1H-) ,
thyl-3,3y3-triřluorpro- 8,0' Xd, IH),. 8,22 (<% IH) ,,
panamid 9,85 (Šs, IH)
84 (R) -N- (2 -Chlor-4.- [4 (3 - .1, 2.7 .(trt, :iH) , '1,5 ím,. IH) , 519 ;
hydroxymet hy 1 p i per i di n 1,69, (.S,. 3H)·, 1,7 (ra, 3H) ,
2 ,76' (ra·, 2H) , 2,94 ím, IH),1
1-yl) fenyl sul fonyl ] f e-· . .
3 ,· 89 (ra, -2H) , 4,6' ít·, lH);'
nyl}-2-hydroxy-2-me- '7^03. (d, 2H); 7,77 (d,· 2H) , .
thyl-3/3,3-trifluorpro- .'7,94- (Ód, IH)., 8,,09 Cd,. ΊΗ) , i
panamid .8-,3.. ( d, IH)., 9,92 (šs , IH)
85 (R) -N- {'2 -Chlor-4 - [4 - (.4- 1,15/ (ra, 2H), 1,6 (s,. 3H) , 53.4
{2'hydró'xyéthyl Jpipera- 1,69 (ra, 2H) , 2,32 ím. 2H> ,'
.3.,271 tra., 2H) , 31,9: (ra, 2H) ,
zin-l-yl.) fenylsuifo-
.4,45 (t, IH), 7,0 (d>. 2H) „
nyl) fenyl} -,2-hydroxy-2- 7; 69 (d;· ’2E) , 7/89 (dd, 1H> , _
methyl-3,3,3 -trifluor- á,o íd, IH], 8,2 2 íd, IR) ,
'propanámíd 9,85. (šs, ΊΗ)
Reakce se provádí v uzavřené reakční nádobě.
Příklad 86 (R)-N-{2-chlor-4-[4-(metliylsuÍfinyl)fenylsulfonyl]íenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3.3,3“tri fluorpropanamid· ... .....
io 0,36 ml 3M t-butylhydroperoxidu v toluenu se přidá k roztoku 0,247 g (R)-N-{2-chlor-4-[4(methylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 2) a 0,012 g d-10-kafrsulfonové kyseliny v 5 ml chloroformu a směs se míchá při teplotě místnosti 64 hodin. Reakční směs se převede rovnou na silikagelovou kolonu Mega Bond Elut a eluuje se směsí 0 až 80 % ethylaeetátu v hexanu a získá se 0,237 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR (deuterochloroform): 1,74 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,2 (šs, IH), 7,79 (d, 2H), 7,89 (dd, IH), 8,0 (m, IH), 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, IH), 9,38 (šs, IH); HS (ESP“): 468; EA: nalezeno: C, 43,3; H, 3,1; N 2,98%; C17H,5C1F3NO5S2 vypočteno: C, 43,3; H, 3,1; N, 2,8 %.
-78CZ 300240 B6
Příklad 87 až 103
Podle postupu popsaného v příkladu 86 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina .NMR’ (CDC13) HS·' VL
87 (R) -N-{2-Chlóř-4- [4- (methyl s.ulf inýl) f.enyl - sulf inyll.fenýl·} -2-hyd- roxy-2-methyl·-3,3,3- t r if 1 uo^ropanamí d 1,72. (s3H) ,. 2,76 (s,. ,’3H) , S.0: (Šiň, IH) , 7,53 (m, IH) , 7,7-7,32 (ra,; SH) , ;9,56 (m, ÍH) , 9,35 (šs, ΪΗ) 452: •Př.. , 189
88 ' (R) -N-í'2-Chlór-4- [3- (methyl· aul-Einyl) fenyl - sulfonyl1fenyl}- 2 - hydroxy-2 -methyl -3-,3., 3? třif.luořpropánamiď 1/70. (sr. 3E) , 2,,90 (s, 3H) , 5,60 (šs, IH) , 7,70-' 7,75. (tn, ÍH) , 7,8= (d, ;,2H) , 8,00 (s, IH) , 8,05’ (d, 1H)V :8,20 (Si 1Ή) , a, 6S; (d,. IH) , 9,55 (s, IH) : 468 Př. 4;
89. (R)-N-[2-Chlor-4-(4- hydroxýfenylsulfiňýl)- feny-11 -2-hydroxy-2-methyl -3,3> 3-trifluórpro- panamid. (DMSO.-5’s) 1,6 (s, 3H) , 6,9-7,0 (m, 3 H) 7,5 <d, .2H) , 7,6 (dd, ÍH) , 7,8 (g, ’1HÍ, 7,9’ (s, IH) , 8,1 (d, IH) , 9'.,8 (S,. IH) : 406 Př.; 252
90 (R)-N-{2-Chlór-4 -[4 - (methylsulfinyl)fehylsu 1 f anyl ] :f enyl·}'* 2 -hydro - xy - 2me t hy 1 - 3; ,, 3, 3 -1 r i - · f1uorpropanami d 1,72. (S,. 3H) , 2·, 7,3' (m, 3H) , 4,72 (m, 1Ή) , 7,34 (d,· 2H) ,· 7,41 (d, IH) , .7,5-7,6 (n\ 3H) ; 8,45 (d, 2H)r„ '9,2, (ěd, IH) 436 Př; 18 9
-79CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR. (CDC13) HS VL
31 (R)~N-{-2-Chlor-4- (4- {CDCl, + DMSO-86) 1,58 (S„ 498 Př·.'·
(2-hydroxye thylšúlf i- 3.H) , 2,84 (m-, IH) ., 2.,-93 284
nyl) fenyl sulfonyl ] fe ? ' (ni, ΪΗ) 3,75’ (m, IH) ,
3,94 ím, IH) , 4,66 (t,;
nyl}-2-hydroxy-2-me- /IH) ·, 7,45 (s, IH) -, 7,73-
thyl-3,3:, 3 -trif íuorpro- <d. 2H) , 7,76. (ddi IH),
panamid. 7’, .91 (d, ÍH)., 7,99 íd.
2H) , (šs, .8,/6 ÍH) (d, ÍH) ,, 9,72
92 (R) - N - C 2 - Chi oř - 4- - me - 1,77 !s,· 3H) , 2,74 .(s, . , 328 Př.· ,
thýlsulfinylfenyl) -2- 3H) / 4.,,7 a 4 ,75 (2XŠS,: : Í91 '
IH) , '7,49 (t, IH) , 7,.-74
hydroxy - 2 -methyl -'3,3,3- (d, ÍH) ; 8
,59 (m, IH)., 9,3
trifl uo-rpropanamid {sď, IH)
93 (R) - N - (2 - Fl uor - 4e t hyl - (ÚMSG-SJ li 09-1,.18 (tn-i 32 5 Fř,
sulf inyl ťenýl') -2-hydro- . 3H) , 1-,68 ÍS, 3H) 2,65- .' 424
xy-2-methy 1--3., 3,3-tri- = 2,76. í.m,'· IH) , 2,78 -2 ,8 6/
, (m, ÍH) ,. 4 ,.'54 ÍS, IH),
f luorpropanamid. .7-., 21 -i1, 2'3 (rn, ÍH) , 7,34-
7.,.43 (m. IH), 8,42-8,.--50
(m, IH) , '8 ,8.5 (': 5S, lH)
94 (R) -N- (2-F.luor-.4-me- (DMSO-.δβ) 1» 68 ís, ' 3H) ,' 312. Př.
thyl sulf inyiferiýl) -2- 2,.55 (>, 3H).,. 4,50 (S,. 19.6?
hydr.Oxy-2--methy 1.-3,3,3- IH), 7,26 -7 ,3:2 (m, IH),
trifluorpropanamid .7,42 -7',. sq (m,. ÍH) , 8,47
(t, , IH) , Θ ,85 [« 3,· ÍH)
95 (R) -N- [2-Ch.lor-4-(3- (DMSO.-δ,) 1,44 -1,56 (m, 372· Př. '
hydroxypr.opylsulíf inyl;)' - IH) , 1,,6 (s, 3H).,. 1,69- 328
fenyij-2--hydroxy-2- 1-, 78 (m. IH) ,2 ,-77-2 , 37.
methyl -3,3, 3 -trif luor-: ím, m, IH) 3.,4 3 2,.9'E 1-3,08 (m, 2H), 7,65
(t,.
: přop.anamid (d. ÍH) , 7-,.81 ÍS, IH),
7,92 ís, IH)·, 8,18 (d,
1H)j 9,85 (s,. IH)
-80CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR. (CDC13) HS VL
96. (R) -N- [2-Chiór-4--(cyk- lohexylsulfinyl)fenyl]- 2-nydróxy-2-methyl- 3,3,3-trifluorpropan- amid í , 20—1,26 (ra, 6H) , 1,76 (s·, 3H) , 1,80-1,86 (m, 4H)>, 2,52-2,60 (m, IH) , 4.. .60 a .4,89 (2XS„ IH) , 7.. 36-7,-44 {nř, IH),- 7./57 a 7/68 -(2X8/ IH) , 9 ř 50-8/55 (m„ IH) , 9,21 ;a 9,23 .(2xs, ÍH) 396 Př. 417
97 (R)-N-[2-Fluór-4-(4- ethylsuifinylfenylsul- fonyl)fenyl]-2-hydroxy- •2 -methyl - 3,.X:3> -tri - . fluorpropanamid (DMSO-.δ^-) 0./9(.8 (ť„ 3H) , 1,56 ís, 3H>, 2,73-2/81 (m, ÍH) , 3/02-3,13 (m, IH) , 7, S4:-7,86 (ra, 2H) ,· 7/ 94-8/05. (m, 2H) ; 8,14 .Cd, 2H) 466 př; 10
9.8 (Rj -N-{.2-Chlór-4- [3- chlor-4-· (2-hydroxyethyl:sůl f inýl) f enyl sul f onyl ]. fenyl} -'2'-hydroxy t 2 - met hy í - 33 ^,3' -tri- •fluorpropanamid 1,75 (S, 3H), 2,55 (t, IH) , 2,85-2,95 (ní, IH) , 3:,40.-3.,55 (tn·, 2H), 4,05- 4.15 '(m,; IH) ,. 7., 95 (dd, IH) y· 7,95 (d? IH) , 8,00- 8.15 (m, 3H) , 8,65, (d, IH), 9,.3 ‘(ss,. IH) 532 Př. 31Ό
99 (R)-N-{2-Chlor-4- [3- fluor-4-(2-Hydroxy- e t hy ί s.ul f i ny 1) feny i, s u 1 fonyl]fenyl} -2-hydroxy- 2 -methyl-3,3,3-t r i - fluořpropaňamí;d; _ (DMSO-SJ 1,6 (s, 3H) , 2,9-3.,0 (m, ÍH) , 3,1-3,23 (ra, IH),· 3,65-3,85 '(ra·, 2H) f 5,1- ('t, ÍH)·, 7,95 (t, IH) , 8,0-8,15 (τη, 3 H) , 8,2 '(m, ,1H) ·, 8,3 (df; IH) , '8,9 (Šs, IH) < SIS ; (M+H)'* ' Př. 311-
100 (R)-N-[2-Chlor-4- (3- chlor-4-methylsulfiny1- fenylsulfonyl)fenyl.] - 2- hydroxy-2-methyl-3,3,3- t ř i f luorpr o.pánami d 1,7.5 (s, 3H) i. 2,85· (s, ,3H) , ,3,65 ('ss, IH), 7,9 (m, ÍH)·,. Ť, 95 (s, IH), 8,0-8-,.1 ím, 2H) , 8,15 (d, IH) , 8/65 (d, IH) , 9,3 '(šs, 1K) 504 ÍM+H)x Př. 8
-81 CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR (CDClj) HS VL
101 (R) -N- [2-Chlor-4-(-3- ;fluor-4-meťhylsulf-inyl- fenylsulfónýl)fenyl]-2^ hydroxy-2-met hyl-3/, 3,3- trif1uorpropánamiď 1,74 (&, 3H)„ 2,85 (s, 3HÍ , 3,9/5 (,dr IH) , 7,70 (d,. 1-H) , 7-,8-8,1 (π,- 4H) ,. 8,65 (d„ lít}, 9;3 5 {šs, IH) 4-88 {M+H) * Př. '9
102 (R)-N-í2-Chlor-4-{4- N,N-diethylkářbámoýl^ f enyl sul f i;ny 1). 'fenyl. ]2 - hydroxy-2-met Kýl --3.,..3 3 - trífluorpropanamid (DMSQ-66) 1/-,0-1,1 {m, 3H) , 1-1-1,--20 (m,. 3H)., 1/6 (s, 3.K). , 3,1.-3,2 (m, 2H) ,. 3,3- .3,4 (ra, 2H-), 7,5 (d, :2H),, 7,7-7/80 ;(m, ÍH) , 7,85-. 7,95: (m, ;2H) , 8,2 (ď, IH) ,. 9,05: (Š, ÍH) 491' (M+H)- Př. ' 234
103 (R). [2 -Chlór-4 - (4-. (-3 - hydroxypiperidi-n--l-yl - karbony! }. f.ényl sul/f inyl)' f e ňy 1' ]' - 2 - hydroxy - 2- - methyl.-'!·, .3 /3 -tri.£ luorpro- panamid (DMSQ-5a) 1,1-1.,15' '{ra, 4K) , ,1,6 (&, 3H);., 2,9 (s, IH) , i, 5 (3, IH) , 3,7-3,2' (ra, 4H).ř. 7/5 (d> 2H).y 7',-. 85- ts, IH), 7,7-7,9 (m, 3H) / 7,95. (s, IH) , 8,2 (d, 3.H) , .9,8. (s, 1Ή) ν 519 (M+H)' Př. 23/3 .
Další molární ekvivalent roztoku t-butylhydroperoxidu se přidá po 18 hodinách a jako eluent pro čištění se použije 0 až 100 % ethylacetátu v hexanu.
Příklad 104 (R)-N-[4-(4-Acetamidofenylsulfcnyl)”2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3.,3J3-trif1uorpropanámid io .... - .....
0,047 ml Oxalylchloridu se přidá k míchající se suspenzi 0,077 g (R)-(+)-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 9) v 2,5 ml dichlormethanu obsahujícího 1 kapku dimethyIformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se k roztoku 0,160 g 4-(4-acetamidofenylsu1fonyl)-2-chloranilmu (způsob 10) v 2,5 ml dichlormethanu a míchá se další 2 hodiny. Přidá se 50 ml etheru a směs se promyje dvakrát 50 ml vody a solankou a suší se. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelové koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 70 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,025 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,1-7,3 (šm, IH), 7,8 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 7,97- 8,05 (šs, 2H), 8,25 (d, IH), 10,36 (šs, IH);
MS (ESP-): 463; EA: nalezeno: C, 47,8; H, 3,6; N, 5,4%; C18Hl6ClF3N2O5S.0,2 C7Hg vypočteno: C, 48,2; H, 3,7; N, 5,8%.
-82CZ 300240 B6
Příklady 105-112
Podle postupu popsaného v příkladu 104 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS'
105 (R)' -N- {2 - Chlor - 4 - [2 - (methoxykarbony1)fenyl·-sui’f anyl-ϊ fenyl’} -2-h.yd- r oxy-2-methyl .»3 , 3 3- t r i f 1uO.rprppahami d 432
: Ϊ06 (R.) -N - {2' - Chlor-4'- [2=- ~ (ethoxykařbónýl) fenyl.- sul f anyl ]. fenyl.} - 2 - hyd- rcxy-2-me.thýl-3,3,3- tr if1uorpropanamid 1,3 (t, 3H), I,.6 (á;, 3H), 4„3 (kv, 2H) , 6,85 (ď, IH) , 7,.25 .(t, IH) , 7,3 5 -7,55· (τη, 2H)·., 7·, 7 (Β, IH) , 7·, 9 (dd, 2H) , 8,15 (d, ΪΗ) , 9,8 (s:'3> IH) 446
1.0'7 . (R)-N-(2-Fluor-4-fenyl- sulf anyl fenyl) -2'.-hyd- roxy-2-methyl-3,3,3- ,t r i f luorpropanami d 1,55 (s, 3H) , 7-,l íd., IH) ... 7,2 (τη., ΪΗ)., 7,3-7,5. (m, 5H).,. 7> 6 (s, IH) , 7,7 ít, IH), '9,55 (s, IH) 358
-83CZ J(WZ4U B6
Př. Sloučenina NMR HS
N- (2., 4-Di methoxy fenyl) - 2 - hydroxy-2-methyl- 3,3, 3 -tri fluórpropah- amid 1,6· (a, 3H), 3,8 (a, 3H) , 3.,9 <0 , 3H) , 6,55 (dd, IH), 6,7 (d, IH) , 7,7 (š, IH) , 8,05. (ď, IH)·,, '9,3 (šs, IH) 392
109 N- [4-Chlór-2-(2-chlor- benzoyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-methyl-3,3,3-tři- fluorpr.opanamid. 1/6 fš; '3H>, 7,2 6 (s.; IH) , 7,.5-7,57 (m, 1K) , 7,6.-7,7 (;u, 4H) , 7,8 (d, IH), 7,9 (šs, IH) , 8,-7 (ď, ÍH)., 12,2 (ŠS, IH) 4 04:
no1 N- (2 -Methoxy-4-methoxy- .karbony1fenyl) -2 - hyd.ro- xy-2-methyl-3'3,3-tri- fluorprppanamid. 1,,6 CŠ·, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 7, 6 (s, IH) , / 7,65; (d,· IH), 7,93 (s, IH) , .8,37· (ď, IH) , 9,7- (šs, IH) 320
lil1 N-' 12 - 3rcm- 4- ( i so - pro pyl)fenyl]-2+hydroxy-2 - ' methyl-3,3/3 ^trifluor- pro.panamiď 1,2 (d, 6H)., 1,6.· (s, 3H) , 2,9' (m, IH),, '7,2.8.: (dd, IH) , 7,.5 (ď, IH);, 7,75. '(ŠS, IH) , 7,9 (a, IH) , 9,'6 (šs, IH) 352 a 354
1121 N- [2-Chlor^4- (t-butyl) - fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3, 3,3-trifluorpro- pánamiď 1,25: (a, 9H),, 1,6' (S, 3H)·, 7,4 (dd, IH) , 7,5 Cd, 1K) ,, 7,7 (Šs, IH) , 7,9 (d, IH)', 9,6 (SS, IH) ' 322
1131 N- (2 -Brom-4 - ethyl f e -. ny 1)-2 -hydroxy-2 -me- thyl-3, 3,3^, trifluorpro- panamid 1,2 (t,· -3H) , 1,-6' ts, 3H) , 2,6 (kv·, ,2H) , 7,2’ (dd, IH) , 7,-5 (d, IH), 7,7 ,{šs, IH) , 7,9 (d, IH) , 9,6 (šs; IH) 338 a ' .340
1 Použije se racemická 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanová kyselina
Příklad 114
N-(2-Fluor-4-fenylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid
0,45 ml 30% (hmotn.) roztoku peroxidu vodíku ve vodě se přidá k roztoku 0,34 g N-(2-fluor-4fenylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 205) v 1,1 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá a zahřívá 2 hodiny na 100 °C a potom se ochladí. Ke vzniklé sraženině se io přidají 2 ml vody a pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát 5 ml vody a suší se ve vakuu při °C a získá se 0,347 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 155,5 až
156,5 °C; NMR: 1,34 (s, 6H), 6,08 (šs, 1H), 7,56-7,7 (m, 3H), 7,8 (d, IH), 7,9 (d, IH), 7,96 (d, 2H), 8,31 (t, IH), 9,5 (s, IH); MS (ESP'): 336; EA: nalezeno: C, 57,1; H, 4,7; N, 4,1; S, 9,7%;
Ci6Hi6FNO4S vypočteno: C, 57,0; H, 4,8; N, 4,2 %; S, 9,5 %.
-84CZ 300240 B6
Příklad 115 až 170
Podle postupu popsaného v příkladu 114, za použití vhodných výchozích látek a za použití extrakce, po které následuje chromatografie, pro izolaci a čištění produktu (pokud je to nutné) se připraví následující sloučeniny.
Př.. Sloučenina ŇMR HS VL
115 (R)' -N- {2 -ChlOř-4-[4- :(dimethyl amino s.u 1 fenyl) f e ný 1 š u .1 f onyl ].fěnyl}-2- hydroxy-2-methyl-3,3,3- t t r if luorp r opanani d. 1,6 (s, 3H) i 2,65 (s., 6H)·,· 7,5-7,95 (d, 3H)., 8,..0 .('dd, ÍH)., 8,2-8,25 (m,.. 3H) , 8;,3 5 íd, IH) , Š,.3 (s, IH) 513 Př'. 251
iíe (R) -N-’[2-Chlor-4- Ϊ4- sul f amoyl f enyl· s.u. 1 f onýl) fenyl] -2 - hydroxy - 2·- methyl-3,3 , 3-třífluor- propanamid .1,7.0 .(.$, 3H) , 6,40 (Ss, 2H) , 7,20 (s,. IH) , 7,80 (ci, IH), 7,95 (s, IH) / 8,00-3,10 (m, 4H)., 8,7 (.d, IH)',. 9,80 (s, IH) 486 Př. : 254
-85CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS , VL
117 (R) -N-(2-Chlor-4-(4- (guánidiňosúlfónýl) feny Isulfonyl]fenyl}-2-hydroxy -2- methyl -'3 ,3,3- trifluorpropanamid 1,60 (s,. 3H) , 6,7 (s, 4H)·, 7,15 (d, 2H)., 7,:25 td,. IH), 7,65-7,70 (rn,. 3H) , 7,90 (s, IH) , 3,1 (d, ÍH) , 9),75 (s, IH) 527 Př·. 255
1,1S ' (R) -N-{2-Chl.or-4- [4- (py r-r o-l i din -'·!-y 1 s u 1 f o - nyl)fenylsulfonyl]fény 1 } -2-hydroxy-2 -metl hyl-3),.3 ,3-třifluorppo- panamid (CDCl.;.) 1,7 5 (s,- 3H) , 1,8-1,85 (tn, 4H) , 3,2- 3,3 (m, 4ÍI) , 3,55 (s, IR)·, 7,85 (dd, ÍH) , 7,95 (d, 2H) , 8,05 (ď, IH) , 8,1 (d, 2Π)·'., 8,55 (d, IH) , 9,3· (S„ IH)' 539 Př. 250-
119 (R)-N-[.2-Chlor-4-(4- hydr oxy fenyl s.ul f onyl ) - fenyl]-2- hydroxy-2- methyl -3', 3,3-t-rifluor^ propanamid 1,6 (ss, 3H) , G, 9s (d, 2H)„ 7,.8 , (d, 2H)., 7,9 (dd,. ÍH) , 9,05 (dd, 2H) , 9,9 (S, IH) , 10,7 (s, IH). 422 Př. 252
120 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-...... {e,thoxy kar bony 1) fenyl - sulfonyl] fenyl.} -2-hydroxy - 2 - me t hy 1 -’3.3, 3 - tri fluorpropanamid 1,4 (t, 3H);, 1,76 (s, 3HX,· 3-,,6 (s, IH).·, 4,4 (kv, 2H) , 7,.88 (dd, IH) , 7,99 (mi; 3;. H)·, 8,18 Cd,· 2H) , '8,64: (d, IH) , 9.,.3 (33 ť IH)· 478 Př. 190
121 (R) -N- [2-Chlor-4- (4- karboxyfenylsulfonyl) f e ný1]-2 -hydroxy- 2 - me - thyl - 3 ,3, 3 -f ri fluor- propanámid 1,7? (S, ÍH) , 8,19 (dd, 2H) , 8.,.32 (g, 4H) , 8,36 .(d,, IH) ', 8:,'52 (ď) IH) , 10,.1 (Ss, ÍH·)·, -1-3,7- ,(šsz IH) 450 Př. 291
-86CZ 300240 B6
Př. S.loUčénina NMR HS VL
122 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- (1,1-dioxot'hiomorfóli- nokarbonylj fenylsulfo- nylffényl} -2-hydroxy-2;- ' methyl-3,3,3-trifluorpropanamid í/61· (s, 3 H) i 3,1-3,4 (šs, 4H) , 3,6 (šs, -2H) , 4,0 (šs',. 2H} , 7/73 (ď; 2H), 8,02 (dd, IH), 8,09 (d, 2H)', 8,2' (d, IH) , 8,-32« í;d, IH) , 9,9 (Šs, IH). 567 Př. 300
123 .(R) -N- [2-Chlor-4- (.1-me- ’t hy 1 imi da zol,- 2.- y í sul - ' f onyl) .f enyl ]’ r’2 - hydroxy- , 2·-methýl--3,3,3-tri-· fluorpropanamid 1/7 (s.;. 3Ή) , 4,01 ÍS, 3H) , 7..,13- (d, IH) , 7,56 (d, IH)., 8, OS (dd, IH) , 8,13 (d, IH). , 8.-,42 (d, IH), 1Č,0' (ŠS„ IE) 410 Př. ,257
124 (R)-N-{2-Chlor-4- [4-. (I,i-dioxothiazólidin- .3-yIkarbonyl)fenylsul- fonyl]· fenyl}- 2- hydroxy-. 2-methyl-3,3,3-tri- £ 1 uorpropanamid 1,6 (3, 3H).<, 3,45 (m., '2H) , 4,02 (ŠS,· 2H) , 4,64 (s, 2H)' , 7,74 (d, 2H) , 8,(02 (dd, IH) , 8,1 (d,. 2H).,. 8,19 (d, IH) , 3,33 fd,. IH), 9.,,.9 (šs, IH) 553 Př. 301 ·
125 (R) -N- [2-ChIor-4- (.2- karboxyfenylsul.fonyl) - ’ .fenyl ] - 2 - hydroxy -2 -me- thyl -3,3,3 - trifluorpropanamid 1,60 <S,. 3H),, 7,4.7-7,57 (m, 2H) , 7,63-7,68 (m, IH)., 7,98 (d, IH) , 8,06 (d,· IH) , 8.,-22 (d, IH)·, 8,27 (s, IH) , 9,92 ÍS, IH) 45.0- Př. .' 2 92
126 (R) -N- (2-Fluor'-4 - ethyl- .sulfonylfenyl)-2-hydro- xy-2-methyl-3,3,3 -tri- í f 1 uorpropanamid’ (CMS0-5g' + AcOH-Sj 1,07 ít, ’3ft) ,' 1,81 (5, 3H) , 3,173,23 (kv, 2H), 7,67- 7,75 (tn,. 2H), 8,15-8,21 ít,. 2H)': 342 Př... 93-
127 ' (R)-N-(2 -Fluor-4-mesyl- f enyl.) - 2 - hydroxy - 2 - me - thyl - 3., 3, 3 -1 rif luor propanamid '1,57' (s, 3H) , 3,23 (s.,. 3H)., 7,,73-7,76 (m, ,2H) > 7,,85 (d, IH);, 8,03· (d, IH) , 9,92 (S, ÍH) 328 Př. 196
- 87 CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
123 (R) -N- [2--Chlor-4- (.2- hydroxyet-hyl sulfonyl·)' - . f eny 1 ] - 2' - hydroxy -2-me- thyL-3 ,-3-,.3.-trif luor- propanamid 1,60 (á, 3H), 3,5 (t, 2H) , 3/65-3,71 (ní, 2H) , 4,84 (t, IH) , 7,86-7,89 -(ra, IH) , 8,05’ ÍS, IH) , a,31 (d, IH) , 9,89 (šs,. IH) 374 Př. 415
129 (R-) -N-[2-Chlor-4-{cyk- lopropyí-me,thylsui'fony1). feny1)' -27hydroxy-2- methyl-3,3>-3 - tri fluor- propan-amidi 0,11-0,.14 (ro, ÍH) / 0-,.43- 0/45 ím, lH)v 0-/8-1-0,87 (m, IH) 1,61 ís, 3H) , 3,32 (d, 2H) ,, 7,85-7,90 {ro, IH) ,. 8,01 <m, IH). , '8,34 (d, 1Π) '384 Př. , 416
130 ' (R) -N- [2-Chloř-4- (3-- hydroxypropylsulfonyl)- , fenyl]-2-hydroxy-2- .methyl -3, -3,3 -trii 1 uorpr op a námi d. 1,.61. ís, 3H) , 1,64-1,71 (m, ' -2H),, 3.,32-3.,43 (ra, 4H), 7,877,90 ím, IH) , 8,03 (s, IH), 8,34 íd, IH). .3 88-. Př. 328
131 (R) -N-: [2 .-Chlor-4- (N-me- · . thyIxarbámoyimethy1- sulfonyl)fenyl]-2-hyd- roxy-2-methyl~X 3/3- trifluorpropanamid 1.,63 (s, 3H) , 2,52 (ď, ' 3'H) 4/28 ÍŠ, 2H)·, 7,;83' (d, IH), 8,10-8,13. (m, IH) , 8,29; (d, IH) 4 01 ; Př. 420
' 13 2 (R).-N·- [2-Chlor-4- (iso- , propylsulfonyl)fenyl]- 2-hydroxy-2-methyl- 3,3, 3^'trifiuorprop.an(- ámí d 1,10.-1., 13 (d, 6H) , 1.., 60 ís,. 3H) z- 3,34-3,42 (ro, IH) , 7,87,8-2 íd', 1H)„, 8-,92 (9, IH-)·-; -8‘41 (d,- 1H) 3-72 Př. 421
133 (R) [2-Chlor-4·- (cyk- lopentylsulfenyl)feny!] -.2 r hydroxy-2-methyl-'3,, 3,3-trifluorpropanamid 1,55-1,.60 (m, 7K) , 1,76- 1,86 (ra,· -4H) , 3-,81-3..,89 (m., IH) , 7,86-7.,.99 (m,. IH), 8', 02 [s, IH) , 8,34 'íd, IH) 398 Př. ’ 42-2
-R8CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
134 (R) -Ň- (2-Chlor-4.- (iso- butylsulfonyl)f:enyl]-2- hydroxy-2 -methyl-3 ,~3,3 - trif l.uorpropanamid 0,97 (s, 6H) , 1,61 (s, 3H), 1,,97-2,05 (ro, IH) , 3,26-3,34 (m, 2H), 7,68- 7,92. (m, IH) , 8,05. (s, IH) i 8,31 :{d, IH) , 9,92 (s, IH) 386 Př. 423
135 (R)-N- [2-Chlor-4- {čyk.- lohexylsulfonyl}fenyl]- 2 - hydroxy--2-methyl- 3,3,3-trifluorpropan- amíd 1,13-1,76 (m·, .6H) , 1,61 (s, 3.H) , '1,71-1,76 (m, ’2H) , 1-,84-1,.88 ‘(m, 2H) , 3-,31-3,35 (m, IH) , 7,80- 7,84' (tri, 1H).„ '7,.92 (s, IH), 8/34 td, IH) 4.12 Př., 96;
13 6'' N- [2-Fluor-4 -(4-mesyl- fenýlsúlfonyl) f enyl] -2- hydroxy- 2 -di f luqrme - thyl-3,3 -dif Itiorpropan- amíd ,3l, 26 (s, 3Ή) , 6,42 (t, ,2H) ·, 7, 85-7,94 -{ra, 2H) , 8,01 (d, IH) / 8,14 (d, IH) , 8,25 (d·, IH). 4 86 Př. 2'Ó.Oř
137 (R) -N- ^Fluór-i- [4- (2- hydrdxyethyl sulí ony 1J· - f enylsulfonyl]fenyl}-2 - hydroxy-2-methyl-3,3,3- tri fluorpropanamid 1,57 (-5, 3H) , 3,54 (t, 2H) , 3,-65-3,71 Xra, 2H) , 4,66 (t., IH)., 7,86 (d, IH) , 7,,.97-9-,05 (m, 2H)’, 8,07 (d, IH) , 8,21 (d, IH) 498 Př. 3 09
' 138 (R) -N- [2-Fiuor--4- (4- e thyl sul fonyl f. eriýl sul - f ony 1 j f enyl ] - 2 - hydroxy - 2 -methyl-3,3., 3 -tri- fluorpropanamiď 1,05-1,10‘ (t, 3H) , 1,55 ts', 3H)? 3,31.-3,39 -(kv, 2H) , 7,.87 ‘(ď. IH) , 7,98- 8.,05 (m, IH),, 8,11 (d, 2H) , .8,74 (d, 2H} 482 Př. 97
’ 139 (R),-N-{.2+Fluor ^4- ,(4.- (N-. methylkarbamoylmethyl- sul fonyl)· fenyl sul fonyl ] fenyl} - 2 -hydroxy-.2 -mě - thyl -3 ,;3 r3-tri'fluor- propanamíd 1,57 (ε, 3H) ;. 2,5 (d, 3H) , 4,34 (s, 2H) , 7,86 (d, IH)., 8,0-6,02 (m, IH) i 3,07.-8,13' (ra, 3H) , 8., 23 (d, 2H) 52 5 ' Př. 308
-89CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
140 (R) -N- [2-Brórn-4 - (4-me- sylfenylsulfony1)fenyl] -2-hydroxý-2-methyl -3, 3,3-trifluorpro- pánamid 1,6 (s, 3H) , 3., 27 (s, •3H) , 8; 0.2-8;, 08 Cm, 2H).,· 8,15 (d, 2H) , 8,26 (d, 2H) , 8..,33 .(a, IH) , 8,36 (s, IH) ,. 9,91 (s, 1H): 528 Př. 201
. 1.41 (R)-N-[2-Chlor-4-(N, řídi me t hy í kárbámoy1 me t hy 1 sul f onyi ). f enylj - 2.- hyď - roxy-2·-methyl-3, 3 / 3 - tri f-luorpropanamid .1,.68.. (s, 3H-) , 2,.85 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 4,72 (s:, 2H) , 7,93 (d, 2H)·, 8,0# (š, IH) , -8,44 (d>. .IH) 415 Př.. 402
142 (R) -N- [2'-Chlor-4- (methoxy kar bony lme t hyl - sulfonýl ) fenyl ] - 2 -hyď- roxy-2>methyl-3 3 , 3-· třifluorpropánámíd /1,6-2. ('S; 3H)., 3,6 (-S; 3tt) , 4,74 (sy 2H) , 7,9 (d, 2H) , 8·, 07 (s, IH) , 8,33 (d, ΪΗ) 402 Př. . 403
143 CR) -N- í2.-Mešyl-4- (2- niesyl f enýlsul f óriýl)' f é - nyl]-2-hydroxy-2-me- ťhyl-3,3,3-trifluorpro- panamid 1,6 (S, -3H), 3.,23. (s, 3H) , 3,5' (s, 3H) , 8,02- 8,0'5 (m, 2H)r, 8,18-3,21 ím> 2H) , 8-, 3.9 (s, IH) , 3,5-8,53 Id, IH) , 8,62 .(d, ΪΗ)., 11,1 (šs, IH) 528 Pf. -11
' 144 CR) -N- C2-Chloř-4-ethýl·- Sulfonyifenyl)-2-hyd- roxy-2-méthyl’-3,3,3- t ri fluorpropanami d ,1,07 (fe; 3H) ; 1,6, (S; 3H) , 3,:3-2 (kv, 2H) , 7)85 :(d, IHk, 8,01 (s, 1 l'H) 3,3. -2 (d, -IH) 358 ' Př·· 327
' 145 CR)-N-{2-Ghlor-4-[4-(N- methylkarbamoylmethyl- sulfónyl)fenylšulfonyi] fenyl} -2-hyďroxy-2.-methyl- 3,3,3-trifluorpro- panamid 1,60; (š, 3H)., 3,3 (3H, Š), 4,35 (S, 2H}:., 8-,0- 8,40 (rn, 7H) , 9,95 (šs, IH) , 541 Př·. 286
-90CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
146 (R) -N- [2-.Chlór--4- (4— cyklopropylme thylsu1fo- nýl f enyl sul f ony 1) - f e - nyl]-2-hydroxy-2-methyl -3,3,3 -trifluor- propanamid 0,15 (ίςύ-, 2H) , O,SS (kv, 2H) , 0,9-1>00 (m,. IH), ,1/75' (s, 3H) , 3,05 (d, 2H) , 3,65 (s, IH)., 7,9 '(dd, :ΪΗ) , 8,0 {dd, IH) , ..8,05.-8:,/15 (m, 4H) , 8; 65, (d>; IH).ř 9>35: (ŠS, IH) 524 . Př. : 237
147 (R) -N.’ [2-Chlór-4- .(4.-. ethy Isulfony l.f enyl su-1- fonyl)fenyíl-2-hyďróxy- 2 - methyl - 3,3,3 -tri-· fíuorpropanamid .1,:25 (t> 3H)1,75 (s, 3H) f 3\1 (kv·, 2H) ,· 3/5, (3·, IH) ·, 7,9 .(dd, IH) , :8,0- á, 15 (m, 5Ξ) , -8,65 (d, IH) ,. 9,3 (ŠS, IH)· 4 98 Př. 7-
148 <R) -N-(2-Chlor^4 +[4 - 7 (i šop r opyl sulfónýl). - fenylsulfonyl]fenyl}-2 -. hydřoxy-2!-methyl-3,3., 3 - . trifluorpropanamid .1,3 (d, 6H) , 1,75- (s, 3H) , 3,2 (τη, 1K) , 3,95 (s, IH) , 7,9' ' (dd, IH) , 6,.05 (m,. 3H) , 8,1 (dd, 2H)8,7· (dd, IH) , 9,4 (ss, 1HÍ 512 Př. 6
1491 N- (2 -Chlor-4-fenylsul- fonylfenyl)dichloracet- ámid 6,86 ,{S,;. IH), 7,5-7,75 • íra„ ;3H) , 7/9-8,03 (m, 4H), 10,,4,7. (šs, IH)· 376 á ' 378 'vis,1
1501 N-(2-Chlor-4-fenylsul- fonylčenyí)-2,2-dime- ťhylpropanamid 1,2 (S, 9H) ,- 7,6 (t, 2H) , 7,7 (t, IH) , 7,84- 7,92 (m, 2H), 8,0 (d, 2H) >. 8,-05' {d, IH) , 9,1 (ŠS, IH) 35 0 via.1
: 1511 N- (2-ChÍór-.4’-fenyl:súl- f onyl f enyl ):.cykl opropyl - karboxamiď 0 i 9 (m, 4H) , 7,1. ' (m, IH·) >. 7,6-7,12 (m, 3H) 7,85 .(dd, IH) , 7,95 (d, 2H) , 0; 03 (sz IH) , B.,1 (d, IH) , 9,9 (ŠS,.; IH)' 334 via.1
-91 CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
1521 N- (2-Chlor..-4-fenylsul- 1,-6 íd, . 3H) , 4,95 (kv; 356 a viz'.*
foriylfériýl') -2:-čhlorpro- IH), 7,6 ít. 2H) , 7-, 7 358
' ít,- IR) , 7,9 (dd, IH) ,
panamid
8,0 (d, 2H)', 8,05 --8,1
(m„ 2H) , : 10,09 (Ss, IH)
153A N- (2-ChlOr-4-í.enyl-'sul - í , Γ ' íd, 6H.1, 2,8 Cm, 33,6 víz.1
fony1fenyl)-2-methyl- IH) , 7.„6 ít. 2H) , 7,7
pr.opariamíd ít,. 7,95 IH) , . 7,85 2H) , (dd; w,
íd, , M ι-8,ϊ
(m,, ; 2'H), ! 9,6 (s, IH)
154' . (R)-N-[2-Fluor-4-(2-me- .17.55 íd,; 3H).,, 3, 5 ís, 468 ; Př.· 12···
sylfenylsulfónýl)f ě - 3H) , 7,<73 -7; 78' ím, 2H) ,
nyl] - 2 -hydroxy-2 -me- 7,85 IH)·, (dd, IH), 7,98 íd,
8, Ó - 8,06 {m, 2H) ,
thyl-3, 3 ; 3-trif.luor- 8,2 (m, IH) , 8,5 (m>
propanamid. IH) , '9', 9. í§s/ : LH)
155 (R)-N-[2-Fluor-4-(4- 1',.6' ' ís, 3H)., 3,3· ís, 468 Př.
