ES2217754T3 - Uso de compuestos para elevar la actividad de piruvato deshidrogenasa. - Google Patents
Uso de compuestos para elevar la actividad de piruvato deshidrogenasa.Info
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Abstract
Profármacos farmacéuticamente aceptables, rompibles in vivo, de **fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o dichos profármacos; en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades susceptibles a la elevación de la actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres humanos, seleccionadas de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, obesidad, y acidemia láctica.
Description
Uso de compuestos para elevar la actividad de
piruvato deshidrogenasa.
La presente invención se refiere a compuestos que
elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa (PDH), a
procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas
que los contienen como ingredientes activos, a su uso como
medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso
en la elevación de la actividad de PDH en animales de sangre
caliente, tales como seres humanos.
En los tejidos, el trifosfato de adenosina (ATP)
proporciona la energía para la síntesis de moléculas complejas y,
en el músculo, para la contracción. El ATP se genera a partir de la
ruptura de sustratos ricos en energía, tales como glucosa o ácidos
grasos libres de cadena larga. En tejidos oxidativos, tales como el
músculo, la mayoría del ATP se genera a partir de acetil CoA que
entra en el ciclo de ácido cítrico, y de este modo el suministro de
acetil CoA es un determinante crítico de la producción de ATP en
tejidos oxidativos. La acetil CoA se produce por
\beta-oxidación de ácidos grasos, o como resultado
del metabolismo de la glucosa mediante la ruta glicolítica. La
enzima reguladora clave que controla la velocidad de formación de
acetil CoA a partir de glucosa es PDH, que cataliza la oxidación de
piruvato a acetil CoA y a dióxido de carbono, con la reducción
concomitante de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a
NADH.
En estados mórbidos, tales como diabetes mellitus
tanto no insulinodependiente (NIDDM) como insulinodependiente
(IDDM), aumenta la oxidación de lípidos con una reducción
concomitante en la utilización de glucosa, lo que contribuye a la
hiperglicemia. La utilización reducida de la glucosa tanto en IDDM
como en NIDDM está asociada con una reducción en la actividad de
PDH. Además, una consecuencia adicional de una reducción de la
actividad de PDH puede ser que un aumento en la concentración de
piruvato dé como resultado un aumento de la disponibilidad de
lactato como sustrato para gluconogénesis hepática. Es razonable
esperar que al aumentar la actividad de PDH se pueda aumentar la
velocidad de oxidación de glucosa y por tanto la utilización global
de glucosa, además de reducir la producción de glucosa hepática.
Otro factor que contribuye a la diabetes mellitus es la secreción
deteriorada de insulina, que se ha demostrado que está asociada con
una reducción de la actividad de PDH en células \beta
pancreáticas (en un modelo genético de diabetes mellitus de roedor,
Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586).
La oxidación de glucosa es capaz de producir más
moléculas de ATP por mol de oxígeno que la oxidación de ácidos
grasos. En condiciones en las que la demanda de energía puede
superar el suministro de energía, tales como isquemia de miocardio,
claudicación intermitente, isquemia cerebral y reperfusión (Zaidan
et al., 1998; J. Neurochem, 70: 233-241), es
de esperar que el desplazamiento del equilibrio de la utilización
del sustrato a favor del metabolismo de la glucosa, mediante
elevación de la actividad de PDH, mejore la capacidad para mantener
niveles de ATP y por tanto la función.
También es de esperar que un agente que sea capaz
de elevar la actividad de PDH sea beneficioso en el tratamiento de
estados en los que se manifiesta un exceso de ácido láctico
circulante, tal como en ciertos casos de septicemia.
El agente ácido dicloroacético (DCA), que aumenta
la actividad de PDH después de la administración aguda en animales
(Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18),
ha demostrado tener los efectos predichos reduciendo la glicemia
(Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298:
526-530), y como una terapia para isquemia de
miocardio (Bersin y Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134:
841-855) y acidemia láctica (Stacpoole et
al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396).
La PDH es un complejo multienzimático
intramitocondrial que consta de múltiples copias de varias
subunidades, que incluyen tres actividades enzimáticas E1, E2 y E3,
requeridas para la terminación de la conversión de piruvato a
acetil CoA (Patel y Roche 1990; FASEB J., 4:
3224-3233). La E1 cataliza la eliminación no
reversible de CO_{2} del piruvato; la E2 forma acetil CoA; y la
E3 reduce NAD a NADH. Hay asociadas con el complejo dos actividades
enzimáticas adicionales: una quinasa específica, que es capaz de
fosforilar E1 en tres restos de serina, y una fosfatasa específica
débilmente asociada que invierte la fosforilación. La fosforilación
de uno sólo de los tres restos de serina inactiva la E1. La
proporción de la PDH en su estado activo (desfosforilado) se
determina mediante un equilibrio entre la actividad de la quinasa y
de la fosfatasa. La actividad de la quinasa se puede regular in
vivo mediante las concentraciones relativas de sustratos
metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/acetilCoA, y difosfato de
adenina (ADP)/ATP, así como mediante la disponibilidad del propio
piruvato.
Las publicaciones de patentes europeas n^{os}
617010 y 524781 describen compuestos que son capaces de relajar el
músculo liso del intestino, y que se pueden usar en el tratamiento
de incontinencia apremiante. Se ha encontrado que los compuestos de
la presente invención son muy buenos elevando la actividad de PDH,
una propiedad no descrita en ninguna parte en los documentos EP
0617010 y EP 524781.
La presente invención se basa en el
descubrimiento sorprendente de que ciertos compuestos elevan la
actividad de PDH, una propiedad valiosa en el tratamiento de
estados mórbidos asociados con trastornos de la utilización de
glucosa, tales como diabetes mellitus, obesidad (Curto et
al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142), y
acidemia láctica. Adicionalmente, se puede esperar que los
compuestos tengan utilidad en enfermedades en las que el suministro
de sustratos ricos en energía a los tejidos está limitado, tales
como enfermedad vascular periférica (que incluye claudicación
intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas,
debilidad muscular, hiperlipidemias y aterosclerosis (Stacpoole
et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530).
Un compuesto que activa PDH también puede ser útil tratando la
enfermedad de Alzheimer (AD) (J Neural Transm (1998) 105,
855-870).
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de compuestos de fórmula (I):
en la
que:
el anillo C es como se define en (a) o (b);
R^{1} es como se define en (c) o (d);
n es 1 ó 2;
R^{2} y R^{3} son como se definen en (e) o
(f);
A-B es como se define en (g) o
(h), y
R^{4} es como se define en (i) o (j),
en la
que:
(a) el anillo C es fenilo o heteroarilo enlazado
a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y
piridazinilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido
en un carbono en una o ambas posiciones meta a la posición
de unión de A-B, o en un carbono en la posición
para a la posición de unión de A-B, mediante
P^{1} o P^{2} (en los que P^{1} y P^{2} son como se definen
en lo sucesivo); y, además, en el que dicho fenilo o heteroarilo
está opcionalmente sustituido en un carbono en cualquier posición o
posiciones meta restantes, o en cualquier posición
para, mediante P^{1} o P^{3} (en los que P^{1} y
P^{3} son como se definen en lo sucesivo);
(b) el anillo C se selecciona de los siguientes
cinco grupos:
i) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo no está sustituido excepto con
(R^{1})_{n}, en el que R^{1} y n son como se definen
en lo sucesivo;
ii) una triazina enlazada a carbono,
opcionalmente sustituida en un carbono del anillo, en una posición
meta o para a la unión de A-B, con un
sustituyente seleccionado de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}, en
el que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se definen en
lo sucesivo;
iii) un grupo heteroarilo enlazado a carbono, de
6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno,
en el que uno o más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados
para formar el N-óxido, grupo heteroarilo el cual está opcionalmente
sustituido en cualquiera de las posiciones meta o
para a la unión de A-B con
1-3 sustituyentes seleccionados de P^{1}, P^{2},
P^{3} y P^{4}, en los que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}
son como se definen en lo sucesivo;
iv) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido, en una
posición meta o para a la unión de
A-B, con un sustituyente seleccionado de P^{3} y
P^{4}, en el que P^{3} y P^{4} son como se definen en lo
sucesivo; y
v) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido, en cualquiera
de las posiciones meta o para a la unión
A-B, con 2-3 sustituyentes
seleccionados de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}, con la
condición de que, si uno o más de los sustituyentes es P^{1} o
P^{2}, entonces al menos uno de los otros sustituyentes es
P^{4}, en el que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se
definen en lo sucesivo;
P^{1} es ciano, trifluorometilo, nitro,
trifluorometoxi o trifluorometilsulfanilo;
P^{2} es -Y^{1}Ar^{1}, en el que Ar^{1}
se selecciona del grupo que consta de fenilo, un anillo
heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que contiene
1-2 átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico
de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el
que dicho fenilo o anillo heteroarílico está opcionalmente
sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes
seleccionados de Q^{1}, en el que Q^{1} es como se define en lo
sucesivo; e Y^{1} se selecciona de -CO-, -SO- y -SO_{2}-;
P^{3} es alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{2-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{2-4},
alqueniloxi C_{2-4}, halo o hidroxi;
P^{4} se selecciona de los siguientes ocho
grupos:
1) halosulfonilo, cianosulfanilo;
2) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{6}-, -N^{+}O^{-}R^{6}-,
-CO-,
-COO-, -OCO-, -CONR^{7}-, -NR^{8}CO-, -OCONR^{9}-, -CONR^{10}SO_{2}-, -NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}-, -NR^{12}COO-, -CSNR^{13}-, -NR^{14}
CS-, -NR^{15}CSNR^{16}-, -NR^{17}CONR^{18}- o -NR^{19}CONR^{20}SO_{2}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que P^{4} no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4};
-COO-, -OCO-, -CONR^{7}-, -NR^{8}CO-, -OCONR^{9}-, -CONR^{10}SO_{2}-, -NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}-, -NR^{12}COO-, -CSNR^{13}-, -NR^{14}
CS-, -NR^{15}CSNR^{16}-, -NR^{17}CONR^{18}- o -NR^{19}CONR^{20}SO_{2}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que P^{4} no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4};
3) -X^{1}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, X^{2} es
un enlace directo, -O-,
-S-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{22}-, -N^{+}O^{-}R^{22}-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR^{23}-, -NR^{24}CO-, -NR^{25}COO-, -SO_{2}NR^{26}-, -NR^{27}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{28}CO-, -OCONR^{29}-, -CSNR^{30}-, -NR^{31}CS-, -NR^{32}CSNR^{33}-, -NR^{34}CONR^{35}-,
-CONR^{36}SO_{2}-, -NR^{37}CONR^{38}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{39}CONR^{40}- o -SO_{2}NR^{39}CNHNR^{40}- (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36} R^{37}, R^{38}, R^{39} y R^{40} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6} e hidroxialquilo C_{1-6}, o R^{21} es R^{41}, en el que R^{41} es fenilo o un resto heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define en lo sucesivo, con la condición de que P^{4} no sea alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi C_{1-4};
-S-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{22}-, -N^{+}O^{-}R^{22}-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR^{23}-, -NR^{24}CO-, -NR^{25}COO-, -SO_{2}NR^{26}-, -NR^{27}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{28}CO-, -OCONR^{29}-, -CSNR^{30}-, -NR^{31}CS-, -NR^{32}CSNR^{33}-, -NR^{34}CONR^{35}-,
-CONR^{36}SO_{2}-, -NR^{37}CONR^{38}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{39}CONR^{40}- o -SO_{2}NR^{39}CNHNR^{40}- (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36} R^{37}, R^{38}, R^{39} y R^{40} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6} e hidroxialquilo C_{1-6}, o R^{21} es R^{41}, en el que R^{41} es fenilo o un resto heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define en lo sucesivo, con la condición de que P^{4} no sea alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi C_{1-4};
4) -X^{1}-alquenilo
C_{2-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente, con la condición de que P^{4} no sea alqueniloxi
C_{2-4};
5) -X^{1}-alquinilo
C_{2-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
6) -X^{1}-cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente
7)
-X^{1}-alquil(C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente; y
8) -Y^{2}Ar^{2} en el que Y^{2} es X^{1},
en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y Ar^{2}
se selecciona de los siguientes seis grupos:
(i) fenilo, un anillo heteroarílico de 6
miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico de 5 miembros,
enlazado a carbono, que contiene 1-2 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N, y S, en el que dicho
fenilo o anillo heteroarílico está sustituido, en el carbono, con
1-4 sustituyentes seleccionados de Q^{1} y
Q^{2} que incluyen al menos un sustituyente seleccionado de
Q^{2}, en el que Q^{1} y Q^{2} son como se definen aquí en lo
sucesivo;
(ii) una triazina enlazada a carbono, o un anillo
heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene
3-4 heteroátomos seleccionados independientemente
de O, N y S, en el que dicho anillo heteroarílico está
opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes
seleccionados de Q^{1} y Q^{2}, en los que Q^{1} y Q^{2}
son como se definen aquí en lo sucesivo;
(iii) un resto heterocíclico no aromático de
4-12 miembros, que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que
dicho resto heterocíclico está opcionalmente sustituido con
1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el
que Q^{3} es como se define aquí en lo sucesivo, con la condición
de que, si Ar^{2} es un anillo heterocíclico enlazado a nitrógeno,
Y^{2} no sea -SO_{2}-;
(iv) un anillo heteroarílico de 5 miembros, que
contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, anillo heteroarílico el cual
contiene al menos un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoilo, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo,
N-N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, benzoilo o
fenilsulfonilo, anillo heteroarílico el cual está opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define aquí en lo
sucesivo;
(v) un resto heterocíclico aromático de
7-12 miembros, enlazado a carbono, que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, en el que dicho resto heterocíclico está opcionalmente
sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de
Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define aquí en lo sucesivo;
y
(vi) Ar^{1}, con la condición de que, si
Ar^{2} tiene un valor Ar^{1}, entonces Y^{2} no es -CO-, -SO-
o -SO_{2}-;
Q^{1} es alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4},
alqueniloxi C_{2-4}, ciano, nitro, halo o
trifluorometilsulfanilo;
Q^{2} se selecciona de los siguientes diez
grupos:
1) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se
enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un
nitrógeno del anillo está oxidado);
2) halosulfonilo, cianosulfanilo;
3) -X^{3}-R^{5}, en el que
X^{3} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{42}-, -N^{+}O^{-}R^{42}-,
-CO-,
-COO-, -OCO-, -CONR^{43}-, -NR^{44}CO-, -NR^{45}COO-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{48}CO-, -OCONR^{49}-,
-CSNR^{50}-, -NR^{51}CS-, -NR^{52}CSNR^{53}-, -NR^{54}CONR^{55}-, -CONR^{56}SO_{2}-, -NR^{57}CONR^{58}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{57}CNHNR^{58}- o
-SO_{2}NR^{59}CONR^{60}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59} y R^{60} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{5} es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q^{2} no sea hidrógeno, trifluorometilsulfanilo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
-COO-, -OCO-, -CONR^{43}-, -NR^{44}CO-, -NR^{45}COO-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{48}CO-, -OCONR^{49}-,
-CSNR^{50}-, -NR^{51}CS-, -NR^{52}CSNR^{53}-, -NR^{54}CONR^{55}-, -CONR^{56}SO_{2}-, -NR^{57}CONR^{58}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{57}CNHNR^{58}- o
-SO_{2}NR^{59}CONR^{60}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59} y R^{60} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{5} es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q^{2} no sea hidrógeno, trifluorometilsulfanilo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
4) R^{41}, en el que R^{41} es como se define
aquí antes;
5) -X^{3}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente, pero con la condición de que Q^{2} no sea alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi
C_{1-4};
6) -X^{3}-alquenilo
C_{2-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente, pero con la condición de que Q^{2} no sea
alqueniloxi C_{2-4};
7) -X^{3}-alquinilo
C_{2-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
8) -X^{3}-cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
9)
-X^{3}-alquil(C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente; y
10) -X^{3}-R^{41}, en el que
R^{41} y X^{3} son como se definen aquí anteriormente;
Q^{3} se selecciona de los siguientes cuatro
grupos:
1) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se
enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un
nitrógeno del anillo está oxidado);
2) ciano, nitro o halo;
3) halosulfonilo, cianosulfanilo; y
4) -X^{4}-R^{61}, en el que
X^{4} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{62}-, -N^{+}O^{-}R^{62}-,
-CO-,
-COO-, -OCO-, -CONR^{63}-, -NR^{64}CO-, -NR^{65}COO-, -SO_{2}NR^{66}-, -NR^{67}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{68}CO-, -OCONR^{69}-,
-CSNR^{70}-, -NR^{71}CS-, -NR^{72}CSNR^{73}-, -NR^{74}CONR^{75}-, -CONR^{76}SO_{2}-, -NR^{77}CONR^{78}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{79}CNHNR^{80}- o
-SO_{2}NR^{79}CONR^{80}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67}, R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77}, R^{78}, R^{79} y R^{80} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{61} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6};
-COO-, -OCO-, -CONR^{63}-, -NR^{64}CO-, -NR^{65}COO-, -SO_{2}NR^{66}-, -NR^{67}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{68}CO-, -OCONR^{69}-,
-CSNR^{70}-, -NR^{71}CS-, -NR^{72}CSNR^{73}-, -NR^{74}CONR^{75}-, -CONR^{76}SO_{2}-, -NR^{77}CONR^{78}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{79}CNHNR^{80}- o
-SO_{2}NR^{79}CONR^{80}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67}, R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77}, R^{78}, R^{79} y R^{80} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{61} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6};
(c) R^{1} está enlazado al anillo C en un
carbono orto a la posición de unión de A-B,
y se selecciona del grupo que consta de alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi
C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4},
ciano, nitro, halo, trifluorometilsulfanilo e hidroxi;
(d) R^{1} está enlazado al anillo C en un átomo
de carbono orto a la posición de unión de
A-B, y se selecciona de los siguientes dos
grupos:
1) -X^{5}-R^{81}, en el que
X^{5} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{82}-, -CO-, -COO-, -OCO-,
-CONR^{83}-, -NR^{84}CO-, -NR^{85}COO-, -SO_{2}NR^{86}-,
-NR^{87}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{88}CO-,
-OCONR^{89}-, -CSNR^{90}-, -NR^{91}CS-,
-NR^{92}CSNR^{93}-, -NR^{94}CONR^{95}-,
-CONR^{96}SO_{2}-, -NR^{97}CONR^{98}SO_{2}-,
-SO_{2}NR^{99}CNHNR^{100}- o -SO_{2}NR^{99}CONR^{100}-
(en los que R^{82}, R^{83}, R^{84}, R^{85}, R^{86},
R^{87}, R^{88}, R^{89}, R^{90}, R^{91}, R^{92},
R^{93}, R^{94}, R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98},
R^{99} y R^{100} representan cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino,
halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi
C_{1-6}, o alquilsulfanilo
C_{1-3}), y R^{81} se selecciona de hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y
alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino,
halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi
C_{1-6}, e hidroxialquilo
C_{1-6}, con la condición de que R^{1} no sea
trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o
alqueniloxi C_{2-4}; y
2) -X^{6}-R^{101}, en el que
X^{6} se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH_{2}-,
-S-, -SO-, -SO_{2}- y -NR^{102}- (en el que R^{102} es
hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino,
halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi
C_{1-6}, o alquilsulfanilo
C_{1-3}), y R^{101} es fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes
seleccionados de ciano, nitro, trifluorometilsulfanilo, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, o alqueniloxi C_{2-4},
halo, hidroxi y amino;
n es 1 ó 2;
(e) R^{2} y R^{3} son independientemente
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a
2k+1 átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el
número de átomos de carbono en dicho alquilo
C_{1-3}, con la condición de que R^{2} y
R^{3} no sean ambos metilo;
o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquílico de
3-5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a
2m-2 átomos de flúor, en el que m es el número de
átomos de carbono en dicho anillo;
(f) R^{2} y R^{3} son ambos metilo, o uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1
átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el número de
átomos de carbono en dicho alquilo C_{1-3}, con la
condición de que, cuando R^{2} o R^{3} es halo, R^{4} no sea
hidroxi, y con la condición de que, cuando R^{2} o R^{3} es
hidrógeno, R^{4} no sea hidrógeno;
(g) A-B se selecciona de -NHCO-,
-OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -NHCH_{2}-, trans-vinileno, y
etinileno;
(h) A-B es -NHCS- o
-COCH_{2}-;
(i) R^{4} es hidroxi;
(j) R^{4} es hidrógeno, halo, amino o
metilo;
pero excluyendo los compuestos en los que el
anillo C se selecciona de (a), y R^{1} se selecciona sólo de (c),
y R^{2} y R^{3} se seleccionan de (e), y A-B se
selecciona de (g), y R^{4} se selecciona de (i);
y sales del mismo;
y profármacos farmacéuticamente aceptables,
rompibles in vivo, de dicho compuesto de fórmula (I);
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto o dichos profármacos;
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de enfermedades susceptibles a la elevación de la
actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres
humanos, seleccionadas de diabetes mellitus, enfermedad vascular
periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia
cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio,
isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular,
hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, obesidad,
y acidemia láctica.
Ventajosamente, Q^{1} es alquilo
C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2},
alcoxi C_{1-2}, ciano o halo.
En una realización de la presente invención,
Ar^{1} es fenilo o 4-piridilo, y está
opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
En otra realización de la presente invención,
Ar^{1} es fenilo, y está opcionalmente sustituido como se define
aquí anteriormente.
Preferiblemente, Y^{1} es -SO_{2}- o -SO-,
más preferiblemente -SO_{2}-.
Valores ventajosos para X^{1} son un enlace
directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, -CO-, -COO-, -OCO-,
-CONR^{7}-,
-NR^{8}CO-, -OCONR^{9}-, -CONR^{10}SO_{2}-, -NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}-, -NR^{12}COO-, -CSNR^{13}-, -NR^{14}CS-, -NR^{15}CSNR^{16}-, -NR^{17}
CONR^{18}- y -NR^{19}CONR^{20}SO_{2}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
-NR^{8}CO-, -OCONR^{9}-, -CONR^{10}SO_{2}-, -NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}-, -NR^{12}COO-, -CSNR^{13}-, -NR^{14}CS-, -NR^{15}CSNR^{16}-, -NR^{17}
CONR^{18}- y -NR^{19}CONR^{20}SO_{2}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Valores preferidos para X^{1} son -O-, -SO-,
-SO_{2}-, -NR^{6}-, -COO-, -CONR^{7}-, -NR^{8}CO-,
-NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}- y
-NR^{12}COO- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
-NR^{12}COO- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Valores más preferidos de X^{1} son -SO- y
-SO_{2}-.
Ventajosamente, R^{5} se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-4}, y
alquinilo C_{2-4}, los cuales están opcionalmente
sustituidos como se definen aquí antes.
Preferiblemente, R^{5} se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo
C_{3-7}, los cuales están opcionalmente
sustituidos como se definen aquí antes.
Valores ventajosos para X^{2} son -O-,
-NR^{22}-, -S-, -SO- y -SO_{2}- (en el que R^{22} es hidrógeno
o alquilo C_{1-4}).
Valores preferidos para X^{2} son -O-,
-NR^{22}-, -S-, -SO- y -SO_{2}- (en el que R^{22} es hidrógeno
o alquilo C_{1-2}).
Los valores más preferidos para X^{2} son -O- y
-NR^{22}- (en el que R^{22} es hidrógeno o alquilo
C_{1-2}).
Valores ventajosos para X^{4} son un enlace
directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{62}-, -CO-, -COO-,
-OCO-, -CONR^{63}-,
-NR^{64}CO-, -NR^{65}COO-, -SO_{2}NR^{66}-, -NR^{67}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{68}CO-, -OCONR^{69}-, -CSNR^{70}-, -NR^{71}CS-, -NR^{72}CSN
R^{73}-, -NR^{74}CONR^{75}-, -CONR^{76}SO_{2}-, -NR^{77}CONR^{78}SO_{2}-, y-SO_{2}NR^{79}CONR^{80}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67}, R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77}, R^{78}, R^{79} y R^{80} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
-NR^{64}CO-, -NR^{65}COO-, -SO_{2}NR^{66}-, -NR^{67}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{68}CO-, -OCONR^{69}-, -CSNR^{70}-, -NR^{71}CS-, -NR^{72}CSN
R^{73}-, -NR^{74}CONR^{75}-, -CONR^{76}SO_{2}-, -NR^{77}CONR^{78}SO_{2}-, y-SO_{2}NR^{79}CONR^{80}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67}, R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77}, R^{78}, R^{79} y R^{80} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Valores preferidos para X^{4} son -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -NR^{62}-, -COO-, -CONR^{63}-, -NR^{64}CO- y
-NR^{67}SO_{2}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64} y
R^{67} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-2}, o
alcoxi(C_{1-2})etilo).
Los valores más preferidos para X^{4} son -O-,
-S-, -SO- y -SO_{2}-.
En otro aspecto de la invención, valores más
preferidos para X^{4} son -O-, -S-, -SO-, -CONR^{63}- y
-SO_{2}-.
Ventajosamente, R^{61} se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-4}, y
alquinilo C_{2-4}, los cuales están opcionalmente
sustituidos como se definen aquí antes.
Preferiblemente, R^{61} se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo
C_{3-7}, los cuales están opcionalmente
sustituidos como se definen aquí antes.
Ventajosamente, Q^{3} se selecciona de los
siguientes tres grupos:
(i) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se
enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un
nitrógeno del anillo está oxidado);
(ii) ciano, nitro o halo; y
(iii) -X^{4}-R^{61}, en el
que X^{4} y R^{61} son como se definen aquí antes.
Ventajosamente, R^{41} es fenilo, un anillo
aromático heterocíclico de 5-6 miembros, que
contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, o un resto no aromático
heterocíclico de 5-7 miembros, que contiene
1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, el cual (fenilo, anillo aromático heterocíclico o resto
no aromático heterocíclico) está opcionalmente sustituido como se
define aquí antes.
Ventajosamente, R^{21} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
Ventajosamente, X^{3} es un enlace directo,
-O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{42}-, -CO-, -COO-, -OCO-,
-CONR^{43}-, -NR^{44}
CO-, -NR^{45}COO-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{48}CO-, -OCONR^{49}-, -CSNR^{50}-, -NR^{51}CS-, -NR^{52}CSNR^{53}-, -NR^{54}CONR^{55}-, -CONR^{56}SO_{2}-, -NR^{57}CONR^{58}SO_{2}- o -SO_{2}NR^{59}CONR^{60}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59} y R^{60} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
CO-, -NR^{45}COO-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{48}CO-, -OCONR^{49}-, -CSNR^{50}-, -NR^{51}CS-, -NR^{52}CSNR^{53}-, -NR^{54}CONR^{55}-, -CONR^{56}SO_{2}-, -NR^{57}CONR^{58}SO_{2}- o -SO_{2}NR^{59}CONR^{60}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59} y R^{60} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferiblemente, X^{3} es -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, -NR^{42}-, -COO-, -CONR^{43}-, -NR^{44}CO-,
-SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-,
-SO_{2}NR^{48}CO-, -CONR^{56}SO_{2}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{46}, R^{47}, R^{48} y R^{56} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
-SO_{2}NR^{48}CO-, -CONR^{56}SO_{2}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{46}, R^{47}, R^{48} y R^{56} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Ventajosamente, Q^{2} se selecciona de los
siguientes siete grupos:
1) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se
enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un
nitrógeno del anillo está oxidado);
2) halosulfonilo, cianosulfanilo;
3) -X^{3}-R^{5}, en el que
X^{3} y R^{5} son como se definen aquí anteriormente, pero con
la condición de que Q^{2} no sea hidrógeno,
trifluorometilsulfanilo, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o
alqueniloxi C_{2-4};
4) R^{41}, en el que R^{41} es como se define
aquí anteriormente;
5) -X^{3}-alquilo
C_{1-4}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
6) -X^{3}-cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
7) -X^{3}-R^{41}, en el que
R^{41} y X^{3} son como se definen aquí antes.
Preferiblemente, Q^{2} es
-X^{3}-R^{5}, en el que X^{3} y R^{5} son
como se definen aquí anteriormente, pero con la condición de que
Q^{2} no sea hidrógeno, trifluorometilsulfanilo, alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi
C_{1-4}, o alqueniloxi
C_{2-4}.
Ventajosamente, Ar^{2} se selecciona de los
siguientes dos grupos:
(i) fenilo, un anillo heteroarílico de 6
miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico de 5 miembros,
enlazado a carbono, que contiene 1-2 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N, y S, en el que dicho
fenilo o anillo heteroarílico está sustituido, en el carbono, con
1-4 sustituyentes seleccionados de Q^{1} y
Q^{2} que incluyen al menos un sustituyente seleccionado de
Q^{2}, en el que Q^{1} y Q^{2} son como se definen aquí en lo
sucesivo; y
(ii) Ar^{1}, con la condición de que, si
Ar^{2} tiene un valor Ar^{1}, entonces Y^{2} no sea -CO-,
-SO- o -SO_{2}-.
Preferiblemente, Ar^{2} es fenilo sustituido
con un sustituyente seleccionado de Q^{2}.
Ventajosamente, P^{4} se selecciona de los
siguientes cinco grupos:
1) halosulfonilo, cianosulfanilo;
2) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} y R^{5} son como se definen aquí anteriormente, con la
condición de que P^{4} no sea trifluorometilo, trifluorometoxi,
trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4},
alqueniloxi C_{2-4};
3) -X^{1}-alquilo
C_{1-4}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
4) -X^{1}-cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente; y
5) -Y^{2}Ar^{2}, en el que Y^{2} y Ar^{2}
son como se definen aquí anteriormente.
Preferiblemente, P^{4} se selecciona de los
siguientes tres grupos:
1) halosulfonilo, cianosulfanilo;
2) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} y R^{5} son como se definen aquí anteriormente, con la
condición de que P^{4} no sea trifluorometilo, trifluorometoxi,
trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4},
alqueniloxi C_{2-4}; y
3) -Y^{2}Ar^{2}, en el que Y^{2} y Ar^{2}
son como se definen aquí anteriormente.
Ventajosamente, R^{101} es fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes
seleccionados de ciano, nitro, trifluorometilsulfanilo, alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi
C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4},
halo, hidroxi y amino.
Ventajosamente, X^{6} se selecciona de un
enlace directo, -CO-, -O-, -OCH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}- y
-NR^{102}- (en el que R^{102} es hidrógeno o alquilo
C_{1-2}).
Ventajosamente, R^{81} se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-4}, y
alquinilo C_{2-4}, los cuales están opcionalmente
sustituidos como se definen aquí anteriormente.
Preferiblemente, R^{81} se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo
C_{3-7}, los cuales están opcionalmente
sustituidos como se definen aquí anteriormente.
