MXPA00011280A

MXPA00011280A - Uso de compuestos para la elevacion de la actividad de piruvato deshidrogenasa

Info

Publication number: MXPA00011280A
Application number: MXPA/A/2000/011280A
Authority: MX
Inventors: Nowak Thorsten; Roger John Butlin; Jeremy Nicholas Burrows; Michael Howard Block
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 2000-11-16
Publication date: 2002-07-25

Abstract

La presente invención se refiere a uso de compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos;y pro medicamentos escindibles in vivo farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I);y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o los promedicamentos;en la fórmula (I), el anillo C es fenilo o un anillo heteroarilo enlazado a carbono sustituido como se define dentro;R1 es un sustituyente orto como se define dentro;n es 1ó2;A-B es un grupo de enlace como se define dentro;R2 y R3 son como se define dentro;R4 es hidroxi, hidrógeno, halo, amino o metilo;en la fabricación de un medicamento para uso en la elevación de la actividad PDH en animales de sangre caliente tales como humanos. Se describen también las composiciones farmacéuticas, métodos y procesos para la preparación de compuestos de la fórmula (I).

Description

USO DE COMPUESTOS PARA LA ELEVACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE PIRUVATO DESHIDROGENASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos que elevan la actividad de dehidrogenasa de piruvato (PDH) elevada, el proceso para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la actividad PDH reducida, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la elevación de la actividad PDH en animales de sangre caliente tales como humanos. Dentro del trifosfato de adenosina (ATP) de tejidos se proporciona la energía para la síntesis de las moléculas complejas y, en el músculo para la contracción. El ATP está generado a partir de la anomalía de los sustratos ricos en energía tales como glucosa o ácidos grasos libres de cadena larga. En los tejidos oxidativos tales como músculos, la mayoría del ATP está generado a partir de CoA de acetilo que entran al ciclo del ácido cítrico, por lo tanto el suministro de CoA de acetilo es una determinante crítica de la producción de ATP en los tejidos oxidativos. El CoA de acetilo es producido ya sea por ß-oxidació de ácidos grasos o como un resultado de metabolismo de la glucosa mediante la trayectoria del glicolítico. La enzima regulatoria clave en "> * -** — ^-^¡ ||^y|...^,l|MpM^^ el control de la relación de la formación de CoA de acetilo a partir de glucosa es PDH que cataliza La oxidación del piruvato a CoA de acetilo y el dióxido de carbono con reducción concomitante del dinucleótido de adenina de nicotinamida (NAD) a NADH. En los estados de enfermedad tales como la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) y dependiente de insulina (IDDM), la oxidación de los lípidos se incrementa con una reducción concomitante en la utiÜ2,ación de glucosa, que contribuye a la hiperglicemia . La utilización de glucosa reducida en IDDM y NIDDM está asociada con una reducción en la actividad PDH. Además, una consecuencia adicional de la actividad PDH reducida puede ser que un incremento en la concentración de piruvato resulta ei la capacidad incrementada de lactato como un sustrato para la gluconeogénesis hepática. Es razonable prever que el incremento de la actividad de PDH puede aumentar la relación de la oxidación de glucosa y por lo tanto la utilización de glucosa total, además de reducir la producción de glucosa hepática. Otra contribución de factor a diabetes mellitus es la secreción de insulina deteriorada, que ha sido mostrada para ser asociada con la actividad PDH reducida en células ß pancreáticas (en un modelo genético roedor de diabetes mellitus Zhou et al (1996) Diabetes 45: 580-586) . La oxidación de la glucosa es capaz de proporcionar más moléculas de ATP por molécula de oxigene que la oxidación de ácidos grasos. En condiciones en doñee la demanda de energía puede ser el suministro de energía excedido, tal como la isquemia miocardial, claudicación intermitente, isquemia cerebral y reperfusión, (Zaidan et al., 1998, J. Neurochem. 70:233-241), alterar el balance de la utilización de sustrato en favor del metabolismo de glucosa mediante la elevación de la actividad de PDH puede ser esperada para mejorar la capacidad de mantener los niveles de ATP y por lo tanto la función. Un agente que es capaz de elevar la actividad PDH también puede ser esperado para ser benéfico en las condiciones de tratamiento en donde un exceso de ácido láctico circulante se manifiesta tal como en ciertos casos de asepsia. El agente de ácido dicloroacético (DCA) que incrementa la actividad de PDH después de la administración aguda en animales, (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18), ha sido mostrado para tener los efectos predichos en la reducción de glicemia, (Stacpoole et al., 1978, N. Engl. J. Med. 298: 526-530), y como una terapia para la isquemia miocardial (Bersin and Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) y la acidemia láctica, (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396). El PDH es un complejo de multienzima -M^^^^^^^^^M^^M&^^^^^m?^U&é l^^^, intramitocondrial que consiste de copias múLtiples de varias subunidades que incluyen tres actividades de enzima El, E2 y E3, requeridas para el complemento de la conversión del piruvato a CoA acetilo (Patel and Roche 1990; FASEB J., 4: 5 3224-3233) . El cataliza la remoción no reversible de C02 de piruvato; E2 forma CoA de acetilo y E3 reduce NAD a NADH. Las dos actividades de enzima adicionales se asocian con el complejo: una cinasa específica que es capaz de fosforilar El en tres residuos de serina y una fos fratasa específica holgadamente asociada que invierte la fosforilación. La fosforilación de uno solo de los tres residuos de serina suministra el El inactivo. La proporción del PDH en su estado (desfosforilatado) activo se determina mediante un balance entre la actividad de la cinasa y la fosfatasa. La actividad de la cinasa puede ser regulada ín vivo mediante las concentraciones relativas de los sustratos metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/CoA acetilo y (ADP) difosfato de adenina/ATP así como la disponibilidad del piruvato por sí mismo . 20 Las Publicaciones de Patentes Europeas Números 617010 y 524781 describen los compuestos que son capaces de relajar el músculo liso de vejiga y que pueden ser usados en el tratamiento de incontinencia de necesidad urgente. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son bien conocidos en la elevación de la actividad de PDH, una ¿¿i&Zt^Z&f^^ propiedad en ninguna parte descrita en EP 0617010 y EP 524781. La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que ciertos compuestos de actividad de PDH elevada, una propiedad de valor en el tratamiento de los estados de enfermedad asociados con los desórdenes de la actividad de glucosa tales como diabetes mellitus, obesidad, (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142), y acidemia láctica. Adicionalmente, los compuestos pueden ser esperados para tener la utilidad en enfermedades en donde el suministro de sustratos ricos en energía a los tejidos se limita tal como la enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), falla cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, debilidad de músculo, hiperlipidemias y aterosclerosis (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530). Un compuesto que activa el PDH puede también ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD) (J Neural Transm (1998) 105, 855-870) . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I) : (I) en donde : el anillo C es como se definió en (a) o (b) ; R1 es como se definió en (c) o (d) ; n es 1 ó 2 ; R2 y R3 son como se definieron en (e) o (f); A-B es como se definió en (g) o (h) y R4 es como se definió en (i) o (j) en donde (a) el anillo C es fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; en donde el fenilo o rieteroarilo está sustituido en el carbono en una o ambas posiciones meta a la posición de A-B unido o en el carbono en la posición para a la posición A-B unida mediante la posición P1 o P2 (en donde P1 y P2 son como se definen en lo siguiente) , y además, en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en carbono en cualquier posición o posiciones meta restantes o la posición para mediante P1 o P3, (en donde P1 y P3 son como se define en lo siguiente) ; (b) el anillo C se selecciona de los siguientes cinco grupos: (i) el fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el fenilo o heteroarilo está sin sustituir excepto por (R1)n en donde R1 y n son como se define en lo siguiente; *&^- (ii) una triazina unida al carbono opcionalmente sustituida por un anillo de carbono en una posición meta o para a A-B unida por 1 sustituyente seleccionado de P , P , P3 y P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; (iii) un grupo heteroarilo unido al carbono de 6 miembros que contienen 1-3 átomos de nitrógeno, en donde uno o más anillos de átomos de nitrógeno se oxidizan para formar el N-óxido, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido a cualquiera de las posiciones meta o para a A-B unida por 1-3 sustituyentes seleccionados de P1, P2, P3 y P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; (iv) el fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido en una posición meta o para a A-B unida por 1 sustituyente seleccionado de P3 y P4, en donde P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; y (v) el fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido en cualquiera de las posiciones meta o para a A-B unida por 2-3 sustituyentes seleccionados de P1, P2, P3 y P4, con la condición de que si uno o más de los sustituyentes es P1 y P2 entonces por lo menos otro de los sustituyentes sea P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; P1 es ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, o trifluorometilsulfañilo; P2 es -Y1Ar1, en donde Ar1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, un anillo heteroar lo de 6 miembros unido al carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un anillo heteroarilo de 5 miembros unido al carbono que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en carbono, con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1, en donde Q1 es como se define en lo siguiente; e Y1 se selecciona de -CO-, -SO-, y -S02-; P3 es alquilo de C_._ , haloalquilo de C2_ , alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C2_ , alqueniloxi de C2-4- halo o hidroxi; P4 se selecciona de los siguientes ocho grupos; 1) halosulfonilo, cianosulfañilo; 2)-X1-R5, en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -S020-, -NR5-, -N+0~R6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NR1]"S02-, -CH2-, -NR12C00-, -CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSMR16- , NR17C0NR18- o -NR19CONR20SO2- (en donde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_ , cuyo alquilo de C?-puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxi de C?-6 o alquilsulfanilo de C?_3) y R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 y alquinils de C2-6 cuyo alquilo de C-6 cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_4, carboxi, alcoxi de C?-6 e hidroxialquilo de C?_6 con la condición de que P4 no sea trifluorometilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?_ , haloalquilo de C?-4, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_ o alqueniloxi de C2-4; 3) -X1-alquilo de C?-6-X2-R21 en donde X1 es como se define en lo siguiente, X2 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -SO20-, -NR22-, -N+0~R22-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR23-, -NR24CO-, -NR25COO-, -S02NR26-, -NR27S02-, -CH2-, -S02NR28C0-, -OCONR29-, -CSNR30-, -NR3ICS-, -NR32CSNR33- , -NR3CONR35, -CONR36S02-, -NR3CONR38S02- , -S02NR39CONR4°- o -S02NR39CNNR4°- (en donde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C?_4, cuyo alquilo de C?-4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_4, carboxi, alcoxi de C?_6 o alquilsulfanilo de C?-3) y R21 es hidrógeno o alquilo de C?-4 cuyo alquilo de C?- es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?-4, carboxi, alcoxi de C?_6 e hidroxialquilo de C?_6 o R es R41 en donde R41 es fenilo o una porción heterocíclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S cuya porción heterocíclica puede ser aromática o no aromática y cuya porción de fenilo o heterocíclico es opcionalmente sustituida por 1-6 sustituyentes de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente con la condición de que P4 no sea alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_4, alcoxi de C?-4 o haloalcoxi de C?_ ; 4) -X^alquenilo de C2-d-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente con la condición de que P4 no sea alqueniloxi de C2_4; 5) -X^alquinilo de C2-6-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se define en lo siguiente; 6) -X^C-cicloalquilo de C3-7-X2-R21 en donde X1, X2 y R son como se definen en lo siguiente; 7) -X1-alquilo de C?_6-cicloalquilo de C3-7-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; y 8) -Y2Ar2 en donde Y2 es X1 en donde X1 es como se define en lo siguiente y Ar2 se selecciona de los siguientes seis grupos : (i) el fenilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros unido al carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un anillo heteroarilo de 5 miembros unidos al carbono que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S, en donde el fenilo o anillo heteroarilo está sustituido en carbono, con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 y Q2 incluyendo por lo menos un sustituyente seleccionado de Q2, en donde Q1 y Q2 son como se definen en lo siguiente; (ii) una triazina unida al carbono o un anillo de heteroarilo de 5 miembros unidos al carbono que contiene 3-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S; en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 y Q2 en donde Q1 y Q2 son como se define en lo siguiente; (iii) una porción heterocíclica no aromática de 4-12 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S, en donde la porción heterocíclica está opcionalmente sustituida con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente, con la condición de que si Ar2 es un anillo heterocíclico unido al nitrógeno Y2 no sea -S02-; (iv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S, cuyo anillo heteroarilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo seleccionado de alquilo de C?_6, alcanoilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N- (alquilo de C-d) carbamoilo, N, N- (alquilo de C?-ß) 2carbamoilo, benzoilo o | ^ __. jtüj.j — ^ —.«» .». ** .ha.. £M u?A ttt¡m? tt?*.m,..^^p.a 1 , fenilsulfonilo y cuyo anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente; (v) una porción heterocíclica aromática de 7-12 miembros unidos al carbono que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S en donde la porción heterocíclica está opcionalmente sustituida con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente; y (vi) Ar1 con la condición de que si Ar2 tiene un valor Ar1 entonces Y2 no sea -CO-, -SO- o -S02-; Q1 es alquilo de C?- , haloalquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?_ , alqueniloxi de C2_4, ciano, nitro, halo o trifluorometilsulfañilo; Q se selecciona de los siguientes diez grupos: 1) oxígeno (formando un grupo oxo cuando está unido a un anillo de carbono y forma un N-óxido cuando un anillo de nitrógeno es oxidizado) ; 2) halosulfonilo, cianosulfañilo; 3) -X3-R5 en donde X3 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -S020-, -NR42-, -N+0"R42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR44CO-, -NR5COO-, -S02NR46-, -NR47S02-, -CH2-, -S02NR48CO-, -OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR54CONR55-, -CONR56S02-, -NR57CONR58S02- , -S02NR57CNNR58- o -S02NR59CONR60- (en donde R42, R43, R44, R45, r aAíj. ¿ ÍA,, .„. . ^*^^^^^^¿^^^*¿^^^^^^^tk&^í^^í^ífc^Sá«íK^^ááfc^??¿^^^ R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 y R60, cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_4, cuyo alquilo de C?-4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?-4, carboxi, alcoxi de C?-6 o alquilsulfanilo de C?_3) y R5 es como se define en lo siguiente, pero con la condición de que Q no sea trifluorometilsulfañilo, alquilo de C?- , haloalquilo de C?- , alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?-4 o alquenilcxi de C2-4; 4) R41, en donde R41 es como se define en lo siguiente; 5) -X3-alquilo de C?_6-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente, pero con la condición de que Q2 no sea alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-4, alcoxi de C?_4 o haloalcoxi de C?- ; 6) -X3-alquenilo de C2_6-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente, pero con la condición de que Q2 sea alqueniloxi de C2-4; 7) -X3-alquenilo de C2-6-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; 8) -X3-cicloalquilo de C3-7-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; 9) -X3-alquilo de C?_6-cicloalquilo de C3-7-X2-R21, en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; y 10) -X3-R41 en donde R41 y X3 son como se definen en lo siguiente; Q3 se selecciona de los siguientes cuatro grupos: 1) oxígeno (formando un grupo oxo cuando se une a un anillo de carbono y forma un N-óxido cuando un anillo de nitrógeno se oxidiza) ; 2) ciano, nitro o halo; 3) halosulfonilo, cianosulfañilo; y 4) -X4-Rdl en donde X4 es un enlace directo, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0S02-, -S020-, -NR62-, -N+0~R62-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR63-, -NRß4C0-, -NR65COO-, -S02NR66-, -NR67S02-, -CH2-, -S02NR68C0-, -OCONR69-, -CSNR70-, -NR71CS-, -NR72CSNR73-, -NR74CONR75-, -CONR76S02-, -NR77CONR78S02-, -S02NR79CNNR80- o -S02NR79C0NR80- (en donde R62, R63, R64, R65, R66, R67, R58, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 y R80 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?-4, cuyo alquilo de C?_ puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_4, carboxi, alcoxi de C?_4, o alquilsulfanilo de C?_3) y R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2_6, cuyo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-g está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_4, carbox , alcoxi de C?-6 e hidroxialquilo de C?-6; (c) R1 está unido al anillo C en un carbono orto a la posición de la unión A-B y se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-4, haloalquilo de C?- , alcoxi de C?_ 4, haloalcoxi de C?- , alqueniloxi de C2- , ciano, nitro, halo, trifluorometilsulfañilo e hidroxi; (d) R1 está unida al anillo C en un átomo de carbono orto a la posición de enlace A-B y se selecciona de los siguientes dos grupos: 1) -X5-R81 en donde X5 es un enlace directo, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -S020-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -S02NR86-, -NR87S02-, -CH2-, -S02NR88C0-, -OCONR89-, -CSNR90-, -NR91CS-, -NR92CSNR93-, -NR94CONR95-, -CONR96S02-, -NR97CONR98S02- , -SO2NR99CNNR10°- o -S02NR99C0NR100- (en donde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97 , R98, R99 y R100 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_ , cuyo alquilo de C?- puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?-4, carboxi, alcoxi de C?-6 o alquilsulfanilo de C?_3) y R81 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2-6, cuyo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?-4, carbox:., alcoxi de C?_6 e ^^^^^^í^^ hidroxialquilo de C?_g, con la condición de que R1 no sea trifluorometilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_ o alqueniloxi de C2- 4; y 2) -X6-R101 en donde X6 se selecciona de un enlace directo, -CO-, -0-, -0CH2-, -S-, -SO-, -S02- y -NR102- (en donde R102 es hidrógeno o alquilo de C?_4 cuyo alquilo de C1-4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, aicoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxi de C?-6 o alquilsulfañilo de C?_3) y R101 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, trifluorometilsulfañilo, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?_d, alcoxi de C?-6. haloalcoxi de C1-6, alqueniloxi de C2_6, halo, hidroxi y amino; n es 1 ó 2 ; (e) cualquiera de R2 y R3 son independientemente alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido de 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es el número de átomos de carbono en tal alquilo de C?_3, con la condición de que R2 y R3 no sean metilo; o R y R , juntos con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-5 miembros opcionalmente sustituidos de 1 a 2m-2 átomos de flúor, en donde m es el número de átomos de carbono en tal anillo; (f) R2 y R3 son metilo o uno de R2 y R3 es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido de 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es el número de átomos de carbono en el alquilo de C?-3, con la condición de que cuando cualquiera de R 2 o R3 sea halo, R4 no sea hidroxi y con la condición de que cuando cualquiera de R2 o R3 sea hidrógeno, R4 no sea hidrógeno; (g) A-B se selecciona de -NHCO-, -0CH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-vinileño, y etinileno; 10 (h) A-B es -NHCS- o -C0CH2-; (i) R4 es hidroxi; (j) R4 es hidrógeno, halo, amino o metilo; aunque excluyendo los compuestos en donde el anillo C se selecciona de (a) y R1 se selecciona solamente de (c) y 15 R2 y R3 se seleccionan de (e) y A-B se selecciona de (g) y R4 se selecciona de (i); y sales de las mismas; y los fármacos capaces de desdoblar in vivo farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (i); 20 y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de los profármacos; en la fabricación de un medicamento para el uso en la elevación de la actividad PDH en los animales de sangre caliente tales como humanos. 25 Venta osamente Q1 es alquilo de C?_2, haloalquilo de .-.y.»a¡aas.,[?la?ai«^yi^a¡ ^ - <, . . _, ___,!_..__> „ .. * *.. *,~*^ *a**?**¿»>¿*?&*m' C?_2, alcoxi de C?_2, ciano o halo. En una modalidad de la presente invención Ar1 es fenilo o 4-piridilo y está opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente. En otra modalidad de la presente invención Ar es fenilo y está opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente . De manera preferible Y1 es -S02- o -SO-, más preferiblemente -S02-. Los valores ventajosos para X1 son un enlace directo -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6-, -CO-, -COO-, -OCO-, CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NRuS02-, -CH2-, -NR12COO-, -CSNR13-, -NR1CS-, -NR15CSNR16- , -NR17C0NR18- y -NR19CONR20SO2- (en donde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alco.<ietilo de C?_2) . Los valores preferidos para X1 son -O-, -SO-, -S02-, -NR6-, -COO-, -CONR7-, -NR8CO-, -NR^SO;,-, -CH2- y -NR12COO- (en donde Rd, R7, R8, R11 y R12, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?-2) . Los valores más preferidos de X1 son -SO- y -S02-. Ventajosamente R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2_4 y alquinilo de C2_ , cuyo alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4 está opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente. De manera preferible R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_4 y cicloalquilo de C3_7, cuyo alquilo de C?_4 o cicloalquilo de C3-7, es opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente. Ventajosamente los valores para X2 son -0-, -NR22-, -S-, -SO- y -S02- (en donde R22 es hidrógeno o alquilo de C?_ Los valores más preferidos para X2 son -0- y -NR22-, -S-, -SO- y -S02- (en donde R22 es hidrógeno o alquilo de Cl-2 Los valores más preferidos para X" son -0- y -NR 22- (en donde R22 es hidrógeno o alquilo de C?_2) . Los valores ventajosos para X4 son un enlace directo, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR62-, -C0-, -COO-, -0C0-, -CONR63-, -NR64CO-, -NR65COO-, -S02NR66-, -NR67S02-, -CH2-, -S02NR68C0-, -OCONR69-, -CSNR70-, -NR71CS-, -NR72CSNR73- , -NR74CONR75-, -CONR76S02-, -NR77CONR78S02- y -S02NR79CONR80- (en donde R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 y R80 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?_2) . Los valores preferidos para X4 son -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR62-, -COO-, -CONR63-, -NR6CO- y -NR67S02- (en donde R62, R63, R64 y R67 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?_2) .

Los valores más preferidos para X4 son -0-, -S-, -SO- y -S02-. En otro aspecto de la invención los valores más preferidos para X4 son -O-, -S-, -SO-, -CONR'53- y -S02- . Ventajosamente R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2- y alquinilo de C2_4, cuyo alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4 está opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente. Preferiblemente R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_4 y cicloalquilo de C3_7, cuyo alquilo de C?-4 y cicloalquilo de C3-7 está opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente. Ventajosamente, Q3 se selecciona de los siguientes tres grupos : (i) oxígeno (formando un grupo oxo cuando se une a un anillo de carbono y formando un N-óxido cuando un anillo de nitrógeno se oxidiza) ; (ii) ciano, nitro o halo; y (?ü) -X4-R61 en donde X4 y R61 son como se definen en lo siguiente. Ventajosamente R41 es fenilo, un anillo aromático heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S o una porción no aromática heterocíclica de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S cuyo fenilo, anillo aromático heterocíclico o porción no aromática heterocíclica está opcionalmente sustituida como se define en lo siguiente. 5 Ventajosamente R21 es hidrógeno o alquilo de C?- . Ventajosamente X3 es un enlace directo, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR44CO-, -NR45COO-, -S02NR46-, -NR47S02-, -CH2-, -S02NR8CO-, -OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR54C0NR55- , -CONR56S02-, -NR57C0NR58S02- o -S02NR5 C0NR6°- (en donde R42, R43, R44, R45, 46 R47 R48 R49 R50 R51 R52 R53 R54 R55 R56 R57 R58 R59 , r? , J , , rs. , J , i\ , j . , , , , K , r\ , K y R °, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?_2) . De manera preferible X3 es -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR42-, -COO-, -CONR43-, -NR4 C0-, -S02NR46-, -NR47S02-, -S02NR48CO- o -CONR56S02- (en donde R42' R43, R44, R46, R47, R48 y R56 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?_2) . Ventajosamente Q2 se selecciona de los siguientes 20 siete grupos: 1) oxígeno (formando un grupo oxo cuando se une a un anillo de carbono y forma un N-óxido cuando un anillo de nitrógeno se oxidiza) ; 2) halosulfonilo, cianosulfañilo; 25 3) -X3-R5 en donde X3 y R5 son como se definen en lo siguiente, pero con la condición de que Q2 no sea tpfluorometilsulfañilo, alquilo de C?- , haloalquilo de C?- , alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?-4 o alqueniloxi de C2_4; 4) R41 donde R41 es como se definió en lo siguiente; 5) -X3-alquilo de C _4-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; 6) -X3-cicloalquilo de C3-7-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; y 7) -X3-R41, en donde R41 y X3 son como se definen en lo siguiente. Preferiblemente Q2 es -X3-R5 en donde X3 y R5 son como se definen en lo siguiente, pero con la condición de que Q2 no sea trifluorometilsulfañilo, alquilo de C?- , haloalquilo de C?- , alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?- o alqueniloxi de C2_4. Ventajosamente Ar2 se selecciona de los siguientes dos grupos : 1) fenilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros unido al carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un anillo heteroarilo de 5 miembros unido al carbono que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo fenilo o heteroarilo está sustituido en carbono, con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 y Q2, incluyendo por lo menos un sustituyente seleccionado de Q2 en donde Q1 y Q2 son como se definen en lo siguiente; y J¿ ,. ¿j^.^. ^^^^_^g^jj^^&*|i<&£^ g^ g*gg^^ 2) Ar1 con la condición de que si Ar2 tiene un valor Ar1, entonces Y2 no sea -CO-, -SO- o -S02-. Preferiblemente Ar2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Q . Ventajosamente P4 se selecciona de los siguientes cinco grupos : 1) halosulfonilo, cianosulfañilo; 2) -X1-R5 en donde X1 y R5 son como se define en lo siguiente con la condición de que P4 no sea trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoro etilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_4, alcoxi de C?_ , haLoalcoxi de C?_ o alqueniloxi de C2-4; 3) -X^alquilo de C?_4-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; 4) -X^cicloalquilo de C3-7-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; y 5) -Y2Ar2 en donde Y2 y Ar2 son como se definen en lo siguiente. Preferiblemente, P4 se selecciona de los siguientes tres grupos : 1) halosulfonilo, cianosulfañilo; 2) -X1-R5, en donde X1 y R5 son como se definen en lo siguiente, con la condición de que P4 no sea trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?_ , haloalquilo de C1-4, alcoxi de C?_ , haloalcoxi de C?- o alqueniloxi de C2-4,- y 3) -Y2Ar2 en donde Y2 y Ar2 son como se definen en lo siguiente. Venta osamente R101 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, trifluorometilsulfañilo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?- , alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?-4, alqueniloxi de C2_ , halo, hidroxi y amino. Ventajosamente, X6 se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -S02- y -NR102- (en donde R102 es hidrógeno o alquilo de C?_2) . Ventajosamente, R81 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2_ , y alquinilo de C2-4 cuyo alquilo de C?-4, cicíoalquilo de C3-7, alquenilo de C2_4 o alquinilo de C2_ , está opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente. Preferiblemente R81 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-4 y cicloalquilo de C3-7, cuyo alquilo de C?_ y cicloalquilo de C3-7 está opcionalmente sustituido como se definen en lo siguiente. Ventajosamente X5 es un enlace directo, -O-, -S- -SO-, -S02-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO- -NR85COO-, -S02NR86-, -NR87S02-, -CH2-, -S02NR88CO-, -OCONR89- -CSNR90- , -NR91CS- , -NR92CSNR93- , -NR94CONR95- , -CONR96S02--NR97CONR98S02 - o - S02NR99C0NR100- ( en donde R82 , R83 , R84 , R85 Rc Ra Ra R 89 R 90 R 91 R 92 R 93 R 94 R 95 R 96 R 97 Rs R" y R 100 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_2, o alcoxietilo de C?-2) . Preferiblemente X5 es un enlace directo, -O-, -NR82-, -CO-, -COO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR87S02- (en donde R82, R83, R84 y R87 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?_2) . Ventajosamente los valores para RL en el grupo (c) son alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_ , alcoxi de C?-4, ciano, nitro, halo e hidroxi. Los valores preferidos para R1 en el grupo (c) son alquilo de C?_2, alcoxi de C?_2, ciano, nitro, halo e hidroxi. Los valores más preferidos para R1 en el grupo (c) son metilo, metoxi, nitro, flúor, cloro, bremo e hidroxi. Los valores particulares para R1 en grupo (c) son metoxi, nitro, flúor, cloro, bromo e hidroxi. En un aspecto de la invención preferiblemente R1 se selecciona de halo, nitro, alquilo de C_4, alcoxi de C?_ , alquenilo de C2_4, alquinilo de C2-4 e hidrógeno. En otro aspecto de la invención, preferiblemente R1 se selecciona de alcoxi de C?_ , halo, nitro, o R1 es X5 5-Rr.81 en donde X es un enlace directo, -NH-, -NHCO-, -SO-, -S02-, -NHS02- y R81 es H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-d, alquinilo de C2-S o R1 es -X6-R101 en donde -Xd es -CO- y R101 es fenilo sustituido por halo.