mesylf enyl-sul f o nyl) fe- 3H).,: 7, 7.8 (s, IH) , 7,9 194
ny! ]-2-hydroxy-2 -me- íd; IH) , 7,95-8,1 ím,
2H) , 8, ÍS (dy 2H) , 8,.2 5
thyl-3,3,3-tfífluofpro-' (d, : 2H), : 3,85 (s, IH)
panamid
156 ÍR) -N-{2-Chlor-4-[2- ' 1,.06 ' íni; 3H) / 1,25 (m, 505 Př,
íN;N-d'iethylkarbamoyl) - 3H)/., 1-,5 9 ' (s„ 3H)„ 3,03- 232. -
fenyl sulfónyll fenyl}' -2 - (m. 2H) , 3,39 (m, ΪΗ)
3; 67 :{m, IH) , 7,41 (d,
hýdroxy-2-methyl-3,3,3 - IH) 7ř;66 (t, IH) , 7/78
t rif! uorpropanamid. (t, IH}·, 7,98 íd, IH)-,
8 ,.16 (m, 2H) , 9,27 íd,
IH) 9,90 (šs, ÍH)
- 09 CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
157 (R) -N- [2-Chlor-4- (2,3- dihydroxyprópyl)sulfony lfenyl]-2-hydroxy-2-methyl -3 ,.3, 3'- trifluorpro- panamid 1,60 (Š, 3H) , 3,15-3,23 (tn, 2HÍ, 3,.36-3,44 fm, 2Hj , 3,363,44 (tn, 2H) , 3,81-3,89 (rn, IH) , 4,86 (t, IH), 4,94 (d, IH) , 7,86-7,89 (m, IH)', 8.,02 (s, ÍK)', 8,31 (d, ÍH) , 9, 89 (sr 1Ή) 404 Př. 425 .
158 (R) -N- [2-Chlor-4- (2- hydroxypropyl)sulfonyl- f enyl'] 2 -hydroxy - 2 - me - thyl.r3,3, 3-’trifluorpro- panamid. 1,11 ('d,. ÍH) , 1,60 (s, 3H) , .3,3 9-3,4.4: (m, ZH) 4,00-4,05 (ní, ÍHj , 4,84 .(d, IH) , 7,8,67,89. (m, IH) , ..8:,0.2 (S', IH) , 8,31 (ď, Σ Η) , 9-,89 (s, IH) 388 Př... . 426
' 159' (R)--N- [2-Chlor-4-t-buty 1 sul fonyl fenyl} -;21 ’hýdřoxý'-2-m(g.thyl-'3# 3,1- t-ri fluorpropanamíd 1,26 (s, 9H) , 1,63 (S-, 3fí) , 7,81-7,84 (m, IH) ,. 7,,89 (s, IH) , 3,39 (d, IH) 39.6 Př. . 47-7
' ISO’ (R)-N-[2-Chlor-4- (4-{3- hydroxypropoxy..} fenylsul fonyl) 'fenyl 3. - 2 - hyd- roxyi2^methyl'-,3.,3,3- trifluorpropanamid (CPC13) 1,75 (s, 3H) , -2,1-2,2 (m, 2H) , 3,;8-3,9 {πν, 1Ή),, 4,0.5-4,2 (m, 2H) , 4,-2-4,25 (τη, IH) , .4,65 (S, IH).·, 7,0 (d, • 2H) , 7,7-7 i 85. (m, ,3H) , 7,:9. (s, ITT) , 8,6 (d, 2H}', 9,4 ( s, ÍH) 480 Př. 397
' 161 ' (Rj -N- [2:-Chlor-4- (4-. {ka rbamoylme thoxy}fe- nylsulfonyl)fenyl]-2- hydroxy-2-methyl -3., 3,3 - trifluorpróphňámid 1,.6 ’ (s, !H) ,· ”4,55 (š, ;2H) / 7,17,2 (ΐτΐ, 2Ή) , , 7,3 5 (:s, ΊΗ), 7,5 (s, IH) , 7,85-7,-95 (m, 3H) , .8,0 (S, IH), 8,1 (s, IH)-, 8,2-8.,3 (m, ÍH) -, .9.,,85 (s, ÍH) -481' (M+H) * Př./' L 238
-93CZ 300240 B6
Př- Sloučenina NMR HS VL
162 (R) -N- [2-Chlor-4-(4- {N,N-dimethylkarbamoylmethoxyjí eny'1 sulf.onyl). - fenyIJ-2-hydroxy-2-methyl -3 'i 3,3 -tri f í,uor- ;propanamid. (CDCl,) 1,75 (s·, 3H) , 3,0 3H), 3,1 (5, 3H) , 4 > 75 (Sí. 2H)., 6,9 (d, IR), 7,0 (d, IH),' 7,8-7,9 (m, 3H) , 8,0 (s, IH)., 8/6· (d, 2H) , 9/3 <S,, IH) 507 . Př. 400
163 ; (R) - N-:(2 - chl ór - 4 - {-4 - [2 - (N-oxymorfolino)ethyl- aminokarbónýlJ fenylsul- • fonyl}fenyl)-2-hydroxy 2 -methyl 3; 3,3-tri- f 1-uorpropariamid. 1/6 (s, ·3Η), 3,-1 (d, 2H>, 31 2- 3,3 (in, 2H) , 3,3-3,4 (m, -2H) , 3,7 (d,· 2H) , 3,8 Cd, 2H) , 4,14,2. (tn, 2H) , 1,9-8,0 (n, ’5H)., 8,.1-8/2 (m, 3H) , 8r3 (d, IH) , 1.0,-6, (s·, .IH). 580. (M4-H) * . Př, 237
ί 6.4 (R) -N- (2-Chhor-4-(4-{'3- hydroxypiperidin-1-yl- karbony 1} f.enyl sul f onyl) ; f enyl ) - 2 - hydroxy - 2' - me - thyl.-3,3,3-trifluorpro- ' panamid 1,3-1,5. (2H, tn) , 1,6 (S, 3H) , 1,7-1/9' (tn, 2H), ,278-3,0 (Til, 2H) , 3/4-3,6 (m> 2H) , 3 , G 3,7 (m, tH) , 4.1 (ď, ÍH) , '7,6. (d, 2H) , 8,0-8,1 (nt, 4H), '8,'2.: (s, IH) , 8,3' (d, :1H), 9,-9 (s·, IH) 535 (M+H) * .' .Př- 238
165 (R) -N- (.2-Fluor-4- (4-me.-' sylf enylsulfonyl)fenyl] -2--hydroxy-''2*-tri fluor- ' .me.ťhýl-.3,3.,,3..-tři fluór-· propanamid .-3,3,3 (3,. 3 H) , 7,.72-7,77 (tn,. IH) , 7/86-7,91 (nt, IH). , 8,02 (d, IH) , 8,16 (d,, 2«), ‘8/27 (d,, 2H) , :9,9í. (s, IH) , 10,6 (s> IR) 522- - Př. 413
166 (R-) -N- {2-Chlor-4- (2- hydroxybutyl.su! f onyl) f e nyl·.} -2-hydroxy-2.-methyl--3., 3,3.-;trif luorpro- panami.d- ,0,-80' (t, 3H) 1,23-1,33, (nt, IH), 1,41-1,50' (nt, /IH) , -1,61 (s, 3H) , 3,4 0 (d>. 2H) , 3,.78-3,,30 (nt, IH) , 4,80 (d, IH) 7,86- 7,89 (tn,. -ÍH) , 8,.02 (s, IH ), 8,29 (d, IH) 402- Př. 403;
-94CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
167 (R) -N-{2-Ghlor-4-(2- hydřoxy-2-méthylpropyl- sulfonyl)fenyl}-2-hyd- ,roxy- 2 -methyl -3,3,3- triflúorpropériamid 1,25. (s, 6H) , 1,61 (s, 3HT, 3,47 (s, 2H) , 7,86- 7,39 {ra, IH) , 8,01 <s, IH) ,· 8,2 9 ld, IH) 402 Př. 409
16,8 <R)-Ň-(2-ChTor-4-pro- pylsulfonylfenyl}-2 - hydřoxy-2-methyl-3,3,3- tri f1uórpř Qpanami d 0.,-90 3 H}-, 1,26-1.,3 5' (m. 2H) , 1-,-61 (s, 3H)·, . 3.-,3.2-3,38 (m, -2H) , 7,,36- 7’, 8 9 (ra, ÍH)., 8,02- (s„ IH)./ Š/32 (d, ,1H) , 9,8 8 <s7 372 Př·. .410 .
169 (R) -N-(-2-Chlor-4 - (bu-:. tylsuífonyl) fenyl·}--2-· hydřoxy-2-methyl-3,3,3- trifluorpřopanamid 0,82 (‘t„ 3H)., -1,26-1,3 5 (ra, '2‘Hj, 1,45-1.,.55 (ra, •2K) , 1,6-1 (s, 3H) , 3,31- 3,41 (ra, 2K) , 7,86-7,90 (ni, IH) , 8,-02 (s, ÍH) , 8,32 (d, IH) 386 Př. 4Ϊ-1
' .170 ' (R) -N~{2-Chlor-4-(3.- karbcxyf enylsuif onyl}. - fenyl}-2-hydřoxy-2-methyl - 3.., 3·,. 3 -1 r i f 1 uorpro - panamid 1,58 {Š > 3Ή) > 7,76 (t, lHj, 8,03' (d,, 2H) , 8,, 22 (ra, ,3H) ,- 8,3' (d, ÍH)-, 8,4 (s, IH)., 9,8-8 {.S, IH) 450 Pí: 293
Výchozí látka se připraví acylací 2-chlor-4-feny lsulfanylaníl inu (způsob 5) vhodným chloridem kyseliny za použití způsobu 23. Rozpouštědlo se odstraní v proudu argonu a meziprodukt se použije bez čištění.
Příkladl7l
N-[2^Chlor-4-(4-acetamÍdofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methy]propanamid
Roztok 0,106 g monohydrátu hydroxidu lithného v 1 ml vody se přidá k míchajícímu se roztoku 0,230 g N-[2-chlor-4-(4-acetamidofenylsulfonyl)fenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamidu (způsob 16) ve 2 ml methanolu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 5 ml vody a roztok se okyselí na pH 2 až 3 IM kyselinou chlorovodíkovou. Přidá se 20 ml ethylaeetátu a organická vrstva se promyje 20 ml vody a solankou a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a bělavá pevná látka se promyje etherem a získá se 0,150 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. NMR (perdeuterochloroform): 1,3 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 7,4 (s, IH), 7,7 (d, 2H), 7,8 (m, 3H), 7,9 (s, IH), 8,7 (d, 1H), 9,6 (s, IH); MS (ESP’): 409.
-95CZ 300240 B6
Příklady 172 až 181
Podle postupu popsaného v příkladu 171 a za použití vhodných výchozích látek se připraví 5 následující sloučeniny.
Př. Sloučenina. NMR HS VL
.. 172 N-{2-Chlcř-4- [4-Ň-Í2,2 - dimethylpropanamido)- f enyl sul-f onylf-f enyl} - 2 - .hydroxy-2-methylpropan- arnid (CDClj) 1,3 (s, 9H) ,.. 1,6 (s, 6H; , 7,5-7,9- (m, 7H}'> 8/6' (d; IH)', 9/6 (S„ IH) 451 ' Zp, 25
; 173 N- (2-Chlor-4-fenylsul- fonylfenyl J. ?é2-'hydroxy:- 2-methylpřcoánamid 1,37 .(3.,-6H1, 6,26 Í3, IH).; 7/6-7,7 (m,·· 3H). , 7,9-8,8 (m,. ,3H) , 8,1 (ď, IH) , 8.,,5 í (d, lH) , '9,8· (ŠS, 1Ή) 352 Zp,. 33
174 .(R)-N-[2-Chlor-4-(4- ur e i do f ehyisu.i.fanýl.) fenyl] -2-hydroxy-2-methyl -3,3, 3 -trif luó.rpró- panamid 1,'6 (s..,. 3H) , 5.,9. (s-, 2H):, 7,1 (ď, IH)', 7,2 (s, ÍH), 7,3 (d, 2H),. 7/5 (d, 2H), 7·, 7 (a, IH)., 7,-.8.. (d, IH) , 8,,7' (S, IH) , 9,),6 <S, IH) 432 Zp. 34-
-96CZ 300240 Bó
Př. Sloučenina NMR HS VL
175 (R) -N-Í2-Ghlór-4-(2- .432' : Zp.
ure idofenyl sul fanyl')- fenyl]-2-hydroxy-2- methyÍ-3,3,3-triflúor- pro.panamid'· 35
176 (R)-N- (2-Fluor-^4-(4- 1,6 Í.3., 3H) , 7,3 íd, .406 Zp...
nitrofenyIsulfanyl)- ’ 2H},, '7-, 4- íd, IH) , *7,6 39
f ény 1]-2-hydroxy-2- (a,. 1H>, 7/9- ít., IH): ,
8,2 íd, 2H).
methyl-3 , 3,3-trifluor-
propánámid.
17.7 (R)-N-{2-Ghlór-4-[4~ <2- chioraceťýlamirió)fepýl- sulfanyl]fenyl}-2-hydroxy- 2 -methyl - 3,3., 3 - trifluorpropanamid . 465 Zp. 1'9
Ϊ78 (R) -N-{2-Ghlcr-4 -[4-(2- 1-,,6 (S'í 3H), , .3,2 (s, 5.16 Zp, .
morfo!inoacetyiamino)- SK)·, 3,8 (sr 4H)·, 7,.2 41
fenylsulfanyl]fenyl}-2 - íd,. ÍH)., 7,.3 ÍS, IH}/
7/4 íd, 2K) , 7,7 íd.
hydroxy-2 -methyl -3' ,3,3- 2H) , 7,8 (s„ IH) , 7,9
trifluorpropanamid (d, . IH) , ! 5,7 ÍŠ , IH)
179 (R) - N- {2 - Chior-4 -(4-(3- 1,2 ís/ 9H) , 1,.6- (s, 48S: : zp.
tbutylúr.eidó). féňylsul- 3H)„ 6.,.1 ÍS;, IH) , 7,1 : 43
• fanyl]fenyl}-2-hydroxy- (d, 1B)· „ 7,2 (š, IH) ,
- .7,.3 íd, 2H)„ 7,4- íd,.
2-methyl-3,3,3'-tri- 2H) , 7,7 (s, 1H) „ 7/8
•fluorpropanamid íd,. ÍH) ,, 8,6 ís, , 1H-) ,
9 -, 6 (Si IH)
- Q7 CZ 300240 B6
Př* Sloučenina NMR HS VL
180 (R) -Ň-~~(Ž-Chlor-4 - [4-{.3- f enylureido)?f ényl sul f drny 1 ] fenyl;} - 2 - hydroxy -;2 - methyl-3,3,3-trifluor- própanamid 1,6 (s, 3H), 7,0 (t, IH) ,. 7,1- (d, ÍH) , 7,3 (tn,. 3H) , 7,4 (t, 4H) , 7,.6 (d, 2H) , 7,8 (S, ÍH)·, 7,9 (d, IH) 3,8 (s, IH) 9,0 (s, IH) 9,6 (S, IH) 508 Zp, . 44=
181 (R) .-N- (2-ChÍor-4-{3-t- butoxy-2-hydřoxýpřópyl- amino} fenyl)' -2 -hydroxy^ '2 -methyl -3,3,3- tri - ' f luo rprop.anami d (CDClj) 1,23 (S, 9H) , 1,.73 (S, 3 H) , 2,55 (d, IH)·., .3,12 (m, IH)., 3,.,,27 (tn, IH). ,· 3,4 (m, IH) , 3,5 Cm, 1H)+ 3,.95 (Š, 2H) , 4,24 (-S, ÍH)., 6,52 tdd, ÍH)-> 6,67 (s, ÍH) , 7,95 (d, IH),, 8,34 (Š, IH)' 411 ' Zp.. ' ; 50. , i
Příklad 182
N-[2^Chlor-4-(4-mesylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid
0,55 g m-Chlorperoxybenzoové kyseliny (50 %) se přidá k roztoku 0,22 g N-[2-chlor-4_(4mesylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 207) v 5 ml dichlormethanu a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml dichlormethanu, potom 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se nalije na kolonu Varian Chem
Elut. Po 3 minutách se kolona promyje 20 ml dichlormethanu a organická frakce se odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 40 až 70 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR (deuterochloroform): 1,8 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,9 (m, 4H), 9,6 (m, 2H); MS (ESP-): 445; EA: nalezeno: C, 45,1; H, 4,4; N, 6,2%, Ci7H19CIN2O6S2.0,3 H2O vypočteno: C, 45,1; H, 4,4; N, ' '6,2 %.
Příklad 183
Podle postupu popsaného v příkladu 182 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučenina.
Př, Sloučenina NMR HS VL
i 8.3 (R)’ -N- (1-Oxy-6-methyl- 5-fenylaulfonylpyridin- 2+yl)-2-hydroxy-2-methyl -3,3,3 -trifluorpropanamid 1,,6 ts, 3H) ,, 2,5 U, 3H) , 7,.7 (m, 3H) , 7,.9 (S.i· 2H) i 8,1 (ra, 2H) , 8,4 Cd, IH) 403 ' př/ 2-1-1
- 98 CZ 300240 B6
Příklad 184
N-[2-Am i no-4-( feny lsuífonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3 -“trifluorpropanamid
Suspenze 0,293 g N-[2-nitro-4-( feny Isulfony l)feny 1 ]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-trifluorpropanamidu (J. Med. Chem.,\9%, 39, 4592) v 5 ml methanolu se v atmosféře argonu přidá k míchající se suspenzi 0,03 g 10% palladia na uhlí ve 2 ml vody. Přidá se roztok 0,176 g mravenčanu amonného ve 2 ml vody a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a ochladí se. Přidá se 20 ml ethylacetátu a směs se filtruje přes křemelinu. Filtr se promyje dvaio krát deseti ml ethylacetátu a filtráty se spojí, promyjí se vodou a solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a získá se 0,261 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,55 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 3 H), 7,85 (d, 2H), 9,6 (s,
IH); (ESP-): 387.
Příklad 185
N-[2-Acetamido—4-(fenylsulfbnyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri fluorpropanamid
0,0 1 8 ml Acetylchloridu se přidá k ledově studenému roztoku 0,097 g N-[2~amino-4-(fenyl$ulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 184) v 1 ml pyridinu a roztok se nechá 2 hodiny ohřívat na teplotu místnosti.. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí solankou a suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografle na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až
40 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,89 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 205 až 207 °C; NMR: 1,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 7,57 - 7,75 (m, 4H), 7,8 - 7,9 (m, 2H),
7,9 - 8,05 (m, 3H), 9,8 (šs, IH), 10,1 (Šs, IH); HS (ESP-): 429.
Příklad 186
Podle postupu popsaného v příkladu 185 a za použití methansulfonylchloridu místo acetylchloridu se připraví následující sloučenina.
Př. Sloučenina NMR, HS
186 2- Hydroxy - 2 - methyl -N - [ 2 - T.esylamino - 4 -.(f enyl sul f o nyl) fenyl] -3',3,3-tri- fluoipropánaraiď 1/55 (S> 3H) ,· ·3,0 (s, 3H), 7,5-7,75 (m, 3H) , 7,8.-8,0 (ra, SH) , 8,3 (d, IH) , 9,6 (Šs, 1 H) , 10,1 (ŠS, 1 H) 465
Příklad 187 (R)-N-2-Ch loM-(2-fluorfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-tri fluorpropanamid
0,147 g Tetrakis(trifenylfosfin)pal1adia(0) se přidá kdeoxygenové směsi 1,0 g (R)-N-(2~chlor40 4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropananiidu (příklad 197), 0,263 ml 2-fluorthiofenolu a 0,288 g methoxidu sodného v 50 ml ethanolu. Směs se potom znovu deoxygenuje evakuací a naplněním argonem (tři cykly) a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem za míchání v atmosféře argonu 18 hodin. Směs se reaguje s další částí 0,147 g tetrakís(trifenylfosfm)palladia(O) a zahřívá se dalších 24 hodin a ochladí se a filtruje. Těkavé látky se odpaří
-99CZ 300240 B6 a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé ehromatografie za eluce směsí 20 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,906 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (deuterochloroform): 1,75 (s, 3H), 3,58 (s, IH), 7,1 (t, 2H), 7,2 - 7,35 (m, 3H), 7,37 (d, IH), 8,3 (d, 1H), 8,82 (šs, 1H); HS (ESP'): 392.
Příklady 188 až 196
Podle postupu popsaného v příkladu 187 a za použití vhodných výchozích látek se připraví io následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR a HS
188 (R) -N.- [2 -Chlor-4- (4-fl.úo.r- fenyls.ulf anyl}· fenyl] -Z- hyd·-’ - roxy-2-methyl-3,3,3-tri - f 1 uo-rp ropánami d · (CDClý) : 1,74 (s,-'3H), 3,79 (s,: :1H) , 7,04 (ti 2K) , 7,2 (dd, IH) , 7,27 (d, lti) , '7,39 (dd, 2H) , 8,27 . <d, ÍH) , 8,87. (šs, IH) , MS (EŠP.T:· 39.4 (M+Hp
189 : (R)-N-[2-Chlór-4-{4-(me- thyl sulf a nyl) fenyl s.ul.f anyl} f enyl]-2 -hydroxy-2-methyl- 3, -33 - tr i f i.uorpropanámid .1,57 (s, 3H) , 3,29' (s, 3H) , 7-,,2- 7,4. (m, €H) , 7,8- (šs, ÍH) , 7,9 (d, ÍH) , 9,7 (ŠS, IH)
19 01 (R)'-N- [2-Čhlor-4-{4-· (etho-> ' xykarbonyl)fenylsulfanyl} - fenyl] -2 - hydroxy- 2 -methyl ’3., 3,3 --triílúórpřopanamid (PDCIJ : 1,4 (t, 3H) , 1,79 (s, •3ti},· 3 >68 (s, IH) , 4,35 (kv, 2H) , 7,24 Cd·, 2H)·, T,41 (dd> IH), 7,51 (d„ lH) , 7,92 (d, 2H) , 8,42 (d,; IH), 9,0 (ŠS, IH)
-100CZ 300240 B6
Př, Sloučenina NMR a HS
191?- (R): -N- [2-Chlor-4-methylsul- fany1f enyl)-2-hydroxy-2- methyl-3 ; 3., 3-trifluorpro-. panamid (CDClj)·: 1,76 (s, 3»),. 2,5 (a, 3H) , 3,.82 (ŠS, IH), 7,19 (dd·, IH), 7,3 (d, IH) 8,28. (d, IH) , 8,8 (šs, IH)
192 (R)-N-[2-Chlor-4-(pyrid-4- yísuífanyi)fenyl]-2-hydro- xy-2-methyl -3\, 3-,,3 - tri fluór- propanámid. (•CDCljí:' 1,68 (s, 3H) ,. 6,98 (m,' 2H) , 7,26' (s, IH) , 7,5 (dď, IH) . 7,.6 (d, IH)’, 8,32 (m, ,2H) , 0-,S.6 (dr ÍH)-, 9,38 (šs., ΪΗ) .
193 (R) -Ň- [2-Fluor-4- .(4-fluór- fenyls.ul f any 1) f. e nyl ]' - 2 - hy d ,roxy-2-methyl·-9, 3,3-tri- flúorprópanamid (CDCIJ i 1,73 ,(s, 3H);, 3 , 63 (s, 1Ή)·, 7,02-7,07 (rá., 4H) ; 7,36-7,42 (mr 2HÍ , 8,15-8,23 Cm,. IH)·, 8,50 .('S, IH) , MS (ESP*)' : 37.6
194 . (R)-N- [2-F-íuor-4- (4-methyl- sul f any 1 fenyl sulf any1fenyl] -2-hydroxy-2-methyΙΌ , 3, 3-trif luorpropanamid 1,6 (s> 3H) , 7,05 (d, IH), 7,1 •Cd,· ΊΗ) , 7,3 (d, 2H), 7,35 (d,, 2H) , 7,5-7,7 (m, 2H) 9,6 <s, IH) , MS (ESP’) : 404
195 <R)-N-[2-Fluor-4-(2-fluor- fenylsulfany1) féhýl'1 -2 - hydroxy-2 -methyl -.3,3,3 - tri- fluorpropanamid 1,6 (s, 3H)., 7,1 (d, IH) , 7,15- 7,.5 (šm, 5H) , 7,6 (ss, IH) , 7,7 (t, 1'H) , .9,6 (Šs, IH) , MŠ (ESP*):. 376
1962 (R)-N-[2-Fluor-4-(methyl- sulfanyl). fenyl] -2-hydroxy- '2'-methyl-3,3,3-trif l.uorpr.o·- ) panamid (CDCIj) 1.1:73 (s, 3H1, 2,.47 ,{s,, 3H) , ,3.,63 (s, IH).., 7,0-7,05 (m, 2H)‘, 8,17 (t, IH) , 0.,.83 (s, IH)
Thhiolem použitým jako výchozí látkaje 4-merkaptobenzoát Místo thiolu jako výchozí látky se použije methanthiolát sodný
Příklad 197 (R)-N-(20hlor-4-jodíěnyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,33-trif1uorpropanamid
1,07 ml Oxalylchloridu se přikape k míchající se suspenzi 1,95 g (R)-(+)-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 9) v 42 ml dichlonnethanu a 0,8 ml dimethylio formám idu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se během 35 minut přidá k roztoku 2,5g 2-chlor-4-jodanilinu a 2,94 ml 2,6-di-t-butylpyridinu v 40 ml dichlormethanu a míchá se dalších 18 hodin. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe za eluce dichlormethanem a získá se 2,85 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, IH), 7,9 (šs, 1H); HS (ESP-): 392.
-101 CZ 300240 B6
Příklad 198 až 201
Podle postupu popsaného v příkladu 197 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví 5 následující sloučeniny.
Př·. Sloučenina .NMR HS VL
198 • (R)-x\'-(2-Chlor-4- .benzylfenyl.) -2-hýd- . ’ roxy-2 - methyl 3,3,3 -třifluorpřo- panamid I,/7 (s, 3íl·),” 3,75 (šs., IH) , 3-,95 (Sř 2H) ,- 7,l-?,25 (rn; 7H).> 8’, 1.5 (d„ ΪΗΪ 8,75 (šš; IE)' 358 Zp i 30
199 (R)-Νλ [2-Fluor-4- j odferiyí)' - 2?-hydro- xy--2 -methyl -3., 3·,.3' - t r i f1ůórprópariami d (CDCl,) 1,56' (s, 3Ή) 3,57 .(□, IH), 7,44- 7,.50 (m,. -2H) , 3,08· ít, 2H, ,- 3,56 (ěs, IH) 3'76 2-fluor-4- ' jo dani lín.
20 O1 N- [2 - Fluór -4!- {4-me- thylsulfanylfenyl- sulfanyl)fényi]-2- hydroxy-2-dif1uor- .methyl - 3., 3, - ďi f 1 uór propánamid <CDC13) 2,47 ís,· 3H) , 3,94 ÍŠS, 2H) , 6,15 (t, IH), 6,94-7,00 (d, IH), 7,02-7,05 (d, IH) 7,18-7,21- (d, 2H) ,. 7/-28-7, 31 (d, -2E) , 8;, 15 Ct, IH) 8,52 ís, 1K) 422 Zp., 6..... ·
2.ÓÍ2 (R)-N-[2-Břom-4-{4- methyi sul f anylf e - nylsulfanyl}fenyl]- 2 -hydroxy- 2 -methyl < 3,3,3-trifluor- methyIpropanamid (CDCl,) 1,76 (s.,, 3H) ,, 2,5 (5/ 3H) , 3,-,66 (s, IH), 7,2 (d, 2K), 7,3- 7,33 ím,. 3H). , 7,47 (d, •IE) , 8:-,2-5 - (d, IH), '9,8 ÍS; IH) ' 4,66 b Zp. 11
2-Difluormethyl-2-hydroxy-3,3-difluorpropanová kyselina (připravená podle W. J. Meddleton a R. V. Lindsey Jnr., J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 4948) se použije místo io (R)-(+)-2-hydr0xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny.
2 2,6-difenyIpyridin se použije místo 2,6-di-t-butylpyridinu
Příklad 202 15 (R)-N-{2”Chlor-4-([5-ethoxykarbonyl-3-pyridyl]sulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
0,26g Fluoridu česného se pod argonem přidá k roztoku 0,74 g (R)-N-[2-ch| or^t-( tri isopropy l· 20 silylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 28) v 5 ml bezvoCZ 300240 B6 dého DMA a směs se míchá 17 hodin. Přidá se OJ 7 g chloridu měďného a potom 0,37 g
3-brom-5-karboethoxypyridinu a směs se 4 hodiny zahřívá na 155 °C a potom se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Přidá se 20 ml ethylacetátu a 20 ml solanky a směs se filtruje přes křemelinu, která se promyje třikrát .50 ml ethylacetátu. Filtráty se spojí, promyjí se třikrát
50 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu na koloně
Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 40 % ethylacetátu v iso-hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 53 % ve formě pěny. NMR (deuterochloroform): 1,39 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,00 (s, IH), 4,40 (kv, 2H), 7,34-7,37 (m, IH), 7,46 (d, 1H), 8,18 (s, IH), 8,42 (d, IH), 8,62 (s, 1H), 9,03 (s, IH), 9,04 (s, IH); MS (ESP-): 447.
ío Příklad 203
Pomocí způsobu popsaného v příkladu 202 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučenina.
Př. Sloučenina NMR HS VL
' 2 03 ÍR)-N-{2-Chlór-4- (4-{pyrimidin-2- .yl} f.eny 1 sul f anyl) fenyl j - 2 -.hydroxy- 2 methyl-3>3,3-tri- ' fluorpropanami d 1,61 (s, 3H) , 7,38- 7,52 {ra, 4H) , 7', 65 (d, IH) , 7,.9 (8s, IH) , 8,36 íd, IH) , '3,'38 (d, 2H) , 8,9 (ď; 2H) , 9,79 (ss:, IH) : 452 . Př. 197 a 'Zp, 52
Příklad 204
Podle postupu popsaného ve způsobu 22 (viz. dále) a za použití sloučeniny z příkladu 197 jako výchozí látky, se připraví následující sloučenina.
Př. Sloučenina NMR
204 (R)-N-(2-Chlor-4-{4-nitroEe- nylsulfanyl}fenyl]-2-hydroxy- 2-methyl-3,7 3,2-triíluorpró- panamid (CDCld 1)8 (s; 3H) , .5,0. (s, IH)., 7,2 íd, 2H) , 7,5 (d, IH) , 7.,6 U, IH), 8., 1 íd, 2H).', 8,6 Cd, 1Ή) , 9,3 (s, IH)·
Příklad 205
N-(2-FluoM-fenylsu1fanylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanannd
0,47 ml 2-Acetoxy-2-methylpropanoylchloridu se přidá k roztoku 0,64 g 2-fluor-^k-fenyl25 sulfanylanilinu (způsob 7) a 0,28 ml pyridinu v 10 ml dichlormethanu. Roztok se míchá při teplotě místnosti 90 minut, potom se odpaří těkavé látky. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a přidá se roztok 0,378 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 2,5 ml vody. Míchání pokračuje další 1 hodinu, potom se směs okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a odpaří se asi na ml. Přidá se 10 ml vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí 30 . solankou, potom se spojí a suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 20 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,784 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 91 až 92,5 °C. NMR:
- 103CZ 300240 Bó
1,34 (s, 6H), 5,96 (s, IH), 7,15 (d, IH), 7,23 (dd, IH), 7,27 - 7,4 (m, 5H), 8,02 (t, IH), 9,3 (s, IH); HS: 304; EA: nalezeno: C, 62,8; H, 5,3; N, 4,5; S, 10,5%; C1(;H]tíFNO2S vypočteno: C, 62,9; H, 5,3;N, 4,6; S, 10,5%.