Ventajosamente, X^{5} es un enlace directo,
-O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{82}-, -CO-, -COO-, -OCO-,
-CONR^{83}-, -NR^{84}
CO-, -NR^{85}COO-, -SO_{2}NR^{86}-, -NR^{87}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{88}CO-, -OCONR^{89}-, -CSNR^{90}-, -NR^{91}CS-, -NR^{92}CSNR^{93}-, -NR^{94}CONR^{95}-, -CONR^{96}SO_{2}-, -NR^{97}CONR^{98}SO_{2}- o -SO_{2}NR^{99}CONR^{100}- (en los que R^{82}, R^{83}, R^{84}, R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{88}, R^{89}, R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93}, R^{94}, R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98}, R^{99} y R^{100} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
CO-, -NR^{85}COO-, -SO_{2}NR^{86}-, -NR^{87}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{88}CO-, -OCONR^{89}-, -CSNR^{90}-, -NR^{91}CS-, -NR^{92}CSNR^{93}-, -NR^{94}CONR^{95}-, -CONR^{96}SO_{2}-, -NR^{97}CONR^{98}SO_{2}- o -SO_{2}NR^{99}CONR^{100}- (en los que R^{82}, R^{83}, R^{84}, R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{88}, R^{89}, R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93}, R^{94}, R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98}, R^{99} y R^{100} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferiblemente, X^{5} es un enlace directo,
-O-, -NR^{82}-, -CO-, -COO-, -CONR^{83}-, -NR^{84}CO-,
-NR^{87}SO_{2}- (en los que R^{82}, R^{83}, R^{84} y
R^{87} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-2}, o
alcoxi(C_{1-2})etilo).
Valores ventajosos para R^{1} en el grupo (c)
son alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano,
nitro, halo, e hidroxi.
Valores preferidos para R^{1} en el grupo (c)
son alquilo C_{1-2}, alcoxi
C_{1-2}, ciano, nitro, halo, e hidroxi.
Valores más preferidos para R^{1} en el grupo
(c) son metilo, metoxi, nitro, fluoro, cloro, bromo e hidroxi.
Valores particulares para R^{1} en el grupo (c)
son metoxi, nitro, fluoro, cloro, bromo e hidroxi.
En un aspecto de la invención, R^{1} se
selecciona preferiblemente de halo, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4} e hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, R^{1} se
selecciona preferiblemente de alcoxi C_{1-4},
halo, nitro, o R^{1} es -X^{5}-R^{81}, en el
que X^{5} es un enlace directo, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO_{2}-,
-NHSO_{2}-, y R^{81} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, o R^{1} es
-X^{6}-R^{101}, en el que X^{6} es -CO- y
R^{101} es fenilo sustituido con halo.
En un aspecto más de la invención, R^{1} se
selecciona preferiblemente de fluoro y cloro.
En un aspecto adicional de la invención,
preferiblemente R^{1} no es hidrógeno.
Preferiblemente, n es 1.
Un valor preferido para A-B en el
grupo (g) es NHCO.
Valores ventajosos para el anillo C en el grupo
(a) son:
fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que
dicho fenilo o piridilo está sustituido como se define aquí
anteriormente.
Valores más ventajosos para el anillo C en el
grupo (a) son:
fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que
dicho fenilo o piridilo está sustituido en un carbono, en la
posición para a la posición de unión de A-B,
con un grupo seleccionado de ciano, trifluorometilo, nitro,
trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo y un grupo P^{2} (en el
que A-B y P^{2} son como se definen aquí
anteriormente).
Valores preferidos para el anillo C en el grupo
(a) son:
fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que
dicho fenilo o piridilo está sustituido en un carbono, en la
posición para a la posición de unión de A-B,
con un grupo seleccionado de ciano, trifluorometilo, nitro, y un
grupo P^{2} (en el que A-B y P^{2} son como se
definen aquí anteriormente).
Valores más preferidos para el anillo C en el
grupo (a) son:
fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el que
dicho fenilo o piridilo está sustituido en un carbono, en la
posición para a la posición de unión de A-B,
con un grupo P^{2} (en el que A-B y P^{2} son
como se definen aquí anteriormente).
Un valor particular para el anillo C en el grupo
(a) es fenilo que está sustituido como se define aquí
anteriormente.
Un valor más particular para el anillo C en el
grupo (a) es fenilo que está sustituido en un carbono, en la
posición para a la posición de unión de A-B,
con un grupo P^{2} (en el que A-B y P^{2} son
como se definen aquí anteriormente).
Valores ventajosos para el anillo C en el grupo
(b) son:
(i) fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o
piridilo no está sustituido excepto con (R^{1})_{n}, en
el que R^{1} y n son como se definen aquí anteriormente;
(ii) una triazina enlazada a carbono,
opcionalmente sustituida en un carbono del anillo, en una posición
para a la unión de A-B, con un sustituyente
seleccionado de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}, en el que
A-B, P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son como
se definen aquí anteriormente;
(iii) un grupo heteroarílico enlazado a carbono,
de 6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno,
en el que uno o más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados
para formar el N-óxido, grupo heteroarílico el cual está
opcionalmente sustituido, en una posición para a la unión de
A-B, con 1 sustituyente seleccionado de P^{1},
P^{2}, P^{3} y P^{4}, en el que A-B, P^{1},
P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se definen aquí
anteriormente;
(iv) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el
que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en una posición
para a la unión de A-B, con un sustituyente
seleccionado de P^{3} y P^{4}, en el que A-B,
P^{3} y P^{4} son como se definen aquí anteriormente; y
(v) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el
que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en cualquiera de las
posiciones meta o para a la unión
A-B, con 2-3 sustituyentes
seleccionados de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}, con la
condición de que, si uno o más de los sustituyentes es P^{1} o
P^{2}, entonces al menos uno de los otros sustituyentes es
P^{4}, en el que A-B, P^{1}, P^{2}, P^{3} y
P^{4} son como se definen aquí anteriormente.
Valores más ventajosos para el anillo C en el
grupo (b) son:
(i) fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o
piridilo no está sustituido excepto con (R^{1})_{n}, en
el que R^{1} y n son como se definen aquí anteriormente;
(ii) un grupo heteroarílico enlazado a carbono,
de 6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno,
en el que uno o más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados
para formar el N-óxido, grupo heteroarílico el cual está
opcionalmente sustituido, en una posición para a la unión de
A-B, con 1 sustituyente seleccionado de P^{1},
P^{2}, P^{3} y P^{4}, en el que A-B, P^{1},
P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se definen aquí
anteriormente;
(iii) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el
que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en una posición
para a la unión de A-B, con un sustituyente
seleccionado de P^{3} y P^{4}, en el que A-B,
P^{3} y P^{4} son como se definen aquí anteriormente.
Valores preferidos para el anillo C en el grupo
(b) son:
(i) fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o
piridilo no está sustituido excepto con (R^{1})_{n}, en
el que R^{1} y n son como se definen aquí anteriormente; y
(ii) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el
que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en una posición
para a la unión de A-B, con un sustituyente
seleccionado de P^{3} y P^{4}, en el que A-B,
P^{3} y P^{4} son como se definen aquí anteriormente.
Valores más preferidos para el anillo C en el
grupo (b) son:
(i) fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o
piridilo no está sustituido excepto con (R^{1})_{n}, en
el que R^{1} y n son como se definen aquí anteriormente;
(ii) fenilo o piridilo enlazado a carbono, en el
que dicho fenilo o piridilo está sustituido, en una posición
para a la unión de A-B, con -Y^{2}Ar^{2},
en el que A-B, Y^{2} y Ar^{2} son como se
definen aquí anteriormente.
Un valor particular para el anillo C en el grupo
(b) es fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido, en la
posición para a la unión de A-B, con
-Y^{2}Ar^{2}, en el que A-B, Y^{2} y Ar^{2}
son como se definen aquí anteriormente.
En una característica adicional de la invención,
el anillo C es preferiblemente fenilo sustituido con un grupo
seleccionado de P^{4}, en el que P^{4} es como se define
anteriormente.
Más preferiblemente, el anillo C es fenilo
sustituido, en una posición para a A-B, con
un grupo seleccionado de:
1) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-
o -CONR^{7}- (en los que R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi
C_{1-6}), y R^{5} se selecciona de hidrógeno y
alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} el cual está opcionalmente sustituido con
uno o más grupos seleccionados de hidroxi y alcoxi
C_{1-6} e hidroxialquilo
C_{1-6}, con la condición de que
-X^{1}-R^{5} no sea hidroxi, alquilo
C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4};
2) -X^{1}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{6}- o -CONR^{7}- (en los que R^{6} y R^{7} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxi o alcoxi C_{1-6}),
X^{2} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{22}- o -CONR^{23}- (en los que R^{22} y R^{23}
representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxi o alcoxi C_{1-6}), y
R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi
C_{1-6}, o R^{21} es R^{41}, en el que
R^{41} es como se define aquí anteriormente, con la condición de
que -X^{1}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21}
no sea alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4};
3) -Y^{2}Ar^{2}, en el que Y^{2} es
X^{1}, y en el que X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, -NR^{6}- o -CONR^{7}- (en los que R^{6} y R^{7}
representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxi o alcoxi C_{1-6}), y
Ar^{2} es como se define aquí anteriormente.
Ventajosamente, cuando se seleccionan del grupo
(e), R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1
átomos, seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el número de
átomos de carbono en dicho alquilo C_{1-3}, con
la condición de que R^{2} y R^{3} no sean ambos metilo; o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo ciclopropánico opcionalmente
sustituido con 1 a 4 átomos de flúor.
Preferiblemente, cuando se seleccionan del grupo
(e), R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1
átomos de flúor, en el que k es el número de átomos de carbono en
dicho alquilo C_{1-3}, con la condición de que
R^{2} y R^{3} no sean ambos metilo; o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo ciclopropánico opcionalmente
sustituido con 1 a 4 átomos de flúor.
Más preferiblemente, cuando se seleccionan del
grupo (e), R^{2} y R^{3} son independientemente metilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, y perfuloroetilo, con la
condición de que R^{2} y R^{3} no sean ambos metilo; o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo ciclopropánico opcionalmente
sustituido con 1 a 4 átomos de flúor.
Particularmente, cuando se seleccionan del grupo
(e), R^{2} y R^{3} son independientemente metilo, fluorometilo,
difluorometilo y trifluorometilo, con la condición de que R^{2} y
R^{3} no sean ambos metilo; o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo ciclopropánico opcionalmente
sustituido con 1 a 4 átomos de flúor.
Ventajosamente, cuando se seleccionan del grupo
(f), R^{2} y R^{3} son ambos metilo, o uno de R^{2} y R^{3}
es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1
átomos, seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el número
de átomos de carbono en dicho alquilo C_{1-3},
con la condición de que, cuando R^{2} o R^{3} es halo, R^{4}
no sea hidroxi, y con la condición de que, cuando R^{2} o R^{3}
es hidrógeno, R^{4} no sea hidrógeno.
Más ventajosamente, cuando se seleccionan del
grupo (f), R^{2} y R^{3} son ambos metilo, o uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno o cloro y el otro es cloro o metilo, con la
condición de que, cuando R^{2} o R^{3} sea cloro, R^{4} no
sea hidroxi, y con la condición de que, cuando R^{2} o R^{3} es
hidrógeno, R^{4} no sea hidrógeno.
Preferiblemente, cuando se seleccionan del grupo
(f), R^{2} y R^{3} son ambos metilo, o ambos son cloro, con la
condición de que, cuando R^{2} y R^{3} son ambos cloro, R^{4}
no sea hidroxi.
Más preferiblemente, cuando se seleccionan del
grupo (f), R^{2} y R^{3} son ambos metilo.
Preferiblemente, cuando se selecciona del grupo
(j), R^{4} es hidrógeno.
Cuando sea aplicable, la configuración R
generalmente representa una estereoquímica preferida para los
compuestos de fórmula (I).
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo
(c) como se define aquí anteriormente.
Preferiblemente, A-B se
selecciona del grupo (g) como se define aquí anteriormente.
Preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo
(i) como se define aquí anteriormente.
En otro aspecto de la invención, R^{4} es
preferiblemente hidroxi, hidrógeno o metilo.
Ventajosamente, el anillo C se selecciona de los
siguientes valores del grupo (a):
fenilo sustituido en la posición para a la
posición de unión de A-B con -Y^{1}Ar^{1}, en el
que Y^{1} es -SO- o -SO_{2}-, y Ar^{1} es fenilo o
3-piridilo, fenilo o 3-piridilo el
cual está opcionalmente sustituido como se define aquí
anteriormente;
o a partir de los siguientes valores del grupo
(b):
(i) fenilo no sustituido, excepto con
(R^{1})_{n}, en el que R^{1} y n son como se definen
aquí anteriormente; y
(ii) fenilo sustituido en la posición para
a la unión de A-B con 1 sustituyente seleccionado
de P^{3} y P^{4}, en el que P^{3} y P^{4} son como se
definen aquí anteriormente.
Más ventajosamente, el anillo C se selecciona de
los siguientes valores del grupo (a):
fenilo sustituido en la posición para a la
posición de unión de A-B con -Y^{1}Ar^{1}, en el
que Y^{1} es -SO- o -SO_{2}-, y Ar^{1} es fenilo o
3-piridilo, fenilo o 3-piridilo el
cual está opcionalmente sustituido como se define aquí
anteriormente;
o a partir de los siguientes valores del grupo
(b):
(i) fenilo no sustituido, excepto con
(R^{1})_{n}, en el que R^{1} y n son como se definen
aquí anteriormente; y
(ii) fenilo sustituido en la posición para
a la unión de A-B con 1 sustituyente seleccionado
de halo y P^{4}, en el que P^{4} se selecciona de los
siguientes tres grupos:
1) halosulfonilo, cianosulfanilo;
2) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} y R^{5} son como se definen aquí anteriormente, con la
condición de que P^{4} no sea trifluorometilo, trifluorometoxi,
trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4},
alqueniloxi C_{2-4}; y
3) -Y^{2}Ar^{2}, en el que Y^{2} y Ar^{2}
son como se definen aquí anteriormente.
Preferiblemente, el anillo C se selecciona de los
siguientes valores del grupo (a):
fenilo sustituido en la posición para a la
posición de unión de A-B con -Y^{1}Ar^{1}, en el
que Y^{1} es -SO- o -SO_{2}-, y Ar^{1} es fenilo o
3-piridilo, fenilo o 3-piridilo el
cual está opcionalmente sustituido como se define aquí
anteriormente;
o a partir de los siguientes valores del grupo
(b):
(i) fenilo no sustituido, excepto con
(R^{1})_{n}, en el que R^{1} y n son como se definen
aquí anteriormente; y
(ii) fenilo sustituido en la posición para
a la unión de A-B con 1 sustituyente seleccionado
de halo y P^{4}, en el que P^{4} se selecciona de los
siguientes tres grupos:
1) halosulfonilo;
2) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} y R^{5} son como se definen aquí anteriormente, con la
condición de que P^{4} no sea trifluorometilo, trifluorometoxi,
trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4},
alqueniloxi C_{2-4}; y
3) -Y^{2}Ar^{2}, en el que
(i) Ar^{2} es fenilo o
3-piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está
sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes
seleccionados de Q^{1} y Q^{2}, incluyendo al menos un
sustituyente seleccionado de Q^{2}, en el que Q^{1} y Q^{2}
son como se definen aquí anteriormente, e Y^{2} es -S-, -SO-,
-SO_{2}- o -CONR^{7}-, en el que R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o
alcoxi(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}; o
(ii) Ar^{2} es fenilo o
3-piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está
sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes
seleccionados de Q^{1}, en el que Q^{1} es como se define aquí
anteriormente, e Y^{2} es -S- o -CONR^{7}-, en el que R^{7} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o
alcoxi(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}.
Preferiblemente, R^{2} y R^{3} se seleccionan
de los siguientes valores del grupo (e):
R^{2} y R^{3} son independientemente metilo,
fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, con la condición de
que R^{2} y R^{3} no sean ambos metilo; o
R^{2} y R^{3} se seleccionan de los
siguientes valores del grupo (f):
R^{2} y R^{3} son ambos metilo.
Más preferiblemente, uno de R^{2} y R^{3} es
trifluorometilo y el otro es metilo, o R^{2} y R^{3} son ambos
metilo.
En un aspecto de la invención, preferiblemente
R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{k}
opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de
fluoro y cloro, en el que k es 1-3,
o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquílico de 3
miembros.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{k}
opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1 átomos seleccionados de
fluoro y cloro, en el que k es 1-3.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de compuestos de fórmula (I):
en la
que:
el anillo C es como se define en (a) o (b);
R^{1} es como se define en (c) o (d);
n es 1 ó 2;
R^{2} y R^{3} son como se definen en (e) o
(f);
A-B es como se define en (g) o
(h), y
R^{4} es como se define en (i) o (j),
en la
que:
(a) el anillo C es fenilo o heteroarilo enlazado
a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y
piridazinilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido
en un carbono en una o ambas posiciones meta con respecto a
la posición de unión de A-B, o en un carbono en la
posición para con respecto a la posición de unión de
A-B, mediante P^{1} o P^{2} (en los que P^{1}
y P^{2} son como se definen en lo sucesivo); y, además, en el que
dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en un
carbono en cualquier posición o posiciones meta restantes, o
en cualquier posición para, mediante P^{1} o P^{3} (en
los que P^{1} y P^{3} son como se definen en lo sucesivo);
(b) el anillo C se selecciona de los siguientes
cinco grupos:
(i) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo no está sustituido excepto con
(R^{1})_{n}, en el que R^{1} y n son como se definen
en lo sucesivo;
(ii) una triazina enlazada a carbono,
opcionalmente sustituida en un carbono del anillo, en una posición
meta o para a la unión de A-B, con un
sustituyente seleccionado de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}, en
el que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se definen en
lo sucesivo;
(iii) un grupo heteroarilo enlazado a carbono, de
6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno,
en el que uno o más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados
para formar el N-óxido, grupo heteroarilo el cual está opcionalmente
sustituido en cualquiera de las posiciones meta o
para a la unión de A-B con
1-3 sustituyentes seleccionados de P^{1}, P^{2},
P^{3} y P^{4}, en los que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}
son como se definen en lo sucesivo;
(iv) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido, en una
posición meta o para a la unión de
A-B, con un sustituyente seleccionado de P^{3} y
P^{4}, en el que P^{3} y P^{4} son como se definen en lo
sucesivo; y
(v) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido, en cualquiera
de las posiciones meta o para a la unión
A-B, con 2-3 sustituyentes
seleccionados de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}, con la
condición de que, si uno o más de los sustituyentes es P^{1} o
P^{2}, entonces al menos uno de los otros sustituyentes es
P^{4}, en el que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se
definen en lo sucesivo;
P^{1} es ciano, trifluorometilo, nitro,
trifluorometoxi o trifluorometilsulfanilo;
P^{2} es -Y^{1}Ar^{1}, en el que Ar^{1}
se selecciona del grupo que consta de fenilo, un anillo
heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que contiene
1-2 átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico
de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el
que dicho fenilo o anillo heteroarílico está opcionalmente
sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes
seleccionados de Q^{1}, en el que Q^{1} es como se define en lo
sucesivo; e Y^{1} se selecciona de -CO-, -SO- y -SO_{2}-;
P^{3} es alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{2-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{2-4},
alqueniloxi C_{2-4}, halo o hidroxi;
P^{4} se selecciona de los siguientes cinco
grupos:
1) halosulfonilo, cianosulfanilo;
2) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{6}-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR^{7}-,
-NR^{8}CO-, -OCONR^{9}-, -CONR^{10}SO_{2}-, -NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}-, -NR^{12}COO-, -CSNR^{13}-, -NR^{14}CS-, -NR^{15}CSNR^{16}-, -NR^{17}
CONR^{18}- o -NR^{19}CONR^{20}SO_{2}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que P^{4} no sea trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
-NR^{8}CO-, -OCONR^{9}-, -CONR^{10}SO_{2}-, -NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}-, -NR^{12}COO-, -CSNR^{13}-, -NR^{14}CS-, -NR^{15}CSNR^{16}-, -NR^{17}
CONR^{18}- o -NR^{19}CONR^{20}SO_{2}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que P^{4} no sea trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
3) -X^{1}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, X^{2} es
un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{22}-, -CO-,
-COO-, -OCO-, -CONR^{23}-, -NR^{24}CO-, -NR^{25}COO-,
-SO_{2}NR^{26}-, -NR^{27}SO_{2}-, -CH_{2}-,
-SO_{2}NR^{28}CO-, -OCONR^{29}-, -CSNR^{30}-, -NR^{31}CS-, -NR^{32}CSNR^{33}-, -NR^{34}CONR^{35}-, -CONR^{36}SO_{2}-, -NR^{37}CONR^{38}
SO_{2}-, -SO_{2}NR^{39}CONR^{40}- (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36} R^{37}, R^{38}, R^{39} y R^{40} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o R^{41}, en el que R^{41} es fenilo o un resto heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define en lo sucesivo;
-SO_{2}NR^{28}CO-, -OCONR^{29}-, -CSNR^{30}-, -NR^{31}CS-, -NR^{32}CSNR^{33}-, -NR^{34}CONR^{35}-, -CONR^{36}SO_{2}-, -NR^{37}CONR^{38}
SO_{2}-, -SO_{2}NR^{39}CONR^{40}- (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36} R^{37}, R^{38}, R^{39} y R^{40} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o R^{41}, en el que R^{41} es fenilo o un resto heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define en lo sucesivo;
4) -X^{1}-cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente; y
5) -Y^{2}Ar^{2}, en el que Y^{2} es
X^{1}, en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y
Ar^{2} se selecciona de los siguientes cuatro grupos:
(i) fenilo, un anillo heteroarílico de 6
miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico de 5 miembros,
enlazado a carbono, que contiene 1-2 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N, y S, en el que dicho
fenilo o anillo heteroarílico está sustituido, en el carbono, con
1-4 sustituyentes seleccionados de Q^{1} y
Q^{2}, que incluyen al menos un sustituyente seleccionado de
Q^{2}, en el que Q^{1} y Q^{2} son como se definen aquí en lo
sucesivo;
(ii) una triazina enlazada a carbono, o un anillo
heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene
3-4 heteroátomos seleccionados independientemente
de O, N y S, en el que dicho anillo heteroarílico está
opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes
seleccionados de Q^{1} y Q^{2}, en los que Q^{1} y Q^{2}
son como se definen aquí en lo sucesivo;
(iii) un resto heterocíclico no aromático de
4-12 miembros, que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que
dicho resto heterocíclico está opcionalmente sustituido con
1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el
que Q^{3} es como se define aquí en lo sucesivo, con la condición
de que, si Ar^{2} es un anillo heterocíclico enlazado a nitrógeno,
Y^{2} no sea -SO_{2}-; y
(iv) Ar^{1}, con la condición de que, si
Ar^{2} tiene un valor Ar^{1}, entonces Y^{2} no es -CO-, -SO-
o -SO_{2}-;
Q^{1} es alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4},
alqueniloxi C_{2-4}, ciano, nitro, halo o
trifluorometilsulfanilo;
Q^{2} se selecciona de los siguientes siete
grupos:
1) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se
enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un
nitrógeno del anillo está oxidado);
2) halosulfonilo, cianosulfanilo;
3) -X^{3}-R^{5}, en el que
X^{3} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{42}-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR^{43}-,
-NR^{44}CO-, -NR^{45}COO-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{48}CO-, -OCONR^{49}-, -CSNR^{50}-, -NR^{51}CS-, -NR^{52}CS
NR^{53}-, -NR^{54}CONR^{55}-, -CONR^{56}SO_{2}-, -NR^{57}CONR^{58}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{59}CONR^{60}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59} y R^{60} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{5} es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q^{2} no sea trifluorometilsulfanilo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
-NR^{44}CO-, -NR^{45}COO-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{48}CO-, -OCONR^{49}-, -CSNR^{50}-, -NR^{51}CS-, -NR^{52}CS
NR^{53}-, -NR^{54}CONR^{55}-, -CONR^{56}SO_{2}-, -NR^{57}CONR^{58}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{59}CONR^{60}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59} y R^{60} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{5} es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q^{2} no sea trifluorometilsulfanilo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
4) R^{41}, en el que R^{41} es como se define
aquí antes;
5) -X^{3}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
6) -X^{3}-cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente; y
7) -X^{3}-R^{41}, en el que
R^{41} y X^{3} son como se definen aquí antes;
Q^{3} se selecciona de los siguientes cuatro
grupos:
1) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se
enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un
nitrógeno del anillo está oxidado);
2) ciano, nitro o halo;
3) halosulfonilo, cianosulfanilo; y
4) -X^{4}-R^{61}, en el que
X^{4} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{62}-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR^{63}-,
-NR^{64}CO-, -NR^{65}COO-, -SO_{2}NR^{66}-, -NR^{67}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{68}CO-, -OCONR^{69}-, -CSNR^{70}-, -NR^{71}CS-, -NR^{72}CSN
R^{73}-, -NR^{74}CONR^{75}-, -CONR^{76}SO_{2}-, -NR^{77}CONR^{78}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{79}CONR^{80}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67}, R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77}, R^{78}, R^{79} y R^{80} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{61} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6};
-NR^{64}CO-, -NR^{65}COO-, -SO_{2}NR^{66}-, -NR^{67}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{68}CO-, -OCONR^{69}-, -CSNR^{70}-, -NR^{71}CS-, -NR^{72}CSN
R^{73}-, -NR^{74}CONR^{75}-, -CONR^{76}SO_{2}-, -NR^{77}CONR^{78}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{79}CONR^{80}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67}, R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77}, R^{78}, R^{79} y R^{80} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{61} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6};
(c) R^{1} está enlazado al anillo C en un
carbono orto a la posición de unión de A-B,
y se selecciona del grupo que consta de alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi
C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4},
ciano, nitro, halo, trifluorometilsulfanilo e hidroxi;
(d) R^{1} está enlazado al anillo C en un átomo
de carbono orto a la posición de unión de
A-B, y se selecciona de los siguientes dos
grupos:
1) -X^{5}-R^{81}, en el que
X^{5} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{82}-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR^{83}-,
-NR^{84}CO-, -NR^{85}COO-, -SO_{2}NR^{86}-, -NR^{87}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{88}CO-, -OCONR^{89}-, -CSNR^{90}-, -NR^{91}CS-, -NR^{92}CSN
R^{93}-, -NR^{94}CONR^{95}-, -CONR^{96}SO_{2}-, -NR^{97}CONR^{98}SO_{2}- o -SO_{2}NR^{99}CONR^{100}- (en los que R^{82}, R^{83}, R^{84}, R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{88}, R^{89}, R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93}, R^{94}, R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98}, R^{99} y R^{100} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{81} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que R^{1} no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4}; y
-NR^{84}CO-, -NR^{85}COO-, -SO_{2}NR^{86}-, -NR^{87}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{88}CO-, -OCONR^{89}-, -CSNR^{90}-, -NR^{91}CS-, -NR^{92}CSN
R^{93}-, -NR^{94}CONR^{95}-, -CONR^{96}SO_{2}-, -NR^{97}CONR^{98}SO_{2}- o -SO_{2}NR^{99}CONR^{100}- (en los que R^{82}, R^{83}, R^{84}, R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{88}, R^{89}, R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93}, R^{94}, R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98}, R^{99} y R^{100} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{81} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que R^{1} no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4}; y
2) -X^{6}-R^{101}, en el que
X^{6} se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH_{2}-,
-S-, -SO-, -SO_{2}- y -NR^{102}- (en el que R^{102} es
hidrógeno o alquilo C_{1-4}), y R^{101} es
fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-4
sustituyentes seleccionados de ciano, nitro,
trifluorometilsulfanilo, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
alqueniloxi C_{2-4}, halo, hidroxi y amino;
n es 1 ó 2;
(e) R^{2} y R^{3} son independientemente
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a
2k+1 átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el
número de átomos de carbono en dicho alquilo
C_{1-3}, con la condición de que R^{2} y
R^{3} no sean ambos metilo;
o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquílico de
3-5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a
2m-2 átomos de flúor, en el que m es el número de
átomos de carbono en dicho anillo;
(f) R^{2} y R^{3} son ambos metilo, o uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1
átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el número de
átomos de carbono en dicho alquilo C_{1-3}, con la
condición de que, cuando R^{2} o R^{3} es halo, R^{4} no sea
hidroxi, y con la condición de que, cuando R^{2} o R^{3} es
hidrógeno, R^{4} no sea hidrógeno;
(g) A-B se selecciona de -NHCO-,
-OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -NHCH_{2}-, trans-vinileno, y
etinileno;
(h) A-B es -NHCS- o
-COCH_{2}-;
(i) R^{4} es hidroxi;
(j) R^{4} es hidrógeno, halo o metilo;
pero excluyendo los compuestos en los que el
anillo C se selecciona de (a), y R^{1} se selecciona sólo de (c),
y R^{2} y R^{3} se seleccionan de (e), y A-B se
selecciona de (g), y R^{4} se selecciona de (i);
y sales del mismo;
y profármacos farmacéuticamente aceptables,
rompibles in vivo, de dicho compuesto de fórmula (I);
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto o dichos profármacos;
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de enfermedades susceptibles a la elevación de la
actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres
humanos, seleccionadas de las enfermedades como se define en la
reivindicación 1.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I'):
en la
que:
n es 1 ó 2;
R^{a} es cloro, fluoro, bromo, nitro o
metoxi;
R^{b} es alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4},
carboxi o alcoxi C_{1-6}, o R^{b} es fenilo, un
anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que
contiene 1-2 átomos de nitrógeno, o un anillo
heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene
1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N, y S, en el que dicho fenilo o anillo heteroarílico está
sustituido con uno o más grupos seleccionados de
i)-iii), y está opcionalmente sustituido además con
un grupo seleccionado de iv):
i) -X^{a}-R^{c}, en el que
X^{a} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{d}- o -CONR^{e}- (en los que R^{d} y R^{e} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el
cual está opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de
hidroxi o alcoxi C_{1-4}), y R^{c} se
selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} el cual está opcionalmente
sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi
C_{1-4}, con la condición de que
-X^{a}-R^{c} no sea hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
ii) un resto heterocíclico de
4-12 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto
heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
hidroxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} o ciano;
iii) -X^{a}-alquil
C_{1-6}-X^{b}-R^{c},
en el que X^{a} y R^{c} son como se definen aquí anteriormente,
y X^{b} es -S-, -SO- o -SO_{2}-;
iv) ciano, hidroxi, halo, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4};
y sales del mismo;
y profármacos farmacéuticamente aceptables,
rompibles in vivo, de dicho compuesto de fórmula (I);
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto o dichos profármacos.
Los valores preferibles para un compuesto de
fórmula (I') son los siguientes:
Preferiblemente, R^{a} es cloro o fluoro.
Más preferiblemente, R^{a} es cloro.
Preferiblemente, R^{b} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más
hidroxi, o R^{b} es fenilo, un anillo heteroarílico de 6 miembros,
enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de
nitrógeno, o un anillo heteroarílico de 5 miembros, enlazado a
carbono, que contiene 1-2 heteroátomos, en el que
dicho fenilo o anillo heteroarílico está sustituido con uno o más
grupos seleccionados de i)-iii):
i) -X^{a}-R^{c}, en el que
X^{a} es -SO-, -SO_{2}-, -NR^{d}- o -CONR^{e}- (en los que
R^{d} y R^{e} representan cada uno independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1-4}), y R^{c} se selecciona de
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} el cual está opcionalmente sustituido con
uno o más hidroxi;
ii) un resto heterocíclico de
4-12 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto
heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático;
iii) -X^{a}-alquil
C_{1-6}-X^{b}-R^{c},
en el que X^{a} y R^{c} son como se definen aquí anteriormente,
y X^{b} es -S-.