En un aspecto adicional de la invención preferiblemente R1 se selecciona de flúor y cloro. En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente R1 no es hidrógeno. Preferiblemente n es 1. Un valor preferido para A-B en el grupo (g) es NHCO. Ventajosamente los valores para el anillo C en el grupo (a) son: fenilo o piridilo unido al carbono en donde el fenilo o piridilo está sustituido como se define en lo siguiente . Los valores más ventajosos para el anillo C en el grupo (a) son: fenilo o piridilo unido al carbono en donde el fenilo o piridinilo está sustituido en el carbono en la posición para a la posición de la unión A-B por un grupo seleccionado de ciano, trifluorometilo, nitro trifluorometoxi, trifluorometilsulfañilo y un grupo P (en donde A-B y P2 son como se define en lo siguiente) . Los valores preferidos para el anillo C en el grupo (a) son: fenilo o piridilo unido al carbono en donde el fenilo o piridilo está sustituido en carbono en la posición para a la posición de la unión A-B mediante un grupo ,?* ? k aáa-j-j,.<feyfcj¿j« ,jL seleccionado por ciano, trifluorometilo, nitro y un grupo P (en donde A-B y P2 son como se define en lo siguiente) . Los valores más preferidos para el anillo C en el grupo (a) son: fenilo o piridilo unido al carbono en donde el fenilo o piridilo está sustituido en el carbono en la posición para en la posición de la unión A-B mediante un grupo P2 (en donde A-B y P2 son como se define en lo siguiente) . Un valor particular para el anillo C en el grupo (a) es fenilo el cual está sustituido come se define en lo siguiente . Un valor más particular para el anillo C en el grupo (a) es fenilo el cual está sustituido en carbono en la posición para a la posición de unión A-B mediante el grupo P (en donde A-B y P2 son como se define en lo siguiente) . Ventajosamente los valores para el anillo C en el grupo (b) son: (i) fenilo o piridilo en donde el fenilo o piridilo está sin sustituir excepto por (R1)n. en donde R1 y n son como se definen en lo siguiente; (ii) una triazina unida al carbono opcionalmente sustituida en un anillo de carbono en la posición para a la unión A-B en un sustituyente seleccionado de P1, P2, P3 y P4, en donde A-B, P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo ¿^¡^^^^^^^ ^?^^m^^^^^^^^^^^^^^t^^^^^^^^^^^^^^L^^ siguiente : (iii) un grupo heteroarilo unido al carbono de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno en donde uno o más anillos de átomos de nitrógeno se oxidizan para formar el N-óxido, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido en la posición para a la unión A-B por 1 sustituyente seleccionado de P1, P2, P3 y P4, en donde A-B, P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; (iv) el fenilo piridilo unido al carbono en donde el fenilo o piridilo está sustituido en la posición para a la unión A-B, por 1 sustituyente seleccionado de P3 y P4, en donde A-B, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; y (v) fenilo o piridilo unido al carbono, en donde el fenilo o piridilo está sustituido en cualquiera de las posiciones meta o para a la unión A-B por 2-3 sustituyentes seleccionados de P1, P2, P3 y P4, con la condición de que si uno o más de los sustituyentes es P1 o P2 entonces por lo menos uno de los otros sustituyentes es P4, en donde A-B, P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente. Los valores más ventajosos para el anillo C en el grupo (b) son: (i) fenilo o piridilo, en donde el fenilo o piridilo está sin sustituir excepto por (R1).! en donde R1 y n son como se definen en lo siguiente; (ü) un grupo heteroarilo unido al carbono de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, en donde uno o más átomos de nitrógeno se oxidizan para formar el N-óxido, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido en la posición para a la unión A-B, por 1 sustitu ente seleccionado de P1, P2, P3, y P4, en donde A-B, P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; y (iii) fenilo o piridilo unido al carbono en donde el fenilo o piridilo está sustituido en una posición para a la unión A-B por 1 sustituyente seleccionado de P3 y P4, en donde A-B, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente. Los valores preferidos para el anillo C en el grupo (b) son: (i) fenilo o piridilo en donde el fenilo o piridilo está sin sustituir excepto por (R1)... en donde R1 y n son como se definen en lo siguiente; y (ii) fenilo o piridilo unido al cerbono en donde el fenilo o piridilo está sustituido en la posición para a la unión A-B en un sustituyente seleccionado de P3 y P4, en donde A-B, P3 y P4 son como se define en lo siguiente. Los valores más preferidos para el anillo C en el grupo (b) son: (i) fenilo o piridilo en donde el fenilo o piridilo están sin sustituir, excepto por (R1)n en donde R1 y n son como se definen en lo siguiente; (ü) fenilo o piridilo unido al cairbono en donde el ^^^*^^_ ¡£j^^ Éi^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^_^^^^^^^^^íl^ ^^3ÍJ fenilo o piridilo está sustituido en una posición para a la unión A-B por -Y2Ar2 en donde A-B, Y2 y Ar2 son como se definen en lo siguiente. Un valor particular para el anillo C en el grupo (b) es fenilo en donde el fenilo está sustituido en una posición para a la unión A-B por -Y2Ar2 en donde A-B, Y2 y Ar son como se definen en lo siguiente. En una característica adicional de la invención, preferiblemente el anillo C es fenilo sustituido por un grupo seleccionado de P4 en donde P4 es como se define anteriormente . Más preferiblemente el anille C es fenilo sustituido en una posición para a A-B por un grupo seleccionado de: 1) -Xx-R5 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6- o -CONR7- (en donde Rd y R7 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_4 cuyo alquilo de C?-4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de Cx-ß) y R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C-6, cuyo alquilo de C?_6, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y alcoxi de C?_6 e hidroxialquilo de C?_6, con la condición de que -X1-R5 no sea hidroxi, alquilo de C?-4 o alcoxi de C?- ; 2) -X1-alquilo de C?-6-X2-R21 en donde X1 es un enlace .yy^ ^^^^^^úggj^&^y^i Li^^ directo, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6- o -CONR7- (en donde Rd y R7 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?-4, cuyo alquilo de C1-4 puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de Ci-e) , X2 es un enlace directo, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR22- o -CONR23- (en donde R22 y R23 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1-4, cuyo alquilo de C1-4 puede opcionalmente estar sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de C?-d) y R21 es hidrógeno o alquilo de C?_ , cuyo alquilo de C?-4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de C?-d o R21 es R41 en donde R41 es como se define en lo siguiente con la condición de que -X -alquilo de C?-6~X2-R21 no es alquilo de C?-4 o alcoxi de C?_4; 3) -Y2Ar2 en donde Y2 es X1 en donde X1 es un enlace directo, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6- o -CONR7- (en donde Rd y R7 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1-4, cuyo alquilo de C?_4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de Cx-ß) y Ar2 es como se define en lo siguiente. Ventajosamente cuando se selecciona del grupo (e) R2 y R3 son independientemente alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido por 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro, en donde k es el número de átomos de carbono en el alquilo de C?-3, con la condición de que R2 y R3 no sean metilo; o R2 y R3, juntos con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo ciclopropano opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos de fluoro. Preferiblemente, cuando se selecciona del grupo (e) R2 y R son independientemente alquilo de C?-3, opcionalmente sustituido por 1 a 2k+l átomos de flúor, en donde k es el número de átomos de carbono en el alquilo de C?_3, con la condición de que R2 y R3 no sean metilo; o R2 y R3 juntos con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo ciclopropano opcionalmente sustituido de 1 a 4 átomos de fluoro. Más preferiblemente cuando se selecciona del grupo (e) R2 y R3 son independientemente metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo y perfluoroetilo con la condición de que R2 y R3 no sean metilo; o R2 y R3, juntos con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo ciclopropano opcionalmente sustituido de 1 a 4 átomos de fluoro. Particularmente cuando se selecciona del grupo (e) R2 y R3 son independientemente metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, con la ccndición de que R y R3 no sean metilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se .... i,,..,,. , . __ «.a.yjtj ., , £>*.-.,, . ..... \, *j*?*ati*?k. tík *-k- ? saatBr- fete^ unen forman un anillo de ciclopropano opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos de fluoro. Ventajosamente cuando se selecciona del grupo (f) R2 y R3 son metilo o uno de R2 y R3 es hidrogeno o halo y el otro es halo o alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido por 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y clore en donde k es el número de átomos de carbono en el alquilo de C?-3, con la condición de que cuando cualquiera de R o R3 sea halo R no sea hidroxi y con la condición de que cuando cualquiera de R2 y R3 sea hidrógeno, R4 no sea hidrógeno. Más ventajosamente, cuando se selecciona del grupo (f) R2 y R3 son metilo o uno de R2 y R3 es hidrógeno o cloro y el otro es cloro o metilo con la condición de que cuando cualquiera de R2 o R3 sea cloro, R4 no sea nidroxi, y con la condición de que cuando cualquiera de R2 o R3 sea hidrógeno, R4 no sea hidrógeno. Preferiblemente, cuando se selecciona del grupo (f) R2 y R3 son ambos metilo o cloro con la condición de que cuando R2 y R3 sean cloro, R4 no sea hidroxi. Más preferiblemente, cuando se selecciona del grupo (f) R2 y R3 son metilo. Preferiblemente cuando se selecciona del grupo (j) R4 es hidrógeno. Donde es aplicable, la configuración R generalmente representa una estereoquímica preferida por los compuestos de i*í t ¡i J í,;? -:ií& - . _^^3^|gs4^^£?^^^£^S**igjg4^&?Íi¡^g^ ?íg^^fc^^|g 4¡*^^ la fórmula ( I ) : Preferiblemente R1 se selecciona del grupo (c) como se definió en lo siguiente. Preferiblemente A-B se selecciona del grupo (g) como se define en lo siguiente. Preferiblemente R4 se selecciona del grupo (i) como se define en lo siguiente. En otro aspecto de la invención, preferiblemente R4 es hidroxi, hidrógeno o metilo. Ventajosamente el anillo C se selecciona de los siguientes valores a partir del grupo (a) : fenilo sustituido en la posición para a la posición de la unión A-B, por -Y Ar en donde Y1 es -SO- o -S02- y Ar1 es fenilo o 3-piridilo cuyo fenilo o 3-piridilo está opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente; o de los siguientes valores del grupo (b) : (i) fenilo sin sustituir, excepto por (R1).! en donde R1 y n son como se definen en lo siguiente; y (ii) el fenilo sustituido en la posición para a la unión A-B por 1 sustituyente seleccionado de P3 y P4 en donde P3 y P4 son como se definen en lo siguiente. Más ventajosamente el anillo C se selecciona de los siguientes valores del grupo (a) : fenilo sustituido en la posición para a la posición de unión A-B por -Y Ar en donde Y1 es -SO- o -S02- y Ar1 es fenilo o 3-piridilo cuyo fenilo o -Í-'¿ -*-***-*-*»*....M. !, .*. mM,C?m¿J?K M . ,^A. .. -,_.. >^.jWMM> >^» _-,- .^~.- , '^ ff il 3-piridilo está opcionalmente sustituido corro se define en lo siguiente; o de los siguientes valores del grupo (b) ; (i) el fenilo sin sustituir, excepto por (R1).. en donde R1 y n son como se definen en lo siguiente; y (ii) el fenilo sustituido en la posición para a la unión A-B por 1 sustituyente seleccionado de halo y P4 en donde P4 se selecciona de tres de los siguientes grupos : 1) halosulfonilo, cianosulfañilo; 2) -X1-R5 en donde X1 y R5 son como se definen en lo siguiente, con la condición de que P4 no sea trifluorometilo, triflurometoxi, trifluorometilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C1-4 o alqueniloxi de C2_4,- y 3) -Y2Ar2 en donde Y2 y Ar2 son como se definen en lo siguiente. Preferiblemente el anillo C se selecciona de los siguientes valores del grupo (a): el fenilo sustituido en la posición para a la posición de la unión A-B por -Y1Ar1 en donde Y1 es -SO- o -S02- y Ar1 es fenilo o 3-piridilo cuyo fenilo o 3-piridilo está opcionalmente sustituido como se define en lo siguiente; o de los siguientes valores del grupo (b) : (i) fenilo sin sustituir excepto por (R1)!! en donde R1 y n son como se definen en lo siguiente; y í^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ -^^^^^^g^^í^^^^^^^^^^^^^^«^«^^^^^^^^tó^^&^^^Ai^^^tó^^É|^tí^ (ii) fenilo sustituido en la posición para a la unión A-B por 1 sustituyente seleccionado de halo y P4 en donde P4 se selecciona de tres de los siguientes grupos: 1) halosulfonilo; 2) -X1-R5 en donde X1 y R5 son como se definen en lo siguiente, con la condición de que P4 no sea trifluorometilo, tpflurometoxi, trifluorometilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_ , alcoxi de C?_ , haíoalcoxi de C?- o alqueniloxi de C2-4; y 3) -Y2Ar2 en donde ya sea (i) Ar2 es fenilo o 3-piridilo, en donde el fenilo o piridilo está sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 y Q2 incluyendo por lo menos un sustituyente seleccionado de Q2 en donde Q1 y Q2 son como se definen en lo anterior, e Y2 es -S-, -SO-, -S02- o -CONR7- en donde R7 es hidrógeno, alquilo de C?_4 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3; o (ii) Ar2 es fenilo o 3-piridilo en donde el fenilo o piridilo está sustituido en el carbono con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 en donde Q1 es como se define en lo siguiente e Y2 es -S- o -CONR7- en donde R7 es hidrógeno, alquilo de C-4 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2-3. Preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan de los siguientes valores del grupo (e) : R2 y R3 son independientemente metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, con la condición de que R2 y R3 no sean metilo; o R2 y R3 se seleccionan de los siguientes valores del grupo ( f ) : R2 y R3 son metilo. Más preferiblemente uno de R2 y R3 es trifluorometilo y el otro es metilo o R2 y RJ son metilo. En un aspecto de la invención, preferiblemente R y R3 son independientemente alquilo de Ck opcionalmente sustituido de 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es 1-3, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo cicloalquilo de 3 miembros. En otro aspecto de la invención, preferiblemente R y R3 son independientemente alquilo de Ck opcionalmente sustituido por 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es 1-3. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I), como se define en lo siguiente, y sales de los mismos; y profármacos desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I); y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto c profármacos; aunque excluyendo los siguientes compuestos: 2- i.? ? ?*l?* hidroxi-N- (2-metoxifenil) -2-metilpropanamida; 2-hidroxi-N- (2- metilfenil) -2-metilpropanamida; 2-hidroxi-N- (2-metilfenil) - propanamida; N- (2 , 4-dimetilfenil ) -2-hidroxipropanamida; N- (2, 5-dimetilfenil) -2-hidroxipropanamida; N- (2, 6-dimetil- 5 fenil) -2-hidroxipropanamida; N- (2-clorofenil) -2-hidroxipro- panamida; 2-hidroxi-N- (2-metoxifenil ) propanamida; N-(2,5- dimetoxifenil) -2-hidroxipropanamida; N- (2-etoxifenil) -2- hidroxipropanamida; N- (2 , 5-dimetoxifenil) - 2-hidroxi-2-metil- propanamida; N- (2-etoxifenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; 10 3-cloro-N- (2, 5-diclorofenil ) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; 3- cloro-N- (2, -diclorofenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; N- (2, 3-dicloro-5-nitrofenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; 2- hidroxi-2-metil-N- (2,3,4-triclorofenil) propanamida; 1- (2 , 5- dihidroxifenil) -3-hidroxi-3-metilbut-l-eno; 1- (2, 4-dicloro- 15 fenil) -3-hidroxi-4, 4, 4-trifluoro-3-trifluorometilbut-1-eno; 2-hidroxi-N- (5-metoxicarbonil-2-met?lfenil) -2-metilpropil- amina; 1- (2, 6-dimetoxifenoxi) -2-isopropilpropan-2-ol; 1- (2, 6- dimetoxifenoxi) -2-metilpentan-2-ol; 1- (2, 6-dimetoxifenoxi) -2- metilbutan-2-ol; 1- (2, 5-dimetoxifenoxi ) -2-metilpentan-2-ol; 20 1- (2, 4-dimetoxifenoxi) -2-metilpentan-2-ol; 1- (2, 3-dimetoxife- noxi) -2-metilpentan-2-ol; 1- (2, 6-dimetoxifenoxi) -2-etilbutan- 2-ol; 2-etil-l- (2-metilfenoxi) butan-2-ol; 1- (2- [2-etil-2- hidroxibutoxi] fenoxi) -2-etilbutan-2-ol; 2-etil-l- (2-metoxife- noxi) butan-2-ol; 1- (2-metoxifenoxi) -2-metilbutan-2-ol y 2- 25 etil-1- (2-metoxifenoxi) pentan-2-ol ; para uso como medicamentos . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), como se define en lo siguiente, con la condición de que: (i) el anillo C soporte un grupo diferente de hidrógeno en la posición para a la unión A-B; (ii) cuando A-B sea -COCH2-, -SCH2-, -OCH2-, trans-vinileno o etinileno, el anillo C no tenga un átomo de oxígeno unido a la posición orto a la unión A-B; (iü) cuando A-B sea etileno, el anillo C no tenga átomos de flúor unidos a las posiciones orto a la unión A-B; (iv) cuando A-B sea trans- inileno, el anillo C no soporte los grupos metilo en ambas posiciones orto a la unión A-B, y no soporte un grupo formilo a una posición orto a la unión A-B; (v) cuando A-B sea -COCH2-, el anillo C no soporte los grupos metilo en ambas posiciones orto a la unión A-B; (vi) cuando A-B sea -OCH2-, el anillo C no tenga átomos de cloro enlazados a en ambas de las posiciones orto a la unión A-B y no soporte los grupos nitro en ambas de las posiciones orto a la unión A-B; (vii) cuando A-B sea -NHCH2-, el anillo C no soporte dos grupos nitro en las posiciones orto y para a la unión A-B y no soporte dos grupos metilo en las posiciones meta y para a la unión A-B; y (viii) cundo A-B sea -SCH2-, el anillo simultáneamente no soporte un grupo amino en una posición orto a la unión A-B y un grupo nitro a la posición para a la unión A-B; y se excluyen los siguientes compuestos: N-(4- 5 cloro-2-nitrofenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(4,5- dicloro-2- (2-hidroxi-2-metilpropanamido) fenil) -2-hidroxi-2- metilpropanamida; N- ( 4-cloro-2-benzoilfenil) -2-hidroxi-2- metilpropanamida; N- (2 , 4-dimetilfenil) -2-hidroxipropanamida; 3-cloro-N- (2, -diclorofenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; 2- 10 hidroxi-2-metil-N- (2, 3, 4-triclorofenil) propanamida; l-(2,4- diclorofenil) -3-hidroxi-4 , 4 , 4-trifluoro-3-trifluorometilbut- 1-eno; 1- ( 4-bromo-2-fluorofenil) -3-hidroxi-3-metilbut-l-ino; 1- (2-fluoro-4-pent-l-enilfenil) -3-hidroxi-3-metilbut-l-ino; 1- (4- [3-hidroxi-3-metilbut-l-in-l-il] -2-fenilfenil) -3- 15 hidroxi-3-metilbut-l-ino; 1- (2-fluoro-4-pentoxifenil) -3- hidroxi-3-metilbut-l-ino; 1- (2-fluoro-4-trifluorometilfenil) - 3-hidroxi-3-metilbut-1-ino; 1- (2 , 5-dimetil-4- [3-hidroxi-3- metilbut-1-in-l-il] -fenil) -3-hidroxi-3-metilbut-l-ino; 1- (2, 4-di [3-hidroxi-3-metilbut-l-in-l-il] fenil) -3-hidroxi-3- 20 metilbut-1-ino; 3-hidroxi-3-metil-l- (2 , 4 , 5-tri [3-hidroxi-3- metilbut-1-in-l-il] fenil) but-l-ino; 3-hidroxi-3-metil-l- (2,3,4,5-tetra [3-hidroxi-3-metilbut-l-in-1-il] fenil) but-1-ino y 3-hidroxi-3-metil-l- (2, 3, 4, 5, 6-penta [3-hidroxi-3-metilbut- 1-in-l-il] fenil) but-1-ino; y sales de los mismos; 25 y profármacos desdoblados in vivo farmacéuticamente ——^«^--¿-^^«^^.¿A^j^ . yy . **,- * * -„^^.^^^. y,,,»^., 3^*^!»^^-,, -. .-^ - ~T " ^^ A ¿Uk?A** aceptables del compuesto de la fórmula (I); y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o profármacos . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I), como se definen en lo siguiente, en donde A-B es -NHCO- y con la condición de que el anillo C soporte un grupo diferente de hidrógeno en la posición para a la unión A-B y excluyendo los siguientes compuestos: N- (4-cloro-2-nitrofenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; N- (4,5-dicloro-2- (2-hidroxi-2-metilpropana-mida) fenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; N- ( 4-cloro-2-benzo-ilfenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida; N- (2, 4-dimetilfenil) - 2-hidroxipropanamida; 3-cloro-N- (2, 4-diclorofenil ) -2-hidroxi- 2-metilpropanamida y 2-hidroxi-2-metil-N- (2 , 3, 4-tricloro-fenil) propanamida; y sales de los mismos; y profármacos desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I); y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o profármacos . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de compuestos de la fórmula (I) : (I) en donde : el anillo C es como se definió en (a) o (b) ; R1 es como se definió en (c) o (d) , n es 1 ó 2 ; R2 y R3 son como se definieron en (e) o (f ) ; A-B es como se definió en (g) o (h) y R4 es como se definió en (i) o (j) en donde (a) el anillo C es fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido en el carbono en una o ambas posiciones meta a la posición de A-B unido o en el carbono en la posición para a la posición A-B unida mediante la posición P1 o P2 (en donde P1 y P2 son como se definen en lo siguiente), y además, en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en carbono en cualquier posición o posiciones meta restantes o la posición para mediante P1 o P3, (en donde P1 y P3 son como se define en lo siguiente) ; (b) el anillo C se selecciona de los siguientes cinco grupos : (i) fenilo o heteroarilo urudo al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y pipdazinilo, en donde el fenilo o hete.:oarilo está sin sustituir excepto por ( 1^ en donde R1 y n son como se define en lo siguiente; (ii) una triazina unida al carbono opcionalmente sustituida por un anillo de carbono en una posición meta o para a A-B unida por 1 sustituyente seleccionado de P 1 , P2, 5 P3 y P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; (iii) un grupo heteroarilo unido al carbono de 6 miembros que contienen 1-3 átomos de nitrógeno, en donde uno o más anillos de átomos de nitrógeno se oxidizan para formar el N-óxido, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido en cualquiera de las posiciones meta o para a A-B unida por 1-3 sustituyentes seleccionados de P1, P2, P3 y P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; (iv) fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido en una posición meta o para a A-B unida por 1 sustituyente seleccionado de P y P4, en donde P y P son como se definen en lo siguiente; y 20 (v) fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido en cualquiera de las posiciones meta o para a A-B unida por 2-3 sustituyentes seleccionados de P1, P2, P3 y P4, con la condición de que si uno o más de los sustituyentes es JaaaBi-aa ---t---iffia-iS8..»..j.ji ., i . ¿mu , «,„_. jti. *.4H*,?.jií??jt. íu?.jím., *,- * -'» -.a M&.M P1 y P2 entonces por lo menos otro de los sustituyentes es P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; P es ciano, trifluororretilo, nitro, trifluorometoxi o trifluorometilsulfañilo; P2 es -Y1Ar1, en donde Ar1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros unido al carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un anillo heteroarilo de 5 miembros unido al carbono que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en carbono, con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q , en donde Q1 es como se define en lo siguiente; e Y1 se selecciona de -CO-, -SO-, y -S02-; P3 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C2_ , alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C2_4, alqueniloxi de C2_4, halo o hidroxi; P4 se selecciona de los siguientes ocho grupos; 1) halosulfonilo, cianosulfañilo; 2) -X1-R5, en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NRnS02-, -CH2-, -NR12COO-, -CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSNR16-, NR17CONR18- o -NR19CONR20SO2- (en donde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) y R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-d cuyo alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, 5 amino, halo, alcoxicarbonilo de C?-4, carboxi, alcoxi de C?_6 e hidroxialquilo de C?_6 con la condición de que P4 no sea trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluc>rometilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?_ , haloalquilo de C?-_, alcoxi de C?- , haloalcoxi de C?_ o alqueniloxi de C2-4; 10 3) -X1-alquilo de C?-6-X2-R21 en donde X1 es como se define en lo siguiente, X es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR22-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR23, -NR24CO-, -NR25COO-, -S02NR26-, -NR27S02-, -CH2-, -S02NR28CO-, -OCONR29-, -CSNR30-, -NR31CS-, -NR32CSNR33-, -NR34CONR35, -CONR36S02-, -NR3C0NR38S02- o -S02NR39C0NR4°- (en donde R22, R23, R24, R25, R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R 33 R 34 R 35 R 36 R 37 R 38 R39 R40 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo de C?- o alcoxi de C?-3-alquilo de C2-3) y R21 es hidrógeno, alquilo de C?_ o R41 en donde R4 L es fenilo o una porción heterocíclica de 4-12 miembros qie contienen 1-4 heteroátomos seleccionados independientemer te de O, N y S cuya porción heterocíclica puede ser aromática o no aromática y cuyo fenilo o porción heterocíclica está opcionalmente sustituida por 1-6 sustituyentes seleccionados de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente; ¡ ¡ £ ¡ **¡^^ ?& ái s?Á?M -X^cicloalquilo de C3-7-X2-R21 en donde X1 , X2 R ,21 son como se definen en lo siguiente; y 5) -Y2Ar2 en donde Y2 es X1 en donde X1 es como se define en lo siguiente y Ar2 se selecciona de los siguientes cuatro grupos: (i) fenilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros unido al carbono que contiene 1-2 átomos ce nitrógeno y un anillo heteroarilo de 5 miembros unido al carbono que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el fenilo o anillo heteroarilo está sustituido en carbono, con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 y Q2 incluyendo por lo menos un sustituyente seleccionado de Q2, en donde Q y Q2 son como se definen en lo siguiente; (n) una triazina unida al carbono o un anillo de heteroarilo de 5 miembros unido al carbono que contiene 3-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 y Q2 en donde Q1 y Q2 son como se define en lo siguiente; (iü) una porción heterocíclica no aromática de 4- 12 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde la porción heterocíclica está opcionalmente sustituida con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente, con la condición de que si Ar2 es un ^^^^ ^^^^^____^^^^^y__^^g^«^^^^^^^^^^ÍA^^^*^^^^^^^^^^^^^S^^^ anillo heterocíclico unido al nitrógeno Y2 no sea -S02-; (ív) Ar1 con la condición de que si Ar2 tiene un valor Ar1 entonces Y2 no sea -CO-, -SO- o -S02-; Q1 es alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_ , alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?_ , alqueniloxi de C2-4, ciano, nitro, halo o trifluorometilsulfañilo; Q2 se selecciona de los siguientes siete grupos: 1) oxígeno (formando un grupo oxo cuando está unido a un anillo de carbono y forma un N-óxido cuando un anillo de nitrógeno es oxidizado) ; 2) halosulfonilo, cianosulfañilo; 3) -X3-R5 en donde X3 es un enlace directo, -0--S-, -SO-, -S02-, -NR42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43--NR44CO-, -NR45COO-, -S02NR46-, -NR47S02-, -CH2-, -S02NR48CO--OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53- , -NR54CONR55--CONR56S02-, -NR57CONR58S02- o -S02NR59CONR6°- (en donde R42, R43 R44 R45 R4 6 R47 R48 R49 R50 R51 R52 R53 R54 R55 R56 R57 R58, R59 y R60, cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_4, o alcoxi de C?.3-alquilo de C2-3) y R5 es como se define en lo siguiente, perc con la condición de que Q2 no sea trifluorometilsulfañilo, alquilo de C?_ , haloalquilo de C?-4, alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_ o alqueniloxi de C2-4; 4) R41, en donde R41 es como se define en lo siguiente; ^HÜ^£^AM¡j-¿tóij¡^^g,j^ga^^^^^^^^__^^^^^?g¿¿^^y^ 5) -X3-alquilo de C?_6-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; 6) -X3-cicloalquilo de C3-7-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente, y 7) -X3-R41 en donde R41 y X3 son como se definen en lo siguiente; Q3 se selecciona de los siguientes cuatro grupos: 1) oxígeno (formando un grupo oxo cuando se une a un anillo de carbono y forma un N-óxido cuando un anillo de nitrógeno se oxidiza) ; 2) ciano, nitro o halo; 3) halosulfonilo, cianosulfañilo; y 4) -X4-R61 en donde X4 es un enlace directo, -0- -s-, -SO-, -so2-, -NR 62 -C0- -coo- -oco- -CONR63- -NR64CO- -NR65COO- -S02NR66-, -NR67S02- -CH7 -S02NR68C0- -OCONR 69 -CSNR 70 -NR71CS-, -NR72CSNR73-, -NR74CONR75- -CONR76S02- , -NR77CONR78S02- o -S02NR79CONR8°- ( en donde R62 , R63 R 64 R 65 R 66 R 67 R 68 R 69 R70 R 71 R 72 R 73 R 74 R 75 R 76 R 77 R78, R79 y R80 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?-4, o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) y R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2-6 cuyo alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_ , alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2-d está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_4, carboxi, alcoxi de C?_6 e hidroxialquilo de Cx-ß; (c) R1 está unido al anillo C en un carbono orto a la posición de la unión A-B y se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_4 haloalquilo de C?_ , alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C?_ , alqueniloxi de C2-4, ciano, nitro, halo, trifluorometilsulfañilo e hidroxi; (d) R1 está unida al anillo C en un átomo de carbono orto a la posición de enlace A-B y se selecciona de los siguientes dos grupos: 1) -X5-R81 en donde X5 es un enlace directo, -0- -s-, -S0- -S02- -NRC -CO-, -COO-, -OCO-, -C0NRB -NR84CO- -NR85COO-, -S02NR8d-, -NRa,S02-, -CH2-, -S02NRabC0- -OCONR89-, -CSNR90- -NR91CS-, -NR92CSNR93- -NR94C0NR95- -CONR96S02-, -NR97CONR98S02- o -S02NR99C0NR100- (en donde R82, R83 R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R 97 R98, R99 y R100 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_ o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) y R81 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2_e y alquinilo de C2-d, cuyo alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2_6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxi de C?_6 e hidroxialquilo de C -6 con la condición de que R1 no sea trifluorometilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_ , , alcoxi de C?- , haloalcoxi de C?_4 o alqueniloxi de C2-4,- y 2) -X6-R101 en donde X6 se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -S02- y -NR102- (en donde R102 es hidrógeno o alquilo de C?_ ) y R101 es fenilo el 5 cual está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, trifluorometilsulfañilo, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, haloalcoxi de C?-6, alqueniloxi de C2_6, halo, hidroxi y amino; en donde : 10 n es 1 ó 2 ; (e) cualquiera de R2 y R3 son independientemente alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido de 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es el número de átomos de carbono en tal alquilo de C?_3, con la condición de que R2 y R3 no sean metilo; o R2 y R , juntos con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-5 miembros opcionalmente sustituidos de 1 a 2m-2 átomos de flúor, en donde m es el número de átomos de carbono en tal anillo; 20 (f) R2 y R3 son metilo o uno de R2 y R3 es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido de 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es el número de átomos de carbono en el alquilo de C?_3, con la condición de que cuando cualquiera de R2 o R3 sea halo, R no sea hidroxi y con la condición de que cuando cualquiera de R2 o R3 sea hidrógeno, R4 no sea hidrógeno; (g) A-B se selecciona de -NHCO-, -0CH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-vinileno y etinileno; (h) A-B es -NHCS- o -COCH2-; (i) R4 es hidroxi; (j) R4 es hidrógeno, halo o metilo, aunque excluyendo los compuestos en donde el anillo C se selecciona de (a) y R1 se selecciona solamente de (c) y R2 y R3 se seleccionan de (e) y A-B se selecciona de (g) y R4 se selecciona de (i); y sales de las mismas; y los fármacos capaces de desdoblar ín vivo farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de los profármacos; en la fabricación de un medicamento para el uso en la elevación de la actividad PDH en los animales de sangre caliente tales como humanos. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (!') : (!') WWf MÉMttÉÉÉlÉÉi ^lÜlMl en donde : n es 1 ó 2 ; Ra es cloro, flúor, bromo, nitro o metoxi; Rb es alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_ , carboxi o alcoxi de C?_6 o R es fenilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros unido con carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o un anillo de heteroarilo de 5 miembros enlazado con carbono que contienen 1-3 heteroátomos seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el fenilo o el anillo heteroarilo está sustituido por uno o más grupos seleccionados de i) -iii) y está opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado de iv) : 15 i) -Xa-Rc en donde Xa es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NRd- o -CONRe- (en donde Rd y Rc cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de C?_4 cuyo alquilo de C?-4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de C?_4) y Rc se selecciona de hidrógeno o alquilo de C?_6 cu/o alquilo de C?-6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi de C?-4 con la condición de que -Xa-Rc no sea alquilo de C?_ o alcoxi de C?_4; ii) una porción heterocíclica de 4-12 miembros que 25 contiene 1-4 heteroátomos seleccionada independientemente de O, N y S cuya porción heterocíclica puede ser aromática o no aromática y está sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi de C?- , alquilo de C1-4 o ciano; iii) -Xa-alquilo de C?_6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son como se definen en lo siguiente y Xb es -S-, -SO-, o -S02-; iv) ciano, hidroxi, halo, alcoxi de C?-4, alquilo de C?-4; y sales de los mismos; y profármacos desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I); y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o profármacos . Los valores preferidos por un compuesto de la fórmula (I') son como sigue: Preferiblemente Ra es cloro o flúor. Más preferiblemente Ra es cloro. Preferiblemente Rb es alquilo de ?_4 opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi o Rb es fenilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros unido al carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o un anillo heteroarilo de 5 miembros unido al carbono que contiene 1-2 heteroátomos en donde el fenilo o anillo heteroarilo está sustituico por uno o más grupos seleccionados de i) -iii): i) -Xa-Rc en donde Xa es -SO-, -S02-, -NRd- o -CONRe- (en donde R y Re cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de C?_ ) y Rc se selecciona de hidrógeno o alquilo de C?_6 cuyo alquilo de C?-6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; 5 ii) una porción heterocíclica de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S cuya porción heterocíclica puede ser aromática o no aromática; iii) -Xa-alquilo de C?-6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son como se definen anteriormente y Xb es -S-. Más preferiblemente Rb es alquilo de C?_ opcionalmente sustituido por hidroxi o Rb es fenilo en donde el fenilo está sustituido por un grupo seleccionado de i)- iii) : 15 i) -Xa-Rc en donde X es -SO-, -S02-, -NRd- o -C0NRe- (en donde Rd y Re, cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?-4) y Rc se selecciona de hidrógeno o alquilo de Ci-?, cuyo alquilo de C-6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; 20 ii) una porción heterocíclica de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionada independientemente de O, N y S cuya porción heterocíclica puede ser aromática o no aromática; iii) -Xa-alquilo de C?-6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son como se definen en lo siguiente y Xb es -S-.

Particularmente Rb es etilo, 2-hidroxietilo, 4 -N, N- dimetilcarbamoilfenilo, 4- (2-hidroxietilamino) fenilo, 4- metilsulfinilfenilo, 4-mesilfenilo, 4-aminofenilo, 4- (2- oxopirrolidi-1-il) fenilo y 4- (2-met?ltioetilamino) fenilo . 5 En un aspecto de la invención preferiblemente n es 1. En otro aspecto de la invención preferiblemente n es 2. En un aspecto de la invención preferiblemente el 10 grupo Rb-S(0)n- es para al grupo -NH-C (O)-. En otro aspecto de la invención preferiblemente el grupo Rb-S(0)n- es meta al grupo -NH-C (O)-. Preferiblemente el centro terciario de la fórmula (I') -C(OH) (CF3) (Me) tiene la estereoquímica R. 15 Los compuestos preferidos de la fórmula (I) o (I') son aquellos de los Ejemplos 14, 43, 63, 71, 74, 87, 128, 144, 215 y 355 y sales de los mismos; y profármacos desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I); y sales farmacéuticamente 20 aceptables del compuesto o profármacos. Los compuestos de la presente invención incluyen: N- (2 , 6-dimetilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3,3- trifluoropropanamida; N- (2-cianofenil) -2-hidroxi-2-metil -3 , 3, 3- 25 trifluoropropanamida; N-2-cloro-4-[ (2-hidroxi-2-metil-3, 3,3-trifluoropropanamido] feni1-2-hidroxi-2-metil-3 ,3,3-t ifluoropropanamida; N-2-nitro-4- [ (2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamido] fenil-2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- [2- ( 4-clorobenzoil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- [2-carboxi-4- (fenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- ( -bromo-2-clorofenil) -2-hidroxi -2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- (2, 4-diclorofenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida; N- (2-clorofenil) -2-hidroxi-2-metil -3 , 3, 3-trifluoropropanamida ; N- (2-fluorofenil) -2-hidroxi-2-meti 1-3,3,3-trifluoropanamida; N- (bifen-2-il) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3, 3-trifluoropanamida; N- (2-acetilfenil) -2-hidroxi-2-meti 1-3,3,3-trifluoropropanamida; N- (2-yodofenil) -2-hidroxi-2-metil- 3 , 3, 3-trifluoropropanamida; N- (2-bromofenil) -2-hidroxi-2-metil -3 , 3, 3- i T - ' " I • « ~tM*t~*^.m^***~ llu*iíé*l¡A?c*.,J» -1?f irtii iti . MIMIHh-l trifluoropanamida; 2-h?droxi-2-metil-N- [2- (fenilsulfonil) fenil] -3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- (2-hidroxifenil) -2-hidroxi-2-met il-3, 3,3-trifluoropropanamida; (R) -N- (4 -bromo-2 ,6-diclorofenil) -2 -hidroxi-2-metil-3,3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- [2-cloro-4- (fenilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (S) -N- [2-cloro-4- ( fenilsulfanil ) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- [2-fluoro-4- (fenilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- (4-bromo-2-metilfenil) -2-hidt:oxi-2-metil-3,3, 3-trifluoropropanamida; N- [2-cloro-4- (fenilsulfonil) fenil] -2-hidroxipropanamida ; N- (2-fluoro-4-yodofenil ) -2-hidroxipropanamida; N- { 4- [ (benciloxicarbonil) amino] -2-Eluorofenil}-2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- [2- (hidroximetil) -4-yodofenil] -2~hidroxi-2-metil-3,3, 3-trifluoropropanamida ; N- ( 4 -benci1-2 -metilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3 ,3,3- —*-**-""--"«- .-i—«-«-^.^--^J.-^-.-J-.I-.- y. ..~*^ ^-^ué ?É ¿k¿* ^jm¡a¡a trifluoropropanamida; N- (2-carbamoil-4-yodofenil) -2-hidroxi-2-metil- 3,3, 3-trifluoropropanamida; N- ( 4-yodo-2-metoxicarbonilfenil) -2-hidrox?-2-metil- 3 , 3, 3-trifluoropropanamida; N- ( 4-yodo-2-nitrofenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3, 3- trifluoropropanamida; N- (2-bromo-4-metoxicarbonilfenil) -2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- ( 4-bromo-2-metilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3, 3- trifluoropropanamida ; N- [2-cloro-4- (benzoilamino) fenil] -2-hidroxi-2- metilpropanamida; N-2-cloro-4- [ (fenilsulfonil) amino] fenil-2-hidroxi- 2-metilpropanamida; N- ( 4 -cloro-2-metoxifenil) -2-hidrox -2-metil-3, 3,3- trifluoropropanamida; 2-h?droxi-N- ( 4-metoxi-2-metilfenil) -2-metil-3, 3,3- trifluoropanamida; N- (2, 3-dimetilfenil) -2-h?droxi-2-metil-3 , 3, 3- trifluoropropanamida ; N- ( 3-cloro-2-metilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3,3- trifluoropropanamida; N- ( 4-bromo-2-trifluorometilfenil) -2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- (4-cloro-2-benzoilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida; N- ( 4-cloro-2-trifluorometilfenil) -2-hidroxi-2- metil-3, 3 , 3-trifluoropropanamida; 5 N- (4-cloro-2-metilfenil) -2-hidroxi -2-metil-3, 3,3- trifluoropropanamida; N- [4-cloro-2- (2-clorobenzoil) fenil] -2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- (2-cloro-4-mesilfenil ) -2-hidroxi -2-metil-3 , 3, 3- 10 trifluoropropanamida; N- (2-cloro-4-fluorosulfonilfenil) - 2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; N- (2 , 4-diyodofenil) -2-hidroxi-2-me rr.il-3,3,3- trifluoropropanamida; 15 N- (2-bromo-4-metilfenil ) -2-hidroxi -2-metil-3, 3,3- trifluoropropanamida; N- (2-bromo-4-butilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3, 3- trifluoropropanamida; N- (2-cloro-4-tiocianatofenil) -2-hidroxi-2-metil- 20 3 , 3, 3-trifluoropropanamida; N- [2-fluoro-4- (aliloxicarbonil) fenil] -2-hidroxi-2- metil-3, 3 , 3-trifluoropropanamida ; N- [2-fluoro-4- {N- [ (1, 3-dietoxicarboni1 ) propil] - carbamoil } fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-tri flúoropropan- 25 amida; tf tt f |H|M ÜL^^ J A^t... - TTi i i iifMiin t iMr-- N- ( 4-amino-2-clorofenil) -2-hidroxi-2- metilpropanamida; N- [2-cloro-4- ( 4-aminofenilsulfanil ) fenil] -2- hidroxi-2-metilpropanamida; y Ejemplos 106, 108, 110-113, 149, 151, 171, 173, 197 y 205; y sales de los mismos y esteres desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables o sulfuros de tales compuestos; y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos o esteres o sulfuros . Compuestos ventajosos de la presente invención incluyen los Ejemplos 184-186 y sales de los mismos y esteres desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables o sulfuros de los compuestos; y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos o esteres o sulfuros. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los Ejemplos 15, 114, 171, 172 y 182 y sales de los mismos y esteres desdoblados m vivo farmacéuticamente aceptables o sulfuros de los compuestos; y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o esteres o sulfuros . Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen los Ejemplos 14 y 87 y seles de los mismos y esteres desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables o sulfuros de tales compuestos; y sales farmacéuticamente ¿ia*i£_yy_ aceptables de los compuestos o esteres o sulfuros. Los compuestos particulares de la presente invención incluyen los Ejemplos 1, 2, 13, 16, 54, 86, 104, 212, 213 y 214 y sales de los mismos y esteres o sulfuros 5 desdoblados farmacéuticamente aceptables in vivo de los compuestos; y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o esteres o sulfuros. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualesquiera de los Ejemplos 1-428 y sales de los mismos; y profármacos desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I); y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o tales profármacos . Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se relacionan a los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En esta especificación el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, aunque las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos. A menos que se establezca de otra forma el término "alquilo" ventajosamente se refiere a las cadenas con 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. 25 En esta especificación el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se define en lo siguiente enlazado a un átomo de oxígeno. En esta especificación el término "cicloalquilo" se refiere a los anillos no aromáticos cíclicos de átomos de carbono. En esta especificación, el término "cicloalcoxi" se refiere a un grupo cicloalquilo como se define en lo siguiente enlazado a un átomo de oxígeno. En esta especificación, el término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo a menos que se establezca de otra forma . En esta especificación el término "haloalquilo" incluye un grupo alquilo como se define en lo siguiente sustituido con uno o más grupos halo, incluyendo por ejemplo trifluorometilo. En esta especificación el término "hidroxialquilo" incluye un grupo alquilo como se define en lo siguiente sustituido con uno o más grupos hidroxi. En esta especificación el término "arilo" incluye grupos aromáticos de C5-12 que pueden, si se desea y a menos que se definan de otra forma, portar uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, o trifluorometilo (en donde alquilo y alcoxi son como se definen en lo siguiente) . Los valores adecuados para arilo incluyen fenilo y naftilo. Í>?mMÍ?M .A*.Í,M*.