Příklad 206
Podle postupu popsaného v příkladu 205, za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučenina.
•Př. Sloučenina HPLC HS VL
'2Ό6 (R)-N-[2-Chlor-4- (2nit ro aniii no)f eny1] -2 ·hydroxy-2-methyl3,3,3- t rif1uorpropanamid 8,0 8. minut (KPLC způsob d) 402·’ Zp, 47
Příklad 207
N-[2-Chlor-4-(4-mesylaminofenylsulfányl)fěnyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok 0,177 g monohydrátu hydroxidu lithného v 1,8 ml vody se přidá k míchajícímu se roztoku 0,45 g N-{2-chlor-4-[4-(N,N-dimesylamino)fenylsulfanyl]fenyl}-2-acetoxy-215 methylpropanamidu (způsob 26) (0,45g) v 3,5 ml methanolu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidají se 3 ml vody a roztok se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3, Přidá se 20 ml dichlormethanu a organická vrstva se promyje 20 ml vody, solankou a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 30 až 70 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,30 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C. NMR (deuteroehloroform): 1,65 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), 8,4 (d, IH), 9,3 (s, IH); HS (ESP-): 413; EA: nalezeno: C, 48,9, H, 4,4, N, 6,5 %; C17Ht9ClN2O4S2 vypočteno C, 49,2, H, 4,6, N, 6,8 %.
Příklady 208 až 209
Podle postupu popsaného ve způsobu 30 (viz, níže) a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR,. HS VL
208 {R) -N- (2-Chlor-4-ami- nóřenyi) -2-hydroxy-2^. methyl-3./3,3-trif luor-' pfópáhamid 1,..53 (s, 3H), 5,32 (s, 2H) , .&,5d (ď, ÍH) , 6,66 (s, IH)·,· 7,39 (d, IH) 7/45 (s, IH) , 9,30 ís., IH) 28.1 do:
209 (R) -N- (.2-Methyl-4-ami- no fenyl) -2 -hydroxy-2- methyl-3,3', 3:-trif·luor- propanamid (CDClj) 1,69 (s, 3H) , 2, ÍS (s,. 3H) , 3,.60 ÍŠ3, 211), 4,02 (ŠS, ÍH) , .6','4.8-6,57 (m, 2H), 7,28-7,35 (rn, IH) , 7,62 (ŠS, ÍH) 2 61. Zp,.„ 62
-104CZ 300240 B6
Příklad 210 (R)-N-(2-Chlor-^-merkaptofcnyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3.3-trinuorpropanamid
5 mi Anhydridu kyseliny trifiuoroetové se přidá k 0,188 g (R)-N-(2-chlor-^l-methylsulfinylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trif]uorpropanamidu (příklad 92). Směs se míchá a zahřívá se 45 minut k varu pod zpětným chladičem a odpaří se do sucha. Ke zbytku se přidá 5 ml triethylaminu a 5 ml methanolu. Tato směs se míchá dalších 45 minut, potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu, promyje se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu io amonného, suší se a odpaří se za získání 0,177 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy, která se použije bez dalšího čištění. HS (ESP-): 298.
Příklad 211
Uvedená výchozí látka se kondenzuje s vhodným thiolem nebo halcgenídem za použití způsobu podle příkladu 250 a aeyluje se podle postupu popsaného v příkladu 197.
Př. Sloučenina HS VL
211 (R)-N-[6-Methyl-5-feňýlsulfanyl-- pyridin-2-yl] -2-hydroxy-2·-me·*· thyl-3,3,3-trifluorpropanamid .357 (M+H)+ 2 -měthýl -3 -bróm6-aminopyr'idin
Příklad 212
Podle postupu popsaného ve způsobu 63 (viz. níže) a za použití vhodné výchozí látky se připraví následující sloučenina.
Př. Sloučenina NMR. s VL
2121 (R)-N-(2-Chlór-4-(4-me- ' sylfenylsulfonyl)fenyl}- 2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3- -t.r.i f l.u o tpr ópaňám-i d ÍCDClj). 1-,73 (s, 3H) , 3,08 Js, 3H) , 3-,-7 (šs, IH) , 7,89. (dd, IH) , 8,C2 (d, IH) > 8,-08-8,.15 (m, 4tí), St 6.7 (d,. IH) 9,33 (šs,. IH) Př., 1S9
ekvivalentů m-chlorperoxybenzoové kyseliny
Příklady 213-214
Podle postupu popsaného ve způsobu 13 (viz. níže) a za použití vhodných výchozích látek, se získají následující sloučeniny.
-105 CZ 300240 Bó
Př. Sloučenina NMR HS :vl
213 (R) -N-{2-Chlor-4- [2- (mé- tíióxykárbóhýl) f ěnylsulfo-: nyl]fenyl}-2-hydroxy-2 - methyl-3,3,3-třifluo'rpro- panamid 1,6 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) :i Ί,ξ (m, IH) ; 7,8- 7/9 (m„ 2H); 7,95. (dd, IH) , 7,9-8,05 (ss, IH), 8,1 (d, IH) , 8,2-8.35 (m, 2ΗΪ, 9/9 (ss, IH) 464 ,Př.. 10;5'
214 (Řj“N-(2-Chloř-4-[2- Cethoxykarbonyl)fenylsul.- fonylí fenyl)-2-hydroxy-2- methyl-3,3,3 - trif luorn propanamid 1/3 (b, 3E) 1,58 (s, 3H)·,. 4,..3- (kv,, 2fí) , 7, 65·: (dd, ΪΗ)·, 7,8 (ra, 7H),. 7.95 (dd, IH) ·, 9,0 (Š3, IH)-, -8,,1., (d, IH) , 8,2 :(dd, IH) 8,3- (d, IH) , 9.95 (Šs, ÍH) 478 -P.ř. 1Ό6
Příklad 215 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(NJN-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl ]fenyl}-2-hydroxý-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid
0,45 ml Oxalylchloridu se přidá k míchající se suspenzi 1,81 g (Rý-N-[2-chlór-4-(4-karboxyío fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 121) v 100 ml dichlormethanu obsahujícím 10 kapek dimethylformamidu. Směs se míchá 5 hodin a potom se přidá roztok 4,2 ml 2M roztoku dimethylaminu v methanolu a roztok se míchá přes noc. Reakční směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x25 ml), potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluee směsí 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 0,68 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 120,5 °C (zařízení Mettler FP62); NMR (deuterochloroform): 1,70 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 5,20 (s, IH), 7,55 (d, 2H), 7,85 (d, IH), 7,90- 8,00 (m, 3H), 8,60 (d, IH), 9,40 (s, IH); HS (ESP’): 477.
Příklady 216 až 249
Podle postupu popsaného v příkladu 215 za použiti vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR- HS VL
216 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(NřN- diethylkarbamoyl)fenyl- sulfónyl] fenyl} -2:-;hydro- xy-2 -methyl ^3., 3^3-tri- f. 1 u o ro rop dna mi d (CDClj), 1,05-:1,15 (Šm, 2H):, 1,2-1-,3 (šm, 3H) , l.,7 (s;,. 3H) , 3,1-3,3 (m, 2HÍ , 3,5-3/65 (m,, 2H), 5,1 (S, IH}, 7.,5 (d, 2H) , 7,85 (d, IH) , 7,95-8,0' .(.ra, 3H) , 8,6 (d, IH) , 9,4 (šs,. IH) 505 ' Př,.' 12.1
- 106CZ 300240 B6
217 (R) -N- (2-Chlor-4-J{4- ÍN- (3-hydroxypropyl)karba- moyl1fenylsulfonyl}fenyl) -2-hydroxy- 2 - methyl- 3,3,3-trifluorpropanamid •1,65 ÍS,. 3H), 1,7-1,75 507 Př, 121
(m, 2H) ,. 3.,25-3,.35 (m,
2H)h, >3·.,4--3,5 (rii,. 2H).,
4,45 (dd, IH), 7,95-
8,05- (m, 4H) , S,l (d,
2tí)., 8,2i (Š, IH) , 8,35.
(d, IH) ,. 8,6-8,7 (m,
1tí), ,9,9 (-Ss, IH)
218 ; (R) -N- (-2-Chlor-4-{'4- [N- (2,3-di hydroxypropy1)- karbamóylJ fenylsulfonyl}- f enyl)-2 -hydroxy-2 -me- thyl-3,3,3-trifiuorpró- panamid 1/6 .(3,. 3H)', 3,1-3,2 (m, ΪΗ)', 3,.3-3,5- (m,. 2tí)., 3,6-3,7 (m,: 2H) , 7.,85 (Šs,. 1tí), 7,95-8,0 (m,.. IH) , 8,-05-8.,.10 (my 3H)·, 8,10-8,15 (ra, IH), 8,2 (ď, IH), 8,3 (d, 1tí);, 8,7· :<dd, IH), 9,9 ' (>' 523 :.Př. 121.
219· ‘ (R): -N- [2-.Chlorů- (4.-kar- (CDCl-J 1,65 ÍS, 3tí) , 449 Př,.·
bamoyífenylsulfónýl)fe- nyl] ^2-hydroxy-2-methyl- 3,3,3-Grifíuorpropanamid 7,60 :'(>·, ,1tí) , 7,95 (dď, IH) , 8,0-8,05 (m, 4tí)-, 8,05-8,1 (rn, 1K) ,· 8,1- 8,2 (πί, 2H) , 8,3· (d, IH) ,. 9-,:-9. (S, IH) 121
220 . (R) -N- {2-ChlÓř-4- [4-(4'-t- butoxykarbonylpiperazin- 1 - ylkar.bd nyl if enylsul foňýl ] f enyl} -.2'-hydroxy-2 - methyl -.3,3 ,:3 - trifluorpropanamid (CDCl-J l-,4’5 ÍS', 9H), 1,7 ('3Γ 3tí), 3,.25-3,55 (šm,.. 7H) , 3/7-3,8 (m, 2H), 7,.5 (d, :2H) , 7,85 (dď, 1tí) , 7·, 95-8,0· (m, 3H) , 8//.6 (d, IH) , 9,35 (S, IH) 618 Př. 121
:221 (R)-N-(2-Chlor-4-{4-[N- (2 -hydroxy-1,1-di methyl- ethyl)· karbamoyi] f enylsul - 1 fonyl}fenyl)-2-hydroxy-2 - methyl -3,3 ,.3-trif Íuorpropanamid 1,25 (s, 6H) , 1/6 (5/ 3H) , 3,5 (d, 2H)·, 4,8 ' (dd, 1tí), 7,,75 (s, IH) ,. 7,..9 (ď, 2H)., 7.,95 (dd, 2tí) , 8,05 (d, 2H) ,· 8i 15 (d:,. 2tí), 8;, 3 (d, IH) , 9,90 (s, ÍH) .521 Př'.· 1.21
_ 1Λ7 CZ 300240 B6
222 <R)-N-{2-Chlor-4> (4*(N- pyřimidín-2-ylkárbamoylj - fenylsuifonyl]fenyl}-2 - hydroxy-2-methyl-3,3,3- tri-fluorpropanamid IČDClj) 1,75 (s, 3H) , 5,2 (ŠS, IH) , 6,6 (ddr IH), 7,1. (ďd, IH), 7,8- 7,9 (m, IH) , 8,0. (d, IH) , 8,05 ÍS, IH):, 8,25 (d, '2H>, 8,60-8,7 (ra, 3H) , 9.,05 ÍS, IH) , 9,6 -í's, ΪΗ)1 527 Př. 121
223 (R): -N.ť {2 -Chlor - 4 - [ 4 - (N- methylkárbamoyl.) fenylsul- fonyl ] f e nyl-} - 2- hydřoxy -2- methyl -3,33 -trif lučrpro- panamid (CDClj) 1,7. (s, 3H) , 3,0 (d, ÍH)., 4,.2 (-3, IH) , 6;2 (ŠS, IH):, 7,3-7-,9 (m, '3H)·,· 7::,9-8,.0 '(ni,; 3H),„ 8/.6 (d, ÍH) , 9,35 (šs,. IH)' 463- Př., 121
224 (R) -Ň-(2-Chlor-4-[2- (.4- methylpiperazin-l-yikar- boriyl Ϊ fenyl sul fonyl ] f e - nyl}-2-hydroxy-2 -methyl 3 ,.3,, 3-trifluorpropanamiď (dms'o-56. + acoh-S4) 1,55 ,ÍS, 3H-b 2,68- (šs,. 3H) ,. 2,97-3,02.. (šm, 2H) , 3,10.-3,,13 (Šd, 2H), 3,3 0-3,3 2 .(Šra, 2H) ,. 3,84-3,.86 {-šm, 2H) ,7-,40, (ď, IH),, 7,6 (t, IH) , 7,7 (t, ΤΗ) , 7,89- 7,94 {m; IH) , 8,05-8,07 (ra, 2-H)., 8', 32 (d, IH) 532 Př. 12-5
‘225- (R) -N-(2-Chí or - mór - ' foliňókařbónýl}feňylšúl- fonyl]fenyl}~2Íhydřoxy-z- methyl-3,3,3-trÍfluorprd- panamid (DMSO-56 + ACOH-5J '1,55 (s, 3H) ,. ,3.,02-3,07 (tti, 2H):, 3,52-3,94 (ra, SK) , 7,35 .íd,. IH), 7,58 (t, IH) , 7,.8.5-7,92 (ra,. IH) , 8,03- Cd;. IH) , 8, 10 ÍS, IH) , .8-,32 (ď, IH) 519 Př. ,125
- 108 CZ 300240 B6
226 (R)-Ň^{2-Chlor-4-(2-Tthiazolídin-3 -ylkarbony!)feny lsul fonyi] fenyl}-2-hyd- roxy-2-methyl-3,3 ,.3- t r í f1uorpropanamid (při 373 K) : 1,64 (s, 3H), 3,0-3,06 (šm, 2H), 3,40-3,45 (sm, IH), 3,87-3/9 <šm, IH) , 4,12. -4,2. (šm, IH) , 4,61- 4,67 (šm, IH), 7,47 (d, IH), 7,68 (t, IH), 7,78 (t, IH), 7,95 (d,- IH) , 8,09-8,,12 Im, IH) , 8,31 dd, ΪΗ) , .9,71 (.šs, IH) 521 •Př. 125
227 .(R) -N- [2-Chlor-4- (Ν/,Ν-di.- •efchy.i karbamo.yl methy 1-s.ul - fony!)' f enyl ] - 2 -hydroxy- 2 - methyl-3,3, 3-trif luorpro.-. panámid 0.,92-0,97 (t, 3H) , 1,.06 -1/1 Cpi 3H) , 1,62 (s, 3H) , 2,15-3,2 (kv, 2H)., .3.,.33-2,38 (kv, 2H) , '4,68 (;Š,- 2H), 7,36-7,9 (tn, IH). i 8,02 (s, IH) , :8., 29 (4, IH) 9,94 (s, ,1H) 44.5 př. 1-25
.223 (R)-N-.(2-Chlor-4-(karba- moy 1 me thyl sul. f onyl) f e - nyl],-2-hydroxy-2-methyl- 3,3 ,.3-triflúorpropanamid 1,62' (s, 3K) , .4,.-29 (s, 2H) , 7,8.6 (d, IH) , 8,0 (s, IH) , 8,3 (čt, IH) , 9,92. (5, ΪΗ) 387 Př- 314
229 (R) -N-{2-Chlor-4- [N- (.2- hydroxyethyl) karbamoylme - t hyl sul f onýl ] f e nyl} -2/ - hydroxy-2-me thyl -3,3 ·, 3 t r if1uorpropanamid 1,5.3 (S, 3H) , 3,02-3,07 (m, 2H) , 3,28-3,3/4 (m, 2H)'.,. 4:,44 (s, 2H) , 4,.65 (t, IH) , 7,.84-7,86 (m, 2H) , 8,0 (s, IH) , 8Z31 Cd,. ,1H). 431 Př. 3 Ί4
230 (R)-N-[2-Chlor-4-(N-iso- propylkarbamoýlmethyl- sulfonyl)fenyl]-2-hydro- xy-2‘-methýl~3., 3·, 3-t-ri- fluorpropanamid 0,97 (d, 6H)Z 1,.6.3 (s, 3H), 3,653,73 :(m, IH) , 4>26 (s, 2H)ť 7,817,84 Cm, IH)., 7,9.2' (s, IH) , 8,31 (d, IH) 429 Př, ' 314
- 109CZ 300240 B6
231 í R) -Ν·- [ 2 - Chlor - 4 - ;<N-pyr i - midin-2 -ylkárbamoylmethyl sulf ony-l) fenyl] -2- hydroxy-2-methyl-3,3,3 - tri fluorpropanamid 1,.62 (s> ' 3H1, 4,81 ÍS, 2H>, 6,,51.-6,55 (m, 2H) , 7,2-7,23 ím, IH) , 7,88- 7,91 Cm, ΪΚ)., 7,97 (s, IH) , 8,33 (d, IH) , 9,95 4 67 (M+H)+ '.Př; 314
'ís, IH) , 10,9 (s, IH)
232 (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(N,ří- di ethyl karbamoyl ) f eny-1 - sulf aný 1' ] 6'é nyl} - 2 - hydro - xy-2 - methyl -3 ,··3 ,·3 - tri flUořpropánarríid 1.. .0 .-(.t;· 3.H), 1,14, (t, 3HÍ‘„ 1/6.0 (s, 3H) , 3,05 (kv, 2H):·, 3,44 (m, 2H). , 7,30 (rn, ,3H) , 7-,41 (m, 2H)+ 7,49 {s, IH), 7,86 (ŠS,· IH) , 7,95 íd, IH) , 9.. 73 (SS·, IH)·· 4.7-3 .Př. .2.92
233 '. (R) -Ň.- [2-Chlor-4- {4-k'ar- ' bamoy! £ e ny 1 s u 1 f i ny 1.): f e - nyl ] - 2 -hydroxy-2 -methyl - 3 ,-3,3+'t rif luorpropanamid. 1, 60 (s, 3H) , 7', 3 (d, 2H) + 7,4 íd, 2H), 7,50 (dd. IH) , 7,65 (d, IH) , 7,3-8,0. {m, 3 K) , 0,1 íd·,. ÍH), 9,80 ÍS, IH)’ 4'35 (M+H) + Př, 280
234 ' (R) -M- [2-Chlor-4-(-4-N,ří- di ethyl karbamoy Ifenyl sul - fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- methyl -.3 ,3+ 3 -t rif Íuorpro - panamid (CDClj) 1/05-1,25 ím, 6H), 1,7 (s,; 3fí), 3,2- 3,3 -(m, -2H) , 3,4-3,5 ím, 2H) , 5,25 ís, IH) , 7,2-7,3 (m, 3H), 7,35 íd, IH),-, 7,4'5-7:,5 (m, ÍH) , 7,95 (dd, ÍH), 0,4 Cd, ÍH).,, 9,2 Cs, IH) 475 (M+Hj ' Př... 2 91
235' (R)-N- [.2-Chlor-4- (4-N,N- dimethylkarbamoylfenyl- sul f lny ί) fenyl· ]' - 2- hydro-'' xy-2 -methyl-3., 3,3 - tri - fluorprópanámi d 1,60' (S.„ -3H) , 2,95 (d, 6H) , 7,3 íd, 2H) , 7,35. -7,4' (m, 3K) ,. 7.,6 ís, 1-H) , 7,8-8.,0 (nť, IH) ; 8,05 (d, IH), 9,8 (s, :1H) 464 (M+H) * Př , 280
-110CZ 300240 B6
236 (R) -N- [2-Chlór-4-.(4-(2- hydroxyethoxykarbonyi)- fenylsulfinyl). fenyl] --2.- hydroxy-2 -methyl-3,;3,3,- t r i fluorpropanamíd 1.6 (s> 3H)-,. 1,75 (a,, IH)i 3,9-4,0 (m, 2H)> 4,4-4,5 (m, 2H), 7,39 íd, 2H), 7,5 Cd, IH) , 7.7 (3, IH) , 8-8,0' /ím, 3Éj , 8,1. (d, ÍH)., 9.8 (s, IH) 430. (M+H) ‘ Př.. 280
237 (R) -N- [2-Chlo'r-4- (;4- {2- mo r f o1inpethylami nokarbon yl} f enylsul f ánýl) fenyl ]:- 2-hydroxy-2 -methyl-3,.3,3- t rifíuorpřopánamid (CDCljj. .1/75 (8,, 3H) , 2,4-2,6 (m,. ,4H) , 2,6- 2,7' (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2 H) , -3,7-3,8 Cm, 4H), 6:,8-6,9 (s, ÍH), :7.,.2-7-, i (m, 3H)·, 7,35 (dď, ÍH) , 7,.5 (5,. IH) , 7/.65 (d, 2H}., 8,4 (d, IH)., 9-,25 (š, IH). 532 (M+H) * ,Př-. .2'9.1
238 (R) -Nr [2-Chlor-4-- (4-..{3- hydroxypiperidin-í-ylkarbony!.} fenyl sul f anyl) fe^ nyl]-2-hydroxy-2-methyl- .3X3,3 -tri.fiuorpropanamid 1,0-.1,05 {m, IH) , 1,05-. 1>UÓ ím, 4H) , 1,3-1,4 (S, 2H), 1,6 (3, 3H), 4’,,0-4.„1 (τη, 3H) , 7,25- 7/4 (m, 4K) , 7,4-7,45 (m, IH) , 7,6 (s, IH);, 7,85 (Š\ IH) , 8.,05 (d, IH)/ ·9',80ι ÍS, IH) 503 Př. ' :29.1.
'2 3 9 (R), -N- [2-Chlor-4- (4- {N-. [5-methyÍpyrazcl-3-yl]- karbamoy 1} fenyl s.ul f anyl).;- fenyl]-2-hydroxy-2-methyl - 3·, ii -trifluórpro - panamid (ČDClj)' 1,75 (S, ' 3H), .2,2 (s, 3K) , 5.,35, (s, IH), ,5,6 (šs, 2H)·, 7,2- 7,2.5 Cín, '3H>, 7/45 (dd, IH), 7,55· (d, ÍH) , 8,0 Cd,. ;2H) , ,3,4 (d, ÍH),. 9, C. (s, IH) 497 (M+H)+ Př. 291
24Ó (R) -N-' [2-Chlor-4- (4-{N- [isoxazol-3-ýl..Í kárbamdyl}fenylsulfanyl)fenyll- 2-hydroxý-2 -methyl-3., 3:,.3'- t r i f 1 uo rp'rop anam i d .1,6 :(s, 3H), .5,5 (s, 2H), 5.,,85 (d,· IH) , 7,3 5. Cd, 2H) , 7,.5. (d, IH) ,. 7,.95. (d, ÍH)', 8,1 (d, ÍH) , 8,3. (d, 2H)', .8,8 (9, III), 9,8 (s, IH) 484 Př'. 2 91
-lll CZ 300240 B6
241 (R)-N-{2-Chlór-4-[3:-(4- methylpiperazin-l-.ylkar~ bonyl) fenyl sul fonyl.] feny 1}-2- hydroxy-.2 -methyl - 3,3,3 -trřf1uorpropanamid 1,6 (s, 3ΗΪ, 2,23 (m, 5H·) 2,36 (šs, IH) , 3,2 (šs, 2ΗΪ , 3,6 (δα, 2H) , 7.,7 (d„ 2H}', 7,9-3,13 ' (m> 4Ή) ,; 8/23 (s, IH) ,, 8,31 Cd i. IH), 9,9 (Š..S, IH) 532 Př. 170
242 (R) -N-{2-Chlor-4-[3- (N- methýlkarbámoyl.) fenyl-sul- fonýí}fenyl}-2-hydroxy-2 - methyl-3,3,3-břrfluór- propanamid, 1,58 (s, 3H) , 2-,..8 (d, 3H>, 7-,:71 (t, 1K) , 3,0 (d, ÍH) , 8:,12 (m, 3 H) , '8,3 (d, ÍH) , 8,3 8 (g, ΊΗ) , 8,7 (d, IH) 4.63 ' Př.. 170
243 (R)-N-[2-Chlor-4-[3-lpyr- ról i din -1-yí kařbóriý 1) f enyl sulfonyl] fenyl} ^'2- hydřóxy>2-methýl-2,-3,3 t ri f1uorpropanami d 1,59' (s,.. 3H), 1,.84 (tn, 4H) , -3,32 (tn, 2H) , 3,48 (t, 2H>, 7,68 (t, ÍH)·, 7; 83. (d, IH) , 7,98-8,1 •(τη, 3H) a, 19 (s, IH) , 8,3 Cd, IH) 505 (M+H) + :př. 1.70
24.4 . (R) -N-{ 2-Chlór-4-.[3-kar'- bamoy1fenylsulfonyl]fe nyl} - 2 -hydroxy-2, -methyl- . 33,, 3 -1 r i f-luorpropanamid í-,58 (s, 3H), 7,6 (a, Ifí) , 7,7 (ťz IH) , 8,0 (d, 1ΗΪ, 8,13 (m, 3H). , 8/25 (š'S., IH), '8,3 íd, IH) , 8-,41 (S, ÍH) 44 9, •;př. .170
245 ; (R) -N-[2 ^Chlor-4-(·3- [N1 - (2-N/N-dimethylamino- ethyí) kárbámdyl·] fenylsul- fonyl}. fenyl} - 2 -hydroxy-2- me,thyl-3,3, 3-trifluórpr.o- ; panamid 1;5S;: (s';, 3H) 2,20 (s, 6H)., 2,44 (m, -2H) , 3,2.7' (τη, 2H), 7,71 (t, IH) , 7,. 99: (dd, IH) , 8,14 (m, ,3'H) ,: '8,3 2. (d, IH).,. 8,4t, (Š, IH) , 8,7. (t, IH) 522. Př*. .170
;246 . (R)-N-{2-Chlór-4-[3-N,N- dimethylkarba.mqyl-f enyl-. sulfonyl]fenyl}-2-hydroxy- 2-methyl - 3:, 3, .3 t ri - f luorpropanamid (CDClj) 1,71 (š, 3H), 2,,/98 (s, 3H) , 3,12 {s, 3H) , 4,35 (š, IH) , 7,6· (m, 2H) , 7,84 (dd; IH) 7,98 (m, 3H), 0,6 (d, IH) , 9,23 (s, IH), 477 Př.' 170
-112CZ 300240 B6
247 (R) -Ν' (2-Chlor *4 +[3- (pyr- rolídin-l-ýlkarbonyl)fenyl sul fonyl ] f enyl}-2-hyd- roxy-2-methyl-3,3,3-tri- fluorpropanamid retenční’ čas 25,39 minuty (HPLČ způsob c) 533 Př. 170
243 . (R) -N- {2 -Chlóř-4- [3 - (mor- ’ folinokarbonyl:) fenylsul- fony 1 ] fenyl} - 2 -hýdróxy-2.- me t hyl1. 33. -1 r i f -Ϊ uo rp ro - panamid retenční, čá& 27,28 mi- nuty (HPLC způsob-c) 519 Př;.- 170
249 . (R) -N-{2-Chlor-4-.'[3r . (fchiómórfo!ihokarbony1)- fenyl sul fonyl] f enyl }.-2 - hydroxy-2>-methyl-.3,3,3- trifluorpropanamid retenční- čas 29.,70 minuty (HPIíC způsob cl '535 'Př, 170
Příklad 250 (R)-N-{2-Chlor-4-[4~{pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenylsulfanyl]fenyl}~2-hydroxy-2-methyl5 3,3,3—tr i fluorpropanamid
0,038 g chloridu měďného se přidá ke směsi 0,21 g (R)-N-(2“chlor-4-merkaptofenyl)-2hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 210), 0,258 g N-(4-jodbenzensulfony1)pyrrolidinu a 0,042 g methoxidu sodného v 5 ml DMA. Směs se zahřívá 4 hodiny na 150 °C, io potom se ochladí a DMA se odpaří Přidá se 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody a směs se filtruje.
Vodná vrstva se extrahuje třikrát 20 ml ethylacetátu a organické vrstvy se spojí a suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se ěistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí· 0 až 10 % dichlormethanu v methanolu a získá se 0,16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform): 1,75 (s, 3H), 1,75 - 1,85 (m, 4H), 3,2
- 3,3 (m, 4H), 4,0 (s, IH), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,4 - 7,45 (m, IH), 7,6 (s, IH), 7,7 (d, 2H), 8,45 (d, IH), 9,15 (s, IH); MS (ESP-): 507.