Más preferiblemente, R^{b} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, o
R^{b} es fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido con un
grupo seleccionado de i)-iii):
i) -X^{a}-R^{c}, en el que
X^{a} es -SO-, -SO_{2}-, -NR^{d}- o -CONR^{e}- (en los que
R^{d} y R^{e} representan cada uno independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1-4}), y R^{c} se selecciona de
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} el cual está opcionalmente sustituido con
uno o más hidroxi;
ii) un resto heterocíclico de
4-12 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto
heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático;
iii) -X^{a}-alquil
C_{1-6}-X^{b}-R^{c},
en el que X^{a} y R^{c} son como se definen aquí anteriormente,
y X^{b} es -S-.
Particularmente, R^{b} es etilo,
2-hidroxietilo, 4-N,N-dimetilcarbamoilfenilo,
4-(2-hidroxietilamino)fenilo,
4-metilsulfinilfenilo,
4-mesilfenilo, 4-aminofenilo,
4-(2-oxopirrolid-1-il)fenilo
y 4-(2-metiltioetilamino)fenilo.
En un aspecto de la invención, n es
preferiblemente 1.
En otro aspecto de la invención, n es
preferiblemente 2.
En un aspecto de la invención, el grupo
R^{b}-S(O)_{n}- está
preferiblemente en para con respecto al grupo
-NH-C(O)-.
En otro aspecto de la invención, el grupo
R^{b}-S(O)_{n}- está
preferiblemente en meta con respecto al grupo
-NH-C(O)-.
Preferiblemente, el centro terciario
-C(OH)(CF_{3})(Me) de la fórmula (I') tiene la
estereoquímica R.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) o (I')
son los de los Ejemplos 14, 43, 63, 71, 74, 87, 128, 144, 215 y
355, y sales de los mismos, y profármacos farmacéuticamente
aceptables rompibles in vivo de dicho compuesto de fórmula
(I), y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o de
dichos profármacos.
Los compuestos de la presente invención
incluyen:
N-(2,6-dimetilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-cianofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-2-cloro-4-[2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamido]fenil-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-2-nitro-4-[2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamido]fenil-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[2-(4-clorobenzoil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[2-carboxi-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-
trifluoropropanamida;
N-(4-bromo-2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(bifen-2-il)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-acetilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-bromofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
2-hidroxi-2-metil-N-[2-(fenilsulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-(4-bromo-2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-[2-cloro-4-(fenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(S)-N-[2-cloro-4-(fenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-[2-fluoro-4-(fenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[2-cloro-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-hidroxipropanamida;
N-(2-fluoro-4-yodofenil)-2-hidroxipropanamida;
N-{4-[(benciloxicarbonil)amino]-2-fluorofenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[2-(hidroximetil)-4-yodofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-bencil-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-carbamoil-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-yodo-2-metoxicarbonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-yodo-2-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-bromo-4-metoxicarbonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-bromo-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[2-cloro-4-(benzoilamino)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
N-2-cloro-4-[(fenilsulfonil)amino]fenil-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
N-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
2-hidroxi-N-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2,3-dimetilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-cloro-2-benzoilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-cloro-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-
trifluoropropanamida;
N-(2-cloro-4-mesilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-cloro-4-fluorosulfonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2,4-diyodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-bromo-4-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-bromo-4-butilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(2-cloro-4-tiocianatofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[2-fluoro-4-(aliloxicarbonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[2-fluoro-4-{N-[(1,3-dietoxicarbonil)propil]carbamoil}-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-(4-amino-2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
N-[2-cloro-4-(4-aminofenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
y los Ejemplos 106, 108, 110-113,
149, 151, 171, 173, 197 y 205;
y sales de los mismos, y ésteres o sulfuros
farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dichos
compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o ésteres o sulfuros.
Compuestos ventajosos de la presente invención
incluyen los Ejemplos 184-186, y sales de los
mismos, y ésteres o sulfuros farmacéuticamente aceptables rompibles
in vivo de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos o ésteres o sulfuros.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen los Ejemplos 15, 114, 171, 172 y 182, y sales de
los mismos, y ésteres o sulfuros farmacéuticamente aceptables
rompibles in vivo de dichos compuestos, y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o ésteres o
sulfuros.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención incluyen los Ejemplos 14 y 87, y sales de los mismos, y
ésteres o sulfuros farmacéuticamente aceptables rompibles in
vivo de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos o ésteres o sulfuros.
Los compuestos particulares de la presente
invención incluyen los Ejemplos 1, 2, 13, 16, 54, 86, 104, 212, 213
y 214, y sales de los mismos, y ésteres o sulfuros
farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dichos
compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o ésteres o sulfuros.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
preferidos son uno cualquiera de los Ejemplos
1-428, y sales de los mismos, y profármacos
farmacéuticamente aceptables rompibles in vivo de dicho
compuesto de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de
dicho compuesto o de dichos profármacos.
Aspectos preferidos de la invención son aquellos
que se refieren al compuesto o a una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal
como "propilo", son específicas para la versión de cadena
lineal solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos
genéricos. Excepto que se establezca de otro modo, el término
"alquilo" se refiere ventajosamente a cadenas con
1-6 átomos de carbono, preferiblemente
1-4 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, el término
"alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí
anteriormente, enlazado a un átomo de oxígeno.
En esta memoria descriptiva, el término
"cicloalquilo" se refiere a anillos cíclicos no aromáticos de
átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, el término
"cicloalcoxi" se refiere a un grupo cicloalquilo, como se
define aquí anteriormente, enlazado a un átomo de oxígeno.
En esta memoria descriptiva, el término
"halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, excepto que se
establezca de otro modo.
En esta memoria descriptiva, el término
"haloalquilo" incluye un grupo alquilo, como se define aquí
anteriormente, sustituido con uno o más grupos halo, incluyendo,
por ejemplo, trifluorometilo.
En esta memoria descriptiva, el término
"hidroxialquilo" incluye un grupo alquilo, como se define aquí
anteriormente, sustituido con uno o más grupos hidroxi.
En esta memoria descriptiva, el término
"arilo" incluye grupos aromáticos C_{5-12}
que pueden tener, si se desea y excepto que se defina de otro modo,
uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, alcoxi,
ciano, nitro o trifluorometilo (en el que alquilo o alcoxi son como
se definen aquí anteriormente). Los valores adecuados para arilo
incluyen fenilo o naftilo.
El término "ariloxi" significa un grupo
arilo, como se define aquí anteriormente, enlazado a un átomo de
oxígeno. Los valores adecuados para ariloxi incluyen fenoxi y
naft-1-iloxi.
El término "heteroarilo" incluye grupos
arilo, como se define aquí anteriormente, que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S.
Los valores adecuados para "un grupo
heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene
1-3 átomos de nitrógeno, en el que uno o más átomos
de nitrógeno del anillo están oxidados para formar el N-óxido"
incluyen N-óxido de piridilo, N-óxido de pirimidilo, y N-óxido de
pirazinilo.
Los valores adecuados para "un anillo
heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene
1-2 átomos de nitrógeno" incluyen piridilo,
pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo.
Los valores adecuados para "un anillo
heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene
1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S" incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo.
Los valores adecuados para "un anillo
heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene
3-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S" incluyen oxadiazolilo, furazanilo, triazolilo y
tiadiazolilo.
Los valores adecuados para un "anillo aromático
heterocíclico de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S" incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, oxazolilo y pirazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, furazanilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo.
Los valores adecuados para "un resto no
aromático heterocíclico de 5-7 miembros que
contiene 1-2 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S" incluyen morfolino,
piperazinilo, piperidinilo, homopiperazinilo, oxazolidinilo,
tiazolinilo, oxazolinilo, dihidropiranilo y tetrapiranilo.
Los valores adecuados para "un anillo
heteroarílico de 5 miembros, que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S"
incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo,
triazolilo y tetrazolilo.
Los valores adecuados para "un anillo
heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene
1-3 heteroátomos" incluyen pirrolilo, furilo,
tienilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo.
Los valores adecuados para "un resto
heterocíclico aromático de 7-12 miembros que
contiene 1-4 heteroátomos, seleccionado
independientemente de O, N y S" incluyen indolilo, benzofurilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, purinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo.
Un "resto heterocíclico de 4-12
miembros, que contiene 1-4 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, resto heterocíclico
que puede ser aromático o no aromático" es un anillo mono- o
bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (incluyendo
aromático), que puede estar, excepto que se especifique de otro
modo, enlazado a carbono o a nitrógeno, y, excepto que se
especifique de otro modo, cualquiera de los sustituyentes
(opcionales) puede ser un sustituyente en un carbono o un nitrógeno
del anillo (en el que dicho anillo es un anillo que contiene un
resto -NH-, sustituyendo de este modo la sustitución al hidrógeno),
en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por
un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede llevar
opcionalmente un grupo alquilo C_{1-6} y formar un
compuesto cuaternario, o un átomo de nitrógeno y/o de azufre del
anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido
y/o los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados de la expresión
"grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo,
piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, oxazolinilo oxazolidinilo,
indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo,
imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo,
N-metilpirrolilo, 4-piridona,
1-isoquinolona, 2-pirrolidona,
4-tiazolidona, N-óxido de piridina y
N-óxido de quinolina.
Un "resto heterocíclico no aromático de
4-12 miembros, que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S" es
como se define en el párrafo anterior, pero excluye aquellos
compuestos que son totalmente aromáticos.
En esta memoria descriptiva, "no aromático"
incluye anillos completamente saturados así como anillos
parcialmente saturados, pero no incluye anillos insaturados
aromáticos.
El término "heterocíclico" incluye restos
cíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos
alquenilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquenilo individuales, tales como
2-butenilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. En esta memoria descriptiva, excepto que
se establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye
grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquinilo individuales, tales como
2-butinilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que,
cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula -NR^{8}CO-,
es el átomo de nitrógeno, que tiene el grupo R^{8}, el que está
unido al anillo C, y el grupo carbonilo está unido a R^{5};
mientras que, cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula
-CONR^{7}-, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo C, y
el átomo de nitrógeno que tiene el grupo R^{7} está unido a
R^{5}. Cuando X^{1} es -NR^{11}SO_{2}-, es el átomo de
nitrógeno que tiene el grupo R^{11} el que está unido al anillo
C, y es el grupo sulfonilo el que está unido a R^{5}. Se aplican
convenciones análogas a grupos similares. Cuando X^{1} es
-NR^{6}-, es el átomo de nitrógeno que tiene el grupo R^{6} el
que está enlazado al anillo C y a R^{5}. Cuando X^{1} es -OCO-,
es el primer átomo de oxígeno el que está unido al anillo C, y el
grupo carbonilo está unido a R^{5}. Cuando X^{1} es -COO-, es
el grupo carbonilo el que está enlazado al anillo C, y el otro
átomo de oxígeno está unido a R^{5}. Convenciones análogas se
aplican a grupos similares. Se entenderá además que cuando X^{1}
representa -NR^{6}-, y R^{6} es
alcoxi(C_{1-3})alquilo
C_{2-3}, es el resto alquilo
C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno
de X^{1}, y se aplica una convención análoga a los otros
grupos.
Cuando X^{3} es -OCONR^{49}-, es el primer
oxígeno el que está enlazado al anillo Ar^{2} y al grupo
carbonilo, mientras que el átomo de nitrógeno está enlazado al
grupo carbonilo, a R^{49} y a R^{5}.
Cuando X^{3} es -NR^{47}SO_{2}-, es el
átomo de nitrógeno el que está enlazado a Ar^{2}, a R^{47} y al
grupo sulfonilo, y es el grupo sulfonilo el que está enlazado a
R^{5}, y se aplican convenciones análogas a grupos similares.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que,
cuando un grupo alquilo C_{5-6} tiene un
sustituyente alcoxicarbonilo C_{1-4}, es el resto
carbonilo el que está unido al alquilo C_{5-6}, y
se aplica una convención análoga a otros grupos.
En la presente invención se entenderá que un
compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, puede mostrar el
fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de
esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las
posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba
cualquier forma tautómera que eleva la actividad de PDH, y no está
limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en
los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de
esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las
posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria
descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los
compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido
posible mostrar gráficamente en este documento.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
ciertos compuestos de fórmula (I) contienen un átomo de carbono y/o
de azufre asimétricamente sustituido, y en consecuencia pueden
existir, y se pueden aislar, en formas ópticamente activas y formas
racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismos. Se
entenderá que la presente invención engloba cualquier forma
racémica, forma ópticamente activa, forma polimórfica o forma
esteroisómera, o mezclas de las mismas, las cuales poseen
propiedades útiles elevando la actividad de PDH, siendo bien
conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por
ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de
recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante
resolución enzimática (por ejemplo, documento WO 97/38124),
mediante biotransformación, o mediante separación cromatográfica
usando una fase estacionaria quiral), y cómo determinar la eficacia
para elevar la actividad de PDH mediante los ensayos estándares
descritos en este documento a continuación.
Los profármacos rompibles in vivo de los
compuestos de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo, ésteres
hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (I) que
contienen un grupo carboxi, por ejemplo, un éster farmacéuticamente
aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal
para producir el ácido progenitor, por ejemplo, un éster
farmacéuticamente aceptable formado con un alcohol
C_{1-6}, tal como metanol, etanol, etilenglicol,
propanol o butanol, o con un fenol o un alcohol bencílico, tal como
fenol o alcohol bencílico, o fenol o alcohol bencílico sustituidos,
en el que el sustituyente es, por ejemplo, un grupo halo (tal como
fluoro o cloro), alquilo C_{1-4} (tal como metilo)
o alcoxi C_{1-4} (metoxi).
Los profármacos rompibles in vivo de
compuestos de fórmula (I) también incluyen, por ejemplo, amidas
hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (I) que
contienen un grupo carboxi, por ejemplo, una
N-alquil(C_{1-6})- o
N,N-di-alquil(C_{1-6})amida,
tal como N-metil-, N-etil-, N-propil-,
N,N-dimetil-, N-etil-N-metil- o
N,N-dietilamida.
También se entenderá que ciertos compuestos de la
fórmula (I), y sales de los mismos, pueden existir en forma
solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas
hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas
formas solvatadas que elevan la actividad de PDH.
Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del
mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen en lo
sucesivo) se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido
aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados.
Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las
publicaciones de solicitudes de patentes europeas n^{os} 0524781,
0617010, 0625516, y en los documentos GB 2278054, WO 9323358 y WO
9738124.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables
son como se definen para la fórmula (I), excepto que se establezca
de otro modo) el cual comprende:
(a) para compuestos de fórmula (I), en la que
R^{4} es hidroxi, desproteger un compuesto protegido de fórmula
(II):
en la que Pg es un grupo protector de
alcohol;
(b) para compuestos de fórmula (I), en la que
Y^{1}, Y^{2} o X^{1} es -C(O)-, oxidar un alcohol
correspondiente de fórmula (III):
en la que el anillo D^{1} tiene cualquiera de
los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C, pero en
el que el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C
está tomado por ArCH(OH), y R^{a1} es un grupo unido a
Y^{1}, Y^{2} o X^{1} (con un valor posible como se define
anteriormente);
(c) para compuestos de fórmula (I), en la que
Y^{1}, Y^{2} o X^{1} es -C(O)-, desproteger un
compuesto correspondiente de fórmula (IV):
en la que el anillo D^{2} tiene cualquiera de
los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C, pero en
el que el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C
está tomado por
Ar-C(-O-(CH_{2})_{3}-O-)-,
y R^{a1} es como se define
anteriormente;
(d) para compuestos de fórmula (I), en la que el
anillo C tiene un sustituyente R^{a2}-CH_{2}-
unido al mismo, en el que R^{a2} es un grupo que está unido vía
un resto -CH_{2}- al anillo C (valores posibles como se define
anteriormente), reducir un compuesto de fórmula (III) o (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo D^{1} tiene cualquiera de
los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C, pero en
el que el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C
está tomado por
ArC(O)-;
(e) para compuestos de fórmula (I), en la que el
anillo C tiene un sustituyente
R^{a3}-C(O)-, en el que R^{a3} es un
resto aromático o un resto alquenílico (valores posibles como se
define anteriormente), tratar un compuesto de fórmula (VI):
en la que el anillo D^{3} tiene cualquiera de
los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C, pero en
el que el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C
está tomado por G^{1}, y G^{1} es un grupo saliente, con
monóxido de carbono y un compuesto de estaño que tiene la fórmula
(R^{6})_{p1}Sn(R^{a3})_{p2} (en la que
R^{6} es alquilo C_{1-4} y p1 + p2 = 4), o un
compuesto de aluminio que tiene la fórmula
(R^{6})_{p3}Al(R^{a3})_{p4} (en la que
R^{6} es alquilo C_{1-4} y p3 + p4 =
3);
(f) para compuestos de fórmula (I), en la que el
anillo C tiene un sustituyente R^{a4}S(O)- o
R^{a4}S(O)_{2}-, R^{a4} es un grupo unido a
través de un resto sulfóxido o sulfona (valores posibles como se
define anteriormente), y A-B no es SCH_{2} ni
NHCH_{2}, oxidar un compuesto de fórmula (VI), en la que G^{1}
es R^{a4}S;
(g) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -NHC(O)-, acoplar compuestos de
fórmula (VII):
en la que J es NH_{2}, con un ácido de fórmula
(VIII):
en la que X es
OH;
(h) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -NHC(O)-, acoplar una anilina de
fórmula (VII), en la que J es -NH_{2}, con un derivado de ácido
activado de fórmula (VIII);
(i) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -NHC(O)- o -NHC(S)-, y R^{4}
es hidroxi, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX):
en la que X es O o S, con una base para producir
el dianión, seguido de tratamiento del dianión con oxígeno en
presencia de un agente reductor; o por tratamiento con un
peroxiácido;
(j) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -NHC(O)-, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VII), en la que J es cloro o fluoro, con un
amiduro de metal alcalino que tiene la fórmula (X):
en la que M es un metal
alcalino;
(k) para un compuesto de fórmula (I), que no
contiene restos carbonílicos, R^{4} es hidroxi y R^{2} =
R^{3}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
en la que R^{4} es alquilo
C_{1-4}, con un reactivo de Grignard de fórmula
R^{2}MgBr o R^{2}MgCl, o con un reactivo de organolitio de
fórmula
LiR^{2};
(l) para un compuesto de fórmula (I), que no
contiene restos carbonílicos, y R^{4} es hidroxi, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
con un compuesto de fórmula R^{2}M, en la que M
es un metal alcalino, o con un compuesto de Grignard de fórmula
R^{2}MgBr o
R^{2}MgCl;
(m) para un compuesto de fórmula (I), que tiene
una sulfonamida enlazada a N, una N-alquilsulfonamida
enlazada a N, o un sustituyente de éster de sulfinato unido al
anillo C, tratar un compuesto correspondiente de fórmula
(XIII):
en la que el anillo D^{3} tiene cualquiera de
los valores definidos anteriormente aquí para el anillo C, pero en
el que el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C
está tomado por G^{2}, en al que G^{2} es amino o hidroxi, con
un cloruro de
sulfonilo;
(n) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es etinileno, y R^{4} no es cloro, y cuando
R^{4} es hidroxi se protege, acoplar un compuesto correspondiente
de fórmula (VII), en la que J es un grupo saliente, con un
acetileno correspondiente de fórmula (XIV):
(o) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es etinileno, y R^{4} es hidroxi, hacer
reaccionar un alquino correspondiente de fórmula (XV):
en la que Z es hidrógeno, con una base, seguido
de tratamiento con una cetona de fórmula
(XVI):
(p) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es trans-vinileno, reducir un compuesto
correspondiente de fórmula (I), en la que A-B es
etinileno, con un agente reductor adecuado;
(q) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es trans-vinileno, deshidratar un
compuesto de fórmula (XVII):
(r) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es trans-vinileno, y R^{4} es hidroxi,
abrir mediante catálisis básica un epóxido de fórmula (XVIII):
(s) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -NHCH_{2}-, reducir un compuesto
correspondiente de fórmula (I), en la que A-B es
-NHC(O)-;
(t) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -NHCH_{2}-,
hacer reaccionar un óxido de etileno de fórmula (XIX):
con un compuesto correspondiente de fórmula
(VII), en la que J es -OH, -SH o
-NH_{2};
(u) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -NHC(S)-, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (I), en la que A-B es
-NHC(O)-, con un reactivo sulfonante;
(v) para un compuesto de fórmula (I), en la que
el anillo C está sustituido con ArC(O)-, en el que Ar es un
grupo aromático (valores posibles como se define para la fórmula
(I) anterior), y A-B es -NHCO-, acilar un compuesto
de fórmula (I);
(w) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -C(O)CH_{2}-, y R^{4} es
hidroxi, hacer reaccionar una cetona de fórmula (XX):
con una base fuerte, seguido de reacción con una
cetona de fórmula
(XVI);
(x) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -C(O)CH_{2}-, y R^{4} es
hidroxi, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXI):
en la que R'' es un grupo alquilo
C_{1-6}, con una cetona de fórmula
(XVI);
(y) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -C(O)CH_{2}-, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (VII), en la que J es Li, con un
compuesto de fórmula (XXII):
(z) para un compuesto de fórmula (I), en la que
A-B es -C(O)CH_{2}-, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII):
con un compuesto de fórmula
(XXIV):
a1) para compuestos de fórmula (I), en la que el
anillo C tiene un sustituyente PhS-, tratar un compuesto de fórmula
(VI), en la que G^{1} es un grupo saliente, con un tiofenol en
presencia de un
catalizador;
b1) para compuestos de fórmula (I), en la que el
anillo C tiene un sustituyente ArS-, en el que Ar es como se define
anteriormente, tratar un compuesto de fórmula (VI), en la que
G^{1} es SH, con un compuesto aromático que contiene un grupo
sustituible, en presencia de un catalizador;
c1) para un compuesto de fórmula (I), en la que
el anillo C tiene un sustituyente ArS-, en el que Ar es como se
define anteriormente, y A-B no es NHCO, tratar un
compuesto de fórmula (VI), en la que G^{1} es un grupo saliente,
con un compuesto de fórmula ArSH, en presencia de una base;
d1) para compuestos de fórmula (I), en la que el
anillo C tiene un sustituyente
R^{a2}-NC(O)-, en el que R^{a2} es un
grupo que está unido a través de un grupo enlazante de tipo amida
(valores posibles como se define anteriormente), tratar un
compuesto de fórmula (VI), en la que el anillo D^{3} tiene
cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente para el
anillo C, pero en el que el lugar de uno de los posibles
sustituyentes en el anillo C está tomado por G^{1}, y G^{1} es
un grupo saliente, con monóxido de carbono y una amina que tiene la
fórmula -NR^{a2}; y
e1) para compuestos de fórmula (I), en la que el
anillo C tiene un sustituyente R^{a2}-OSO_{2}-,
en el que R^{a2} es un grupo que está unido a través de un grupo
enlazante de tipo éster de sulfinato (valores posibles como se
define anteriormente), tratar un compuesto de fórmula (VI), en la
que el anillo D^{3} tiene cualquiera de los valores definidos
aquí anteriormente para el anillo C, pero en el que el lugar de uno
de los posibles sustituyentes en el anillo C está tomado por
G^{1}, y G^{1} es un cloruro de sulfonilo ClO_{2}S-, con un
alcohol que tiene la fórmula -OR^{a2};
y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
otro compuesto de la fórmula (I);
ii) eliminar cualquiera de los grupos
protectores; o
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo.
Los ejemplos de reacciones para convertir un
compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) son
conocidos en la técnica. A título de ilustración, éstos
incluyen:
(i) la formación de un hidroxi como un
sustituyente en un grupo arílico o heteroarílico, rompiendo el
correspondiente éter alquílico o éster de tipo aciloxi. Los métodos
convenientes incluyen, por ejemplo, la ruptura de un grupo metoxi
usando tribromuro de boro, la ruptura de un grupo terc-butoxi
usando ácido trifluoroacético, y la ruptura de un grupo acetato
usando, por ejemplo, hidróxido de litio en un alcohol inferior (tal
como, por ejemplo, metanol o etanol);
(ii) la formación de R^{4} como hidroxi. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (I), en la que R^{4} es cloro,
se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I), en
la que R^{4} es hidroxi, con un reactivo, tal como cloruro de
tionilo, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o
tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo de 0 a 70ºC.
La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de un
catalizador, tal como N,N-dimetilformamida.
Pg es un grupo protector de alcohol. Los valores
adecuados para Pg son grupos tales como grupo bencilo, grupo
sililo, o un grupo protector acetilo.
Cuando G^{1} es un grupo saliente, los valores
adecuados son bromo, yodo o triflato.
Cuando la fórmula (VIII) es un derivado de ácido
activado, los valores adecuados para X incluyen halo (por ejemplo,
cloro o bromo), anhídridos y ariloxis (por ejemplo, fenoxi o
pentafluorofenoxi).
En la fórmula (X), M es un metal alcalino, y los
valores adecuados para M incluyen sodio o litio. Los valores
adecuados para M, en la fórmula (XII), incluyen litio.
En la fórmula (VII), en la que J es un grupo
saliente, los valores adecuados son bromo, yodo o triflato.
Las condiciones específicas de las reacciones
anteriores son las siguientes:
(a) Los ejemplos de reactivos adecuados para
desproteger un alcohol de fórmula (II) son:
1) cuando Pg es bencilo:
- (i) hidrógeno en presencia de catalizador de paladio/carbón, es decir, hidrogenólisis; o
- (ii) bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno;
2) cuando Pg es un grupo protector de tipo
sililo:
- (i) fluoruro de tetrabutilamonio; o
- (ii) ácido fluorhídrico acuoso;
3) cuando Pg es acetilo:
- (i) una base acuosa suave, por ejemplo, hidróxido de litio.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado, tal como etanol, metanol, acetonitrilo, o
dimetilsulfóxido, y se puede realizar convenientemente a una
temperatura en el intervalo de -40 hasta 100ºC.
(b) Estas condiciones son bien conocidas en la
técnica, por ejemplo se pueden emplear agentes oxidantes adecuados,
tales como dicromato de piridinio, y disolventes tales como metanol
o diclorometano.
(c) Para esta desprotección se puede emplear
convenientemente un ácido acuoso saturado, tal como ácido oxálico,
o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. La
reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el
intervalo de 0 a 100ºC, en un disolvente tal como un alcohol
inferior (por ejemplo metanol o etanol), o mezclas de pares de
disolventes tales como agua/diclorometano, agua/tetrahidrofurano o
agua/acetona.
(d) Se pueden usar agentes reductores, tales como
borohidruro de sodio (para compuestos de fórmula (V) que producen
compuestos de fórmula (III)) y trietilsilano (para compuestos de
fórmula (III)). Una reducción que implica al borohidruro de sodio
se lleva a cabo convenientemente en disolventes tales como, por
ejemplo, un alcohol inferior (por ejemplo, metanol o etanol), y una
reducción que usa trietilsilano se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente tal como ácido trifluorometilsulfónico.
(e) Esta reacción con el compuesto de estaño se
realiza convenientemente en presencia de un catalizador adecuado,
tal como, por ejemplo, dicloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio, y a una
temperatura en el intervalo de 0 a 100ºC, y en un disolvente tal
como, por ejemplo, tetrahidrofurano,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
o dimetilsulfóxido. La reacción con el compuesto de aluminio se
realiza convenientemente en presencia de un catalizador y de una
temperatura similares, y en un disolvente tal como, por ejemplo,
éter dietílico, benceno, tolueno, o tetrahidrofurano.
(f) Los agentes oxidantes adecuados incluyen
permanganato de potasio, OXONE, peryodato de sodio, hidroperóxido de
terc-butilo (como disolución en tolueno), perácidos (tales
como, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico),
peróxido de hidrógeno, TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio), u
oxígeno. La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado,
tal como éter dietílico, diclorometano, metanol, etanol, agua,
ácido acético, o mezclas de dos o más de estos disolventes. La
reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el
intervalo de -40 hasta 100ºC.
(g) La reacción se puede realizar en presencia de
un reactivo de acoplamiento adecuado. Como reactivos de
acoplamiento adecuados se pueden emplear reactivos de acoplamiento
de péptidos estándares conocidos en la técnica, por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un
catalizador tal como dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de
una base, por ejemplo, trietilamina, piridina, o
2,6-di-alquil-piridinas (tales como
2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina) o
2,6-difenilpiridina. Los disolventes adecuados
incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno,
tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se
puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo
de -40 hasta 40ºC.
(h) Este acoplamiento se puede lograr
opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina,
piridina, 2,6-di-alquil-piridinas (tales como
2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina) o
2,6-difenilpiridina. Los disolventes adecuados
incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno,
tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se
puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo
de -40 hasta 40ºC.
(i) Las bases adecuadas para producir un dianión
son bases fuertes tales como dialquilamiduros de litio (por ejemplo,
diisopropilamiduro de litio). Los agentes reductores adecuados
incluyen trifenilfosfina. Los peroxiácidos adecuados incluyen ácido
3-cloroperoxibenzoico. Las reacciones se pueden
realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de
-100ºC hasta la temperatura ambiente, en un disolvente adecuado tal
como tetrahidrofurano o éter dietílico.
(j) La reacción se puede realizar
convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta
100ºC, y en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, DMSO,
o tetrahidrofurano. Cuando R^{4} es hidroxi, se forma el dianión
correspondiente.
(k) La reacción se puede realizar
convenientemente a una temperatura en el intervalo de -100 hasta
20ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -20
hasta 20ºC, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o
éter dietílico.
(l) La reacción se puede realizar
convenientemente a una temperatura en el intervalo de -100 hasta
25ºC, y en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico,
o 1,2-dimetoxietano.
(m) La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente en presencia de una base tal como, por ejemplo,
piridina, trietilamina o carbonato de potasio, a una temperatura en
el intervalo de 0 a 120ºC, y en un disolvente adecuado tal como,
por ejemplo, N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo. Para
N-alquilsulfonamidas enlazadas a N, esto es seguido de la
alquilación con, por ejemplo, un yoduro o bromuro de alquilo. La
reacción de alquilación se puede realizar convenientemente a una
temperatura en el intervalo de 0 hasta 120ºC, en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, o
acetona en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato
de potasio.
(n) La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente en presencia de un catalizador, tal como una
combinación de yoduro cuproso y dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio (II).
La reacción se puede realizar en un disolvente inerte, tal como
tetrahidrofurano, benceno, o tolueno, o en un disolvente básico,
tal como dietilamina (DEA) o trietilamina (TEA), y a una
temperatura en el intervalo de -20 hasta 110ºC.
(o) Las bases adecuadas incluyen
diisopropilamiduro de litio (LDA),
n-butil-litio o
terc-butil-litio. La reacción se puede
realizar a una temperatura en el intervalo de -100 hasta -40ºC,
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -70 hasta
-40ºC, y en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter
dietílico, o 1,2-dimetoxietano.