El término "ariloxi" significa un grupo arilo como se define en lo siguiente enlazado a un átomo de oxígeno. Los valores adecuados para ariloxi incluyen Eenoxi y naft-1- iloxi . El término "heteroarilo" incluye grupos arilo, como se define en lo siguiente, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S. Los valores adecuados para "un grupo heteroarilo enlazado al carbono de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno en donde uno o más anillos de átomos de nitrógeno son oxidizados para formar el N-óxido" incluyen piridil-N- óxido, pirimidil-N-óxido y pirazinil-N-óxido . Los valores adecuados para "un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado al carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno" incluye piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo . Los valores para "un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado al carbono que contienen l-'2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S", incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, y pirazolilo. Los valores adecuados para "un aiillo heteroarilo de 5 miembros enlazado a carbono que contienen 3-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S" incluyen oxadiazolilo, furazanilo, triazolilo y tiadiazolilo.

Los valores adecuados para un anillo aromático heterocíclico de 5-6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N, y S" incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo 5 y pirazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, triazolilo, tiadiazolilpiridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo. Los valores adecuados para una porción no aromática heterocíclica de "5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos 10 seleccionada independientemente de 0, N y S" incluyen morfolino, piperazinilo, piperidinilo, homopiperazinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, oxaxolinilo, dihidropiranilo y tetrapirañilo. Los valores adecuados para "un anillo heteroarilo 15 de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionado independientemente de 0, N y S" incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo. Los valores adecuados para "un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado al carbono que contiene 1-3 20 heteroátomos" incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo. Los valores adecuados para "una porción heterocíclica aromática de 7-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S" incluyen indolilo, benzofurilo, benzotienilo, ~p tr-\-t f?sm *í^?.ik.m,?M.*..^. . -..-,.... .,..*.*,— ^.MC..^.^...*^.., ....^,.* ,.. ._1_^__M_._^__?_?_t^áMiL. benzimidazolilo, purinilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Una "porción heterocíclica de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionada independientemente de 0, N y S cuya porción heterocíclica puede ser aromática o no 5 aromática" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado (incluyendo aromático) , que puede, a menos que se especifique de otra forma ser carbono o nitrógeno enlazado, y a menos que se especifique de otra forma, cualesquiera (opcional) sustituyentes pueden ser sustituyentes en un anillo de carbono o nitrógeno (en donde el anillo es un anillo que contiene una porción -NH- la sustitución así reemplaza el hidrógeno) , en donde un grupo -CH2- opcionalmente puede ser reemplazado por un -C(0)-, un anillo de átomo de nitrógeno puede opcionalmente soportar un grupo alquilo de C?_6 y formar un compuesto cuaternario o un anillo de nitrógeno y/o átomo de azufre puede ser opcionalmente oxidizado para formar el N-óxido y, o los S- óxidos . Los ejemplos y valores adecuados del término "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidinilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3- benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo , 4-piridona, 1- isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido y quinolina-N-óxido . Una "porción heterocíclica no aromática de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátorros seleccionada 5 independientemente de 0, N y S" es como se define en el párrafo anterior, pero excluye aquellos compuestos que son completamente aromáticos. En esta especificación "no aromático" incluye anillos completamente saturados así como también anillos 10 parcialmente saturados, pero no incluyen anillos aromáticos insaturados . El término "heterocíclico" incluye porciones cíclicas aromáticas y no aromáticas que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S. 15 En esta especificación, a menos que se establezca de otra manera el término "alquenilo" incluye ambos grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada, pero hace referencia a grupos alquenilo individuales tales como 2-butenilo, son específicos para la versión de cadena lineal únicamente. En 20 esta especificación, a menos que se establezca de otra manera, el término "alquinilo" incluye ambos grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada, pero se refiere a grupos alquinilo individuales tales como 2-butinilo, son específicos para la versión de cadena lineal únicamente. 25 Para el anulamiento de cualquier duda, se deberá entender que cuando X1 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula -NR8C0-, éste es el átomo de nitrógeno que soporta el grupo R8 que está unido al anillo C y el grupo carbonilo está unido a R5, mientras que cuando X1 es, por ejemplo, un grupo 5 de la fórmula -CONR7-, éste es el grupo carbonilo que está unido al anillo C y el átomo de nitrógeno que soporta el grupo R7 está unido a R5. Cuando X1 es -NR?:LS?2- éste es el átomo de nitrógeno que soporta el grupo R11 que está unido al anillo C y el grupo sulfonilo que está unido a R5. Las convenciones análogas aplican a grupos similares. Cuando X1 es -NR6- éste es el átomo de nitrógeno que soporta el grupo R6 que está enlazado al anillo C y a R5. Cuando X1 es -0C0- éste es el primer átomo de oxígeno que está unido al anillo C y el grupo carbonilo está unido a R5. Cuandci X1 es -COO- éste es el grupo carbonilo que está enlazado al anillo C y el otro átomo de oxígeno está unido a R5. Las convenciones análogas aplican a grupos similares. Esto es adicional para ser entendido que cuando X1 representa -NR6- y R6 es alcoxi de C?_ 3-alquilo de C2-3 ésta es la porción alquilo de C2_3 que está enlazada al átomo de nitrógeno de X1 y una convención análoga se aplica a otros grupos. Cuando X3 es -OCONR49- éste es el primer oxígeno que está enlazado al anillo Ar2 y el grupo carbonilo mientras el átomo de nitrógeno está enlazado al grupo carbonilo, R49 y R5. 25 Cuando X3 es -NR47S02- éste es el átomo de nitrógeno que está enlazado a Ar2, R47 y el grupo sulEonilo, y éste es el grupo sulfonilo que está enlazado a Fl5 y convenciones análogas aplican a grupos similares. Para el anulamiento de cualquier duda, se deberá entender que cuando un grupo alquilo de C5_6 que porta un sustituyente alcoxicarbonilo de C?_4 éste es la porción carbonilo que está unida al alquilo de C5-6 y una convención análoga aplicada a otros grupos. Dentro de la presente invención se deberá entender que un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que las fórmulas dibujadas dentro de esta especificación pueden representar cualesquiera de una de las posibles formas tautoméricas posibles. Se deberá entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica que eleva la actividad de PDH y no es limitada simplemente a cualesquiera de una forma tautomérica utilizada dentro de las fórmulas dibujadas. Las fórmulas dibujadas dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas posibles y se deberá entender que la especificación abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados de aquellas formas no justas las cuales han sido posibles para mostrarse gráficamente en la presente . 25 Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que ciertos compuestos de la fórmula (I) contienen un carbono asimétricamente sustituido y/o un átomo de azufre, y por consiguiente puede existir en, y puede ser aislado en, formas ópticamente activas y racémicas . Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se deberá entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de los mismos, que forman propiedades poseídas útiles en la elevación de la actividad PDH, siendo bien conocida en la técnica como para preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de forma racémica por técnicas de r-ecristalización, por síntesis de materiales de inicio ópticamente activos, por síntesis quiral, por resolución enzimática (por ejemplo, WO 9738124), por biotransformación, o por separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la eficacia para la elevación de la actividad de PDH por las pruebas estándares descritas posteriormente. Los profármacos desdoblados in vivo de los compuestos de la fórmula (I) incluyen por ejemplo, esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido patrón, por ejemplo, un éster farmacéutico formado con un alcohol de C?_6 tal como ^"-^"-;- ---—- -..^.«-- - .¿.^.j-*******^ ,*. , ..^^.«^^^M^M^-i&M ^^Miimm?^ metanol, etanol, etilenglicol, propanol o butanol, o con un fenol o alcohol bencílico tal como fenol o alcohol bencílico o un fenol sustituido o alcohol bencílico en donde el sustituyente es, por ejemplo, un halo (tal como flúor o cloro) , alquilo de C?_ (tal como metilo) o un grupo alcoxi de C1-4 (tal como metoxi) . Los profármacos desdoblados in vivo de los compuestos de la fórmula (I) también incluyen por ejemplo amidas hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, por ejemplo, un N-alquilo de C?-6 o N, N-di-alquilamida de C?-6 tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo, N, N-dimetilo, N-etil-N-metilo o N,N-dietila ida . Se deberá entender que ciertos compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas así como también sin solvatos tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se deberá entender que la invención abarca todos de tales formas solvatadas que elevan la actividad de PDH. Un compuesto de la fórmula (I), o sales del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen posteriormente) pueden ser preparados por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tales procesos incluyen, por ejemplo, aquellos ilustrados en las Solicitudes de Patente U--iA-iMWMMMÉU->-k_______^____k ., „ ^ JMliU . europea, Publicaciones Nos. 0524781, 0617010, 0625516 y en GB 2278054, WO 9323358 y WO 9738124. Otro aspecto de la presente invención provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, cuyo proceso (en donde los grupos variables son como se definen para la fórmula (I) a menos que se establezca de otra forma) comprende de: (a) para los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es hidroxi; desprotegiendo un compuesto protegido de la fórmula (II ) : (ID en donde Pg es un grupo de alcohol protegido; (b) por compuestos de la fórmula (i) en donde Y1, Y2 o X1 es -C(O)-: oxidizando un alcohol correspondiente de la fórmula (III) : (III) en donde el anillo D1 tiene cualquiera de los valores definidos posteriormente para el anillo C, pero en IÍ TÍ -i it iir - »-".* ~^-^^-» -»^^¿^^. -. ^-^t, -*«™ <».«•-. i . üms donde el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C es tomado por ArCH(OH) y Ral es un grupo unido a Y1, Y o X1 (valuados posibles como se define anteriormente); (c) por los compuestos de la fórmula (I) en donde Y1, Y2 o X1 es -C(0)-: desprotegiendo un compuesto correspondiente de la fórmula (IV) : (IV) en donde el anillo D2 tiene cualquiera de los valores definidos en lo siguiente para el anillo C, pero en el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C es tomado por Ar-C (-0- (CH2) 3-0-) - y Ral es como se define anteriormente; (d) por los compuestos de la fórmula (I) en donde el Anillo C tiene un sustituido Ra2-CH2- unido a él, en donde Ra2 es un grupo que está unido vía la porción -CH2- al anillo C (valores posibles como se definen anteriormente) : reducción de un compuesto de la fórmula (III) o (V) : (V) en donde el anillo D1 tiene cualquiera de los valores definidos en lo siguiente para el anillo C, pero en el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C es tomado por ArC(O)-; (e) por compuestos de la fórmula (I) en donde el anillo C tiene un sustituyente Ra3-C(0)- en donde Ra3 es una porción aromática o porción alquenilo (valores posibles como se definen anteriormente) : tratando un compuesto de la fórmula (VI ) : (VI) 10 en donde el anillo D3 tiene cualquiera de los valores definidos en lo siguiente para el anillo C, pero en el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C es tomado por G1 y G1 es un grupo saliente; con monóxido de carbono y un compuesto de estaño que tiene la fórmula (R6) P?Sn (Ra3) p2 (en donde R6 es alquilo de C?_4 y pl+p2=4) o un compuesto de aluminio que tiene la fórmula (R6)p3Al (Ra3)p4 (en donde R6 es alquilo de C?_4 y p3+p4=3); (f) por los compuestos de la fórmula (I) en donde el Anillo C tiene un sustituyente Ra4S (O) - o Ra4S(0)2-, Ra4 es un grupo unido a través de una porción de sulfóxido o sulfona (valores posibles como se definen anteriormente) y A-B no es SCH2 o NHCH2 : oxidizando un compuesto de la fórmula (VI) en donde G1 es RaS; (g) por un compuesto de la fórmula (I) en el cual A-B es -NHC(O)-: acoplando compuestos de la fórmula (VII): (VII) 5 en donde J es NH2, con un ácido de la fórmula :vnr (VIII) en donde X es OH; (h) por un compuesto de la fórmula (I) en el cual A-B es -NHC(O)-: acoplando una anilina de la fórmula (VII) en 10 donde J es -NH2 con un ácido activado derivado de la fórmula (VIII) ; (i) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es -NHC (O)- o -NHC(S)- y R4 es hidroxi : haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) : (IX) en donde X es 0 o S: con una base para producir el dianión, seguido por el tratamiento del dianión con oxígeno en la presencia de un agente de reducción; o por tratamiento con un peroxiácido; (j) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es -NHC(O)-: haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es cloro o flúor, con un anión de amida de metal álcali que tiene la fórmula (X) : (X) en donde M es un metal álcali; (k) por un compuesto de la fórmula (I) que no contiene porciones carbonilo, R4 es hidroxi y R2=R3 : haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) liltfMMIlltfiAüliift en donde R es alquilo de C?_ , con un reactivo Grignard de la fórmula R2MgBr o R2MgCl o un reactivo organolitio de la formula LiR ; (1) por un compuesto de la fórmula (I) que no contiene porciones carbonilo y R4 es hidroxi; haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XII) : (XII) con un compuesto de la fórmula R2M en donde M es un metal álcali o un compuesto Grignard de la fórmula R2MgBr o R2MgCl; (m) por un compuesto de la fórmula (I) que tiene una sulfonamida N-enlazada, una N-alqu Llsulfonamida ?-enlazada o un sustituyente éster sulfinato unido al anillo C: tratando un compuesto correspondiente de fórmula (XIII) : (XIII) en donde el anillo D tiene cualquiera de los valores definidos en lo siguiente por el anillo C, pero en el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el -' -*-*^ *— . - . --t-...—-^.-^^.^»--.... --* - . -«>jtfcA*.«.á. .^^>*?i.H anillo C es tomado por G2 en donde G2 es amino o hidroxi con un cloruro de sulfonilo; (n) por un compuesto de la fórmula (I) en el cual A-B es etinileno y R4 no es cloro y cuando R4 es hidroxi éste es protegido: acoplando un compuesto correspondiente de la fórmula (VII) en donde J es un grupo saliente, con un acetileno correspondiente de la fórmula (XIV) : (XIV); (o) por un compuesto de la fórmula (I) en el cual A-B es etimleno y R es hidroxi: haciendo reaccionar un 10 alquino de fórmula (XV) : (XV) en donde Z es hidrógeno, con una base, seguida por tratamiento con una cetona de la fórmula (XVI) : (XVI); (p) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es trans-vinileno : reduciendo un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A-B es etinileno con un agente de reducción adecuado; (q) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es trans-vinileno : deshidratación de un compuesto de la fórmula (XVII) : (r) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es trans-vinileno y R4 es hidroxi: abriendo una base catalizada de un epóxido de la fórmula (XVIII) : (XVIII); (s) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es -NHCH2- : reduciendo un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la cual A-B es -NHC (O)-; (t) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es -0CH2-, -SCH2- o -NHCH2 : haciendo reaccionar un óxido de etileno de la fórmula (XIX) : (XIX) con un compuesto correspondiente de la fórmula (VII) en donde J es -OH, -SH o -NH2; (u) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es -NHC(S)-: haciendo reaccionar un compuesto de la 5 fórmula (I) en la cual A-B es -NHC(O)- con un reactivo sulfonatando; (v) un compuesto de la fórmula (I) en la cual el anillo C está sustituido por ArC(O)- en donde Ar es un grupo aromático (valores posibles como se definen por la fórmula (I) anterior), y A-B es -NHCO-: por acilación de un compuesto de la fórmula (I); (w) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es -C(0)CH2- y R4 es hidroxi: haciendo reaccionar una cetona de la fórmula (XX) con una base fuerte seguida por reacción con una cetona de la fórmula (XVI); x) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es -C(0)CH2- y R4 es hidroxi: reacción de un compuesto de la fórmula (XXI) : (XXI) en donde R" es un grupo alquilo de C?-6, con una cetona de la fórmula (XVI); y) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A- B es -C(0)CH2-: reacción de un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es Li con un compuesto de la fórmula (XXII) : (XXII); z) por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A-B es -C(0)CH2-: reacción de un compuesto de la fórmula (XXIII) : (XXIII) con un compuesto de la fórmula (XXCV) ¿j^g^^^^^^^j^^^jjgl^^gg (XXIV); al) por compuestos de la fórmula (I) en donde el Anillo C tiene un sustituyente PhS: tratamiento de un compuesto de la fórmula (VI), en donde G1 es un grupo saliente, con un tiofenol en la presencia de un catalizador; bl) por compuestos de la fórmula (I) en donde el Anillo C tiene un sustituyente ArS en donde Ar como se definió anteriormente: tratando un compuesco de la fórmula (VI), en donde G1 es SH con un compuesto aromático que contiene un grupo desplazable, en la presencia de un catalizador; cl) por compuestos de fórmula (I) en donde el Anillo C tiene un sustituyente ArS en donde Ar es como se define anteriormente y A-B no es NHCO: tratando un compuesto de la fórmula (VI), en donde G1 es un grupo saliente con un compuesto de fórmula ArSH en la presencia de una base; di) por compuestos de fórmula (I) en donde el anillo C tiene un sustituyente Ra2-NC(0)-, en donde Ra2 es un grupo que está unido a través de un enlazador de amida (valores posibles como se definen anteriormente) : tratando un compuesto de fórmula (VI) en donde el anillo D3 tiene cualquiera de los valores definidos en lo siguiente por el anillo C, pero en el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C es tomado por G1 y G1 es un grupo saliente; con monóxido de carbono y una amina que tiene la fórmula -NRa2; y el) por compuestos de la fórmula (I) en donde el anillo C tiene un sustituyente Ra2-0S02- en donde Ra2 es un grupo que está unido a través de un enlazador éster sulfinato (valores posibles como se definen anteriormente) : tratando un compuesto de la fórmula (VI) en donde el anillo D3 tiene cualquiera de los valores definidos en lo siguiente por el anillo C, pero en el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C es tomado por G1 y G1 es un cloruro de sulfonilo C102S-; con un alcohol que tiene la fórmula -0Ra2; y así mismo si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) remover cualesquiera grupos de protección; o in) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo . Los ejemplos de reacciones para convertir un compuesto de la fórmula (I) dentro de otro compuesto de la fórmula (I) son conocidos en la técnica. A manera de ilustración estos incluyen: (i) formación de un hidroxi como un sustituyente en un grupo arilo o heteroarilo por k?Jua.c*^*.^. ¿y^^^^^^^^^^^^_^_^feWatt^i*jSB^dagi^ ^g^^ H desdoblamiento del alquiléter o aciloxiéster correspondientes. Los métodos convenientes incluyen, por ejemplo, el desdoblamiento de un grupo metoxi utilizando tribromuro de boro y el desdoblamiento de un grupo ter-butoxi 5 utilizando ácido trifluoroacético; y el desdoblamiento de un grupo acetato utilizando por ejemplo hidróxido de litio en un alcohol inferior (tal como por ejemplo metanol o etanol); (íi) formación de R4 como hidroxi. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), en donde R4 es cloro, puede ser 10 preparado por reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la cual R4 es hidroxi con un reactivo tal como cloruro de tionilo en un solvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura en el rango de 0 a 70°C. La reacción puede opcionalmente ser llevada a cabo en la 15 presencia de un catalizador tal como N, N-dimetilformamida . Pg es un grupo de protección de alcohol los valores adecuados para Pg son grupos tales como un grupo bencilo, grupos sililo o un grupo de protección acetilo. Cuando G1 es un grupo saliente los valores 20 adecuados son bromo, yodo o triflato. Donde la fórmula (VIII) es un ácido activado derivado, valores adecuados para X incluyen halo (por ejemplo cloro o bromo), anhídridos y ariloxis (por ejemplo fenoxi o pentafluorofenoxi) ; 25 En la fórmula (X) M es un metal álcali, valores -ailÉÉIMMIli-"•—""-»-—- - - —*->^^- -—.-^^^ .. ~> ..- ^*^^*«.. *****»*, adecuados para M incluyen sodio o litio. Valores adecuados para M en la fórmula (XII) incluyen litio. En la fórmula (VII) en donde J es un grupo saliente, valores adecuados son bromo, yodo o triflato. Las condiciones específicas de las reacciones anteriores son como siguen: (a) Ejemplos de reactivos adecuados para desproteger un alcohol de la fórmula (II) son: 1) cuando Pg es bencilo: (i) hidrógeno en la presencia del catalizador de paladio/carbono, es decir, hidrogenólisis; o (ii) bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno; 2) cuando Pg es un grupo de protección saliente: (i) fluoruro de tetrabutilamonio; o (ii) ácido fluorhídrico acuoso; 3) cuando Pg es acetilo: i) base acuosa suave por ejemplo hidróxido de litio . La reacción puede ser conducida en un solvente adecuado tal como etanol, metanol, acetonitrilo, o dimetiisulfóxido y puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de -40 a 100°C. (b) Estas condiciones son bien conocidas en la técnica por ejemplo oxidando agentes adecuados tales como dicromato de piridinio y solventes tales como metanol o -* -»*'-'-'--*'**-». diclorometano, pueden ser empleados. (c) Un ácido acuoso saturado tal como ácido oxálico o un mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico puede convenientemente ser empleado para esta desprotección. 5 La reacción puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de 0 a 100°C en un solvente tal como un alcohol inferior (por ejemplo, metanol o etanol), o mezclas de pares de solventes tales como agua/diclorometano, agua/tetrahidrofurano o agua/acetona. 10 (d) Reduciendo agentes tales como borohidruro de sodio (por compuestos de la fórmula (V) produciendo compuestos de la fórmula (III) y trietilsilano (por compuestos de la fórmula (III)) pueden ser usados. Una reducción de borohidruro de sodio envolvente es 15 convenientemente llevada a cabo en un solvente tal como por ejemplo un alcohol inferior (por ejemplo, metanol o etanol) y una reducción utilizando trietilsilano es convenientemente llevada a cabo en un solvente tal como ácido trifluorometilsulfónico . 20 (e) Esta reacción con el compuesto de estaño es convenientemente realizada en la presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio, y a una temperatura en el rango de 0 a 100°C y en un solvente tal como por ejemplo 25 tetrahidrofurano, 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) - kiMlgiittl^ ^** u^. ^^Ai.l..»MÉ^ pirimidinona, o sulfóxido de dimetilo. La reacción con el compuesto de aluminio es convenientemente realizada en la presencia de un catalizador similar y temoeratura y en un solvente tal como por ejemplo dietiléter benceno, tolueno o tetrahidrofurano. (f) Los agentes de oxidación adecuados incluyen permanganato de potasio, OXONE, peryodato de sodio, hidroperóxido de ter-butilo (como solución en tolueno) , perácidos (tales como por ejemplo, ácido 3- cloroperoxibenzoico) , peróxido de hidrógeno, TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio) u oxígeno. La reacción puede ser conducida en un solvente adecuado tal como dietiléter, diclorometano, metanol, etanol, agua, ácido acético, o mezclas de dos o más de estos solventes. La reacción puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de -40 a 100°C. (g) La reacción puede ser conducida en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptido estándares conocidos en la técnica pueden ser empleados como reactivos de acoplamiento adecuados, por ejemplo, diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo, trietilamina, piridina, o 2 , d-di-alguíl-piridinas (tales como 2,6-lutidina o 2 , 6-di- er-butilpiridina) o 2 , 6-difenilpiridina . Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de -40 a 40°C. (h) Este acoplamiento puede ser logrado opcionalmente en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina, 2, 6-di-alguíl-piridinas (tal como 2,6-lutidina o 2 , 6-di- ter-butilpiridma) o 2,6-difenilpiridma . Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de -40 a 40°C. (i) Bases adecuadas para producir un dianión son bases fuertes tales como dialquilamidas de litio (por ejemplo, diisopropilamida de litio) . Los agentes de reducción adecuados incluyen trifenilfosfina. Los peroxiácidos adecuados incluyen ácido 3-cloroperoxibenzoico. Las reacciones pueden convenientemente ser realizadas a una temperatura en el rango de -100°C a temperatura ambiente, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o dietiléter. (j) La reacción puede convenientemente se realizada a una temperatura en el rango de -40 a 100°C y en un solvente adecuado tal como dimetilformamida, DMSO, o tetrahidrofurano. í*?M.? ct **. ****,. ¿¡¡g fci^J^ fl En donde R4 es hidroxi el correspondiente dianión es formado. (k) La reacción puede ser convenientemente realizada a una temperatura en el rango de -100 a 20°C, preferiblemente a una temperatura en el rango de -20 a 20°C, en un solvente adecuado tal como tecrahidrofurano o dietiléter . (1) La reacción puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de -100 a 25°C y en un solvente tal como tetrahidrofurano, dietiléter, o 1,2- 10 dimetoxietano. (m) La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo en la presencia de una base tal como por ejemplo piridina, tpetilamina o carbonato de potasio, a una temperatura en el rango de 0 a 120°C en un solvente adecuado tal como por ejemplo N, N-dimetilformamida, o acetonitrilo. Para N-alquilsulfonamidas ?-enlazadas ésta es seguida por alquilación con, por ejemplo, un yoduro o bromuro de alquilo. La reacción de alquilación puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de 0 a 120°C en un solvente adecuado tal como por ejemplo N, N-d?metilformamida, o acetona en la presencia de una base tal como por ejemplo carbonato de potasio. (n) La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo en la presencia de un catalizador tal como una combinación de yoduro cuproso y dicloruro de bis (trifenil- fosfina) paladio o acetato de paladio (II) . La reacción puede ser conducida en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, benceno, o tolueno, o en un solvente básico tal como dietilamina (DEA) o trietilamina (TEA), y a una temperatura en el rango de -20 a 110°C. (o) Bases adecuadas incluyen diisopropilamida de litio (LDA), n-butil-litio o ter-butil-li tio . La reacción puede ser realizada a una temperatura en el rango de -100 a -40°C, preferiblemente a una temperatura en el rango de -70 a -40°C y en un solvente tal como tetrahídrofurano, dietiléter o 1 , 2-dimetoxietano . (p) Agentes de reducción adecuados son, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio o hidruro de bis (metoxietoxi) aluminio de sodio. La reacción puede ser conducida en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o dietiléter, y a una temperatura en el rango de 0 a 50°C. (q) Esta reacción puede ser convenientemente realizada en la presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido p-toluensulfónico), en un solvente tal como tolueno o diclorometano a una temperatura en el rango de 0 a 200°C, preferiblemente a temperatura en el rango de 20 a 100°C. (r) La abertura puede llevarse a cabo en un solvente orgánico adecuado por ejemplo, éteres o tolueno. Los éteres tales como tetrahidrofurano son preferidos. Las bases . ,. ¿Í**?- -**. - . I t * ***. adecuadas incluyen ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio. La abertura puede llevarse a cabo afuera a una temperatura en el rango de -50 a 100°C, preferiblemente a una temperatura en el rango de 0 a 50°C. (s) Agente de reducción adecuado incluye hidruro de litio-aluminio o borano. La reacción puede convenientemente llevarse a cabo a una temperatura en el rango de 0°C a reflujo, en solventes tales como por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, o 1, 2-dimetoxietano . (t) En donde J es -OH o -SH; la reacción puede ser convenientemente llevada a cabo en la presencia de una base por ejemplo hidruro de sodio o trietilamina. La reacción puede ser conducida a una temperatura de 0°C a reflujo en un solvente tal como diclorometano, tet ahidrofurano, o dietiléter. En donde J es -NH2; la reacción puede convenientemente llevarse a cabo por el procedimiento como se describe en JOC (1999), 64, p.287-289 utilizando triflato de cobre (I) como un catalizador. (u) Reactivos de sulfonación adecuados son por ejemplo pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson (2,4- bis ( 4-metoxifenil) -l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfida). La reacción puede opcionalmente llevarse a cabo en la presencia de una base adecuado tal como por ejemplo piridina o trietilamina. Los solventes adecuados para la reacción incluyen por ejemplo tolueno, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano o ^«^A AA^a. . . ...^ y . -^ .. .,... ,,»... *.. - ^,Jt^ftA ..lAtliAJ acetonitrilo. La reacción es convenientemente realizada a una temperatura en el rango de desde 0°C a reflujo. (v) Reactivos de acilación tales como ácidos carboxílicos, o derivados de los mismos, pueden ser empleados 5 en la presencia del reactivo de activación apropiado tal como por ejemplo ácido polifosfórico. La reacción puede ser convenientemente realizada a una temperatura en el rango de 0 a 200°C empleando un solvente tal como N, N-d?metilformamida, 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetra-hidro-2 ( 1H) -pirimidinona, DMSO, o etilenglicol si se requiere, seguido por (2) la formación de una amida como se describe en (g) o (h) en lo siguiente (Staskum, B., J. Org. Chem. (1964), 29, 2856-2860; Ohnmacht C, J. Med. Chem. (1996), 39, 4592-4601). ( ) bases fuertes adecuadas son por ejemplo: 15 i) hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida . La reacción es convenientemente realizada a una temperatura en el rango de desde -78°C a 25°C. ii) diisopropilamida de litio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. La reacción es convenientemente realizada a una temperatura en el rango de desde -78°C a 25°C. (x) R" es preferiblemente metilo. Esta reacción puede ser llevada a cabo en la presencia de un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio en un solvente adecuado tal iili illilirr'^^^^-— como diclorometano Esta reacción es convenientemente realizada a una temperatura en el rango de -78 a 50°C. (y) Esta reacción es preferiblemente llevada a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano a una 5 temperatura de -78 a 100°C. z) Esta reacción es convenientemente realizada bajo condiciones estándares Friedel Crafts, por ejemplo en la presencia de tricloruro de aluminio en un solvente tal como diclorometano o nitrobenceno a una temperatura de 0 a 150°C. 10 al) Los catalizadores adecuados incluyen tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , cloruro cuproso o una cantidad estequiométrica de óxido cuproso. La reacción puede convenientemente ser conducida en un solvente inerte adecuado tal como un alcohol inferior, una mezcla de piridina y quinolina, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o tolueno y opcionalmente en la presencia de una base tal como por ejemplo, metóxido de sodio o carbonato de potasio. bl) Los grupos desplazables adecuados incluyen halo o triflato. Los catalizadores adecuados incluyen tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) , cloruro cuproso o una cantidad estequiométrica de óxido cuproso. La reacción puede convenientemente ser conducida en un solvente inerte adecuado tal como un alcohol inferior o una mezcla de piridina y quinolina o ]V-metilpirrolidinona o dimetilformamida y en la presencia de una base tal como por ejemplo metóxido de sodio si se requiere a una temperatura de 25 - 180°C. cl) Un grupo saliente adecuado es fluoro. Una base adecuada es carbonato de potasio. La reacción puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de 30 a 200°C y en un solvente tal como N, N-d?metilformamida, 1 , 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetra-hidro-2 ( 1H) -pirimidinona, DMSO, o etilenglicol . di) Esta reacción con una amina es convenientemente realizada en la presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio o diclorobis (tpfenilfosfina) paladio ( II ) , y a una temperatura en el rango de 0°C a reflujo y en un solvente tal como por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 , 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro- 2 ( 1H) -pirimidinona dimetiisulfóxido o utilizando una amina como el solvente requerido tal como por ejemplo, tributilamina . e2) La reacción puede convenientemente llevarse a cabo en la presencia de una base tal como por ejemplo, piridina, trietilamina o carbonato de potasio, a una temperatura en el rango de 0 a 120°C en un solvente adecuado tal como por ejemplo, diclorometano, dietiléter, N, N-dimetilformamida, o acetonitrilo . Si no está comercialmente disponible, los materiales de inicio necesarios para los procedimientos tales como aquellos descritos anteriormente pueden hacerse por procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas orgánicas estándares, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas al procedimiento descrito anteriormente o los procedimientos descritos en los ejemplos. Por ejemplo, se apreciará que ciertos de los sustituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la presente invención pueden ser introducidos por reacciones de sustitución aromática estándar o generados por modificaciones de grupo convencional funcional ya sea antes para, o inmediatamente siguiendo el proceso mencionado anteriormente, y como tales son incluidos en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales propósitos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un acilhaluro y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo utilizando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en ácido acético con calentamiento o ácido 3-cloroperoxibenzoico . Ejemplos específicos de las técnicas usadas para hacer los materiales de inicio descritos anteriormente son ilustrados, pero no limitados por los siguientes ejemplos en los cuales grupos variables son como se definen por la fórmula (I) a menos que se establezca de otra forma. 1) Preparación de los compuestos de la fórmula (II) • a) compuestos de la fórmula (II) en la cual A-B es -OCH2-, -SCH2- o -NHCH2- pueden ser preparados al tratar el compuesto correspondiente de la fórmula (VII) en donde J es -OH, -SH o -NH2 con un compuesto de la fórmula (XXV) : (XXV) en donde Z es un grupo saliente por ejemplo mesilato; en la presencia de una base tal como un hidruro de metal álcali (por ejemplo, hidruro de sodio), en un solvente tal como tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido, N, N-dimetilformamida o 1, 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona, y a una temperatura de temperatura ambiente a reflujo . Un compuesto de la fórmula (XXV) , en donde Z es mesilato puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXV) en donde Z es OH con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente tal como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente -78 a 25°C. Compuestos de fórmula (XXV) en donde Z es OH son preparados reduciendo un compuesto de fórmula (VIII) en donde X es OH y R4 es un grupo hidroxi protegido o un compuesto de fórmula (XXVI) : (XXVI) en donde E es un grupo de protección carboxi (por ejemplo, Me) y R4 es un grupo hidroxi protegido con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de litio-aluminio en un solvente tal como dietiléter o tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 25°C. .,^.j^-SM3fa¡tJ b) Un compuesto de la fórmula (II), en donde A-B es -NHC (O)-, puede hacerse acoplando un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es -NH2 con un compuesto de la fórmula (VIII) en donde X es OH y R4 es un grupo hidroxi protegido en una forma análoga a aquella descrita por el procedimiento (g) o (h) de preparaciones de un compuesto de la fórmula (I) anteriormente . Los compuestos de la fórmula (VIII) en donde X es OH y R4 es un grupo hidroxi protegido pueden hacerse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, desdoblados del grupo éster de un compuesto de la fórmula (XXVI) en donde E es un grupo de protección carboxi (por ejemplo, Me), bajo condiciones estándares tales como condiciones alcalinas suaves, por ejemplo, hidróxido de litio acuoso. Los compuestos de la fórmula (XXV E) en donde R4 es hidroxi protegido puede ser preparado al proteger un compuesto de la fórmula (XXVI) en donde R4 es hidroxi por reacción con un compuesto tal como cloruro de bencilo o bromuro de bencilo (en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio y opcionalmente con un catalizador tal como yoduro de sodio o amonio, para proveer un grupo de protección bencilo) o cualquiera de los agentes de sililación convencionales conocidos y usados para tales propósitos (por ejemplo 2-trimetilsililetoximetilcloruro, en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como N, N-dimetilaminopiridiina) . Los compuestos de la fórmula (XXVI) en donde R4 es hidroxi son preparados esterificando un ácido de la fórmula (VIII) en donde X es OH mediante un procedimiento de esterificación convencional tal como reacción con un alcohol de C?-6 (por ejemplo, metanol) en la presencia de un catalizador de ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico) . c) Un compuesto de la fórmula (II) , en donde A-B es etinileno, puede hacerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es un grupo saliente tal como bromo, yodo, o triflato, con un acetileno de la fórmula (XXVII) (XXVII) en donde si R4 es hidroxi protegido en la presencia de un catalizador tal como una combinación de yoduro de cobre (I) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) pala dio o acetato de paladio (II) . La reacción puede ser conducida en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, benceno, c tolueno, o en un solvente básico tal como dietilamina o trietilamina, y a una temperatura en el rango de -20 a 110°C. Un compuesto de la fórmula (XXVII) en donde R4 es un grupo hidroxi protegido puede hacerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVII) en donde R4 es OH con un reactivo del grupo de protección de hidroxi convencional tal como aquel descrito en la presente anteriormente y en la presente posteriormente. d) Un compuesto de la fórmula (II) , en donde A-B es trans-vinileno, puede hacerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVIll) : (XXVIll) en donde M es un grupo de metal álcali tal como trialquilestaño (por ejemplo, tributil o trimetil estaño) o un bisalquiloxiborano (por ejemplo, catecolborano) y R4 es hidroxi protegido con un compuesto de la fórmula (VII), en donde J es un grupo saliente por ejemplo, yoduro, bromuro o triflato en la presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio o tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) . La reacción puede convenientemente ser conducida en un solvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura de 0-150°C bajo una atmósfera inerte. Un compuesto de la fórmula (XXVIll) puede hacerse por una reacción de un compuesto de la fórmula (XXVII) . i) con un agente tal como cat ecolborano, para formar el compuesto vinilborano de la fórmula (XXVIll) en donde M es catecolborano; o ii) un hidruro de trialquilestaño en la presencia 5 de una cantidad catalítica de un iniciador de cadena radical tal como, por ejemplo, aza- is-isobutironit ilo o utilizando hidruro de trialquilestaño pre-tratado con una base fuerte (tal como un alquil-litio) y cianuro de cobre (I), o utilizando un catalizador de metal de transición tal como por 10 ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) para formar un compuesto de la fórmula (XXVIll) en donde M es trialquilestaño . Estas reacciones pueden convenientemente ser conducidas en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, 15 tolueno o xileno a una temperatura de desde 0-150°C bajo una atmósfera inerte. Los compuestos de la fórmula (XXVII) pueden hacerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVI) con un acetiluro de metal álcali (por ejemplo, acetiluro de litio) o 20 acetiluro de metal alcalinotérreo (por ejemplo, acetiluro de magnesio) . La reacción puede ser conducida en un solvente tal como tetrahidrofurano, dietiléter, o 1, 2-dimetoxietano y a una temperatura de -100 a 25°C. 2) Preparación de un compuesto de la fórmula (IV) : 25 a) Un compuesto de la fórmula (IV) , en donde A-B es etinileno y R4 es OH, puede hacerse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (XXIX) : (XXIX) en donde el anillo D5 tiene cualquiera de los valores definidos en lo siguiente por el anillo C, pero en el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C es tomado por Ar (-C-0- (CH2) 3-O-) - con una base tal como un alquil-litio (por ejemplo, butil-litio) seguido por adición de una cetona que tiene la fórmula (XVI) . La reacción puede ser conducida a una temperatura de aproximadamente -100 a aproximadamente -40°C y en un solvente tal como tetrahidrofurano, dimetiléster, o 1, 2-dimetox?etano . b) Un compuesto de la fórmula (IV), en donde A-B es trans-vinileno, puede estar hecha reduciendo un compuesto correspondiente de la fórmula (IV), en donde A-B es etinileno, con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de litio-aluminio o sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio, en un solvente tal como tetrahidrofurano. La reacción puede ser conducida a una temperatura de aproximadamente -40 a aproximadamente 40°C. c) un compuesto de la fórmula (XXIX) puede estar hecha tratando la cetona correspondiente con 1 , 3-propanodiol en la presencia de un catalizador ácido tal como ácido p-toluensulfónico (TsOH) y en un solvente de reflujo tal como tolueno utilizando un aparato Dean Stark o un secador Molecular Sives. 3) Preparación de un compuesto de la fórmula (VI) : a) Un compuesto de la fórmula (VI) en donde G1 es halo, tal como por ejemplo bromo o yodo puede hacerse por (1) tratando un compuesto correspondiente de la fórmula (VI), en donde G1 es nitro, con un agente de reducción tal como cloruro de estaño (II) en la presencia de un ácido acuoso tal como ácido acético para obtener la amina correspondiente, seguida por (2) tratando la amina con una combinación de ácido nítrico y ácido sulfúrico o ter-butil nitrito para efectuar diazotización, y así mismo (3) tratando el compuesto diazotizado con un haluro de cobre (I) correspondiente tal como por ejemplo bromuro cuproso o yoduro de potasio. b) Un compuesto de la fórmula (VI) en donde G1 es SH puede hacerse por: (1) acoplamiento de un compuesto de la fórmula (VI) en donde G1 es un grupo saliente tal como halo o triflato con triisopropilsilanotiolato bajo catálisis de paladio como se describe por Arnould et al. in Tet. Let. (1996), 37(26), p. 4523, seguido por desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de -78 a aproximadamente 25°C; o (2) por re-alineación Pummerer como se describe en Tet. Let. (1984), 25 (17), p. 1753 de un compuesto de la fórmula (VI) en donde G1 es CH3S(0)-, el cual puede hacerse a partir de un compuesto de la fórmula (VI) en donde G1 es un grupo saliente tal como halo o triflato, utilizando un catalizador de paladio acoplando con metanotiol como se describe por ejemplo en Zheng et al. en J. Org. Chem. (1998), 63, p. 9606 seguido por una oxidación del sulfuro resultante al sulfóxido correspondiente usando por ejemplo, hidroperóxido de ter-butilo como oxidante; o (3) Reducción de un compuesto de la fórmula (VI), en donde G1 es S02C1, reduciendo el cloruro de sulfonilo usando un exceso pequeño de por ejemplo trifenilfosfina en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano en la presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, dimetilformamida, seguida por un ácido desarrollado. c) un compuesto de la fórmula (VI), en donde G1 es S02C1 puede hacerse por tratamiento con ácido clorosulfónico de un compuesto de la fórmula (VI) , en donde G1 es H, bajo condiciones estándares. 4) Preparación de compuestos de la fórmula (XII) . Un compuesto de la fórmula (XII), en donde A-B es etinileno, puede hacerse tratando un compuesto correspondiente de la fórmula (XV) en donde Z es un grupo de ^J^S^i^^^^^y^^tg&yá^^Sg^^^^?^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ -^^^^^^&g^^^^ i protección tal como, por ejemplo, trimetilsililo con una base de fluoruro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)) y un cloruro ácido de fórmula R3-C0-C1, por lo que realiza el compuesto deseado. 5) Preparación de compuestos de fórmula (VII) . Un compuesto de la fórmula (VII) , en donde J es halo, puede hacerse tratando un compuesto correspondiente de la fórmula (VII), en donde J es nitro, con (1) como cloruro de estaño (II) o (2) polvo de hierro y ácido clorhídrico concentrado en 95% de etano para reducir el grupo nitro y por lo que forma la amina correspondiente; (2) la amina puede entonces ser tratada por ejemplo con un nitrito (tal como ter-butilnitrito o nitrito de sodio en la presencia de un ácido mineral) para formar la sal diazonio correspondiente que puede a su vez ser tratada con una sal de cobre (I) (tal como bromuro de cobre (I) o cloruro de cobre (I) o yoduro de potasio. La diazotización y reacciones de desplazamiento pueden ser conducidas en un solvente tal como acetonitrilo y a una temperatura de 0 a 25°C. 6) Preparación de compuestos de la fórmula (XIV) . Un compuesto de la fórmula (XIV) en donde R4 es OH puede hacerse haciendo reaccionar una cetona correspondiente que tiene la fórmula (XVI) con un acetiluro de metal álcali (por ejemplo, acetiluro de litio) o acetiluro de metal alcalinotérreo (por ejemplo, acetiluro de magnesio) . La reacción puede ser conducida en un solvente tal como tetrahidrofurano, dietiléter, o 1 , 2-dimetoxietano y a una temperatura de aproximadamente -100 a aproximadamente 25°C. 7) Preparación de compuestos de la fórmula (XIII) . Un compuesto de la fórmula (XIII) , en donde G2 es amino y A-B es NHCO puede hacerse tratando in compuesto de la fórmula (XIII), en donde G2 es nitro, bajo condiciones estándares por ejemplo por un agente de reducción tal como cloruro de estaño (II) o polvo de hierro en conjunción con ácido concentrado, o utilizando metal de paladio soportado en carbón vegetal y gas hidrógeno en un solvente tal como un alcohol inferior (metanol o etanol) o acetato de etilo. 8) Preparación de compuestos de la fórmula (VII) . i) un compuesto de la fórmula (VII) en donde R1 es orto-halo u orto-hidroxi y J es -NH2, puede hacerse por tratamiento de un compuesto de la fórmula (XXX) : (XXX) en donde el grupo amino está en una posición orto al grupo nitro, con (1) una combinación de ácido nítrico y ácido sulfúrico o nitrito de ter-butilo para efectuar diazotización, y por lo tanto (2) tratando el compuesto diazotizado con un haluro de cobre (I) correspondiente tal como por ejemplo bromuro cuproso o cloruro, o calentando en ácido sulfúrico diluido para formar el fenol correspondiente, seguido por (3) reducción del grupo nitro (ver 8), ii) o 7)). La diazotización y reacciones de desplazamiento pueden ser conducidas en un solvente tal como acetc>nitrilo y a una temperatura de 0-25°C. Un compuesto de la fórmula (XXX) puede hacerse por ejemplo de acuerdo con procedimientos similares a aquellos descritos en J. Med. Chem., (1975), 18, 1164. ii) un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es NH2 puede ser preparado reduciendo un compuesto de la fórmula (XXXI) : (XXXI) ba o condiciones estándares por ejemplo, un agente de reducción tal como cloruro de estaño (II) o polvo de hierro en conjunción con ácido concentrado, o usando metal de paladio soportado en carbón vegetal y gas hidrógeno en un solvente tal como un alcohol inferior (metanol o etanol) o acetato de etilo. iii) un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es NH2, R1 es -N02 y el anillo C está sustituido por ArS02: haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXXII) : ^^jja-^iM^ariM Ufa-^**-*---1 (XXXII) en donde el anillo D4 tiene cualquiera de los valores definidos en lo siguiente por el anillo C, pero en el cual el lugar de uno de los posibles sustituyentes en el anillo C es tomado por ArS02, con ácido nítrico, seguido al tratar el compuesto nitrado bajo condiciones alcalinas suaves (es decir, empleando una base tal como hidróxido de litio) para desdoblar el grupo acetato para producir la amina. iv) un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es -OH, puede ser preparado diazotizando un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es -NH2 bajo condiciones estándares seguidas calentando el compuesto resultante en ácido sulfúrico diluido. v) un compuesto de la fórmula (VII) , en donde J es -SH, puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es un grupo saliente (por ejemplo, flúor o cloro) con un exceso de metanotiol en la presencia de hidruro de sodio. vi) un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es Li puede ser preparado por a) intercambio de metal de halógeno. Por ejemplo, por tratamiento de un compuesto de la fórmula (VII) en donde ??_?^?^______?_________^^______.?_._^__^_ ^ t?jj^i^ J es Br o I; con un reactivo organolitio tal como n-butillitio o t-butil-litio en un solvente tal como tetrahidrofurano a una baja temperatura tal como -100 - -50°C. b) por compuestos en donde R1 es un sustituyente de metalización de dirección orto por tratamiento de un compuesto de la fórmula (XXIII) con una base de alquil-litio. Las reacciones de este tipo son revisadas en V. Snieckus, Chem Rev, 1990, 90, 879-933. 9) Resolución de compuestos de la fórmula (VIII) en donde X es OH. Si el ácido resuelto es requerido éste puede ser preparado por cualquiera de los métodos conocidos para la preparación de formas ópticamente activas (por ejemplo, por recristalización de la sal quiral {por ejemplo WO 9738124}, por resolución enzimática, por biotransformación, o por separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) . Por ejemplo si un ácido (R) - ( +) resuelto es requerido éste puede ser preparado por el método del Esquema 2 en la Publicación de Solicitud de Patente Mundial No. WO 9738124 para la preparación del ácido (S)-(-), es decir, usando el método de resolución clásico descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. EP 0524781, también para preparación del ácido (S)-(-) excepto que *"a"*-^«a*-MA- ^^^^^^^^j^^^tola^^^^ (ÍS, 2R) -norefedrina puede ser usada en lugar de (S)-(-)-l-feniletilamina . 10) Preparación de compuestos de la fórmula (XV) . Un compuesto de la fórmula (XV) en donde Z es H, puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII), en donde J es un grupo saliente tal como bromo, yodo o triflato con tr?metilsili__acetileno en la presencia de un catalizador tal como una combinación de dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio y yoduro de cobre (I) en dietilamina o trietilamina seguida por tratamiento con una base (por ejemplo, carbonato de potasio) en un alcohol de C?_6 (tal como metanol) como el solvente para remover el grupo tpmetilsililo . 11) Preparación de compuestos de la fórmula (XVII) . Un compuesto de la fórmula (XVII) puede ser preparado de un compuesto de la fórmula (XXXIII) : (XXXIII) por reducción bajo condiciones estándares por ejemplo, utilizando un hidruro, tal como borohidruro de sodio .