-113CZ 300240 B6
Příklad 251 až 279
Podle postupu popsaného v příkladu 250, za použití vhodných výchozích látek, se připraví 5 následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS VL
251 (R)-Ň-(2-Chlor-4- [4- tdimě- thylaminosul fonyl) f enylsulf anyl·] fenyl}-2-hydroxy- : 2-methyl -3 >3,3 - tr.if luor- •propanamiď (CDCI,). ' 1,75 (s·, 3H·)·, 2/7 .(a, 6H),' 3,6 (8, IH) , 7,25- .(d, 2ΗΪ, 7,45 (dd, IH) , 7,6 (d,· 1ΗΪ , 7> 7 (d, 2H)> 8,45 (d, IH)', 9,1 (š„ ,1K). 4'81 -Př; 21Ό-
252 (R) -N- [2 - Chlor-4 - '(,4 -'hyd- ' roxy-fenylsulfanyl)fenyl]- 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- trifluorpropanamiď (CDC1J 1,75 (s, ' 3H),, 4 í1 {S, IH) , 6,75 (d, 2H) , 6,35 Cd, 2H)‘, 7,3-7.,4 (m, ÍH), Š,;2 (d, IH), 8>9 (a, IH) 390 Př. 197
253 (R)-N-[2-Chlor-4-(3-fluor- fenylsulfanyl)fenyl]-2-- hydroxy-Zmethyl-d, 3,.3- trifluorpropanamid (CDClj) 1/75 (s, OK), .3-,75 (s, IH), 6,9-7,0. (m-, 2H). / ,7,0.5 (d, IH) , 7,2- 7,3 (m, IH) ,· 7, 35 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9/0 (s, IH) 3.92 .Př. 1.97
254 (R) -N-[2-Chlor-4-(4-sulfa- moylfenylsulfanyl)fenyl]- ' 2 -hydroxy-2-methyl- 3,.3-/3 - ' t rif1uórpřópahamid, (CDČIJ 1,7 (Š, 3H), 5,2 (s> 2H}., 6,7 (g, IH).,. _ 7,27,25 (m,. 2H)., 7-,4 (dd> 1H),‘ 7,.S (ď, IH) , 7,8 (d, 2H)·, 8,5' (d, 1K), 9,55 (s, IH) 453 • Př:. .2.10 ,
- 114CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
255 (Rj -N-{,2-Chlor-4- [4- (gua- nidinosúlfónýl)fenylsul- f anyl ]' f enyl} - 2 -hydroxy τ 2. - .methyl-3,3,3 -trifluór- .propanamid; 1,6 čs, 3H) ., 6,75- (s, 4H), 7,3 5 (d, 2H),( 7,5 (d; IH), 7,6-7/7' (τη, 3H) , 7,9 (s, IH) , 8,1 (d, ΪΉ), 9/8 (s„ IH) 495. Př. ' 210
256 (R) -N- [2-Chlór-4-(thiažoP- 2-.yls..ulfanyl)fenyl] -2-hya-· róx'y-2 -methyl -3,,. 3,2- tri- ' f1uorpropanami d 1,62 ('Sr, 3H) , 7,6.4, !’(ad.,. IH) ,. 7,75 (d, IH), ‘7,82 (d, IH) , 7,87 (d, IH) , 3,12' : id> 1Ή}, 9·, 8 (šs·,. IH) .383 (Μ+ΗΓ Př. 197·
257 (R)-N-[2-Chlor-4-(1-me- • thýllmidažol-2-ylšul- fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2 - methyl-3,3,3 -trifluorpro- panamid ‘1,6 (s, 3H) , 3,6.4' (s., 3H) , 7,1 (dd, IH) , 7,12 (d, IH) , 7,23 (d, ÍH), 7,4 9 td, IH)', 7,86 (ď, 9,.7 (šs, IH) 38 0' (m+hP Př, ;197
258 , (R)-N-[2-Chlor-4-(5-me- thy í -1,3,4 - thiadiazol -2- ylsulfányl)fenyl]-2-hyd- roxy - 2 -methyl -3,3., 3 - tri - fluorpropanamid '1,63 Cs, ,3H) , 2,66. (3, 3H), 7,7 (dd, ÍH), 7,94 (d, IH), 8'.,-15. (ď, IH) 9,7 (ŠS, IH) 396 .Př. 197
259 (R) -N- [2 -Chlor-4-, (pyrimi- din-2 -ylsulfanyl> fenvl]-2 - lhydroxy-2-methyi-.3y 3,3- tři fluorpropanamid. ?l/64 (s, 3H)', 7,29 Ct, IHj , 7,62 (ďd, ,1H)., 7/'83. (,d, IH)., 0,9: (ŠS,. IH) , · 8,1 i' * ' ’ J' ' td., ÍH) / 8,63 (d, ,2H);, 9·, 8 (Šs, IH) 378 (M+Hjl: Př. 197
26Ό (Rj. -N- [2-Chlor-4- (imida- zol-2-ylsulfanýljfenyl]-2- hydroxy-2-methyl-3,3/3- trifluorpropanamid 1,,6. (s., 3H)·,. 7,2 (dy IH), 7,3 (s, 2Π), 7,75- (-d, IH) , .7·., 8.7 (dd,. IH) , 9,7 (šš, IH), 12,9 (šs, IH) 3 64 Př. 197
-115CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
261 (R) -N-[2-Chlor-4-(benzo- .thiazol-2-ylsulfanyl)fenyl· 1 - 2 - hydroxy*- 2 -methyl - ’3,.3 3 -1rif luorpropanamid (CDCI3) 1,3 (s, 3H) , 3,9 (Š,,- IH) , 7,25- 773· (m, IH), 7,4 (t, IH) , 7,7 (dd, 2H) 7,8 (dd, IH) , 7,9 (d·, 1K).,. 8; 5 (d> IH·) ,· 9,2 (93, IH) 433 (M+H)Λ ;Př. 197
262 <R)-N-[2-Chlor-4-(5-chlor- behzothiazol-2-ylsulfa- nyl) .fenyl! - 2 - hydroxy-2 - m'ěthýl-3,3,3,-črif luofpród panámid (CDCIJ 1,75 (a, 3H), 2,7 ís, 63),. 3, 6· . (S, 1K) , 7,25 7(’d, )2H) , 7,45 (dd,' IH) , '7,6 (d, IH) , 7,7 (d, 2H) , 9,45 (d, IH) , 9,1· (s, IH) 467. (M+H) * :Př. 210
:2:63. (R) -N- (2 -Chlor-4 - (N-me - ,t hyl - 4 - mesylaminofenyl sul·- : fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2- methyl-3,3, 3-frif luořpro- panamid '1,6 Cs. :3H), -2,9 ís, 3H) , 3,2 (s, 3H) , : '7,4 (m, 5H) , 7·,·5· (s, :iH), 7,8 ís, IH), 8,0: íd, 1K) 481 Př; .210
264 (R).-N- [2-Chlor-4- (2-hit- ro fenyl sulf anyl ) fenyl· ] - 2 - hydřcxy-Z -methyl-3,3,3- tri fluorpropanamid 419 Př. 210
265·Μ (R) -N~ [2-Ch'lor-4- {2,3-H-2- : oxo-3 -met-hylbenzoxazol -6 - ýl sul f anyl ) f enyl ] -2 - hydro- - xy-2-methyl-3,3,37tri- fluorpropanamid 1,6: 'ÍS, 3H)', 3,4 (s, 3H)y 7>2 (d, ÍH), 7,4 (m, 3H) 7 7,5 (s, 1H);, 7,8 (s, ÍH) , 7,-9. (d, IH), 9,7 (.S, .IH); :445 Př. 210
26&rr_ ÍR)-N-[2-Chlor~4-(2-0X0- 1, 3-diméthýlbenzi.midažo- lidin-5ylsulfanyl)fenyl] - 2 - hydroxy-2-methyl -3,3,3 -· tri f luorpropanamid. 4 58 Př. 210
-116CZ 300240 Bó
Př. Sloučenina NMR HS VL
2.67^ (R)-N-{2-ChÍQr-4-[-4-(2- oxopyrroiídih-l.-yi ) fenyl sulf anyl-} fenyl} -2-hydroxy- 2-methyl-3> 3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s>. 3H) , 2-, 0 (m, ,.2H) , 2,7 (s, IH) , '2,9 (.s:, IH) , 3,8 (t, 2H) , 7,2 (d, IH) , '7,3 ($, IH)·, 7,4 (d, 2H) 7,7 (d-„ 2H) , .7,9; -(d, IH) 45.7 Př, 210: '
268 (R) -N- [2-Chicr-4- (1,2,3,4- H-l, 3-dimethyl-2,4.-dioxo- c-hi nažó 1 ί ή - 6 - y 1 s.uí f ariý-l) - f enyl]-2-hydroxy-2-methyl/ .3,3, 3-trif ltiorpropariámid 1,6 (s-,3H), 3,2 ,(s, ,3H),· 3,5 (s., 3H) , 7,3' (;d, IH) , 7.,5 (rit, •2H) , 7,3.·. (d, 2H) , 7,9 (s, 1K> , 8-, 0 (ď, ;2H) 486' Př. 2:10. a Zp 54 ' ;
'269 (R) -N- {2-Chlóř-4- (2H-benz- -imidazol - 2 -óri- 5 ^ylsul f a - hýl) f enyl}. -2 -hydroxy- 2 - methyl -3,3,3-trifl.uorpřóparí-· amid 1.6 (S, 3H) , 7,0 (m, 2H) , 7,1 (m, 3íi) , 7.7 (S, IH) , 7,.8 (d, 1H)„ 9,6 (s, IH) 10.7 (s, IH), 10,8 (S, l-H) 430 Př. 210. a Zp S8‘
270 (R)-N-{2-Chlcr-4-(4- ace.tylfenylsulfanyl)fenyl }-2-hydroxy-2-me thyl- -3 ,-3 /3-t rif1uorpropanamid :1-,6 Cs, OH) , 2-,6 (s, iH) 7,3 (d„ 2H) , . 7,5 íd, IH) , 7·,? -(.S, IH), 7,.9 (d, 2H), 8,1 (d, IH) 41-6: ' .Př. ' 210
2.71 (R)-N-{2-Chlor-4-(4-amino-- 3 kárboxy fenylsu1f any1)fenyl·} -2-hydroxy-2:-methyl - 3,33- -1 r i f luorpropanamid- .1,6. (s, 3H) , .6,8 (ď, IH), ltQ. (d, ,1H), 7-,l (s, ÍH), -7,4 (d, 1H)„ 7,7 ($, IH)., 7,.8 (d, IH) , 7,9 (s, IH),. '9,6 (S, IH) :.433 Př-. 210
272 . (R-) -N-[2-Chlor-4- (4,,5-di- ' fenyl-2-oxazolylsulfanyl)- fényl}-2-hydroxy-2-methyl- 3,3,3,trif luorpropanamid. (CDCI,·) 1,75 (s, 3H).,; 4,-tf (Š, IH) , 7,25-7,4 (rn, ,$H) , 7,45-7,.55 (m, 2H) , 7,65 (dd, 3H) , 7,75 (d; IH), 8,45 {d, IH), 9,1 '(áfi,. IH) :519 (M+H)’ Př. Ϊ197
-117CZ 300240 B6
Př. Sloučenina· .NMR HS VL
273 (R) -N-{2-Chlorů {1-ethýl- tetrazol-5-ylsulfanyl). fe τ nyl}-2-hydboxy-2-methyl- 3,3·, 3-trifluorpropanamid (CDCij) 1,55 (t, 3H).y li 75 (fl, 3H), 4,40 (kv, 2H), 4,55 ís, ÍH), 7,5 (dd, IH), 7,65 (d, 1H)„ 8,45 (d, IH), 9 >20 (ŠS, ÍH) '396· (M+H)'* př: 197
274 .(.R) -N-(2-Chlor-4- (4-iso- propyl-4,5-dihydro-1H - 1,2,4 - t-riazol-5-oh-3-yl- : sul£anyl)fenyl}^2 -hýdroxy- 2-methyl.-3,3> 3 -tri.f luor.- přopaharnid f (CDClj·) · 1-,.55 (d, 6H), 1,8· (S, 3 H) , 3.7 (ŠS, LH)·, 4,8 (σι, IH);, 7,9 (rn, íh) ,. 8,05 (:d, íh): 8.8 (d, IH), 9,45 (ŠS-, IH), 10,15 (Šs, IR) 457 (M+H) * .‘Př · .197-
.275 í (R) - N - {2 - Chl or - 4 - .(3 · - chlor- 4-£ luor fenylsulf.anyl} feny! }-2-hýdroxy-2-methyl- : 313,3> trifluorpropanamid 1,75 (s, 3H)3,55 ÍŠ, IH), 7,..1. (t, 1H),> 7,2-7-,3' (m, 2E), 7,33-7,45 (m, 2H) , 8,3 5 (d, LH), 8,9 (Ss,, ÍH) 42 8 : (,M+H)' + Př. )197:
2.76 (R)-N-{2 -Chlor-4-í 3, 4-di- f luorf enyl sulf ahýi.j .fenyl }-- ' 2-hýdroxy-2-methyl-3,3, 3 - trifluorpropanamid' (CD0l3) 1,7.5 (S, 3H), .3,7 .{s, IH), 7,0-7,1 (m, 3 H), 7,3 (dd, IH); 7,.4- (d,· IH) , 8,3 5 (ď, IH) , 8,95 (Šš, 1HJ 410' /Př; •197' :a Zp: '5.Í
:277 (R)-N-{2-Chlor-4-(4-etho- • xykarbonyl irhida zol - 2-yl' - s alf anyl)fenyl}-2-hydroxy- 2-mefchyl--3,3 ,.3-ťrif luor- propanamid í-,25' '(t, 3H) ·,- 1,4 ís, 3H), 4,2 (q,. 2H).,· 7,25 (d, LH), 7,45 (s, LH) , 7,8 Í.S, LH) , 7,90 (d, •IH), 8/0 (s, IH)·,' 9,7 ('a; IH), 13,35 ,(;S, ÍH)' •438. „ {M+H) Př. 197 ;
-118CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
278’ (Rj’-N-{2-Chlor-4- (4-(3-me- tl hy 1 -1,2,4 -oxa d i azo1-5- yl}fenylšulfanyl)fěňyl)-2- hydroxy-2-methyl-3/3,3- tři fluorprfcpartámíd 1,62 (s, 3H) , 2,41 3.H), 7,.38. (d, 2H)., 7/56 (dd, IH), 7,77 {d, IH),, 7,9.7 (ŠS, IH)·, 8,02 td, 2H):, 8,.15 íd> 9,92 <ŠŠ'; IH) 456. Př. 210
279 (R) -N- {2--Chlor-4·- {,4-{5-me- fchyl -.1,2,4 -oxadiazol -3- y 1.} f enyl sul·f any 1) f enyl} -2 - -hydroxy-2-methyl -3,3,3- t rifluorpropanamid 1.. .6 <s, 3H) , 2,68 (s,· 3H), 7,4 (d, 2H)', .7,5 (dd, IH) , 7.. 70 (d, ÍH)., 7,95 íra, ' 3H) , 8..,.09.' íd, IH) , 9,8 .(šs, IE) 456, Př. '210
Uhličitan draselný a dimethylformamid se použijí místo methoxidu sodného a DMA 2 6-j od-3~methy 1-2(3 H)-benzoxazo Ion použitý jako výchozí látka, se připraví podle postupu popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 90-401759, CA 116:128665, RN 1394875 06-2.
3 l,3-dihydro-5-jod-l,3-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on použitý jako výchozí látka, se připraví podle postupu popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-04-0.
4 l-(4-jodfenyl)-2-pyrrolidinon použitý jako výchozí látka, se připraví podle postupu popsalo ného v Evropské patentové přihlášce EP 89-402046, CA 115:183096, RN 7661—34—9.
5 Oxadiazolylfenyljodid, použitý jako výchozí látka, se připraví podle postupu popsaného v Britské patentové přihlášce GB 92-18334. '
Příklad 280 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-karboxyfenyl sulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-triťluorpropánamid
1,47 g Oxonu jako roztoku v ÍM roztoku octanu sodného (12 ml) se přidá ke směsi 1 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-karboxyfenyl sulfany l)fenyI]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-tri fl uorpropanamídu (příklad 291) v 25 ml methanolu a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se filtruje a pevná látka se promyje vodou a suší se ve vakuu a získá se 1,02 g sloučeniny uvedené v názvu obsahující 9 % odpovídajícího sulfonu. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,8 - 7,9 (m, 3H), 7,95 (d, IH), 8,0- 8,5 (m,3H), 8,15 (d, lH),9,8(s, 1H); HS (ESP’); 434,
Příklady 281-283
Podle postupu popsaného v příkladu 280 (kromě toho, že se produkty čistí pomocí chromatografie za eluce směsí ethylaeetátu a hexanu) a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
-119 CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR1 HS VL
28Í (Ř). -N- [2-Chlor-4- (5-me- thyl r 1,3,4'^thiadiazoi- -.2' - ylsulfinyl) fenyl] -2-hýdró- xy - 2 - methyl -;3,3'.·, 3: -tri - f1uorpropanamid (CDClj}· 1;76 (s, 3H), 2,8.1 ís, 3H), 3/9; -a. 3:, 91 (2xs, •IH) , 7,7-7,78 (m, IH-Í, 7,87-7/9 (m·, 1K) i 8,59- (d, IH).,. 9,23 (ŠS,. IH). 412 Př. 25.8 ;
2-8.2 (?) -N- [2-Chlor-4- (,5-me- 1,52 (s, 3 tí) , 2,84 42(8 Př.. -
4 thyl - ly. 3-,/4----thiadi a 2 Ol 2- y 1 sul fonyl-).: fenyl ] -2 --hydro - : xy- 2 - methyl·.-3 , 3.,3.-tri- fluorpropanamid (3, 3H>, 8.,12 (dd,, ÍH)’,. 8.,22 (d, ÍH)., 8:,.44. (d,. IH) i 9,9 (šs, IH) zsl i
:.28,3 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-ethe- ..nyl sul f pnyl·) f enyl J - 2 - hydroxy-2 -me, thyl-3., 3, 3- (CDClj) 1,76. (s, 3H) / 3,05 (s,. t H), 6,07 Cd, IH) , 6,46' (d, IH)., 6,5.7+6,68 3 55 Př·..
;t r i f luorpropanamid (dd, IH)., 7/7 6-7,81. (m, IH)/ 7,92 (s·, •ÍH), 8,65. (d, IH)·,. 9-,52 (s, IH)
Příklad 284 (R)-N-[2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-rnethyl333-trifluorpropanamid
0,358 ml 2-Merkaptoethanolu se přikape k ledově studené suspenzi 0,205 g hydridu sodného v 6 ml NMP. Když ustane šumění, chlazení se odstraní a míchání pokračuje 15 minut. Přidá se 1,556 g (R)-Ň-[2-Chlor-4-(4-fluorfenyIsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 69) a směs se 2 hodiny zahřívá na 118 °C, potom se ochladí a nalije se do 60 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje dvakrát 200 ml ethyl15 acetátu a organické extrakty se promyjí 300 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie za eluee směsí 60 % ethylacetátu v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform): 1,74 (s, 3H), 1,91 (t, IH), 3,19 (t, 2H), 3,62 (s, IH), 3,82 (kv, 21H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,83 (dd, IH), 7,97 (d, IH), 8,59 (d, 2H), 9,25 (šs, IH); HS (ESP'); 482; EA: nalezeno: C, 44,6; H, 3,6; N, 2,7%:
C18H17CIF3NO5S2 vypočteno: C, 44,7; H, 3,5; N, 2,9 %.
Příklady 285 až 290
Podle postupu popsaného v příkladu 284 za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
-120CZ 300240 B6
Př. Sloučenina- NMR HS VL
285L (R) -N- [.2---Chlo.r-4-· {py- (.CDClj + DMŠC »-δ6)' 1,55 515 Zp.
rid'-'4~yisui f anylf enyl - (>,. 3H )/, 7,06 (d, 2fí) , 69
sul fonyl.) fenyl] -2-hyd- 7-,49 (šm, 3H) , 7,75
(dd, IH) , 7, 83 (d. “?H) ,
r oxy -2 -me thy1-3,3,3- 7,9 Cd,. ÍH) , 8,35 (d„
tri fluorpropanamid 2tf) , 8,57 (d. IH) , •9,73
(ŠS? IH)
286 ' (R) -N-{2-Chlor-4'-· [.4- (CDCI/. 1, -7 (s. . 3H-) , '2,3. •511 z'íh
(N, N- di me t hyl amine - (s.,· 6H) , 2,6 '(t; 2H) ,, (M+H) + 6:9
ethyl sul f anyl) fenyl sul- 3,1 (t, ; :-2h) , 7,35 (d,
: 2K) 7,7= 7 /7 .{m·, 3H).,.
fonyl ] fenyl} -2 - hydroxy·- 7,95 (dd, ΪΗ). 8., 6. ' ,íd/
2 -methyl -31-3/3 -tri- fluorpropanamid IH)·, 9,4 , (.33,, : IH)
287 (R) -N- (.2 -Chlor-4 - [4- 8,3 (kv,, 2fí) , 0,6 (kv, .49-2- Zp·.
(.cykíopropylmethylsui- -2H) < 1,05 Tm, 1H).>. 1,7 .69
' (,3 ' 3H) ', 3 , 5- (d-, 2E).,
fanyl)fenylsulfonyl]-
4,9 ÍS.', IH) 7,3.5 (d,,
fenyl} - 2 - hydroxy - 2 -rte - 2H), A 8 (d, 2H) , 7,5
thyl-3+. 3-, 3 -trif luor- (m, >H) , 8 ,6· (d; IH) ,
propanamid 9,4 (šs> : LH)
288 (R)-N-(2-Chlor-4-[4-(N- 1,75 (a.:, 3H) , 2 „8 (d, 509' ' Zp,
me.thylkarbamoylmethyi - •3H-) , 3,70 (3, -2H) ? 4,7 ?69
- (s. IH) ,·. 4,45 (m, IH)·.,
sul f anyl) fenyl sul fonyl·]
7,3 :ídy 2H) , 7, ?· (m,
fenyl.} - 2 - hydroxy-2 - me 3H)’ 7,55. (dd, ÍH)‘, 8,6
t,hyl-3,3,3-trifluorpro- (d, Uf), : 9,45 (šs, ÍH),
panamid V .
289r (R)-N-{2-Chlcr-4~[4- 1,05. (f. 6H), 1,8 (s. 537 zp......
(N,N-diethyláminoethyl- : 3H) , 2,6 (kv, 4H) 2,85 69
(t, 2R)·., 3 ,,1 (t , ÍH).,.
sul f.anyl) fenyl sulionyl]
f enyl}- 2-hyďřóxy-2 -me- 7,4 (d, 2H) „ 7', 7- -7,85
(tn,. 3H).„ 7.·, 95 (dd, IH) ,
thyl -3,3,3-trifluorpro- 8,6 (d,. IH) , 9, 5. (šs,
panamid IH)·
-121CZ 300240 B6
290 (R) -N-(2-Chlor-4- [2-)(2- (CDCL ,) 1/7S (s. 3H) , 482 Zp.
hydroxyethylsulfanyl)r 2,67 (Št;, IH) , 3,12 (t, 63-
fenyl sulfonyl] fenyl}-2- 28)' , 3,65' (kv, 2H)·,
3,-75 (Šs, IH) , 7,4- 7,4 7
hydroxy-2)-methyl -3,3,3- : (tn, IH) 7,5-7,6 (tn,
trifluorpropanamid rn.,, 7,86 (da,· IH) ,
8-,,07 .('d, IH) , 8,26 (d,
IH) , 8;, 6 (d, IH), 9, 3
(Šs,, ÍH)
1 Použijí se dva ekvivalenty 4-rnerkaptopyridinu.
Příklad 291 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-karboxyfenylsulfany l)fenyl]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 0,308 g 4-merkaptobenzoové kyseliny, 0,786 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu. (příklad 197) a 0,143 g oxidu měďného v 5 ml dimethylio formamidu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidá se dalších 0,308 g
4-merkaptobenzoové kyseliny a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Směs se ochladí, filtruje a filtr se promyje 5 ml dimethylformamidu. Filtráty se odpaří a zbývající pevná látka se extrahuje dvakrát 60 ml vroucího ethylacetátu. Extrakty se nanesou na deaktivovaný silikagel (silikagel deaktivovaný 10 % vody) a čistí se pomocí chromatografíe za eluce směsí 5% methanolu v ethylacetátu a získá se 0,803 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,63 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,5 (dd, IH), 7,68 (d, IH), 7,89 (d, 2H), 8,22 (d, IH), 9,8 (šs, IH); HS (ESP-): 418; EA: nalezeno: C, 48,2; H, 3,1; N, 3,2%; CnHuNCHW vypočteno C, 48,6; H, 3,1;
N, 3,3 %.
Příklady 292 až 293
Podle postupu popsaného v příkladu 291 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př,. Sloučenina .NMR'- - HS
292 , (R) -N- [2-Chlór-4- {2,- ' karboxyfenylsulfanyl}- fenyl]-2-hydroxy-2 - methyl -3', 3,3- tfi.'f luorpropanamid 1,6 -.(3., 3H), , 6,52 (d, IH} ,' 7,24 (ť, IH) , 7r40 (t, IH) ; 7,50-7,55 (m, IH) , 7,71 (s> IH) , 7,89-7,92 (m, ÍH).,. 8', 1-5 (d, IH):, 9,8· (s, IH) 418
293 , (R)-N-{2-Chlor-4- (3- karboxyfenylsulfanyl)- f enyl} - 2 - hydroxy - 2 ·· methyl-3,33-tri fluor- própanamid 1,5 8 (s, 3H) , 7,39 (d, IH),, 7,43-7,59 (tn, 3H) , 7,83 (tn, ,3H)., 8,01 (d, IH) , 9,72 (s, IH) 418
-122CZ 300240 B6
Příklad 294 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N-2-hydroxyethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}~2-hydroxy-2methyl-3 3 J-triílu°rpropanarnid
Roztok 0,169 g 1,1-karbonyldiimidazolu a 0,30 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy“2-methyl-3,3,3~trifluorpropanamidu (příklad 121) ve směsi 1 ml dimethylformamidu a 9 ml ethylaeetátu se 30 minut zahřívá na 50 °C. Přidá se 0,055 ml ethanolaminu a směs se zahřívá a míchá dalších 17 hodin. Směs se ochladí, zředí se 50 ml ethylaeetátu, io promyje se 25 ml zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 25 ml vody, 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solankou, potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie za eluce směsí 2,5 % methanolu v ethy lacetátu a získá se 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDC13 +
DMSO~d6): 1,58 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,26 (t, IH), 7,05 (s, IH), 7,76 (dd, IH), 15 7,83 - 8,01 (m, 6H), 8,56 (d, IH), 9,73 (šs, IH); HS (ESP ): 495.
Příklady 295 až 303
Podle postupu popsaného v příkladu 294 za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS VL
295 (R) -N- (2:-Chlor-4-{'4- [N *' - (2 -N, N-dime thylámi*- noethyl,)( karbamoyl] - fenyl· sul-fonyl }f enyl). -2 - hydroxy-2'-methyl-3,3,3- tri fluorpropanamid (CDClj +· OMSO-ÓJ 1,6 (Š, 3H) , 2,26 (s, 6H) , 2,47 (m·, 2H) , 3,43 (m, '.2H) , 7/4 8 (s, IH) , 7,75-· (m, IH}., 7,.82-7,98 (m, SK) , :8 ,.54 (ď, IH) , 5,73 (šs, IH) 52 0 Př. 121
'296 (R)-N-{2^Chlor-4- [.4- (morfolir.okarbonyl) feny lsu.1 fonyl] fenylj-2hydroxy-2-methyl -3./3., 3 - trifluo-rpropanamid (DHSÓ-Se+ AcOH-.SJ 1,62 (s, 3H) i 3,4 (s, ,4H) , 3,58- (rit/ 4Hj.; 7,6- (d/ 2H) , 7,9-8,1 (ίη, 4H) , 8,,.35 (d,· IH)'. 5.1-9= :Př, 121
2-97 ’ ' ' (R) -N- {2-Chlóř-4- [4- (4- methylpiperazin-1-yl- karbony1j f enylsulf0- ' nyl ] fenyl) - 2 - hydroxy-2 - methyl-3, 3 > 3 rtrifluór- přopanamid. (DMSO-Ó'š '+ ACOH-SJ 1,6' (S, .3H}„ 2,.35 (S, IH)., 2,68 (m, 4K)-, 3,5 (Šs, 4Ή)7,55 (d, 2H) , 7/85-8,05 '.{ni, 4H) ; fl, 38 (d, IH) 5.32 Př.. 121
2.98 (R)-N-{2-Chloř-4- [.4- } (pyrrolidin-1-ylkarbor ňyl). feňýlsulf óhýl.j fenyl }-2-hydřoxy-2-methyl - 3 , 3 ·, 3, -tri flúóř- propanamid. 1/58 (&,- 3.H) ·,- 1,7-1,89 (tn, 4H) 3,23 (tn, 2H) , 3,41 ím,· 2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,0 '(m, 4H) , 8,18 (š, IH}'., 8>3 (d, IH) , 9,.88 ÍSŠ, lH) 503 Př;. 121
-123CZ 300240 B6
299 (R)-N-(2-CMor-4-{4-[N- .(2methoxyethyl) karbamo- yl] fenyl sul fúnyí,}fe- ny1)-2 -hydroxy-2 - me - thyl - 3,3,. 3 -trif luorprc- panámid 1,57 (s, 3H), 3,22 (m, 2H) , 3,4 (m,: 2H) , 7,9- 8,.02 (τη, 4H) „ 8,08 (d,. 2H)I 8,14 (s, -IH), 8,3 fd, IH); 3,72 (tn, IH) , 9,9 (šs, IH) 507 Př.· 121
300 CR)-N-{2-Chlor-4-[4- (th iomo rfo1 ino karbony1j .fenyl sul. fonyi,.] feňyl}-2- hydřoky-2-methyl-3,3,3- trifluorpropanamid 1,59 (S, 3H) ; 2,52 .(šs, 2H) ; 2,64 (ŠS, 2H) , 3.. 42 (sši., 2H) , 3,81 (ŠS , 2H) , 7,72 d, 2H) , 7.. .96^8/1 (tn, 4H) ·, 8,17 ÍŠ.y.· IH)', 8..,31 (d, IH) , 9,89 (šat, IH) 535 Př. 12.1
301 (R1 -N-{2-Chlor-4-[4- ’ (thiažolidin-3-ylkarbo- nyl) f enyl sulf onyl ] f e nyl} - 2 -hydroxy-2 -methyl - 3., 3';ř .3 -tri fluorpro- panamid 1)59 Cs,: 3H), 2', 96 (ŠS, 1K), 3,03 (šs, IH) , 3,6 ' IH) ,· 3,8 (Šs, IH) , 4.,42 '(šs,. IH), 4>62 (šs, IH) , 7,76 (d, 2H), 8,02 (γπ·, 2H) , 8., 06 (d, 2H), 8,18 (s, IH), 3,32 (d, 1K), / .9,9 (šš, IH) 521 ·' •Př.. . Í21
302 (R)-N-(2-Chior-4-(2- [N- {2-hydroxyethyl)karba- moyl ]:f enyl sulf onyl.} fenyl )' - 2,-hydroxy - 2 - methyl -3,3,3-trifluorpropanami d .1/65. (Š,; 3H) , 3,3-3,5· iím, 4H):, 4 >7' (t, 1K), 7/55 (d, .IH) , 7,77,82 (m, 2H) 8,05-8,1 (m, ,2H), 8,1. (dď, IH) 8,28 (d, IH)-,- 8,34 (d, IH), 8,55 (št, IH), 9,97 (ŠS, IH) 4 93 Př. 125, >
303 (R). -N- (2- Chlor-4 - {4- [N-. (.2 -hydroxy -1-methy 1 - ethyl)' karbamovl ] fenyl sulfinyljféhýlj-2-hydroxy -2 - methyl.· -3,3,3- ' tri f luořp-rópahámld 1,0-1,1 ,(m, 3H) , 1, 6 (s, 3H) ·, 3,3-3,4 (tn, IH)., 4,6-4,7 (m, 2H) , 6.8 (d, IH), 7,3 (d, IH) ,, 7,7 (d, IH) , 7/7- 7.8 (m; lH)d 7,9-7/95 :(m, 3 ,H) , 8,0-8,2. (m, 3 Ή)., 9,8 (s, IH) 4 93 (M.+H) ' ; Př. 280
-124CZ 300240 B6
Příklad 304 (R)-N-[2-Chlor-4-(4--anilinkarbonylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyI-3,3,3-trÍfIuorpropanamid
0,195 g hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu se přidá k roztoku 0,25 g 4-{dimethylamíno)pyridinu, 0,317 g (R)-N-[2-chlor-4~(4-karboxyfenylsulfonyI)fenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 121) a 0,075 ml anilinu v 30 ml dichlormethanu a směs se míchá 6 dní. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se extrahuje mezi
50 ml ethylacetátu a 25 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se dále extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí ehromatografie za eluce směsí 40 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,179 g sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky. NMR (CDCh + DMSO-d6): 1,59 (s, 3H), 7,03 (t, IH), 7,25 (t, 2H), 7,48 (šs, IH), 7,64 (d, 2H), 7,78 (dd, IH),
7,92 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,56 (d, IH), 9,72 (s, IH), 9,9 (s, IH); HS (ESP): 525.
Příklady 305 až 306
Podle postupu popsaného v příkladu 304 a za použití sloučeniny z příkladu 125 jako výchozí látky, se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS
3:0-5 ' . ’(R):-Ň-{'2-Ghloř-4- [2-. l·, 5 9 3H) ; 1,76-1;89 ,(m; 503
(pyrrolidin-1-yl karbo 4H-b· 3,:02 (t, 2H) i 3,47 (ť, ;
2H) '7,-4,4- 7.,.47 ;(m, IH) , 7 , 63 -·:
nyl)' fenyl sulf ony 1 ] f e -
7; 63 (my ΊΗ-) , 7, 97-8,:0 ím,·
nyl- 2 - hydroxy - 2 ~ me- ÍH) 8 ;12; Xdy ih): , 8,10 ís,·
thyl-3/3- ,3 -'trif lúorpró-· lít) , 3,24; (d, IH)
panamid^
30.61 hydrochlorid (R)-N-(2 - (DMSO P-dg + .AcOH-d4)J 1,.56 ,{a? '520;
chlor-4- (29; [N- < 2 -N, N- w, 2,85 (S , 6H) , 3,30 (5,
2H) , 3,62 (t, 2H) , 7.,.52 (a,-
' dimethylamiňoethýl)kar-
;1H),, 7-,64/ wy 0ηΛ 2H) 7 ,96-
bamoyl] 'fenyl sulf onyl / - 3,00 IH) , 8, 07-8/1 (m,
fenyl). -2 - hydroxy- 2 -me- IHb 9; 15 <5,. ifi) , .3/15 (d,
thyl-3, 3,3-trifluorpro- 1ΗΓ
panamidu
Původně vzniklý produkt se reaguje s chlorovodíkem (IM roztok v ethylacetátu)
Příklad 307 (R)-N-[2-Chlor-4-(thien-2-ylmethylsulfony])fenyl]~2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor30 propanamid
0,75 g N-Methylmorfolin-N-oxidu a 0,215 g molekulových sít se přidá k roztoku 0,085 g (R)-N-[2-chlor-4-(thien-2-ylmethylsutfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-125CZ 300240 B6 propanamidu (příklad 418) v 10 ml deoxygenovaného acetonitrilu a směs se míchá 5 minut. Potom se přidá 0,037 g tetrapropylamoniumperruthenátu a směs se zahřívá 2,5 hodiny na 45 °C a potom se ochladí. Přidá se 50 ml ethylacetátu, směs se filtruje a těkavé látky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluee směsí 20 až
50 % ethylacetátu v iso-hexanu a získá se 0,034 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky. NMR (deuterochloroform): 1,61 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,94 (s, IH), 6,98- 7,0 (m, IH), 7,53 (d, 1H), 7,91 (s, IH), 8,28 (d, IH), 9,94 (s, IH); HS (ESP): 426.
Příklad 308 (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(N-methylkarbamoylsulfanyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trífluorpropanamid
0,65 g (R)-N-[2-Fluor-4-(4-fluorfeny Isul fony l)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3—tri fluorpropanamidu (způsob 71) se přidá k deoxygenované směsi 0,14 ml merkaptoacetamidu a 0,08g methoxidu sodného v 2 ml bezvodého NMP. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na 140 °C, potom se ochladí, zředí se 80 ml etheru, promyje se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluee směsí 10 až 60 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,46 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform) 1,75 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,69 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,69 - 7,75 (m, 2H), 7,83 (d, IH), 8,8 - 8,85 (m, IH), 9,0 (s, 1H); MS (ESP): 493.
Příklady 309 až 311
Podle postupu popsaného v příkladu 308 za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. , Sloučenina ŇMR HS VL
309 (R)+N-.{2-Fluor/4-í [4ť(2-' 'hydřóxyěthylsulfanyl)- fenyl sulf onyl] fenyl ):-2- hydroxy-2- me t hy1-3,3,3- t r if· luorpropanamid (CDClj 1,73 ís, 3H) , 3>Í8 í-t, .ÍH), 3,52 (s, IH) , 3,3-3,84 <m, 2H-) , 7f,39 Cd, 2H) , 7,65-7,73 ím, IH)-; '7,78 {d, ΪΗ) , 8-,5 -8 ,.55 (m, IH) 8,2 + : ( s;, IH) 466 =Zp, 71
310 (R>-N-{2-Chlor-4-[3- chlor- 4 - · (2 -hydroxy- ethyl sul fanyl) -fenylsul- fonyl j fenyl.) - 2-hydroxy- 2 -methyl-3,3,3-tri- fluorpropanamid (CDClj) 1,75 (s, 3H) , 1,95 (t, IH) , '3,2 (t, 2H) , 3,7 5 (s, IH) , 3,-9-, (kv, 2H), 7,35 íd, IH),· 7,7 (dd, IH), 7,8-7,9 .ím, 2H)„, 7,95 (d, IH)., 8,60- (d, IH), 9,3 íš, 1-H) 310 :ZPi 7,2
-126CZ 300240 B6
311 (R) -N-{2-Chlor-4- [3-. fluor-4- ('2-hydroxyethylsulfanyl)-fenylsulfonylj feny!}.-2-hydroxy- 2-methyl-3,3,3-
1,6: (s, 3Ή), 3,15 (t,
2H) , 3,6 (kv, 2H), 5,0
:{t, IH), 7,65 (t, IH) ,.
7 /75 (dď, IH) , 7, .85
(dd. IH) 7,90-8,1 (m,·
2H);, 8,2 (d, IH)., 8,, 3
(ď, 'i LH) , 9,9 (Šs, 1tí)
50.0 Zp.
.66
Příklad 312 (R)-^í-[2^Tlor-4-(N.N-dimethylaminoethylsulfbnyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3.,3-trifluorpropanamid
0,06 ml 2M roztoku dimethylaminu v bezvodém methanolu se přidá k deoxygenovanému roztoku
0,044 g (R)-N-[2-ch1or-4~(ethenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2~methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 283) v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se nechá míchat v atmosféře argonu při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se těkavé látky odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky ve výtěžku 89 %. NMR: 1,69 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,55 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 7,9 (d, IH), 8,08 (s, IH), 8,34 (d, IH); HS (ESP’): 403.
*
Příklad 313 (R)-N-[2-Ethenyl-4-(4-mesylfenylsulfony])fenyI]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropan20 amid
0,28 ml Tributylvinylcínu se přidá k deoxygenované suspenzi 0,50 g (R)-N-[2-brom^4-(4mesylfenyísulfonyl)fenyl]-2-hydroxy“2-methyl-3,3,3-trÍfluorpropanamidu (příklad 140) a 0,05 g tris(dibenzylidenaeeton)dipalladia(0) v 10 ml bezvodého toluenu. Směs se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 14 hodinách se přidá další část 0,05 g tris(dibenzylÍdenaceton)dipalladia(O) a 0,28 ml tributy lvinylcínu a zahřívání pokračuje dalších 7 hodin, Reakční směs se nechá ochladnout a těkavé látky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silíkagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 5 až 50 % ethylaeetátu v hexanu a žíska Se 0,146 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevnélátký. NMR (deuterochloroform)
1,74 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 5,65 - 5,82 (dd, 2H), 6,67 - 6,77 (dd, 1H), 7,86 - 7,89 (dd, IH), 7,95 (s, IH), 8,06 - 8,16 (m, 4H), 8,35 (d, I H), 8,79 (s, IH); HS (ESP-): 477.
Příklad 314 (R)-N-[2-ChloM-(karboxymethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3—tri fluorpropanamid
2,5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k míchajícímu se roztoku 0,36 g 40 (R)-N-[2-chlor-4-(methoxykarbonylmethy lsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 142) v 6 ml methanolu a směs se míchá 1 hodinu. Přidají se 3 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a těkavé látky se odpaří. Přidá se 80 ml ethylaeetátu a směs se promyje 50 ml solanky, suší se a těkavé látky se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, promyje se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Vodná vrstva se zpracuje 25 ml 10% (objemově) kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát 100 ml ethylaeetátu a suší se. Těkavé látky se odpaří a získá se 0,28 g sloučeniny uvedené názvu . 177 CZ 300240 B6 ve formě pěny. NMR: 1,62 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,02 (s, IH), 8,06 (s, IH), 8,32 (d, IH), 9,92 (s, IH); HS (ESP7 388.
Příklad 315 (R)-N-[2-Chlor-4-(N,N-dimethylamÍnopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamíd
Roztok 0,12 g manganistanu draselného v 8 ml vody se přidá k míchajícímu se roztoku 0,198 g (R)-N-[2-chlor-4-(3-N,N-dimethy laminopropy lsulfany1)fenyl]-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3trifluorpropanamidu (příklad 404) v 10 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá 30 minut, potom se přidává siřicitan sodný, dokud se reakční směs nevyčeří a neodbarví. Přidá se 100 ml ethylacetátu a směs se promyje dvakrát 50 ml solanky, 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí ehromatografíe na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 15 % methanolu v ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky ve výtěžku 33 %. NMR: 1,61 (s, 3H), 1,61 - 1,68 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 3,28 -3,36 (m, 2H), 7,89 (d, IH), 8,04 (s, IH), 8,33 (d, IH); HS (ESP-): 415.