(p) Los agentes reductores adecuados son, por
ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidruro de
bis(metoxietoxi)aluminio y sodio. La reacción se puede
realizar en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o
éter dietílico, y a una temperatura en el intervalo de 0 hasta
50ºC.
(q) Esta reacción se puede realizar
convenientemente en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo,
ácido p-toluenosulfónico), en un disolvente tal como tolueno
o diclorometano, a una temperatura en el intervalo de 0 hasta
200ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20 hasta
100ºC.
(r) La apertura se puede llevar a cabo en un
disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, éteres o tolueno. Se
prefieren los éteres tales como tetrahidrofurano. Las bases
adecuadas incluyen terc-butóxido de potasio o hidruro de
sodio. La apertura se puede llevar a cabo a una temperatura en el
intervalo de -50 hasta 100ºC, preferiblemente a una temperatura en
el intervalo de 0 hasta 50ºC.
(s) El agente reductor adecuado incluye hidruro
de litio y aluminio, o borano. La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la
temperatura de reflujo, en disolventes tales como, por ejemplo,
éter dietílico, tetrahidrofurano, o
1,2-dimetoxietano.
(t) Cuando J es -OH o -SH, la reacción se puede
llevar a cabo convenientemente en presencia de una base, por
ejemplo hidruro de sodio o trietilamina. La reacción se puede
realizar a una temperatura de 0ºC hasta la temperatura de reflujo,
en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, o éter
dietílico. Cuando J es -NH_{2}, la reacción se puede llevar a cabo
convenientemente mediante el procedimiento como se describe en JOC
(1999), 64, p. 287-289, usando triflato de
cobre (I) como catalizador.
(u) Los reactivos sulfonantes adecuados son, por
ejemplo, pentasulfuro de fósforo o el reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro).
La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de
una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina o trietilamina.
Los disolventes adecuados para la reacción incluyen, por ejemplo,
tolueno, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano o
acetonitrilo. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de
reflujo.
(v) Se pueden emplear reactivos acilantes, tales
como ácidos carboxílicos, o derivados de los mismos, en presencia
del reactivo activante apropiado, tal como, por ejemplo, ácido
polifosfórico. La reacción se puede realizar convenientemente a una
temperatura en el intervalo de 0 hasta 200ºC, empleando un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
DMSO, o etilenglicol si se requiere, seguido de (2) la formación de
una amida como se describe en (g) o (h) aquí anteriormente
(Staskum, B., J. Org. Chem. (1964), 29, 2856-2860;
Ohnmacht C., J. Med. Chem. (1996), 39,
4592-4601).
(w) Las bases fuertes adecuadas son, por
ejemplo,
i) hidruro de sodio en un disolvente adecuado,
tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La
reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el
intervalo de -78ºC hasta 25ºC.
ii) diisopropilamiduro de litio en un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano. La reacción se realiza
convenientemente a una temperatura en el intervalo de -78 hasta
25ºC.
(x) R'' es preferiblemente metilo. Esta reacción
se puede llevar a cabo en presencia de un ácido de Lewis, tal como
tetracloruro de titanio, en un disolvente adecuado tal como
diclorometano. Esta reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo de -78 hasta 50ºC.
(y) Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente
en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, a una
temperatura de -78 hasta 100ºC.
(z) Esta reacción se realiza convenientemente en
condiciones estándar de Friedel Crafts, por ejemplo en presencia de
tricloruro de aluminio, en un disolvente tal como diclorometano o
nitrobenceno, a una temperatura de 0 hasta 150ºC.
a1) Los catalizadores adecuados incluyen
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro
cuproso o una cantidad estequiométrica de óxido cuproso. La reacción
se puede realizar convenientemente en un disolvente inerte
adecuado, tal como un alcohol inferior, una mezcla de piridina y
quinolina, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, o tolueno,
y opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo,
metóxido sódico o carbonato de potasio.
b1) Los grupos desplazables adecuados incluyen
halo o triflato. Los catalizadores adecuados incluyen
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro
cuproso o una cantidad estequiométrica de óxido cuproso. La reacción
se puede realizar convenientemente en un disolvente inerte
adecuado, tal como un alcohol inferior, o una mezcla de piridina y
quinolina, o N-metilpirrolidinona, o dimetilformamida, y en
presencia de una base tal como, por ejemplo, metóxido de sodio, si
se requiere, a una temperatura de 25-180ºC.
c1) Un grupo saliente adecuado es fluoro. Una
base adecuada es carbonato potásico. La reacción se puede realizar
convenientemente a una temperatura en el intervalo de 30 hasta
200ºC, y en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
DMSO, o etilenglicol.
d1) Esta reacción con una amina se realiza
convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, tal como,
por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio
o diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), y a una
temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo,
y en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
dimetilsulfóxido, o usando una amina como el disolvente requerido,
tal como, por ejemplo, tributilamina.
e2) La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente en presencia de una base tal como, por ejemplo,
piridina, trietilamina o carbonato de potasio, a una temperatura en
el intervalo de 0 hasta 120ºC, en un disolvente adecuado tal como,
por ejemplo, diclorometano, éter dietílico,
N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo.
Si no están comercialmente disponibles, los
materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como
los descritos anteriormente se pueden obtener por procedimientos
que se seleccionan a partir de técnicas estándares de química
orgánica, técnicas las cuales son análogas a la síntesis de
compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas las
cuales son análogas al procedimiento anteriormente descrito o a los
procedimientos descritos en los ejemplos.
Por ejemplo, se apreciará que ciertos
sustituyentes aromáticos opcionales, en los compuestos de la
presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de
sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante
modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien antes o
bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados
anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del
procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones
incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio
de una reacción de sustitución aromática, la reducción de
sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de
sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la
introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un
catalizador de níquel, o por tratamiento con hierro en presencia de
ácido clorhídrico y calentamiento; la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo usando, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno en ácido acético con calentamiento o ácido
3-cloroperbenzoico.
Ejemplos específicos de las técnicas usadas para
obtener los materiales de partida descritos anteriormente se
ilustran pero no están limitados por los siguientes ejemplos, en
los que los grupos variables son como se definen para la fórmula
(I), excepto que se establezca de otro modo.
a) Los compuestos de fórmula (II), en la que
A-B es -OCH_{2}-, -SCH_{2}- o -NHCH_{2}-, se
pueden obtener tratando el compuesto correspondiente de fórmula
(VII), en la que J es -OH, -SH, o -NH_{2}, con un compuesto de
fórmula (XXV):
en la que Z es un grupo saliente, por ejemplo,
mesilato, en presencia de una base tal como un hidruro de metal
alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio), en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida o
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
y a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de
reflujo.
Un compuesto de fórmula (XXV), en la que Z es
mesilato, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XXV), en la que Z es OH, con cloruro de metanosulfonilo en
presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente tal
como diclorometano, y a una temperatura de alrededor de -78 hasta
25ºC.
Los compuestos de fórmula (XXV), en la que Z es
OH, se preparan reduciendo un compuesto de fórmula (VIII), en la
que X es OH y R^{4} es un grupo hidroxi protegido, o un compuesto
de fórmula (XXVI):
en la que E es un grupo protector de carboxi (por
ejemplo, Me) y R^{4} es un grupo hidroxi protegido, con un agente
reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un
disolvente tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y a una
temperatura de alrededor de 0 hasta alrededor de
25ºC.
b) Un compuesto de fórmula (II), en la que
A-B es -NHC(O)-, se puede obtener acoplando
un compuesto de fórmula (VII), en la que J es -NH_{2}, con un
compuesto de fórmula (VIII), en la que X es OH y R^{4} es un grupo
hidroxi protegido, de manera análoga a la descrita para el
procedimiento (g) o (h) de las preparaciones de un compuesto de
fórmula (I) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula (VIII), en la que X es
OH y R^{4} es un grupo hidroxi protegido, se pueden preparar por
procedimientos convencionales. Por ejemplo, ruptura del grupo éster
de un compuesto de fórmula (XXVI), en la que E es un grupo
protector de carboxi (por ejemplo, Me), en condiciones estándares
tales como condiciones alcalinas suaves, por ejemplo, hidróxido de
litio acuoso.
Los compuestos de fórmula (XXVI), en la que
R^{4} es hidroxi protegido, se pueden preparar protegiendo un
compuesto de fórmula (XXVI), en la que R^{4} es hidroxi, por
reacción con un compuesto tal como cloruro de bencilo o bromuro de
bencilo (en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de
sodio, y opcionalmente con un catalizador, tal como yoduro de sodio
o de amonio, para proporcionar un grupo protector de bencilo) o
cualquiera de los agentes sililantes convencionales conocidos y
usados para tal fin (por ejemplo, cloruro de
2-trimetilsililetoximetilo, en presencia de una base
adecuada, tal como trietilamina, opcionalmente en presencia de un
catalizador tal como N,N-dimetilaminopiridina).
Los compuestos de fórmula (XXVI), en la que
R^{4} es hidroxi, se preparan esterificando un ácido de fórmula
(VIII), en la que X es OH, mediante un procedimiento convencional
de esterificación tal como reacción con un alcohol
C_{1-6} (por ejemplo metanol) en presencia de un
catalizador ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico).
c) Un compuesto de fórmula (II), en la que
A-B es etinileno, se puede obtener haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (VII), en la que J es un grupo
saliente, tal como bromo, yodo, o triflato, con un acetileno de
fórmula (XXVII)
en la que R^{4} es hidroxi protegido, en
presencia de un catalizador tal como una combinación de yoduro de
cobre (I) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio
o acetato de paladio (II). La reacción se puede realizar en un
disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, benceno, o tolueno, o
en un disolvente básico, tal como dietilamina o trietilamina, y a
una temperatura en el intervalo de -20 hasta
110ºC.
Un compuesto de fórmula (XXVII), en la que
R^{4} es un grupo hidroxi protegido, se puede obtener haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII), en la que R^{4} es
OH, con un reactivo de grupo protector de hidroxi convencional, tal
como los descritos aquí anteriormente y en lo sucesivo.
d) Un compuesto de fórmula (II), en la que
A-B es trans-vinileno, se puede obtener
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII):
en la que M es un grupo alquilmetálico, tal como
un trialquilestaño (por ejemplo, tributil- o trimetilestaño) o un
bis-alquiloxiborano (por ejemplo, catecolborano), y
R^{4} es hidroxi protegido, con un grupo de fórmula (VII), en la
que J es un grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro o triflato,
en presencia de un catalizador tal como dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio o de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La reacción se
puede realizar convenientemente en un disolvente inerte adecuado,
tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de
0-150ºC en una atmósfera
inerte.
Un compuesto de fórmula (XXVIII) se puede obtener
por reacción de un compuesto de fórmula (XXVII)
i) con un agente, tal como catecolborano, para
formar el compuesto vinilboránico de fórmula (XXVIII), en la que M
es catecolborano; o
ii) un hidruro de trialquilestaño en presencia de
una cantidad catalítica de un iniciador de cadena radicálico, tal
como, por ejemplo, aza-bis-isobutironitrilo, o usando hidruro
de trialquilestaño pretratado con una base fuerte (tal como un
alquil-litio) y cianuro de cobre (I), o usando un
catalizador de metal de transición, tal como, por ejemplo,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), para formar un
compuesto de fórmula (XXVIII), en la que M es trialquilestaño.
Estas reacciones se pueden realizar
convenientemente en un disolvente inerte adecuado tal como
tetrahidrofurano, tolueno o xileno, a una temperatura de
0-150ºC en una atmósfera inerte.
Los compuestos de fórmula (XXVII) se pueden
obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un
acetiluro de metal alcalino (por ejemplo, acetiluro de litio) o un
acetiluro de metal alcalino-térreo (por ejemplo,
acetiluro de magnesio). La reacción se puede realizar en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, o
1,2-dimetoxietano, y a una temperatura de -100 hasta
25ºC.
a) Un compuesto de fórmula (IV), en la que
A-B es etinileno y R^{4} es OH, se puede obtener
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
(XXIX):
en la que el anillo D^{5} tiene cualquiera de
los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C, pero en
el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo
C está tomado por
Ar(-C-O-(CH_{2})_{3}-O-)-,
con una base tal como un alquil-litio (por ejemplo,
butil-litio), seguido de la adición de una cetona
que tiene la fórmula (XVI). La reacción se puede realizar a una
temperatura de alrededor de -100 hasta alrededor de -40ºC, y en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dimetílico, o
1,2-dimetoxietano.
b) un compuesto de fórmula (IV), en la que
A-B es trans-vinileno, se puede obtener
reduciendo un compuesto correspondiente de fórmula (IV), en la que
A-B es etinileno, con un agente reductor adecuado
tal como hidruro de litio y aluminio o hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, en
un disolvente tal como tetrahidrofurano. La reacción se puede
realizar a una temperatura de alrededor de -40 hasta alrededor de
40ºC.
c) un compuesto de fórmula (XXIX) se puede
obtener tratando la acetona correspondiente con
1,3-propanodiol, en presencia de un catalizador
ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico (TsOH), y
en un disolvente a reflujo, tal como tolueno, usando un aparato
Dean Stark o tamices moleculares secos.
a) Un compuesto de fórmula (VI), en la que
G^{1} es halo, tal como por ejemplo bromo o yodo, se puede
obtener (1) tratando un compuesto correspondiente de fórmula (VI),
en la que G^{1} es nitro, con un agente reductor tal como cloruro
de estaño (II), en presencia de un ácido acuoso tal como ácido
acético, para obtener la amina correspondiente, seguido de (2) el
tratamiento de la amina con una combinación de ácido nítrico y
ácido sulfúrico o nitrito de terc-butilo para
efectuar la diazotación, y después (3) tratar el compuesto diazotado
con un haluro de cobre (I) correspondiente, tal como por ejemplo
bromuro cuproso o yoduro potásico.
b) Un compuesto de fórmula (VI), en la que
G^{1} es SH, se puede obtener:
(1) acoplando un compuesto de fórmula (VI), en la
que G^{1} es un grupo saliente tal como halo o triflato, con
silanotiolato de triisopropilo, en catálisis de paladio, como se
describe por Arnould et al. en Tet. Let. (1996), 37
(26), p.4523, seguido de desprotección con fluoruro de
tetrabutilamonio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una
temperatura de -78 hasta alrededor de 25ºC; o
(2) mediante transposición de Pummerer, como se
describe en Tet. Let. (1984), 25 (17), p. 1753, de un
compuesto de fórmula (VI), en la que G^{1} es
CH_{3}S(O)-, que se puede obtener a partir de un compuesto
de fórmula (VI), en la que G^{1} es un grupo saliente tal como
halo o triflato, usando un acoplamiento con metanotiol catalizado
con paladio, como se describe, por ejemplo, en Zheng et al.
en J. Org. Chem. (1998), 63, p. 9606, seguido de una
oxidación del sulfuro resultante al sulfóxido correspondiente
usando, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo como
oxidante; o
(3) mediante reducción de un compuesto de fórmula
(VI), en la que G^{1} es SO_{2}Cl, reduciendo el cloruro de
sulfonilo usando un pequeño exceso de, por ejemplo, trifenilfosfina
en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia
de un catalizador tal como, por ejemplo, dimetilformamida, seguido
de tratamiento ácido.
c) un compuesto de fórmula (VI), en la que
G^{1} es SO_{2}Cl, se puede obtener por tratamiento con ácido
clorosulfónico de un compuesto de fórmula (VI), en la que G^{1}
es H, en condiciones estándares.
Un compuesto de fórmula (XII), en la que
A-B es etinileno, se puede obtener tratando un
compuesto correspondiente de fórmula (XV), en la que Z es un grupo
protector tal como, por ejemplo, trimetilsililo, con una base de
tipo fluoruro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)) y
un cloruro de ácido de fórmula
R^{3}-CO-Cl, obteniendo de ese
modo el compuesto deseado.
Un compuesto de fórmula (VII), en la que J es
halo, se puede obtener tratando un compuesto correspondiente de
fórmula (VII), en la que J es nitro, con (1) cloruro de estaño (II)
o (2) polvo de hierro y ácido clorhídrico concentrado en etanol al
95%, para reducir el grupo nitro y formar de ese modo la amina
correspondiente; (2) la amina se puede tratar entonces, por ejemplo,
con un nitrito (tal como nitrito de terc-butilo, o nitrito
de sodio, en presencia de un ácido mineral), para formar la sal de
diazonio correspondiente la cual, a su vez, se puede tratar con una
sal de cobre (I) (tal como bromuro de cobre (I) o cloruro de cobre
(I)) o yoduro de potasio. Las reacciones de diazotación y
sustitución se pueden realizar en un disolvente tal como
acetonitrilo, y a una temperatura de 0 hasta 25ºC.
Un compuesto de fórmula (XIV), en la que R^{4}
es OH, se puede obtener haciendo reaccionar una cetona
correspondiente, que tiene la fórmula (XVI), con un acetiluro de
metal alcalino (por ejemplo, acetiluro de litio) o un acetiluro de
metal alcalinotérreo (por ejemplo, acetiluro de magnesio). La
reacción se puede realizar en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, éter dietílico, o
1,2-dimetoxietano, y a una temperatura de alrededor
de -100 hasta alrededor de 25ºC.
Un compuesto de fórmula (XIII), en la que G^{2}
es amino y A-B es NHCO, se puede obtener tratando
un compuesto de fórmula (XIII), en la que G^{2} es nitro, en
condiciones estándares, por ejemplo mediante un agente reductor tal
como cloruro de estaño (II) o polvo de hierro conjuntamente con
ácido concentrado, o usando paladio metálico soportado en carbón y
gas hidrógeno en un disolvente tal como un alcohol inferior
(metanol o etanol) o acetato de etilo.
i) un compuesto de fórmula (VII), en la que
R^{1} es orto-halo u orto-hidroxi,
y J es -NH_{2}, se puede obtener por tratamiento de un compuesto
de fórmula (XXX):
en la que el grupo amino está en una posición
orto con respecto al grupo nitro, con (1) una combinación de ácido
nítrico y ácido sulfúrico, o nitrito de terc-butilo,
para efectuar la diazotación, y después (2) tratar el compuesto
diazotado con un haluro de cobre (I) correspondiente, tal como, por
ejemplo, bromuro o cloruro cuproso, o calentando en ácido sulfúrico
diluido para formar el fenol correspondiente, seguido de (3) la
reducción del grupo nitro (véase 8) ii) o 7)). Las reacciones de
diazotación y sustitución se pueden realizar en un disolvente tal
como acetonitrilo, y a una temperatura de 0-25ºC. Un
compuesto de fórmula (XXX) se puede obtener, por ejemplo, según
procedimientos similares a los descritos en J. Med. Chem. (1975)
18,
1164.
ii) un compuesto de fórmula (VII), en la que J es
-NH_{2}, se puede preparar reduciendo un compuesto de fórmula
(XXXI):
en condiciones estándares, por ejemplo mediante
un agente reductor tal como cloruro de estaño (II), o polvo de
hierro en combinación con ácido concentrado, o usando paladio
metálico soportado sobre carbón y gas hidrógeno, en un disolvente
tal como un alcohol inferior (metanol o etanol) o acetato de
etilo.
iii) un compuesto de fórmula (VII), en la que J
es NH_{2}, R^{1} es -NO_{2}, y el anillo C está sustituido con
ArSO_{2}, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XXXII):
en la que el anillo D^{4} tiene cualquiera de
los valores definidos aquí anteriormente para el anillo C pero en
el que el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C
está tomado por ArSO_{2}, con ácido nítrico, seguido de
tratamiento del compuesto nitrado en condiciones alcalinas suaves
(es decir, empleando una base tal como hidróxido de litio) para
romper el grupo acetato para producir la
amina.
iv) un compuesto de fórmula (VII) en la que J es
-OH, se puede preparar diazotando un compuesto de fórmula (VII), en
la que J es -NH_{2}, en condiciones estándar seguido del
calentamiento del compuesto resultante en ácido sulfúrico
diluido.
v) un compuesto de fórmula (VII), en la que J es
-SH, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VII), en la que J es un grupo saliente (por ejemplo, fluoro o
cloro), con un exceso de metanotiol en presencia de hidruro de
sodio.
vi) un compuesto de fórmula (VII) en la que J es
Li, se puede preparar mediante
a) intercambio de metal por halógeno. Por
ejemplo, por tratamiento de un compuesto de fórmula (VII), en la
que J es Br o I; o con un reactivo de organolitio, tal como
n-butil-litio o
t-butil-litio en un disolvente tal como
tetrahidrofurano a baja temperatura tal como -100 -50ºC.
b) para compuestos en los que R^{1} es un
sustituyente metalante ortodirigente, por tratamiento de un
compuesto de fórmula (XXIII) con una base de
alquil-litio. Las reacciones de este tipo se
repasan en V. Snieckus, Chem. Rev. 1990, 90,
879-933.
Si se requiere el ácido resuelto, se puede
preparar por cualquiera de los métodos conocidos para la
preparación de formas ópticamente activas (por ejemplo, por
recristalización de la sal quiral {por ejemplo, documento WO
97/38124}, mediante resolución enzimática, mediante
biotransformación, o mediante separación cromatográfica usando una
fase estacionaria quiral). Por ejemplo, si se requiere un ácido
resuelto (R)-(+), se puede preparar por el método del Esquema 2 de
la publicación de la solicitud de patente mundial nº WO 97/38124
para la preparación del ácido (S)-(-), es decir, usando el método
clásico de resolución descrito en la publicación de solicitud de
patente europea nº EP 0524781, también para la preparación del
ácido (S)-(-), excepto que se puede usar
(1S,2R)-norefedrina en lugar de
(S)-(-)-1-feniletilamina.
Un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es H,
se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII),
en la que J es un grupo saliente tal como bromo, yodo o triflato,
con trimetilsililacetileno en presencia de un catalizador tal como
una combinación de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio y yoduro de cobre (I) en
dietilamina o trietilamina, seguido de tratamiento con una base
(por ejemplo, carbonato de potasio) en un alcohol
C_{1-6} (tal como metanol) como el disolvente,
para eliminar el grupo trimetilsililo.
Un compuesto de fórmula (XVII) se puede preparar
a partir de un compuesto de fórmula (XXXIII):
mediante reducción en condiciones estándares, por
ejemplo usando un hidruro, tal como borohidruro de
sodio.
Un compuesto de fórmula (XXXIII) se puede
preparar por desprotonación de un compuesto de fórmula (VII), en la
que J es Me, con una base fuerte, por ejemplo diisopropilamiduro de
litio, en un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano, a
una temperatura de -78 hasta 100ºC, seguido de adición de una amida
de fórmula (XXXIV):
en la que R^{19} y R^{20} son cada uno
independientemente alquilo C_{1-6},
preferiblemente metilo, o, junto con los átomos a los que están
unidos, forman un anillo de 5-7
miembros.
Una amida de fórmula (XXXIV) se puede preparar a
partir de un ácido de fórmula (VIII), o a partir de un derivado
reactivo del mismo, por reacción con una hidroxiamina de fórmula
R^{19}(R^{20}O)NH en condiciones estándares,
tales como las descritas en los procesos (g) o (h) para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) aquí anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XVIII) se puede preparar
a partir de un diol de fórmula (XXXV):
usando un agente deshidratante adecuado, por
ejemplo
bis[\alpha,\alpha-bis(trifluorometil)bencenometanolato]-difenilazufre.
Un compuesto de fórmula (XIX) se puede obtener
tratando un compuesto de fórmula (XVI) con una sal de
trimetilsulfonio (tal como yoduro de trimetilsulfonio) y una base
(tal como un hidróxido de metal alcalino) en un disolvente tal como
diclorometano.
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden obtener
mediante reacciones sintéticas bien conocidas en la técnica, por
ejemplo:
i) una acilación de Friedel Crafts de un
compuesto de fórmula (XXIII) con cloruro de acetilo en condiciones
tales como las descritas en (z) anterior.
ii) mediante reacción de un compuesto de fórmula
(VII), en la que J es Li con una amida de fórmula (XXXVI):
en condiciones tales como las descritas en
8)vi)b) aquí
anteriormente.
iii) mediante oxidación de un compuesto de
fórmula (XXXVII):
Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XX) por tratamiento con
una base, tal como diisopropilamiduro de litio o trietilamina, y un
agente sililante, tal como cloruro de trimetilsililo en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, o triflato de trimetilsililo
en un disolvente tal como diclorometano. La reacción se puede
realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -78
hasta 70ºC.
Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden
preparar a partir de un ácido de fórmula (XXXVIII):
o un derivado reactivo del mismo, mediante
reacción con una hidroxiamina de fórmula
R^{19}(R^{20}O)NH, en condiciones estándares tales
como las descritas en el proceso (g) o (h) para la preparación de
un compuesto de fórmula (I) aquí
anteriormente.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (I') usando uno cualquiera de los procesos a),
f), g), h), i) o l); y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (I') en
otro compuesto de la fórmula (I');
ii) eliminar cualquiera de los grupos
protectores; o
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster rompible in vivo.
Se observará que muchos de los materiales de
partida para los métodos sintéticos como se describen anteriormente
están comercialmente disponibles y/o se dan a conocer ampliamente
en la bibliografía científica, o se podrían obtener a partir de
compuestos comercialmente disponibles usando adaptaciones de
procedimientos dados a conocer en la bibliografía científica.
También se apreciará que en algunas de las
reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger
cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en
los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos
adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la
técnica. De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos
tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el
grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o
alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo
un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo
benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las
condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores
variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De
este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo
o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por
ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de
sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo
t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un
grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se
puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de
un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento
con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de
boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino
primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar
por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo
dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi
es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo,
tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo
arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un
grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede
eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada,
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de
litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como
un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre
carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo fenol
es, por ejemplo, un éter alquílico, por ejemplo metílico, un éter
silílico, por ejemplo éter trimetilsilílico o éter
t-butildimetilsilílico, un éter oxialquílico, por
ejemplo éter metoximetílico o éter metoxietoximetílico, o un éster,
por ejemplo acetato o benzoato. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un éter
alquílico se puede eliminar por tratamiento con un reactivo
adecuado, tal como yodotrimetilsilano, o con un ácido de Lewis
adecuado, tal como tribromuro de boro. Como alternativa, un éter
silílico se puede eliminar mediante hidrólisis catalizada por
ácidos o por un ion fluoruro. Como alternativa, los éteres
oxialquílicos se pueden eliminar por tratamiento con un ácido
adecuado, tal como ácido acético o ácido clorhídrico. Como
alternativa, los ésteres se pueden eliminar mediante hidrólisis con
un ácido adecuado o con una base adecuada.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi
es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo
metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o,
por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por
ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico
tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo,
que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un
catalizador, tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
En los casos en los que los compuestos de fórmula
(I) sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales de
ácidas o básicas estables, puede ser apropiada la administración
del compuesto como una sal, y las sales farmacéuticamente
aceptables se pueden obtener por métodos convencionales tales como
los descritos a continuación. Ejemplos de sales adecuadas
farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos
orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente
aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato,
tartrato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato, y
\alpha-glicerofosfato. También se pueden formar
sales inorgánicas adecuadas, tales como sulfato, nitrato, e
hidrocloruro.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en la
técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto
suficientemente básico de fórmula (I) (o su éster) con un ácido
adecuado, dando un anión fisiológicamente aceptable. También es
posible, con la mayoría de los compuestos de la invención, obtener
una sal correspondiente de metal alcalino (por ejemplo, sodio,
potasio, o litio) o de metal alcalino-térreo (por
ejemplo, calcio) tratando un compuesto de fórmula (I) (y, en algunos
casos, el éster) con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (por
ejemplo, el etóxido o metóxido) de un metal alcalino o de un metal
alcalino- térreo en un medio acuoso, seguido de técnicas de
purificación convencionales.
Los ésteres rompibles in vivo de
compuestos de a invención se pueden obtener acoplándolos con un
ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable o con derivado
activado del mismo. Por ejemplo, el acoplamiento se puede llevar a
cabo tratando un compuesto de la fórmula (I) con un cloruro de
ácido apropiado (por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de
propionilo, o cloruro de benzoilo), o con un anhídrido de ácido
(por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido propiónico, o anhídrido
benzoico), en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina.
Los expertos en la técnica apreciarán que se conocen en la técnica
otros ácidos carboxílicos adecuados (incluyendo sus derivados
activados) para la formación de ésteres rompibles in vivo, y
aquéllos también están destinados a ser incluidos en el alcance de
la invención. También se pueden emplear de forma útil catalizadores
tales como 4-dimetilaminopiridina.
Muchos de los intermedios definidos aquí son
nuevos, y se proporcionan como una característica adicional de la
invención.
La identificación de compuestos que elevan la
actividad de PDH es el objeto de la presente invención. Estas
propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando uno o más de
los procedimientos explicados a continuación:
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para elevar la actividad de PDH. El ADNc, que
codifica PDH quinasa, se puede obtener mediante Reacción en Cadena
de Polimerasa (PCR), y clonado subsiguiente. Éste se puede expresar
en un sistema de expresión adecuado para obtener un polipéptido con
actividad de PDH quinasa. Por ejemplo, se encontró que PDHquinasaII
de rata (rPDHKII), obtenida por expresión de proteína recombinante
en Escherichia coli (E. coli), desarrolla actividad
de PDH quinasa.
En el caso de rPDHKII (número de acceso Genbank
U10357), se aisló mediante PCR un fragmento de 1,3kb que codifica la
proteína, a partir de ADNc de hígado de rata, y se clonó en un
vector (por ejemplo, pQE32 - Quiagen Ltd.). El constructo
recombinante se transformó en E. coli (por ejemplo, M15pRep4
- Quiagen Ltd.). Los clones recombinantes se identificaron, se aisló
ADN plásmido, y se sometió a un análisis de secuencia de ADN. Para
el trabajo de expresión se seleccionó un clon, que tuvo la
secuencia de ácidos nucleicos esperada. Los detalles de los métodos
para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la expresión
de proteínas recombinantes en los sistemas bacterianos, se puede
encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al,
1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold
Spring Harbour Laboratory Press. Se pueden clonar y expresar de
manera similar otras PDH quinasas conocidas para uso en
ensayos.
Para la expresión de la actividad de rPDHKII, se
transformaron células de la cepa M15pRep4 de E. coli con el
vector pQE32 que contiene ADNc de rPDHKII. Este vector incorpora un
marcador 6-His sobre la proteína, en su término N.
Se hicieron crecer E. coli hasta una densidad óptica de 0,6
(600 nm), y se indujo la expresión de proteínas por adición de 10
\muM de
isopropiltio-\beta-galactosidasa.
Las células se hicieron crecer durante 18 horas a 18ºC, y se
cosecharon por centrifugación. La pasta de células resuspendidas se
lisó por homogeneización, y el material insoluble se eliminó por
centrifugación a 24000 x g durante 1 hora. Se eliminó del
sobrenadante la proteína marcada con 6-His, usando
una resina de ácido nitrilotriacético quelante de níquel
(Ni-NTA: Quiagen Ltd.), matriz (Quiagen) la cual se
lavó con 20 mM de
tris(hidroximetil)aminometano-cloruro
de hidrógeno, 20 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,5 M, pH 8,0,
antes de la elución de la proteína unida usando un tampón que
contiene 20 mM de
tris(hidroximetil)aminometano-cloruro
de hidrógeno, 200 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,15 M, pH 8,0.