Un compuesto de la fórmula (XXXIII) puede ser preparado por deprotonación de un compuesco de la fórmula (VII) en donde J es Me, con una base fuerte, por ejemplo diisopropilamida de litio en un solvente orgánico, por 5 ejemplo, tetrahidrofurano a una temperatura de -78 a 100°C seguido por adición de una amida de la fórmula (XXXIV) (XXXIV) en la cual R19 y R20 son cada uno independientemente alquilo de C?_6, preferiblemente metilo o junto con los átomos a los cuales ellos están unidos forman un anillo de 5-7 10 miembros . Una amida de la fórmula (XXXIV) puede ser preparada a partir de un ácido de la fórmula (VIII) o un derivado reactivo del mismo, por reacción con una hidroxiamina de la fórmula R19(R20O)NH bajo condiciones estándares tales como 15 aquellas descritas en el proceso (g) o (h) para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en lo siguiente . 12) Preparación de compuestos de la fórmula (XVIII) . 20 Un compuesto de la fórmula (XVIII) puede ser _ ^* .*» *MLf? r-~*~- -' + > t_j_..*..? * .. . . . . .... . , ..c. mt...^.^..*,M^,^, .- . , Í. •?á.^ ^M?M??dttíSmm^ preparado a partir de un diol de la fórmula (XXXV) (XXXV) utilizando un agente de deshidratación adecuado, por ejemplo bis [a, a-bis (trifluorometil) bencenmetanolato] - difenilsulfuro. 5 13) Preparación de compuestos de la fórmula (XIX) . Un compuesto de la fórmula (XIX) puede hacerse tratando un compuesto de la fórmula (XVI) con una sal de trimetilsulfonio (tal como yoduro de trimetilsulfonio) y una base (tal como un hidróxido de metal álcali.) en un solvente tal como diclorometano. 14) Preparación de compuestos de la fórmula (XX) . Los compuestos de la fórmula (XX) pueden hacerse por reacciones sintéticas bien conocidas en la técnica por e emplo : 15 i) una acilación Friedel Crafts de un compuesto de la fórmula (XXIII) con cloruro de acetilo bajo condiciones tales como aquellas descritas en (z) anteriormente. 11) reacción de un compuesto de la fórmula (VII) en donde J es Li con una amida de la fórmula (XXXVI) : »,*s ßb iítf?KÍÉ i?¡m*?-j ..í ....* - (XXXVI) ba o condiciones tales como aque__las descritas en vi)b) en lo siguiente. iii) oxidación de un compuestc de la fórmula :XXXVII' (XXXVII) 5 15) Preparación de compuestos de fórmula (XXI) . Compuestos de la fórmula (XXI) pueden ser preparados de compuestos de la fórmula (XX) por tratamiento con una base tal como diisopropilamida c trietilamina de litio y un agente de sililación tal como cloruro de 10 trimetilsililo en un solvente tal como tetrahidrofurano o triflato de trimetilsililo en un solvente tal como diclorometano. La reacción puede convenientemente ser realizada a una temperatura en el rango de -78 a 70°C. 16) Preparación de compuestos de la fórmula (XXII) . 15 Los compuestos de la fórmula (XXII) pueden ser preparados a partir de un ácido de la fórmula (XXXVIII) : --~-!i^^?SM ? lí?ií^í?.AMá*mM^^ (XXXVIII) o un reactivo derivado del mismo, por reacción con una hidroxiamina de la fórmula R19(R20O)NH bajo condiciones estándares tales como aquellas descritas en el proceso (g) o (h) para la preparación de un compuesto en la fórmula (I) en lo siguiente. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se provee un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I') utilizando cualquiera de los procesos a), f) , g) , h) , i) o 1) ; y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I') en otro compuesto de la fórmula (I'); íi) eliminar cualesquiera grupos protectores; o ni) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo . Se ha observado que muchos de los materiales iniciales para los métodos sintéticos como se describió en lo anterior están comercialmente disponibles y/o ampliamente reportados en la literatura científica, o pueden ser hechos a partir de los compuestos comercialmente disponibles utilizando adaptaciones de los procesos reportados en la literatura científica. También será apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los ejemplos en donde ia protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por aquellos expertos en la técnica. De esta manera, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi pueden ser deseables para proteger el grupo en algo de las reacciones mencionadas en la presente . Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupc> alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la selección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser eliminado por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como el grupo t-butoxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, 5 por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono o por tratamiento con ácido de Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado tratándolo con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi, por ejemplo un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variaran con la selección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un aroilo pueden ser eliminados, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tai como el grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. 25 Un grupo protector adecuado para un fenol es, por - -* _______________________^_____t<> i.?3Í, i? MM?*í . ,-y . ..*. - . -... . * .,*....:..M,m**.é.*?*.*?*,* ejemplo, un alquiléter, por ejemplo, metilo, un sililéter, por ejemplo, trimetilsililéter o t-butildimetilsililéter, un oxialquiléter, por ejemplo, metoximetiléter o metoxietoximetiléter o un éster por ejemplo acetato o benzoato. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variaran con la selección del grupo protector. De esta manera por ejemplo, un alquiléter puede ser eliminado mediante el tratamiento con un agente adecuado tal como yodotrimetilsilar o o un ácido de Lewis adecuado tal como borotribromuro . Alternativamente, un sililéter puede ser eliminado por hidrólisis catalizada de ácido o ion de fluoruro. Alternativamente, los oxialquiléteres pueden ser eliminados por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido acético o ácido clorhídrico. Alternativamente, los esteres pueden ser eliminados por hidrólisis mediante un ácido adecuado o una base adecuada. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo un grupo de esterificación, por ejemplo, un grupo metilo o un etilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre una catálisis tal como paladio en carbono Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. En los casos en donde los compuestos de la fórmula (I) son suficientemente básicos o acídicos para formar sales acidas o básicas estables, la administración de los compuestos como una sal puede ser apropiada y las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser hechas por métodos convencionales tales como aquellos descritos en lo siguiente. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son las sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, tartrato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y a-glicerofosfato . Las sales inorgánicas adecuadas pueden estar formadas tales como sulfato, nitrato y clorhidrato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas utilizando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico de la fórmula (I) (su éster) con un ácido adecuado ofrece un anión fisiológicamente aceptable. También es posible con más compuestos de la invención hacer un metal álcali correspondiente (por ejemplo sodio, potasio o litio) o sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio) tratando un compuesto de la fórmula (I) (y en algunos casos llí el éster) con un equivalente de un me nal álcali o un hidróxido de metal alcalinotérreo o alcóxido (por ejemplo el etóxido o metóxido) en el medio acuoso seguido por técnicas de purificación convencionales. 5 Los esteres capaces de desdoblarse in vivo de los compuestos de la invención pueden ser hechos acoplados con ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable o un derivado activo del mismo. Por ejemplo, el acomplamiento puede ser llevado a cabo mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (I) con un cloruro ácido apropiado (por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de propionilo o cloruro de benzoilo) o un anhídrido ácido (por ejemplo anhídrido acético, anhídrido propiónico o anhídrido benzoico) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. 15 Aquellos expertos en la técnica apreciaran que otros ácidos carboxílicos adecuados (incluyendo sus derivados activados) por la formación de los esteres capaces de desdoblarse in vivo son conocidos en la técnica y también pretenden ser incluidos dentro del alcance de la invención. Los catalizadores tales como 4-dimetilaminopiridina pueden también ser útilmente empleados. Muchos de los intermediarios definidos en la presente son novedosos y se proporcionan como una característica adicional de la invención. 25 La identificación de los compuestos que eleva la actividad PDH es el objeto de la presente invención. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos establecidos en lo siguiente: (a) Elevación in vitro de la actividad PDH Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para elevar la actividad PDH. EL ADNc codifica cinasa PDH que puede ser obtenida por la reacción de cadena de polimerasa (PCR) y la clonación subsecuente. Esto puede ser expresado en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con la actividad cinasa PDH. Por ejemplo PDHcinasalI (rPDHKII) de rata obtenidas por la expresión de la proteína recombinante en Escherichia coli (E. coli), se encontró para mostrar la actividad cinasa de PDH. En el caso del rPDHKII (número de acceso de banco genético U10357) un fragmento 1.3 kb que codifica la proteína se aisló por PCR de un ADNc de hígado de rata y se clonó en un vector (por ejemplo pQE32 - Quiagen Ltd.) . El constructor recombinante se transformó en E. coli (por ejemplo M15pRep4- Quiagen Ltd.) . Los clones recombinantes se identificaron, el ADN plásmido se aisló y se sometió al análisis de secuencia de ADN. Un clon que tuvo la secuencia ele ácido nucleico esperada se seleccionó por el trabajo de expresión. Los detalles de los métodos para el ensamble de las moléculas ADN recombinantes y la expresión de proteínas recombinantes en los sistemas bacteriales puede encontrarse en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd edit?_on, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Otras cinasas PDH conocidas por el uso en ensayos pueden ser clonadas y expresadas en una forma similar. Para la expresión de actividad rPDHKII, células M15pRep4 cepa E. coli se transformó con el vector pQE32 que contiene ADNc rPDHKII. Este vector incorpora una etiqueta 6-His sobre la proteína en su N-terminal. E. coli creció a una densidad óptica de 0.6 (600 nM) y la expresión de proteína se indujo por la adición de isopropiltio-ß-galactosidasa 10 µM . Las células crecieron durante 18 horas a 18°C y se recolectaron por centrifugación. La pasta de célula resuspendida se liso por homogeneización y el material insoluble eliminado por centrifugación a 24000xg durante una hora. La proteína etiquetada 6-His se eliminó del sobrenadante utilizando una resina de ácido nitrilotriacético quelado de níquel (Ni-N-NTA: Quiagen Ltd.) matriz (Quiagen) que se lavó con cloruro de hidrógeno tris (hidroximetil) aminometano 20 mM, 20 mM imidazol, cloruro de sodio 0.5 M pH 8.0, antes de la elusión de la proteína unida utilizando un amortiguador que contiene cloruro de hidrógeno tris (hidroximetil) aminometano de 20 mM, 200 mM imidazol, 0.15 M de cloruro de sodio pH 8.0. Las fracciones eluidas que contienen la proteína 6-His se combinaron y almacenaron en alícuotas a -80°C en 10% de glicerol. Cada nuevo lote de la enzima en existencia se trituró en el ensayo para determinar una concentración dada de aproximadamente 90% de inhibición de PDH en las condiciones del ensayo. Para un lote típico, la enzima en existensia se diluyó a 7.5 µg/ml. Para el ensayo de la actividad de los compuestos novedosos, los compuestos se diluyeron con dimetiisulfóxido (DMSO) al 10% y 10 µl transferido a los pozos individuales de las placas de ensayo de 96 pozos. Los pozos de control se contuvieron del DMSO al 10% de 20 µl en lugar del compuesto. El amortiguador de 40 µl que contiene amortiguador de pH 7.0 de fosfato de potasio 50 mM, ácido etiíenglicol-1-bis (ß- aminoetiléter) -N, N, N, N-tetracético (EGTA), 1 mM benza ida 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 0.3 mM clorometilcetona tosil-L-lisina (TLCK) , 2 mM ditiotreitol (DTT), rPDHKII recombinante y los compuestos se incubaron en presencia de la cinasa PDH a temperatura ambiente durante 45 minutos . Para determinar la relación máxima de la reacción de PDH de una segunda serie de pozos de concrol se incubaron conteniendo DMSO al 10% en lugar del compuesto y omitiendo rPDHKII. La actividad cinasa PDH entonces se inicio por la adición de 5 µM ATP, cloruro de magnesio 2 nM y 0.04 U/ml PDH (PDH de corazón porcino Sigma P7032) en un volumen total de 50 µl y las placas se incubaron a temperatura ambiente ^Q^^^^^^_^^^_^^^^^^^^^^^^^^_^^^^^^_^^^^^_^_^^^_^_^_^^ ^-^^^^^^^^^^^^^^?^^^^M ?^,ílti^¿i durante unos 45 minutos adicionales. La actividad residual del PDH entonces se determinó por la adición de los sustratos (coenzima A, 2.5 mM, pirofosfato de tiamina (cocarboxilasa) , pirubato de sodio 2.5 mM, 6 mM NAD en un volumen total de 80 µl y las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. La producción de NAD (NADH) reducida se estableció midiendo la densidad óptica en 340 nm utilizando un espectrofotómetro de lectura de placa. El ED50 se determinó por el compuesto de prueba en la forma usual utilizando resultados de 12 concentraciones del compuesto. (b) Elevación in vitro de la actividad PDH en células primarias aisladas Este ensayo determinó la capacidad de los compuestos para estimular la oxidación de piruvato en los hepatocitos de rata primaria. Los hepatocitos se aislaron por el procedimiento de gestión de colagenasa de dos etapas descritas por Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33) y se colocó en placas de cultivo de 6 pozos (Falcon Primaria) a 600000 células disponibles por pozo en el Medio Eagles Modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) que contiene suero bovino fetal (FCS) , al 10%, penicilina/estreptomicina al 10% (Gibco BRL) y aminoácidos no esenciales al 10% (NEAA, Gibco BRL) . Después de 4 horas la incubación a 37°C en C02 al 5%, el medio se reemplazó con Medio Esencial Mínimo (MEM, Gibco BRL) que contiene NEAA y penicilina/estreptomicina como en lo anterior además a la dexametasona 10 nM e insulina 10 nM. Las siguientes células diarias se lavaron con salina de fosfato amortiguado (PBS) y el medio se reemplazó con solución Krebs HEPES amortiguado 1 ml (HEPES 25 mM, cloruro de sodio 0.15 M, carbonato de hidrógeno de sodio 25 mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de calcio 2 mM, sulfato de magnesio 1 mM, fosfato dihidrógeno de potasio 1 M) , que contiene el compuesto a ser probado en la concentración requerida en 0.1% de DMSO. Los pozos de control contuvieron DMSO al 0.1% únicamente y una respuesta máxima se determinó utilizando un tratamiento 10 µm de un compuesto activo conocido. Después de un periodo de preincubación de 40 minutos a 37 °C en C02 al 5%, las células se pulsaron con piruvato de sodio a una concentración final de 0.5 mM (que contiene piruvato de sodio 1-14C (producto de Amersham CFA85) 0.18Ci/mmol) durante 12 minutos. El medio entonces se eliminó y transfirió a un tubo el cual se selló inmediatamente con un tapón que contiene un pozo de centro suspendido. El absorbente dentro del pozo central se saturó con feniletilamina al 50% y C02 en un medio liberado por la adición de 0.2 µl 60% (p/v) ácido perclórico (PCA). 14C02 liberado atrapado en el absorbente se determinó por conteo de centelleo en líquido. EL ED50 para un compuesto de prueba se determinó en la forma usual utilizando los resultados de 7 ._¿_ concentraciones del compuesto. (c) Elevación in vivo de la actividad PDH La capacidad de los compuestos para aumentar la actividad de PDH en los tejidos relevantes de ratas puede ser medido utilizando la prueba descrita en lo siguiente. Típicamente un incremento en la proporción de PDH en su forma activa, no fosforilada puede ser detectada en el tejido de músculo, corazón, hígado y adiposo después de una administración sencilla de un compuesto activo. Esto puede ser esperado para llevar a una disminución en la glucosa sanguínea después de la administración repetida del compuesto. Por ejemplo, una administración sencilla de DCA, un compuesto conocido para activar el PDH mediante inhibición de cinasa de PDH (Whitehouse, Cooper and Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774) 150 mg/kg, intraperitonealmente, aumento la proporción de PDH en su forma activa (Vary et al. (1988) Circ. Shock 24, 3-18) y después la administración repetida resultó en una disminución significante en la glucosa de plasma (Evans and Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol.31, 1295-1300). Los grupos de ratas (rango de peso 140-180 g) se trataron con una dosis sencilla o dosis múltiple del compuesto de interés por cebadura oral en un vehículo apropiado. Un grupo de control de ratas se trató con únicamente el vehículo. En un tiempo fijado después de la administración final del compuesto, los animales se anestesiaron terminalmente, los tejidos se removieron y se congelaron en nitrógeno líquido. Para la determinación de PDH, las muestras de músculo se desestabilizaron bajo nitrógeno líquido antes de la homogeneización por un estallido de un treintavo de segundo en un homogeneizador de Polytron en 4 volúmenes de un amortiguador que contiene fosfato de potasio 40 mM pH 7.0, EDTA 5 mM, DTT 2 mM, Tritón X-100 al 1%, piruvato de sodio 10 mM, cloruro de fenilmetilsulfonilo 10 µm (PMSF) y 2 µg/ml cada uno de leupeptina, pepstaina A y aprotinina. Los extractos se centrifugaron antes del ensayo. Una porción del extracto se trató con fosfatasa PDH preparada de corazones de cerdo por el método de Siess y Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96) : 20 µl de extracto, fosfatasa al 40 µl (dilución 1:20), en un volumen final de 125 µl que contiene cloruro de magnesio 25 mM, cloruro de calcio 1 mM. La actividad de la muestra sin tratar se comparó con la actividad del extracto desfosforilado de esta manera preparado. La actividad PDH se ensayó por el método de Stansbie et al., (Biochem, J. (1976) 154, 225). Se incubaron 50 µl de extracto con NAD 0.75 mM, CoA 0.2 mM, pirofosfato de tiamina (TPP) 1.5 mM y piruvato de sodio 1.5 mM en presencia de ácido p- (p-amino-fenilazo) bencensulfónico (AABS) 20 µg/ml y arilamina transferasa (AAT) 50 mU/ml en un amortiguador que contiene tris (hidroximetil) aminometano 100 mM, EDTA 0.5 mM, fluoruro de sodio 50 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM y cloruro de magnesio 1 mM pH 7.8. AAT se preparó a partir de hígados de paloma por el método de Tabor et al. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127). La velocidad de formación de CoA de acetilo se determinó por la velocidad de la reducción de AABS que se indicó por una disminución en la densidad óptica a 460 nm. Las muestras de hígado se prepararon por un método esencialmente similar, excepto que el piruvato de sodio se excluyo del amortiguador de extracción y se agregó a la incubación de fosfatasa a una concentración final de 5 mM. El tratamiento de un animal con un compuesto activo resulta en un incremento en la actividad del complejo PDH en tejido. Esto se indicó por un aumento en la cantidad de PDH activo (determinado por la actividad del extracto sin tratar como un porcentaje de la actividad de PDH total en el extracto mismo después del tratamiento con fosfatasa) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionó una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en lo anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionó una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I1) como se definió en lo anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para una administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, por inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo como una solución estéril, suspensión o emulsión, administración tópica por ejemplo como un ungüento o crema o por administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden ser preparadas en una forma convencional utilizando excipientes convencionales . Las composiciones de la presente invención son ventajosamente presentadas en forma de unidad de dosis. El compuesto normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una unidad de dosis en el rango de 5-5000 mg por área corporal de metro cuadrado del animal, es decir aproximadamente 0.1-100 mg/kg. Una unidad de dosis en el rango, por ejemplo, 1-100 mg/kg, de manera preferible 1-50 mg/kg se concibió y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de unidad de dosis tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo 1-250 mg de ingrediente activo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporcionó un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en lo anterior para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporcionó un compuesto de la fórmula (I1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en lo anterior para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Se encontró que los compuestos de la presente invención eleva la actividad PDH y por lo tanto son de interés para sus efectos disminuidos de glucosa sanguínea. Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento, convenientemente un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento para producir una elevación de la actividad PDH en un animal de sangre caliente tal como un ser humano . Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento, convenientemente un compuesto de la fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento para producir una elevación de la actividad PDH en un animal de sangre caliente tal como un ser humano . Así de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 5 (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de una elevación de la actividad PDH en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De esta manera de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionó el uso de un compuesto de la fórmula (I1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de una elevación de la actividad PDH en animal de sangre caliente tal como un ser humano. 15 De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para producir una elevación de la actividad PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en lo anterior . Como se estableció en lo anterior el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular jt-a-j-MtJuaJK IÉiiWrr .iii'** - • .-• i „„« ¡^.» _ i. . .^i? ¡.** . . , y, - -M.M -. *. . - . ,»., ,., . , ,. .a... . , j*.Jk.t .t necesariamente variará dependiendo del alojamiento tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que se trata. De manera preferible una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg se empleó. Sin embargo la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima puede ser determinada por el practicante que este tratando algún paciente particular. La elevación de la actividad PDH descrita en la presente puede ser aplicada como una única terapia o puede involucrar, en adición al sujeto de la presente invención, uno o más sustratos y/o tratamientos. Tal cratamiento común puede ser logrado por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Por ejemplo en el tratamiento de quimioterapia de diabetes mellitus puede incluir las siguientes categorías principales del tratamiento, i) insulina ii) agentes secretagogo de insulina diseñados para estimular la secreción de insulina (por ejemplo glibenclamida, tolbutamida, otras sulfonilureas); iii) agentes hipoglicémicos orales tales como metformina, tiazolidinedionas; iv) agentes diseñados para reducir: la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo acarbosa) ; v) agentes diseñados para tratar complicaciones de hiperglicemia prolongada; vi) otros agentes utilizados para tratar acidaemia 5 láctica; vii) inhibidores de oxidación de ácido graso; viii) agentes reductores de lípido ix) agentes utilizados para tratar la enfermedad de corazón coronaria y la enfermedad vascular periferal tal como 10 aspirina, pentoxifilina, cilostazol; y/o x) tiamina Como se estableció en lo anterior los compuestos definidos en la presente invención son de interés para su capacidad para elevar la actividad de PDH. Tales compuestos 15 de la invención pueden por lo tanto ser utilizados en un rango de estado de enfermedad que incluyen diabetes mellitus, enfermedad vascular periferal (incluyendo claudicación intermitente) , insuficiencia cardiaca y ciertas miopatias cardiacas, isquemia miocardial, isquemia cerebral y 20 reperfusión, debilidad de músculo, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y aterosclerosis. En adición a su uso en la medicina terapéutica, los ^ compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente ^ aceptables también son útiles como herramientas s 25 farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vi tro e in vivo para la evaluación de los efectos de elevadores de la actividad de pH en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes 5 terapéuticos . Se entiende que donde se usa el término "éter" en cualquier parte en esta especificación se refiere al dietiléter . La invención será ilustrada por los siguientes 10 ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las temperaturas están dadas en grados centígrados (°C); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o de habitación, es decir, a una temperatura en el rango de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; La evaporación del solvente se llevo a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño hasta de 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía instantánea en gel de sílice; la cromatografía de capa delgada (TLC) se lleva a cabo en placas de gel de sílice; en donde una columna Mega Bond Elut de sílice se refiere a, esto significa una columna que contiene 10 mg o 20 mg de sílice del tamaño de partícula de 40 micrones, el sílice estando contenido en una jeringa desechable de 60 mL y soportado por un disco poroso, obtenido de Varian, Harbor City, California, USA bajo el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" que es una marca comercial; (iv) donde la columna Chem Elut se refiere a, esto significa un cartucho de extracción "Hidromatriz" para la absorción de material acuoso, es decir un tubo de polipropileno que contiene un grado especial de flujo calcinado, alta pureza, tierra diatomasea inerte, preamortiguador para pH 4.5 o 0.9, incorporando un material de filtración de separación de fase, utilizado de acuerdo con las instrucciones de fabricante, obtenidas de Varian, Harbor City, California, USA bajo el nombre de "Extube, Chem Elut"; "Extube" es una marca registrada de International Sorbent Technology Limited; (v) donde una columna ISOLUTE se refiere a, esto significa un cartucho de extracción "intercambio iónico" para la absorción de un material básico o ácido, es decir , un tubo de polipropileno que contiene un grado especial de absorbente de intercambio iónico, alta pureza, superficie a pH ~7, incorporando un material de filtración de separación de fase, utilizado de acuerdo con las instrucciones del fabricante, obtenido de Varian, Harbor City, California, USA bajo el nombre de "Extube, Chem Elut, ISOLUTE"; "Extube" es una marca registrada de International Sorbent Technology Limited; (vi) en general, el curso de las reacciones se 5 siguieron por TLC y los tiempos de reacción se dan para ilustración solamente; (vii) los puntos de fusión son incorrectos y (dec) indica descomposición; los puntos de fusión dados son aquellos obtenidos por los materiales preparados como se describió; el polimorfismo puede resultar en el aislamiento de materiales con puntos de fusión diferentes en algunas preparaciones; (viii) los productos finales tuvieron resonancia magnética nuclear de protones satisfactoria (NMR) datos de masa espectral y/o espectro. (ix) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no necesariamente aquellos que puedan obtenerse mediante el desarrollo de proceso persistente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material; 20 (x) donde se dieron los datos NMR en la forma de valores delta por protones de diagnóstico mayores, dados en partes por millón (ppm) relativo a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado en 300 MHz utilizando dimetiisulfóxido de perdeuterio (DMSO-d6) como un solvente a menos que se indique de otra manera, otros solventes (donde ;J*tít\?^t*lm. * * i, .... * • -. - - -. ..-•>.-*.-.. . „ . ,j „i t j6?.a¿ se indicó en el texto) incluyen cloroformo deuterizado-CDCl3 y ácido acético deuterizado AcOH-d4; constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se hace una asignación; (xi) los símbolos químicos tienen su significado usual; se utilizan las unidades SI y los símbolos; (xii) presiones reducidas se dan como presiones absolutas en Pascales (Pa); presiones elevadas se dan como presiones calibradas en barias; (xiii) las relaciones de solventes se dan en volumen: términos de volumen (v/v) ; (xiv) espectro de masa (MS) se corrió con una energía de electrón de 70 voltios de electrones en el modo de ionización química (Cl) utilizando una probeta de exposición directa; en donde la ionización indicada se efectuó por impacto de electrón (El), el bombardeo atómico rápido (FAB) o electroaspersión (ESP) ; los valores para m/z se dieron, generalmente, sólo iones que indican la masa principal se reportó y a menos que se establezca de otra manera el valor citado es (M-H)"; (xv) Oxone es una Marca comercial de E.l. du Pont de Nemours & Co . , Inc., y se refiere a peroximonosulfato de potasio; (xvi) Se usan las siguientes abreviaciones: EA análisis elemental DMF N, N-dimetilformamida ; DMA N, N-dimetilacetamida ; TFA ácido trifluoroacético; ?MP N-metilpirrolidin-2-ona SM material inicial; DCM diclorometano; y THF tetrahidrofurano; (xvii) Los Métodos HPLC referidos en el texto son como sigue: Métodos a y b Método LC/MS: Modelo de Máquina HP1100 Columna 4.6mm x 10 cm Hichrom RPB 100A Longitud de honda 254 nm Inyección 10 µl Velocidad de Flujo 1 ml/minuto Solvente A Acido Fórmico al 0.1%/Agua Solvente B Acido Fórmico al 0.1%/Acetonitrilo Método c : Columna 7 . 5mm x 25cm Dynamax -60A C18 83- 201-C Velocidad de fluj o lml/minuto Gradiente de solvente por el Método c: Método d: Columna 4.5mm x lOcm HIRPB Velocidad de flujo 1 ml/minuto Gradiente del Solvente 50-70% MeOH en agua + 0.1% TFA durante 10 minutos (xviii) donde la estereoquímica de (R) o (S) se citó en el inicio de un nombre, al menos de que se aclare de otra manera, se entiende que la estereoquímica indicada se refiere a los centros AB-C* (R2) (R3) (R4) como se representa en la fórmula (I) : Ejemplo 1 (R) -N-[2-Cloro-4 - (2-metilsulfanilfenilsulfonil) fenil]-2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó metantiolato de sodio (49.5mg) a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- (2-fluorofenilsulfonil ) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Método 63) (0.15 g) en ?MP ( 1.5m 1) y la mezcla se calentó a 120°C durante 18 horas después se enfrió. La solución de cloruro de amonio acuosa saturada (15 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna de Mega Cond Elut de gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0.10 g) como un sólido. ?MR: (CDC13) : 1.75(s, 3H) , 2.4 (s,3H), 3.6 (brs, 1H) , 7.3 (t,lH), 7.35 (t, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.9 (dd, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 8.6 (d, 1H) , 9.25 (brs, 1H) ; MS (ESP"): 452. Ejemplos 2-12 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo I y utilizando los materiales iniciales apropiados se prepararon los siguientes compuestos. ? i 1Se agregaron 3 equivalentes de metanotiolato de sodio Ejemplo 13 (R) -N- { 2-Cloro-4- [2- (metilsulfinil) fenilsulfonil] fenil)-2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó ácido m-Cloroperoxibenzoico (50%, 0.293g) a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- (2-metilsulfanilfenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 1) (0.384 g) en DCM (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas entonces se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturada (3 x 100 ml) , agua (100 ml) y salmuera y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con 50-70% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0.26g) como un sólido. Mp 118-120°C; ?MR (CDC13) : 1.70 (s, 3H) , 3.0 (m, 3H) , 4.85 (brs, 1H) , 7.75 (t, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 8.0 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 8.65 (dd, 1H), 9.40 (brs, 1H) ; MS (ESP"): 468; EA: encontrado: C, 44.3; H, 3.7; ?, 2.6%; C?7H?5ClF3??5S2 0.125 C4H8O2-0.3 CH_.0O ^^^^^^^¡^^^^^^^^^^^^^^^ requiere: C, 44.64; H, 3.81; N, 2.78%. Ejemplos 14-15 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13 y utilizando los materiales iniciales apropiados se preparó el siguiente compuesto. 1Se agregó un segundo equivalente molar de ácido N-cloroperoxibenzoico después de 4 horas y la reacción se dejo proceder durante unas 18 horas adicionales a temperatura ambiente . 2Se utilizó cromatografía 30-50% de acetato de etilo/hexano y el material resultante se trituró con éter. Ejemplo 16 (R) -N- [ 2-Cloro-4 - (2-mesilfenilsufonil ) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó ácido m-Cloroperoxibenzoico (50%, 2.39g) a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- (2-metilsulfanilfenilsul-fonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 1) (1.3g) en DCM (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Una porción adicional de ácido m-cloroperoxibenzoico (0.82 g) se agregó y la mezcla, se agitó durante 24 horas y entonces se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturada (3 x 70 ml) , agua (50 ml) y salmuera y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0.606 g) como un sólido. Mp 114-116°C; NMR (CDC13) : 1.75 (s, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 3.65 (brs, 1H) , 7.8-7.95 (m, 3H) , 8.10 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H) , 8.55 (dd, 1H) , 8.60(d, 1H) 9.30 (brs, 1H) ; MS (ESP") : 484; EA: encontrado: C,42.3; H,3.3; N, 2.6%; C?7H?5ClF3N06S2 requiere: C, 42.02; H, 3.11; N, 2.88%. Ejemplos 17-53 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y utilizando los materiales iniciales apropiados se prepararon los siguientes compuestos. &A l S i 0WtHtlt0V*M*é ftíA-^.^y. -Má ± - HMMMiÍUÍi4*áMÍ¡áÍÍ - *«»»'" ?Matii&itá** Ejemplo 54 (R) -N-{2-Cloro-4-[2- (2-hidroxietilamino) fenil sulfonil]fen?l}-2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó etanolamina (0.014 ml) a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- (2-fluoro-fenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Método 63) (0.10 g) en ?MP (1.5 ml) y la solución se calentó a 120°C durante 18 horas luego se enfrió. Se agregó solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut de gel de silice eluyendo con 0-50% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.074g) como un solidó. Mp 68-70°C; ?MR (CDC13) : 1.75(s, 3H), 3.3 (q, 2H) , 3.90 (np, 2H) , 3.95 (brs, ÍH) , 6.50 (brt, ÍH) , 6.70 (d, ÍH) , 6.80 (m, ÍH) , 7.4 (m, ÍH) , 7.85 (m, 2H) , 8.00 (d, ÍH) , 8.55 (d, ÍH) , 9.25 (brs, ÍH) ; MS (ESP") : 465; EA: encontrado: C, 46.6; H, 4.0; ?, 5.8%; C?8H?8ClF3?205S requiere: C, 46.31; H, 3.89; ?, 6.00%. Ejemplos 55-85 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54 y utilizando los materiales iniciales apropiados se prepararon los siguientes compuestos. 57 (R)-N-{-2-Cloro-4-[4-(2- 1.6 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 3.15 (m, 506 asetamido-etila ino) fenilsul onil } fenil }-2-hidroxi- 4H), 6.69 (d, 2H), 6.82 (m, ÍH), 2-metil-3,3,3- 7.63 (d, 2H), 7.85 (dd, ÍH), 7.93 tri luoropropanamida (m, lH), 8.0 (d, lH), 8.2 (d, ÍH), 9.8 (brs, 1H) 58 1.6 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.4-3.6 511 (R) -N- (2-Cloro-4-{4- [2- (2-hidroxietoxi) etilamino] (m, 6H), 4.59 (m, ÍH), 6.7 (d, 2H), (M+H)* fenilsulfonil }fenil) -2- 6.79 (t, ÍH), 7.68 (d, 2H), 7.88 (dd, hidroxi-2-metil-3 ,3 , 3- trif luoropropanamida IH), 7.99 (d, ÍH), 8.22 (d, 1H), 9.8 (brs. ÍH) 59 1.4-1.63 (m, 7H), 3.04 (m, 2H), 3.4 495 (R) -N-{2-Cloro-4- [4- (4- hidroxi-butilamino) fenil(m, 2H), 4.38 (t, ÍH), 6.62 (d, 2H), (M+H)* sulfonil] fenil-2-hidroxi- 2-metil-3,3,3- 6.76 (t, ÍH), 7.6 (d, 2H), 7.82 (dd, tri luoropropanamida ÍH), 7.46 (d, !H),8.22(d, 1H), 9.78 (brs, ÍH) 60 (R) -N- { 2-Cloro-4- [4- (2 ,2- 0.84 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 2.97 (d, 509 dimetil-3-hidroxipropil- 2H), 3.19 (d,2H), 4.59 (m, ÍH), (M+H)* amino) fenil-sulfonil] - enil }-2-hidroxi-2-metil- 6.52 (ra. ÍH), 6.72 (d, 2H), 7.59 (d, 3,3, 3-trifluoropropanamida 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.94 (d, ÍH), 8.21 (d, ÍH), 9.8 (brs, ÍH) 61 95 (R) -N-{2-Cloro-4- [4- (2 , 3- 1.59 (s, 3H), 2.99 (m, Í H), 3.2 (m, 4 dihidroxipropilamino) fenilÍH), 3.3 (m, partially obscured by sul onil] fenil}-2-hidroxi- 2-metil-3,3,3- water peak), 3.59 (m, ÍH), 4.63 (t, trifluoropropanamida ÍH), 4.83 (d, ÍH), 6.7 (d, 2H), 6.78 (t, ÍH), 7.6 (d, 2H), 7.84 (dd, ÍH), 7.99 (d, ÍH), 8.2 (d, ÍH), 9.85 (brs, ÍH) ^^^m¡n ÉWlMtf l i • T u i ?? * ^*tl??É^t^*á*^**?^Éi?áM li¿l?t \ l*fctl-'-"t' ^.„.^GJ -, fljftiÉftri i ...í Á.?.ÁMMÍ í.M.... . ^. ii. üu_^ri________. -É--Mt---? W*,,;4>?~,C . »- -«-- .» y, ...y^y,. *-,*„., ~..*.m* ^ *¡? j, *. l¡j t_Sa_fc_fc xLa reacción se llevó a cabo en un tubo sellado Ejemplo 86 (R) -yV-{2-Cloro-4-[4-metilsulfinil) fenilsulfonil] fenil, -2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó t-Butilhidroperóxido (0.36 ml de una solución 3M en tolueno) a una solución de (R) -N- { 2-cloro-4- [ 4- (metilsulfanil) fenilsulfonil] fenil } -2-hidroxi-2-metil- 3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 2) (0.247g) y ácido d-10- camforsulfónico (0.012 g) en cloroformo (5 ml) y la mezcla se iriipíff?iirfttr" ^ " *^- ÍUÉIIH IMH l l iJa¿a"ai agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se transfirió directamente a una columna MEGA Bond Elut en gel de silice y se eluyó con 0-80% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.237 g) como una espuma. NMR (CDC13) : 1.74 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 4.2 (brs, ÍH) , 7.79 (d, 2H) , 7.89 (dd, ÍH) , 8.0 (m, ÍH) , 8.1 (d, 2H) , 8.65 (d, ÍH) , 9.38 (brs, ÍH) ; MS (ESP") : 468 ; EA: encontrado: C, 43.3; H, 3.1; N, 2.98%; C?7H?5ClF3N05S2 requiere: C, 43.3; H, 3.1; N, 2.8%. Ejemplos 87-103 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86 y utilizando los materiales iniciales apropiados se prepararon los siguientes compuestos.