Příklady 316 až 326
Podle postupu popsaného v příkladu 315 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR hs: VL
316 (R)-N-[2-Chlor-4-(ben- . zoťhiazol-2-y.Lsúl fonyl') fenyl.],' -2 - hydroxy - 2 - methyl--3, '3 ·, 3 - trif luor- propánamid : (CDCh) 1/75 (s, 3H) , 7,4. (Šs, IH) , 7,5-7,6 ; (τη, 2H) , 7.,95 (dd, ÍH)., '8,1 (dd, IH) , 9,15 (dd.,, IK)·, 8,2 (d, IH)'., 8,7 <d, ÍH), 9,7 (šs, IH) 465 . (M+H).* Př. 2 61
317 (R)-N-[2-Chior-4-(5- ;óhlórběňzotífriážól“2- y 1 s.ul fonyl) fenyl ] - 2 - hydroxy-2-methyl -3,3., 3 - : trifluórpropanamid (CDCh) 1/75. (s, 3H).,. 7,4 (a:, IH) , · 7,5 7,55 ,' (tn, 2H) ,. 8,7-8/15' (n, ;2H) , 3,2 (d, ÍH) , 8,.7 (d, .1Ή) , 9,3 5 (ŠS, IH) 498 '(M+H) *' Př. 262
- 128 CZ 300240 B6
318 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{N-- [5-methyÍpyrázol-3-yl]karbamoyl}fenylsulfo- ny1)f enyl]-2-hydroxy-2- methy 1-3,3,3-tri-f luor- propanámid 1,65. 3H) , Cs, ,2H) , 8',3. IH) (si 5,4 ÍH) , 8,.1> íd·; 3H) , 2,.25 (š, 530 (M+H)*' Př. 239
(šš, 2H), 7,95-8,05 -8,2 (rn, IH), 9,90 5,6 ím,: 5H>, ÍS;
319 (R)-N-[2-Chlor-4 - (4- {N- 1,6 ÍS, 3H)·,· 7,0 Cs:, t ' 516' Př. ;
' [išóxázóÍ-3-ýlí kárba·-· ÍH) , 8 ,0' íd, 2H) , 9,05 '24 0· '
íd. IH) 8.. 1-8.15 ím. .3
moyl}fenylsulfonyl)-
,H) 8 „2 (ď, ÍH)., 6/3
fenyl] -2- hydroxy - 2 -. íd/ IH)., 8, 85 (d, IH)
methyl - 3, 3,3' - tri fluor- 9,40 ,ís IH) , 11,,65 ís·',.
- propahamid. IH)
32 0 (R) -N- (2-Chlor-4'-{4- 1,.2-5 (t, 3H) , 1,6 .ís·, 4,70' Př. .
ethóxýkárbsnyliniiáázól- 3H)., 4,25 (kv.,. 2H) , a, o (M+H) * 2 77
' .(.dd, ÍH) , 8,1 ís, IH) ,
2--yl sulfonyl)' feny-1] ;-2-
8,:15 td. 2H) , 8,4 (d.
:hydřoxy-2 -methyl·-3, 3,3- IH)./ 95 Cs, IH) ,
trifluorpropanamid •lí ,95 a 14,55 (2xšs,
• IH)·
321 (R)-N-{2-Chlor-4- [4- 1:,:6 (s, 3H), 3,12 (šs, 53 9 Př, ;
(.1’,1'dióxothiomorfoli- 4H) , •3/9 (šá,. 4H) ,· 7·, 14 82,
no.) f eriýlsůlf o hýl] fenyl} (d, 2H) , 7/-78 (ď, 2H):,
7,92 (dd. ÍH).., 8,0 6 Cd,
- '2 - hydroxy - 2.- met hy 1 IH)., 8,24 íd,·· IH) , 9,9
ď,3,3-trifluorpřopan- (Ss, IH)
-a.miď
322. (R) -N-.{2 - Chlor-4- (4 - {3 - .1/6 ÍS,· 3H) , 2.,43 ÍS',. 483 Př. .
methyl-i,2>4-oxadiazol- -3H')', 8,04 (dd , 2H) , 278
Θ/20 -8,25 (m, 3H) ,
,5-yl} féňylsulfóňyl,)'fe-
8,27' -:6:,37 ím, 3 H) ,
ny!) -2-hydroxy--2-me- 9,94 .(šs ,· •1H-)
thyl-3 ,3,3-triflúor-
propanamiď •
- 179CZ 300240 B6
323 (R) -N-{2-Chlor-4- (4-t.5- methyl-1., 2,4-oxadiazol- 3-yl}fenylšulfónyl) f.é- nyl} -'2-hydroxy-2 -methyl - 3,3, 3 -ferif luó'r- prdpanamid' 1,61' í:s, 3H) , 2,69 ÍS; 3H) , 8,,02 (dd, IH)., a,15-8,25. (m, 5H) , 8,34 (d, IH}, 9,9 (gS, IH) 488 př; 279
324 {R)-N-{2 -Chlor-4-(4-py- rimidin-2-yl fenyl s.ul- fonyl)fenyl}-2-hydroxy- .2‘-methyl^3/3,3-tri- /f luorpropanamid . (CDClj) '1,76 (5, 3H) „ 3,82 (s> IH),, 7,28 (m, IH);, 7/9' (dd.,. IH) , 8,.0- a , 08 (tn, 3H) , 3,58-8,67 (m, 3H) , 8,85 (d, 2H)., 9·.,,3 (ŠS·, IH) 484 Př 2 03 :
325 ÍR) (2-.Chlor-4 - (3- ; acetamidopropylsulfo- nyl)fenyl}-2-hydroxy-2 - methyl - 3 , 3,3 - tri fluor- propanamid (•DMSO-di+AcOD.-dJ : 1, S9 (s, 3H) , 1,61-1.,69 (m, 2H)·, 1,;73 (s, 3H) , 3,05 (t,· 2K), 3,25-3,31 (m, 2H) , 7,52-7,86 (nt, IH) 7,97 (s, IH), 8,39 ÍS,. IH) 429 Př; 406
326 (R)-N-{2-Chlor-4-([5- ethoxykarbonyl-3 -pyri- dyl]sulfonyl)f ěnyl}-2 - hydroxy-2-methyl -2/3,3- tri fluorpropanamid 1,34 (t, 3H) , .1,59' (s, 3H) 4,-,,37 (kv, 2H), 8,07 (s, IH), 8,12 (d, IH)..;. 8,33-8,3.6 (ra, ·2Η) :ř 8,69 (S,· IH), 9,3 0 (a, IH),. 5/43 (šf !H), 9,93 {S,. IH) A 79 ?ř, ; 202
Příklad 327 (R>-N-[2-Chlor-44ethylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-mcthyl-3.3,3-tTÍfluorpropanamid
0,5 g chloridu měďného a 0,54 g ethanthiolátu sodného se postupně přidá k deoxygenovanému roztoku 2,0 g (R)-N-(2-chlor-4-jodřenyl)-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-trifluorpropanamidu ío (příklad 197) v 6 ml chínolinu a 1,5 ml pyridinu. Směs se zahřívá 18 hodin pod argonem na
200 ŮC, ochladí se, rozpustí se v 200 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 100 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 50 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 10 až 40 % ethylacetátu v isohexanu a získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform):
1,29 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,91 (kv, 2H), 3,69 (s, IH), 7,24 (d, IH), 7,35 (s, IH), 8,24 (d, IH),
8,77 (s, IH); HS (ESP'): 326.
-130CZ 300240 B6
Příklad 328
Podle postupu popsaného v příkladu 327 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví 5 následující sloučenina.
Př. Sloučenina NMR HS,
32-8i (R) -N- [2-Chl'or-4- (3- hydroxypropyl sulf anyl.) f enýl] ~2 -hýdřóxý-2- methyl-Gl 3-, 3 t ri f1uorpropanami d 1,74 (s, ' 3H) , 1,86-1,92 (m, 2H)., 3/0.0-3,.05 Jt, 2H) , .3../75-' 3,83 (t., 2H) , 7,27 (d,, .IH) ,· 7', 33 (5, IH) , 8,28 (d, 1E) , a, 33 (šs, IH) 356
Ethanthiolát sodný se nahradí vhodným thiolem a k reakční směsi se přidá methoxid sodný.
ío Příklad 329 (R)-N-{ 2-Chlor-4-[4-(N-methylkarbamoyl methy lsulfinyI)fenylsulfonyl]fenyI}-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trífluorpropanamid
Vzorek (R)-N-{2-ch lor-4-[4-(N-methy Ikarbamoy Imethy lsulfanyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2hydroxy-2-methyM;3>3-trifluorpropanamidu (příklad 288) se nechá stát na vzduchu asi jeden týden a potom se čistí pomocí ehromatografie na silikagelu za eluce směsí 0 až 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky ve výtěžku 10 %. NMR (deuterochloroform): 1,7 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,4 (d, IH), 3,75 (d, 1H), 3,9 (s, IH), 6,6 (m, IH), 7,75 (d, 2H), 7,85 (m, IH), 8,0 (dd, IH), 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, IH), 9,35 (šs, IH); HS (ESP-): 525.
Příklad 330
Podle postupu popsaného v příkladu 329, za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučenina.
Př. Sloučenina NMR HS VL·
3301 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- . cýklop ropyImě.t hy 1 sul f iny1-fenylsulf o- nyl.) fenyl] -2-hydro- •xy··-2-methyl-3., 3 ,..3.- ,,t rif luorpropanamid. (CDClj) 0,3 (ní;. 2H) , >0,65 (m, 2H), '0/9-1,0 (m, IH) , 1,7 (s, 3H}:, 2,65-2,8 (tn, IHÝ , .2,8-2,95 (τη, IH) , 5,64 (a, IH) , 7/7-7,-9 (m, 3H) , 7,95 (m, IH) , .8,05- 8,1 (d, 2H1,; 8.',55 íd., ifí), 9,6 (ss, IH). :508' :Př. -287·
1 Jako eluent při ehromatografíi se použije směs 25 až 100 % dichlormethanu v hexanu.
-131 CZ 300240 B6
Příklad 331 (R)-N-{2’€hloM-(3-nitrofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 0,176 g 3-nitrofenyldisulfídu a 0,15 g (R)-N-{2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 197) v 5 ml difenyletheru se míchá a zahřívá na 250 °C 2 dny. Reakční směs se ochladí, zředí se 5 ml isohexanu a čistí se pomocí chromatografíe za eluce 10 až 100 % dichlormethanu v hexanu a získá se 0,05 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (deuterochloroform): 1,8 (s, 3H), 3,6 (s, 1H), 7,4 - 7,55 (m, 4H), 8,1 (šs, 2H),
8,45 (d, 1H), 9,05 (šs, 1H); HS (ESP+): 421 (M+H)\
Příklad 332 (R)-N-[2-ChloM-(N-fenylkarbamoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 0,35 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 197), 0,117 ml anilinu, 0,232 ml tributylaminu a 0,009 g dichlorbis-(trifenylfosfin)palladia(II) se 4 hodiny zahřívá v atmosféře oxidu uhelnatého. Přidá se 10 ml ethylacetátu a směs se promyje vodou a solankou a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomoct chromatografíe na sílikagelu na koloně Mega Bond Etut za eluce směsí 5 až 50 % ethylacetátu v hexanu a potom se filtruje přes kolonu Varian Isolute SCX a získá se 0,17 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,1 (t, IH), 7,35 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,92 (s, IH), 7,98 (dd, IH), 8,12 (s, IH), 8,2 (d, IH), 9,8 (s, IH), 10,26 (šs, IH); HS (ESP’): 386.
Příklady 333 až 334
Pomocí způsobu popsaného’v příkladu 332 za použití sloučenin z příkladu 197, se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina, NMR HS
333 (R) -N- ,[2-ehloť-4.- (N-n- butylkárbámoyl)fenyl] 2 -hydroxy-:2’-methyl - 3/3, .'3-trif luorpropanamid. 0,88: (t=; 3H};,1’,3' (m, 2H) 1,48 (m, 2H)., 1,6 (i, 3fí) , 3/2 :{t, 2H) , 7,83 (dd, IH) , 7,9“ (S, ÍH) , 8,0 (d, IH) , 8/Ϊ2. (d, IH), 8,5 (št, IH) , -97 3 (3,- IH) - · 365'
334 (R) -.N-T2-Chlorť4-(pipe- ridin-l-yi‘karbonyi) “fény 1 1-2 -hydroxy-2 -methyl -3, 3 , 3-trifluorpropanamid (DMSQ-ds + AóOH'-dv při 373K) : í/5 (m, 4H) , 1,-6 (ra, 4H)., 3,44 <πί, 4H)·, 7,35' (d, IH) , 7,,46 (8/ IH)', 8/15 (d, IH) 377
Příklad 335
3-Hydroxy-3-methyl-l-(2-ťluor-4-feny]sulfonylfenyl)but-l-in
0,034 g Bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu se přidá k roztoku 0,11 ml 2-methyl-3-butin-2olu a 0,548 g 2-fluor-4-fenylsulfonylbrombenzenu (způsob 1) v 3 ml triethylaminu a 1 ml dimethylformamidu a směs se 18 hodin zahřívá na 70 °C. Směs se nalije do 50 ml vody a dvakrát se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí solankou a potom se suší. Těkavé látky se
- 132CZ 300240 B6 odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně Mega Bond Elut za eluee směsí 40 až 100 % ethylacetátu v hexanu. Zbytek se trituruje z hexanu a získá se 0,112 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform): 1,6 (s, 6H), 7,5- 7,7 (m, 6H), 7,9 (d,2H); HS (El): 318 (M+).
Příklad 336 (R)-N-{2-Chlor-^l-[2-(iso-propylaminokarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid ío 1,22 ml N-Methylmorfólinu a 0,092 g o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu se při 0 °C přidá k roztoku 0,10 g (R)-N-[2-chlor-4-(2-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 125) a 0,024 ml 2-propylaminu v 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při této teplotě 30 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 3 hodiny a potom se odpaří do sucha. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluee směsí 50% ethylacetátu ' v hexanu, potom se trituruje směsí etheru a hexanu a získá se 0,05 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform): 1,3 (d, 6H), 1,6 (s, 3H), 4,2 - 4,32 (m, IH), 5,8 (šd, IH), 7,4 (d, IH), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9 (dd, IH), 8,05-8,13 (m, 2H), 8,6 (d, IH), 9,3 (šs, IH); HS (ESP-): 491.
Příklady 337 až 349
Anilin, jako výchozí látka, se acyluje vhodným chloridem kyseliny podle postupu popsaného ve způsobu 17 nebo se sulfonyluje vhodným sulfonylchloridem podle postupu popsaného ve způsobu 26, potom se hydrolyzuje podle postupu popsaného v příkladu 171. Získají se následující slou25 ceniny.
Př. Slóuqeniiiá NMR HS VL·
337 {?} -N- [;2--Chlor-4- (4- benzoylaminof enyl- sulfariyl> fenyl]-2 - .hydroxy-2 -me thyl- 3,3,3- tr.ifluórpro- panamid lit. (s, 3H), 7,2 (d,· IH) , 7; 3 (&/· IH) , 7,5 (rn, SH) , ,'7,9 (m, 6H) , 10,4 (s, IH) 493 Zp. 12
338 : (R)-N-[2-Chlor-4-(4- . t-butylkarbony1ami- ňóf enyis.ul f anýl) - fenyl]-2-hydroxy^2- methyl-3., 3.<,.3-tri- £luorpropanamid • 1,2 (s,: 9H)·,. 1,6 (s, 3H) , 7,2 (d,·. 1H)> 7,3 (S, lfíí, .7,4 ťd, 2H) ,. 7,7 íd, 2Hb; 7,9 (d, IH), 9,3 (s, ln) , 9,7 (s, IH) 473: Zp. 12
.33 9 . (R)-N-{2-Chlor-4-[4- (4-chlorbenzoylamino) fenylšůlfariyl] - . fenyl} -2 -hydroxy-2 - methyl-3,3,3-tri- fluorpropanamid 1.6 {3., 3H) , 7,2 (d, IH). , 7,3 (3., IH);,. 7,4; (d, 2H) , '7,-6 {d, 2H), -7.9. (nv, 6H) , 9.7 ís, IH) 10,4 ÍS, IH) 527 Zp. 12
-133CZ 3UUZ4U B6
340 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- (2 - me thoxýape tyl ami - no)feriylsulfányll- fenyl}-2-hydroxy-2 - methyl-3', 3,3-tri- f-í uorpropanamid 1.5 ÍS, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 4,0 Cs„ 2H) , 7-,:2 (d7. IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (d, 2H) , 7,7 (d, 3H), 7,9 (cl, IHb 9.6 ÍS,· IH), 9,9 (9, IH) 461 Zp- 12 .
34.1 (R) -N-(2;-Chlor-4 - [4^ Cpyrid-3-ylkarbonyl- •amino) feny-l-su-lfa- riýl ] .fényl /. -2 - hydró- ,xy-2 - methyl.373 /3' - trifluorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 7,7 (d,. IH), 7;, 3' (s, IH) , 7,5 (d, 2H)., 7.7 ÍS,, fík)'·, 7,.8 <m, 4H) , 7,9- (ď, . IH)·, 8,8 fdz 2H) . 9,7· (sr IH) , 10,6 (š, IH) 494 Zp.. 12;
342 (R) -N-. [2'.-Chlor-4 τ (-2- mé sylamihofénylsul- f anyl) f'eny-1] -2 - hydroxy- 2'-methyl - 3 -,..3 /3 - . t r i f 1uorpropanamid 4,6 (s.:, 3H) , .3,0 (s, 3H) , 7,4 <>, 7H) , 7,8 (s,. ΪΗ) , 3,0 (d·,, IH) , 9,7 (3·, IH) 467 Zp·. 36-
343 . (R) -N-[2-Chlor-4-(2- ace tyl amino.f enyl sul - řanýl)fenyl]-2-hyd- roxy-2-methyl -3, 3, 3* trifluorpropanamid 1.6 (á, 3-H), 2,a (s, 3H)., 7,2 (τη, 2.H), 7,3 (m,- 3H>, 7.6 íd, IH) , 7,;9 (o, IH) , 7,9. (d., IH) , 9,5 ÍS, IH)., 9.7 (s, IH) 431 Zp. 36
344 (RÍ- -N-. [ 2.'-Chlor ~ 4-('4- ínésyi amino fenyl sul - f anyl) fenyl,] +2-hydr roxy-2-měthyl-3,3', 3- t-rif luorpropanamid '1,6 (s,. 3H)-, 3.,.:0 (,S„ 3H) , 7,2 ím, 3Ή), 7,3 (s, IH)', ^7,-2-- (ď, 7,;8 -(-S; IH)·;. 7,9 (d, IH) , 9,7 (s, IH) ; 3-, 9 (S, IH) 467 •Zp, 12
- 134CZ 300240 B6
345 '(R)-N-{2-Chlor-4- [4- (fenylsulfonylami- no)fenylsulfanyl]- fenyl}-2τhydroxy~2- methyl-3., 3,3.-tri - fluorpropanamid. 1/6 (Š/ 3H) , 7,1 (t, 3H)-,: 7/2 (s, IH)., 7,3 (d, 2H) , 7,6 (m, 3 H), 7,8 (m, 1 H), 7,9 (d, IH) , 9,7 (s,. IH)·., 10,5 (s, IH) 529 Zp. 12
34 61“ : (R) -N-{2-Chlor-4~ [:,4-- : '(e theny1sulf o ny 1 am i -- no.) fenyIsulfaňyl] ’fe~ . nyl}-2-hydroxy-2 -me - thýI-3,3,3-trifluor- propanamidí 1,6 (s; 3H) , 6;,1 ím, 2H):, 7.8 (kv, IH), 7/2- (rn, 3H) , .7,4 (m, 3H) , 7,8: (s, IH) , 7.9 (d, IH) , 9,7 (s, IH), 10,25 (S, IH) 479 Zp. i 2.
347 (R)-N-<2-Chlor-4-<3- mesyl amino feny 1 sulf a nyl).fenyl)' -hyďro- xy-2-methyl-3,3,3- t ri f1uořpřópanámi d 1,6 (S, 3K) , 3,0 ís, 3H) , 7, o: íd, IH), 711., (d, 2H)., 7,3 (m, 2H), 7-, 5· (s, IH) , 7,8 is, IH) , -8,0: (3, IH), .9.,.7 (s.,- IH), 9,>8 C&/ IH) 467 Zp 37
348 (R)-N-[2-Eluor-4-(4- ' .měsyláminófOny1šúl- f anylýf enyl-]1 -2 -hyd- ,roxy'-2-methýl-3,3 ,.3- fe r i f 1 uorpr Opanami d. 1.6 (g, 3H) , 3/0 (Si 3H) , 7,1 (in, UH), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 9.6 (s, IH) , 10,.0 (s, IH) 451 Zp. 33'
349 (R).-N- [2--Fluór*-4- (4- acet-ylaminof enylsul- ' f anyl) fenyl 1-2 -hydroxy-2-methyl-3·, 3.-,.-3 - triflucrpropanamid 1,6 (5‘, 3Hj, 2,.l ÍS, 3H) , 7,0 (m, 2Hj, 7,.4 (d, 2H)', 7-, 6 ;(m, 4H) , 10,1 (s„ IH) 415 Zp. '38'
’ Pro sulfonylaci se použije 2-chlorethylsulfbnylchlorid; HCI se eliminuje při hydrolýze.
-135CZ 300240 B6
Příklady 350 až 352
Podle postupu popsaného ve způsobu 10 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS VL
350 (R) -N- [2-Fluór-4-- ¢4- ' aminofenylsulfonylΤΙ enyl] -2-hyďřoxý-2- methyl-3-,-3,, 3-tri - fluorpropanamid. 1.6 (3 , 3H) , 6,2 (s, ,2H)., 6.6 (d, 2H)-;, 7,5 (d, 2H) , 7.,7 (kv, 3H). , 7,9 (9t, ΪΗ):, -9.,8. [a, ÍH) 4.05 zp. 6:5
•351 (R-)-N- [2-Chlpr-4- (2- ; aminof enyl sulfonyl.) - fenyl] - 2-.hydroxy-2- methyl-3,3-,/3^tri- fluořpropanamid Í,6 -(3,. 3H) S„ 2 (S, 2H) ·, 6,6 (t, IH) ,· 6,8 (d, IH) , 7:,..3 (ti- IH) >· 7,7 {d, IH) , 7,9 ím, 2H-), 3,1 (s, ÍH) , 8,2 (d, ÍH), 9,9 (s, ÍH) 12-1. Zp.
352 (R}-N-[2-Ch'lor-4-'í-3- aminofenyl sůlf.onyl.)- - fenyl]-2-Kýdřóxy-2- methyl -3,3,3-tri- fluorpropanamid. 1,59 (a, 3H>i 5,65 (s, ÍH)', ..6-,.78. (d, IH);,. 7,-01 {d, IH) , 7,07 ÍS., IH) , 7,2 (t, IH) , 7,88. (d, IH) , 7/98 ís, IH) ,· 8,27 (d, IH) 421 Zp. 6'8
Příklad 353 io (R)-N-[2-Chlor-4-(4-dimethylaminoacetylaminosulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3)33trifluorpropanamid
0,17 ml 40% roztoku dimethylaminu ve vodě se přidá k roztoku 0,25 g (R)-N-{2-chlor-4-[4(2-chloracetylamino)fenylsulfanyl]fenyl}-2”acetoxy-2-methyl“3,3,3-trifluorpropanamÍdu (způsob 19) v 1,5 ml acetonu. Po 24 hodinách se těkavé látky odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a organická vrstva se nanese na kolonu Varian Chem Elut. Po eluování ethylacetátem se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,3 (s, 6H), 7,2 (d, IH), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, IH); HS (ESP-): 474.
Příklad 354 (R)-N-{2-ChloM-[4-(3-ethylureido)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri25 fluorpropanamid (R)-2,3,4,5-H4-3-{2^ChloM-[4-(3-ethylureido)fenyIsulfanyl]fenyl}-2,4-diox0-5-methyl-5trifluormethyloxazol (způsob 42) se oxiduje způsobem popsaným ve způsobu 63, potom se hydrolyzuje podle způsobu popsaným v příkladu 171 a získá se sloučenina uvedená v názvu.
NMR: 1,0 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 6,2 (s, IH), 7,6 (d, 2H), 7,9 (m, 5H), 8,2 (d, IH), 9,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); HS (ESP-): 492.
- 136CZ 3U024U Β6
Příklad 355
Podle postupu popsaného v příkladu 354 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučenina.
Př. Sloučenina NMR HS VL
355 (R)-N-[2-Chlor-4~(4- ámino fenyl šulrfonyl.) - . fenyl]-2-hydroxy-2- methyJ-3,3,3-tri- fluorpropanamid (CDC13) 1,8 ,{s; 3H) , 3,3 íš.r 1tí), 4,2 (s, 2H) , 6/5· (d, 3H) ,· 7,7 (ď, 2H), 7,3 (d,. 1tí) , 7,9 (s., IH), 8,6 (d,. ÍH) , % 3' (s ,. IH) 421 Zp, 40
Příklady 356 až 380 io Anilin jako výchozí látka, se acyluje vhodným chloridem kyseliny pomocí postupu popsaného ve způsobu 17 nebo se sulfonyluje vhodným sulfonylchloridem podle postupu popsaného ve způsobu 26. Získají se následující sloučeniny.
- 137 CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR nebo HPLC. HS VL
356 (R) -N- [2.-Chlor-4- (4- ; met hýlf enylsulf ona- mido)fenyl}r2-hydroxy-2 -methyl - 3; 3,. 3 - trifluorpropanamid .1,55 (s, 3H} , 2,33 (s, 3K) , 7,0 3 Cd, IH) , 7,18 (s·, IH) , .7,-3 8 (ra; 2H) , 7, 68 (rá, 4H) , 9,54 (9, IH), 10,43 (ŠS, IH) 435 př/ ' 2ÓS
357 (R)-N- (2-Chlor-4- (fenyl- sulf dnami do) fenyl] - 2-hydroxy-2-methyl- 3>3,3- tri fluorpropanamid (CDClj; 1,-72. (a, 3H}:, 3,55 (3, IH)., <52 (s, IH)., 6,92 (d, .ÍH), 7,30 (s, IH), 7,50 ít, 2H) ·, 7,59 : (ra, IHb- 7,78' (d; 2H) /.8,:24- (d,·. IH) , 8,80 (s, IH) 423 (M+H) + .Př.· 20 8
'358 1. (R)' -řP (2-Chlor-4 - Chrnět hcxyf e nyl sul f onam ido.) fenyl] -2-hydro- xy-2·-methyl-3,3,3- t ri fluorpropanamid 1,55 (s„ 3K) , 3., 80 (s, 3H):, 7,0.9 (rn, 3H) , 7,19 •(S, IH),,· 7,65' (s,· -IH)·, :7,73 (τη, 3H), '9,56 (s, -IH). 451 ;Př-. :,20’8-
359· (R)-N-[2-Chlor-4-(4- acetyl-aminófenyl - . sul f onamido)' f enyl ] - 2-hydroxy-2-methyl- 3,3,3-trifluorpropanamid 1,55 (S, 3H), 2,06 (s, 3H)., 7,08 (d, IH) , 7,19 (s, IH)·, 7,70 (m> 6H) , 9,:.53 (s, IH), '10,27 (s, 1H\, 10,36 (Šs, lH) 47 8: Př. 208
360 (R) -N- ['2-Chlor-4-(4- t-butyl fenýlsúlf dnnami do) fenyl·} -2 - hydroxy- 2-methyl-3,3,3- t r i £ l.uorpropanami d 11,46 minuty' (HPLC způsob b) = ...... 479 (M+H) * Př. 208
- 138CZ 300240 B6
Př* Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL
361 (R)-N-(2-Čhlor-4- .(3,4 - dimet-hgxyf enyl - sui-fonami do)'fenyl] - 2-hydroxy-2-met hyl- 3,3, 3 - trif luorpropanamid 8 ; 02 minuty (HPLC způsob 483 (M+H) * Př. 208
362 (R): -N-[2-Chlor-4- (4- .f í uor f eňy 1 su 1 f on - amido) fenyl.] -2 -hydroxy- 2 - methyl- 3+ -3,3 - ťr i f 1uorpropanamid, 8,28 minutý (HPLC způsob a) .439 Př. 2 08
363 (R). -N- [2-Chlor-4- (2- chlorfenylsulfonami- do)fenyl]-2-hydroxy- 2-methyl-3,3,3-tri- fluorpropanamid 8,34, minuty (HPLC způsob a), .455 Př.. 208 '
364 (R) -N- [2-Chlor-4- (2- methylfenylsulfenami do.) -fenyl ] - 2 - hyd- roxy-2-methyl-3,3,3 - tři f lúóřpřópaňáťni d ; .8,35. minuty (HPLC způsob .a) i 4.35 Př. 20.8
3 65 (R) -N-[2-Chloř-4 r (4- methoxybenzoylaminc) fenylI »2-hydroxy-^- methyl-3,3,3-tri- f1uorpropanami d '&r27 minuty (HPLC způsob a). 415' Př. -208'
366 (R)-N-[2-Chlor-4-(t- butylkarboxamido)- fenyl]· -2.?hydroxy-2- methyÍ-3., 3,> 3-tr,i- f1uorpropanamid 8,3 minuty (HPLC způsob a) 365 Př. 208,-
-139 CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL
367 (R)-N-{2-Chlor-4- ácetamidóferiyl)-2- hydroxy-2-methyl- .3/3,3-trifluorpro- panamid 7,21 minuty (HPLC způsob a) 323 Př. 208
368 (R) -N- [2 -Chlór-4'- (benzyikařboxamidp). - fenyl]-2-hydróxy-2- me t hy 1 -3,3, 3 -1 r i - f 1 uo rp r opánami d. 8/28 minuty (HPLC způsob á) ‘399 Př. 208·:
369 (R)-N- [2-Chlor-4 - {2- chlorpyrid-3-ylkar- boxámido)fenyl1-2 - ' hydroxy - 2-mě thýl- 3,3 , 3-trif luorpro- panamid 7.,76 minuty (HPLC způsob 421 Př; 208
3.7 O1 (R)-N-[2-Chlpr-4- ' (i soxaza1-5-y1kar- boxami do)f enyl·]: -2 hydroxy-2-methyl- .3,3,3 -fcřif luorpro- panamid •9,-41. minuty (HPLC způsob b) 376' Př, 208
371 (R) tN- [2-Chlor-4.*· (N '· - {3 - mét hýlsul f a - nylpropyl)-2-mesyl- fenylsulfcnamido)- f e nyl']· - '2hydroxy - 2- .methyl-3,3,3-tri- fluorpropanamid 1,,62 (m, IH), 1,96 (s/ 3H).f. 2,50 '(m·, 2H) , 3,.41- (s, .3H) , 3,88 (ť, 2H)·, 7,29 (ďd> 1Ή) , 7,.47 (s, · ΪΗ), 7.,808:, 03 Cm, ŠH)',· .8.,27 (d, IH), 9,73 (s, IH)' 587' Př, 390
- 140CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL
372 (R)-N-[2-Chlor-4- 1,58 (tn, SH)·, 1,95 (S, 509 Př.
(Ν' - (3-me.thylsulfa- 3H) ,· 2,45 (m, 2H) , 3,61 3 90
nylpropyl)fenylsul- (t, .7.,.2 8 2«) {s> 7/10 (dd, IH), 7,63 IH) > (m>:
fonamido) fenyl] -2- 4H)... 7,75 (m, IH)·, 7,90
hydroxy-2'~ methyl - (šs, IH/, 8,00:. (d, IH) ,
3,3/3-trifluorpro- 9,73 (ŠS, ÍH):
panamid
373 (R)-N-{2-Chlor-4- 1,60 (m-. 5H), 1,95 (s, 523 •Př.
[N-' - 3 - methylsulfa ~ 3H)·, 2,4 tí (m, SH) , 3,60' 390
nylpropyl )^4-methyl- (t, i 7,j’0 2H) , ÍS,,. 7,OS (dd, IH), 7,43 1H>, (kv,
fenylsulfonamidoLfe- 4H)«, 7/80 (Šs, 1H>, 7,97
nyl}~2 - hydroxy--2- (4„. IH), 9 >71 (šs·, IH)
'.methyl-3,3 ,-3-tťi.- : fluorpropanamid
374 (R) -N- [z-Methyl-.4- (CDCI,) 1,· 71 (s, 3H), 2,21 402 Př..
. (f enyl sulf onami do.) t· : ('s> 3H> , 3,.62 (s. IH) , 2 09
fenyl]-2-hydroxy-2- 6,41 IH) , ;š3, 6,98 IH)..,. 6,33 (dd,. (m, IH), 7,40-
methyí -3,3,3 -tri- 7,48 (m, 2tí)., 7,50’- -7,,6’0·
f1uo rpropanámi d . Cm, : IH),. 7 ,657,70 (s, IH) , ,
7,71· -7/7' 9m’. IH), 8,00
(šs·, IH)
375 (R)-N- [2-Methyl-4- (CDClj)· I, 6. (S, 3H), 2,,22 427 ‘Př.,
. (2 r-fényl-Ě-ěťheňyl- (s. 3H) , 3,75 (šs, IH) , 209
sulfonamído)fenylf- 6·, 48 IH). (šs-, 6/99 IH) ,· 6,75 -7y06 (nť, íd, IH) /,
; 2-hydroxy-2;-:methyl - T, 07 -.7, 10 (m,; IH) ,
333 - t ri fluorpro - 7,42 (tn,, -5H) , 7,55. (d,·
panamid IH) , 7,69 -.7,73 (tn, IH) ,
8,06. (ŠŠ;, 1tí)
-141CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL
376 (R)-N-[2-Methyl-4- (4-methyl fěnylšul - fonámído) fenyl]·-2- hydroxy - 2- -mé fchýl - 3,3,3 ^.fcrifluprprp- panamid (CDClj) 1,66' (s, 3H) , 2,17 (S;, 3H) 2/38 (s., 3H) , 3/.70 (šs, ÍH) , 6,53 (šs.; ÍH) , 6,80-6,:85 (m, IH) , 6,.95-6,98 (m, ÍH) , 7,20- 7,28 ím, IH), 7,61-7,69 (m, 3H)', 8,0(5 (šs, IH) (415 Př, '209'
377 (R) -N- [2-Methyl-4- ' (2-mesy1£ enylsulfonamido) fényl]'-2-.hyd- roxy-2-methyl-3,3,3- trifluorpropanamiď (CDCI.) 1,68 (s, 3H) > 2,15 (Š, 3H) , 3/48 ÍS, 3H) , 3,-.6.5 (s/- IH)·,. 6:/977,,04 (m, 2H), 7,59.-7,88 (m, 3H) , 7,94-8,11 (ra, -2H) , 8,11 (Š5, -IH), 8,30-8,33 (m, IH): 47,9 Př. 209
.378' (R) -N- [-2-Methyl-4- (2 - tri f luorméthylf é - : nylsulfonamido)fe* nyl]-2-hydřoxy-2-methyl -3 ,3, 3—tri fluor-= přopanamid :(CDC-lJ; 1,50 (s, 3n) , 2,18 (S, 3H), 3,60 (s, IH), 6. -,.6.1 ..(šs, IH) 6:, 87-6,92 (tn, ÍH), -6,98-7,02 (m, IH), 7,50-7,75 (m, 3H), 7. -,84-7,,92.: (m, IH) , 7,97- B, 10 (m, 2H) 4:6? ' Př. 209
•3.7? (R)-N-(2-Methyl-4- mesylamínofériyl.): -2 - hydřoxy - 2. - me fc hyl·- 3,3,3-trifíuorpro- .panamid (CDClj). 1,75 (s, 3H), 2,27 (S, -3H), 3,,.00 (s, ÍH) , 3,62 (šs, 1Ξ) ,. .6,-2 8 (šs, IH)·, 7,:08-7/14 ím, IH): , 7,11-7,14 ím,. IH).:, 7,77- 7,82 (m, ÍH):.,, 8,06 (šs,. IH) 339 Př ' 209
380 (R)-N-[2-Methyl-4- (.2 - chlorfenyl sulfon- amido) f enyl]; -2-hyd- r oxy - 2 - me t hyl - 3 , 3,3- fc-ri fluorpropanamid (CDClj). 1,..72 (s, 3H) , 2,22 (S, 3H), 3,67 (S, IH) , 5,91-5,98 (ra, ÍH),,. 6,21- 6,29 (m; IH), 6,3 8 ÍŠS, IH), 6,48-6,58 (m, IH), 6.93 -7,00 (m, IH) , 7,01- 7,05 (tn, 1H)>, 7,70-7,78 : (m, IH)', 8,05 (šs, IH) 351 Př-- 2Ό9
Produkt vzniká jako sraženina, která se odfiltruje a promyje diehlormethanem.