Las fracciones eluídas que contenían la proteína
6-His se reunieron y se almacenaron en alícuotas a
-80ºC en 10% de glicerol.
Cada nuevo lote de lote madre de enzima se valoró
en un ensayo para determinar una concentración que dé
aproximadamente una inhibición de 90% de PDH en las condiciones del
ensayo. Para un lote típico, el lote madre de enzima se diluyó
hasta 7,5 \mug/ml.
Para el ensayo de la actividad de nuevos
compuestos, se diluyeron los compuestos con 10% de DMSO, y se
transfirieron 10 \mul a pocillos individuales de placas de ensayo
de 96 pocillos. Los pocillos de control contenían 20 \mul de DMSO
al 10%, en lugar de compuesto. Se incubaron 40 \mul de tampón que
contiene 50 mM de tampón de fosfato de potasio, pH 7,0, 10 mM de
ácido
etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-N,N,N,N-tetraacético
(EGTA), 1 mM de benzamidina, 1 mM de fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF), 0,3 mM de
tosil-L-lisina-clorometilcetona
(TLCK), 2 mM de ditiotreitol (DTT), rPDHKII recombinante y los
compuestos, en presencia de PDH quinasa a temperatura ambiente
durante 45 minutos. A fin de determinar la velocidad máxima de la
reacción de PDH, se incluyó una segunda serie de pocillos de control
que contienen DMSO al 10% en lugar de compuesto, y que omiten
rPDHKII. Entonces se inició la actividad de PDH quinasa por adición
de 5 \muM de ATP, 2 mM de cloruro de magnesio y 0,04 U/ml de PDH
(PDH de corazón porcino, Sigma P7032), en un volumen total de 50
\mul, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45
minutos adicionales. Entonces se determinó la actividad residual de
la PDH por adición de sustratos (2,5 mM de coenzima A, 2,5 mM de
pirofosfato de tiamina (cocarboxilasa), 2,5mM de piruvato de sodio,
6mM de NAD, en un volumen total de 80 \mul), y las placas se
incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se estableció
la producción de NAD reducida (NADH) midiendo la densidad óptica a
340 nm y usando un espectrofotómetro de lectura de placas. Se
determinó de forma habitual la ED_{50} para el compuesto de
ensayo, usando resultados a partir de 12 concentraciones del
compuesto.
Este ensayo determina la capacidad de los
compuestos para estimular la oxidación de piruvato en hepatocitos
de rata primarios.
Los hepatocitos se aislaron mediante el
procedimiento de digestión con colagenasa de dos etapas, descrito
por Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33), y
se colocaron en placas de cultivo de 6 pocillos (Falcon Primaria) a
600000 células viables por pocillo en Medio de Eagles Modificado de
Dulbecco (DMEM, Gibco BRL), que contiene 10% de suero fetal de
ternera (FCS), 10% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL) y 10%
de aminoácidos no esenciales (NEAA, Gibco BRL). Después de 4 horas
de incubación a 37ºC en 5% de CO_{2}, el medio se sustituyó con
Medio Esencial Mínimo (MEM, Gibco BRL) que contiene NEAA y
penicilina/estreptomicina como anteriormente, además de 10 nM de
dexametasona y 10 nM de insulina.
Al siguiente día, las células se lavaron con
disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y el medio se
sustituyó por 1 ml de disolución de Krebs tamponada con HEPES (25
mM de HEPES, 0,15 M de cloruro sódico, 25 mM de hidrogenocarbonato
de sodio, 5 mM de cloruro potásico, 2 mM de cloruro cálcico, 1 mM
de sulfato de magnesio, 1 mM de dihidrogenofosfato de potasio), que
contiene el compuesto a ensayar a la concentración requerida, en
DMSO al 0,1%. Los pocillos de control contenían DMSO al 0,1%
solamente, y se determinó una respuesta máxima usando un
tratamiento con 10 \muM de un compuesto activo conocido. Después
de un periodo de preincubación de 40 minutos a 37ºC en 5% de
CO_{2}, las células se pulsaron con piruvato sódico hasta una
concentración final de 0,5 mM (que contiene
1-^{14}C-piruvato de sodio
(producto CFA85 de Amersham) 0,18 Ci/mmol), durante 12 minutos.
Entonces se retiró el medio y se transfirió a un tubo que se cerró
inmediatamente con un tapón que contiene un pocillo en el centro
suspendido. El absorbente en el pocillo del centro se saturó con
feniletilamina al 50%, y CO_{2} en el medio liberado por la
adición de 0,2 \mul de ácido perclórico (PCA) al 60% (p/v). El
^{14}CO_{2} liberado, atrapado en el absorbente, se determinó
mediante recuento por centelleo de líquidos. Se determinó de forma
habitual la ED_{50} para el compuesto de ensayo, usando
resultados a partir de 7 concentraciones del compuesto.
La capacidad de los compuestos para aumentar la
actividad de PDH en los tejidos pertinentes de ratas se puede medir
usando el ensayo descrito a continuación. Típicamente, el aumento
en la proporción de PDH en su forma activa no fosforilada se puede
detectar en el tejido del músculo, cardíaco, hepático y adiposo
después de una única administración de un compuesto activo. Es de
esperar que conduzca a una disminución de la glucosa en sangre
después de la administración repetida del compuesto. Por ejemplo,
una administración única de DCA, un compuesto que se sabe que
activa PDH por inhibición de PDH quinasa (Whitehouse, Cooper y
Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774), en una
cantidad de 150 mg/kg, intraperitonealmente, aumentó la proporción
de PDH en su forma activa (Vary et al. (1988) Circ. Shock
24, 3-18), y después de la administración repetida
dio como resultado una disminución significativa de la glucosa en
plasma (Evans y Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31,
1295-1300).
Se trataron grupos de ratas (intervalo de peso de
140-180 g) con única dosis o con dosis múltiples
del compuesto de interés, mediante cebado oral en un vehículo
apropiado. Un grupo de control de ratas se trató solamente con
vehículo. A un tiempo fijo después de la administración final del
compuesto, los animales se anestesiaron terminalmente, los tejidos
se retiraron y se congelaron en nitrógeno líquido. Para la
determinación de la actividad de PDH, se disgregaron muestras de
músculo en nitrógeno líquido antes de la homogenización, mediante
un estallido de 30 segundos en un homogeneizador Polytron, en 4
volúmenes de un tampón que contiene 40 mM de fosfato de potasio, pH
7,0, 5 mM de EDTA, 2 mM de DTT, 1% de Triton X-100,
10 mM de piruvato sódico, 10 \muM de cloruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) y 2 \mug/ml de cada una de leupeptina,
pepstaína A y aprotinina. Los extractos se centrifugaron antes del
ensayo. Una porción del extracto se trató con PDH fosfatasa,
preparada a partir de corazón de cerdo por el método de Siess y
Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 \mul de extracto, 40
\mul de fosfatasa (dilución 1:20), en un volumen final de 125
\mul que contiene 25 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de cloruro
de calcio. La actividad de la muestra no tratada se compara con la
actividad del extracto desfosforilado así preparado. La actividad de
PDH se analiza por el método de Stansbie et al., (Biochem.
J. (1976) 154, 225). Se incubaron 50 \mul de extracto con 0,75 mM
de NAD, 0,2 mM de CoA, 1,5 mM de pirofosfato de tiamina (TPP) y 1,5
mM de piruvato sódico en presencia de 20 \mug/ml de ácido
p(p-aminofenilazo)benceno-sulfónico
(AABS) y 50 mU/ml de arilamina transferasa (AAT) en un tampón que
contiene 100 mM de
tris(hidroximetil)-aminometano, 0,5 mM de
EDTA, 50 mM de fluoruro de sodio, 5 mM de
2-mercaptoetanol y 1 mM de cloruro de magnesio, pH
7,8. La AAT se prepara a partir de hígados de pichón por el método
de Tabor et al. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127). La
velocidad de formación de acetil CoA se determina por la velocidad
de reducción de AABS que se indica por una disminución de la
densidad óptica a 460 nm.
Se prepararon muestras hepáticas por un método
esencialmente similar, excepto que se excluye piruvato de sodio del
tampón de extracción, y se añade a la incubación con fosfatasa
hasta una concentración final de 5 mM.
El tratamiento de un animal con un compuesto
activo da como resultado un aumento en la actividad del complejo de
PDH en tejidos. Esto se indica por un aumento en la cantidad de PDH
activa (determinada por la actividad de extracto no tratado como un
porcentaje de la actividad total de PDH en el mismo extracto
después del tratamiento con fosfatasa).
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), como se define aquí anteriormente, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I'), como se define aquí anteriormente, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula,
para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una
disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración
tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, o para administración
rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las
composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional
usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se
presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria. El
compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre
caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de
5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal
del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100
mg/kg. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo,
1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50
mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente
eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido
o cápsula, habitualmente contendrá, por ejemplo,
1-250 mg de ingrediente activo.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
aquí, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I'), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
anteriormente aquí, como se define aquí anteriormente, para uso en
un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante
terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención elevan la actividad de PDH, y por lo tanto son
de interés por sus efectos reductores de la glucosa en sangre.
Una característica adicional de la presente
invención es un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento, convenientemente un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento
para producir una elevación de la actividad de PDH en un animal de
sangre caliente, tal como un ser humano.
Una característica adicional de la presente
invención es un compuesto de fórmula (I'), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento, convenientemente un compuesto de fórmula (I'), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento para producir una elevación de la actividad de PDH en
un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De este modo, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para uso en la producción de una elevación de la
actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser
humano.
De este modo, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula
(I'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
fabricación de un medicamento para uso en la producción de una
elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente,
tal como un ser humano.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un método para producir una elevación de
la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un
ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se define aquí anteriormente.
Como se ha señalado anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
un estado mórbido particular necesariamente variará dependiendo del
hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de
la enfermedad a tratar. Preferiblemente se emplea una dosis diaria
en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis
diaria necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado,
de la vía particular de administración, y de la gravedad de la
enfermedad a tratar. En consecuencia, la dosis óptima se puede
determinar por el médico que trate a cualquier paciente
particular.
La elevación de la actividad de PDH descrita aquí
se puede aplicar como una terapia única o puede implicar, además
del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o
tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto se puede lograr
por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de
los componentes individuales del tratamiento. Por ejemplo, en el
tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir
las siguientes categorías principales de tratamiento:
i) insulina;
ii) agentes secretores de insulina diseñados para
estimular la secreción de insulina (por ejemplo, glibenclamida,
tolbutamida, y otras sulfonilureas);
iii) agentes hipoglicémicos orales, tales como
metformina, tiazolidindionas;
iv) agentes diseñados para reducir la absorción
de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa);
v) agentes diseñados para tratar complicaciones
de hiperglicemia prolongada;
vi) otros agentes usados para tratar acidemia
láctica;
vii) inhibidores de la oxidación de ácidos
grasos;
viii) agentes reductores de lípidos;
ix) agentes usados para tratar enfermedad
coronaria y enfermedad vascular periférica, tales como aspirina,
pentoxifilina, cilostazol; y/o
x) tiamina.
Como se señala anteriormente, los compuestos
definidos en la presente invención son de interés por su capacidad
para elevar la actividad de PDH. Tales compuestos de la invención
pueden ser útiles, por lo tanto, en un intervalo de estados
mórbidos que incluyen diabetes mellitus, enfermedad vascular
periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia
cardíaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio,
isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular,
hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente
aceptables, también son útiles como herramientas farmacológicas en
el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in
vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de
elevadores de la actividad de PDH en animales de laboratorio, tales
como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de
la investigación de nuevos agentes
terapéuticos.
terapéuticos.
Se entenderá que, cuando el término "éter"
se use en cualquier parte en esta memoria descriptiva, se refiere a
éter dietílico.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se
establezca de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius
(ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente,
esto es, a una temperatura en el intervalo de
18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal
como argón;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó
a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida
(600-4000 Pascales) con una temperatura del baño de
hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina
(TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se cita
una columna Mega Bond Elut de sílice, esto significa una columna
que contiene 10 g o 20 g de sílice de tamaño de partículas de 40
micrómetros, estando la sílice contenida en un jeringuilla
desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenida a
partir de Varian, Harbor City, California, USA con el nombre
"Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca;
(iv) cuando se cita una columna Chem Elut, esto
significa un cartucho de extracción "Hydromatrix" para
adsorción de material acuoso, es decir, un tubo de polipropileno
que contiene un grado especial de tierra de diatomeas inerte
calcinada, de pureza elevada, pre-tamponada a pH 4,5
ó 9,0, que incorpora un material filtrante de separación de fases,
usado según las instrucciones de los fabricantes, obtenido de
Varian, Harbor City, California, USA con el nombre de "Extube,
Chem Elut"; "Extube" es una marca registrada de
Internacional Sorbent Technology Limited;
(v) cuando se cita una columna ISOLUTE, esto
significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico"
para adsorción de material básico o ácido, es decir, un tubo de
polipropileno que contiene un grado especial de sorbente de
intercambio iónico, de elevada pureza, de superficie hasta pH
\sim7, que incorpora un material filtrante de separación de
fases, usado según las instrucciones de los fabricantes, obtenido
de Varian, Harbor City, California, USA con el nombre de "Extube,
Chem Elut, ISOLUTE"; "Extube" es una marca registrada de
Internacional Sorbent Technology Limited;
(vi) en general, el transcurso de las reacciones
fue seguido por TLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para
ilustración;
(vii) los puntos de fusión están sin corregir, y
(desc) indica descomposición; los puntos de fusión dados son los
obtenidos para los materiales preparados como se describe; el
polimorfismo puede dar como resultado el aislamiento de materiales
con puntos de fusión que difieren en algunas preparaciones;
(viii) los productos finales tuvieron unos
espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos
espectrales de masa satisfactorios;
(ix) los rendimientos se dan sólo para
ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener
mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las
preparaciones se repitieron si se requería más material;
(x) cuando se dan, los datos de RMN están en
forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico,
dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano
(TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando
dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-\delta_{6})
como disolvente, excepto que se indique de otro modo; otros
disolventes (cuando se indican en el texto) incluyen cloroformo
deuterado, CDCl_{3}, y ácido acético deuterado,
AcOH-\delta_{4}; las constantes de acoplamiento
(J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se realiza
tal asignación;
(xi) los símbolos químicos tienen sus
significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(xii) las presiones reducidas se dan en presiones
absolutas en Pascales (Pa); las presiones elevadas se dan en
presiones monométicas en bares;
(xiii) las relaciones de disolventes se dan en
términos de volumen:volumen (v/v);
(xiv) los espectros de masas (MS) se llevaron a
cabo con una energía electrónica de 70
electrón-voltios en el modo de ionización química
(CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la
ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo
con átomos rápidos (FAB) o pulverización electrónica (ESP); se dan
los valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican
la masa progenitora y, excepto que se indique de otro modo, el valor
indicado es (M-H)^{-};
(xv) Oxone es una marca de E.I. du Pont de
Nemours & Co., Inc., y se refiere a peroximonosulfato de
potasio;
(xvi) se usan las siguientes abreviaturas:
\newpage
EA | Análisis elemental; |
DMF | N,N-dimetilformamida; |
DMA | N,N-dimetilacetamida; |
TFA | Ácido trifluoroacético; |
NMP | N-metilpirrolidin-2-ona; |
SM | Material de partida; |
DCM | Diclorometano; y |
THF | Tetrahidrofurano; y |
(xvii) los Métodos de HPLC citados en el texto
son los siguientes:
Métodos a y b
Método de LC/MS: | |
Modelo de la máquina: | HP1100 |
Columna: | 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100A |
Longitud de onda: | 254 nm |
Inyección: | 10 \mul |
Caudal: | 1 ml/minuto |
Disolvente A: | ácido fórmico al 0,1%/agua |
Disolvente B: | ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo |
Gradiente de disolvente para el método
a
Tiempo/minutos | % de A | % de B |
0,00 | 95 | 5 |
1,50 | 95 | 5 |
7,50 | 5 | 95 |
9,00 | 5 | 95 |
Gradiente de disolvente para el método
b
Tiempo/minutos | % de A | % de B |
0,00 | 95 | 5 |
1,50 | 95 | 5 |
11,50 | 5 | 95 |
13,50 | 5 | 95 |
Columna: | 7,5 mm x 25 cm -Dynamax 60A C18 83-201-C |
Caudal: | 1 ml/minuto |
Gradiente de disolvente para el método
c
Tiempo/minutos | % de MeCN en agua + TFA al 0,1% |
0,00 | 10 |
2 | 10 |
32 | 90 |
Columna: | 4,5 mm x 10 cm HIRPB |
Caudal: | 1 ml/minuto |
Gradiente de disolvente: | 50-70% de MeOH en agua + TFA al 0,1%, a lo largo de 10 minutos |
(xviii) cuando se da la estereoquímica (R) o (S)
al comienzo del nombre, excepto que se clarifique adicionalmente,
se entenderá que la estereoquímica indicada se refiere al centro de
A-B-C*(R^{2})(R^{3})(R^{4})
según se representa en la fórmula (I).
Se añadió metanotiolato de sodio (49,5 mg) a una
disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(2-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Método 63) (0,15 g) en NMP (1,5 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC
durante 18 horas y después se enfrió. Se añadió disolución acuosa
saturada de cloruro amónico (15 ml), y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material
volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de
sílice, eluyendo con 0-20% de acetato de
etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,10 g) como un
sólido. NMR: (CDCl_{3}): 1,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (brs,
1H), 7,3 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,05 (d,
1H), 8,25 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,25 (brs, 1H); MS (ESP^{-}):
452.
Ejemplos
2-12
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 1 y usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
(50%, 0,293 g) a una disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(2-metilsulfanilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 1) (0,384 g) en DCM (40 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas, después se lavó con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 100
ml), con agua (100 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material
volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de
sílice, eluyendo con 50-70% de acetato de
etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,26 g) como un
sólido. P.f. 118-120ºC; NMR (CDCl_{3}): 1,70 (s,
3H), 3,0 (m, 3H), 4,85 (brs, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,0
(m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 9,40 (brs, 1H);
MS(ESP^{-}): 468; EA: encontrado: C, 44,3; H, 3,7; N, 2,6%;
C_{17}H_{15}ClF_{3}NO_{5}S_{2} 0,125
C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,3 C_{4}H_{10}O requiere: C, 44,64;
H, 3,81; N, 2,78%.
Ejemplos
14-15
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 13 y usando los materiales de partida
apropiados.
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
(50%, 2,39 g) a una disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(2-metilsulfanilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-
3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 1) (1,3 g) en
DCM (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. Se añadió una porción adicional de ácido
m-cloroperoxibenzoico (0,82 g), y la mezcla se agitó durante
24 horas, y entonces se lavó con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (3 x 70 ml), agua (50 ml) y salmuera, y
entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y
el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto
del título (0,606 g) como un sólido. P.f. 114-116ºC;
NMR (CDCl_{3}): 1,75(s, 3H), 3,45(s, 3H),
3,65(brs, 1H), 7,8-7,95(m, 3H),
8,10(d, 1H), 8,35(dd, 1H), 8,55(dd, 1H),
8,60(d, 1H) 9,30(brs, 1H); MS(ESP^{-}): 484;
EA: encontrado: C, 42,3; H, 3,3; N, 2,6%;
C_{17}H_{15}ClF_{3}NO_{6}S_{2} requiere: C, 42,02; H,
3,11; N, 2,88%.
Ejemplos
17-53
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 16 y usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió etanolamina (0,014 ml) a una disolución
de
(R)-N-[2-cloro-4-(2-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-
trifluoropropanamida (Método 63) (0,10 g) en NMP (1,5 ml), y la
disolución se calentó a 120ºC durante 18 horas y entonces se
enfrió. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (10
ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se
secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond
Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-50% de
acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,074 g)
como un sólido. P.f. 68-70ºC; NMR (CDCl_{3}):
1,75(s, 3H), 3,3(q, 2H), 3,90(m, 2H),
3,95(brs, 1H), 6,50(brt, 1H), 6,70(d, 1H),
6,80(m, 1H), 7,4(m, 1H), 7,85(m, 2H),
8,00(d, 1H), 8,55(d, 1H), 9,25(brs, 1H);
MS(ESP^{-}): 465; EA: encontrado: C, 46,6; H, 4,0; N, 5,8%;
C_{18}H_{18}ClF_{3}N_{2}O_{5}S requiere: C, 46,31; H,
3,89; N, 6,00%.
\newpage
Ejemplos
55-85
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 54 y usando los materiales de partida
apropiados.
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Se añadió hidroperóxido de t-butilo (0,36
ml) de una disolución 3 M en tolueno) a una disolución de
(R)-N-{2-cloro-4-(4-metilsulfanil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 2) (0,247 g) y ácido
d-10-canfosulfónico (0,012 g) en cloroformo
(5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64
horas. La mezcla de reacción se transfirió directamente a una
columna Mega Bond Elut con gel de sílice, y se eluyó con
0-80% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,237 g) como una espuma. (CDCl_{3}):
1,74(s, 3H), 2,74(s, 3H), 4,2(brs, 1H),
7,79(d, 2H), 7,89(dd, 1H), 8,0(m, 1H),
8,1(d, 2H), 8,65(d, 1H), 9,38(brs, 1H);
MS(ESP^{-}): 468; EA: encontrado: C, 43,3; H, 3,1; N,
2,98%; C_{17}H_{15}ClF_{3}NO_{5}S_{2} requiere: C, 43,3;
H, 3,1; N, 2,8%.
Ejemplos
87-103
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 86 y usando los materiales de partida
apropiados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió cloruro de oxalilo (0,047 ml) a una
suspensión agitada de ácido
(R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
(Método 9) (0,077 g) en DCM (2,5 ml) que contiene DMF (1 gota). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces
se añadió a una disolución de
4-(4-acetamidofenilsulfonil)-2-cloroanilina
(Método 10) (0,160 g) en DCM (2,5 ml), y se agitó durante 2 horas
adicionales. Se añadió éter (50 ml), y la mezcla se lavó con agua
(2 x 50 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil se
eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice,
eluyendo con 0-70% de acetato de etilo/tolueno, para
dar el compuesto del título (0,025 g) como un sólido. NMR:
1,6(s, 3H), 2,05(s, 3H),
7,1-7,3(brm, 1H), 7,8(d, 2H),
7,9(m, 3H), 7,97-8,05(brs, 2H),
8,25(d, 1H), 10,36(brs, 1H); MS(ESP^{-}):
463; EA: encontrado: C, 47,8; H, 3,6; N, 5,4%;
C_{18}H_{16}ClF_{3}N_{2}O_{5}S 0,2 _{7}H_{8}
requiere: C, 48,2; H, 3,7; N, 5,8%,
Ejemplos
105-112
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 104 y usando los materiales de partida
apropiados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió peróxido de hidrógeno (0,45 ml de una
disolución al 30% en peso en agua) a una disolución de
N-(2-fluoro-4-fenilsulfanilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(Ejemplo 205) (0,34 g) en ácido acético glacial (1,1 ml), y la
mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 horas, y entonces se
enfrió. Se añadió agua (2 ml) al precipitado resultante, y el
sólido se recogió, se lavó adicionalmente con agua (2 x 5 ml) y se
secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (0,347 g) como
un sólido. P.f. 155,5-156,5ºC; NMR: 1,34(s,
6H), 6,08(brs, 1H), 7,56-7,7(m, 3H),
7,8(d, 1H), 7,9(d, 1H), 7,96(d, 2H),
8,31(t, 1H), 9,5(s, 1H); MS (ESP^{-}): 336; EA:
encontrado: C, 57,1; H, 4,7; N, 4,1; S, 9,7%;
C_{16}H_{16}FNO_{4}S requiere: C, 57,0; H, 4,8; N, 4,2; S,
9,5%.
Ejemplos
115-170
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 114, usando los materiales de partida
apropiados, y usando extracción seguido de cromatografía para
aislar y purificar el producto cuando sea necesario.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{140mm} ^{1} El material de partida se preparó mediante acilación de 2-cloro-4-fenilsulfanilanilina (Método 5) con el cloruro de ácido apropiado usando el procedimiento del Método 23. El disolvente se eliminó en una corriente de argón, y el intermedio se usó sin purificación.\end{minipage} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de hidróxido de litio
monohidratado (0,106 g) en agua (1 ml) a una disolución agitada de
N-[2-cloro-4-(4-acetamidofenilsulfonil)fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida
(Método 16) (0,230 g) en metanol (2 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 ml), y la
disolución se acidificó hasta pH 2-3 con ácido
clorhídrico 1 M. Se añadió acetato de etilo (20 ml), y la capa
orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera, y entonces se secó. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el sólido
blanquecino se lavó con éter para dar el compuesto del título
(0,150 g) como un sólido. NMR (CDCl_{3}): 1,3(s, 6H),
2,2(s, 3H), 7,4(s, 1H), 7,7(d, 2H),
7,8(m, 3H), 7,9(s, 1H), 8,7(d, 1H),
9,6(s, 1H): MS (ESP^{-}): 409
Ejemplos
172-181
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 171 y usando el material de partida
apropiado.
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
(50%, 0,55 g) a una disolución de
N-[2-cloro-4-(4-mesilaminofenilsulfanil)-fenil]-2-hidroxi-2-
metilpropanamida (Ejemplo 207) (0,22 g) en DCM (5 ml), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió DCM (10
ml, seguido de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (20
ml), y la mezcla se vertió en una columna Varian Chem Elut. Después
de 3 minutos, la columna se lavó a su través con DCM (20 ml), y se
concentraron las fracciones orgánicas. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
40-70% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,15 g) como una espuma. NMR (CDCl_{3}):
1,8(s, 6H), 3,1(s, 3H), 7,3(m, 3H),
7,9(m, 4H), 9,6(m, 2H): MS (ESP^{-}):445; EA:
encontrado: C, 45,1; H, 4,4; N, 6,2%,
C_{17}H_{19}ClN_{2}O_{6}S_{2} 0,3 H_{2}O requiere C,
45,1; H, 4,4; N, 6,2%.
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 182 y usando los materiales de partida
apropiados.
Se añadió una suspensión de
N-[2-nitro-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida
(J. Med. Chem., 1996, 39, 4592) (0,293 g) en metanol (5 ml)
a una suspensión agitada de paladio al 10% sobre carbón (0,03 g) en
metanol (2 ml), en una atmósfera de argón. Se añadió una disolución
de formiato de amonio (0,176 g) en agua (2 ml), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 horas, y entonces se enfrió. Se añadió
acetato de etilo (20 ml), y la mezcla se filtró a través de tierra
de diatomeas. El filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml), y
los filtrados se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, y
entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación
para dar el compuesto del título (0,261 g) como un sólido. NMR:
1,55(s, 3H), 5,3(s, 2H), 7,1(dd, 1H),
7,3(d, 1H), 7,4(m, 2H),
7,5-7,7(m, 3H), 7,85(d, 2H),
9,6(s, 1H); MS (ESP^{-}): 387
Se añadió cloruro de acetilo (0,018 ml) a una
disolución enfriada en hielo de
N-[2-amino-4-(fenilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 184) (0,097 g) en piridina (1 ml), y la disolución se dejó
calentar hasta temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. Se añadió
agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con
gel de sílice, eluyendo con 10-40% de acetato de
etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,89 g) como un
sólido. P.f. 205-207ºC; NMR: 1,5(s, 3H),
2,1(s, 3H), 7,57-7,75(m, 4H),
7,8-7,9(m, 2H),
7,9-8,05(m, 3H), 9,8(brs, 1H),
10,1(brs, 1H); MS (ESP^{-}): 429
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 185 y usando cloruro de metanosulfonilo
para sustituir al cloruro de acetilo.
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,147 g) a una
mezcla desoxigenada de
(R)-N-(2-cloro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 197) (1,0 g), 2-fluorotiofenol (0,263 ml)
y metóxido de sodio (0,288 g) en etanol (50 ml). La mezcla se
desoxigenó entonces adicionalmente por evacuación y llenado con
argón (3 ciclos), y entonces se calentó a reflujo con agitación en
argón durante 18 horas. La mezcla se trató con una porción adicional
de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,147 g), se
calentó durante 24 horas adicionales, y entonces se enfrió y se
filtró. El material volátil se eliminó por evaporación, y el
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo
con 20% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del
título (0,906 g) como un aceite. NMR (CDCl_{3}): 1,75(s,
3H), 3,58(s, 1H), 7,1(t, 2H),
7,2-7,35(m, 3H), 7,37(d, 1H),
8,3(d, 1H), 8,82(brs, 1H); MS (ESP^{-}): 392
Ejemplos
188-196
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 187 y usando los materiales de partida
apropiados.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{140mm} ^{1} El tiol usado como material de partida fue 4-mercaptobenzoato de metilo.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{140mm} ^{2} Se usó metanotiolato de sodio en lugar de un tiol, como material de partida.\end{minipage} \cr}
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,07
ml) a una suspensión agitada de ácido
(R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
(Método 9) (1,95 g) en DCM (42 ml) y DMF (0,8 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se añadió
durante 35 minutos a una disolución de
2-cloro-4-yodoanilina
(2,5 g) y 2,6-di-t-butilpiridina (2,94 ml)
en DCM (40 ml), y se agitó 18 horas adicionales. El material volátil
se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con DCM
para dar el compuesto del título (2,85 g) como un sólido. NMR:
1,6(s, 3H), 7,7(m, 2H), 7,8(d, 1H),
7,9(brs, 1H); MS(ESP^{-}): 392
Ejemplos
198-201
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 197 y usando el material de partida
apropiado.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{140mm} ^{1} Se usó ácido 2-difluorometil-2-hidrosi-3,3-difluoropropanoico (preparado como se describe por W. J. Middleton y R. V. Lindsey Jnr. J. Am. Chem. Soc ., 1964, 86, 4948) en lugar de ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoroporpanoico.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{140mm} ^{2} Se usó 2,6-difenilpiridina en lugar de 2,6-di- t -butilpiridina.\end{minipage} \cr}
Se añadió fluoruro de cesio (0,26 g) a una
disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(triisopropilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(0,74 g) (Método 28) en DMA anhidra (5 ml) en argón, y la mezcla se
agitó durante 17 horas. Se añadió cloruro de cobre (I) (0,17 g)
seguido de
3-bromo-5-carboetoxipiridina
(0,37 g), y la mezcla se calentó hasta 155ºC durante 4 horas y se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo
(20 ml) y salmuera (20 ml), y la mezcla se filtró a través de una
almohadilla de tierra de diatomeas que se lavó con acetato de etilo
(3 x 50 ml). Los filtrados se combinaron, se lavaron con salmuera (3
x 50 ml), y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut
con gel de sílice, eluyendo con 10-40% de acetato
de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título (con
un rendimiento de 53%) como una espuma. NMR (CDCl_{3}):
1,39(t, 3H), 1,57(s, 3H), 4,00(s, 1H),
4,40(q, 2H), 7,34-7,37(m, 1H),
7,46(d, 1H), 8,18(s, 1H), 8,42(d, 1H),
8,62(s, 1H), 9,03(s, 1H), 9,04(s, 1H); MS
(ESP^{-}): 447
El siguiente compuesto se preparó mediante el
método del Ejemplo 202 y usando los materiales de partida
apropiados.