. ,. ...* .A -MA-j-yh- 98 (R)-N-{2-Cloro-4-[3- 1.75 (s, 3H), 2.55 (t, lH), 2.85- 532 Ej sloro-4- (2-hidroxietil- 2.95 (m, ÍH), 3.40-3.55 (m, 2H), 310 sulfinil) -fenilsulfonil] -fenil}-2- 4.05-4.15 (m, ÍH), 7.95 (dd, ÍH), hidroxi-2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida 7.95 (d, ÍH), 8.00-8.15 (m, 3H), 8.65 (d, ÍH), 9.3 (brs, ÍH) 99 (R) -N- { 2-Cloro-4- [3- (DMSO-d6) 1.6 (s, 3H), 2.9-3.0 518 Ej fluoro-4- (2-hidroxi- (m, ÍH), 3.1-3.23 (m, ÍH), 3.65- (M+H)* 311 etilsulfinil) -fenilsul onil ] fenil } -2- 3.85 (m,2H), 5.1 (t,lH), 7.95 (t, hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3- tr i f luoropropanamicia ÍH), 8.0-8.15 (m,3H), 8.2 (m, lH),8.3(d, ÍH), 9.9 (brs, ÍH) 100 (R) -N- [2-Cloro-4- (3- 1.75 (s,3H), 2.85 (s,3H), 3.65 504 Ej8 Cloro-4-metilsulfinil- (brs, ÍH), 7.9 (m, ÍH), 7.95 (s, (M+H)* fenil-sulfonil) - fenil] -2-hidroxi- ÍH), 8.0-8.1 (m,2H), 8.15 (d, 2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida ÍH), 8.65 (d, ÍH), 9.3 (brs, ÍH) 101 (R) -N- [2-Cloro-4- (3- 1.74 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.95 (d, 488 Ej 9 fluoro-4-metilÍH), 7.70 (d, ÍH), 7.8-8.1 (m, (M+H)* sulfinilfenil- sulfonil) -fenil] - 4H), 8.65 (d, 1H), 9.35 (brs, 1H) 2-hidroxi-2- metil-3,3,3- trifluoropropanamida 102 (R) -N- [2-Cloro-4- (4- (DMSO-d6) 1.0-1.1 (m, 3H), 1.1- 491 E: N,N-dietilcarbamoil- 1.20 (m,3H), 1.6 (s,3H), 3.1-3.2 (M+H)* 234 fenil-sulfinil) - fenil] -2-hidroxi- (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 7.5 (d, 2-metil-3,3,3- 2H), 7.7-7.80 (m, 3H), 7.85-7.95 trifluoropropanamida (m, 2H), 8.2 (d, ÍH), 9.85 (s, ÍH) 103 (R) -N- [2-Cloro-4- (4- (DMSO-d6) 1.1-1.15 (m, 4H), 1.6 519 Ej N,N-dietilcarbamoil- (s, 3H), 2.9 (s, lH),3.5(s, ÍH)., (M+H)* 238 fenil-sulfinil) - fenil] -2-hidroxi- 3.7-3.9 (m, 4H), 7.5 (d, 2H), 7.85 2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida (s, ÍH), 7.7-7.9 (m, 3H), 7.95 (s, ÍH), 8.2 (d, ÍH), 9.8 (s, ÍH) 1Se agregó un equivalente molar adicional de solución t- butilhidroxiperóxido después de 18 horas, y el eluyente utilizado en la purificación fue 0-100% de acetato de etilo/hexano . 5 Ejemplo 104 (R) -N- [4- (4-Acetamidofenilsulfonil) -2-clorofenil] -2-hidroxi- 2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.047 ml) a una suspensión agitada de ácido (R) - (+) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- 10 trifluoropropanoico (Método 9) (0.077g) en DCM (2.5ml) conteniendo DMF (1 gota) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se agregó a una solución de 4- (4-acetamidofenilsulfonil) -2-cloroanilina (Método 10) (0.160 g) en DCM (2.5 ml) y se agitó unas 2 horas adicionales. Se agregó éter (50 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera luego se secó. El material volátil se eliminó mediante evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en columna Mega Bond Elut de gel de sílice eluyendo con 0-70% de acetato de etilo/tolueno para dar el compuesto del titulo (0.025 g) como un sólido. ?MR: 1.6 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 7.1 7.3 (brm, ÍH) , 7.8 (d, 2H) , 7.9 (m, 3H) , 7.97 8.05 (brs, 2H) , 8.25 (d, ÍH) , 10.36 (brs, ÍH) ; MS (ESP-): 463; EA: encontrado: C, 47.8; H, 3.6; ?, 5.4%; C?8H?6ClF3?2O,S-0.2 C7H8 requiere: C, 48.2; H, 3.7; ?, 5.8%.

Ejemplos 105-112 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104 y utilizando los materiales iniciales apropiados se prepararon los siguientes compuestos. se utilizó un grupo de ácido 2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanoiso j^j^ iMMMlÉh Ejemplo 114 N- (2-fluoro-4-fenilsulfonilfenil) -2-hidroxi-2- metilpropanamida Se agregó peróxido de hidrógeno (0.45 ml de una 5 solución 30% en peso en agua) a una solución de N- ( 2-fluoro- 4-fenilsulfanilfenil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 205) (0.34g) en ácido acético glacial (1.1 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100°C durante 2 horas, entonces se enfrió. Se agregó agua (2 ml) al precipitado resultante y el sólido se recolectó, se lavó además con agua (2 x 5 ml) y se secó in vacuo a 60°C para dar el compuesto del titulo (0.347 g) como un sólido. Mp 155.5-156.5°C; ?MR: 1.34 (s, 6H), 6.08 (brs, 1H), 7.56-7.7 (m, 3H) , 7.8 (d, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) . 7.96 (d, 2H) , 8.31 (t, ÍH) , 9.5 (s, ÍH) ; MS (ESP-): 336; EA: 15 encontrado: C, 57.1; H, 4.7; ?, 4.1; S, 9.7%; C?6H?6F?04S requiere: C, 57.0; H, 4.8; ?, 4.2; S, 9.5%. Ejemplos 115-170 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 114, utilizando los materiales iniciales apropiados y utilizando la extracción seguida por cromatografia para aislar y purificar el producto cuando sea necesario, se prepararon los siguientes compuestos. i ttaiü^^^« __j^3^^ 119 1.6 (s,3H), 6.95 (d,2H), 7.8 422 Kj (R) -N- [2-Cloro-4- (4- hidroxi -fenil-sulfonil) (d, 2H), 7.9 (dd, ÍH), 8.05 252 fenil] -2- hidroxi-2- metil-3 , 3, 3- (dd, 2H), 9.9 (s, ÍH), 10.7 (s, tri luoropropanamida ÍH) 120 (R)-N-{2-Cloro-4-[4- 1.4(t,3H), 1.76 (s,3H), 3.6 478 (etoxi-carbonil) fenil(s, ÍH), 4.4 (q,2H), 7.88 (dd, 190 sul onil] fenil} -2- hidroxi-2-me il- ÍH), 7.99 ( ,3H), 8.18 (d, 3,3, 3-tpfluoropropanamida 2H), 8.64 (d, ÍH), 9.3 (brs, IH) 121 (R) -N- [2-Cloro-4- (4- 1.79 (s,3H), 8.19 (dd, 2H), 450 Ej carboxifenilsulfonil) • 8.32 (s,4H), 8.36 (d, ÍH), 291 fenil] -2-hidroxi- 2-metil-3,3,3- 8.52 (d,lH), 10.1 (brs, ÍH), trifluoropropanamida 13.7 (brs, ÍH) 122 (R)-N-{2-Cloro-4-[4- 1.61 (s,3H), 3.1-3.4 (brs, 567 Ej (1 , 1-dioxotiomorfolino- 4H), 3.6 (bre, 2H), 4.0 (brs, 300 carbonil) fenil- sulfoni1] fenil} - 2H), 7.73 (d, 2H), 8.02 (dd, 2-hidroxi-2- metil-3, 3,3- trifluoropropanamida ÍH), 8.09 (d,2H), 8.2 (d,lH), 8.32 (d, ÍH), 9.9 (brs, ÍH) 123 1.7 (s,3H), 4.01 (s,3H), 7.18 (R) -N- [2-Cloro-4- (-1- 410 Ej metil-imidazol-2-il(d, ÍH), 7.56 (d,lH), 8.05 257 sulfonil) fenil] - 2-hidroxi-2-metil-3 ,3,3- (dd, ÍH), 8.13 (d, ÍH), 8.42 trifluoropropanamida (d,lH), 10.0 (brs, ÍH) 124 (R)-N-{2-Cloro-4-[4- 1.6 (s,3H), 3.45 ( ,2H), 553 Ej (1 , 1-dioxo-tiazolidin- 4.02 (brs, 2H), 4.64 (s, 2H), 301 3-ilcarbonil) fenilsul oni1] feni1} - 7.74 (d,2H), 8.02 (dd, ÍH), 2-hidroxi-2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida 8.1 (d, 2H), 8.19 (d,lH), 8.33 (d, ÍH), 9.9 (brs, ÍH) ^¿jgH^^i^ .,^-i^ _¿tfk----tMtttali¡ta*--h--- ta>daH_____U--i*-->-¿Ú-4MtiÉMÍ-MM .t?mtt^ ?a _________yiatiBMiiiitfiwlia<k^alM--ifc--i ^**i¿m*í?áí.

Híl» •éáMtitm* MMtaH ^HM MMM ttfiai É """Se preparó el material inicial por acilación de 2-cloro-4- fenilsulfanilanilina (Método 5) con el cloruro de ácido apropiado utilizando el procedimiento del Método 23. El solvente se eliminó bajo una corriente de argón y se utilizó _jj¡¡ ***-*- - - ¿ — el intermediario sin purificación. Ejemplo 171 N- [2-Cloro- - ( 4-acetamidofenilsulfonil) fenil 1 -2-hidroxi-2- metilpropanamida 5 Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0.106 g) en agua (1 ml) se agregó a una solución agitada de N- [2-cloro-4- (4-acetamidofenilsulfonil) fenil] -2-acetoxi-2- metilpropanamida (Método 16) (0.230g) en metanol (2ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (5 ml) y la solución se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico ÍM. Se agregó acetato de etilo (20 ml ) y la capa orgánica se lavó con agua (20ml) y salmuera, entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y se lavó el sólido blanco-crema con éter para dar el compuesto del titulo (0.150 g) como un sólido. ?MR (CDC13) : 1.3 (s, 6H) , 2.2 (s, 3H), 7.4 (s, ÍH) , 7.7 (d, 2H) , 7.8 (m, 3H), 7.9 (s, ÍH) , 8.7 (d, ÍH) , 9.6 (s, ÍH) ; MS(ESP~): 409. Ejemplos 172-181 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 171 y utilizando el material inicial apropiado se prepararon los siguientes compuestos.

¡MiHiHÉÍ ÍHÉáÉÍAÉÍI?lUUi i^Matfriki^ía^iitfa 181 (CDCl,) 1.23 (s,9H), 1.73 (s, 411 Met (R) -N- (2-Cloro-4-{3- t-butox?-2-hidroxi- 3H),2.55(d, lH),3.12(m, ÍH), 50 propilamino} enil) -2- hidroxi-2-metil-3 ,3,3- 3.27 (m, ÍH), 3.4 (m, ÍH), 3.5 (m, trifluoropropanamida ÍH), 3.95 (s,2H), 4.24 (s,lH), 6.53 (dd, ÍH), 6.67 (s, ÍH), 7.95 (d, ÍH), 8.34 (s, ÍH) Ejemplo 182 N- [2-Cloro-4- (4-mesilaminofenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2- metilpropanamida Se agregó ácido m-Cloroperoxibenzoico (50%, 0.55 g) a una solución de N- [2-cloro-4- (4-mesilaminofenilsul- fanil) fenil] -2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 207) (0.22 g) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó DCM (10 ml) , seguido por solución de carbonato de sodio acuosa saturada (20ml) y la mezcla se 10 vació en una columna Varian Chem Elut. Después de 3 minutos la columna se lavó completamente con DCM (20ml) y los fragmentos orgánicos se concentraron. El residuo se purificó por cromatografia instantánea eluyendo con 40-70% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.15 g) 15 como una espuma. ?MR (CDC13) : 1.8 (s, 6H) , 3.1 (s, 3H) , 7.3 (m, 3H) , 7.9 (m, 4H) , 9.6 (m, 2H) ; MS (ESP-): 445; EA: encontrado: C, 45.1; H, 4.4; ?, 6.2%, C?7H?9Cl?206S2 • 0.3 H20 requiere C, 45.1; H, 4.4; ?, 6.2%. ' -^-»« "^-iMta»*- MriáU^d£_¡____üdfaa Ejemplo 183 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 182 y utilizando los materiales iniciales apropiados se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 184 N- [2-Amino-4- (fenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida Una suspensión de N- [2-nitro-4- (fenilsulfonil ) fe- nil] 2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (J. Med. 10 Chem . , 1996, 39, 4592) (0.293 g) en metanol (5 ml) se agregó a una suspensión agitada de 10% de paladio en carbono (0.03 g) en metanol (2 ml) bajo una atmósfera de argón. Una solución de formiato de amonio (0.176 g) en agua (2 ml) se agregó y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas 15 entonces se enfrió. Se agregó acetato de etilo (20ml) y la mezcla se filtró a través de tierra diatormacea. El filtrado se lavó con acetato de etilo (2xl0ml) y los filtrados se combinaron, se lavó con agua y salmuera entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el 20 compuesto del titulo (0.261 g) como un sólido. ?MR: 1.55 (s, •pniMtfMtmiTf**-*-*- - * *. « - y^^^j^^_^__^^j ^g¿¡i 3H) , 5.3 (s, 2H) , 7.1 (dd, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 7.4 (m, 2H) , 1 . b-1 . 1 (m, 3H), 7.85 (d, 2H) , 9.6 (s, ÍH) ; MS (ESP-): 387. Ejemplo 185 N- [2-Acetamido-4- (fenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil- 5 3,3, 3-trifluoropropanamida Se agregó cloruro de acetilo (0.018 ml) a una solución de hielo helado de N- [2-am?no-4- ( fenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 184) (0.097 g) en piridina (1 ml) y la solución se dejo calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo fue purificado por cromatografia en columna Mega Bond Elut de gel de sílice eluyendo con 10-40% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.89g) como un sólido. Mp 205-207°C°; ?MR: 1.5 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 7.57-7.75 (m, 4H) , 7.8-7.9 (m, 2H) , 7.9-8.05 (m, 3H) , 9.8 (brs, ÍH) , 10.1 (brs, ÍH) ; MS (ESP"): 429. 20 Ejemplo 186 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 185 y utilizando cloruro metanosulfonilo para reemplazar el cloruro de acetilo se preparó el siguiente compuesto.