-142CZ 300240 B6
Příklad 381 (R)-N-[2-Ch lor-4“(3-fenylureido)fcnyl]-2-hydroxy-2-methy 1—3,3,3—tr i fluorpropanamíd
Směs 0,198 g (R)-N-[2-chlor-4-aminofenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 208) a 0,09 ml fenyl isokyanátu v 10 ml diethyletheru se 22 hodin míchá a potom se odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje 25 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 25 ml solanky, suší se a odpaří se za získání 170 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,66 (s, 3H), 7,04 (t, IH), 7,35 (m, 3H), 7,52 (d, IH), 7,71 (s, IH), 7,86 (m, 2H), 8,77 to (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); HS (ESP-): 400.
Příklad 382 ' (R)-N-{2-Chlor4-[N--(4-methylfenylsulfonyl)(N-methyl)amino]fenyl}_2-hydroxy--2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 0,137 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-methylfenylsulfonamido)feny]]“2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 356), 0,043 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,038 ml methyljodidu v 8 ml acetonu se míchá 64 hodin. Těkavé látky se odfiltrují a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí na koloně Varían ísolute na 10 g silikagelu za eluce směsí 30 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,079 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,60 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,11 (d, 3H),
7,32 (s, IH), 7,43 (m, 4H), 7,94 (d, 1H), 9,67 (šs, IH); HS (ESP-): 449.
-143CZ 300240 B6
Příklady 383 až 387
Podle postupu popsaného v příkladu 382 a za použití vhodných výchozích látek se připraví násle5 dující sloučeniny.
Př. Sloučenina, HPLC HS· VL.
383 (R) -N - {2-Chlor-4 - týlfenylsulfonyl) (N-methyl)- amino ] f enyl}' - 2 - hydroxy - 2 - rife - /thyl-3;3,3-trif1uorpropanamid 12/36 minuty (HPLC’ způsob b) 4'93 (M+H) *' Př„ 360.
3.34 (R) -N- { 2 -Chlor-4 - [N- (3,4 -di- methoxy fenyl· sul fonyi) (N- me -. thyl)amino]fenyl}-2-hýdroxý+ 2-methyl-3 > 3 > 3-trifluorpro- panamid 10.,*7 minuty (HPLC· způsob b) 497 '(M+H)'' Př., 361
385 (R) -N- [2-Chlor-4 - EN- (4 -fluor-' f enyl sulfonýl)(N-met hyl)· ami.· nó]fenyl}-2 -hydroxy-2 -methyl- ·3·,·3 ,·3-trif luorpropanami d. 1.1/14 minuty (HPLC1' způsob b)· ,455 ' (M+H) * Př. 362
386 (R)-N-{2-Chlor-4-[N-(2-chlór- f enyl sulf onýl} (N-methyl )· ami - no]fenyl]-2-hydroxy-2-methyl- 3-,3 trif luorpropanami d, 11,24 minuty (HPLC způsob b). ,4.71 :(.m+h) * Př, 3 63
387 (R) ’-N- {2 - Chl ór - 4 - [N- (2 - me - thyl fenyl sul· fonyi) ('N-methyl)'. - :a mi no]· fenyl}! - 2 - hydroxy - 2 -methyl -3,3,3/-tri f-luorpropanamid 11,3 minuty (HPLC způsob b> 449’ Př. 364
-144CZ 300240 B6
Příklady 388 až 389
Podle postupu popsaného ve způsobu 30 (viz. níže) a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR -HS VL
388 (R)--N- [2-Ch'lor-4- (2- ’ aminoan-il ino} fenyl] - 2-hydroxy-2-methyl - 3 i 3,3 - tr-i-f l-uorpro- panamid. 1,.56 (S , 3H) , 4,76 (c, 2H), 6,56· (t, IH), 6,66 (m, 2H) 6,75 (d, IH) , 6>89 (t·,. ΪΗ) , 6,97 (d, IH), 7/40' '(s, IH) , 7,52· (m, 2H), 9,3 9 (š, IH) 372 Př, 2 0-6
389 (R)>-N~ (2+Methoxy-4.- ami no f eny l,) - 2 - Hy d - roxy-R-methyl-3,3,3;- t r.i f luorpropanamid (CDClj) -1/51/ (s, 3H) 3,74 (S:, 3H) , 5,00 (šs, 2H) , 6,05-6/15 (nv, IH), 6,28- 6.. 3' 7 (m, IH) , 7,53 (šs, IH)', 7,72-7, 78. (m, IH) , 9., ÓS (šs, IH) 277 32p.· 61
Příklad 390 ío (R)_N-[2-Chlor-4-(3-methylsulfanylpropylamÍno)fenyl]-2_hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
0,297 g triacetoxyborohydridu sodného se přidá k roztoku 0,1 ml 3-methylsulfanylpropionaldehydu a 0,282 g (R)-N-(2-chlor-^l_aminofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropan15 amidu (příklad 208) v 6 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 16 hodin. Přidá se 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 15 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelové koloně Varian Isolute za eluee směsí 25 % ethylacetátu v hexanu. Získaná pevná látka se potom trituruje etherem a získá se 0,089 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,54 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,55 (kv, 2H), 3,09 (kv-, 2H), 5,93 (t, IH), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (s, IH), 7,46 (m, 2H), 9,33 (s, IH); HS (ESP”): 369.
-145CZ 300240 B6
Příklady 391 až 393
Podle způsobu popsaného v příkladu 390 a za použití vhodných výchozích látek a příkladu 208 5 se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS
391 (R)-N- [2-Chlor-4·- (hen- zylaminolfenyl] -2-hydroxy.- 2.-methyl τ 3-,-3, 3- t r i f1uorpropanamid 1,54 (a;, 3H) 4,26 (d,· 2H) , 6,53 (m, 2H) , .6,65 (s, ÍH) , 7’, 2Ό ím, IH) 7,3-0; (m, 4H) , 7,40 Cd, IH) , 7,45 (s, IH) , 9, 3o; Í S?, ÍH) 371
3 92 (R)-N-[2~Chlor-4-íl-me- .ΕΗγ·1ργηΓθ1·/2'*-·γ1ηΐ6ΕΗγ1.- amino)fenyl]-2-hydroxy- 2 -methyl-3,'3', 3 - tri - fluorpropanamíd 1,56 Cs, 3H-)., '3,55 (s,. 3H) 4,15 íd, 2H) , 5,88 (rn, IH) , 5,9.7 (riť, IH) , 6,.13 (t, IH) , 6,,65 (tn, 2H-), 6,77· (š.„ IH) , 7,46 {d, 2H), 9,37 .{Šs., IH)- ,374
393x . (R)-N-[2-Chlor-4“(pyri- din-4-ylmethylamino)- f enyl ] - 2 - hydroxy “ 2 - me- - tnyl-3,3,3-trifluorpro- pariamid 1,54 (Š, 3H) , 4,34 (d, 2tf)', 6,53 (dd, ÍH) , 6,65 (s, ÍH)·, 6.. 6.9 (t, ÍH) , 7,33 (d„ 2H) , 7,41 (d/ IH), 7/53 (Š9, IH) , 8.. 48 (d, 2H) , 9,37 (s, JH> 172
1 Nejdříve získaný produkt je Schiffovou bází, která se potom redukuje podle způsobu 30 a získá se uvedená sloučenina.
Příklad 394 (R)-N-[2-Chlqr-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-aminopropanamÍd
0,5 ml Kyseliny trifluoroctové se přikape k roztoku 0,090 g (R)-N-[2-chlor—4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-(t-butoxykarbonylamino)propanamidu (způsob 2) v 5 ml suchého dichlormethanu. Získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a těkavé látky se odpaří. Tento postup se zopakuje, získaný zbytek se 30 minut suší za vysokého vakua. Zbytek se potom rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes kolonu Varian ísolute SPE obsahující bazické skupiny za použití dichlormethanu jako eluentu a získá se 0,067 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform):
1,32 - 1,40 (d, 3H), 1,52 (šs, 2H), 3,51 - 3,64 (kv, IH), 7,40- 7,55 (m, 3H), 7,71 - 7,80 (m, IH), 7,81 - 7,95 (m, 3H), 8,58-8,65 (m, IH), 10,46 (šs, IH). HS: (ESP+) 339,3 (M+H)+.
-146CZ 300240 B6
Příklady 395 až 396
Podle postupu popsaného v příkladu 394 a za použití vhodných výchozích látek se získají 5 následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS VL
395 (R)-N-(2-Chlor-4- [4- Cpiperazin-l-ylkar- bony!)fenylsulfonyl] .fehýl} -2 -hýdř.óxy-2 - methyl-3,3,3-t-ri- fluorpropanamid 1,65 :(sf 3H)y. 2,65 (šs, 2H)., 2,8 (ss,, 510, 3.,2 (Ss, 2H).,· 3,6 (šš„ 2H).,. 7>65 Cd, 2H) 8,.0-8.,15- (τη, :4H), ’8;', 2- (s , ΪΗ) , 8,4 (d, 2H) , 9,6 -(-8., IH).' 5.18 Př. 220,
396 (R) -N-{2-Chlor-4- (3- amino -přopyl s.ul f ó- nyl) fenyl.} -2-hydroxy- 2 -methyl-3,3 , 3 - t rifluorpropanamid •1,5-6 (s, 3H)·, -1,61-1,66 : (m·, 2H),, 2··,62 (C., 2H) ·, 3,34-3,39 '(t, 2H)7,78- 7,82 (ni,: IH) , 7,.-94. (s, ΊΗ), 8,35 (ď, IH) 3 87 Př,, 51
io Příklad 397 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{3-hydroxypropoxy}fenylsulfmyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid
0,06 g 60% disperze hydridu sodného v oleji se při 0 °C přidá k roztoku 0,5 g (R)-N-[2-chlor4-(4-hydroxyfenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 89) v 5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 15 minut, potom se přidá 0,1.2 ml 3-brompropanolu jako roztoku v 3 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografíe na sílikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 10% methanolu v dichlormethanu a získá se 0,64g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform): 1,25 (dd, 2H), 1,7 (s, 3H), 1,8 (s, IH),
3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,1 - 4,2 (m, 2H), 5,1 (s, IH), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 - 7,65 (m, IH), 8,45 - 8,55 (m, IH), 9,3 (s, IH); MS (ESP-): 464.
- 147CZ 300240 B6
Příklady 398 až 400
Podle postupu popsaného v příkladu 397 a za použití sloučenin z příkladu 89 jako výchozích látek se získají následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS
3.981 ' (R)-Ň-[2-Chlor-4-(4-{3- aminopropóxy}fenylsul- •f inyl) fenyl-] -2 - hydroxy - 2.-methyl-3,3,3-t.ri- fluorpropanamid 1,6 ÍS',- 3H) , 1,95-2,0 (tn, 2H)·, 2,90-3,0 (m, 2H)4,0- 4,1 (tn, 2ΗΪ , 7,1 (m,· 2H) , 7.,.6-7,7 ‘{ni,. 3H) , 7,7-7,9 (m, 4H) , 8-,1.. Cd, IH) , .9,85 < s„ . IH) i 465
3'99 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- ; {karbamoyImethoxy}feny 1 sul f i nv1)fenyl]-2- . hydroxy-2-methyl-3,3,3- trifluorpropanamid 1,6 (S, 3E), 4,45 Cd, 2H),: 5,9-7“,0’ (rn, ΪΗ) , 7,:0-7/2 (m, 2K).., 7,3-7,5 Cm, -2H) , 7,5-7,6: -{rn,. IH)., 7,6-7,7 (m, 2H) , 7; 8: (s, IH), 8,1 íd, ÍK), 9,8 (s, IH) 463
400 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- / {N ,.N- diměč hýl kar bamoy 1 - methoxy}fenylsulfiny1) - fenyl]- 2 -hydroxy-2 - me - thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 ,(S, 3H) /' 2,8 (S, 3H) , 3,0 (a,- 3Ή)., 4,8-5,0 (m, 2H -) , 6/8- -td, IH) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 7,35 (d, ÍH), 7,5-7,6 (d, 2H) , 7,, B (d, IH) , 8,15 (d, IH) , 9,8- ís, 1K) 491
1 Použije se další molární ekvivalent hydridu sodného. Halogen idem je hydrobromid 3aminopropylbromidu.
ío Příklad 401 Podle postupu popsaného ve způsobu 26 (víz. níže) a za použití sloučeniny z příkladu 396 jako výchozí látky, se připraví následující sloučenina.
Př. Sloučenina NMR :HS
401 (R)-N-{2-Chlor-4-[3- mesylaminopropylsulfcny 1)fenyl}-2-hydroxy-2- methyl-3,3,3- t r i f luorpropanamid' 1/6.1 CS, 3H) , 1,6.7-1,77 (m, 2H), 2-,84 ÍS,, 3H) , 2,96-3,02 (m, 2Hj / 3,36-3,42 (m, 2H) , 7,02 <b, IH) , 7,85-7,9' (tn, IH)·,. 8:.,02 (s, IH), 8,.34- (d, IH);, 9,92 (-Ξ, ÍH). 465
-148CZ 300240 B6
Příklad 402 (R)-N-[2A2hlor-4-(N,N-dimethylkarbamoylmethylsuIfanyl)fenyI]“2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid
1,1 ml IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se při -70 °C přidá k roztoku 0,50 g (R)-N-[2-chlor-^-(triisopropylsilylsulfanyl)feny1]-2-hydroxy-2-methyl-3,3}3-trifluorpropanamidu (způsob 28) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se přidá 0,17 ml 2-chlordimethylacetamidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 45 minut. io Přidá se 80 ml ethylacetátu a směs se promyje 100 ml solanky, potom se suší a těkavé látky se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 50 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,30 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform) 1,72 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 4,76 (s, IH),
7,32 - 7,36 (m, IH), 7,53 (d, IH), 8,32 (d, IH), 9,05 (s, 1H); MS (ESP“): 383.
- 149CZ 300240 B6
Příklad 403 až 412
Podle postupu popsaného v příkladu 402 a za použití vhodných výchozích látek se získaj následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS
403 CR)-N-[2-Chlor-4- {.me t hóxykarbohyl me - : thy1sulfány1)f enylj -2hydroxy- 2 -methyl 3 ,3,3 - tri fluorpro - panamid (CDClj) 1>75; (9, 3H), 3,55 ÍS·, 3H) , 3,7.2. (s·, 2H) , '7,33-7,37 (m, IH) , 7,4 9 (s, IH) ·, 8/32 (d, IH) , 8,:95 <s; IH) .370 Zp·, 28
404 (R-) -N- [2‘-Chlor-4- { {3 - JV/ IV-dimethyl - amino;- propyl.j sul fanyl j - fenyll - 2. -hydroxy- 2 - me t hy 1 -3 ··, 3 > 3. -t r i - fluorpropanámid (CDClj 1,76 (s,. -3H)’, 1,78 -1, 83. :(mr 2ΗΪ, 2, 2,4 (S, 6H}, 2:,.43 (t, 2H)., 2,93 (t, 2H), 7,24 (d, 1H>, 7,.36 (S(. 1ΗΪ, 8/30, (d, IH)', 9,25 (s, IH), 3 83 Zp . 28. ‘ ' L
4Ó51 (R)-N-[2-Chlor-4- C3-t- kutoxykarbonylami- nopropylsulfáňýl)- f sny-1 ] - 2 - hydroxy - 2 - methyl-'3 ,3,3 -tfi- fluorpropanamid (CDClj)' 1,44 (s, 9H) , 1,76 (ε:, 3H) > 1,81 (t, 2H) , '2-,92 (t„ 2H) , 3./203,26 (m, 2H) , 3', 97 (s, IH) ,· 4,-60 (s, IH) , 7,23,-7,28 (m, IH) , 7,36 (s·, IH) , 8/28 (df IH) , 8/86 (š, IH) 45.5 Zp> 28 a; Žp i 2 0:
4061 (R)-N-{2-Chlor-4- •('3 -acetamidopropyl - sulfanyl)fenyl}-2- hydroxy-2-methyl- 3,3,3— trifluorpropanamid (CDClj) r 1;75 (s, 3H) , 1,83. (t„ .2») r 2;,Ó'5‘ (s, 3H), 2/91· (t, 2H),· :3-,33- 3,4 (lW, 2H) , 5,63 (ss, IH) , 7,25-7,27 (m, IH) ,. 7,3:6 Cs,,: IH) , 8.,3 (d, IH) , •9,06 (·3·, IH) 3 97 Zp'. 28 a Zp. 2.1
-150CZ 300240 B6
•407 7Ř}-N-{2-Chlor-4- (2-- própěny1sulfanyl)- fenyl}-2 -hydroxy-2- .methyl-3,3,3-tri- fluorpropanamid. (CDClj·} 1,76 (Β, 3H). 3,52-3,60 (m,„ 2H) , 5.,07- 5,15 (tn, 2H) , 5,-78-6,10 (m, IH) , 7,.27.-7,2B (m, IH) , 7,-40, (s, IH) , 8,27 (,d; IH) / 3,78 :{s, lH) 338 Zp, 28 a. allyl- bromid.
4 OS2 (R)-Ň-{2-Chlor-4- (.2- hydroxybuty1su1fa- hyl) fenyl·'}2;-hydroxy-'2-methyl-3 ,3,3- ! trifluorpropanamid '(CDCI,.)' 0,.97 {t, 3H) 1,47-1,.62 :(m, 3H) ,- 1,74 (s, 3H), 2,25 (d, IH), 2-, 28-2.,.29 (m, IH) , 3,09- 3,14 (tn, 1-H) , 7,29-7,34 (m, IH) ,· 7', 4.4 (S, IH)., 7,44. (s, ÍH) z 8,.30 (d, IH) , 8.,..86 (s, IH) 370 Zp, 28-
4093 (R).-N-{2-Chlor-4- (2-hydroxy-2- methylpropýl- suifahyl) fenyl'} -2- - hydroxy -2 -methyl - 3,3,3-trifluorpro- panamid (CDClj) 1,31 (3, 6H) , 1-,.7-1 (š, 3H)., 3’, 09 (s, 2H) , -7,32-7,.36 :(m, IH) , 7,.46 (S, ÍH) , 8,23 (d, IH) ,. B>81 ÍS,. IH) 3,70 Zp. 28,-
41'0lf4 (R)-N-{2-Chlor-4- propylsulfanylfenyl }-2-hydroxy-2- methyl-3,3,3- t-ri fluorpropanamid (CDCI,) 1,02 lt, 3Ή) 1,62-1,..69 ;{m„ :2H) , 1,75 (S, -3H), 2,97 (t, 2H)., 3,66 ('3,. IH) , 7,24-7,27 (tli, .IH)., .7-,.36 (s·, IH) A 8., 25 (d, IH) , 8,77· (s, 1K-) •34.0 Zp.. 28í
4,11M ; (R)-N-(2-Chlór-4- (n- butylsulfanyl)fenyl }-2-hydroxy-2- me t hy1-3,3,3 -1 r i - fluorpropanamid (CDClj) 0.92 (t, 3H) , 1,38-1^50- (m, 2H),, 1>59- 1,66 (tn, 2H)+ 1,74 (s,. 3H), 2,,89 (t, 2K) , 3,65 (s,> IH)., 7,23-7,26 (m, IH) i 7,36 (s, IH). , 8,25 (d, iHl·, g:,76 (s, ih) 354 Zp. 2.8
-151CZ 300240 B6
.412' (R)-N-[2-Ethihyl-4- {4 - me sy 1 f enyl' su 1 f o - nyl)fenyl]-2-hyďro- xy-2-methyl-3,3,3- trífluorpropanamid (CDC13+ :l kapka DMSÓ-dJ 1,84 (s; ,3H) , 3,05 (s., 3H) , 3-, 64 (S, XH) , G, 60 (s·, IH) 7,92 (ra. IH) , 8:,05 (d, IH) ,· 8,.09-8,13 (m, 4K) 9,68 (d, IH) , 9,91 (s,> 1H)1 474 Zp. 57
1 Alkylační reakce se provádí za zahřívání k varu pod zpětným chladičem a za přidání jodidu sodného.
2 Při alkylaci: zahřívání kvaru pod zpětným chladičem a 1,2-epoxybutan nahrazuje alkyl5 halogenid. * . 3 Při alkylaci: zahřívání kvaru pod zpětným chladičem a použije se 1,2-cpoxy-2-methy 1propan.
4 Thiazolový meziprodukt se izoluje a čistí; jako báze při následném alky lačním kroku se použije methoxid sodný.
io 5 Provede se pouze desilylační krok.
Příklad 413
N-[2-Fluor-4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2”trifIuormethyl-3,3,3-trifluorpropanamid
0,48 ml 1M roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se při -78 °C v atmosféře argonu přidá k roztoku 0,278 g N-[2-fluor-4-(4-methyl sulfany Ifeny Isul fanyl )feny 1]—2—(t-butyl20 dimethylsilyloxy)-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 55) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá 50 ml ethylacetátu a směs se promyje 30 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a 30 ml solanky a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluee směsí 10 až 30 % ethylacetátu v isohexanu a získá se 0,199 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. NMR (deutero25 chloroform): 2,50 (s, 3H), 5,12 (s, IH), 6,98 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,23 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05-8,08 (m, IH); HS (ESP’): 458.
Příklad 414 (R)-N-{2-Chlor-^l-(2-propenylsulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Roztok 1,44 g oxonu v 15 ml vody se přidá k roztoku 0,389 g (R)-N-{2-chlor-4-(2-propenylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 407) v 15 ml methano35 tu. Směs se míchá 1,5 hodiny. Přidá se 50 ml vody a směs se extrahuje do 100 ml ethylacetátu. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluee směsí 20 až 30 % ethylacetátu v iso-hexanu a získá se 0,180 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny, NMR: 1,61 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 5,18 - 5,32 (m, 2H), 5,61 - 5,75 (m, IH), 7,82-7,85 (m, IH), 7,98 (s, IH), 8,01 (s, IH), 8,33 (d, IH), 9,91 (s, IH); HS (ESP*): 370.
-152CZ 30024M B6
Příklad 415 (R)_N-[2-Chlor-4-(2-hydroxyethylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,353-trifluorprúpanamid
Roztok 0,8 g (R)-N-[2-chlor-4-jodfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 197) v 1 ml pyridinu se přidá k deoxygenovanému roztoku 0,18 ml 2-merkaptoethanolu, 0,14 g methoxidu sodného a 0,2 g chloridu měďného ve 2 ml chinolinu a 2 ml pyridinu. Směs se zahřívá v argonové atmosféře 18 hodin na 190 °C. Směs se nechá vychladnout na teplotu io místnosti, potom se rozpustí ve 100 ml ethylaeetátu, promyje se dvakrát 50 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 50 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí.
až 60 % ethylaeetátu v iso-hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě gumy. NMR (deuteroehloroform): 1,76 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,75 - 3,80 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, IH),
7,47 (s, IH), 8,31 (d, IH), 8,86 (s, IH); HS (ESP-): 342.
Příklady 416 až 427
Podle postupu popsaného v příkladu 415 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př* Sloučenina NMR HS
416 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk- 1opropylmethylsulf a - ňyl) fenyl] -2-hydroxy-2- methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,10-0,13 {m, IH) , 0,5-0;5 5 (m, IH) / 0,81-.0.,89 (m, TH) , 1,.76 Ta:, 3H), 2,84, (d„ 2H), 7,25-7,30 (m, IH).,. 7,42. “{s, 1H)<,. 8726 4d; IH) , 8,78 (s, IH) 352
417 : (R)-N-L2-Chlor-4-(cyk- . . lohéxýlsuífanyl) fenyl]'- 2-hydroxy-2-methylr 3 , 3 i 3 - trif íúorpropan- am‘id 1,23-1.,:31 (m, 6H) , 1,57 (s, 3Ή) , 1,73.1,,76 (m, 4H) 3,02-. 3,10 (’m, 1Ή) , 7,/31-7^34 (m, IH) / 7,44 (5, IH), 8,2.8 (ď, IH) >- 8/81, ts,. IH) 3 8.0 ' ' :
413 (R)-N-[2-Chlor-4-íthi- en-2'-ylmethylsulfanyl) - fenyl]-2-hydroxy-2-me- ' thyl - 33 r 3·-trif luorpro- panamid 1,77 ’(:S/ 3H) / 3,.66 (s, IH) , 4,2,7. (s, 2H> ,. 6,.83-6'·,90 (m, 2H) , 7,16-7,19 (d, IH) , 7,17 ' (d, TH) , -7,3 8 (s, TH)·, 8,28 (d, IH) , 8,86 (ŠS,. IH). 39.4
419 (R) -N- [2-Chl.or.-4.- (N;,N- dimethylaminóethylsul- fá nyl) f e ny 1] - 2- - hydroxy - 2-methyl-3, 3,3-tři- fluorpropanamid 1,7-3 ÍS, 3H) , 2,26 (S, 6H) , 2,55' Ct, 2H) , 3-> 02 (t, 2H) , 7,26.--7,28 (m'„ l-H- 7,40. (s, IH) , 8,3.1 íd, IH) -8', 07 (s,. TH) 369
-153CZ 3U0Z4U B6
420 (R) -N-[2-Chlor-4-(N-me- thylkarbamoylmethylsul- fanyί)fényi]- 2 -hydřóxy- .2 -methyl -3,3,3-tri- f.luorpropanamid 1,73 (s, 3H) , 2,84 (d, 3H) , 3,6 (S, 2Hb 6,65 (šs, IH) ,: 7,21-7,26' (m, IH) , 7,34 (s, IH) , 8,34- (d, IH) , 8,92 (s, IH) 369
421 (R)-N-(2-Chlor-4-(iso- propy lsulf any i.) fenyl]- 2-hydroxy-2-methyl- 3,3,3-trifiúórprópan- ’ amid 1,23-1,30 (m, 6H) , 1,73 (s, 3H)3,28-3,36 ím, IH) , 7,31- 7,>34: (m, IH) / 7; 44 (s, IH) , 7,78 (d, IH) 8,34 {šš·, 1H1 340
422 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk- iopentyl-sul f any 1 í fenyl ] - 2 -.hydroxy - 2 -..mě - thyl- 3,3,3-1 rifluorpro- pánami.d 1,52-1,63 (rn, 7H) , 1,71-1,78 .ím, 4H). , 3,.52-3,57 (m, IH) , 7-,25-7.,28 (m, ÍH) , 7,.2 [s, IH) , 8,26. (d, IH) , 8.,78- ÍS., IH) 366
423 ; (R) -N-. [2 -Chlor.-4- :(.iso- butylsulfanyl)fenyl]-2- hydroxy-2-+methyl-<3,3,3- třifluorpropanamid •1,02 (s, 6H) , 1,73 ís, 3H) , 1,91-.-1.,89 ím, IH) , 2,8 (d, 2H)·, 3> 67 ís, IH) , 7,26-7,31 (m, IH) , 7,36 ÍS, IH) , 8,25 (d, IH) , 8,76 (s, ÍH) 354
4241 (R)-N-[2-Fluor-4-ethyl- sul f anyl f eny 1'] 2 - hydro - xy-2-methyl-3,3,3 -tri- f1uořpropánamid 1,20 (t,; 3H-), 1,-65 ís, 3H},; 2,81-2-,-39 (kv, 2H) ; 3,60 ÍŠ, IH) , 7-,00-7,05 (m, 2 -H) > 8,13 (t, IH)., 8,.40 (šs., ÍH) .310
4-25' (R)-N-[2-Chlor-4-(2,3- dihydroxypropyl) su-lfa·^ hyl fényi j - 2 -hydroxy - 2 - methyl-3,3>-3.-trifluor·-; propánamid 1/71. Cs, 3H·)., 3,00-3,05 (m, 2H) , ‘ 3,52-3,60 '(tn, 1H)„ '.3, 68- 3,78 (m, 2H) ' 6,65 (s, IH) , « 7,28-7:,31 {m, IH) , 7,44 (s, IH) , 0-,34 (d, IH)·, 9,.42 .(s/ IH) 3 72
- 154CZ 300240 B6
426 (R) -N- [2-Chlor-4 - (2- .hydroxypropyl)sulfanyl- feny!]-2 -hýdroxy-2-me- thyl-3,3,, 3*,-trifluorpropanamid 1,2.8 (d, 3H) , 1,76. (s, 3H)\ 2/81-2--,92 (m, IH)., 3,02-3,1 ím, ÍH):, 3,65. (s„ IH) , 3,81- 3,89 (m, ÍH)., 7,34 {ď, IH) , 7,44 (S-, IH}, 8,-31 (d, IH), 8,84 (s, IH) 356
427 (R) -N- [-2-Chlor-4-t~bu- tylsulfahýlfénýlj-2- hydroxy-2-methyl-3,3,3- trífluorpropanamid 1,28 ’ ís; 9H) , 1,76 (s, 3H) , 3 ; 57 (s, IH) , 7,44-7,47 (m, 1K) , 7,60 ÍS. ;1H) , 8:,63 íd, 1H-) , 8,92/ (.s, IH) 354 z*
Místo thiolu a methoxidu sodného se použije ethanthiolát sodný.
Příklad 428 (R)-N-(2-Chlor^l-{(4-acetamidofěnyk)xy)sulfonyl}fenyl)~2-hydroxy-2-methyl-3.3,3-trifluorpropanamid io Roztok 366 mg (1,00 mmol) (R)-N-{2-chlor-4-[4-chlorsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methy 13,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 73) se přidá k míchající se roztoku 151 mg (1,00 mmol)
4-acetamidofenolu, 10 mg (0,08 mmol) dimethylaminopyridinu a 0,45 ml (2,0 mmol) pyridinu v 25 ml dichlormethanu. Získaná směs sě míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se do sucha a zbytek se zpracuje 25 ml ÍM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se a odpaří se a získá se 450 mg (0,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny; NMR 1,6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,55 (d,2H), 7,8 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,1 (s, 1H), 8,4 (d, IH), 9,9 (s, IH), 10,03 (s, IH); HS: m/z 479.
Příprava výchozích látek
Výchozí látky zvýše uvedených příkladů jsou buď komerčně dostupné, nebo se snadno připraví standardními postupy ze známých látek. Ilustrací (ale ne omezením) jsou následující reakce
- přípravy některých výchozích látek použitých ve výše uvedených reakcích.
Způsoby. 1-2
Postupem podle způsobu 63 (viz. níže) a za použití příslušných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
-155CZ 300240 B6
Př. Sloučenina :NMR VL
1 2 -Fluor-4 -fenyl sulf o·-· nylbrořnbénzéri (CDClj) < 7,5-7,75 (m,: 6H)7 7,51 fd, 2H> . Zp, S
21 (R)-N-[2-Chlor-4- (,fe- - nylsulfonyl)fenyl]-2- (t-butoxykarbónylamí- no)propánámid (CDCI-λ; 1,32-1,41 (m, 12H); 4,20-4,32 (tn; IH) , 4,71-4,80 (ní; ;.1H) , 7,40-7,54 (nť, 3H) , 7,70-7,78 ím,. 3Hj.,· 7,/82-7',52 (m, ’1H) r 9,-94 (s, s, IH). Zp. 48.
1 Suché sloučenina se čistí filtrací přes kolonu ISOLUTE SPE obsahující bazické skupiny za použití dichlormethanu jako eluentu.
Způsoby 3 až 8
,Zp·. Sloučenina VL 1, •VL· 2
3L 2-Chlor-4- (.2 -methoxykar- bony Ϊ) 'fenyl sulf anyl ani ϊ ί n 2-chlór-4- jodanilin : methylthiosáli- ,'c'yláť
.4· 2 - Ch-1 or -.4 (2 - e thoxyka r bony 1)fenylsulfánylanilin •2-chlor-4- 3odanilin met hylthiosal i - cy 1 á.t
5 ' 2-Chlor-4- f enyl sulf anyl· anilin •2-chlor-4 - •j odanilin thiofenol
6 2-Fluór-4-(4-(méthýlsulfa- nyl)fenyl šuífanyl janilin· 2-Fluor-4- jóďani 1-in' 4- (methyl'sulf án nyl)thiofenol
7 2-Fluor-4-fenylsulf anyl- anilin 2 - Fluor- 4- j odanilin thiofenol'
2 -Fluor-4 - fenyl sulf anyl -1 - brombenzen 2-Fluor-4- Jpdbrombenzen thiofenol
Místo ethanolu se jako reakční rozpouštědlo použije methanol.
2 Použije se dvojnásobné množství palladiového katalyzátoru. Produkt se použije bez čištění.
Způsob 9 (RH+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3?3-trÍfluorpro panová kyselina
Sloučenina z nadpisu se rozštěpí způsobem popsaným v Evropské patentové přihlášce EP 524781 (popis přípravy (S)-(-) kyseliny) stíny že se použije (lS,2R)-norefedrin místo (lR,2S)-nořefedrinu nebo (S)-(-)-l-fenylethylaminu. NMR analýza v přítomnosti (R)-(+)-l-fenylethylaminu prokázala enahtiomemí čistotu > 98 %; NMR (CDC13): 1,27 (s, 3H) pro (Rý-enantiomer 1,21 (s, 3 H) pro (S)-enantiomer.
Způsob 10
4~(4-Acetamidofenylsulfbnyl}-2-chloranilin
-156CZ 300240 Bó
K míchané směsi 0,67 g 4-(4-acetamidofenylsulfonyl)-2-chlomitrobenzenu (způsob 13), 2 ml vody, 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml ethanolu se přidá 2,5 g práškového železa. Směs se l hodinu zahřívá k varu, pak se odpaří téměř do sucha a roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje třikrát 15 ml ethylacetátu.
Organické extrakty se spojí a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 0 až 2 % methanolu v dichlormethanu za získání 0,18 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 2,05 (s, 3H), 6,4 (s,2H), 6,8 (d, 1H), 7,5 (d, IH), 7,6 (d, IH), 7,8 (kv, 4H), 10,3 (Šs, IH); hmotnostní spektrum (ESP“): 323.
io
Způsob 11 až 1,2
Podle postupu popsaného v příkladu 10 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina. ’ NMR. VL-
11 2 -Brom-4-(4-methylsul- f anyl £enyi sul- f anyl) ani - ; 1 in (CDC13) :-2-,44 (a, 3H) , 4,2 <3,· 2ti), 6', 7 3. '(d, 7,05-7,22 (m, -5H) , 7,52 (d, lti) .Zp. ' 27
12 (R) -N- [2-Chlor-4-{4- arnino fenyl su 1 f ány 1} fenyl] -2-acetoxy-2-methyl -3,3,3-trifluorpró- . panamid 1-,,8 (s, 3H) , 2.,.2 (s, 3H) 5,5 (S, 2H), 6,6· (d, 2H) , 7)0 (m, •3H). i 7,2 (ď, 2H) , 9,8 (s, IH) Zp; 18
Způsob 13
4-(4—Acetamidofenylsulfonyl)-2-chíomitrobenzen
K. roztoku 0,78 g 4-(4-acetamidofenylsulfanyl)-2-chlomitrobenzenu (způsob 14) v 5 ml ledové octové kyseliny se přidá 0,9 ml roztoku (30 % hmotnostních) peroxidu vodíku ve vodě a směs se míchá a zahřívá 75 minut na teplotu 95 °C. Potom se nalije do 15 ml vody a třikrát se extrahuje 10 ml ethylacetátu; Organické extrakty sé spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 0 až 50 % ethylacetát/hexan za získání 0,68 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 2,05 (s, 3H), 7,8 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,2 - 8,3 (m, 2H), 8,35 8,45 (m, IH), 10,4 (šs, 1H); hmotnostní spektrum (ESP“): 353.