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Método 22 (véase más abajo) y usando el Ejemplo
197 como el material de partida.
Se añadió cloruro de
2-acetoxi-2-metilpropanoilo
(0,47 ml) a una disolución de
2-fluoro-4-fenilsulfanilanilina
(Método 7) (0,64 g) y piridina (0,28 ml) en DCM (10 ml). La
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, y
entonces se eliminó por evaporación el material volátil. El residuo
se disolvió en metanol (20 ml), y se añadió una disolución de
hidróxido de litio monohidratado (0,378 g) en agua (2,5 ml). La
agitación se continuó durante otra hora, y entonces la mezcla se
acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2 M, y se concentró por
evaporación hasta alrededor de 5 ml. Se añadió agua (10 ml), y el
producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
lavaron con salmuera, después se combinaron y se secaron. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con
gel de sílice, eluyendo con 10-20% de acetato de
etilo/hexano, para producir el compuesto del título (0,784 g) como
un sólido. P.f. 91-92,5ºC; NMR: 1,34(s, 6H),
5,96(s, 1H), 7,15(d, 1H), 7,23(dd, 1H),
7,27-7,4(m, 5H), 8,02(t, 1H),
9,3(s, 1H); MS(ESP^{-}): 304; EA: encontrado: C,
62,8; H, 5,3; N, 4,5; S, 10,5%; C_{16}H_{16}FNO_{2}S
requiere: C, 62,9; H, 5,3; N, 4,6; S, 10,5%.
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 205, usando los materiales de partida
apropiados.
Se añadió una disolución de hidróxido de litio
monohidratado (0,177 g) en agua (1,8 ml) a una disolución agitada
de
N-{2-cloro-4-[4-(N,N-dimesilamino)fenilsulfanil]fenil}-2-acetoxi-2-metilpropanamida
(Método 26) (0,45 g) en metanol (3,5 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (3 ml), y la
disolución se acidificó hasta pH 2-3 con ácido
clorhídrico 1 M. Se añadió DCM (20 ml), y la capa orgánica se lavó
con agua (20 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material
volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
30-70% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,30 g) como un sólido. P.f.
138-140ºC; NMR (CDCl_{3}): 1,5(s, 6H),
3,0(s, 3H), 7,1-7,4(m, 7H),
8,4(d, 1H), 9,3(s, 1H); MS (ESP^{-}): 413; EA:
encontrado: C, 48,9; H, 4,4; N, 6,5%;
C_{17}H_{19}ClN_{2}O_{4}S_{2} require C, 49,2; H, 4,6; N,
6,8%.
Ejemplos
208-209
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 30 (véase más abajo) y usando los
materiales de partida apropiados.
Se añadió anhídrido trifluoroacético (5 ml) a
(R)-N-(2-cloro-4-metilsulfinilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 92) (0,188 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo
durante 45 minutos, después se enfrió y se evaporó hasta sequedad.
Se añadió una mezcla de trietilamina (5 ml) y metanol (5 ml) al
residuo. Esta mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales, y
entonces se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en
cloroformo (50 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de
cloruro amónico (50 ml), se secó y se concentró por evaporación
para dar el compuesto del título (0,177 g) como una goma que se usó
sin purificación. MS(ESP^{-}): 298.
El material de partida indicado se acopló con un
tiol o haluro apropiado usando el método del Ejemplo 250, y se
aciló usando el procedimiento del Ejemplo 197.
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Método 63 (véase a continuación) y usando el
material de partida apropiado.
Ejemplos
213-214
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 13 (véase más abajo) y usando el
material de partida apropiado.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,45 ml) a una
suspensión agitada de
(R)-N-[2-cloro-4-(4-carboxifenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 121) (1,81 g) en DCM (100 ml) que contiene DMF (10 gotas).
La mezcla se agitó durante 5 horas, y entonces se añadió una
disolución de dimetilamina (4,2 ml, disolución 2 M en metanol), y
la disolución se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se lavó
con disolución de ácido clorhídrico diluida (2 x 25 ml), y entonces
se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond
Elut con gel de sílice, eluyendo con 0-10% de
metanol/DCM, para producir el compuesto del título (0,68 g) como un
sólido. P.f. 120,5ºC (Mettler FP62); NMR: (CDCl_{3}):
1,70(s, 3H), 2,90(s, 3H), 3,10(s, 3H),
5,20(s, 1H), 7,55(d, 2H), 7,85(d, 1H),
7,90-8,00(m, 3H), 8,60(d, 1H),
9,40(s, 1H); MS (ESP^{-}): 477.
Ejemplos
216-249
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 215 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cobre (I) (0,038 g) a una
mezcla de
(R)-N-[2-cloro-4-mercaptofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 210) (0,21 g),
N-(4-yodobencenosulfonil)pirrolidina
(0,258 g) y metóxido sódico (0,042 g) en DMA (5 ml). La mezcla se
calentó a 150ºC con agitación durante 4 horas, después se enfrió, y
el DMA se eliminó por evaporación. Se añadió acetato de etilo (20
ml) y agua (20 ml), y la mezcla se filtró. La capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se
combinaron y se secaron. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut
con gel de sílice, eluyendo con metanol/DCM 0-10%,
para dar el compuesto del título (0,16 g) como un sólido. NMR
(CDCl_{3}): 1,75(s, 3H),
1,75-1,85(m, 4H),
3,2-3,3(m, 4H), 4,0(s, 1H),
7,2-7,3(m, 2H),
7,4-7,45(m, 1H), 7,6(s, 1H),
7,7(d, 2H), 8,45(d, 1H), 9,15(s, 1H); MS
(ESP^{-}): 507
\newpage
Ejemplos
251-279
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 250, usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{140mm} ^{1} Se usó carbonato de potasio y DMF en lugar de metóxido sódico y DMA. \end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{140mm} ^{2} La 6-yodo-3-metil-2(3H)-benzoxazolona usada como material de partida se preparó como se describe en la Solicitud de Patente Europea EP90-401759, CA 116:128665, RN 139487-06-2.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{140mm} ^{3} La 1,3-dihidro-5-yodo-1,3-dimetil-2H-bencimidazol-2-ona usada como material de partida se preparó como se describe en la Solicitud de Patente Europea EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-04-0.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{140mm} ^{4} La 1-(4-yodofenil)-2-pirrolidinona usada como material de partida se preparó como se describe en la Solicitud de Patente Europea EP 89-402046, CA 115:183096, RN 7661-34-9.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{140mm} ^{5} El yoduro de oxadiazolilfenilo usado como material de partida se preparó como se describe en la Solicitud de Patente Británica GB 92-18334.\end{minipage} \cr}
Se añadió Oxone (1,47 g), como una disolución en
disolución de acetato de sodio 1 M (12 ml), a una mezcla de
(R)-N-[2-cloro-4-(4-carboxifenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 291) (1 g) en metanol (25 ml), y se agitó durante 2 horas.
La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se lavó con agua y
salmuera a vacío, para dar el compuesto del título como un sólido
(1,02 g) que contiene 9% de la sulfona correspondiente. NMR:
1,6(s, 3H), 7,75(d, 1H),
7,8-7,9(m, 3H), 7,95(d, 1H),
8,0-8,05(m, 3H), 8,15(d, 1H),
9,8(s, 1H); MS (ESP^{-}); 434
Ejemplos
281-283
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 280 (excepto que los productos se
purificaron mediante cromatografía con acetato de etilo/hexano como
eluyente), y usando los materiales de partida apropiados.
Se añadió gota a gota
2-mercaptoetanol (0,358 ml) a una suspensión
enfriada en hielo/agua de hidruro de sodio (0,205 g) en NMP (6 ml).
Después de que se detuvo la efervescencia, se eliminó el
enfriamiento, y se continuó la agitación otros 15 minutos. Se
añadió
(R)-N-[2-cloro-4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Método 69) (1,556 g), y la mezcla se calentó a 118ºC durante 2
horas, después se enfrió y se vertió sobre disolución acuosa
saturada de cloruro amónico (60 ml). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 200 ml), y los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera (300 ml), y entonces se secaron. El material volátil
se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con 60% de acetato de etilo/hexanos, para
dar el compuesto del título como un sólido. NMR (CDCl_{3}):
1,74(s, 3H), 1,91(t, 1H), 3,19(t, 2H),
3,62(s, 1H), 3,82(q, 21H), 7,4(d, 2H),
7,8(d, 2H), 7,83(dd, 1H), 7,97(d, 1H),
8,59(d, 2H), 9,25(brs, 1H); MS (ESP^{-}); 482; EA:
encontrado: C, 44,6; H, 3,6; N, 2,7%;
C_{18}H_{17}ClF_{3}NO_{5}S_{2} require: C, 44,7; H, 3,5;
N, 2,9%.
Ejemplos
285-290
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 284, usando los materiales de partida
apropiados.
- ^{1} Se usaron dos equivalentes de hidruro de sodio y 4-mercaptopiridina.
Se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora
una mezcla de ácido 4-mercaptobenzoico (0,308 g),
(R)-N-(2-cloro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 197) (0,786 g) y óxido de cobre (I) (0,143 g) en DMF (5
ml). Se añadió más ácido 4-mercaptobenzoico (0,308
g), y se continuó el calentamiento otras 2 horas. La mezcla se
enfrió, se filtró, y el filtro se lavó con DMF (5 ml). Los filtrados
se concentraron por evaporación, y el sólido residual se extrajo con
acetato de etilo hirviendo (2 x 60 ml). Los extractos se
absorbieron sobre sílice desactivada (sílice desactivada por
tratamiento con 10% de agua), y se purificaron mediante
cromatografía, eluyendo con 5% de metanol/acetato de etilo, para
dar el compuesto del título (0,803 g) como un sólido. NMR:
1,63(s, 3H), 7,31(d, 2H), 7,5(dd, 1H),
7,68(d, 1H), 7,89(d, 2H), 8,22(d, 1H),
9,8(brs, 1H); MS (ESP^{-}): 418; EA: encontrado: C, 48,2;
H, 3,1; N, 3,2%; C_{17}H_{13}NClF_{3}O_{4}S require C,
48,6; H, 3,1; N, 3,3%.
Ejemplos
292-293
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 291 y usando los materiales de partida
apropiados.
Se calentó a 50ºC durante 30 minutos una
disolución de 1,1'-carbonildiimidazol (0,169 g) y
(R)-N-[2-cloro-4-(4-carboxifenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 121) (0,30 g) en DMF (1 ml)/aceta-
to de etilo (9 ml). Se añadió etanolamina (0,055 ml), y la mezcla se calentó y se agitó otras 17 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (25 ml), agua (25 ml), disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (25 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 2,5% de metanol/acetato de etilo, para dar el compuesto del título (0,25 g) como un sólido. NMR (CDCl_{3} + DMSO-\delta_{6}): 1,58(s, 3H), 3,44(m, 2H), 3,62(m, 2H), 4,26(t, 1H), 7,05(s, 1H), 7,76(dd, 1H), 7,83-8,01(m, 6H), 8,56(d, 1H), 9,73(brs, 1H); MS (ESP^{-}): 495.
to de etilo (9 ml). Se añadió etanolamina (0,055 ml), y la mezcla se calentó y se agitó otras 17 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (25 ml), agua (25 ml), disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (25 ml) y salmuera, y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 2,5% de metanol/acetato de etilo, para dar el compuesto del título (0,25 g) como un sólido. NMR (CDCl_{3} + DMSO-\delta_{6}): 1,58(s, 3H), 3,44(m, 2H), 3,62(m, 2H), 4,26(t, 1H), 7,05(s, 1H), 7,76(dd, 1H), 7,83-8,01(m, 6H), 8,56(d, 1H), 9,73(brs, 1H); MS (ESP^{-}): 495.
Ejemplos
295-303
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 294, usando los materiales de partida
apropiados.
Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,195 g) a una disolución de
4-(dimetila-
mina)piridina (0,25 g), (R)-N-[2-cloro-4-(4-carboxifenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 121) (0,317 g) y anilina (0,075 ml) en DCM (30 ml), y la mezcla se agitó durante 6 días. Entonces el disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso diluido (25 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 40% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,179 g) como un sólido. NMR (CDCl_{3} + DMSO-\delta_{6}): 1,59(s, 3H), 7,03(t, 1H), 7,25(t, 2H), 7,48(brs, 1H), 7,64(d, 2H), 7,78(dd, 1H), 7,92(m, 3H), 8,06(d, 2H), 8,56(d, 1H), 9,72(s, 1H), 9,9(s, 1H); MS (ESP^{-}): 525.
mina)piridina (0,25 g), (R)-N-[2-cloro-4-(4-carboxifenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 121) (0,317 g) y anilina (0,075 ml) en DCM (30 ml), y la mezcla se agitó durante 6 días. Entonces el disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso diluido (25 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 40% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,179 g) como un sólido. NMR (CDCl_{3} + DMSO-\delta_{6}): 1,59(s, 3H), 7,03(t, 1H), 7,25(t, 2H), 7,48(brs, 1H), 7,64(d, 2H), 7,78(dd, 1H), 7,92(m, 3H), 8,06(d, 2H), 8,56(d, 1H), 9,72(s, 1H), 9,9(s, 1H); MS (ESP^{-}): 525.
Ejemplos
305-306
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 304 y usando el Ejemplo 125 como el
material de partida.
Se añadió N-óxido de
N-metilmorfolina (0,75 g) y tamices moleculares 4\ring{A}
(0,215 g) a una disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(tien-2-metilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 418) (0,085 g) en acetonitrilo desoxigenado (10 ml), y la
mezcla se agitó durante 5 minutos. Entonces se añadió perrutenato de
tetrapro-pilamonio (0,037 g), y la mezcla se
calentó a 45ºC durante 2,5 horas, y entonces se enfrió. Se añadió
acetato de etilo (50 ml), la mezcla se filtró, y el material
volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice,
eluyendo con 20-50% de acetato de
etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título (0,034 g)
como un sólido amarillo. NMR (CDCl_{3}): 1,61(s, 3H),
5,05(s, 2H), 6,94(s, 1H),
6,98-7,0(m, 1H), 7,53(d, 1H),
7,91(s, 1H), 8,28(d, 1H), 9,94(s, 1H); MS
(ESP^{-}): 426.
Se añadió
(R)-N-[2-fluoro-4-(4-fluorofenilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(0,65 g) (Método 71) a una mezcla desoxigenada de mercaptoacetamida
(0,14 ml) y metóxido sódico (0,08 g) en NMP anhidro (2 ml). La
mezcla de reacción se calentó hasta 140ºC durante 6 horas, después
se enfrió, se diluyó con éter (80 ml), se lavó con cloruro de amonio
acuoso saturado (100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó
por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con
10-60% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,46 g) como una goma. NMR (CDCl_{3})
1,75(s, 3H), 2,8(d, 3H), 3,69(s, 2H),
7,3(d, 2H), 7,69-7,75(m, 2H),
7,83(d, 1H), 8,8-8,85(m, 1H),
9,0(s, 1H); MS (ESP^{-}): 493.
Ejemplos
309-311
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 308, usando los materiales de partida
apropiados.
Se añadió una disolución 2 M de dimetilamina
(0,06 ml) en metanol anhidro a una disolución desoxigenada de
(R)-N-[2-cloro-4-(etenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 283) (0,044 g) en THF anhidro (1 ml). La mezcla se dejó
agitar a temperatura ambiente en argón durante 2 horas, y después el
material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto
del título (con un rendimiento de 89%) como un sólido. NMR:
1,69(s, 3H), 2,65(s, 6H), 2,55(t, 2H),
3,55(t, 2H), 7,9(d, 1H), 8,08(s, 1H),
8,34(d, 1H); MS (ESP^{-}): 403.
Se añadió tetrabutilvinilestaño (0,28 ml) a una
suspensión desoxigenada de
(R)-N-[2-bromo-4-(4-mesilfenilsul-fonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-
trifluoropropanamida (Ejemplo 140) (0,50 g) y
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,05 g) en
tolueno anhidro (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo con
agitación. Después de 14 horas, se añadió una porción adicional de
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (0,05
g) y tributilvinilestaño (0,28 ml), y se continuó el calentamiento
durante otras 7 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y los
materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se
purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo
con 5-50% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,146 g) como un sólido. NMR (CDCl_{3})
1,74(s, 3H), 3,06(s, 3H),
5,65-5,82(dd, 2H), 6,67- 6,77(dd,
1H), 7,86-7,89(dd, 1H), 7,95(s, 1H),
8,06-8,16(m, 4H), 8,35(d, 1H),
8,79(s, 1H); MS (ESP^{-}): 477.
Se añadió hidróxido sódico (2,5 ml de una
disolución acuosa 2 M) a una disolución agitada de
(R)-N-[2-cloro-4-(metoxicarbonilmetilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 142) (0,36 g) en metanol (6 ml), y la mezcla se agitó
durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico (3 ml de una disolución
acuosa 2 M), y el material volátil se eliminó por evaporación. Se
añadió acetato de etilo (80 ml), y la mezcla se lavó con salmuera
(50 ml), se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación.
El residuo se disolvió en DCM (50 ml), se lavó con disolución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). La capa acuosa se
extrajo con ácido clorhídrico (25 ml, 10% v/v), y se extrajo en
acetato de etilo (2 x 100 ml), y se secó. El material volátil se
eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (0,28 g)
como una espuma. NMR: 1,62(s, 3H), 4,57(s, 2H),
7,9(d, 2H), 8,02(s, 1H), 8,06(s, 1H),
8,32(d, 1H), 9,92(s, 1H); MS (ESP^{-}): 388.
Se añadió una disolución de permanganato potásico
(0,12 g) en agua (8 ml) a una disolución agitada de
(R)-N-[2-cloro-4-(3-N,N-
dimetilaminopropilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 404) (0,198 g) en ácido acético glacial (10 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos, y entonces se añadió
sulfito de sodio hasta que la mezcla de reacción se puso clara e
incolora. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se lavó
con salmuera (2 x 50 ml), disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (150 ml), y entonces se secó. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con
gel de sílice, eluyendo con 0-15% de metanol/acetato
de etilo, para dar el compuesto del título (con un rendimiento de
33%) como un sólido. NMR: 1,61(s, 3H),
1,61-1,68(m, 2H), 2,05(s, 6H),
2,23(t, 2H), 3,28-3,36(m, 2H),
7,89(d, 1H), 8,04(s, 1H), 8,33(d, 1H); MS
(ESP^{-}): 415.
Ejemplos
316-326
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 315 y usando los materiales de partida
apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió secuencialmente cloruro de cobre (I)
(0,5 g) y etanotionato de sodio (0,54 g) a una disolución
desoxigenada de
(R)-N-(2-cloro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 197) (2,0 g) en quinolina (6 ml) y piridina (1,5 ml). La
mezcla se calentó hasta 200ºC en argón durante 18 horas, se enfrió,
se disolvió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con ácido
clorhídrico acuoso diluido (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 50 ml), y
entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y
el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con 10-40% de acetato de
etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título como una
goma (1,4 g). NMR(CDCl_{3}): 1,29(t, 3H),
1,57(s, 3H), 2,91(q, 2H), 3,69(s, 1H),
7,24(d, 1H), 7,35(s, 1H), 8,24(d, 1H),
8,77(s, 1H); MS(ESP^{-}): 326.
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 327 y usando los materiales de partida
apropiados.
Una muestra de
(R)-N-{2-cloro-4-[4-(N-metilcarbamoil-metilsulfanil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 288) se dejó reposar abierta al aire durante
aproximadamente una semana, y entonces se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-5% de
metanol/DCM, para dar (con un rendimiento de 10%) el compuesto del
título como un sólido. NMR(CDCl_{3}): 1,7(s, 3H),
2,8(d, 3H), 3,4(d, 1H), 3,75(d, 1H),
3,9(s, 1H), 6,6(m, 1H), 7,75(d, 2H),
7,85(m, 1H), 8,0(dd, 1H), 8,1(d, 2H),
8,65(d, 1H), 9,35(brs, 1H); MS(ESP^{-}):
525.
El siguiente compuesto se preparó mediante el
método del Ejemplo 329, usando el material de partida
apropiado.
Se calentó y se agitó a 250ºC durante 2 días una
mezcla de disulfuro de 3-nitrofenilo (0,176 g) y
(R)-N-(2-cloro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 197) (0,15 g) en éter difenílico (5 ml). La mezcla de
reacción se enfrió, se diluyó con iso-hexano (5 ml), y se
purificó mediante cromatografía, eluyendo con
10-100% de DCM/hexano, para dar el compuesto del
título (0,05 g) como un aceite. NMR(CDCl_{3}):
1,8(s, 3H), 3,6(s, 1H),
7,4-7,55(m, 4H), 8,1(brs, 2H),
8,45(d, 1H), 9,05(brs, 1H); MS(ESP^{+}):
421(M+H)^{+}.
Se calentó a 100ºC una mezcla de
(R)-N-(2-cloro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 197) (0,35 g), anilina (0,117 ml), tributilamina (0,232 ml) y diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II) (0,009 g), en una atmósfera de monóxido de carbono durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (10 ml), y la mezcla se lavó con agua y salmuera, y después se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 5-50% de acetato de etilo/hexano haciéndolo pasar después a través de una columna Varian Isolute SCX, para dar el compuesto del título (0,17 g) como un sólido. NMR: 1,6(s, 3H), 7,1(t, 1H), 7,35(t, 2H), 7,75(d, 2H), 7,92(s, 1H), 7,98(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,2(d, 1H), 9,8(s, 1H), 10,26(brs, 1H); MS(ESP^{-}): 386.
(Ejemplo 197) (0,35 g), anilina (0,117 ml), tributilamina (0,232 ml) y diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II) (0,009 g), en una atmósfera de monóxido de carbono durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (10 ml), y la mezcla se lavó con agua y salmuera, y después se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con 5-50% de acetato de etilo/hexano haciéndolo pasar después a través de una columna Varian Isolute SCX, para dar el compuesto del título (0,17 g) como un sólido. NMR: 1,6(s, 3H), 7,1(t, 1H), 7,35(t, 2H), 7,75(d, 2H), 7,92(s, 1H), 7,98(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,2(d, 1H), 9,8(s, 1H), 10,26(brs, 1H); MS(ESP^{-}): 386.
Ejemplos
333-334
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el método del Ejemplo 332, usando el Ejemplo 197 como los
materiales de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,034 g) a una
disolución de
2-metil-3-butin-2-ol
(0,11 ml) y
2-fluoro-4-fenilsulfonilbromobenceno
(Método 1) (0,548 g) en trietilamina (3 ml) y DMF (1 ml), y la
mezcla se calentó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en
agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los
extractos se lavaron con salmuera, y entonces se secaron. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con
gel de sílice, eluyendo con 40-100% de acetato de
etilo/hexano y triturando después con hexano, para dar el compuesto
del título (0,112 g) como un sólido. NMR (CDCl_{3}):
1,6(s, 6H), 7,5-7,7(m, 6H),
7,9(d, 2H); MS (EI): 318 (M^{+}).
Se añadió N-metilmorfolina (1,22 ml) y
hexafluorofosfato de
o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,092 g) a una disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(2-carboxifenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 125) (0,10 g) y 2-propilamina (0,024 ml) en
DCM (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta
temperatura durante 30 minutos, y después se dejó calentar hasta
temperatura ambiente, se agitó durante otras 3 horas, y después se
evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice,
eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano y después se trituró
con éter/hexano, para dar el compuesto del título (0,05 g) como un
sólido. NMR (CDCl_{3}): 1,3(d, 6H), 1,6(s, 3H),
4,2-4,32(m, 1H), 5,8(brd, 1H),
7,4(d, 1H), 7,5-7,7(m, 3H),
7,9(dd, 1H), 8,05-8,13(m, 2H),
8,6(d, 1H), 9,3(brs, 1H); MS (ESP^{-}): 491.
Ejemplos
337-349
El material de partida anilínico se aciló con un
cloruro de ácido apropiado mediante el procedimiento del Método 17,
o se sulfoniló con un cloruro de sulfonilo apropiado mediante el
procedimiento del Método 26, después se hidrolizó mediante el
procedimiento del Ejemplo 171. De este modo se obtuvieron los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{1} Se esó cloruro de 2-cloroetilsulfonilo para la sulfonación; HCl se eliminó en la etapa de hidrólisis.
Ejemplos
350-352
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 10 y usando el material de partida
apropiado.
Se añadió dimetilamina (0,17 ml de una disolución
al 40% en agua) a una disolución de
(R)-N-{2-cloro-4-[4-(2-cloroacetilamino)fenilsulfanil]fenil}-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Método 19) (0,25 g) en acetona (1,5 ml). Después de 24 horas, el
material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, y la capa orgánica
se vertió en una columna Varian Chem Elut. La elución con acetato
de etilo dio el compuesto del título (0,25 g) como una espuma. NMR:
1,6(s, 3H), 3,1(s, 2H), 3,3(s, 6H),
7,2(d, 1H), 7,3(s, 1H), 7,4(d, 2H),
7,7(m, 3H), 7,9(d, 1H), 9,7(s, 1H),
9,9(s, 1H); MS(ESP^{-}): 474.
Se oxidó
(R)-2,3,4,5-H_{4}-3-{2-cloro-4-[4-(3-etilureido)-fenilsulfanil]fenil}-2,4-dioxo-5-metil-5-trifluorometil-oxazol
(Método 42) mediante el procedimiento del Método 63, y después se
hidrolizó mediante el método del Ejemplo 171, para dar el
compuesto del título. NMR: 1,0(s, 3H), 1,6(s, 3H),
3,1(s, 2H), 6,2(s, 1H), 7,6(d, 2H),
7,9(m, 5H), 8,2(d, 1H), 9,0(s, 1H),
9,8(s, 1H); MS(ESP^{-}): 492.
El siguiente compuesto se preparó mediante el
procedimiento del Ejemplo 354, usando los materiales de partida
apropiados.
Ejemplos
356-380
El material de partida anilínico se aciló con un
cloruro de ácido apropiado mediante el procedimiento del Método 17,
o se sulfoniló con un cloruro de sulfonilo apropiado mediante el
procedimiento del Método 26. De este modo se obtuvieron los
siguientes compuestos.
- ^{1} El producto se formó como un precipitado, que se recogió y se lavó con DCM.
Se agitó durante 22 horas una mezcla de
(R)-N-[2-cloro-4-aminofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 208) (0,198 g) e isocianato de fenilo (0,09 ml) en éter
dietílico (10 ml), y después se evaporó hasta sequedad. El residuo
se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó y se concentró por
evaporación para dar el compuesto del título (170 mg) como una
espuma. NMR: 1,66(s, 3H), 7,04(t, 1H), 7,35(m,
3H), 7,52(d, 1H), 7,71(s, 1H), 7,86(m, 2H),
8,77(s, 1H), 8,92(s, 1H), 9,63(s, 1H);
MS(ESP^{-}): 400.
Se agitó durante 64 horas una mezcla de
(R)-N-[2-cloro-4-(4-metilfenilsulfonamido)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 356) (0,137 g), carbonato de potasio anhidro (0,043 g) y
yodometano (0,038 ml) en acetona (8 ml). El material volátil se
eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera, y después se secó. El material
volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó
mediante elución a través de una columna Varian Isolute con 10 g de
sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,079 g). NMR: 1,60(s, 3H),
2,38(s, 3H), 3,11(s, 3H), 7,11(d, 3H),
7,32(s, 1H), 7,43(m, 4H), 7,94(d, 1H),
9,67(brs, 1H); MS(ESP^{-}): 449.
Ejemplos
383-387
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el método del Ejemplo 382 y usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
388-389
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 30 (véase más abajo) y usando los
materiales de partida apropiados.
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,297
g) a una disolución de
3-metilsulfanilpropionaldehído (0,1 ml) y
(R)-N-(2-cloro-4-aminofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 208) (0,282 g) en 1,2-dicloroetano (6 ml).
La mezcla se agitó durante 16 horas. Se añadió hidrogenocarbonato
de sodio acuoso saturado (25 ml), y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (40 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (15
ml), y después se secaron. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Varian Isolute con sílice, eluyendo con 25% de acetato de
etilo/hexano. El sólido resultante se trituró con éter para dar el
compuesto del título (0,089 g) como un sólido. NMR: 1,54(s,
3H), 1,78(m, 2H), 2,05(s, 3H), 2,55(q, 2H),
3,09(q, 2H), 5,93(t, 1H), 6,54(dd, 1H),
6,65(s, 1H), 7,46(m, 2H), 9,33(s, 1H);
MS(ESP^{-}): 369.
Ejemplos
391-393
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el método del Ejemplo 390 y usando los materiales de partida
apropiados y el Ejemplo 208.
Se añadió gota a gota TFA (0,5 ml) a una
disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(fenilsulfonil)fenil]-2-(t-butoxicarbonil-amino)propanamida
(Método 2) (0,090 g) en DCM seco (5 ml). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El material volátil
se eliminó por evaporación. El residuo resultante se redisolvió en
DCM (10 ml), y el material volátil se eliminó por evaporación. Esto
se repitió, el residuo resultante se secó durante 30 minutos en una
tubería de alto vacío. El residuo se disolvió entonces en DCM y se
hizo pasar a través de una columna Varian Isolute SPE que contiene
residuos básicos, con DCM como eluyente, para dar el compuesto del
título (0,067 g) como una goma. NMR(CDCl_{3}):
1,32-1,40(d, 3H), 1,52(brs, 2H),
3,51-3,64(q, 1H),
7,40-7,55(m, 3H),
7,71-7,80(m, 1H),
7,81-7,95(m, 3H),
8,58-8,65(m, 1H), 10,46(brs, 1H).
MS:(ESP^{+}) 339,3(M+H)^{+}.
Ejemplos
395-396
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el método del Ejemplo 394 y usando los materiales de partida
apropiados.
Se añadió hidruro de sodio (0,06 g de una
dispersión al 60% en aceite) a una disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(4-hidroxifenilsulfinil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 89) (0,5 g) en DMF (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó
durante 15 minutos, y entonces se añadió
3-bromopropanol (0,12 ml) como una disolución en
DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut
con gel de sílice, eluyendo con 0-10% de
metanol/DCM, para dar el compuesto del título (0,34 g) como una
goma. NMR(CDCl_{3}): 1,25(dd, 2H), 1,7(s,
3H), 1,8(s, 1H), 3,8-3,9(m, 2H),
4,1-4,2(m, 2H), 5,1(s, 1H),
6,95(d, 2H), 7,4(d, 1H), 7,5(d, 2H),
7,6-7,65(m, 1H),
8,45-8,55(m, 1H), 9,3(s, 1H);
MS(ESP^{-}): 464.