Ejemplo 187 (R) -N- [2-Cloro-4- (2-fluorofenilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.147 g) a una mezcla desoxigenada de (R) -N- (2-cloro-4-yodofenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (1.0 g) , 2-fluorotiofenol (0.263 ml) y metóxido de sodio (0.288g) en etanol (50 ml) . La mezcla entonces además se desoxigenó por evacuación y rellenado con argón (3 ciclos), y entonces se calentó bajo reflujo con agitación bajo argón durante 18 horas. La mezcla se trató con una porción adicional de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.147 g) , se calentó durante 24 horas adicionales entonces se enfrió y se filtró. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia instantánea eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.906 g) como un aceite. ?MR (CDC13) : 1.75 (s, 3H) , 3.58 (s, ÍH) , 7.1 (t, 2H) , 7.2-7.35 (m, 3H) , 7.37 (d, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.82 (brs, ÍH) ; MS (ESP") : 392. .* * z. . .. .... .

Ejemplos 188-196 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. ¿¿?^t?¿^M t^^m^?tá ___a-__?__ri__MI^IMtÉ !M ^^M-Oál^üilH^iÍÉ E1 tiol se utilizó como material inicial fue 4-mercaptobenzoato de metilo ri^^^ üMMMMMÜ 2Se utilizó metanotiolato de sodio en lugar de un tiol como material inicial. Ejemplo 197 (R) -N- (2-cloro-4-yodofenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó cloruro de oxalilo (1.07 ml) por goteo a una suspensión agitada de ácido (R) - (+) -2-hidroxi-2-metil-3, 3,3-trifluoropropanoico (Método 9) (1.95 g) en DCM (42 ml) y DMF (0.8 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se agregó durante 35 minutos a una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (2.5 g) y 2, 6-di- t-butilpiridina (2.94 ml) en DCM (40 ml) y se agitó unas 18 horas adicionales. Se eliminó el material volátil por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia instantánea de gel de sílice eluyendo con DCM para dar el compuesto del titulo (2.85 g) como un sólido. ?MR: 1.6 (s, 3H) , 7.7 (m, 2H), 7.8 (d, ÍH) , 7.9 (brs, ÍH) ; MS (ESP"): 392. Ejemplos 198-201 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 197 y utilizando el material inicial apropiado se prepararon los siguientes compuestos.

J^^ ácido 2-difluorometil-2-hidroxi-3, 3-difluoro-propanoico (preparado como se describió por W.J. Micldleton and R.V. Lindsey Jnr, J. Am . Chem . Soc , 1964, 86, 4948) se utilizó en lugar de ácido (R) - ( +) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanoico. 22, 6-difen?lp?ridina se utilizó en lugar de 2,6-d?-t-butilpiridina jjj^^y^^gg^i^^^ Ejemplo 202 (R) -N- { 2-cloro-4 - ( [5-etoxicarboni1-3-piridil] sulfanil) fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó fluoruro de Caesio (0.26 g) se agregó a una solución de (R) -N- (2-cloro-4- ( triisopropilsilil-sulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3 trifluoropropanamida (0.74 g) (Método 28) en DMA anhidro (5 ml) bajo el argón y la mezcla se agitó durante 17 horas. Se agregó cloruro de cobre (I) (0.17 g) seguido por 3 bromo-5-carboetoxipiridina (0.37 g) y la mezcla se calentó a 155°C durante 4 horas y se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se agregó acetato etilo (20 ml) y salmuera (20 ml) y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomacea la cual se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los filtrados se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml) y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con 10-40% de acetato de etilo/iso-hexano para dar el compuesto del titulo (en rendimiento al 53%) como una espuma. ?MR (CDC13) : 1.39 (t, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 4.00 (s, ÍH) , 4.40 (q, 2H) , 7.34 7.37 (m, ÍH) , 7.46 (d, ÍH), 8.18 (s, ÍH), 8.42 (d, ÍH), 8.62 (s, ÍH) , 9.03 (s, ÍH) , 9.04 (s, ÍH) ; MS (ESP") : 447. Ejemplo 203 Mediante el método del Ejemplo 202 y utilizando los ?iiy<__i_____i¿ÉÍÍÉ_jÉiÉfcta_lifc- materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuesto .

Ejemplo 204 Siguiendo el procedimiento de Método 22 (véase lo siguiente) y utilizando el Ejemplo 197 como el material inicial, se preparo el siguiente compuesto.

Ejemplo 205 N- (2-Fluoro-4-fenilsulfanilfenil) -2-hidroxi-2- metilpropanamida 10 Se agregó cloruro de 2-acetoxi-2-metilpropanoilo (0.47ml) a una solución de 2-fluoro-4-fenilsulfanilanilina (Método 7) (0.64g) y piridina (0.28ml) en DCM (10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, entonces el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (0.378 g) en agua (2.5ml). Se continuo agitando durante 1 hora adicional entonces la mezcla se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2M y se concentró por evaporación a aproximadamente 5 ml . Se agregó agua (10 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, entonces se combinó y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de silice eluyendo con 10-20% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.784 g) como un sólido. Mp 91-92.5°C; NMR: 1.34 (s, 6H) , 5.96 (s, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 7.23 (dd, ÍH) , 7.27-7.4 ( , 5H) , 8.02 (t, ÍH) , 9.3 (s, ÍH); MS (ESP"): 304; EA: encontrado: C, 62.8; H, 5.3; N, 4.5; S, 10.5%; C_.6H?6FN02S requiere: C, 62.9; H, 5.3; N, 4.6; S, 10.5%. Ejemplo 206 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 205 utilizando los materiales iniciales apropiados, se preparó el siguiente compuesto.

E j emp l o 2 0 7 N- [ 2-cloro-4 - ( 4 -mesilaminofenilsulf anil ) fenil ] -2-hidroxi-2-me ti lpr opanamida ¡ m^ ^ Se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0.177 g) en agua (1.8 ml) a una solución agitada de N- { 2-cloro-4- [4- (N,N-dimesilamino) fenilsulfanil] fenil}-2- acetoxi-2-metilpropanamida (Método 26) (0.45 g) en metanol (3.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua (3 ml) y la solución se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico ÍM. Se agregó DCM (20 ml ) y la capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera, entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 30-70% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.30 g) como un sólido. Mp 138-140°C; ?MR (CDC13) : 1.5 (s, 6H), 3.0 (s, 3H) , 7.1-7.4 (m, 7H) , 8.4 (d, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) ; MS (ESP"): 413; EA: encontrado: C, 48.9; H, 4.4; ?, 6.5%; d7H19Cl?204S2 requiere C, 49.2; H. 4.6; ?. 6.8%. Ejemplos 208-209 Siguiendo el procedimiento de Método 30 (vea lo siguiente) y utilizando los materiales iniciales apropiados se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 210 (R) -N- (2-Cloro-4-mercaptofenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida Se agregó anhídrido trifluoroacético (5 ml) a (R) - N- (2-cloro-4-metilsulfinil-fenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida (Ejemplo 92) (0.188g). La mezcla se agitó y se calentó bajo el reflujo durante 45 minutos entonces se enfrió y se evaporó hasta sequedad. Se agregó una mezcla de trietilamina (5 ml) y metanol (5pü ) al residuo. La mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales, entonces se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo de (50 ml), se lavó con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (50 ml), se secó y se concentró por evaporación para dar el compuesto del titulo (0.177 g) como una goma que se utilizó sin purificación. MS (ESP-): 298. Ejemplo 211 El material inicial indicado se unió con un tiol o haluro apropiado utilizando el método del Ejemplo 250 y acilado utilizando el procedimiento del Ejemplo 197.

Ejemplo 212 Siguiendo el procedimiento de Método 63 (véase siguiente) y utilizando el material inicial apropiado se ....m..^^^A,.,^ *, preparó el siguiente compuesto. 1 5 equivalentes de ácido jn-cloroperoxibenzoico . Ejemplos 213 214 Siguiendo el procedimiento del Método 13 (véase siguiente) y utilizando el material inicial apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 215 10 (R) -N-{2-cloro-4- [4- ( N N-dimetilcarbamoil ) fenilsulfonil] fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida MHü ,*¿S á*e¡^Jmm¿ ... .».*, Se agregó cloruro de oxalilo (0.45ml) a una suspensión agitada de (R) -N- [2-cloro-4- (4- carboxifenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida (Ejemplo 121) (1.81 g) en DCM (100 ml) 5 que contiene DMF (10 gotas) . La mezcla se agitó durante 5 horas y entonces una solución de dimetilamina (4.2 ml, solución 2M en metanol) se agregó, y la solución se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución de ácido clorhídrico diluido (2 x 25 ml) entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut de gel silice eluyendo con 0-10% de metanol/DCM para dar el compuesto del titulo (0.68g) como un sólido. M.p. 120.5°C 120.5°C (aparato de Mettler FP62); ?MR: (CDC13) : 1.70 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H) , 5.20 (s, ÍH) , 7.55 (d, 2H) , 7.85 (d, ÍH) , 7.90-8.00 (m, 3H) , 8.60 (d, ÍH) , 9.40 (s, ÍH) ; MS (ESP") : 477. Ejemplos 216-249 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 215 utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. - -«--«**»-»•*»-»* ^^^ .** -», a.. I..,. .. ,¿yA»«3¿t__.. ^y^ •.Ji^..i,i., btn^¿_i£U??J«to áÜÜttililíáÉíiÉ. .. , 4¿A*sa_¿ Ejemplo 250 (R) -N-{2-cloro-4- [4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) enilsul anil] fenil} -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida m ..-.. ^.-.- - n i -j rnatühfi Se agregó cloruro de cobre (I) (0.038 g) a una mezcla de (R) -N- (2-cloro-4-mercaptofenil) -2-hidroxi-2-metil- 3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 210) (0.21 g) , N- ( 4 - yodobencensulfonil) pirrolidina (0.258 g) y metóxido de sodio 5 (0.042g) en DMA (5 ml) . La mezcla se calentó a 150°C con agitación durante 4 horas, entonces se enfrió y el DMA se eliminó por evaporación. Se agregó acetato etilo (20 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se filtró. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se 10 combinaron y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó sobre una columna Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con metanol/DCM 0-10% para dar el compuesto del titulo (0.16 g) como un sólido. ?MR (CDC13) : 1.75 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 4H) , 3.2-3.3 (m, 4H), 15 4.0 (s, ÍH) , 7.2-7.3 (m, 2H) , 7.4-7.45 (m, 1H) , 7.6 (s, ÍH) , 7.7 (d, 2H) , 8.45 (d, ÍH) , 9.15 (s, ÍH) ; MS (ESP-): 507. Ejemplo 251-279 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 250 utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon 20 los siguientes compuestos. ¡ Í¡¡ jlll?l nm^g . . ... _.______». tfÜM^^MMfiílH k*tmk.. „* .i 1..%. : ,_¿__._¿__»___¿¿y_ ..* j.....i __ .L-j .* ** S^^ ""•Carbonato de potasio y DNF se utilizaron en el sitio de metóxido de sodio y DMA. 2Se preparó el 6-yodo-3-metil-2 ( 3H) -benzoxazolona utilizado como material inicial, como se describe en la Solicitud de Patente Europea EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-06-2. 3 El 1, 3-d?hidro-5-yodo-l, 3-dimetil-2H-benzimidazol-2-ona utilizado como material inicial se preparó como se describe kAtM___i___?_l_______NÍ_MÉiÍil^^ en la Solicitud de Patente Europea EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-04-0. E1 1- (4-yodofenil) -2-pirrolidinona utilizado como material inicial se preparó como se describe en la Solicitud de Patente Europea EP 89-402046, CA 115:183096, RN 7661-34-9. 5E1 oxadiazolilfenilyoduro utilizado como material inicial se preparó como se describe en la Solicitud de Patente Británica GB 92-18334. Ejemplo 280 (R) -N- [ 2-Cloro-4 - ( 4-carboxifenilsulfinil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó oxono (1.47 g) como una solución en solución de acetato de sodio ÍM (12 ml) a una mezcla de (R) -N- [2-cloro-4- ( 4-carboxifenilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropana ide (Ejemplo 291) (1 g) en metanol (25 ml) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido (1.02 g) conteniendo 9% de sulfona correspondiente. ?MR: 1.6 (s, 3H) , 7.75 (d, ÍH) , 7.8-7.9 (m, 3H) , 7.95 (d, ÍH) , 8.0-8.05 (m, 3H), 8.15 (d, ÍH) , 9.8 (s, ÍH) ; MS (ESP-); 434. Ejemplos 281-283 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 280 (excepto que los productos se purificaron por cromatografia con acetato de etilo/hexano como eluyentes) y utilizando los -y» j.., .-..-i-?' - . r -tT ^^________^___?É_iL^ l? l_tetlÍÍt?fe materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos . 283 (CDCl,) 1.76 (s, 3H), 3.05 (s, 356 E;j 419 (R) -N- [2-Cloro-4- (4- etenil-sulfonil) fenil ] - tH), 6.07 (d, ÍH), 6.46 (d, 2-hidroxi- 2-metil-3 , 3 , 3- trifluoropropanamid ÍH), 6.57-6.68 (dd, ÍH), 7.76-7.81 (m, ÍH), 7.92 (s, ÍH), 8.65 (d, lH), 9.52 (s, ÍH) Ejemplo 284 (R) -N- { 2-cloro-4 - [4- (2-hidroxietilsulfanil) fenilsulfonil] -fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó 2-mercaptoetanol (0.358 ml) por goteo en una suspensión helada/enfriada en agua de hidruro de sodio (0.205 g) en ?MP (6 ml). Después de que la efervescencia se detuvo. El enfriamiento se eliminó y la agitación continuo durante 15 minutos adicionales. Se agregó (R) -N- [2-cloro- (4-fluorofenil-sulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metii-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Método 69) (1.556 g) y la mezcla se calentó a 118 °C durante 2 horas entonces se enfrió y se vació en solución de cloruro de amonio acuosa saturada (60 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml ) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (300 ml) entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia eluyendo con 60% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido. ?MR (CDC13) : 1.74 (s, 3H) , 1.91 (t, ÍH) , 3.19 (t, 2H) , 3.62 (s, ÍH) , 3.82 (q, 21H) , 7.4 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 7.83 (dd, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) , 8.59 (d, 2H) , 9.25 (brs, ÍH) ; MS (ESP"); 482; EA: encontrado: C, ¿4.6; H, 3.6; ?, 2.7%; C?8H?7ClF3?05S2 requiere: C, 44.7; H, 3.5; ?, 2.9%. Ejemplos 285-290 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 284 utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. t t- 1 , - I " I. - .. . ,.. - y ?á ?í m^ ? l ¿t^m_?J^^^^ ¡ ¡i ^ -« --" '^?M.?JU t *^*. 1Dos equivalentes de hidruro de sodio y 4-mercaptopiridina se utilizaron Ejemplo 291 (R) -N-2-Cloro-4 - (4-carboxifenilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agitó una mezcla de ácido 4-mercaptobenzoico (0.308 g) , (R) -N- (2-cloro-4-yodofenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (0.786 g) y óxido de cobre (I) (0.143 g) en DMF (5 ml ) se agitó y se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se agregó más ácido 4-mercaptobezoico (0.308 g) y el calentamiento se continuo durante unas 2 horas adicionales. La mezcla se enfrió, se filtró, y el filtrado se lavó con DMF (5 ml) . Los filtrados se concentraron por evaporación y el sólido residual se extrajo con acetato de etilo hirviendo (2 x 60 ml) . Los extractos se absorbieron en silice desactivado (sílice desactivado por el tratamiento con % de agua) y se purificó por cromatografia eluyendo con 5% de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0.803 g) como un sólido. ?MR: 1.63 (s, 3H) , 7.31 (d, 2H) , aaiáÉldailMttkiMMU áiiiMlMÉk tMMÍhík&iá^ÉMiilIltt 7.5 (dd, ÍH) , 7.68 (d, ÍH) , 7.89 (d, 2H) , 8.22 (d, ÍH) , 9.8 (brs, ÍH) ; MS (ESP-): 418; EA: encontrado: C, 48.2; H, 3.1; N, 3.2%; C17H13NC1F304S requiere C, 48.6; H, 3.1; N, 3.3%. Ejemplos 292-293 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 291 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 294 (R) -N-2-cloro-4 - (?-2-hidroxietilcarbamoil) fenilsulfonil] -fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Una solución de 1, 1 ' -carbonildiimidazol (0.169 g) y (R) -N- [2-cloro-4- (4-carboxifenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 121) (0.30 g) en DMF (1 ml) /acetato de etilo (9ml) se calentó a 50°C durante 30 minutos. Se agregó etanolamina (0.055 ml) y la mezcla se calentó y se agitó durante 17 horas adicionales. La mezcla se ,_yj y. r|_ . , .. , ||M , - ,„ ,M^JMjfajt.^^M,ilá.y>JMtt,MMMMtiMMMtl^^^^M,,M|1Mfc^.|^rf^MjM,^<|¿Mi^^ta enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (25 ml) , agua (25 ml), solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada (25 ml) y salmuera, entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia, eluyendo con 2.5% de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0.25 g) como un sólido. NMR (CDC13 + DMSO-d6) : 1.58 (s, 3H) , 3.44 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 4.26 (t, ÍH), 7.05 (s, ÍH) , 7.76 (dd, ÍH) , 7.83 8.01 (m, 6H) , 8.56 (d, ÍH) , 9.73 (brs, ÍH) ; MS (ESP-): 495. Ejemplos 295-303 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 294 utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

JJJ-^Ü^ Ejemplo 304 (R) -N-[2-Cloro-4 - ( 4-anilinocarbonilfenilsulfonil ) fenil] -2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó clorhidrato de 1- (3-Dimetilaminopropil) - 3-etilcarbodiimida (0.195g) a una solución de 4/dimetil- amino) piridina (0.25g), (R) -N- [2-cloro- (4-carboxifenil- sulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 121) (0.317g) y anilina (0.075 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla se agitó durante 6 dias. El solvente entonces se i*, i** .M..». ~* ¿_^¿ m^ ... .-,.,». ...Í ,. *a.«fa. eliminó por evaporación y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso diluido (25 ml) . La capa acuosa además se extrajo con acetato de etilo (50 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia eluyendo con acetato de etilo/hexano al 40% para dar el compuesto del titulo (0.179g) como un sólido. NMR (CDCl3+DMSO-d6) :1.59 (s, 3H) , 7.03 (t, ÍH) , 7.25 (t, 2H) , 7.48 (brs, ÍH) , 7.64 (d, 2H) , 7.78 (dd, ÍH) , 7.92 (m, 3H) , 8.06 (d, 2H) , 8.56 (d, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) , 9.9 (s, ÍH) ; MS (ESP) :525. Ejemplos 305-306 Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 304 y utilizando el Ejemplo 125 como el material inicial se prepararon los siguientes compuestos. \ '• u ?? _í?? ti i .?¡ ;?? ?n • '"1 nrilÍTl i ??mr.r?.1 --.^_____________ ,t, j , .?,??.n...^^^fcMJ^MÉ> ^^^B^^^^— „^^^^<^a ^^^^ ¡|^¿j ¡|M 1E1 producto inicialmente formado se trato con cloruro de hidrógeno (solución ÍM en acetato de etilo) . Ejemplo 307 (R) -N-[2-Cloro-4 - (tien-2-ilmetilsulfonil) fen?l1-2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregaron N-Metilmorf olina-N-óxido (0.75g) y tamices moleculares 4Á (0.215g) a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- (tien-2-ilmetilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 418) (0.085g) en acetonitrilo desoxigenado (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El perrutenato de tetrapropilamonio (0.037g) entonces se agregó y la mezcla se calentó a 45°C durante 2.5 horas, entonces se enfrió. El acetato de etilo (50 ml) se agregó, la mezcla se filtró y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con acetato t-a>A" -----i¿-« - -- ="- - ' - fe*--*-*'- de etilo/iso-hexano al 20-50% para dar el compuesto del titulo (0.034g) como un sólido amarillo. NMR (CDC13):1.61 (s, 3H) , 5.05 (s, 2H) , 6.94 (s, ÍH) 6.98-7.0 (m, ÍH) , 7.53 (d, ÍH), 7.91 (s, ÍH) , 8.28 (d, ÍH) , 9.94 (s, ÍH) ; 5 MS (ESP") : 426. Ejemplo 308 (R) -N-{2-Fluoro-4 -[4 - (N- metilcarbamoilmetilsulfenil) fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida ío Se agregó (R) -N- [2-Fluoro- ( 4-fluorofenilsulfonil) - fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (0.65g) (Método 71) a una mezcla desoxigenada de mercaptoacetamida (0.14 ml) y metóxido de sodio (0.08 g) en anhidrido ?MP (2 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 6 horas entonces se enfrió, se diluyó con éter (80 ml) , se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml ) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut de gel de silice eluyendo con 10-60% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.46 g) como una goma. ?MR (CDC13) 1.75 (s, 3H), 2.8 (d, 3H) , 3.69 (s, 2H) , 7.3 (d, 2H) , 7.69-7.75 (m, 2H) , 7.83 (d, ÍH) , 8.8-8.85 (m, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) ; MS (ESP") :493. Ejemplo 309-311 25 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 308 utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 312 (R) -N-[2-Cloro-4 - ( N N-dimetilaminoetilsulfoml) fenil]-2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropronanamida Se agregó una solución 2M de dimetilamina (0.06 ml) en metanol anhidro a una solución desoxigenada de (R) - N- [2-cloro- (etenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- tpfluoropropanamida (Ejemplo 283) (0.044g) en anhidrido THF (1 ml) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas, entonces el material volátil se jy,. *,? J. l .A . ± *. * »**--»— -"- - «*Zk?. ?á?£íim* eliminó por evaporación para dar el compuesto del titulo (en 89% de rendimiento) como un sólido. NMR: L.69(s, 3H) , 2.65 (s, 6H) , 2.55 (t, 2H), 3.55 (t, 2H) , 7.9 (d, ÍH) , 8.08(s, ÍH) , 8.34 (d, ÍH); MS (ESP") : 403. Ejemplo 313 (R) -N-[2-Etenil-4- (4-mesilfenilsulfonil) feni L] -2-hidrox?-2-met?l-3, 3, 3-tr?fluoropronanamida Se agregó tributilvinilestaño (0.28 ml) a una suspensión desoxigenada de (R) -N- [2-bromo-4- (4-mesilfenil-sulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 140) (0.50g) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.05g) en tolueno anhidrido (10 ml) . La mezcla se calentó bajo reflujo con agitación. Después de 14 horas una porción adicional de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.05g) y tributilvinilestaño (0.28 ml) se agregó y el calentado se continuó durante 7 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 5-50% para dar el compuesto del titulo (0.146g) como un sólido. ?MR (CDC13) 1.74 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H), 5.65-5.82 (dd, 2H) , 6.67-6.77 (dd, ÍH) , 7.86-7.89 (dd, ÍH) 7.95 (s, ÍH) , 8.06-8.16 (m, 4H) , 8.35 (d, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) ;MS (ESP) :477.

Ejemplo 314 (R) -N-[2-Cloro-4 - (carboximetilsulfonil) fenil]-2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropronanamida Se agregó hidróxido de sodio (2.5 ml de una 5 solución acuosa 2M) a una solución agitada de (R) -N- [2-cloro (metoxicarbonilmetilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida (Ejemplo 142) (0.36g) en metanol (6 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó ácido clorhídrico (3 ml de una solución acuosa 2M) y el material ío volátil se eliminó por evaporación. Se agregó el acetato de etilo (80 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (50 ml ) , el material se secó y se volatilizó eliminado por evaporación. El residuo se disolvió en DCM (50 ml), se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (100 ml) . La capa 15 acuosa se trató con ácido clorhídrico (25 ml, 10% v/v) y se extrajo en acetato de etilo (2x100 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del titulo (0.28g) como una espuma. ?MR: 1.62 (s, 3H) , 4.57 (s, 2H) , 7.9(d, 2H) , 8.02 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 8.32 (d, ÍH) . 20 9.92 (s, ÍH) ; MS (ESP") : 388. Ejemplo 315 (R) -N-[2-Cloro-4 - (N, N-dimetilaminopropilsulfonil) fenil] -2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó una solución de permanganato de potasio 25 (0.12 g) en agua (8 ml) a una solución agitada de (R) -N- [ 2- „at>wa?_it_<??t , . j. , i „ tJ i . ....„^i .. * ,.. *,m . , , .. f>| ¡ t . ,..._._._ . _.._,. i iiiiii miMii í«ÍH? iiii&ÉIÜé i^ cloro-4- ( 3-N, N-dimetilaminopropilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 404) (0.198g) en ácido acético glacial (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos entonces el sulfito de sodio se agregó hasta que la mezcla de reacción llegó a ser clara e incolora. Se agregó acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (2x50 ml) , la solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa saturada (150 ml) y entonces se secó. El material volátil se eliminó por la evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut de gel de silice eluyendo con 0-15% de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (en 33% de rendimiento) como un sólido. ?MR: 1.61 (s, 3H) , 1.61-1.68 (m, 2H) , 2.05 (s, 6H) , 2.23 (t, 2H) , 3.28-3.36 (m, 2H) , 7.89 (d, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 8.33 (d, ÍH); MS (ESP") : 415. Ejemplos 316-326 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 315 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes . - -*-**"»-- '- 1,11 1 - l l ri li - - I I ,|_JfcjMMa,M,^MMtti^M^^jnMfc,M^-^.^MM^^^fcfci,^^<¿É M|y j,|y Ejemplo 327 (R) -N-[2-Cloro-4 - (etilsulfanil) fenil]-2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida Se agregó cloruro de cobre (I) (0.5g) y etanotiolato de sodio (0.54g) secuencialmente a una solución desoxigenada de (R) -N- (2-cloro-4-yodofenil) -2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (2.0 g) en quinolina (6 ml) y piridina (1.5 ml) . La mezcla se calentó a 200°C bajo argón durante 18 horas, se enfrió, se disolvió en acetato de etilo (200 ml) , se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (2x100 ml) y salmuera (2x50 nal) y entonces se secó. Se eliminó el material volátil por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en gel de sílice eluyendo con 10-40% de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del titulo como una goma (1.4g). ?MR (CDC13) : 1.29 (t, 3H) , 1.57 (s, 3H), 2.91 (q, 2H) , 3.69 (s, ÍH) , 7.24 (d, "-- * - * """•-** *•*- • -' - --»..—-'"»'-—-•». —"- -.---.--lt•Í_-_-y_____ ..^J^a . ^.é:. ; . * .. Aía«,,.ya.-,1 1H) , 7.35 (s, ÍH), 8.24 (d, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) ; MS (ESP") : 326. Ejemplo 328 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 327 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. 1Se reemplazó etanotiolato de sodio con el tiol apropiado y el metóxido de sodio se agregó a la mezcla de reacción. Ejemplo 329 (R) -N-{2-Cloro-4 -[4- (N-metilcarbarmoilmetilsulfinil ) fenil- sulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Una muestra de (R) -N-{2-Cloro-4 -[4 - ( N- metilcarbarmoilmetilsulfinil) fenilsulfonil]penil}-2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 288) se dejó permanecer abierto al aire durante aproximadamente una semana, entonces se purificó por cromatografia en gel de silice eluyendo con 0-5% de metanol/DCM para dar (en 10% de rendimiento) el compuesto del titulo como un sólido. ?MR (CDC13) : 1.7 (s, 3H) , 2.8 (d, 3H) , 3.4 (d, LH) , 3.75 (d, ÍH) , 3.9 (s, ÍH) , 6.6 (m, ÍH) , 7.75 (d, 2H) , 7.85 (m, ÍH) , 8.0 (dd, ÍH) , 8.1 (d, 2H) , 8.65 (d, ÍH) , 9.35 (brs, ÍH) ; MS (ESP") :525. Ejemplo 330 Por el método del Ejemplo 329 utilizando el material inicial apropiado, se preparó el siguiente compuesto .

Ejemplo 331 (R) -N-[2-Cloro-4 - (3-nitrofenilsulfanil) fenil1-2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Una mezcla de 3-nitrofenildisulfuro (0.176 g) y (R) -N- (2-cloro-4-yodofenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (0.15g) en difeniléter (5 ml) se calentó y agitó a 250°C durante 2 dias. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con iso-hexano (5 ml) y se purificó por cromatografia eluyendo con 10-100% DCM/hexano para dar el compuesto del titulo (0.05 g) como un aceite. ?MR (CDC13) : 1.8 (s, 3H) , 3.6 (s, 1H) , 7.4-7.55 (m, 4H) , 8.1 (brs, 2H) , 8.45 (d, ÍH) , 9.05 (brs, ÍH) ; MS (ESP+) : 421 (M+H) + Ejemplo 332 (R) -N-[2-Cloro-4 - (N-fenilcarbamoil) fenil]-2-hidroxi-2-metil- Aitt---Éitti . ... .JA ,.. .. yyftj^aaa 3,3, 3-trifluoropropanamida Una mezcla de (R) -N- (2-cloro-4-yodofenil) -2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (0.35 g) , anilina (0.117 ml) , tributilamina (0.232 ml) y diclorobis- (trifenilfosfina) paladio (II) (0.009 g) se calentó a 100 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 4 horas. El acetato de etilo (10 ml) se agregó y la mezcla se lavó con agua y salmuera entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó 10 por cromatografia en una columna de Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con 5-50% de acetato de etilo/hexano seguido mediante el paso a través de una columna Varian Isolute SCX para dar el compuesto del titulo (0.17 g) como un sólido. ?MR: 1.6 (s, 3H) , 7.1 (t, ÍH) , 7.35 (t, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 15 7.92 (s, ÍH) , 7.98 (dd, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.2 (d, 1H) , 9.8 (s, ÍH) , 10.26 (brs, ÍH) ; MS(ESP"):386 Ejemplos 333-334 Por el método del Ejemplo 332 utilizando el Ejemplo 197 como los materiales iniciales se prepararon los 20 siguientes compuestos. ....,-yAaa gH_ **¿-°"~3 *~*. ^S¡?ij?^ ^iJ??*mái*?mi^i^?sum??áMá*á?ii *S£^?^ ti ...*m.M,í *?..ltM . . Í M. Mte^-^A Ejemplo 335 3-Hidroxi-3-metil-l- (2-fluoro-4-fenilsulfonilfenil) but-1-ino Se agregó cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.034g) a una solución de 2-metil-3-butin-2-ol (0.11 ml) y 2-fluoro-4-fenilsulfonilbromobenceno (Método 1) (0.548g) en trietilamina (3 ml) y DMF (1 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml) . Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna de Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con 40-100% de acetato de etilo/hexano entonces se trituró con hexano para dar el compuesto del titulo (0.112 g) como un sólido. NMR (CDC13) : 1.6 (s, 6H) , 7.5-7.7 (m, 6H) , 7.9 (d, 2H) , MS(EI):318 (M+) . Ejemplo 336 (R) -N-{2-Cloro-4 -[2- ( iso-propilaminocarbonil) fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida N-Metilmorfolina (1.22 ml) y o-benzotriazol- 1-il-N, N, N ' , N '-tetrametiluronio hexafluorofosfato (0.092g) se agregó a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- (2-carboxifenilsulfonil) -fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 125) (0.10 g) y 2-propilamina (0.024 ml) en DCM (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, entonces se dejó calentar a temperatura -liliÉlTiHÍ mili lU?ti^m^m imm ambiente, se agitó durante 3 horas adicionales, entonces se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografia en una columna de Mega Bond Elut en gel de silice eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano, entonces 5 se trituró con éter (hexano para dar el compuesto del titulo (0.05 g) como un sólido. NMR (CDC13) : 1.3 (d, 6H) , 1.6 (s, 3H) , 4.2-4.32 (m, ÍH) , 5.8 (brd, 1H) , 7.4 (d, ÍH) , 7.5-7.7 (m, 3H) , 7.9 (dd, ÍH) , 8.05-8.13 (m, 2H) , 8.6 (d, ÍH) , 9.3 (brs, ÍH) ; MS (ESP") :491. ío Ejemplos 337-349 El material inicial de anilina se aciló con un cloruro de ácido apropiado por el procedimiento del Método 17 o se sulfoniló con un cloruro de sulfonilo apropiado por el procedimiento del Método 26, entonces se hidrolizó por el procedimiento del Ejemplo 171. Entonces se obtuvieron los siguientes compuestos. ¡ tÉBM ufifíHih"- -«**>***•** *>»-*•***>- ^j^y^^^ AA . ,tteSülL^ •"•Cloruro de 2-cloroetilsulfonilo se utilizó para la sulfonilación; HCl se eliminó en la etapa de la hidrólisis. Ejemplos 350-352 Siguiendo el procedimiento del Método 10 y utilizando el material inicial apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 353 (R) -N- [2-Cloro-4- (4-dimetilaminoacetilaminofenilsulfanil) - fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó dimetilamina (0.17 ml a 40% de solución 5 en agua) a una solución de (R) -N- {2-cloro-4- [4- (2- cloroacetilamino) fenilsulfanil] fenil } -2-acetoxi-2-metil- 3, 3, 3-trifluoropropanamida (Método 19) (0.25 g) en acetona (1.5ml). Después de 24 horas el material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo, ío se lavó con agua, y la capa orgánica se vertió en una columna Varian Chem Elut. La elución con acetato de etilo dio el compuesto del titulo (0.25g) como una espuma. ?MR: 1.6 (s, 3H) , 3.1 (s, 2H) , 3.3 (s, 6H) , 7.2 (d, ÍH) , 7.3 (s, ÍH) , 7.4 (d, 2H) , 7.7 (m, 3H) , 7.9 (d, 1H) , 9.7 (s, 1H) , 9.9 (s, ÍH) ; 15 MS (ESP") : 474. Ejemplo 354 (R) -N- { 2 -Cloro-4- [4- (3-etilureido) fenilsulfonil] fenil } -2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se oxidizó (R)-2,3,4,5-H4-3-{2-Cloro-4-[4-(3- 20 etilureido) fenilsulfanil] fenil}-2, -dioxo-5-metil-5- . ..—^-«liA-».. r.„ ? * ¿ .M. i > SUs?jS*^. trifluorometiloxazol (Método 42) por el procedimiento del Método 63, entonces se hidrolizó por el método del Ejemplo 171 para dar el compuesto del titulo. NMR: 1.0 (s, 3H) , 1.6 (s, 3H) , 3.1 (s, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 7.6 (d, 2H) , 7.9 (m, 5H) , 8.2 (d, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) , 9.8 (s, ÍH) ; MS (ESP-): 492. Ejemplo 355 Por el procedimiento del Ejemplo 354 utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos .

Ejemplos 356-380 El material inicial de anilina se aciló con un cloruro de ácido apropiado por el procedimiento del Método 17 o se sulfoniló con un cloruro de sulfonilo apropiado por el procedimiento del Método 26. Se obtuvieron los siguientes compuestos. Üaitt____?________ a£k^y¡abg^ |atM|| üéájufaáuitiiílUií * '*-**"- --- - »•--».*.-*-- - guaM * -..** > ¿,A i**Um. . *JSB . -** *,**. -***.., • '">»*—' 1E1 producto formado como un precipitado el cual se colectó y lavó con DCM. Ejemplo 381 (R) -N-2-Cloro-4 - (3-fenilureido) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3,3, 3-trifluoropropanamida Una mezcla de (R) -N- [2-cloro-4-aminofenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 208) (0.198 g) y fenilisocianato (0.09 ml) en dietiléter (10 ml) se agitó durante 22 horas, entonces fueron evaporadas hasta sequedad. El residuo se dividió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml) . La fase orgánica se lavó con salmuera (25 yj_i>a¿i_____ál_i_____ ml), se secó y concentró por evaporación para dar el compuesto del titulo (170mg) como una espuma. NMR: 1.66 (s, 3H) , 7.04 (t, ÍH) , 7.35 (m, 3H) , 7.52 (d, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.86 (m, 2H) , 8.77 (s, ÍH) , 8.92 (s, ÍH) , 9.63 (s, ÍH) ; MS (ESP") : 400. Ejemplo 382 (R) -N- { 2 -Cloro-4- [N- ( 4-metilfenilsulfonil) (N-metil ) amino] -fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Una mezcla de (R) -N- [2-cloro-4- (4-metilfenilsulfonamido) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 356) (0.137 g) , el carbonato de potasio anhidro (0.043 g) y yodometano (0.038 ml) en acetona (8 ml) se agitó durante 64 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por elución a través de una columna de sílice Varian Isolute de lOg con 30% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar el compuesto del titulo (0.079g). ?MR: 1.60 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H), 7.11 (d, 3H) , 7.32-(s, ÍH) , 7.43 (m, 4H) , 7.94 (d, ÍH) , 9.67 (brs, ÍH) ; MS (ESP"): 449. Ejemplos 383-387 Por el método del Ejemplo 382 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplos 388-389 Siguiendo el procedimiento del Método 30 (véase lo siguiente) y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 390 (R) -N- [2-Cloro-4- (3-metilsulfanilpropilamino | fenil] -2- h?droxi-2-met?l-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.297 g) a una solución de 3-metilsulfanilpropionaldehido (0.1 ml) y (R) -N- (2-cloro-4-aminofenil) -2-hidroxi-2-met l-3, 3, 3- trifluoropropanamida (Ejemplo 208) (0.282 g) en 1,2- dicloroetano (6 ml) . La mezcla se agitó durante 16 horas. El carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (25 ml) se agregó a la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (40 ml) . Los extractos se lavaron con salmuera (15 ml) entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna de silice Varian Isolute eluyendo con 25% de acetato de etilo/hexano. El sólido resultante se trituró con éter para dar el compuesto del titulo (0.089g) como un sólido. ?MR: 1.54 (s, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.55 (q, 2H) , 3.09 (q, 2H) , 5.93 (t, ÍH) , 6.54 (dd, ÍH) , 6.65 (s, ÍH) , 7.46 (m, 2H), 9.33 (s, ÍH); MS (ESP"): 369. Ejemplos 391-393 Por el método del Ejemplo 390 y utilizando los materiales iniciales apropiados y el Ejemplo 208 se prepararon los siguientes compuestos.

•""El primer producto formado fue la base Schiff que fue entonces reducida por el procedimiento del Método 30 para dar el compuesto indicado. Ejemplo 394 (R) -N- [2-Cloro-4- (fenilsulfonil) fenil] -2-aminopropanamida Se agregó por goteo TFA (0.5 ml) a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- (fenilsulfonil) fenil] -2- (butoxicarbonil- amino) propanamida (Método 2) (0.090 g) en DCM seco (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El material volátil se eliminó por evaporación. El residuo resultante se redisolvió en DCM (10 ml) , y el material volátil se eliminó por evaporación. Esto se repitió, el residuo resultante se secó durante 30 minutos en una linea al vacio elevado. El residuo entonces se disolvió en DCM y se iMIiklÉMÉlHÜH ^M^-iiiaaaüM pasó a través de una columna Varian Isolute SPE conteniendo residuos básicos, con DCM como el eluyente para dar el compuesto del titulo (0.067 g) como una goma. NMR (CDC13) : 1.32-1.40 (d, 3H), 1.52 (brs, 2H) , 3.51-3.64 (q, ÍH) , 7.40-7.55 (m, 3H) , 7.71-7.80 (m, ÍH) , 7.81-7.95 (m, 3H) , 8.58-8.65 (m, ÍH), 10.46 (brs, ÍH) . MS : (ESP+) 339.3 (MfH)+. Ejemplos 395-396 Por el método del Ejemplo 394 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos .

Ejemplo 397 (R) -N- [2-Cloro-4- (4- { 3-hidroxipropoxi } fenilsulfinil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó hidruro de sodio (0.06 g de una dispersión al 60% en aceite) a una solución de ( R) -N- [ 2-cloro-4- ( -hidroxifenilsulfinil) fenil] -2-hidroxi-2-metil- "— -'-»*»" - t*. . .i.^tM^ . 3, 3, 3-tr?fluoropropanamida (Ejemplo 89) (0.5 g) en DMF (5 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, entonces se agregó 3-bromopropanol (0.12 ml) a una solución en DMF (3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 5 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de silice eluyendo con 0-10% de metanol/DCM para dar el compuesto del titulo (0.34 g) como una goma. NMR (CDC13) : 1.25 (dd, 2H) , 1.7 (s, 3H) , 1.8 (s, ÍH) , 3.8-3.9 (m, 2H) , 4.1-4.2 (m, 2H) , 5.1 (s, ÍH) , 6.95 (d, 2H) , 7.4 (d, ÍH) , 7.5 (d, 2H) , 7.6-7.65 (m, ÍH) , 8.45-8.55 (m, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) : MS (ESP+) : 464. Ejemplos 398-400 Por el procedimiento del Ejemplo 397, utilizando el Ejemplo 89 como los materiales iniciales, se prepararon los siguientes compuestos. xUn equivalente molar de hidruro de sodio se utilizó. El haluro fue bromuro de 3-aminopropilo, sal de hidrobromuro. Ejemplo 401 Por el procedimiento del Método 26 (véase lo siguiente) y utilizando el Ejemplo 396 como los materiales iniciales, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 402 (R) -N- [2-Cloro-4- (N, N-dimetilcarbamoilmetilsulfanil) fenil] -2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropronanamida y--^! .^fea¿to^.,^,.iJ,,A...i., , „._,,.».„,., . *-'"--- -••- -- _M__f_i ____.i___i____t_Í__M_ Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (l.lml de una solución ÍM en THF) a (R) -N- (2-cloro-4- (triisopropilsililsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoro-propanamida (Método 28) (0.50g) en anhidrido TFH 5 (5 ml) a -70°C. Después de 15 minutos, se agregó 2- clorodimetilacetamida (0.17 ml) y la mezcla se dejó calentar, entonces se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El acetato de etilo (80 ml) se agregó y la mezcla se lavó con salmuera (100 ml) , entonces se secó y el material volátil se ío eliminó por evaporación. El residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con 10-50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.30g) como un sólido. ?MR (CDC13) 1.72 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H), 3.71 (s, 2H) 4.76 (s, ÍH) , 7.32-7.36 (m, 15 ÍH) , 7.53 (d, ÍH) , 8.32 (d,lH), 9.05 (s, ÍH) ; MS (ESP"): 383. Ejemplos 403-412 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 402 y utilizando los materiales iniciales apropiados se prepararon los siguientes compuestos. ^^^^.^?^, *¿*^^ .. t*?lH^A--l ^j¡gmüg .1 :*?_ ... i:..: . i: Se llevó a cabo la reacción de alquilación con calentamiento bajo reflujo y con adición de yoduro de sodio. 2Para alquilación: calentar bajo reflujo y 1, 2-epoxibutano reemplazado por un haluro de alquilo. 3Para alquilación: calentar bajo reflujo y l,2-epoxi-2-metilpropano se utilizó. 4E1 tiol intermedio se aisló y se purificó; el metóxido de sodio se utilizó como base para la etapa de alquilación subsecuente . bolamente la etapa de desililación se llevó a cabo. Ejemplo 413 N- [2-Fluoro-4- ( 4-metilsulfanilfenilsulfanil ) fenil] -2-hidroxi- -^¡^^* 2-trifluorometil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó cloruro de tetra-n-butilamonio (0.48 ml de una solución ÍM en THF) a una solución agitada de N- [ 2- fluoro-4- ( -metilsulfanilfenilsulfanil) fenil] -2- ( t-butiIdi- 5 metilsililoxi) -2-trifluorometil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (0.278 g) (Método 55) en THF anhidro (5 ml) a -78°C bajo argón. Después de 30 minutos se agregó acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2M, 30 ml) y salmuera (30 ml) entonces se secó. El material volátil ío se eliminó por evaporación y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut en gel de silice eluyendo con 10-30% de acetato de etilo/iso-hexano para dar el compuesto del titulo (0.199 g) como un sólido amarillo pálido. ?MR (CDC13) : 2.50 (s, 3H) , 5.12 (s, ÍH) . 6.98 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 7.23 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 8.05-8.08 (m, ÍH) ; MS (ESP"): 458. Ejemplo 414 (R) -N- { 2-Cloro-4 - (2-propenilsulfonil) fenil } -2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Una solución de Oxono (1.44 g) en agua (15 ml) se agregó a una solución de (R) -N- { 2-cloro-4- (2-propenil- sulfanil) fenil} -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida - (Ejemplo 407) (0.389 g) en metanol (15 ml) . La mezcla se agitó durante 1.5 horas. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se extrajo en acetato de etilo (100 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por la evaporación y el residuo ¿*n u AMta?tmt* íá?v?***.. *, t . . * ¡ .. * . . . , . . ***.. .**. .*. . ... * ..y. . . * **.* se purificó sobre una columna Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con 20-30% de acetato de etilo/iso-hexano para dar el compuesto del titulo como una espuma (0.180 g) . NMR: 1.61 (s, 3H) , 4.18 (d, 2H), 5.18-5.32 (m, 2H) , 5..61-5.75 (m, ÍH) , 5 7.82-7.85 (m, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 8.33 (d, ÍH) , 9.91 (s, ÍH) ; MS (ESP"): 370. Ejemplo 415 (R) -N- [2-Cloro-4- (2-hidroxietilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida ío Una solución de (R) -N- [2-cloro-4-yodofenil] -2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (0.8g) en piridina (1 ml) se agregó a una solución desoxigenada de 2-mercaptoetanol (0.18 ml) , metóxido de sodio (0.14g) y cloruro de cobre (I) (0.2g) en quinolina (2 ml) y piridina (2 ml) . La mezcla se calentó a L90°C bajo argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Entonces se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (2x50 ml) y salmuera (2x50 ml) entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con 10-60% de acetato de etilo/iso-hexano para dar el compuesto del titulo como una goma. ?MR (CDC13) : 1.76 (s, 3H) , 3.10 (t, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H) , 7.31-7.34 (m, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 8.31 (d, ÍH) , 8.86 (s, ÍH) ; MS (ESP"): 342. --" ílitífflÍ'?fMllt ->-Ejemplos 416-427 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 415 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

'"- •-'• ' - Se utilizó etanotiolato de sodio en lugar de tiol y metóxido de sodio. Ejemplo 428 (R) -N- (2-Cloro-4-{ (4-acetamidofeniloxi) sulfonil } fenil) -2- hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó una solución de (R) -N- { 2-cloro-4- [4- ,^^»»^-^-... ____________________________ clorosulfonil] fenil} -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Método 73) (366 mg, 1.00 mmol) en DCM (25 ml) a una solución agitada de 4-acetamidofenol (151 mg, 1.00 mmol), dimetilaminopiridina (10 mg, 0.08 mmoles) y piridina (0.45 ml, 2.0 mmoles) en DCM (25 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó hasta sequedad y el residuo tratado con ácido clorhídrico ÍM acuoso (25 ml) . La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos de acetato de etilo se lavaron con solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada, salmuera, se secó y evaporó para dar una espuma, el compuesto del titulo (450 mg, 0.94 mmoles); NMR 1.6 (s, 3H) , 2.0 (s, 3H) , 7.00 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.8 (dd, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 8.1 (s, ÍH) , 8.4 (d, ÍH) , 9.9 (s, ÍH) , 10.03 (s, ÍH) ; MS : m/z 479. Preperation de los Materiales Iniciales Los materiales iniciales para los Ejemplos anteriores son ya sea comercialmente disponibles o están ya preparados por métodos estándares de las materiales conocidos. Por ejemplo las siguientes reacciones se ilustraron pero no se limitaron a la preparación de algunos materiales iniciales utilizados en las reacciones anteriores. Métodos 1-2 Siguiendo el procedimiento de Método 63 (véase lo siguiente) y utilizando el material inicial apropiado, se prepararon los siguientes compuestos 1E1 compuesto sin purificar se purificó pasando a través de una columna ISOLUTE SPE contendiendo residuos básicos utilizando DCM. Métodos 3-8 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187 y utilizando los materiales iniciales apropiados (SMl y SM2) se prepararon los siguientes compuesos . •^e utilizó metanol como el solvente de reacción en lugar de etanol . 2Se utilizó la cantidad doble de catalizador de paladio. El producto se utilizó sin purificación. 5 Método 9 Acido (R) - (+) -2-Hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanoico El compuesto del titulo se resolvió de acuerdo a la resolución del método descrito en la Solicitud de Patente Europea No. EP 524781 (descrita por la preparación de ácido ío (S)-(-)) excepto que se utilizó (ÍS, 2R) -norefedrina en lugar de (IR, 2S) -norefedrina o (S) - (-) -1-feniletilamina . El análisis NMR del ácido en presencia de (R)-(+)-l- feniletilamina dio una pureza enantiomérica de >98%; NMR (CDC13) : 1.27 (s, 3H) para el (R) -enantiómero, 1.21 (s, 3H) para el (S) -enantiómero. Método 10 4- (4-Acetamidofenilsulfonil) -2-cloroanilina Se agregó hierro en polvo (2.5 g) a una mezcla agitada de 4- (4-acetamidofenilsulfonil) -2-cloro-nitrobenceno (Método 13) (0.67 g) , agua (2 ml) , ácido clorhídrico concentrado (0.5 ml) y etanol (10 ml) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora, entonces se evaporó hasta sequedad cercana y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3xl5ml) . Los extractos orgánicos se t-tfanr- • *-"* ? - - •- * - i 1- - , - , i- i ¥—• - ^-r combinaron y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con 0-2% de metanol/DCM para dar el compuesto del titulo (0.18g) como un sólido. NMR: 2.05 (s, 3H) , 6.4 (s, 2H) , 6.8 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH), 7.6 (d, ÍH), 7.8 (q, 4H) , 10.3 (brs, ÍH) ; MS (ESP"): 323. Métodos 11-12 Siguiendo el procedimiento del Método 10 y utilizando el material inicial apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.

Método 13 4- (4-Acetamidofenilsulfonil) -2-cloronitrobenceno Se agregó peróxido de hidrógeno (0.9 ml de una solución en agua al 30% en peso) a una solución de 4- (4- acetamidofenilsulfanil) -2-cloronitrobenceno (Método 14) (0.78g) en ácido acético glacial (5 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 95°C durante 75 minutos, entonces se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml) . Los ^^^^Ü^^á^j!^ extractos orgánicos se combinaron, se lavaren con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de silice eluyendo con 0-50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.68 g) . NMR: 2.05 (s, 3H) , 7.8 (d, 2H) , 7.98 (d, 2H) , 8.2-8.3 (m, 2H) , 8.35-8.45 (m, ÍH) , 10.4 (brs, ÍH) ; MS (ESP"): 353. Método 14 4- (4-Acetamidofenilsulfanil) -2-cloronitrobenceno Una solución de 2-amino-4- ( 4-acetamidofenilsulfanil) nitrobenceno (Método 15) (2.4g) en ácido acético glacial caliente (15 ml) se vertió en hielo (24 ml ) . Se agregó ácido clorhídrico concentrado (4.5 ml) y la mezcla se agitó y enfrió a <5°C. Se agregó una solución de nitruro de sodio (0.601 g) en agua (5 ml) durante 7 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0-5°C. Se agregó la solución de ácido sulfámico acuoso (10% p/v) hasta que se observó una prueba de yoduro de almidón negativa. Se agregó tolueno en un frasco separado a una solución de cloruro cuproso (0.852 g) en agua (1.2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1.3 ml) y la mezcla se enfrió a < 0°C. Entonces se agregó la primera preparación (sal de diazonio) a la mezcla de cloruro cuproso fria durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con tolueno (3x10 ml ) . Los ?ritt«taA-IMiMÉiá£üa ^^^^^^^^^ extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de silice eluyendo con 0 5 15% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.789 g) . NMR: 2.1 (s, 3H) , 7.1 (dd, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 7.5 (d, 2H) , 7.7 (d, 2H) , 7.95 (d, ÍH) , 10.2 (brs, ÍH) . Método 15 2-amino- - ( 4-acetamidofenilsulfanil) nitrobenceno ío Se agregó sodio (0.269g) a etanol (20 ml) y la solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó 4-acetamidotiofenol (1.94 g) . La mezcla se agitó durante 5 minutos y se agregó 5-cloro-2-nitroanilina (2 g) . La mezcla entonces se calentó bajo reflujo bajo argón durante 3 horas y se dejó enfriar. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con etanol, entonces se secó para dar el compuesto del titulo (2.46 g) como un sólido. NMR: 2.05 (s, 3H) , 6.3 (dd, ÍH) , 6.6 (s, ÍH) , 7.4 (brs, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 7.7 (d, 2H) , 7.9 (d, ÍH) ; MS (ESP+) : 304 (M+H)+. 20 Método 16 N- [2-Cloro-4- (4-acetamidofenilsulfonil) fenil] -2-acetoxi-2- metilpropanamida Se agregó ácido m-Cloroperoxibenzoico (50%, 0.735g) a una solución de N- [2-Cloro-4- ( 4-acetamidofenilsulfanil) - 25 fenil] -2-acetoxi-2-metilpropanamida (Método 17) (0.30 g) en ^-"""B"-at^t-Mfc-^ -?b-k-k?.

DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó acetato de etilo (20 ml ) y la solución se lavó con solución de carbonato de sodio acuosa saturada (10 ml) y salmuera entonces se secó. El material 5 volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia instantánea eluyendo con 50-80% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.29 g) como un sólido. NMR (CDC13) : 1.7 (s, 6H) , 2.2 (2xs, 2x3H) , 7.5 (s, ÍH) , 7.7 (d, 2H) , 7.8 (m, , 3H) , 8.0 (m, ÍH) , 8.6 (m, ?o 2H) , MS (ESP"): 451; EA: encontrado: C, 52.9;, H, 4.4; N, 6.1%, C20H2?ClN2O6S requerido C, 53.0; H, 4.6; N, 6.2%. Método 17 N- [2-Cloro-4- (4-acetamidofenilsulfanil) fenil] -2-acetoxi-2- metilpropanamida 15 Se disolvió N- [2-Cloro-4- ( 4-aminofenilsulfa- nil) fenil] -2-acetoxi-2-metilpropanamida (Método 22) (0.50 g) en DCM (10 ml ) y se enfrió a 0-5°C en un baño frió. Se agregó trietilamina (0.46 ml) seguido por goteo cloruro de acetilo (0.1 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo (20 ml) y la solución se lavó con agua (2xl0ml) y salmuera entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia instantánea eluyendo con 40-80% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.470 g) como un sólido. ?MR (CDC13) : 1.8 (s, ¡^¡¡¡¡i güj^ ^j^j^y^ 6H) , 2.2 (d, 6H) , 7.2-7.3 (m, 5H) , 7.5 (d, 2H) , 8.3 (d, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) ; MS (ESP"): 419; EA: encontrado: C, 56.7; H, 5.0; N, 6.0%; C20H2?ClN2O4S 0.4 EtOAc requerido C, 56.9; H, 5.3; N, 6.1%. Métodos 18-21 Siguiendo el procedimiento del Método 17 y utilizando el material inicial apropiado se prepararon los siguientes compuestos.

El agente acilado fue bicarbonato di-ter-butil dicarbonato; 0 Se utilizó un equivalente adicional de trietilamina H^^^^ . * & %. *. *,. *^^>^ Método 22 N- [2-Cloro-4- (4-aminofenilsulfanil) fenil] -2-acetoxi-2- metilpropanamida Se agregó cloruro de cobre (I) (0.90 g) a una 5 mezcla de N- [ 2-yodofenil ] -2-acetoxi-3-metilpropanamida (Método 23) (8.3 g) , 4-aminotiofenol (1.07 ml) y carbonato de potasio (9.1 g) en DMF (100 ml) . La mezcla se calentó a 135°C con agitación bajo argón durante 3 horas, se enfrió y entonces se filtró a través de tierra diatomacea. El filtrado ío se lavó con acetato de etilo (3x20 ml) y los filtrados se combinaron y se lavaron con agua (50 ml), salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación. El producto sin purificar se purificó por cromatografia instantánea eluyendo con 20-40% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (4.99g) como un sólido. Mp 130-132°C; ?MR (CDC13) : 1.7 (s, 6H) , 2.1 (s, 3H) , 3.8 (s, 2H) , 6.6 (t, 2H), 7.1 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 8.2 (d, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) ; MS (ESP") : 377. Método 23 20 N- [2-Cloro-4-yodofenil] -2-acetoxi-3-metilpropanamida Se disolvió 2-cloro-4-yodoanilina (5 g) en DCM (100 ml) y se enfrió a 0-5°C en un baño helado. Se agregó piridina (2.1 ml) seguido por adición en goteo de cloruro de 2-acetoxi-2-metilpropanoilo (3.44 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente A **** !*. * .* , Jt.. í..*... - . - - - » - • -*-•>*. .* • ' • . W*&**~ . se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia eluyendo con acetato de etilo/hexano 10-50% para dar el compuesto del titulo (7.5 g) como un sólido. Mp 156-158°C; NMR (CDC13) : 1.7 (s, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 7.6 (d, ÍH), 7.7 (d, ÍH), 8.2 (d, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) ; MS (ESP"): 380. Método 24 Siguiendo el procedimiento del Método 23 y utilizando el material inicial apropiado se preparó el siguiente compuesto.

Método 25 Siguiendo el procedimiento de los Métodos 23 , 22 , 17 y 16 y utili zando el material inicial apropiado se preparó el siguiente compuesto .

XE1 material fue 2-cloro-4-yodoanilina; Método 17: se utilizó cloruro de 2 , 2-dimetilpropanoilo en lugar de cloruro de acetilo . Método 26 N- [2-Cloro-4-{4- (N, N-dimesilamino) fenilsulfanil } fenil] -2- acetoxi-2-metilpropanamida Se disolvió N- [2-cloro-4- (4-amipofenilsulfanil) - fenil] -2-acetoxi-2-metilpropanamida (Método 22) (0.50g) en DCM (lOml) y se enfrió a 0-5 °C en un baño helado. Se agregó 5 trietilamina (0.55 ml) seguido por goteo de cloruro de metilsulfonilo (0.11 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró, entonces el sólido se disolvió en DCM (5 ml) y se agregó agua (5 ml) . La solución se cargó en una columna ío Varian Chem Elut y después de 3 minutos se lavó completamente con DCM (20 ml) . La capa DCM entonces se concentró y el sólido se lavó con éter y se filtró para dar el compuesto del titulo (0.58 g) como un sólido. ?MR (CDC13) : L.7 (s, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 3.4 (s, 6H) , 7.2 (s, 4H) , 7.4 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 8.4 (d, 1H) , 8.5 (d, ÍH) ; MS (ESP"): 533; EA:: encontrado: C, 44.4; H, 4.5; ?, 5.1%; C2oH23Cl?207S3 requerido C, 44.9; H, 4.3; ?, 5.2%. Método 27 2-Bromo-4- (4-metilsulfanilfenilsulfanil) nitrobenceno 20 Se agregó nitrito de t-Butilo (3.1 ml) a una solución de bromuro de cobre (II) (4.4g) en acetonitrilo (85 ml) a 0°C. 2-amino-4- (4-metilsulfanilfenilsulfanil) - nitrobenceno (5.09 g) , (preparado por el método descrito en J. Med. Chem., 1975, 18, 1164 para la preparación de 2-nitro- 25 5-fenilsulfanilanilina pero utilizando 4-metilsulfaniltio- -táímit ?jíii??* . .... .. .. . .. .. . .. ... - y ,...-. • ^ — - i * ifa?Am. fenol en lugar de tiofenol) se agregó a manera de porción durante 5 minutos y la mezcla se agitó unas 2 horas adicionales a 0°C, dejando calentar a temperatura ambiente, y se agitó a 16 horas adicionales. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia instantánea en gel de sílice eluyendo con 10-30% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (4.5 g) como un sólido. NMR (CDC13) 2.52 (s, 3H) , 7.03-7.08 (m, ÍH) , 7.3 (d, 2H) , 7.36-7.38 (m, ÍH) , 7.44 (d, 2H) , 7.77 (d, ÍH) . Método 28 (R) -N- (2-Cloro-4- (triisopropilsililsulfanil) fenil] -2-hidroxi-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó triisopropilsilanotiol (2.8 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión de aceite mineral al 60%, 0.53 g) en THF anhidro (40 ml ) enfriado a 0°C bajo argón. Después de 15 minutos a esta temperatura se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.21 g) y esta solución se agregó a (R) -N- (2-cloro-4-yodofenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 197) (5.2 g) en tolueno anhidrido (40 ml) y la mezcla se calentó a 85°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, el acetato de etilo (200 ml) se agregó y la mezcla se lavó con salmuera (100 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó en una ^ ^?j^^L columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 1-20% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (6.51g) como una goma. NMR(CDC13) 1.07 1.1 (d, 18H) , 1.20-1.28(m, 3H) , 1.74(s, 3H) , 3.64 (s, ÍH) , 7.39-7.42 (m, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) ; MS (ESP"): 454. Método 29 2-Cloro-4-bencilnitrobenceno Se agregó borohidruro de sodio (1.45g) a una solución de 3-cloro-4-nitrobenzofenona (2.0 g) (preparado como se describe por R. B. Davis y J. D. Benigni, J. Org. Chem . , 1962, 27, 1605) en etanol y la mezcla se agitó durante 18 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se suspendió en agua (100 ml) y se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso diluido (50 ml) y se agitó unas dos horas adicionales. La mezcla de reacción se basificó con solución de hidróxido de sodio acuosa 2M y se extrajo con DCM. Los extractos se combinaron, se secaron y se concentraron por evaporación para dar un aceite. Esto se disolvió en TFA (12.1 ml) enfriado en un baño helado entonces se trató por goteo con trietilsilano (5.05 ml) y se agitó durante la noche, la mezcla de reacción se vertió en solución de carbonato de sodio acuosa y se extrajo con DCM. Los extractos se combinaron, se secaron y se evaporaron para dar un aceite que se purificó por cromatografia eluyendo con 20-50% de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del --•"•*-*-•-- titulo (0.60g) como un aceite. NMR (CDC13) : 4.0 (s, 3H) , 7.1-7.4 (m, 8H) ; MS (Cl): 247 (M+) . Método 30 2-Cloro-4-bencilanilina Se trató una solución de 2-cloro-4-bencilnitrobenceno con 10% Pd/C (Método 29) (0.60 g) bajo argón. La mezcla entonces se agitó bajo una atmósfera de argón durante 10 horas. La mezcla se filtró bajo argón y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (50% v/v, 50 ml) . La mezcla acuosa se separó, se basificó con NaOH acuoso 2M y se extrajo con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un aceite. (0.237g). NMR: 3.6 (s, 2H) , 5.1 (brs, 2H) , 6.7 (d, ÍH), 6.9 (dd, ÍH), 7.0 (d, ÍH) , 7.1-7.3 (m, 5H) ; MS (Cl) : 218 (M+) . Métodos 31-32 Siguiendo el procedimiento del Método 30 y utilizando los materiales iniciales se prepararon los siguientes compuestos.

Método 33 N- [2-Cloro-4-fenilsulfonilfenil] -2-acetoxi-2-met?lpronanamida Se aciló 2-Cloro-fenilsulfanilanilina (Método 5) con cloruro de 2-acetoxi-2-metilpropanoilo por el procedimiento del Método 23, entonces el producto sin purificar se oxidizó por el procedimiento del Ejemplo 114 para dar el compuesto del titulo (en 91% de rendimiento) como un sólido engomado. ?MR 1.57 (s, 6H) , 2.05 (s, 3H) , 7.6-7.75 (m, 4H), 7.8 (d, ÍH) , 7.92-(dd, ÍH) , 8.0 (d aparente, 2H) , 8.08 (d, ÍH) , 9.4 (s, ÍH) . Método 34 (R) -N- [2-Cloro-4-{4-ureidofenilsulfanil} fenil] -2-acetoxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó agua (0.34 ml), ácido acético (0.54 ml) y cianato de sodio (0.104 g disuelto en 0.3 ml de agua) se agregó a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- { 4-aminofenilsulfanil } fenil] -2-acetoxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoro-propanamida (0.432 g) (Método 22) en THF (0.8 ml) . La mezcla se agitó durante 2 horas, entonces se diluyó con agua (5 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (2x20ml) . Los extractos se vertieron en una columna Varian Chem Elut y se eluyó con acetato de etilo. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo (0.31 g) como un sólido. ?MR: 1.8 (s, 3H ) , 2 . 2 ( s , 3H ) , 5 . 9 ( s , 2H ) , 7 . 1 ( s , 3H ) , 7 . 4 ( d , 2H ) , 7 . 5 (d, 2H) . { :s, 1H), 9.9 ÍH) ; MS (ESP") : 474 Método 35 Siguiendo el procedimiento del Método 34 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

Métodos 36-40 El material de inicio indicado se acopló con un tiol apropiado o haluro utilizando el Método del Ejemplo 250, acilado utilizando el procedimiento del Método 17, entonces se redujo por el procedimiento del Método 10 para dar los siguientes compuestos. 1La acilación fue por el método del Ejemplo 197 utilizando cloruro de (S) -2-acetoxi-2-metil-3, 3, 3-trifluorometil- propanoilo (Método 49) 2La etapa de reducción se omitió. 3E1 tiol se acopló por el procedimiento del Método 22 utilizando 4-mercaptoanilina y la acilación fue con alilcloroformiato . Método 41 (R) -N- [2-Cloro-4-{4- (2-morfolinoacetilamino] fenilsulfanil } - 10 fenil] -2-acetoxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida --*- -*—---*--- - - "->-*•>*">* Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 353 excepto que la morfolina se utilizó en el lugar de la dimetilamina acuosa, el compuesto se obtuvo (0.25g) como una espuma. NMR: 1.8 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 3.1 (s, 2H) , 3.3 (s, 4H) , 3.6 (m, 4H) , 7.1 (s, 2H) , 7.2 (s, ÍH) , 7.4 (d, 2H) , 7.7 (d, 2H) , 9.9 (s, 2H) ; MS (ESP") : 558. Método 42 (R) -2, 3, , 5-H-3-{2-Cloro-4-[4- (3-etilureido) fenilsulfanil] -fenil } -2, 4-dioxo-5-metil-5-trifluorometiloxazol El isocianato de etilo (0.062 ml) se agregó a una solución de (R) -2, 3, 4, 5-H-3- [2-cloro-4- (4-aminofenilsul-fanil) fenil] -2, -dioxo-5-metil-5-trifluoromet iloxazol (Método 40) (0.3 g) en éter anhidro (0.5 ml) y THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de silice eluyendo con 5-60% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0.29 g) como un sólido engomado. NMR: 1.8 (q, 2H) , 2.0 (s, H), 3.1 (m, 3H) , 6.1 (t, ÍH) , 7.2 (d, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 7.6 (d, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) ; MS (ESP"): 486. Métodos 43-44 Siguiendo el procedimiento del Método 42 y utilizando los materiales iniciales apropiados, se prepararon los siguientes compuestos aiH^n Método 45 N, N-di- ( t-butiloxicarbonil) -2-cloro-4-nitroanilina Se agregó 2-cloro-4-nitroanilina (1.726 g) a una solución de hielo helado de dicarbonato de di-t-butilo (2.401 g) en THF (50 ml) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (0.01 g) y la solución se agitó durante unas 19 horas adicionales, entonces se calentó a 60°C durante 26 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se dividió entre agua (100 ml) y DCM (200 ml) . La fase orgánica se lavó con salmuera, entonces se secó y se reconcentró'. El residuo se purificó por cromatografia en sílice para dar el compuesto del titulo (1.261 g) como un sólido. ?MR: 1.35 (s, 18H) ; 7.78 (d, ÍH) , 8.22 (dd, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) ; MS : 372 (M+) . Método 46 3-cloro- [di- ( t-butiloxi-carbonil) amino] -1- (2-nitroanilino) -fenilo Se agitó una mezcla de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (0.1 g) y acetato de paladio (II) (0.028 g) en tolueno (4 ml) a 100°C. Bajo argón durante 1 hora. Esto se agregó a una mezcla de carbonato de caesio seco (0.912 g) , 3-cloro-4- [di- ( t-butiloxlcarbonil) amino] -anilina (Método 31) (0.822 g) y 2-bromo-l-nitrobenceno (0.404g) in tolueno (7 ml) . La mezcla se agitó durante 23 horas a 100°C bajo argón, entonces se enfrié', se filtró y se concentró por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml) , se lavó con ácido clorhídrico acuoso ÍM (2x5 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml) entonces se secó.