Způsob 14
4-(4-Acetamidofenylsulfanyl)-2-chlomitrobenzen
Roztok 2,4 g 2-amino-4-(4-acetamidofenylsulfany])nitrobenzenu (způsob 15) v 15 ml teplé ledové octové kyseliny se nalije do 24 ml ledu, Pak se přidá 4,5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá a chladí na teplotu < 5 °C. Pak se během 7 minut přidá roztok 0,601 g dusitanu sodného v 5 ml vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C. Potom se přidává vodný 10% (hmotnost/objem) roztok sulfamové kyseliny, dokud není reakce jod škrobového papírku negativní. V oddělené baňce se k roztoku 0,852 g chloridu měďného v 1,2 ml vody přidá toluen a 1,3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a směs se ochladí na teplotu < 0 °C. Potom se k chladné směsi chloridu měďného během 5 minut přidá dříve připravená směs
- 157CZ 300240 B6 (diazoniová sůl) a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát 10 ml toluenu. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 0-15 % ethylaeetátu v hexanu za získání 0,789 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 2,1 (s, 3H), 7,1 (dd, IH), 7,3 (d, IH), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, IH), 10,2 (šs, IH).
Způsob 15 io 2“Amino-4-{4-acetamidofenylsulfanyl)nÍtrobenzen
Do 20 ml ethanonu se přidá 0,269 g sodíku a výsledný roztok se nechá ochladnout na teplotu místnosti a pak se přidá 1,94 g 4-acetamidothiofenolu. Směs se míchá 5 minut a pak se přidají 2 g 5-chlor-2-nitroanilinu. Směs se pak zahřívá 3 hodiny k varu v atmosféře argonu a pak se ochladí na teplotu místnosti. Výsledná pevná látka se oddělí filtrací, promyje ethanolem a pak vysuší za získání 2,46 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 2,05 (s, 3H),
6,3 (dd,, IH), 6,6 (s, IH), 7,4 (šs, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (d, IH); hmotnostní spektrum (ESP+): 304 (M+H)+.
Způsob 16
N-[2-Chlor—4-(4-acetamidofěnylsulfonylfenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid
K roztoku 0,30 g N-[2-chlor-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-methylpropan25 amidu (způsob 17) v 10 ml diehlormethanu se přidá 0,735 g 50% m-chlorperoxybenzoové kyseliny a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 20 ml ethylaeetátu a roztok se promyje 10 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí tlakově na sílikagelu s mobilní fází 50 až 80 % ethylaeetátu v hexanu za získání
0,29 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDC13): 1,7 (s, 6H), 2,2 (2 x s,
2x 3H), 7,5 (s, IH), 7,7 (d, 2H), 7,8 (m, 3H), 8,0 (m, IH), 8,6 (m, 2H); hmotnostní spektrum (ESP ): 451; elementární analýza: nalezeno: C 52,9; H 4,4; N 6,1 %; pro C^olfiCINSO/S vypočteno C 53,0; H 4,6; N 6,2 %.
Způsob 17
N-[2-Chlor-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-methyIpropanamid
V 10 ml diehlormethanu se rozpustí 0,50 g N-[2-Chlor-A-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-240 acetoxy-2-methylpropanamidu (způsob 22) a ochladí na teplotu 0 až 5 °C v ledové lázni. Pak se přidá 0,46 ml triethylaminu a pak po kapkách 0,1 ml acetylchloridu. Směs se během 2 hodin vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá 20 ml ethylaeetátu a roztok se promyje dvakrát 10 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky Čistí tlakově na sílikagelu s mobilní fází 40 až
80 % ethylaeetátu v hexanu za získání 0,470 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
NMR (CDCI3): 1,8 (s, 6H), 2,2 (d, 6H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 8,3 (d, IH), 8,4 (s, IH); hmotnostní spektrum (ESP-): 419; elementární analýza: nalezeno: C 56,7; H 5,0; N 6,0 %; pro C20H21CIN2O4S 0,4EtOAc vypočteno: C 56,9; H 5,3; N, 6,1 %.
Způsob 18 až 21
Podle postupu popsaného v příkladu 17 a za použití vhodné výchozí látky se připraví následující sloučeniny.
-158CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR VL
18 (R): -N- [2-Chlctt-4- {4- nitrofény!sulfanyl }’feny 1] -2-acetoxy-2-methyl- 3,3,3-třiflúdrprotján- amid 1,-3 (s,· 33), 2,2 (s, 3H)·, 7,4 (C., 3H) , 7,6 (d, ’2H), 7,8 (g, IH), 8,2 (ď,: 2H)., 9/8. ls, ;ÍH) Př. 204
19 (R) -N- (2-Chlór-4- {4·- (2- ' chlor acetyl ami no): fenyl- šul f anýl } f éňýl -R- acetoxy-2 -methyl3 3' , 3 - t r i f luorpropanamid 1,8 O, 3H) , 2,2. (s, 33).,. 4.,3 (g:, 23), 7,1 (s, 2H), 7,2- (s, 1H},~ 7,4 Td·;· 23), Τ.Ί (3, •23), 9,9. Ca/. 13), 10,45 ÍS., IH): Zp·.: 12
2 01'2 3- (t-3utoxýka:rbonýlami- no-F - í Abrompropan (CDClj) : 1,44 (s,. 9H) , 2/00-2,09 '{tn, 23), 3,33-3,30 (tn, 2H) , '3,42 ' ( t/ 2H) '3-amine- propýl- bromid.HBr
'212 3-Acetamída-1-brompro- pan (CDClj) ; 1,96 (s, 3H) , · 2,01-2,1 (m, 23), 3/34- 3,46 Im, 4H) , 5,65-5,75 (Ss, IH) 3-aminó- propyl- bromid;. HBr
Acylačním činidlem je diterc.butyldikarbonát; Použije se další ekvivalent triethylaminu.
Způsob 22
N-[2~Chlor-4-(4-aminofenylsulfanylfenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid ; .1,
Ke směsi 8,3 g N-[2-chlor-^l-jodfenyl]-2-acetoxy-3-methylpropanamidu (způsob 23), 1,07 ml 4-aminothiofenolu a 9,1 g uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 0,90 chloridu měďného. Směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 135 °C za míchání v atmosféře argonu, pak se ochladí a pak filtruje křemelinu. Filtrační koláč se promyje třikrát 20 ml ethylacetátu a spojené filtráty se promyjí 50 ml vody, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší, ts Těkavé podíly se odstraní odpařením a surový produkt se chromatografieky čistí na silikagelu s mobilní fází 20 až 40 % ethylacetátu v hexanu za získání 4,99 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 130 až 132 QC; NMR (CDC13): 1,7 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 8,2 (d, IH), 8,4 (s, IH); hmotnostní spektrum (ESP-):
377.
Způsob 23
N-[2-Chlor-4-jodfenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid
Ve 100 ml dichlormethanu se rozpustí 5 g 2~chlor-4-jodanilinu a ochladí na teplotu 0 až 5 °C v ledové lázni. Pak se přidají 2 ml pyridinu a pak po kapkách 3,44 ml 2-acetoxy-2-methyl-159CZ 300240 B6 propanoylchlorídu. Směs se během 15 hodin vytemperuje na teplotu místnost, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chrom atograficky čistí na sílikagelu s mobilní fází 10 až 50 % ethylacetátu v hexanu za získání 7,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 156 až 158 °C; NMR (CDCh): 1,7 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 7,6 (d, 1H). 7,7 (d, IH), 8,2 (d, IH), 8,4 (s, IH); hmotnostní spektrum (ESP-): 380.
Způsob 24
Podle postupu popsaného v příkladu 23 a za použití vhodné výchozí látky se připraví následující io sloučenina.
Př. Sloučenina NMR VL
24 (R)-N-[2-Chlor-4-nitro- fenyl] - 2 -acetoxy-2 -me- thyl-3,3,3-trifluorpro- 'panamid 1,8; Cs, 3H-) , 2,2 (s, 3H) , 7,58 (d, IH) , 8,.26 (d, TH) , 8,41. (s, IH) 10,23 (s, IH) 2-Chlcr-4-' nitroanilirr a zp. 49
' Způsob 25'
Podle postupu popsaného ve způsobech 23, 22, 17 a 16 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučenina.
Př. Sloučenina.
251 N- [2-Chlor-4- {'4-N- (.2,2-dimethylpřopánamido) fenyisulfo- nyl}fenyl]^2-ácětoxy-2-methylpropanamid
Výchozí látkou je 2-chlor-4-jodanilin; způsob 17: místo acetylchlorídu se použije 2,2-dimethylpropanoylchlorid.
Způsob 26
N-[2-Chlor-4-{4-(N,N-dimesylamino)fenylsulfanyl}fenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid
V 10 ml dichlormethanu se rozpustí 0,50 g N-[2-ChIor-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2acetoxy-2-methylpropanamidu (způsob 22) a ochladí na teplotu 0 až 5 °C v ledové lázni. Pak se přidá 0,55 ml triethylaminu a pak po kapkách 0,11 ml methylsulfonylchloridu. Směs se během 2 hodin vytemperuje na teplotě místnosti. Roztok se zahustí, pevný zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 5 ml vody. Roztok se nanese na kolonu Varian Chem Elut a po
3 minutách se vymyje 20 ml dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se pak zahustí a pevná fáze promyje etherem a filtruje za získání 0,58 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR(CDC13): 1,7 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,4(s, 6H), 7,2 (s, 4H), 7,4(d, IH), 7,5 (d, IH), 8,4 (d, IH), 8,5 (d, IH); hmotnostní spektrum (ESP-): 533, elementární analýza: nalezeno: C 44,4; H 4,5; N 5,1 %; pro C2oH23C1N207S3 vypočteno: C 44,9; H 4,3; N 5,2 %.
Způsob 27
2-Brom-4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)nitrobenzen
Ke kaši 4,4 g bromidu měďnatého v 85 ml acetonitrilu se při teplotě 0°C přidá 3,1 ml t-butylnitritu. Pak se po částech přidá 5,09 g 2-amino-4-(4-methylsulfanylfenylsulfany])nitro-160CZ 300240 B6 benzenu (připraví se podle J. Med. Chem. 1975, 18, 1164; příprava 2-nitro-5-fenylsulfanylanilinu místo thiofenolu se použije 4-methylsulfanylthíofenol) během 5 minut a směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 0 °C. Pak se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá dalších 16 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází 10 až 30 % ethylacetátu v hexanu za získání 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDC13) 2,52 (s, 3H), 7,03- 7,08 (m, IH), 7,3 (d, 2H), 7,36 - 7,38 (m,lH), 7,44 (d,2H), 7,77 (d, 1Ή).
Způsob 28 (R)-N-(2-Chlor-4-(trÍÍsopropylsilylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methy 1—3,3,3-trifl uorpropanamid
K míchané suspenzi 0,53 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí v atmosféře argonu na teplotu 0°C a přidá se 2,8 ml triisopropylsilanthiolu. Po 15 minutách při této teplotě se přidá 1,21 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a výsledný roztok se přidá k roztoku 5,2 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamÍdu (příklad 197) ve 40 ml bezvodého toluenu. Směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 85 °C. Pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 200 ml ethy Ισο aeetátu. Směs se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází 1 až 20 % ethylacetátu v hexanu za získání 6,51 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě medu. NMR (CDC13) 1,07-1,1 (d, 18H), 1,20 - 1,28 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,64 (s, IH), 7,397,42 (m, IH), 7,53 (s, IH), 8,23 (d, IH), 8,81 (s, IH); hmotnostní spektrum (ESP”): 454.
Způsob 29
2-ChIor-4-benzy 1 n itrobenzen
K roztoku 2,0 g 3-chlor—4-nitrobenzofenonu (připraví se podle R, B. Davis a J. D. Benigní, J. Org. Chem. 1962, 27, 1605) v ethanol se přidá 1,45 g natriumborohydridu a směs se míchá 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se suspenduje ve 100 ml vody a opatrně okyselí 50 ml vodné chlorovodíkové kyseliny. Směs se míchá další 2 hodiny a pak se pH upraví na bazické pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem.
Extrakty se spojí, vysuší a zahustí odpařením za získání oleje, který se rozpustí ve 12,1 ml trifluoroctové kyseliny za chlazení v ledové lázni. Pak se po kapkách přidá 5,05 ml triethylsilanu a směs se míchá přes noc. Reakční směs se nalije do vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se spojí, vysuší a odpaří ža získání oleje, který se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází 20 až 50 % ethylacetátu v hexanu za získání
0,60 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (CDCl3): 4,0 (s, 3H), 7,1 - 7,4 (m, 8H);
hmotnostní spektrum (Cl): 247 (M+),
Způsob 30
2-Chlor-4-benzylanilin
V argonové atmosféře se připraví směs 0,60 g 2-chlor-4-benzylnitrobenzenu (způsob 29) v ethylacetátu a 0,06 g 10% palladia na uhlí. Směs se pak míchá v atmosféře vodíku 10 hodin. Směs se filtruje pod argonem a extrahuje 50 ml vodné (50 % objemově) chlorovodíkové kyseliny. Vodná vrstva se oddělí, pH se upraví na bazické pomocí 2M vodného hydroxidu sodného a extrahuje se ethylaeetátem za získání 0,237 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR: 3,6 (s, 2H), 5,1 (šs, 2H), 6,7 (d, IH), 6,9 (dd, IH), 7,0 (d, IH), 7,1 - 7,3 (m, 5H); hmotnostní spektrum (Cl): 218 (M+).
- 161 CZ 300240 B6
Způsob 31 až 32
Podle postupu popsaného ve způsobu 30 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví 5 následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS VL·
31 3-chlor-4-di -{t-bu- tyl oxy karbony 1) ami - no]anilin 1,.33 (s, 18H) , 5,42 (s, 2H)., 5,4'8 (dd, IH) , 6,62 (i, IH) , 6,-89 (d, IH) 341 Zp- 45
32, (R) -N-.{ 2-Chlor-4 -ami - hofenyl) -2-a.čěťoxý-2-. methyl -3,3, 3 -tri- fluorpropanamid 1,78 (S, 3H) , 2,15 (s / 3H)·, 5,46 (šs-. 2H) , 6/50 (d„- IH) i :6;64 (s, IH)·, 6,80 (d, IH), 9,53 (5, IH) 325 ” Zp·. 24
Způsob 33 io N-[2-Chlor-4-fenylsulfonylfenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid
2-ChloiM-fenylsulfanylanilin (způsob 5) se acyluje 2-acetoxy-“2-methylpropanoylchloridem podle způsobu 23. Surový produkt se pak oxiduje postupem popsaným v příkladu 114 za získání sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 91 %) ve formě medu. NMR 1,57 (s, 6H), 2,05 (s, 3H),
7,6 - 7,75 (m, 4H), 7,8 (d, IH), 7,92 (dd, IH), 8,0 (zdánlivý d, 2H), 8,08 (d, IH), 9,4 (s, IH).
Způsob 34 (R)-N-[2-Ch 1 or-4-{4-u re idofeny 1 sulfanyl} feny l“2-acetoxy-2-methy 1-3,3,3-tr i fluorpropanamid
K roztoku 0,432 g (R)-N“[2-chlor-4-{4-aminofenylsulfanyl}fenyl]-2-acetoxy-2-methyI-3,3,3-trifluorpropanamidú (způsob 22) v 0,8 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,34 ml vody, 0,54 ml octové kyseliny a 0,104 g kyanátu sodného rozpuštěného v 0,3 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny, pak se zředí 5 ťnl vódý á extrahuje dvakrát 20 ml ethylaeetátu. Extrakty se nanesou na kolonu Varian Chem Elut a vymyjí ethylacetátem. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se převrství s etherem za získání 0,31 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,1 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,8 (s, IH), 9,9 (s, IH); hmotnostní spektrum (ESP ): 474.
Způsob 35
Podle postupů popsaného ve způsobu 34 a za použití vhodných výchozích látek se připraví 35 následující sloučenina.
Př. Sloučenina HS YL
35 (R) -N- (2-Chlor-4-{2-ureidofeny.lsulfa- nyl} fenyl] r 2~acetoxy-'2 - methyl -3,3,3- t rif l.uórp ropanámid 476 (M+H)1 Zp.. 3 6'
- 167. CZ 300240 B6
Způsoby 36 až 40
Uvedená výchozí látka se kondenzuje s vhodným thiolem nebo halogenidem za použití způsobu 5 popsaného v příkladu 250, acyluje se za použití postupu popsaného ve způsobu 17, potom se redukuje podle postupu popsaného ve způsobu 10 a získají se následující sloučeniny.
Př. Sloučenina; NMR HS VL .....
36 (R)-N-[2-Chróř-4-{2- aminof· enylsul-f anyl.} - fenyl]-2-acetcxy-2- methyl -3,3/3 -Εηί - fluorpropanamid A31 Př. 210
: 37; ,(R) T.N'- [2 -Chlor-4-{3- áminóf enylsulfanyl}- fenyl 1- 2 -acetoxy-2 - methyl-3,3,3-tri - ; fluorpropanami d 1,8 (s;, 13H)., 2,2 (s, 3E), 5·, 3; (s, 2H) , 6,5 (t, 2H), 6,6· (s, IH) , 7,0 (t, IH), 7,2: .(m/ 3H) , 9, 9 (5, ÍH> .43.1. Př. 210
3 81 (R)-N~(2-Fluor-4-{4 - ' amino-fenylsulfa- nyl}fenyl]-2-aceto- , xy- 2 - měthyl -3., 3,3 - .trifluorpropanamid 1,8 (s, -3H) , 2,2 (S,. 3H), 5,-6 (s, 2H>, 6,6 (d, 2H) , 6,8 (τη, 2H) / 7,1 (£, ÍH},. 7,2 (d, 2H) , 9,.9 (3, ,1H) 415 2-fluor-4- jodanilin
391'2 (R) -N- [2-Fluor-4-(4-· nitropheny1sulfanyl) fenyl]-2-ačetóxy-2 - methyl -3,3,- 3 - tri -. f 1 uo rp r opanami d 1,8. Cs, 3H) , 2,2 (a, 3H), '7,4; {m, 4Hý, 7,.6 (d, IH) , 8,2 (d, 2K) 10,12 (s, IH) 44 5 2-fiuor-4~ jódanilin
4.02'3 (R) -2,3,4 >.5?K4-3~ [2- Chlor-4 -{4-amino f e- nyl sul f anyl) fenyl ] - 2,4- Sióxó-5: -methyl ·- 5-tri fluormethyloxa- zpl (CDClj). 1,.9- .{.S, 3H) , 3:, 9 (s, 2H)., 6.,.7 (d/ .2H) ·, 7,1 3H) , 7,4 (d,. 2H) 415 Př.. 197
Acylace se provádí podle způsobu popsaného v příkladu 197 za použití (S)-2-acetoxy-2io methyl-3,3,3-trifluormethylpropanoylchloridu (způsob 49) 2 Redukční krok se vynechá 3 . Kondenzace thiolu se provádí podle způsobu 22 za použití 4-merkaptoanilinu a acylace se provádí allylchlorformiátem
- 163 CZ 300240 B6
Způsob 41 (R)-N-[2-Chlor-4-{4-(2-morfolinoacetylamino)fenylsulfanyl}fenyl-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Postupem popsaným v příkladu 353 (ale místo vodného dimethylaminu se použije morfolin) se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,3 (s, 4H), 3,6 (m, 4H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,9 (s, 2H); hmotnostní spektrum (ESP ): 558.
Způsob 42 (R)-2,3,4,5-H4-3-{2-Chlor-4-[4~(3-ethylureido)fenylsulfanyl]fenyl}-2,4-dioxo-5-methyl-5~ triťluormethyloxazol 15
K. roztoku 0,3 g (R)-2,3,4,5-H4-3-[2-chIor-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2,4-dioxo-5methyl-5-trifluormethyloxazolu (způsob 40) v 0,5 ml bezvodého etheru a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,062 ml ethylisokyanátu a směs se míchá 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 5 až
60 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,29 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě medu. NMR:
1,8 (kv, 2H), 2,0 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 6,1 (t, IH), 7,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,7 (s, IH); hmotnostní spektrum (ESP ): 486.
Způsob 43 - 44
Podle postupu popsaného ve způsobu 42 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
Př.. Sloučenina NMR HS VL
:43 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- 1,3 (s+ 9K) „ 1,8 ís, 3H) , 530 2p+
{3 -1-butylurei dó) f e - 2,2 ís, 3E) , 6,1 :í S , IH) , 12 '
ny 1 sul f any 1}, f e ny Lf r 2v . 7yl ÍS, 3fí) 7 /4 (d, 2H) ,
7+5. (d, 211), 8,5 (s, IH) ,
ácétoxy-2-methyl- 9 „9 (é, IH)
3,3,S-trifluorpropan-
amí(d - > - '
44’ (R)-N-[2-Chlor-4-{4- .1., 9.. ÍS,. 3E) , 2.,2 (s; 3H}.,. 550 Zp.
(3 - £enylureido) f.'eriyl - ;7; o' ťt, ÍH) , 7, ί íd, 3H)-, 1-2:
sul. fanyl J-fěhyl] ---2 - 7,3 (t, 2H) , 7,:4 (m, 4H1,.
7,6 td./ 2H), 8/7 (s-i IH): >
acetoxy-2-me thyl- ' 8 /'9- (s, 1H)+ 9 A ís > .IH)
3,3,3 -trif l.úórprópari-
amid
Způsob 45
X7V-di-(t-Butyloxykarbonyl)-2-chlor-4-nitroanilin
K roztoku 2,401 g di-t-butyldikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuranu chlazenému v ledové lázni se přidá 1,726 g 2-chloiM-nitroanilinu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a přidá se 0,01 g
- 164CZ 300240 Bó
4-dimethylaminopyridinu a roztok se míchá dalších 19 hodin. Potom se 26 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi 100 ml vody a 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak vysuší a zahustí. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za získání 1,261 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,35 (s, 18H), 7,78 (d, IH), 8,22 (dd, IH), 8,42 (s, IH); hmotnostní spektrum: 372 (M+).
Způsob 46
3-Chlor-4-(di-(t-butyloxykarbonylamino]-l-(2-nitroanilmo)fenyl
Směs 0,1 g l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocenu a 0,028 octanu palladnatého se 1 hodinu míchá ve 4 ml toluenu při teplotě 100 °C v atmosféře argonu. Tato směs se přidá do směsi 0,912 g vysušeného uhličitanu česného, 0,822 g 3-chlor-4-[di-(t-butyloxykarbonyl)amino]anilinu (způ15 sob 31) a 0,404 g 2-brom~l-nitrobenzenu v 7 ml toluenu. Směs se míchá 23 hodin při teplotě 100 °C v atmosféře argonu a pak se ochladí, filtruje a zahustí odpařením. Zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu, promyje dvakrát 5 ml IM vodné chlorovodíkové kyseliny, 25 ml vody a ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 10 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,889 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě medu. NMR: 1,40 (s, 18H), 7,00 (t, IH), 7,27 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (s, IH), 7,5 (t, IH), 8,10 (d, IH), 9,28 (s, 1H); hmotnostní spektrum (ESP-): 462.
Způsob 47
2-Chlor-4-(2-nitroanilino)anilin
K roztoku 0,88 g 3-chlor-4-[di-(t-butyloxykarbonyl)amino]-l-(2-nitroanilino)fenylu (způsob 46) v 15 ml dichlormethanu se přidají 3 ml trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se roztok odpaří do sucha, zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje 50 ml IM vodného hydroxidu sodného, 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší a zahustí za získání 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky; hmotnostní spektrum (ESP+): 264 (M+H).
Způsob 48 (R)-N-[2-Chlor^l-(fenylsulfanylfenyl-2-(t-butoxykarbúnylamino)propanamid (podle postupu Vileneuve G. B. a další, Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489)
K roztoku 0,18 ml hexachloracetonu a 0,441 g N-t-butyloxykarbonyl-2-methylalaninu v 15 ml suchého dichlormethanu se pod argonem při teplotě -78 °C přidá 0,612 g trifenylfosfínu. Výsledná směs se míchá při uvedené teplotě 20 minut a pak se přidá 0,5 g 2-chlor-4-(fenylsulfanyl)anilinu (způsob 5) a 0,33 ml suchého triethylaminu. Výsledná směs se pomalu pod argonem vytemperuje na teplotu místnosti a pak míchá 1 hodinu. Pak se přidá 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu s mobilní fází 2 % ethylacetátu v dichlormethanu za získání sloučeniny uvedené v názvu. NMR (CDC13): 1,40 50 1,45 (m, 12H), 4,29 - 4,40 (m, 1H), 4,86- 4,95 (m, IH), 7,20 - 7,40 (m, 7H), 8,30 - 8,38 (m, 1H), 8,64 (šs, 1H); hmotnostní spektrum (ESP“): 405.
-165CZ 300240 Bó
Způsob 49 (S)-2-Acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanoylchíorid
K míchanému a ledovou lázní chlazenému roztoku 10 g (R)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 9) ve 100 ml toluenu se po kapkách přidá 11,7 ml acetylchloridu. Směs se pak zahřívá na teplotu 80 °C, suspenze se rozpustí za vzniku čirého roztoku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a pak zahustí za získání oleje, Olej se rozpustí ve 140 ml dichlormethanu a přidají se 4 kapky dimethylformamidu a pak 6 ml oxalylchloridu. Roztok intenio zívne bublá a reakční směs se míchá 15 hodin. Výsledný roztok sloučeniny uvedené v názvu se použije přímo bez dalšího čištění.
Způsob 50 (R)-N-[2-Ch lor-4-{ 3-t~butoxv-2-hydroxypropy lamino} feny l-2-acetoxy-2-methy 1-3,3,3trifluorpropanamid
K roztoku 0,325 g (R)-N-[2-chlor-4-aminofenyl)-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 32) v 5 ml diethyletheru se přidá 0,19 ml t-butylglycidyletheru a 0,018 g trifluor20 methansulfonátu měďnatého. Směs se míchá 40 hodin, pak se těkavé podíly odstraní odpařením a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za získání 0,141 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny; hmotnostní spektrum (ESP“): 453,
Způsob 51
3,4-Difluorbenzenthiol
K roztoku 37,0 g trifenylfosfínu a 2 ml dimethylformamidu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 10 g 3,4-difluorbenzensulfonylchloridu, přičemž se pomocí ledové lázně udržuje teplota na
20 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 50 ml 1M vodné chlorovodíkové kyseliny. Směs se míchá další 1 hodinu, organická vrstva se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Způsob 52
2-(4-Tritsopropylsilylsulfanylfenyl)pyrimidin
K roztoku 1,751 g 2-(4-bromfenyl)pyrimidinu (připraví se podle US patentové přihlášky
US 96692869; CA 129:136175) ve 40 ml toluenu se přidá 0,28 g tetrakis(trifenylfosfín)palladia(O) a směs se 1 hodinu zahřívá pod argonem na teplotu 80 °C.
K míchané suspenzi 0,4 g hydridu sodného (60% disperze v oleji) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu chlazené lázní vody a ledu se po kapkách přidá 2,14 ml triisopropylsilanthiolu. Chladicí lázeň se odstaví a směs se míchá 10 minut za získání čirého roztoku.
Tento roztok se přidá k činidlům v toluenu a směs se 16 hodin míchá za varu a pak se ochladí. Pak se přidá 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu s mobilní fází 20 % ethylacetátu v hexanu za získání 1,49 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky; NMR (při teplotě 343 K): 0,86- 1,07 (m, 21H), 7,4 (t, IH), 7,7 (m, 2H), 8,39 (m, 2H), 88,87 (m, 2H); hmotnostní spektrum (El): 344 (M+).
- 166CZ 300240 B6
Způsob 53
6-Jodchinazolindion
Směs 3,5 g 2-amino-5-jodbenzoové kyseliny a 1,56 g močoviny se zahřívá 6 hodin v 15 ml
NMP na teplotu 160 °C a pak se ochladí. Přidá se 200 ml vody, vzniklá sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší za získání 3,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Hmotnostní spektrum (Cl+): 289 (M+H)+.
Způsob 54
1,3~Dimethyl-ó-jodchinazolindion
K míchanému roztoku 0,58 g 6-jodchinazolindionu (způsob 53} a 0,63 ml jodmethanu v 10 ml dimethylformamidu se po částech přidá 0,24 g hydridu sodného (60% disperze v oleji). Směs se míchá 1 hodinu, pak se opatrně přidá k 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.
Extrakce ethylacetátem a následná rekrystalizace z ethanolu s přídavkem malého množství chloroformu poskytne 0,48 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Hmotnostní spektrum (CI+): 317 (M+H)+.
Způsob 55
N-[2-Fluor-4-(4-methylsulfanylfenylsu1fanyt)fenyl]-2-t-butyldimethylsilyIoxy-2-trifluormethy 1-3,3,3-trifl uorpropanam id
K míchanému roztoku 1,05 g t-butyldimethylsilylesteru 2-1-butyldimethylsilyloxy-2-trifluor25 methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 56) v 10 ml dichlormethanu se přidají 2 kapky dimethylformamidu a 0,23 ml oxaíylchloridu. Reakční směs se míchá 17 hodin a pak se přidá k roztoku 0,63 g 2-fluor-4-(4-methylsulfanyIfenyIsulfanyl)anilinu (způsob 6) v 5 ml dichlormethanu a 0,22 ml pyridinu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, pak se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 5 až 20 % ethylaeetátu v isohexanu za získání 0,278 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého medu. NMR (CDC13): 0,29 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 6,96 - 7,0 (m, IH), 7,06 . (d, 1H) 7,2 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 8,23 (t, 1H), 8,62 (Šs, 1H),
Způsob 56 t-Butyldimethylsilylester 2-t-butyldimethylsilyloxy-2-trifluormethyI-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny
K míchanému roztoku 2,26 g 2-hydroxy-2-trifluorméthy 1-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny v 11 ml bezvodého dimethylformamidu se pod argonem přidá 3,37 g t-butyldimethylsilylchloridu a pak 3,02 g imidazolu. Reakční směs se míchá 17 hodin, pak se extrahuje třikrát 100 ml isohexanu a organická fáze se promyje dvakrát 200 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 3,09 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (CDC13): 0,01 (s, 6H), 0,87 (s, 9H); hmotnostní spektrum (EI+) 383 (M-C4H9).
Způsob 57 (R)-N-{2-(2-Trimethylsilylethinyl)-4-(4-mesy Ifeny lsulfonyl)feny l-2-hydroxy-2~methy 1-3,50 3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 0,311 g (R)-N-[2-brom-4-(4-me$ylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methy13,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 140) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonem přidá 0,01 g bis(trifenylfosfin)palladium(lí)chloridu, 0,0038 g tri feny lfosfinu, 0,17 ml trimethyl-167 CZ 300240 B6 silylacetylenu, 0,16 ml triethyiaminu a 0,0013 g jodidu měďného. Směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 50 °C a pak se přidá další 0,01 g bis(trifenylfosfin)pal1adium(ll)chloridu a 0,17 ml trimethylsilylacetylenu a zahřívání pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs se nechá ochladnout a přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se filtruje přes křemelinu, která se pak promyje třikrát 20 ml ethylacetátu. Filtráty se spojí a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází 10 až 40 % ethylacetátu v isohexanu za získání sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 89 %) ve formě pevné látky. NMR (CDC13): 0,29 (s, 9H), 1,74 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,69 (s, IH), 7,88 - 7,92 (m, IH), 8,02 (d, 1H), 8,05 - 8,13 (m, 4H), 8,61 (d, IH),
9,46 (s, IH); hmotnostní spektrum (ESP'): 546.
Způsob 58
5-Jod-2H-benzimidazol-2-on
Směs jodmonochloridu a 0,67 g 2H-benzimidazol-2-onu (způsob 59) se zahřívá 1 hodinu v 8 ml ledové kyseliny octové na teplotu 80 °C a pak se ochladí. Směs se roztřepe mezi nasycený vodný roztok sulfitu sodného a dichlormethanu. Organická vrstva se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené ethyl acetátové extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organické extrakty se filtrují přes kolonu Varian Chem Elut a vymyjí ethylacetátem. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 0,36 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky, která se použije bez dalšího čistění. Hmotnostní spektrum (ESP+): 261 (M+H)+.
Způsob 59
2H-Benzimidazol-2~on
Roztok 6,48 g fenylendiaminu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 5 °C a během 15 minut se přidá suspenze 10,7 g 1,1-karbonyldiimidazolu ve 100 ml tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřekročila 10 °C. Směs se míchá 16 hodin a vzniklá pevná látka se oddělí a vysuší za získání 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu; NMR: 6,9 (s, 4H), 10,5 (s, 2H); hmotnostní spektrum (ESP+): 135 (M+H)+.
Způsoby 60 až 62
Podle postupu popsaného ve způsobu 197 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
- 168CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR HS VL
60 (Ř) -N-(2“Chlor--4- riíťróphenýl) -2hydroxy-2 -methyl-· 3,3,3 - trif luQrjíró- panamid 1,64 (s, 3H) , 3,13- (s, IH) , 8,28 (d, ÍH) , 8,3 9: Jd, IH}/ 8/45 (s, IK) , .10 ; 0. (s, IH) 311 2.-chlor-4- ni-troanilin
61 (Rl-N- (2 -Methoxy- 4-nitrof enyl ).--2- hydroxy - 2 - nie t hy 1 - 3,3,3 - trif·!uorpropanamid (CDCl3j; 1,75' (S, 3H), 4,07 (s, 3H) / 7,72-7,75 ’ (m, ÍH)> 7,88-7,97 (m, :1H) , 8,50-.8:, 58 (m, IH) , 9,27 {ŠS, IH) 307 2-Methoxy- 4-nitroani -· Tin
,62 (R)-N-(2'~Methyl-4- nitrofenyl)-2-hydroxy- 2-methyl- 3 i 3;3 -trifluorpro- panamid {CDClJ- 1,:77 (s, 3H) , 2:,-39 (s,; 3H1, 3,5 (s, IHj, 8,09-8;15 .(m, 2H)., 8,30--3,38 (ttl, .IH), 8,65 i (šs·, lRi 291 4-methyl-4- nitroanilin
Způsob 63 (R)-N-[2-chlor-4-(2-fluorfenylsu]fonyl)fenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trÍfluorpropanamid
K roztoku 0,906 g (R)-N-[2-chlor-4-(2-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2“hydroxy-2-methyl-3,3;3trifluorpropanamidu (příklad 187) v 60 ml dichlormethanu se přidá 2,39 g m-chlorperoxy10 benzoové kyseliny (55% čistota) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak třikrát promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se převrství hexanem za získání 0,808 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 90 až 92 °C; NMR (CDC13): 1,75 (s, 3H), 3,65 (šs, 1H), 7,15 (t,
IH), 7,35 (t, IH), 7,60 (m, IH), 7,95 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,60 (d, IH), 9,30 (šs, IH); hmotnostní spektrum (ESP ): 424.
Způsob 64 až 66
Podle postupu popsaného ve způsobu 63 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
-169CZ 300240 B6
Př. Sloučenina NMR VL·
64 (Rj-N-[2-Fluor-4-{2- fluorfenylsulfónyí} fe.- nyl ] -2 - hydroxy-2 -me - thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,59 (s, 3H) , 7,38-7,55· (m, 2H)., 7,7-7,9 (m, 4H) , 8,05 (kv,. 2 tí) , 9,85 (šs, IH) Př. 195
,65' (R) -N- [2 - Fluor-4 - {4 - nitrefenylsulfonyl)fenyl ]; -2-hydroxy-2 -me- thyl -3 ,3. ,3- ťrif lúór- propanamid 1,,58 (s, 3tí')·.,; 7,75· (s,- IH) , 7,87 (dd, ΊΗ), 8,0 (dd, lH) ,; 8,08, (d, IH) , 9,25 (d, . 2H) , S.,4 (d,. 2H) , 9,9 (S’s·, IH)· Př. 176
66 (R)· -N- [2-Chlor-4- (3.,4- ďif luorf enyl sul fonyl). - fenyl ] - 2’ -hydroxy - 2 - methyl-.3./3,/3-tri fluor- propáhamid (CDC13) 1,75. (a, ,3H) , 7,25- 7-,35 '(rn,. IH) , 7,4 (t, ;1H) , 7,5.-7.,:6 (m, IH)·, 7,-65-7-, 9 (τη, 2H); '8,0 (m, IH) , 8,1 (m·, IH), 8,6 (d, IH) , ·9,3 :(SS, ÍH) Př, 276
Způsoby 67 až 68
Podle postupu popsaného ve způsobu 16 a za použití vhodné výchozí látky se připraví následující sloučeniny.