Ejemplos
398-400
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento del Ejemplo 397 y usando el Ejemplo 89 como los
materiales de partida.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{140mm} ^{1} Se usó un equivalente molar extra de hidruro de sodio. El haluro fue la sal de hidrobromuro del bromuro de 3-aminopropilo.\end{minipage} \cr}
El siguiente compuesto se preparó mediante el
procedimiento del Método 26 (véase más abajo) y usando el Ejemplo
396 como los materiales de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,1 ml de
una disolución 1 M en THF) a
(R)-N-[2-cloro-4-(triisopropil-sililsulfanil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida
(Método 28) (0,50 g) en THF anhidro (5 ml) a -70ºC. Después de 15
minutos, se añadió 2-clorodimetilacetamida (0,17
ml), y la mezcla se dejó calentar, y entonces se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió acetato de etilo
(80 ml), y la mezcla se lavó con salmuera (100 ml), y después se
secó, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo
se purificó en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice,
eluyendo con 10-50% de acetato de etilo/hexano,
para dar el compuesto del título (0,30 g) como un sólido.
NMR(CDCl_{3}) 1,72(s, 3H), 2,97(s, 3H),
3,08(s, 3H), 3,71(s, 2H), 4,76(s, 1H),
7,32-7,36(m, 1H), 7,53(d, 1H),
8,32(d, 1H), 9,05(s, 1H); MS(ESP^{-}):
383.
Ejemplos
403-412
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 402 y usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{145mm} ^{1} La reacción de alquilación se llevó a cabo con calentamiento a reflujo y con adición de yoduro de sodio.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{145mm} ^{2} Para la alquilación, se calentó a reflujo y se sustituyó el 1,2-epoxibutano por haluro de alquilo.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{145mm} ^{3} Para la alquilación, se calentó a reflujo y se usó 1,2-epoxi-2-metilpropano.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{145mm} ^{4} Se aisló y se purificó el intermedio tiólico; se usó metóxido sódico como la base para la etapa de alquilación subsiguiente.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{145mm} ^{5} Sólo se llevó a cabo la etapa de destilación.\end{minipage} \cr}
Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio
(0,48 ml de una disolución 1 M en THF) a una disolución agitada de
N-[2-fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)fenil]-2-(t-butildimetilsililoxi)-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoro-propanamida
(0,278 g) (Método 55) en THF anhidro (5 ml), a -78ºC en argón.
Después de 30 minutos, se añadió acetato de etilo (50 ml), y la
mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 30 ml), y
salmuera (30 ml), y después se secó. El material volátil se eliminó
por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond
Elut con gel de sílice, eluyendo con 10-30% de
acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del
título (0,199 g) como un sólido amarillo pálido.
NMR(CDCl_{3}): 2,50(s, 3H), 5,12(s, 1H),
6,98(d, 1H), 7,05(d, 1H), 7,23(d, 2H),
7,35(d, 2H), 8,05-8,08(m, 1H);
MS(ESP^{-}): 458.
Se añadió una disolución de Oxone (1,44 g) en
agua (15 ml) a una disolución de
(R)-N-{2-cloro-4-(2-fenilsulfanil)-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 407) (0,389 g) en metanol (15 ml). La mezcla se agitó
durante 1,5 horas. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo en
acetato de etilo (100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó
por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond
Elut con gel de sílice, eluyendo con 20-30% de
acetato de etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del
título como una espuma (0,180 g). NMR: 1,61(s, 3H),
4,18(d, 2H), 5,18-5,32(m, 2H),
5,61-5,75(m, 1H),
7,82-7,85(m, 1H), 7,98(s, 1H),
8,01(s, 1H), 8,33(d, 1H), 9,91(s, 1H);
MS(ESP^{-}): 370.
Se añadió una disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-yodofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 197) (0,8 g) en piridina (1 ml) a una disolución
desoxigenada de 2-mercaptoetanol (0,18 ml), metóxido
sódico (0,14 g) y cloruro de cobre (I) (0,2 g) en quinolina (2 ml)
y piridina (2 ml). La mezcla se calentó hasta 190ºC en argón
durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente, y después se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se
lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (2 x 50 ml) y salmuera (2
x 50 ml), y después se secó. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con
10-60% de acetato de etilo/iso-hexano, para
dar el compuesto del título como una goma. NMR(CDCl_{3}):
1.76(s, 3H), 3.10(t, 2H),
3,75-3,80(m, 2H),
7,31-7,34(m, 1H), 7,47(s, 1H),
8,31(d, 1H), 8,86(s, 1H); MS(ESP^{-}):
342.
Ejemplos
416-427
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 415 y usando los materiales de partida
apropiados.
Se añadió una disolución de
(R)-N-{2-cloro-4-[4-clorosulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Método 73) (366 mg, 1,00 mmoles) en DCM (25 ml) a una disolución
agitada de 4-acetamidofenol (151 mg, 1,00 mmoles),
dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles) y piridina (0,45 ml, 2,0
mmoles) en DCM (25 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente toda la noche, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se
trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (25 ml). La disolución
acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos de acetato de
etilo se lavaron con disolución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, salmuera, se secaron y se evaporaron, para dar, como una
espuma, el compuesto del título (450 mg, 0,94 mmoles). NMR
1,6(s, 3H), 2,0(s, 3H), 7,00(d, 2H),
7,55(d, 2H), 7,8(dd, 1H), 8,0(d, 1H),
8,1(s, 1H), 8,4(d, 1H), 9,9(s, 1H),
10,03(s, 1H); MS: m/z 479.
Los materiales de partida para los ejemplos
anteriores están comercialmente disponibles o se preparan
fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales
conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones
pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales
de partida usados en las reacciones anteriores.
Métodos
1-2
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 63 (véase más abajo) y usando el
material de partida apropiado.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{140mm} ^{1} El compuesto bruto se purificó haciéndolo pasar a través de una columna ISOLUTE SPE que contiene residuos básicos, usando DCM.\end{minipage} \cr}
Métodos
3-8
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 187 y usando los materiales de partida
apropiados (SM1 y SM2).
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{140mm} ^{1} Se usó metanol como el disolvente de la reacción, en lugar de etanol.\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{140mm} ^{2} Se usó el doble de la cantidad de catalizador de paladio. El producto se usó sin purificación.\end{minipage} \cr}
\newpage
Método
9
El compuesto del título se resolvió según el
método de resolución descrito en la Solicitud de Patente Europea nº
EP 524781 (descrito para la preparación del ácido (S)-(-)), excepto
que se usó (1S,2R)-norefedrina en lugar de
(1R,2S)-norefedrina o
(S)-(-)-1-feniletilamina. El
análisis de RMN del ácido en presencia de
(R)-(+)-1-feniletilamina dio una
pureza enantiomérica de >98%; NMR (CDCl_{3}): 1,27 (s, 3H)
para el enantiómero (R), 1,21 (s, 3H) para el enantiómero (S).
Método
10
Se añadió polvo de hierro (2,5 g) a una mezcla
agitada de
4-(4-acetamidofenilsulfonil)-2-cloro-nitrobenceno
(Método 13) (0,67 g), agua (2 ml), ácido clorhídrico concentrado
(0,5 ml) y etanol (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1
hora, y después se evaporó hasta casi sequedad y se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, la capa acuosa
se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos
se combinaron y se secaron. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con
0-2% de metanol/DCM, para dar el compuesto del
título (0,18 g) como un sólido. NMR: 2,05(s, 3H),
6,4(s, 2H), 6,8(d, 1H), 7,5(d, 1H),
7,6(d, 1H), 7,8(q, 4H), 10,3(brs, 1H);
MS(ESP^{-}): 323.
Métodos
11-12
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 10 y usando el material de partida
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
13
Se añadió peróxido de hidrógeno (0,9 ml de una
disolución al 30% en peso en agua) a una disolución de
4-(4-acetamidofenilsulfanil)-2-cloronitrobenceno
(Método 14) (0,78 g) en ácido acético glacial (5 ml), y la mezcla
se agitó y se calentó a 95ºC durante 75 minutos, y después se vertió
en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y
entonces se secaron. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con
0-50% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,68 g). NMR: 2,05(s, 3H),
7,8(d, 2H), 7,98(d, 2H),
8,2-8,3(m, 2H),
8,35-8,45(m, 1H), 10,4(brs, 1H);
MS(ESP^{-}): 353.
\newpage
Método
14
Se vertió sobre hielo (24 ml) una disolución de
2-amino-4-(4-acetamidofenilsulfanil)nitrobenceno
(Método 15) (2,4 g) en ácido acético glacial tibio (15 ml). Se
añadió ácido clorhídrico concentrado (4,5 ml), y la mezcla se agitó
y se enfrió hasta <5ºC. Se añadió durante 7 minutos una
disolución de nitrito de sodio (0,601 g) en agua (5 ml), y la mezcla
se agitó durante 2 horas a 0-5ºC. Se añadió una
disolución acuosa de ácido sulfámico (10% p/v) hasta que se observó
un ensayo negativo de yoduro de almidón. En un matraz separado se
añadió tolueno a una disolución de cloruro cuproso (0,852 g) en agua
(1,2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1,3 ml), y la mezcla se
enfrió hasta <0ºC. Entonces se añadió la primera preparación
(sal de diazonio) a la mezcla de cloruro cuproso fría, durante 5
minutos, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se
extrajo con tolueno (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua y salmuera, y entonces se secaron.
El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con
gel de sílice, eluyendo con 0-15% de acetato de
etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,789 g). NMR:
2,1(s, 3H), 7,1(dd, 1H), 7,3(d, 1H),
7,5(d, 2H), 7,7(d, 2H), 7,95(d, 1H),
10,2(brs, 1H).
Método
15
Se añadió sodio (0,269 g) a etanol (20 ml), y la
disolución resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y
se añadió 4-acetamidotiofenol (1,94 g). La mezcla
se agitó durante 5 minutos, y se añadió
5-cloro-2-nitroanilina
(2 g). La mezcla se calentó entonces a reflujo en argón durante 3
horas, y se dejó enfriar. El sólido resultante se recogió por
filtración, se lavó con etanol, y después se secó para dar el
compuesto del título (2,46 g) como un sólido. NMR: 2,05(s,
3H), 6,3(dd, 1H), 6,6(s, 1H), 7,4(brs, 2H),
7,5(d, 2H), 7,7(d, 2H), 7,9(d, 1H);
MS(ESP^{+}): 304(M+H)^{+}.
Método
16
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
(50%, 0,735 g) a una disolución de
N-[2-cloro-4-(4-acetamidofenilsulfanil)-fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida
(Método 17) (0,30 g) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió acetato de etilo
(20 ml), y la disolución se lavó con disolución acuosa saturada de
carbonato de sodio (10 ml) y salmuera, y entonces se secó. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
50-80% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,29 g) como un sólido.
NMR(CDCl_{3}): 1,7(s, 6H), 2,2(2xs, 2x3H),
7,5(s, 1H), 7,7(d, 2H), 7,8(m, 3H),
8,0(m, 1H), 8,6(m, 2H); MS(ESP^{-}): 451; EA:
encontrado: C, 52,9; H, 4,4; N, 6,1%,
C_{20}H_{21}ClN_{2}O_{6}S require C, 53,0; H, 4,6; N,
6,2%.
Método
17
Se disolvió
N-[2-cloro-4-(4-aminofenilsulfanil)fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida
(Método 22) (0,50 g) en DCM (10 ml), y se enfrió hasta
0-5ºC en un baño de hielo. Se añadió trietilamina
(0,46 ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de acetilo
(0,1 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (20 ml), y la disolución
se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera, y entonces se secó. El
material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
40-80% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,470 g) como un sólido.
NMR(CDCl_{3}): 1,8(s, 6H), 2,2(d, 6H),
7,2-7,3(m, 5H), 7,5(d, 2H),
8,3(d, 1H), 8,4(s, 1H); MS(ESP^{-}): 419; EA:
encontrado: C, 56,7; H, 5,0; N, 6,0%;
C_{20}H_{21}ClN_{2}O_{4}S\cdot0,4 EtOAc require C, 56,9;
H, 5,3; N, 6,1%.
Métodos
18-21
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 17 y usando el material de partida
apropiado.
Método
22
Se añadió cloruro de cobre (I) (0,90 g) a una
mezcla de
N-[2-cloro-4-yodofenil]-2-acetoxi-3-metilpropanamida
(Método 23) (8,3 g), 4-aminotiofenol (1,07 ml) y
carbonato de potasio (9,1 g) en DMF (100 ml). La mezcla se calentó
a 135ºC con agitación en argón durante 3 horas, se enfrió, y
entonces se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtro se
lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml), y los filtrados se
combinaron y se lavaron con agua (50 ml), con salmuera, y se
secaron. El material volátil se eliminó por evaporación. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
eluyendo con 20-40% de acetato de etilo/hexano para
dar el compuesto del título (4,99 g) como un sólido. Mp
130-132ºC; NMR(CDCl_{3}): 1,7(s,
6H), 2,1(s, 3H), 3,8(s, 2H), 6,6(d, 2H),
7,1(m, 2H), 7,2(m, 2H), 8,2(d, 1H),
8,4(s, 1H); MS(ESP^{-}): 377.
Método
23
Se disolvió
2-cloro-4-yodoanilina
(5 g) en DCM (100 ml), y se enfrió hasta 0-5ºC en
un baño de hielo. Se añadió piridina (2,1 ml) seguido de la adición
gota a gota de cloruro de
2-acetoxi-2-metilpropanoilo
(3,44 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 15 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, y el
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo
con 10-50% de acetato de etilo/hexano para dar el
compuesto del título (7,5 g) como un sólido. P.f.
156-158ºC; NMR(CDCl_{3}): 1,7(s,
6H), 2,2(s, 3H), 7,6(d, 1H), 7,7(d, 1H),
8,2(d, 1H), 8,4(s, 1H); MS(ESP^{-}):
380.
Método
24
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Método 23 y usando el material de partida
apropiado.
Método
25
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento de los Métodos 23, 22, 17 y 16, y usando el material
de partida apropiado.
Método
26
Se disolvió
N-[2-cloro-4-(4-aminofenilsulfanil)fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida
(Método 22) (0,50 g) en DCM (10 ml), y se enfrió hasta
0-5ºC en un baño de hielo. Se añadió trietilamina
(0,55 ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de
metilsulfonilo (0,11 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se concentró, y
entonces el sólido se disolvió en DCM (5 ml), y se añadió agua (5
ml). La disolución se cargó en una columna Varian Chem Elut, y
después de 3 minutos se lavó con DCM (20 ml). La capa de DCM se
concentró entonces y el sólido se lavó con éter y se filtró para
dar el compuesto del título (0,58 g) como un sólido.
NMR(CDCl_{3}): 1,7(s, 6H), 2,2(s, 3H),
3,4(s, 6H), 7,2(s, 4H), 7,4(d, 1H),
7,5(d, 1H), 8,4(d, 1H), 8,5(d, 1H);
MS(ESP^{-}): 533; EA: encontrado: C, 44,4; H, 4,5; N, 5,1%;
C_{20}H_{23}ClN_{2}0_{7}S_{3} require C, 44,9; H, 4,3; N,
5,2%.
Método
27
Se añadió nitrito de t-butilo (3,1 ml) a
una suspensión de bromuro de cobre (II) (4,4 g) en acetonitrilo (85
ml) a 0ºC. Se añadió
2-amino-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)-nitrobenceno
(5,09 g), (preparado mediante el método descrito en J. Med. Chem.,
1975, 18, 1164 para la preparación de
2-nitro-5-fenilsulfanilanilina,
pero usando 4-metilsulfaniltiofenol en lugar de
tiofenol), en porciones durante 5 minutos, y la mezcla se agitó
otras 2 horas a 0ºC, se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y
se agitó otras 16 horas. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con 10-30%
de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (4,5
g) como un sólido. NMR(CDCl_{3}) 2,52(s, 3H),
7,03-7,08(m, 1H), 7,3(d, 2H),
7,36-7,38(m, 1H), 7,44(d, 2H),
7,77(d, 1H).
Método
28
Se añadió triisopropilsilanotiol (2,8 ml) a una
suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral, 0,53 g) en THF anhidro (40 ml) enfriado a 0ºC en argón.
Después de 15 minutos a esta temperatura, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,21 g), y esta
disolución se añadió a
(R)-N-[2-cloro-4-yodofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 197) (5,2 g) en tolueno anhidro (40 ml) y la mezcla se
calentó hasta 85ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (200 ml), y la
mezcla se lavó con salmuera (100 ml) y se secó. El material volátil
se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna
ultrarrápida con gel de sílice, eluyendo con 1-20%
de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título (6,51
g) como una goma. NMR(CDCl_{3})
1,07-1,1(d, 18H),
1,20-1,28(m, 3H), 1,74(s, 3H),
3,64(s, 1H), 7,39-7,42(m, 1H),
7,53(s, 1H), 8,23(d, 1H), 8,81(s, 1H);
MS(ESP^{-}): 454.
Método
29
Se añadió borohidruro de sodio (1,45 g) a una
disolución de
3-cloro-4-nitrobenzofenona
(2,0 g) (preparada como se describe por R.B. Davis y J.D. Benigni,
J. Org. Chem., 1962, 27, 1605) en etanol, y la mezcla se
agitó durante 18 horas. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se suspendió en agua (100 ml) y se
acidificó con precaución con ácido clorhídrico acuoso diluido (50
ml), y se agitó otras 2 horas. La mezcla de reacción se basificó
con disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M, y se extrajo con
DCM. Los extractos se combinaron, se secaron y se concentraron por
evaporación para dar un aceite. Éste se disolvió en TFA (12,1 ml)
con enfriamiento en un baño de hielo, y entonces se trató gota a
gota con trietilsilano (5,05 ml), y se agitó toda la noche. La
mezcla de reacción se vertió sobre disolución acuosa de carbonato
de sodio, y se extrajo con DCM. Los extractos se combinaron, se
secaron y se evaporaron para dar un aceite que se purificó mediante
cromatografía eluyendo con 20-50% de acetato de
etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,60 g) como un
aceite. NMR (CDCl_{3}): 4,0(s, 3H),
7,1-7,4(m, 8H); MS (CI): 247 (M^{+}).
Método
30
Se trató una disolución de
2-cloro-4-bencilnitrobenceno
(Método 29) (0,60 g) en acetato de etilo con Pd al 10% sobre (0,06
g) en argón. La mezcla se agitó entonces en una atmósfera de
hidrógeno durante 10 horas. La mezcla se filtró en argón y se
extrajo con ácido clorhídrico acuoso (50% v/v, 50 ml). La capa
acuosa se separó, se basificó con NaOH acuoso 2 M, y se extrajo con
acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite
(0,237 g). NMR: 3,6(s, 2H), 5,1(brs, 2H),
6,7(d, 1H), 6,9(dd, 1H), 7,0(d, 1H),
7,1-7,3(m, 5H); MS(CI):
218(M^{+}).
Métodos
31-32
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 30 y usando los materiales de partida
apropiados.
Método
33
Se aciló
2-cloro-4-fenilsulfanilanilina
(Método 5) con cloruro de
2-acetoxi-2-metilpropanoilo
mediante el procedimiento del Método 23, y entonces el producto
bruto se oxidó mediante el procedimiento del Ejemplo 114 para dar el
compuesto del título (con un rendimiento de 91%) como un sólido
gomoso. NMR 1,57(s, 6H), 2,05(s, 3H),
7,6-7,75(m, 4H), 7,8(d, 1H),
7,92(dd, 1H), 8,0(aparente d, 2H), 8,08(d,
1H), 9,4(s, 1H).
Método
34
Se añadió agua (0,34 ml), ácido acético (0,54 ml)
y cianato de sodio (0,104 g disueltos en 0,3 ml de agua) a una
disolución de
(R)-N-[2-cloro-{4-aminofenilsulfanil}-fenil]-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(0,432 g) (Método 22) en THF (0,8 ml). La mezcla se agitó durante 2
horas, y entonces se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (2 x 20 ml). Los extractos se vertieron en una columna
Varian Chem Elut, y se eluyeron con acetato de etilo. El material
volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con
éter para dar el compuesto del título (0,31 g) como un sólido. NMR:
1,8(s, 3H), 2,2(s, 3H), 5,9(s, 2H),
7,1(s, 3H), 7,4(d, 2H), 7,5(d, 2H),
8,8(s, 1H), 9,9(s, 1H); MS(ESP^{-}): 474.
Método
35
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Método 34 y usando los materiales de partida
apropiados.
Métodos
36-40
El material de partida indicado se acopló con un
tiol o un haluro apropiado usando el método del Ejemplo 250, se
aciló usando el procedimiento del Método 17, y entonces se redujo
mediante el procedimiento del Método 10 para dar los siguientes
compuestos:
Método
41
El compuesto del título se obtuvo (0,25 g) como
una goma siguiendo el procedimiento del Ejemplo 353, excepto que se
usó morfolina en lugar de dimetilamina acuosa. NMR: 1,8(s,
3H), 2,2(s, 3H), 3,1(s, 2H), 3,3(s, 4H),
3,6(m, 4H), 7,1(s, 2H), 7,2(s, 1H),
7,4(d, 2H), 7,7(d, 2H), 9,9(s, 2H);
MS(ESP^{-}): 558.
Método
42
Se añadió isocianato de etilo (0,062 ml) a una
disolución de
(R)-2,3,4,5-H_{4}-3-[2-cloro-4-(4-aminofenilsulfanil)-fenil]-2,4-dioxo-5-metil-5-trifluorometiloxazol
(Método 40) (0,3 g) en éter anhidro (0,5 ml) y THF (2 ml), y la
mezcla se agitó durante 24 h. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una
columna Mega Bond Elut con gel de sílice, eluyendo con
5-60% de acetato de etilo/hexano, para dar el
compuesto del título (0,29 g) como un sólido gomoso. NMR:
1,8(q, 2H), 2,0(s, 3H), 3,1(m, 3H),
6,1(t, 1H), 7,2(d, 2H), 7,5(d, 2H),
7,6(d, 2H), 7,6(d, 1H), 8,7(s, 1H);
MS(ESP^{-}): 486.
Métodos
43-44
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del procedimiento del Método 42 y usando los
materiales de partida apropiados.
Método
45
Se añadió
2-cloro-4-nitroanilina
(1,726 g) a una disolución enfriada en hielo de dicarbonato de
di-t-butilo (2,401 g) en THF (50 ml). La mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió
4-dimetilaminopiridina (0,01 g), y la disolución se
agitó durante otras 19 horas, y después se calentó a 60ºC durante
26 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el
residuo se repartió entre agua (100 ml) y DCM (200 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera, y entonces se secó y se reconcentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice para dar el
compuesto del título (1,261 g) como un sólido. NMR: 1,35(s,
18H), 7,78(d, 1H), 8,22(dd, 1H), 8,42(s, 1H);
MS: 372 (M^{+})
Método
46
Se agitó a 100ºC, en argón durante 1 hora, una
mezcla de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,1
g) y acetato de paladio (II) (0,028 g) en tolueno (4 ml). Esto se
añadió a una mezcla de carbonato de cesio seco (0,912 g),
3-cloro-4-[di-(t-butiloxi-carbonil)amino]anilina
(Método 31) (0,822 g) y
2-bromo-1-nitrobenceno
(0,404 g) en tolueno (7 ml). La mezcla se agitó durante 23 horas a
100ºC en argón, después se enfrió, se filtró y se concentró por
evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml), se
lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (2 x 5 ml), agua (25 ml) y
salmuera (25 ml), y entonces se secó. El material volátil se
eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice,
eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto
del título (0,889 g) como una goma. NMR: 1,40(s, 18H),
7,00(t, 1H), 7,27(m, 2H), 7,36(d, 1H),
7,45(s, 1H), 7,58(t, 1H), 8,10(d, 1H),
9,28(s, 1H); MS (ESP^{-}): 462.
Método
47
Se añadió TFA (3 ml) a una disolución de
3-cloro-4-[di-(t-butiloxi-carbonil)amino]-1-(2-nitroanilino)fenilo
(Método 46) (0,88 g) en DCM (15 ml). Después de 2 horas, la
disolución se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (100 ml), se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M
(50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y entonces se secó y se
reconcentró para dar el compuesto del título (0,45 g) como un
sólido; MS (ESP^{+}): 264 (M+H)^{+}.
Método
48
(Basado en el procedimiento de Villeneuve, G. B.
et al., Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489).
Se añadió trifenilfosfina (0,0612 g) a una
disolución enfriada (-78ºC) de hexacloroacetona (0,18 ml) y
N-t-butiloxi-
carbonil-2-metilalanina (0,441 g) en DCM seco (15 ml) en argón. La mezcla resultante se agitó a baja temperatura durante 20 minutos. Entonces se añadió 2-cloro-4-(fenilsulfanil)anilina (0,5 g) (Método 5) y trietilamina seca (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, en argón, antes de agitarla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (15 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna con gel de sílice, eluyendo con 2% de acetato de etilo/DCM, para dar el compuesto del título. NMR(CDCl_{3}): 1,40-1,45(m, 12H), 4,29-4,40(m, 1H), 4,86-4,95(m, 1H), 7,20-7,40(m, 7H), 8,30-8,38(m, 1H), 8,64(brs, 1H); ºMS(ESP^{-}): 405.
carbonil-2-metilalanina (0,441 g) en DCM seco (15 ml) en argón. La mezcla resultante se agitó a baja temperatura durante 20 minutos. Entonces se añadió 2-cloro-4-(fenilsulfanil)anilina (0,5 g) (Método 5) y trietilamina seca (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, en argón, antes de agitarla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (15 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna con gel de sílice, eluyendo con 2% de acetato de etilo/DCM, para dar el compuesto del título. NMR(CDCl_{3}): 1,40-1,45(m, 12H), 4,29-4,40(m, 1H), 4,86-4,95(m, 1H), 7,20-7,40(m, 7H), 8,30-8,38(m, 1H), 8,64(brs, 1H); ºMS(ESP^{-}): 405.
Método
49
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (11,7
ml) a una disolución agitada de ácido
(R)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
(10 g) (Método 9) en tolueno (100 ml) enfriado en un baño de hielo.
La mezcla se calentó entonces hasta 80ºC, y la suspensión se
disolvió para dar una disolución clara. Después de 2 horas, la
mezcla de reacción se enfrió y entonces se concentró para dar un
aceite. Este aceite se redisolvió entonces en DCM (140 ml), y se
añadió DMF (4 gotas) seguido de cloruro de oxalilo (6 ml). La
disolución burbujeaba vigorosamente, y la mezcla de reacción se
dejó agitar durante 15 horas. La disolución resultante del
compuesto del título se usó directamente sin purificación
adicional.
Método
50
Se añadió t-butilglicidiléter (0,19 ml) y
trifluorometanosulfonato de cobre (II) (0,018 g) a una disolución
de
(R)-N-(2-cloro-4-aminofenil)-2-acetoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(0,325 g) (Método 32) en éter dietílico (5 ml). La mezcla se agitó
durante 40 horas, y después el material volátil se eliminó por
evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía para
dar el compuesto del título (0,141 g) como una espuma;
MS(ESP^{-}): 453.
Método
51
Una disolución de trifenilfosfina (37,0 g) y DMF
(2 ml) en DCM (100 ml) se mantuvo a 20ºC con un baño de hielo
durante la adición de cloruro de
3,4-difluoro-bencenosulfonilo (10
g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y
después se añadió ácido clorhídrico acuoso (50 ml de una disolución
1 M). La mezcla se agitó durante otra hora. La capa orgánica se
separó, se secó y el disolvente se eliminó por evaporación para dar
el compuesto del título como un aceite que se usó sin purificación
adicional.
Método
52
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,28 g) a una
disolución de 2-(4-bromofenil)pirimidina
(1,751 g) (preparada como se describe en la Solicitud de Patente US
96-692869 (CA 129:136175)) en tolueno (40 ml) y la
mezcla se calentó a 80ºC en argón durante 1 hora. Se añadió gota a
gota triisopropilsilanotiol (2,14 ml) a una suspensión agitada de
hidruro de sodio (0,4 g de una dispersión al 60% en aceite) en THF
seco (20 ml) enfriado con hielo/agua. Se retiró el baño de
enfriamiento, y la mezcla se agitó durante 10 minutos para dar una
disolución clara. Esta disolución se añadió a los reactivos en
tolueno, y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas, y
entonces se enfrió. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos se combinaron, se
lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron. El material volátil se
eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, para dar
el compuesto del título (1,49 g) como un sólido. NMR(a
69,85ºC): 0,86-1,07(m, 21H), 7,4(t,
1H), 7,7(m, 2H), 8,39(m, 2H), 8,87(m, 2H);
MS(EI): 344(M^{+}).
\newpage
Método
53
Se calentó a 160ºC, durante 6 horas, una mezcla
de ácido
2-amino-5-yodobenzoico
(3,5 g) y urea (1,56 g) en NMP (15 ml), y después se enfrió. Se
añadió agua (200 ml), y el precipitado resultante se recogió, se
lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (3,35 g)
como un sólido. MS (CI^{+}): 289 (M+H)^{+}.
Método
54
Se añadió en porciones hidruro de sodio (0,24 g
de una dispersión al 60% en aceite) a una disolución agitada de
6-yodoquinazolindiona (0,58 g) (Método 53) y
yodometano (0,63 ml) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1
hora, y entonces se añadió con cuidado a una disolución acuosa
saturada de cloruro amónico (200 ml). La extracción con acetato de
etilo, seguido de recristalización en etanol más un poco de
cloroformo, dio el compuesto del título (0,48 g) como un sólido. MS
(CI^{+}): 317 (M+H)^{+}.
Método
55
Se añadió DMF (2 gotas) y cloruro de oxalilo
(0,23 ml) a una disolución agitada de éster
t-butildimetilsilílico del ácido
2-t-butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico
(Método 56) (1,05 g) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 17 horas y entonces se añadió a una disolución de
2-fluoro-4-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)anilina
(Método 6) (0,63 g) en DCM (5 ml) y piridina (0,22 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se
evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en una columna Mega Bond Elut con gel de sílice,
eluyendo con 5-20% de acetato de
etilo/iso-hexano, para dar el compuesto del título (0,278 g)
como una goma amarilla. NMR(CDCl_{3}): 0,29(s, 6H),
0,98(s, 9H), 2,48(s, 3H),
6,96-7,0(m, 1H), 7,06(d, 1H),
7,2(d, 2H), 7,31(d, 2H), 8,23(t, 1H),
8,62(brs, 1H).
Método
56
Una disolución agitada de ácido
2-hidroxi-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoropropanoico
(2,26 g) en DMF anhidra (11 ml) en argón se trató con cloruro de
t-butildimetilsililo (3,37 g) seguido de imidazol (3,02 g).
La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, después se extrajo
con iso-hexano (3 x 100 ml), y la fase orgánica se lavó con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso (2 x 200 ml), y se secó. El
material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto
del título (3,09 g) como un aceite. NMR (CDCl_{3}):
0,01(s, 6H), 0,87(s, 9H); MS (EI+) 383
(M-C_{4}H_{9}).
(M-C_{4}H_{9}).
Método
57
Se añadió cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01 g),
trifenilfosfina (0,0038 g), trimetilsililacetileno (0,17 ml),
trietilamina (0,16 ml) y yoduro de cobre (I) (0,0013 g) a una
disolución de
(R)-N-[2-bromo-4-(4-mesilfenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 140) (0,311 g) en THF anhidro (10 ml) en argón. La mezcla
se calentó a 50ºC durante 3 horas, y después se añadió más cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01 g) y
trimetilsililacetileno (0,17 ml), y el calentamiento se continuó
durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se
añadió acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se filtró a través de
una almohadilla de tierra de diatomeas que se lavó con acetato de
etilo (3 x 20 ml). Los filtrados se combinaron, y el material
volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante
cromatografía eluyendo con 10-40% de acetato de
etilo/iso-hexano para dar el compuesto del título (con un
rendimiento de 89%) como un sólido. NMR(CDCl_{3}):
0,29(s, 9H), 1,74(s, 3H), 3,05(s, 3H),
3,69(s, 1H), 7,88-7,92(m, 1H),
8,02(d, 1H), 8,05-8,13(m, 4H),
8,61(d, 1H), 9,46(s, 1H); MS(ESP^{-}):
546.
546.
Método
58
Se calentó hasta 80ºC durante 1 hora una mezcla
de monocloruro de yodo y
2H-bencimidazol-2-ona
(0,67 g) (Método 59) en ácido acético glacial (8 ml), y después se
enfrió. La mezcla se repartió entre disolución acuosa saturada de
sulfito sódico y DCM. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad, y
después se redisolvió en acetato de etilo. la capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo, y después todos los extractos de
acetato de etilo se combinaron y se lavaron con disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. Los
extractos orgánicos se hicieron pasar a través de una columna Varian
Chem Elut, y se lavaron con acetato de etilo. El material volátil
se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (0,36 g)
como un sólido que se usó sin purificación adicional. MS
(ESP^{+}): 261 (M+H)^{+}.
Método
59
Se enfrió hasta 5ºC una disolución de
fenilendiamina (6,48 g) en THF seco (150 ml). A esta disolución se
añadió una suspensión de 1,1-carbonildiimidazol
(10,7 g en THF (100 ml), durante 15 minutos, manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó durante 16 horas,
y el sólido resultante se recogió y se secó para dar el compuesto
del título (4,5 g). NMR: 6,9(s, 4H), 10,5(s, 2H); MS
(ESP^{+}): 135 (M+H)^{+}.
Métodos
60-62
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 197 y usando el material de partida
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Método
63
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
(55%, 2,39 g) a una disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(2-fluorofenilsulfanil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 187) (0,906 g) en DCM (60 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se lavó entonces con
disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 100
ml), agua (100 ml) y salmuera, y después se secó. El material
volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con
hexano para dar el compuesto del título (0,808 g) como un sólido.
P.f. 90-92ºC; NMR(CDCl_{3}): 1,75(s,
3H), 3,65(brs, 1H), 7,15(t, 1H), 7,35(t, 1H),
7,60(m, 1H), 7,95(d, 1H), 8,10(m, 2H),
8,60(d, 1H), 9,30(brs, 1H); MS(ESP^{-}):
424.
Métodos
64-66
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 63 y usando el material de partida
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Métodos
67-68
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 16 y usando el material de partida
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
69
Se añadió peróxido de hidrógeno (0,3 ml de una
disolución al 30% en peso en agua) a una disolución de
(R)-N-[2-cloro-4-(4-fluorofenilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Ejemplo 188) (0,283 g) en ácido acético glacial (1,0 ml) y la
mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 80 minutos, y después
se dejó enfriar. Se añadió acetato de etilo (40 ml), y la
disolución se lavó con agua (20 ml), disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y salmuera, y después se secó.
El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut con
gel de sílice, eluyendo con 0-25% de acetato de
etilo/hexano, para dar el compuesto del título (0,261 g; 72%) como
un sólido. P.f. 131-133ºC; NMR: 1,6(s, 3H),
7,46(t, 2H), 8,0(dd, 1H), 8,08(m, 2H),
8,15(d, 1H), 8,3(d, 1H), 9,85(brs, 1H);
MS(ESP^{+}): 426(M+H)^{+}.
Métodos
70-72
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 69 y usando el material de partida
apropiado.
Método
73
Se añadió
(R)-N-(2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Método 74) (13,8 g, 52 mmoles), en porciones, a una disolución
enfriada (0ºC) de ácido clorosulfónico (25 ml) durante 15 minutos, y
después la mezcla se calentó hasta 85ºC. Después de 4,5 h, la
mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y entonces se
vertió muy lentamente sobre una mezcla agitada de hielo y agua.
Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml), y la capa orgánica combinada se lavó
con salmuera, se secó y se concentró para producir un aceite
marrón. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna
ultrarrápida, usando 10:1 de iso-hexano:acetato de etilo,
para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido
(11 g, 30 mmoles). NMR: 1,6(s, 3H), 7,55(dd, 1H),
7,6(d, 1H), 7,95(d, 1H), 9,7(brs, 1H); MS:
364.
Método
74
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (11,7
ml, 164 mmoles) a una disolución agitada del ácido
(R)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanóico
(Método 9) (10 g, 63 mmoles) en tolueno (100 ml) enfriado en un
baño de hielo. La mezcla se calentó entonces hasta 80ºC, y la
suspensión se disolvió para producir una disolución clara. Después
de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió y entonces se concentró
para producir un aceite ligeramente marrón. Este aceite se
redisolvió entonces en DCM (140 ml), y se añadió DMF (4 gotas)
seguido de cloruro de oxalilo (6 ml, 69 mmoles). La disolución
burbujeó vigorosamente, y la mezcla de reacción se dejó agitar.
Después de 15 h, esta mezcla de reacción se añadió lentamente a una
disolución agitada de 2-cloroanilina (8,7 g, 68
mmoles) y piridina (5,5 ml, 68 mmoles) en DCM (150 ml). Después de
agitar 15 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se
concentró, y el residuo se disolvió en metanol (500 ml). Entonces
se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (7,8 g,
0,19 moles) en agua (120 ml), y la mezcla se agitó durante 4 h.
Entonces se concentró la mezcla y el residuo se acidificó hasta pH
2 (mediante adición de ácido clorhídrico concentrado). Se añadió
acetato de etilo (150 ml), y la mezcla se lavó con agua (2 x 100
ml) y salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando 6:1
de iso-hexano:acetato de etilo, para producir el compuesto
del título como un sólido blanco (13,8 g, 52 mmoles). NMR:
1,6(s, 3H), 7,1-7,25(m, 1H),
7,3-7,4(m, 1H), 7,55(dd, 1H),
7,8(s, 1H), 8,0(dd, 1H), 9,7(brs, 1H); MS:
266.
Método
75
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo
el procedimiento del Método 63 y usando el material de partida
apropiado.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable (en adelante compuesto
X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a): Comprimido I | mg/comprimido |
Compuesto X | 100 |
Lactosa Ph. Eur | 182,75 |
Croscarmelosa de sodio | 12,0 |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(b): Comprimido II | mg/comprimido |
Compuesto X | 50 |
Lactosa Ph. Eur. | 223,75 |
Croscarmelosa sódica | 6,0 |
Almidón de maíz | 15,0 |
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(c): Comprimido III | mg/comprimido |
Compuesto X | 1,0 |
Lactosa Ph. Eur | 93,25 |
Croscarmelosa sódica | 4,0 |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 0,75 |
Estearato de magnesio | 1,0 |
(d): Cápsula | mg/cápsula |
Compuesto X | 10 |
Lactosa Ph. Eur | 488,5 |
Estearato de magnesio | 1,5 |
(e): Inyección I | (50 mg/ml) |
Compuesto X | 5,0% p/v |
Disolución de hidróxido de sodio 1N | 15,0% v/v |
Ácido clorhídrico 0,1N | (para ajustar el pH hasta 7,6) |
Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
(f): Inyección II | 10 mg/ml |
Compuesto X | 1,0% p/v |
Fosfato de sodio BP | 3,6% p/v |
Disolución de hidróxido de sodio 0,1N | 15,0% v/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
(g): Inyección III | (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6) |
Compuesto X | 0,1% p/v |
Fosfato de sodio BP | 2,26% p/v |
Ácido cítrico | 0,38% p/v |
Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Claims (20)
1. El uso de un compuesto de la fórmula (I):
en la
que:
el anillo C es como se define en (a) o (b);
R^{1} es como se define en (c) o (d);
n es 1 ó 2;
R^{2} y R^{3} son como se definen en (e) o
(f);
A-B es como se define en (g) o
(h), y
R^{4} es como se define en (i) o (j),
en la que:
(a) el anillo C es fenilo o heteroarilo enlazado
a carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y
piridazinilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido
en un carbono en una o ambas posiciones meta a la posición
de unión de A-B, o en un carbono en la posición
para a la posición de unión de A-B, mediante
P^{1} o P^{2} (en los que P^{1} y P^{2} son como se definen
en lo sucesivo); y, además, en el que dicho fenilo o heteroarilo
está opcionalmente sustituido en un carbono en cualquier posición o
posiciones meta restantes, o en cualquier posición
para, mediante P^{1} o P^{3} (en los que P^{1} y
P^{3} son como se definen en lo sucesivo);
(b) el anillo C se selecciona de los siguientes
cinco grupos:
i) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo no está sustituido excepto con
(R^{1})_{n}, en el que R^{1} y n son como se definen
en lo sucesivo;
ii) una triazina enlazada a carbono,
opcionalmente sustituida en un carbono del anillo, en una posición
meta o para a la unión de A-B, con un
sustituyente seleccionado de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}, en
el que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se definen en
lo sucesivo;
iii) un grupo heteroarilo enlazado a carbono, de
6 miembros, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno,
en el que uno o más átomos de nitrógeno del anillo están oxidados
para formar el N-óxido, grupo heteroarilo el cual está opcionalmente
sustituido en cualquiera de las posiciones meta o
para a la unión de A-B con
1-3 sustituyentes seleccionados de P^{1}, P^{2},
P^{3} y P^{4}, en los que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}
son como se definen en lo sucesivo;
iv) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido, en una
posición meta o para a la unión de
A-B, con un sustituyente seleccionado de P^{3} y
P^{4}, en el que P^{3} y P^{4} son como se definen en lo
sucesivo; y
v) fenilo o heteroarilo enlazado a carbono
seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo está sustituido, en cualquiera
de las posiciones meta o para a la unión
A-B, con 2-3 sustituyentes
seleccionados de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4}, con la
condición de que, si uno o más de los sustituyentes es P^{1} o
P^{2}, entonces al menos uno de los otros sustituyentes es
P^{4}, en el que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son como se
definen en lo sucesivo;
P^{1} es ciano, trifluorometilo, nitro,
trifluorometoxi o trifluorometilsulfanilo;
P^{2} es -Y^{1}Ar^{1}, en el que Ar^{1}
se selecciona del grupo que consta de fenilo, un anillo
heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que contiene
1-2 átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico
de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el
que dicho fenilo o anillo heteroarílico está opcionalmente
sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes
seleccionados de Q^{1}, en el que Q^{1} es como se define en lo
sucesivo; e Y^{1} se selecciona de -CO-, -SO- y -SO_{2}-;
P^{3} es alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{2-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{2-4},
alqueniloxi C_{2-4}, halo o hidroxi;
P^{4} se selecciona de los siguientes ocho
grupos:
1) halosulfonilo, cianosulfanilo;
2) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{6}-, -N^{+}O^{-}R^{6}-,
-CO-,
-COO-, -OCO-, -CONR^{7}-, -NR^{8}CO-, -OCONR^{9}-, -CONR^{10}SO_{2}-, -NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}-, -NR^{12}COO-, -CSNR^{13}-, -NR^{14}
CS-, -NR^{15}CSNR^{16}-, -NR^{17}CONR^{18}- o -NR^{19}CONR^{20}SO_{2}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que P^{4} no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
-COO-, -OCO-, -CONR^{7}-, -NR^{8}CO-, -OCONR^{9}-, -CONR^{10}SO_{2}-, -NR^{11}SO_{2}-, -CH_{2}-, -NR^{12}COO-, -CSNR^{13}-, -NR^{14}
CS-, -NR^{15}CSNR^{16}-, -NR^{17}CONR^{18}- o -NR^{19}CONR^{20}SO_{2}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que P^{4} no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
3) -X^{1}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, X^{2} es
un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OSO_{2}-,
-SO_{2}O-, -NR^{22}-, -N^{+}O^{-}R^{22}-, -CO-, -COO-,
-OCO-, -CONR^{23}-, -NR^{24}CO-, -NR^{25}COO-,
-SO_{2}NR^{26}-, -NR^{27}SO_{2}-, -CH_{2}-,
-SO_{2}NR^{28}CO-, -OCONR^{29}-, -CSNR^{30}-,
-NR^{31}CS-, -NR^{32}CSNR^{33}-,
-NR^{34}CONR^{35}-,
-CONR^{36}SO_{2}-, -NR^{37}CONR^{38}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{39}CONR^{40}- o -SO_{2}NR^{39}CNHNR^{40}- (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36} R^{37}, R^{38}, R^{39} y R^{40} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6} e hidroxialquilo C_{1-6}, o R^{21} es R^{41}, en el que R^{41} es fenilo o un resto heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define en lo sucesivo, con la condición de que P^{4} no sea alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi C_{1-4};
-CONR^{36}SO_{2}-, -NR^{37}CONR^{38}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{39}CONR^{40}- o -SO_{2}NR^{39}CNHNR^{40}- (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36} R^{37}, R^{38}, R^{39} y R^{40} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6} e hidroxialquilo C_{1-6}, o R^{21} es R^{41}, en el que R^{41} es fenilo o un resto heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y el cual (fenilo o resto heterocíclico) está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define en lo sucesivo, con la condición de que P^{4} no sea alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi C_{1-4};
4) -X^{1}-alquenilo
C_{2-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente, con la condición de que P^{4} no sea alqueniloxi
C_{2-4};
5) -X^{1}-alquinilo
C_{2-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
6) -X^{1}-cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente
7)
-X^{1}-alquil(C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente; y
8) -Y^{2}Ar^{2} en el que Y^{2} es X^{1},
en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y Ar^{2}
se selecciona de los siguientes seis grupos:
(i) fenilo, un anillo heteroarílico de 6
miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
átomos de nitrógeno, y un anillo heteroarílico de 5 miembros,
enlazado a carbono, que contiene 1-2 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N, y S, en el que dicho
fenilo o anillo heteroarílico está sustituido, en el carbono, con
1-4 sustituyentes seleccionados de Q^{1} y
Q^{2} que incluyen al menos un sustituyente seleccionado de
Q^{2}, en el que Q^{1} y Q^{2} son como se definen aquí en lo
sucesivo;
(ii) una triazina enlazada a carbono, o un anillo
heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene
3-4 heteroátomos seleccionados independientemente
de O, N y S, en el que dicho anillo heteroarílico está
opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes
seleccionados de Q^{1} y Q^{2}, en los que Q^{1} y Q^{2}
son como se definen aquí en lo sucesivo;
(iii) un resto heterocíclico no aromático de
4-12 miembros, que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en el que
dicho resto heterocíclico está opcionalmente sustituido con
1-6 sustituyentes seleccionados de Q^{3}, en el
que Q^{3} es como se define aquí en lo sucesivo, con la condición
de que, si Ar^{2} es un anillo heterocíclico enlazado a nitrógeno,
Y^{2} no sea -SO_{2}-;
(iv) un anillo heteroarílico de 5 miembros, que
contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, anillo heteroarílico el cual
contiene al menos un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoilo, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}-carbamoilo,
benzoilo o fenilsulfonilo, y anillo heteroarílico el cual está
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados de Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define aquí
en lo sucesivo;
(v) un resto heterocíclico aromático de
7-12 miembros, enlazado a carbono, que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S, en el que dicho resto heterocíclico está opcionalmente
sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados de
Q^{3}, en el que Q^{3} es como se define aquí en lo sucesivo;
y
(vi) Ar^{1}, con la condición de que, si
Ar^{2} tiene un valor Ar^{1}, entonces Y^{2} no es -CO-, -SO-
o -SO_{2}-;
Q^{1} es alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4},
alqueniloxi C_{2-4}, ciano, nitro, halo o
trifluorometilsulfanilo;
Q^{2} se selecciona de los siguientes diez
grupos:
1) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se
enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un
nitrógeno del anillo está oxidado);
2) halosulfonilo, cianosulfanilo;
3) -X^{3}-R^{5}, en el que
X^{3} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{42}-, -N^{+}O^{-}R^{42}-,
-CO-,
-COO-, -OCO-, -CONR^{43}-, -NR^{44}CO-, -NR^{45}COO-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{48}CO-, -OCONR^{49}-,
-CSNR^{50}-, -NR^{51}CS-, -NR^{52}CSNR^{53}-, -NR^{54}CONR^{55}-, -CONR^{56}SO_{2}-, -NR^{57}CONR^{58}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{57}CNHNR^{58}- o
-SO_{2}NR^{59}CONR^{60}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59} y R^{60} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{5} es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q^{2} no sea hidrógeno, trifluorometilsulfanilo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
-COO-, -OCO-, -CONR^{43}-, -NR^{44}CO-, -NR^{45}COO-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{48}CO-, -OCONR^{49}-,
-CSNR^{50}-, -NR^{51}CS-, -NR^{52}CSNR^{53}-, -NR^{54}CONR^{55}-, -CONR^{56}SO_{2}-, -NR^{57}CONR^{58}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{57}CNHNR^{58}- o
-SO_{2}NR^{59}CONR^{60}- (en los que R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59} y R^{60} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{5} es como se define aquí antes, pero con la condición de que Q^{2} no sea hidrógeno, trifluorometilsulfanilo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o alqueniloxi C_{2-4};
4) R^{41}, en el que R^{41} es como se define
aquí antes;
5) -X^{3}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente, pero con la condición de que Q^{2} no sea alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi
C_{1-4};
6) -X^{3}-alquenilo
C_{2-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente, pero con la condición de que Q^{2} no sea
alqueniloxi C_{2-4};
7) -X^{3}-alquinilo
C_{2-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
8) -X^{3}-cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente;
9)
-X^{3}-alquil(C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-7}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{3}, X^{2} y R^{21} son como se definen aquí
anteriormente; y
10) -X^{3}-R^{41}, en el que
R^{41} y X^{3} son como se definen aquí anteriormente;
Q^{3} se selecciona de los siguientes cuatro
grupos:
1) oxígeno (que forma un grupo oxo cuando se
enlaza a un carbono del anillo, y que forma un N-óxido cuando un
nitrógeno del anillo está oxidado);
2) ciano, nitro o halo;
3) halosulfonilo, cianosulfanilo; y
4) -X^{4}-R^{61}, en el que
X^{4} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{62}-, -N^{+}O^{-}R^{62}-,
-CO-,
-COO-, -OCO-, -CONR^{63}-, -NR^{64}CO-, -NR^{65}COO-, -SO_{2}NR^{66}-, -NR^{67}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{68}CO-, -OCONR^{69}-,
-CSNR^{70}-, -NR^{71}CS-, -NR^{72}CSNR^{73}-, -NR^{74}CONR^{75}-, -CONR^{76}SO_{2}-, -NR^{77}CONR^{78}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{79}CNHNR^{80}- o
-SO_{2}NR^{79}CONR^{80}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67}, R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77}, R^{78}, R^{79} y R^{80} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{61} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6};
-COO-, -OCO-, -CONR^{63}-, -NR^{64}CO-, -NR^{65}COO-, -SO_{2}NR^{66}-, -NR^{67}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{68}CO-, -OCONR^{69}-,
-CSNR^{70}-, -NR^{71}CS-, -NR^{72}CSNR^{73}-, -NR^{74}CONR^{75}-, -CONR^{76}SO_{2}-, -NR^{77}CONR^{78}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{79}CNHNR^{80}- o
-SO_{2}NR^{79}CONR^{80}- (en los que R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67}, R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77}, R^{78}, R^{79} y R^{80} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, o alquilsulfanilo C_{1-3}), y R^{61} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi C_{1-6}, e hidroxialquilo C_{1-6};
(c) R^{1} está enlazado al anillo C en un
carbono orto a la posición de unión de A-B, y
se selecciona del grupo que consta de alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, o haloalcoxi
C_{1-4}, alqueniloxi C_{2-4},
ciano, nitro, halo, trifluorometilsulfanilo e hidroxi;
(d) R^{1} está enlazado al anillo C en un átomo
de carbono orto a la posición de unión de
A-B, y se selecciona de los siguientes dos
grupos:
1) -X^{5}-R^{81}, en el que
X^{5} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -NR^{82}-, -CO-, -COO-, -OCO-,
-CONR^{83}-, -NR^{84}CO-, -NR^{85}COO-, -SO_{2}NR^{86}-,
-NR^{87}SO_{2}-, -CH_{2}-, -SO_{2}NR^{88}CO-,
-OCONR^{89}-, -CSNR^{90}-, -NR^{91}CS-,
-NR^{92}CSNR^{93}-, -NR^{94}CONR^{95}-,
-CONR^{96}SO_{2}-, -NR^{97}CONR^{98}SO_{2}-,
-SO_{2}NR^{99}CNHNR^{100}- o -SO_{2}NR^{99}CONR^{100}-
(en los que R^{82}, R^{83}, R^{84}, R^{85}, R^{86},
R^{87}, R^{88}, R^{89}, R^{90}, R^{91}, R^{92},
R^{93}, R^{94}, R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98},
R^{99} y R^{100} representan cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino,
halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi
C_{1-6}, o alquilsulfanilo
C_{1-3}), y R^{81} se selecciona de hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, y
alquinilo C_{2-6}, los cuales están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino,
halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi
C_{1-6}, e hidroxialquilo
C_{1-6}, con la condición de que R^{1} no sea
trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, o
alqueniloxi C_{2-4}; y
2) -X^{6}-R^{101}, en el que
X^{6} se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH_{2}-,
-S-, -SO-, -SO_{2}- y -NR^{102}- (en el que R^{102} es
hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino,
halo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi
C_{1-6}, o alquilsulfanilo
C_{1-3}), y R^{101} es fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes
seleccionados de ciano, nitro, trifluorometilsulfanilo, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, o alqueniloxi C_{2-4},
halo, hidroxi y amino;
n es 1 ó 2;
(e) R^{2} y R^{3} son independientemente
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a
2k+1 átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el
número de átomos de carbono en dicho alquilo
C_{1-3}, con la condición de que R^{2} y
R^{3} no sean ambos metilo;
o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquílico de
3-5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a
2m-2 átomos de flúor, en el que m es el número de
átomos de carbono en dicho anillo;
(f) R^{2} y R^{3} son ambos metilo, o uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 2k+1
átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es el número de
átomos de carbono en dicho alquilo C_{1-3}, con la
condición de que, cuando R^{2} o R^{3} es halo, R^{4} no sea
hidroxi, y con la condición de que, cuando R^{2} o R^{3} es
hidrógeno, R^{4} no sea hidrógeno;
(g) A-B se selecciona de -NHCO-,
-OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -NHCH_{2}-, trans-vinileno, y
etinileno;
(h) A-B es -NHCS- o
-COCH_{2}-;
(i) R^{4} es hidroxi;
(j) R^{4} es hidrógeno, halo, amino o
metilo;
pero excluyendo los compuestos en los que el
anillo C se selecciona de (a), y R^{1} se selecciona sólo de (c),
y R^{2} y R^{3} se seleccionan de (e), y A-B se
selecciona de (g), y R^{4} se selecciona de (i);
y sales del mismo;
y profármacos farmacéuticamente aceptables,
rompibles in vivo, de dicho compuesto de fórmula (I);
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto o dichos profármacos;
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de enfermedades susceptibles a la elevación de la
actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres
humanos, seleccionadas de diabetes mellitus, enfermedad vascular
periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia
cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio,
isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular,
hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, obesidad,
y acidemia láctica.
2. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según
la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona de alcoxi
C_{1-4}, halo, nitro, o R^{1} es
-X^{5}-R^{81}, en el que X^{5} es un enlace
directo, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO_{2}-, -NHSO_{2}-, y R^{81} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o
R^{1} es -X^{6}-R^{101}, en el que X^{6} es
-CO- y R^{101} es fenilo sustituido con halo.
3. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según
la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} se selecciona de fluoro
y cloro.
4. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según
la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R^{2} y R^{3} son
independientemente alquilo C_{k} opcionalmente sustituido con 1 a
2k+1 átomos seleccionados de fluoro y cloro, en el que k es
1-3,
o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquílico de 3
miembros.
5. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según
la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que uno de R^{2} y R^{3}
es metilo, y el otro es trifluorometilo.
6. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según
la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R^{4} es hidroxi,
hidrógeno o metilo.
7. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según
la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que R^{4} es
hidroxi.
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según
la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en el que n es 1.
9. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según
la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en el que el anillo C es
fenilo sustituido con un grupo seleccionado de P^{4}, en el que
P^{4} es como se define en la reivindicación 1.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en el que el
anillo C es fenilo sustituido en una posición para a
A-B mediante un grupo seleccionado de:
1) -X^{1}-R^{5}, en el que
X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{6}- o -CONR^{7}- (en los que R^{6} y R^{7} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxi o alcoxi C_{1-6}), y
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} el cual
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
hidroxi, alcoxi C_{1-6} e hidroxialquilo
C_{1-6}, con la condición de que
-X^{1}-R^{5} no sea hidroxi, alquilo
C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4};
2) -X^{1}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21},
en el que X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{6}- o -CONR^{7}- (en los que R^{6} y R^{7} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxi o alcoxi C_{1-6}),
X^{2} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{22}- o -CONR^{23}- (en los que R^{22} y R^{23}
representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxi o alcoxi C_{1-6}), y
R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} el cual puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi
C_{1-6}, o R^{21} es R^{41}, en el que
R^{41} es como se define en la reivindicación 1, con la condición
de que -X^{1}-alquilo
C_{1-6}-X^{2}-R^{21}
no sea alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4};
3) -Y^{2}Ar^{2}, en el que Y^{2} es
X^{1}, y en el que X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, -NR^{6}- o -CONR^{7}- (en los que R^{6} y R^{7}
representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el cual
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxi o alcoxi C_{1-6}), y
Ar^{2} es como se define en la reivindicación 1.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, en el que
A-B es -NHC(O)-.
12. Un compuesto de fórmula (I'):
en la
que:
n es 1 ó 2;
R^{a} es cloro, fluoro, bromo, nitro o
metoxi;
R^{b} es alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo C_{1-4},
carboxi o alcoxi C_{1-6}, o R^{b} es fenilo, un
anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado a carbono, que
contiene 1-2 átomos de nitrógeno, o un anillo
heteroarílico de 5 miembros, enlazado a carbono, que contiene
1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N, y S, en el que dicho fenilo o anillo heteroarílico está
sustituido con uno o más grupos seleccionados de
i)-iii), y está opcionalmente sustituido además con
un grupo seleccionado de iv):
i) -X^{a}-R^{c}, en el que
X^{a} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{d}- o -CONR^{e}- (en los que R^{d} y R^{e} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} el
cual está opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de
hidroxi o alcoxi C_{1-4}), y R^{c} se selecciona
de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} el cual está opcionalmente sustituido con
uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-4}, con la
condición de que -X^{a}-R^{c} no sea hidrógeno,
alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4};
ii) un resto heterocíclico de
4-12 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto
heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
hidroxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} o ciano;
iii) -X^{a}-alquil
C_{1-6}-X^{b}-R^{c},
en el que X^{a} y R^{c} son como se definen aquí anteriormente,
y X^{b} es -S-, -SO- o -SO_{2}-;
iv) ciano, hidroxi, halo, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4};
y sales del mismo;
y profármacos farmacéuticamente aceptables,
rompibles in vivo, de dicho compuesto de fórmula (I);
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto o dichos profármacos.
13. Un compuesto de fórmula (I') según la
reivindicación 12, en el que R^{a} es cloro o fluoro.
14. Un compuesto de fórmula (I') según la
reivindicación 12 ó 13, en el que R^{b} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, o
R^{b} es fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido con un
grupo seleccionado de i)-iii):
i) -X^{a}-R^{c}, en el que
X^{a} es -SO-, -SO_{2}-, -NR^{d}- o -CONR^{e}- (en los que
R^{d} y R^{e} representan cada uno independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1-4}), y R^{c} se selecciona de
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} el cual está opcionalmente sustituido con
uno o más hidroxi;
ii) un resto heterocíclico de
4-12 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, resto
heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático;
iii) -X^{a}-alquil
C_{1-6}-X^{b}-R^{c},
en el que X^{a} y R^{c} son como se definen aquí anteriormente,
y X^{b} es -S-.
15 Un compuesto de fórmula (I') según la
reivindicación 12, 13 ó 14, que se selecciona de:
(R)-N-[2-Cloro-4-(4-mesilfenilsulfinil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-
trifluoropropanamida;
(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-{2-Fluoro-4-[4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(2-metilsulfaniletilamino)fenil-sulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(metilsulfinil)fenilsulfinil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-[2-Cloro-4-(2-hidroxietilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-(2-Cloro-4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-{2-Cloro-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
(R)-N-[2-Cloro-4-(4-aminofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;
y sales del mismo;
y profármacos farmacéuticamente aceptables,
rompibles in vivo, de dicho compuesto de fórmula (I');
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto o dichos profármacos.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I') según la reivindicación 12, 13, 14 ó 15,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con
un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I') según la reivindicación 12, 13, 14 ó 15, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables son como
se definen para la fórmula (I'), excepto que se establezca de otro
modo) el cual comprende:
(a) desproteger un compuesto protegido de fórmula
(II'):
en la que Pg es un grupo protector de
alcohol;
(b) oxidar un compuesto de fórmula (VI'):
(c) acoplar el compuesto de fórmula (VII'):
en la que J es NH_{2}, con un ácido de fórmula
(VIII'):
en la que X es
OH;
(d) acoplar una anilina de fórmula (VII'), en la
que J es -NH_{2}, con un derivado de ácido activado, de fórmula
(VIII');
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IX'):
con una base, para producir el dianión, seguido
de tratamiento del dianión con oxígeno en presencia de un agente
reductor; o por tratamiento con un peroxiácido;
o
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XII'):
con un compuesto de fórmula R^{y}M, en la que M
es un metal alcalino, o con un compuesto de Grignard de fórmula
R^{y}MgBr o R^{y}MgCl, en las que uno de R^{x} y R^{y} es
CF_{3}, y el otro es
Me;
y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (I') en
otro compuesto de la fórmula (I');
ii) eliminar cualquiera de los grupos
protectores; o
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo.
18. Un compuesto de fórmula (I'), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 12-15, para uso como un
medicamento.
19. Un compuesto de fórmula (I'), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 12-15, para uso como un
medicamento para producir una elevación de la actividad de PDH en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
20. El uso de un compuesto de la fórmula (I')
según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15,
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica (que incluye
claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas
miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y
reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de
Alzheimer y aterosclerosis.
21. El uso de un compuesto de fórmula (I') según
una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados
mórbidos asociados con trastornos de la utilización de la glucosa,
tales como diabetes mellitus, obesidad, y acidemia láctica.
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