Př*. Sloučenina. NMR· VL·
67 (R)-N-[2-Chlor-4-{2-nit- rořeny1sulfonyl}fenyl]-2- hydroxy-2-methyl-3,3,3- • t-ri-f •luorpropanamid- 1, 6 (s , 3K) , S-,0 (m, 5H) , 8,1 (s, IH)', 8,4 (m, 2ΗΪ , 9,9 (a', 1tí) Př.· 264
68 (R)-N-[2-Chloř-4-{3-nit- roí enyls ulfonyl} f.enyl] -2 - hydroxy-2-methyl-3,3,3- t ri fluorpropanamid (CDClj) 2,75 (s/ 3tí)·, 3,55 (s, .IH) , 7,75 (G, IH), 7,9 (dd, 1tí), 8,1 (s> IH), 8,.25 (d, IH'), .8,45. (ď, IH), 8,7 (d, ÍH) „ 8,75 (Ξ, ÍH) , 9,3 (ŠS, IH); Př.· 331
Způsob 69 (R)-N-[2-Ch lor-4-(4-fluorfeny 1 sulfonyI)fenyl]-2-hydroxy-2-tnethy 1-3,3,3-trifluorpropanamid
-170CZ 300240 B6
K roztoku 0,283 g (R)^N-[2-chlor-4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-ťnethyl-3,3,3trifluorpropanamídu (příklad 188) v 1,0 ml ledové kyseliny octové se přidá 0,3 ml 30% roztoku peroxidu vodíku ve vodě a směs se míchá a zahřívá 80 minut na teplotu 100 °C a pak se ochladí. Pak se přidá 40 ml ethylacetátu a roztok se promyje 20 ml vody, 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 0 až 25 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,261 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 72 %) ve formě pevné látky. Teplota tání 131 až 133 °C; NMR: 1,6 (s, 3H), 7,46 (t, 2H), 8,0 (dd, IH), 8,08 (m, 2H), 8,15 (d, IH), 8,3 (d, IH), 9,85 (šs, IH); hmotio nostní spektrum (ESP+): 426 (M+H)+.
Způsob 70 až 72
Podle postupu popsaného ve způsobu 69 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR ...... VL
70 (R)-N-(2-Chlor-4-{3- ' f luorfenyl šuTfonyl }.f e- nyl.] - 2;-hydroxy-2'-me- thyl-3,3 /3 - trif-.lucrpro- ; .panamid (CDCI·,·) 1,75 (s, 3H) ,·. 3-,.75 (S, IH) , 7,10 (dd, IH)., 7,3 0 (dtí, IH) , 7,50-7,70 (m, IH) , 7,90 (d, ÍH), 8,05-8,10 (m, 2H) , 8,65 (d, IH)i 9,40 (a, IH) Př... 2S3
71 (R)-N-[2-Fluor-4-{.4- fluorfenylsulfonyl}feny 1]-2-hydroxy-2-methyl- 3,3 i 3'-trifluorpropanamid 1/73 (s,· 3H)/ 4,26 (š, IH) , 7,18 (ť, 2K) , 7,8 (.t, 2H) ; 7,89-7,94 (m; 2H), 8,56 (t, 2HJ , 9,/Q (&’, IH) Př. 193'
T2 (R) -N- [2-Chlor-4- {.3-. chlor - 4 - £ luorfenyl sul- · fonyl}feny11-2-hydroxy- .2 -methyl-·3 , .3 ,-3-fcri- : fluorpropanamid (CDC1J 1,75 (s, 3H) , 5.,1 (Ss, ÍH)-, 7,2-7 >.3 (m, 1E) , 7,6-.7,9 (m, 2H) , 7,95-8,0 (rn; 2H) , 8,65. (d,· IH):, 9,5 (ŠŠ‘, IH) Př, 2-7S
Způsob 73 (R)-N-(2-Chlor-4-ch lorsulfonyl feny l)-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-trifluorpropanamid
K chlazenému roztoku (0 °C) 25 ml chlorsulfonové kyseliny se během 15 minut po částech přidá
13,8 g (52 mmol) (R)-N-(2-chlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 74) a pak se směs zahřívá do 85 °C. Po 4,5 hodinách se reakční směs ochladí v ledové lázni a pak se velmi pomalu za míchání nalije do směsi vody a ledu. Směs se míchá 15 minut a pak extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí za získání hnědého oleje. Tento olej se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází 10:1 isohexan:ethylacetát za získání lig (30 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,55 (dd, IH), 7,6 (d, IH), 7,95 (d, IH), 9,7 (šs, IH); hmotnostní spektrum: 364.
-171 CZ 300240 B6
Způsob 74 (R)-bT-(2-Chlorfenyl)--2-hydroxy--2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K míchanému roztoku 10 g (63 mmol) (R)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 9) ve 100 ml toluenu se za chlazení v ledové lázni přidá po kapkách 11,7 ml (164 mmol) acetylchloridu. Směs se pak zahřívá na teplotu 80 °C a suspenze se rozpustí za vzniku čirého roztoku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a pak zahustí za získání světle hnědého oleje. Tento olej se pak rozpustí ve 140 ml dichlormethanu a přidají se 4 kapky dimethylform10 amidu a pak 6 ml (69 mmol) oxalylchloridu. Roztok intenzívně bublá a reakční směs se míchá 15 hodin. Tato směs se pak pomalu přidá do míchaného roztoku 8,7 g (68 mmol) 2-chloranilinu a
5,5 ml (68 mmol) pyridinu ve 150 ml dichlormethanu. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti se výsledná směs zahustí a zbytek rozpustí v 500 ml methanolu. Pak se přidá roztok 7,8 g (0,19 mol) monohydrátu hydroxidu lithného ve 120 ml vody a směs se míchá 4 hodiny. Potom se zahustí a zbytek se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Pak se přidá 150 ml ethylacetátu a směs se dvakrát promyje 100 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se chromatografícky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází 6:1 isohexan:ethylacetát za získání 13,8 g (52 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,1 - 7,25 (m, IH), 7,3 - 7,4 (m, IH),
7,55 (dd, IH), 7,8 (s, 1H), 8,0 (dd, IH), 9,7 (šs, IH); hmotnostní spektrum: 266.
Způsob 75
Postupem popsaným ve způsobu 63 se z příslušných výchozích látek připraví následující slouče25 niny.
Př. Sloučenina NMR VL
75 (R) -N- [2-Chlor-4- (4- fluorfenylsulfinyl.)fenyl,] '2-hydroxy- 2 ~ me - thýl-3,3 ,3-trifluorpro- panamid (CDCI,): 1,74 (ε, 3ΣΙ) , 4,16 a 4/24 (2xŠS;, IH) „ 7,19 (f., 2H)'> :7,/49 (d, IH) , 7,63: (dd, 2H), Ί,Ί (ď, IH), 8,52 (tn, IH) , 9,2 (šs, IH) KS 40.8 Př. 188
Příklad429 , . ........... .. .. . .
Tento příklad slouží pro ilustraci representativních farmaceutických dávkovačích forem obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučenina X), pro terapeutické nebo proíylaktické použití u člověka.
Tableta I mg/tableta
Sloučenina X 100
Laktóza Ph. Eur. 182,75
Sodná sůl kroskarmelózy 12,0
Pasta z kukuř. škrobu
(5% hmotn/obj.) pasta 2,25
Stearát horečnatý 3,0
- 17? .
5 (b) Tableta 11 Sloučenina X Laktóza Ph. Eur. Sodná sůl kroskarmelózy Kukuřičný Škrob Polyvinylpyrrolidon (5% hmotn./obj.) pasta Stearát hořečnatý mg/tableta 50 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0
10 (c) Tableta III Sloučenina X Laktóza Ph. Eur. Sodná sůl kroskarmelózy Pasta z kukuřičného škrobu mg/tableta 1,0 93,25 4,0
15 (5% hmotn./obj.) pasta Stearát hořečnatý 0,75 1,0
(d) Tobolka Sloučenina X mg/tobolka 10
20 Laktóza Ph. Eur. Stearát hořečnatý 488.5 1.5
(e) Injekce I Sloučenina X (50 mg/ml) 5,0 % hmotn./obj.
25 IN roztok hydroxidu sodného 0,lN kyselina chlorovodíková olyethylengíykol 400 Voda do injekcí 15,0 % obj./obj. (pro úpravu pH na 7,6) 4,5 % hmotn./obj. do 100%
30 TC (f) Injekce II Sloučenina X Fosforečnan sodný BP 0,lN roztok hydroxidu sodného Voda do injekcí (10 mg/ml) 1,0 % hmotn./obj. 3,6 % hmotn./obj. 15,0% obj./obj. do 100 %
(g) Injekce III Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová (l mg/ml, pufrováno na pH 6) 0,1 % hmotn./obj. 2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj.
40 Polyethylengiykol 400 Voda do injekcí 3,5 % hmotn./obj. do 100%
Poznámka: Výše uvedené formulace se mohou získat běžnými postupy, které jsou odborníkům v oblasti farmacie známé. Tablety (a) až (c) se mohou pomocí běžných postupů entericky potáhnout a získají se tak například tablety potažené acetátem fialátem celulózy.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Použití sloučeniny vzorce I:
    kde:
    kruh C je definován v (a) nebo (b);
    R1 je definována v (c) nebo (d); n je 1 nebo 2;
    15 R2 a R3 j sou definovány v (e) nebo (f);
    A-B je definována v (g) nebo (h) a R4 je definována v (i) nebo (j) 20 kde (a) kruh C je fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina
    25 a pyridazínylová skupina; kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jedné nebo v obou meta polohách vzhledem k připojení A-B nebo na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou P1 nebo P2 (kde P1 a P2 jsou definovány dále) a dále, kde jmenovaná fenylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku v jakékoli zbývající poloze(hách) meta nebo para skupinou P' nebo P3 (jde P1 nebo
    30 P3jsou definovány dále);
    (b) kruh C je vybrán z následujících pěti skupin:
    (i) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupi35 ny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R')n, kde R1 a n jsou definovány dále;
    (ii) triazinová skupina připojená přes atomu uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu
    40 uhlíku v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P1,
    Ρ2, P3 a P4, kde Ρ1, Ρ2, P3 a P4 jsou definovány dále;
    (iii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atomu uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více kruhových atomů dusíku je oxidovaných za vzniku N-oxidu, přičemž
    45 tato heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B 1 až 3 substituenty vybranými zP1, Ρ2, P3 a P4, kde Ρ1, Ρ2, P3 a P4 jsou definovány dále;
    - 174CZ 300240 B6 (iv) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina apyridazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4,
    5 kde P3 a P4 je definováno dále; a (v) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná
    10 v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B 2 až 3 substituenty vybranými z P1, P , P3 a P4 pod podmínkou, že pokud jeden nebo více substituentů je P1 nebo P2, potom alespoň jeden z dalších substituentů je P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále;
    P1 je kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupína, trifluormethoxy skupina nebo tri15 fluormethylsulfanylová skupina;
    P2 je skupina -Y1 Ar1, kde Ar1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávislé
    20 vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1, kde Q1 je definována dále; a Y1 je vybrána ze skupiny -CO-, -SO- a -SO2;
    P3 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 2 až
    25 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující
    2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina;
    P4 je vybrána z následujících osmi skupin:
    1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
    35.
  2. 2) skupina -X-R5, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -OSO2”, skupina -SO2O-, skupina -NR6-, skupina -N+OR6-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR7-, skupina -NR8CO-, skupina -OCONR9-, skupina -CONRl0SO2- skupina -NRIlSO2-, skupina -CH2- skupina -NR 2COO-, skupina -CSNR13-, skupina -NR,4CS- skupina - NR15CSNR16-, skupina -NR17CONR18- nebo skupina -NR19CONR20SO2 (kde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Rl\ R15, R16, R17, R18, R19 a R20 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alky loxykarbony lová skupina obsahující v alkoxy love části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a Rs je vybrána ze skupina, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku pod podmínkou, že P4 není trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4
    - 175CZ 300240 B6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
  3. 3) skupina -X-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X1 je definována výše, X2 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2skupina -OSO2-, skupina -SO2O-, skupina -NR22-, skupina -N+O'R -, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO- skupina -NR25COO-, skupina -SO2NR26-, skupina -NR27SO2-, skupina -CH2- skupina -SO2NR28CO-, skupina -OCONR29-, skupina -CSNR30- skupina -NR3ICS- skupina -NR32CSNR33-, skupina -NR34CONR3S- skupina -CONR36SO2- skupina -NR37CONR38CO2- skupina -SO2nR39CONR40- nebo skupina -SO2NR39CNHNR40_ (kde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R3’, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 a R40, jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až.6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo'více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo R21 je R41, kde R41 je fenylová skupina nebo čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kdy tato heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a kde fenylová nebo heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými zQ3, kde Q3 je definovaná dále, pod podmínkou, že P4 není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    30 4) skupina -X^alkenyl-X^R21 obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X1, X2 a
    R21, jsou stejné, jako bylo definováno výše pod podmínkou, že P4 není alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
    5) skupina -X-a!kinyl-X2-R21 obsahující v alkiny lové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X1, X2 35 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše;
    6) skupina -X’-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše;
    40 7) skupina -X'-alkylcykloalkyl-X2-R21. obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v cykloakylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše;
    a
    8) skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je definována výše a Ar2 je vybrána z šesti následujících skupin:
    (i) fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 50 až 2 atomy dusíku a pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až
    2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde jmenovaný fenylový nebo heteroarylový kruh je substituovaný na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými zQ1 a Q2 včetně nejméně jednou substituentu vybraného zQ2, kde Q1 aQ2 jsou definovány dále;
    - 176CZ 300240 B6 (ii) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku nebo pětiělenný heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku obsahující 3 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; kde tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále;
    (iii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými zQ3 *, kde Q3 je definována dále, pod podmínkou, že pokud Ar2 je atom dusíku vázaný heterocyklický io kruh, Y2 není skupina-SO2-;
    f (iv) pětiělenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde heteroarylový kruh obsahuje nejméně jeden atom dusíku substituovaný skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsa15 hující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N™(alkyl)2-karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzoylová skupina nebo fenylsulfonylová skulina a tento heteroarylo20 vý kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále;
    (v) sedmičlenní až dvanáctičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku,
    25 atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substítuenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále; a (vi) skupina Ar1, pod podmínkou, že pokud Ar2 má význam Ar1, potom Y2 není skupina -CO-, skupina -SO- nebo skupina -SO2-;
    Q1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethylsulfanylová skupina;
    Q2 je vybraná z následujících deseti skupin:
    1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, pokud se oxiduje kruhový atom dusíku);
    2) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina;
    3) skupina -X3-R5, kde X3 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupin -OSO2-, skupina -SO2O- skupina -NR42-, skupina -N+O'R42-, skupina —CO—, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR43-, skupina -NR^CO-, skupina -NR43COO-, skupina -SO2NR46-, skupina-NR47SO2- skupina-CHs-, skupina -SO2NR48CO-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNR50-, skupina -NR51CS- skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR34CONR33-, skupina -CONR56SO2- -NR37CONR38SO2- skupina -SO2NR57CNHNR58nebo skupina -SO2NR59CONR60- (kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R32, R53, R34, R55, R56, R57, R58, R59 a R60 je každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R5 je definovaná
    -177CZ 300240 B6 výše, ale pod podmínkou, že Q2 není atom vodíku, trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hatogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
  4. 4) skupina R41, kde R41 je stejná, jako bylo definováno výše;
  5. 5) skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše, ale pod podmínkou, že Q2 není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy io uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
  6. 6) skupina -X3-alkenyl-X2-R21 obsahující v aíkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše, ale s podmínkou, že Q2 není alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4
    15 atomy uhlíku;
  7. 7) skupina -X3-alkinyl-X2-R21 obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše;
    20
  8. 8) skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde
    X3, X2 a R21 jsou definovány výše;
  9. 9) skupina -X3-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše;
  10. 10) skupina -X3-R41, kde R41 a X3 jsou definovány výše;
    *
    Q3 je vybrána z následujících čtyř skupin:
    30 1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící
    N-oxid. pokud je oxidován kruhový atom dusíku);
    2) kyanoskupina,. nitroskupina nebo atom halogenu:
    35 3) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; a
    4) skupina ™X4-R61, kde X4 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S- skupina -SO-, skupina —SO2—skupin —OSO2—, · skupina -SO2O-, skupina -NR62-, skupina -NO-'R62- skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR63- skupina -NR64CO-, skupina
    40 -NR65COO-, skupina -SO2NR66-, skupina -NR67SO2-, skupina -CH2- skupina -SO2NR68COskupina -OCONR69- skupina -CSNR70-, skupina -NR7ICS- skupina -NR72CSNR73- skupina -NR74CONR75-, skupina -CONR76SO2- -NR77CONR78SO2- skupina -SO2NR79CNHNR80nebo skupina -SO2NR79CONR80- (kde R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R73, R76, R77, R78, R79 a R80 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1
    45 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1, až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) aR61 je vybrána ze skupiny, kterou
    50 tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalky lová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná
    55 jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, amino-178CZ 30UZ4U B6 skupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ahydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    5 (c) R1 je vázána ke kruhu C na atomu uhlíku v poloze ortho vzhledem k místu připojení A-B a je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylsulfanylová skupina io a hydroxylové skupina;
    (d) R1 * * je vázána ke kruhu C na kruhovém atomu uhlíku v ortho poloze vzhledem k připojení A-B a je vybrána z následujících dvou skupin:
    15 1) Skupina-X5-R81, kde X5 je přímá vazba, skupina -0-, skupina-S-, skupina-SO-, skupina
    -SO2-, skupin -OSO2-, skupina -SO2O-, skupina -NR82-, skupina -CO->, . skupina -CÓO-, skupina -OCO-, skupina -CONR83-, skupina -NR84CO-, skupina -NR85COO-, skupina -SO2NR86-, skupina -NR87SO2- skupina -CH2-, skupina -SO2NR8SCO-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90-, skupina -NR91CS-, skupina -NR92CSNR93-, skupina
    20 -NR94CONR95-, skupina -CONR96SO2- -NR97CONR98SO2- skupina -SO2NR99CNHNR100nebo skupina -SO2NR99CONR100- (kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 je každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydro25 xylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina, obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkyl sul fanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R81 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a
    30 alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    35 karboxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující v alky lově části 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že R1 není trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující
    40 2 až 4 atomy uhlíku; a
    2) skupina -Xó-R101, kde X6 je přímá vazba, skupina -CO-, skupina -0-, skupina -OCIl·-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SOr- a skupina -NR102- (kde R102 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy
    45 uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující l až 3 atomy uhlíku) a R101 je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny,
    50 kterou tvoří kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina;
    -179CZ 300240 B6 n je 1 nebo 2;
    (e) buď jsou R2 a R3 nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípádě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom
    5 chloru, kde kje počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina;
    nebo R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný až pětičlenný cykloalkylový kruh popřípadě substituovaný 1 až 2m-2 atomy fluoru, kde m počet atomů uhlíku io vejmenovaném kruhu;
    (f) R2 a R3 jsou obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom halogenu· a druhá je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde kje počet
    15 atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že pokud buď R2, nebo R3 je atom halogenu, R4 není hydroxylová skupina a pod podmínkou,, že pokud buď R2, nebo R3 je atom vodíku, R4 není atom vodíku;
    (g) A-B je vybrána ze skupiny -NHCO-, -OCH2-, -SCH2- -NHCH2- trans-vinylenové
    20 skupiny a ethinylenové skupiny;
    (h) A-B je skupina -NHCS- nebo skupina -COCH2-;
    (i) R4 je hydroxylová skupina;
    (j) R4 atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo methylová skupina;
    ale s výjimkou sloučenin, kde kruh C je vybrán z (a) a R1 je vybrána pouze z (c) a R2 a R3 jsou vybrány z (e) a A-B je vybrána z (g) a R4 je vybrána z (i); a jejich solí; a farmaceuticky přijatelných in vivo štěpitelných proléčiv jmenovaných sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelných solí jmenovaných sloučenin nebo jmenovaných proléčiv;
    k výrobě léčiva pro léčení onemocnění vybraných ze skupiny, kterou tvoří diabetes mellitus, periferní cévní onemocnění (včetně občasného kulhání), srdeční selhání a určité srdeční myopathie, ischemie myokardu, ischemie mozku, reperfuze, svalová slabost, hyperlipidemie, Alzheimerova nemoc, atheroskleróza a chorobné-stavy související s poruchami využití glukózy, jako je diabetes mellitus, obezita a mléčná acidémie.
    2, Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde Rl je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina neboje R1 skupina X5-R81, kde X5 je přímá vazba, skupina-NH- skupina-NHCO- skupina-SO-, skupina-SO2skupina -NHSO2- a R81 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo je R1 skupina -Xů-R101, kde -X6 je skupina -CO- a R101 je fenylová skupina substituovaná atomem halogenu.
    3, Použití sloučeniny vzorce l podle nároků 1 nebo 2, kde R1 je vybraná z atomu fluoru a ato50 mu chloru.
    4. Použití sloučeniny vzorce ( podle nároků 1, 2 nebo 3, kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující k atomů uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde kje l až 3,
    - 180CZ 300240 B6 nebo R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný cykloalkylový kruh.
    5. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, kde jedna ze skupin R2 a R3 je
    5 methylová skupina a druhá je trifluormethy lová skupina.
    6. Použití sloučeniny-vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, kde R4 je hydroxylová skupina, atom vodíku nebo methylová skupina.
    io 7. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde R4 je hydroxylová skupina.
    8. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků l, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, kde n je 1.
    9. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1,2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8, kde kruhem C je fenylová
    15 skupina substituovaná jednou skupinou vybranou z P4, kde P4 je definovaná podle nároku 1.
    10. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9, kde kruh C je fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k místu připojení A-B skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří:
    1) skupina-X-R5, kde X1 je přímá vazba, skupina-O-, skupina-S-, skupina-SO-, skupina -SO2- skupina -NR6- nebo -CONR7- (kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylová skupiny
    25 nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku pod podmínkou, že -X'-R? není
    30 hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující l až 4 atomy uhlíku;
    2) skupina -X’-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X1 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -NR6- nebo skupina
    35 -CONR7- (kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydřoxylové skupiny a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), X2 je přímá vazba skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -NR22- nebo skupina -CONR23- (kde R22 a R23 jsou nezávisle na sobě
    40 atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více
    45 skupinami vybranými z hydřoxy lové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ' < nebo R21 je R41, kde R41 je definována podle nároku 1 pod podmínkou, že -X-alkyl-X2-R21 obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    50 3) skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -SO2- skupina -NR6- nebo skupina -CONR7- (kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a Ar2 je
    55 definovaná podle nároku 1.
    -181 CZ 300240 B6
    11. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, kde A-B je skupina -NHC(O)-.
    5 12. Sloučenina vzorce Γ:
    kde:
    n je l nebo 2;
    Ra je atom chloru, atom fluoru, atom bromu, nitroskupína nebo methoxyskupina;
    Rb je alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom
    15 halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Rb je fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku nebo pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde jmenovaná fenylová
    20 skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z i}—iii) a je popřípadě dále substituovaná skupinou vybranou z iv):
    i) skupina-X-Rc, kde Xaje přímá vazba, skupina-O-, skupina-S-, skupina-SO-, skupina -SO2- skupina -NRd- nebo skupina -CONRe- (kde Rd a Rc jsou každá nezávisle na sobě atom
    25 vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou
    30 nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku s podmínkou, že-Xa-Rc není atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    ii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy
    35 nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina;
    40 iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Xc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -SO2-;
    i v) kyanoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a její soli;
    a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva této sloučeniny vzorce Γ;
    -182CZ 3UUZ4U Bó a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo těchto proléčiv.
    13. Sloučenina vzorce f podle nároku 12, kde Ra je atom chloru nebo atom fluoru.
    5 14. Sloučenina vzorce Γ podle nároků 12 nebo 13, kde Rb je alkylová skupina obsahující 1 až
    4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo je Rb fenylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina je substituovanájednou ze skupin vybraných z i)—iii):
    i) skupina -Xa-Rc, kde X3 je skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NRd- nebo skupina
    10 -CONRC- (kde Rd a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami;
    15 i i) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická;
    ííi) skupina Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou
    20 definovány výše a Xb je skupina -S-.
    15. Sloučenina vzorce Γ podle nároků 12,13 nebo 14, která je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    (R)-N--[2-Chlor-4-(4-niesylfenylsulfinyl)íenyl|-2-hydroxy-2-rnethYl-3.3,3-triťluorprc>pan25 amid;
    (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-oxopyrrolidÍn-1 -yl)fenylsulfonyl]fenyl }-2-hydroxy-2-methy 1-3,3 3-trifluorpropanamid;
    30 (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(2-hydroxyethylamino)fenylsulfonyl] fenyl }-2-hydroxy-2-methy 1-3,3, 3-trífluorpropanamid;
    (R)-N-{2~ChloM-[4-(2-hydroxyethylammo)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
    (R)-N-{2-Chlor-4~[4-(2-methylsulfanylethylamino)fenylsulfonyl]fenyl}~2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
    (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(methylsulfinyl)fenylsulfínyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-tri40 fluorpropanamid;
    (R)-N-[2-Chlor-4-(2-hydroxyethylsu1fcnyl)fenyl]_2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
    45 (R)-N-(2-Chlor-4-ethylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-methyt-3,3,3-trifluorpropanamid;
    (R)-N-{2-jChlor-4-[4-(N,N-dirnethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid;
    50 (R)-N-[2^Chlor-4-(4-ammofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-~2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;
    a její soli;
    a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva této sloučeniny vzorce F;
    55 a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo těchto proléčiv.
    -183CZ 30U24U B6
    16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu vzorce I' podle nároků 12, 13, 14 nebo 15 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem.
    17. Způsob přípravy sloučeniny vzorce Γ podle nároků 12, 13, 14 nebo 15 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, vy z n ač uj í c í se tím, že sestává z:
    io (a) odstranění chrániči skupiny z chráněné sloučeniny vzorce 11':
    kde Pg je skupina chránící alkoholovou skupinu;
    (b) oxidace sloučeniny vzorce VI' (c) kondenzace sloučeniny vzorce VII':
    kde J je aminoskupina, s kyselinou vzorce Vili':
    20 kde X je hydroxylová skupina;
    (d) kondenzace anilinu vzorce VII', kde J je aminoskupina, s aktivovaným derivátem kyseliny vzorce VIII':
    - 184CZ 300240 B6 (e) reakce sloučeniny vzorce IX':
    R-S(O) s bází za vzniku dianiontu, po které následuje reakce dianiontu s kyslíkem v přítomnosti redukč5 ního činidla; nebo reakce s peroxykyselinou; nebo (f) reakce sloučeniny vzorce ΧΙΓ:
    se sloučeninou vzorce RyM, kde M je alkalický kov nebo s Grignardovou sloučeninou vzorce 10 RyMgBr nebo RyMgCl, kde jedna ze skupin Rx a Ry je tri fluorm ethylová skupina a druhá je methylová skupina; a potom, pokud je to nutné:
    i) převedení sloučeniny vzorce Γ na jinou sloučeninu vzorce Γ;
    15 ii) odstranění jakýchkoli chránících skupin; nebo iii) vzniku farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru;
    kdy proměnné skupiny, pokud není uvedeno jinak, jsou stejné, jako bylo definováno pro slouče20 niny vzorce Γ.
CZ20004424A 1998-05-29 1999-05-26 Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy CZ300240B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9811427.5A GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-05-29 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004424A3 CZ20004424A3 (cs) 2001-03-14
CZ300240B6 true CZ300240B6 (cs) 2009-03-25

Family

ID=10832817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004424A CZ300240B6 (cs) 1998-05-29 1999-05-26 Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6498275B1 (cs)
EP (1) EP1082110B1 (cs)
JP (2) JP3857051B2 (cs)
KR (1) KR100638685B1 (cs)
CN (2) CN1303281A (cs)
AT (1) ATE262327T1 (cs)
AU (1) AU740909B2 (cs)
BR (1) BR9910821A (cs)
CA (1) CA2331685C (cs)
CZ (1) CZ300240B6 (cs)
DE (1) DE69915823T2 (cs)
DK (1) DK1082110T3 (cs)
EE (1) EE04738B1 (cs)
ES (1) ES2217754T3 (cs)
GB (2) GB9811427D0 (cs)
HK (1) HK1033652A1 (cs)
HU (1) HUP0103721A3 (cs)
ID (1) ID27531A (cs)
IL (2) IL139996A0 (cs)
IS (1) IS2074B (cs)
MY (1) MY125815A (cs)
NO (1) NO20006010L (cs)
NZ (1) NZ507784A (cs)
PL (1) PL198505B1 (cs)
PT (1) PT1082110E (cs)
RU (1) RU2242224C2 (cs)
SK (1) SK285862B6 (cs)
TR (1) TR200003524T2 (cs)
TW (1) TWI237563B (cs)
WO (1) WO1999062506A1 (cs)
ZA (1) ZA200006645B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY122278A (en) 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
KR100692232B1 (ko) * 1999-09-04 2007-03-09 아스트라제네카 아베 피루베이트 탈수소효소 활성을 증가시키는 치환된 ｎ-페닐2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 유도체
JP2003508509A (ja) 1999-09-04 2003-03-04 アストラゼネカ アクチボラグ ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド
ATE344237T1 (de) 1999-09-04 2006-11-15 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0012012D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compound
JP2004507526A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク ピラゾール誘導体及びそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
US20030008838A1 (en) * 2001-04-03 2003-01-09 Havel Peter J. Method of increasing endogenous leptin production
US20070203225A1 (en) * 2001-04-03 2007-08-30 Havel Peter J Method of increasing endogenous adiponectin production and leptin production
GB0120471D0 (en) * 2001-08-23 2001-10-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL163608A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders
US7115644B2 (en) 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
US7906537B2 (en) * 2003-03-21 2011-03-15 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
WO2005092040A2 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 The Regents Of The University Of California A formulation for increasing endogenous adiponectin and leptin production
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
JP2006347936A (ja) 2005-06-15 2006-12-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンズアニリド類
WO2009030735A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Ge Healthcare Limited Method of determination of pdh activity and imaging media for use in said method
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
KR101850813B1 (ko) * 2009-06-29 2018-04-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
FR2950889B1 (fr) * 2009-10-06 2011-11-18 Tetrahedron Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues
CA2822432C (en) 2010-12-21 2019-09-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
ME03074B (me) 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103951584B (zh) * 2014-03-11 2016-02-10 清华大学 3-氯-n-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用
CN106749010A (zh) * 2015-02-12 2017-05-31 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含喹啉和硝基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104557700A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104557695A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104610143A (zh) * 2015-02-12 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104557698A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉基和烷氧苯基结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104592113A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉和腈基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104557697A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧基取代的喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN106831567A (zh) * 2015-02-12 2017-06-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
JP7320339B2 (ja) 2015-06-11 2023-08-03 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼ活性化因子を使用する方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617010A1 (en) * 1993-03-15 1994-09-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
US5486515A (en) * 1993-05-12 1996-01-23 Zeneca Limited 2-fluoroalkyl-1,4-benzoxaxines as potassium channel mediators
WO1996028151A2 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Zeneca Limited Use of a pyruvate dehydrogenase activator for the treatment of ischaemia in limbs

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4537618A (en) 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
EP0539329A1 (de) 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
IL105558A (en) 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9310069D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9310095D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB2278054A (en) 1993-05-18 1994-11-23 Zeneca Ltd Compounds for the treatment of urinary incontinence
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811932D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compunds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617010A1 (en) * 1993-03-15 1994-09-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
US5486515A (en) * 1993-05-12 1996-01-23 Zeneca Limited 2-fluoroalkyl-1,4-benzoxaxines as potassium channel mediators
WO1996028151A2 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Zeneca Limited Use of a pyruvate dehydrogenase activator for the treatment of ischaemia in limbs

Also Published As

Publication number Publication date
ATE262327T1 (de) 2004-04-15
ZA200006645B (en) 2002-08-15
BR9910821A (pt) 2001-02-13
US20040009979A1 (en) 2004-01-15
DE69915823T2 (de) 2005-03-24
AU4052499A (en) 1999-12-20
JP2002516854A (ja) 2002-06-11
IL139996A (en) 2006-07-05
EE200000691A (et) 2002-04-15
DE69915823D1 (de) 2004-04-29
CA2331685C (en) 2008-12-23
US6498275B1 (en) 2002-12-24
GB9811427D0 (en) 1998-07-22
IS2074B (is) 2005-12-15
EP1082110B1 (en) 2004-03-24
KR20010043898A (ko) 2001-05-25
AU740909B2 (en) 2001-11-15
PL198505B1 (pl) 2008-06-30
CN1303281A (zh) 2001-07-11
NO20006010L (no) 2001-01-26
GB9911762D0 (en) 1999-07-21
KR100638685B1 (ko) 2006-10-27
HUP0103721A3 (en) 2002-12-28
EP1082110A1 (en) 2001-03-14
IS5717A (is) 2000-11-17
PT1082110E (pt) 2004-07-30
RU2242224C2 (ru) 2004-12-20
ID27531A (id) 2001-04-12
US6960688B2 (en) 2005-11-01
HUP0103721A2 (en) 2002-06-29
SK18002000A3 (sk) 2001-05-10
DK1082110T3 (da) 2004-07-05
JP3857051B2 (ja) 2006-12-13
CN101417964A (zh) 2009-04-29
HK1033652A1 (en) 2001-09-14
TR200003524T2 (tr) 2001-10-22
CZ20004424A3 (cs) 2001-03-14
MY125815A (en) 2006-08-30
JP2006306884A (ja) 2006-11-09
SK285862B6 (sk) 2007-10-04
IL139996A0 (en) 2002-02-10
EE04738B1 (et) 2006-12-15
CA2331685A1 (en) 1999-12-09
ES2217754T3 (es) 2004-11-01
PL344447A1 (en) 2001-11-05
NZ507784A (en) 2002-10-25
TWI237563B (en) 2005-08-11
WO1999062506A1 (en) 1999-12-09
NO20006010D0 (no) 2000-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300240B6 (cs) Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy
AU744579B2 (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments
AU770302B2 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
AU2007227457B2 (en) N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
KR101967936B1 (ko) 케모카인 수용체 조절제로서의 황 유도체
MXPA01008606A (es) Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.
MX2007008238A (es) Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
TW200306810A (en) Inhibitor against the production and secretion of β -amyloid protein
WO2008028301A1 (en) Prodrugs of inhibitors of cathepsin s
ES2216940T3 (es) Derivados n-fenilicos de 2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida sustituidos que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa.
CA2730708A1 (en) Selective hydroxamic acid based mmp-12 and mmp-13 inhibitors
WO1999062873A1 (en) Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators
ES2211126T3 (es) Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas en 2,5, procedimiento para su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen.
JP2003508514A (ja) 化学的化合物
MXPA00011280A (en) Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity
KR20000069678A (ko) 알도즈 환원효소 저해제로서 니트로메틸티오벤젠 유도체
CZ20003370A3 (cs) Benzensulfonamidové deriváty a jejich použití jako léčiv
MXPA00008710A (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100526