El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 10% para dar el compuesto del titulo (0.889 g) como una goma.

NMR: 1.40 (s, 18H) , 7.00 (t, ÍH) , 7.27 (m, 2H) , 7.36 (d, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.58 (t, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) ; MS (ESP") : 462. Método 47 2-cloro- (2-nitroanilo) anilina Se agregó TFA (3ml) a una solución de 3-cloro-4- [di- -butoxi-carbonil) amino] -1- (2-n?troanilino) fenilo (método 46) (0.88g) en DCM (15 ml) . Después de dos horas la solución se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato ^^^ de etilo (100 ml), se lavó con una hidróxido de sodio acuoso ÍM (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml) entonces se secó y se reconcentró para dar el compuesto del titulo (0.45 g) como un sólido; MS (ESP+) : 264 (M+H) + . Método 48 (R) -N- [2-cloro-4- (fenilsulfanil) fenil] -2- ( t-butoxicarbonil-amino) propanamida (Basado en el procedimiento de Villeneuve, G. B. et al . , Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489.) Se agregó trifenilfosfina (0.0.612 g) a una solución enfriada (-78°C) de hexacloroacetona (0.18 ml) y N-t-butiloxicarbonil-2-metilamina (0.441 g) en DMC seco(15 ml) bajo argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura baja durante 20 minutos. Entonces se agregó 2-cloro-4- ( fenilsulfanil) anilina (0.5 g) (Método 5) y trietilamina seca (0.33 ml) . La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente, bajo argón, antes de ser agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de cloruro de amonio acuosa saturada (15 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (2x50 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia en una columna en gel de sílice eluyendo con 2% de acetato de etilo/DCM para dar el compuesto del titulo. ?MR (CDC13) : 1.40-1.45 (m, 12H) , 4.29-4.40 (m, ÍH) , 4.86-4.95 (m, ÍH) , 7.20-7.40 (m, 7H) , 8.30-8.38 (m, ÍH), 8.64 ( brs , ÍH ) ; MS ( ESP") : 405 . Método 49 Cloruro de (S) -2-acetoxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanoilo Se agregó por goteo cloruro de acetilo (11.7 ml) a 5 una solución agitada de ácido (R) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanoico (10 g) (Método 9) en tolueno (100 ml) enfriado en un baño helado. La mezcla entonces se calentó a 80°C y la suspensión se disolvió para dar una solución clara. Después de 2 horas la mezcla de reacción se enfrió y entonces ío se concentró para dar un aceite. Este aceite entonces se redisolvió en DCM (140 ml) y DMF (4 gotas) se agregó seguido por cloruro de oxalilo (6 ml). La solución burbujeó vigorosamente y la mezcla de reacción se dejó de agitar durante 15 minutos. La solución resultante del compuesto del titulo se utilizó directamente sin purificación adicional. Método 50 (R) -N- (2-cloro- {3-t-butoxi-2-hidroxipropilamino} fenil) -2- acetoxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó t-butilglicidiléter (0.19 ml) y trifluorometanosulfonato de cobre (II) (0.018 g) a una solución de (R) -N- (2-cloro-4-aminofenil) -2-acetoxi-2-metil- 3, 3, 3-trifluoropropanamida (0.325 g) (Método 32) en dietiléter (5 ml) . La mezcla se agitó durante 40 horas, entonces el material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia para dar el compuesto del titulo --—'-*-*"'-- - (0.141 g) como una espuma; MS (ESP"): 453. Método 51 3, 4-Difluorobencenotiol Se mantuvo una solución de trifenilfosfina (37.0 g) y DMF (2 ml) en DCM (100 ml) a 20°C con un baño helado durante adición de cloruro de 3, -difluorobencensulfonilo (10 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces el ácido clorhídrico acuoso se agregó (50 ml de una solución ÍM) . La mezcla se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se secó y el solvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto del titulo como un aceite, el cual se utilizó sin purificación. Método 52 2- ( -Triisopropilsililsulfanilfenil ) pirimidina Se agregó Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.28 g) a una solución de 2- (4-bromofenil) pirimidina (1.751g) (preparado como se describe en la solicitud de la patente Norteamericana US 96-692869 (CA 129:136175)) en tolueno (40 ml) y la mezcla se calentó a 80°C bajo argón durante una hora. Se agregó Trisopropilsilanodiol (2.14ml) por goteo a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0.4 g de una dispersión en aceite al 60%) y se secó en THF (20 ml) enfriado con hielo/agua. El baño helado se eliminó y la mezcla se agitó durante 10 minutos para dar una solución clara. Esta solución se agregó a los reactivos en tolueno y MdBás i-k-ÉHUailiiÉiHl la mezcla se agitó bajo reflujo durante 16 horas, entonces se enfrió. El agua se agregó (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (1.49 g) como un sólido; NMR (en 343K) : 0.86-1.07 (m, 21H) , 7.4 (t, ÍH) , 7.7 (m, 2H) , 8.39 (m, 2H) , 8.87 (m, 2H) ; MS (El); 344 (M+) . Método 53 6-Yodoquinazolindiona Se calentó una- mezcla de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (3.5 g) y urea (1.56 g) en NMP (15 ml) a 160°C durante 6 horas, entonces se enfrió. Se agregó agua (200 ml) y el precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo (3.35 g) como un sólido. MS (CI+) : 289(M+H)+. Método 54 1 , 3-Dimetil-6-yodoquinazolindiona Se agregó hidruro de sodio (0.24 g de una dispersión de aceite al 60%) una porción bien adecuada en una solución agitada de 6-yodoquinazolindiona (0.58 g) (método 53) y yodometano (0.63 ml) en DMF (10 ml) . La mezcla se agitó durante 1 hora, entonces se agregó cuidadosamente a la solución de cloruro de amonio acuosa saturada (200 ml) . La extracción con acetato de etilo seguida por recristalización de etanol más un poco de cloroformo dio el compuesto del titulo (0.48 g) como un sólido. MS (CI+) : 317 (M+H) + . Método 55 N- [2-Fluoro-4- (4-metilsulfanilfenilsulfanil) fenil] -2-t-butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3, 3, 3-trifluoropropanamida A una solución agitada de t-butildimetilsililéster del ácido 2- -butildimetil-sililox?-2-tr?fluorometil-3, 3, 3-trifluoropropanoico (Método 56) (1.05 g) en DCM (10 ml) se agrega DMF (2 gotas) y cloruro de oxalilo (0.23 ml ) . La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, y entonces se agregó a una solución de 2-fluoro-4- (4-metilsulfanil-fenilsulfanil) anilina (Método 6) (0.63 g) en DCM (5 ml ) y piridina (0.22 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se evaporó bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografia en una columna Mega Bond Elut en gel de sílice se eluyó con acetato de etilo/iso-hexano 5-20% para dar el compuesto del titulo (0.278 g) como una goma amarilla. ?MR (CDC13) : 0.29 (s, 6H) , 0.98 (s, 9H), 2.48 (s, 3H) , 6.96-7.0 (m, ÍH) , 7.06 (d, ÍH) , 7.2 (d, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 8.23 (t, ÍH) , 8.62-(brs, ÍH) . Método 56 t-butildimetilsililéster del ácido 2- -Butildimetilsililoxi-2-trifluorometil-3, 3, 3-trifluoropropanoico Se trató una solución agitada de ácido 2-hidroxi-2-trifluorometil-3, 3, 3-trifluoropropanoico (2.26 g) en DMF anhidro (11 ml) bajo argón con cloruro de t-butildimetilsililo (3.37 g) seguido por imidazol (3.02 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, entonces se extrajo con iso-hexano (3x10 ml) y la fase orgánica lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (2x200 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del titulo (3.09 g) como un aceite. NMR (CDC13) : 0.01 (s, 6H) , 0.87 (s, 9H) ; MS (EI+ ) 383 (M-C.H2) . Método 57 (R) -N- [2- (2-Trimetilsililetinil) -4- ( -mesilfenilsulfonil) -fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó cloruro de Bis (trifenilfosfina) -paladio(II) (0.01 g) , trifenilfosfina (0.0038 g) , trimetilsililacetileno (0.17 ml), trietilamLna (0.16 ml ) y yoduro de cobre (I) (0.0013 g) a una solución de ( R) -N- [ 2-bromo-4- ( 4-mesilfenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 140) (0.311 g) en THF anhidro (10 ml) bajo argón. La mezcla se calentó 50°C durante 3 horas, entonces se agregó más cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.01 g) y trimetilsilil-acetileno (0.17 ml) y el calentado se continuó durante unas 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar, el -'--'" ^* acetato de etilo (50 ml) se agregó y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomacea que se lavó con acetato de etilo (3x20 ml) . Los filtrados se combinaron y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se 5 purificó por cromatografia eluida con acetato de etilo/isohexano al 40% para dar el compuesto del titulo (89% en rendimiento) como un sólido. NMR (CDC13) : 0.29 (s, 9H) , 1.74 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 3.69 (s, ÍH) , 7.88-7.92 (m, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) , 8.05-8.13 (m, 4H) , 8.61 (d, ÍH) , 9.46 (s, ÍH) ; MS (ESP") : 546. Método 58 5-Yodo-2H-bencimidazol-2-ona Se calentó una mezcla de monohidruro de yodo y 2H- bencimidazol-2-ona (0.67 g) (Método 59) en ácido acético glacial (8 ml) a 80°C durante 1 hora, entonces se enfrió. La mezcla se dividió entre solución de sulfito de sodio acuosa saturada y DCM. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad, entonces se redisolvió el acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, entonces se combinaron todos los extractos de acetato de etilo y se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se pasaron a través de una columna de Varian Chem Elut y se lavaron totalmente con acetato de etilo. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del titulo (0.36 g) como un "**- '-^*«M>**»t » ^^^^-sólido el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ESP+) : 261 (M+H)+. Método 59 2H-Benzimidazol-2-ona Se enfrió una solución de fenilendiamina 6.48 g en THF seco (150 ml) a 5°C. Una suspensión de 1,1-carbonildiimidazol (10.7 g) en THF (100 ml) se agregó a esta solución durante 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agitó durante 16 horas y el sólido resultante se recolectó y se secó para dar el compuesto del titulo (4.5g); NMR: 6.9 (s, 4H) , 10.5 (s, 2H) ; MS (ESP+) : 135 (M+H) + . Métodos 60-62 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 197 y utilizando el material de salida apropiado se prepararon los siguientes compuestos.

Método 63 (R) -N- [2-cloro-4- (2-fluorofenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó ácido m-Cloroperoxibenzoico (55%, 2.39g) a una solución de (R) -N- [2-cloro-4- (2-fluorofenilsulfanil) -fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 187) (0.906 g) en DCM (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla entonces se lavó en una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada (3x100 ml) , agua (10 ml) y salmuera, entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se trituró con hexano para dar el compuesto del titulo (0.808 g) como un sólido. Mp 90-92°C; ?MR (CDC13) : 1.75 (s, 3H), 3.65 (brs, ÍH) , 7.15 (t, ÍH) , 7.35 (t, ÍH) , 7.60 (m, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 8.10 (m, 2H) , 8.60 (d, ÍH) , 9.30 (brs, ÍH) ; MS (ESP") : 424. Métodos 64-66 Siguiendo el procedimiento del Método 63 y utilizando el material de salida apropiado se prepararon los siguientes compuestos.

?^M^i Métodos 67-68 Siguiendo el procedimiento del Método 16 y utilizando el material de salida apropiado se prepararon los siguientes compuestos.

Método 69 (R) -N- [2-Cloro-4- (4-fluorofenilsulfonil ) feni 1] -2-hidroxi-2- metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida Se agregó peróxido de hidrogeno (0.3 ml de una solución en agua al 30% en peso) a una solución de ( R) -N- [ 2- cloro-4- (4-fluorofenilsulfanil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 188) (0.233 g) en ácido acético glacial (1.0 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100°C durante 80 minutos entonces se dejó enfriar. El acetato de etilo (40 ml) se agregó, y la solución se lavó con agua (20 ml) , solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada (20 ml) y salmuera y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografia sobre una columna de Mega Bond Elut en gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano 0-25% para dar el compuesto del titulo (0.261 g; 72%) como un sólido. Mp 131-133°C; NMR: 1.6 (s, 3H) , 7.46 (t, 2H) , 8.0 (dd, ÍH) , 8.08 (m, 2H) , 8.15 (d, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 9.85 (brs, ÍH) ; MS 5 (ESP+) : 426 (M+H) + . Método 70-72 Siguiendo el procedimiento del Método 69 y utilizando el material de salida apropiado se prepararon los siguientes compuestos. 10 Método 73 (R) -N- (2-Cloro-4-clorosulfonilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida Se agregó (R) -N- (2-Clorofenil) -2-hidroxi-2-metil- 3, 3, 3-trifluoropropanamida (Método 74) (13.8 g, 52 mmoles) en porciones a una solución de (0°C) fria de ácido clorosulfónico (25 ml) durante 15 minutos y entonces la mezcla se calentó a 85°C. Después de 4.5 horas la mezcla de reacción enfrió en un baño helado y entonces se vertió muy lentamente en una mezcla de agua helada agitada. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite amarillo. Este aceite amarillo se purificó por cromatografia en columna instantánea utilizando 10:1, iso-hexano: acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo ivIán a.L -* i.i.a. -,„.. . . , . , ... . ; .,. „ ** ¿&X. pálido (11 g, 30 mmoles). NMR: 1.6 (s, 3H) , 7.55 (dd, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 9.7 (brs, ÍH) ; MS : 364. Método 74 (R) -N- (2-Clorofenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- 5 trifluoropropanamida Se agregó cloruro de acetilo (11.7 ml, 164 mmoles) a una solución agitada de ácido (R) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanoico (Método 9) (10 g, 63 mmoles) en tolueno (100 ml) se enfrió en un baño helado. La mezcla se calentó entonces a 80°C y la suspensión se disolvió para dar una solución clara. Después de 2 horas la mezcla de reacción se enfrió y entonces se concentró para dar un aceite café ligero. Este aceite entonces se redilsolvió en DCM (140 ml) y se agregó DMF (4 gotas) seguido por adición por cloruro de oxalilo (6 ml, 69 mmoles). La solución burbujeó vigorosamente y la mezcla de reacción se dejó agitar. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se agregó lentamente a una solución agitada de 2-cloroanilina (8.7 g, 68 mmoles) y piridina (5.5 ml, 68 mmoles) en DCM (150 ml) . Después de 15 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró y el residuo se disolvió en metanol (500 ml) . Entonces se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (7.8 g, 0.19 moles) en agua (120 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla entonces se concentró y el residuo se acidificó a pH 2 (mediante adición de ácido clorhídrico concentrado) . El acetato de etilo (150 ml ) se agregó y la mezcla se lavó con agua (2x100 ml) y salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografia en columna instantánea utilizando 6:1, isohexano: acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (13.8 g, 52 mmoles). NMR: 1.6 (s, 3H) , 7.1-7.25 (m, ÍH) , 7.3-7.4 (m, ÍH) , 7.55 (dd, ÍH) , 7.8 (s, ÍH) , 8.0 (dd, ÍH) , 9.7 (brs, ÍH) ; MS : 266. Método 75 Siguiendo el procedimiento del Método 63 y utilizando el material de salida apropiado se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 429 Las siguientes formas de dosis farmacéuticas representativas ilustradas contienen el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (a continuación compuesto X), para uso terapéutico o profilático en humanos: (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Sodio Croscarmelosa 12.0 Pasta de almidón de maiz (pasta 5% p/v) 2.25 5 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Sodio Croscarmelosa 6.0 10 Almidón de maiz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 15 Lactosa Ph.Eur 93.25 Sodio Croscarmelosa 4.0 Pasta de almidón de maiz (pasta 5% p/v) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula 20 Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Estearato de magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mq/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio ÍN 15.0% v/v ^i|j^^^g^!! Acido clorhídrico 0. ÍN (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua por inyección a 100% ( f ) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato BP de sodio 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0. ÍN 15.0% v/v Agua por inyección a 100% ( g ) Inyección III (lmg/ml, regulado a pH6) Compuesto X 0.1% p/v Fosfato BP de sodio 2.26% p/v Acido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua por inyección a 100% Nota Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Estas tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas en forma entérica por medios convencionales, por ejemplo pata proporcionar un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa.

Claims

REIVINDICACIONES 1. El uso de los componentes de la fórmula (I)

(I) en donde : el anillo C es como se definió en (a) o (b) ; R1 es como se definió en (c) o (d) ; n es 1 ó 2 ; R2 y R3 son como se definieron en (e) o (f); A-B es como se definió en (g) o (h) y R4 es como se definió en (i) o (j) en donde (a) el anillo C es fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido en el carbono en una o ambas posiciones meta a la posición de A-B unido o en el carbono en la posición para a la posición A-B unida mediante la posición P1 o P2 (en donde P1 y P2 son como se definen en lo siguiente), y además, en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en carbono en cualquier posición o posiciones meta restantes o la posición para mediante P1 o P3, (en donde P1 y P3 son como se define en lo siguiente) ; .. ..*^.«* ..„.« (b) el anillo C se selecciona de los siguientes cinco grupos : (i) el fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el fenilo o heteroarilo está sin sustituir excepto por (R1 ) n en donde R1 y n son como se define en lo siguiente; (ii) una triazina unida al carbono opcionalmente sustituida por un anillo de carbono en una posición meta o para a A-B unida por 1 sustituyente seleccionado de P1, P2, P3 y P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; (iii) un grupo heteroarilo unido al carbono de 6 miembros que contienen 1-3 átomos de nitrógeno, en donde uno o más anillos de átomos de nitrógeno se oxidizan para formar el N-óxido, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido a cualquiera de las posiciones meta o para a A-B unida por 1-3 sustituyentes seleccionados de P1, P2, P3 y P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; (iv) el fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido en una posición meta o para a A-B unida por 1 sustituyente seleccionado de P3 y P4, en donde P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; y ...¡¡¡ají t iiiáit ii it fliiiiiiliTiri (v) el fenilo o heteroarilo unido al carbono seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido en cualquiera de las posiciones meta o para a A-B unida por 2-3 sustituyentes seleccionados de P1, P2, P3 y P4, con la condición de que si uno o más de los sustituyentes es P1 y P2 entonces por lo menos otro de los sustituyentes sea P4, en donde P1, P2, P3 y P4 son como se definen en lo siguiente; P1 es ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, o trifluorometilsulfañilo; P2 es -Y^r1, en donde Ar1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros unido al carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un anillo heteroarilo de 5 miembros unido al carbono que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en carbono, con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1, en donde Q1 es como se define en lo siguiente; e Y1 se selecciona de -CO-, -SO-, y -S02-; P3 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C2-4, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C2_4, alqueniloxi de C2_4, halo o hidroxi; P4 se selecciona de los siguientes ocho grupos; 1) halosulfonilo, cianosulfañilo; 2)-X1-R5 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OSO2-, -S020-, -NR6-, -N+0"R6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NR11S02-, -CH2-, -NR12COO-, -CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSNR16-, NR17CONR18- o -NR19CONR20SO2- (en donde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1-4, cuyo alquilo de C?-4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxi de C?_6 o alquilsulfanilo de C?_3) y R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2_6 cuyo alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_4, carboxi, alcoxi de C1-6 e hidroxialquilo de C?-6 con la condición de que P4 no sea trifluorometilsulfañilo, hidroxi, alquilo de C?_ , haloalquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?-4 o alqueniloxi de C2-4; 3) -X1-alquilo de C?_6-X2-R21 en donde X1 es como se define en lo siguiente, X2 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -S020-, -NR22-, -N+0"R22-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR23-, -NR24CO-, -NR25COO-, -S02NR26-, -NR27S02-, -CH2-, -S02NR28CO-, -OCONR29-, -CSNR30-, -NR31CS-, -NR32CSNR33-, -NR3 CONR35, -CONR36S02-, -NR37CONR38S02-, -S02NR39CONR40- o -S02NR3CNNR40- (en donde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C?- , cuyo alquilo de C?_4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_ , carboxi, alcoxi de C?_6 o alquilsulfanilo de C?_3) y R21 es hidrógeno o alquilo de C?_ cuyo alquilo de C?_4 es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?-4, carboxi, alcoxi de C?_6 e hidroxialquilo de C?_6 o R es R41 en donde R41 es fenilo o una porción heterociclico de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S cuya porción heterociclica puede ser aromática o no aromática y cuya porción de fenilo o heterociclico es opcionalmente sustituida por 1-6 sustituyentes de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente con la condición de que P4 no sea alquilo de C?- , haloalquilo de C?_4, alcoxi de C?-4 o haloalcoxi de C?_4; 4) -X^alquenilo de C2-6-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente con la condición de que P4 no sea alqueniloxi de C2.4; 5) -X1-alquinilo de C2-6-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se define en lo siguiente; 6) -X^C-cicloalquilo de C3-7-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; 7) -X1-alquilo de C?_6-cicloalquilo de C3_7-X2-R21 en donde X1, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; y 8) -Y2Ar2 en donde Y2 es X1 en donde X1 es como se define en lo siguiente y Ar2 se selecciona de los siguientes seis grupos: 5 (i) el fenilo, un anillo heteroar lo de 6 miembros unido al carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un anillo heteroarilo de 5 miembros unidos al carbono que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el fenilo o anillo heteroarilo está 0 sustituido en carbono, con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 y Q2 incluyendo por lo menos un sustituyente seleccionado de Q2, en donde Q1 y Q2 son como se definen en lo siguiente; (ii) una triazina unida al carbono o un anillo de heteroarilo de 5 miembros unidos al carbono que contiene 3-4 5 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de Q1 y Q2 en donde Q1 y Q2 son como se define en lo siguiente; (iii) una porción heterociclica no aromática de 4-0 12 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde la porción heterociclica está opcionalmente sustituida con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente, con la condición de que si Ar2 es un 5 anillo heterociclico unido al nitrógeno Y2 no sea -S02-; gm^ I^^^MM (iv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, cuyo anillo heteroarilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo seleccionado de alquilo de C?-6, alcanoilo de C?_6, alquilsulfonilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N- (alquilo de C?-6) carbamoilo, N,N- (alquilo de Ci-ß) 2carbamoilo, benzoilo o fenilsulfonilo y cuyo anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente; (v) una porción heterociclica aromática de 7-12 miembros unidos al carbono que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, ? y S en donde la porción heterociclica está opcionalmente sustituida con 1-6 sustituyentes seleccionados de Q3 en donde Q3 es como se define en lo siguiente; y (vi) Ar1 con la condición de que si Ar2 tiene un valor Ar1 entonces Y2 no sea -CO-, -SO- o -S02-; Q1 es alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_ , alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?_4, alqueniloxi de C2_4, ciano, nitro, halo o trifluorometilsulfañilo; Q2 se selecciona de los siguientes diez grupos: 1) oxigeno (formando un grupo oxo cuando está unido a un anillo de carbono y forma un ?-óxido cuando un anillo de nitrógeno es oxidizado) ;
2) halosulf onilo, cianosulf añilo; 3) -X3-R5 en donde X3 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -0SC-2-, -S020-, -NR42-, -N+0"R42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR4 CO-, -NR45COO-, -S02NR46-, -NR47S02-, -CH2-, -S02NR48CO-, -OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR5 CONR55-, -CONR56S02-, -NR57CONR58S02-,
-S02NR57CNNR58- o -S02NR59C0NR6°- (en donde R42, R43, R44, R45, 46 R 7 R48 R49 R50 R51 R52 R53 R5 R55 R56 R57 R58 R59
J? , rsr , J , , j? , rv , , , , jl , l . , r\ , r\ , y R60, cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_ , cuyo alquilo de C?_4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_ , carboxi, alcoxi de C?_6 o alquilsulfanilo de C?-3) y R5 es como se define en lo siguiente, pero con la condición de que Q2 no sea trifluorometilsulfañilo, alquilo de C?_ , haloalquilo de C?_ , alcoxi de C?_4, haloalcoxi de C?_4 o alqueniloxi de C2_4; 4) R41, en donde R41 es como se define en lo siguiente; 5) -X3-alquilo de C?_6-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente, pero con la condición de que
Q2 no sea alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_4, alcoxi de C?_4 o haloalcoxi de C?_4;
6) -X3-alquenilo de C2_6-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente, pero con la condición de que Q2 sea alqueniloxi de C2- ;
7) -X -alquenilo de C2. -X2-R21 en donde X~ YZ- y R21 son como se definen en lo siguiente;
8) -X3-cicloalquilo de C3_7-X2-R21 en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; 5
9) -X3-alquilo de C?_6-cicloalquilo de C3_ -X2-R21, en donde X3, X2 y R21 son como se definen en lo siguiente; y
10) -X3-R41 en donde R41 y X3 son como se definen en lo siguiente; Q3 se selecciona de los siguientes cuatro grupos: 10 1) oxigeno (formando un grupo oxo cuando se une a un anillo de carbono y forma un N-óxido cuando un anillo de nitrógeno se oxidiza) ; 2) ciano, nitro o halo; 3) halosulfonilo, cianosulfañilo; y 15 4) -X4-R61 en donde X4 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -S020-, -NR62-, -N+0"R62-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR63-, -NR64CO-, -NR6';COO-, -S02NR66-, -NR67S02-, -CH2-, -S02NR68C0-, -OCONR69-, -CSNR70-, -NR71CS-, -NR72CSNR73-, -NR74CONR75-, -CONR76S02-, -NR77CONR78S02-, 20 -S02NR79CNNR8°- o -S02NR79C0NR8°- (en donde R62, R63, R64, R65, R 66 R 67 R 68 R 69 R70 R71 R72 R 73 R 74 R 75 R 76 R 77 R 78 R 79 R80 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_4, cuyo alquilo de C1-4 puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, 25 amino, halo, alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxi de C1-4, "^"-^ *.* *-. * *. * - » * ^__ o alquilsulfanilo de C?_3) y R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2_6, cuyo alquilo de C?-6, cicioalquilo de C3-7, alquenilo de C2-e o alquinilo de C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, ammo, halo, alcoxicarbonilo de C?_4, carboxi, alcoxi de C..-6 e hidroxialquilo de Ci-ß; (c) R1 está unido al anillo C en un carbono orto a la posición de la unión A-B y se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C?_ 4, haloalcoxi de C?_ , alqueniloxi de C2_4, ciano, nitro, halo, trifluorometilsulfañilo e hidroxi; (d) R1 está unida al anillo C en un átomo de carbono orto a la posición de enlace A-B y se selecciona de los siguientes dos grupos: 1) -X5-R81 en donde X5 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -S02NR86-, -NR87S02-, -CH2-, -S02NR88CO-, -OCONR89-, -CSNR90-, -NR91CS-, -NR92CSNR93-, -NR CONR95-, -CONR96S02-, -NR97CONR98S02-, -SO2NR99CNNR10°- o -SO2NR99CONR10°- (en donde R82, R83, R84, R85, A86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 y R100 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_ , cuyo alquilo de C1-4 puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxi de C?_6 o alquilsulfanilo de C?_3) y R81 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2_6, cuyo alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_ , 5 alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2_6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxi de C1-6 e hidroxialquilo de C?-6, con la condición de que R1 no sea trifluorometilsulfanilo, hidroxi, alquilo de C?_4, haloalquilo 10 de C1-4, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C1-4 o alqueniloxi de C2- .; y 2) -X6-R101 en donde X6 se selecciona de un enlace directo, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -S02- y -NR102- (en donde R102 es hidrógeno o alquilo de C1-4 cuyo alquilo de 15 C1-4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alcoxi de C1-6 o alquilsulfanilo de C?_3) y R101 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, 20 trifluorometilsulfanilo, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, haloalcoxi de C?_6, alqueniloxi de C2-6, halo, hidroxi y amino; n es 1 ó 2 ; ( e ) cualquiera de R2 y R3 son independientemente 25 alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido de 1 a 2 k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es el número de átomos de carbono en tal alquilo de C?_3, con la condición de que R2 y R3 no sean metilo; o R2 y R3, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-5 miembros opcionalmente sustituidos de 1 a 2m-2 átomos de flúor, en donde m es el número de átomos de carbono en tal anillo; (f) R2 y R3 son metilo o uno de R2 y R3 es hidrógeno o halo y el otro es halo o alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido de 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es el número de átomos de carbono en el alquilo de C?_3, con la condición de que cuando cualquiera de R2 o R3 sea halo, R4 no sea hidroxi y con la condición de que cuando cualquiera de R2 o R3 sea hidrógeno, R4 no sea hidrógeno; (g) A-B se selecciona de -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-vinileño, y etinileno; (h) A-B es -NHCS- o -COCH2-; (i) R4 es hidroxi; (j) R4 es hidrógeno, halo, amino o metilo; aunque excluyendo los compuestos en donde el anillo C se selecciona de (a) y R1 se selecciona solamente de (c) y R2 y R3 se seleccionan de (e) y A-B se selecciona de (g) y R4 se selecciona de (i); y sales de las mismas; y los fármacos capaces de desdoblar in vivo farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula -k--iÍHÉá-i (i); y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de los profármacos; en la fabricación de un medicamento para el uso en 5 la elevación de la actividad PDH en los animales de sangre caliente tales como humanos. 2. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona de alcoxi de C?_4, halo, nitro o R1 es X5-R81 en 10 donde X5 es un enlace directo, -NH-, -NHCO-, -SO-,-S02-. -NHS02- y R81 es H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-e o R1 es -X6-R101 en donde -X6 es -CO- y R101 es fenilo sustituido por halo. 3. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de 15 conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 se selecciona de flúor y cloro. 4. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente alquilo de Ck 20 opcionalmente sustituido de 1 a 2k+l átomos seleccionados de flúor y cloro en donde k es 1-3, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo cicloalquilo de tres miembros. 5. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de 25 conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 caracterizado porque uno de R2 y R3 es metilo y el otro es trifluorometilo . 6. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, 5 caracterizado porque R4 es hidroxi, hidrógeno o metilo. 7. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, caracterizado porque R4 es hidroxi. 8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de 10 conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque n es 1. 9. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, caracterizado porque el anillo C es fenilo sustituido por un 15 grupo seleccionado de P4 en donde P4 es como se definió en la reivindicación 1. 10. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, caracterizado porque el anillo C es fenilo sustituido en 20 una posición para en A-B por un grupo seleccionado de: 1) -X^'-R5 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6- o -CONR7- (en donde R6 y R7 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_4 cuyo alquilo de C?_4 puede estar opcionalmente sustituido por uno o 25 más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxl de Ci-e) y R5 se ^jg^|É^£j^ •I " t **&**.- - — selecciona de hidrógeno y alquilo de C?_6, cuyo alquilo de C?_6, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y alcoxi de Ci-ß e hidroxialquilo de C?_6, con la condición de que -X1-R5 no sea hidroxi, alquilo 5 de C1-4 o alcoxi de C?_ ; 2) -X1-alquilo de C?-6- 2-R21 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6- o -CONR7- (en donde R6 y R7 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?-4, cuyo alquilo de C1-4 puede ser opcionalmente 10 sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de C?_6) , X2 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR22- o -CONR23- (en donde R22 y R23 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_4, cuyo alquilo de C1-4 puede opcionalmente estar sustituido por 15 uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de Ci-ß) y R21 es hidrógeno o alquilo de C?-4, cuyo alquilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de Ci-ß o R21 es R41 en donde R41 es como se define en lo siguiente con la condición de que -X1-alqu?lo de 20 C?-6-X2-R21 no es alquilo de C1-4 o alcoxi de C'1-4; 3) -Y2Ar2 en donde Y2 es X1 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6- o -CONR7- (en donde R6 y R7 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_ , cuyo alquilo de C?_4 puede estar opcionalmente 25 sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de Ci-ß) y Ar es como se define en la reivindicación 1. 11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, caracterizado porque A-B es -NHC (O)-. 12. Un compuesto de la fórmula (I'): (D n es 1 ó 2 ; Ra es cloro, flúor, bromo, nitro o metoxi; Rb es alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, halo, alcoxicarbonilo de C?_4, carboxi o alcoxi de C?_6 o Rb es fenilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros unido con carbono que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o un anillo de heteroarilo de 5 miembros enlazado con carbono que contienen 1-3 heteroátomos seleccionado independientemente de O, N y S, en donde el fenilo o el anillo heteroarilo está sustituido por uno o más grupos seleccionados de i) -iii) y está opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado de iv) : |^^¿^¿ i) -Xa-Rc en donde Xa es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NRd- o -CONRe- (en donde Rd y Rc cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de C?_4 cuyo alquilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi o alcoxi de C?_4) y Rc se selecciona de hidrógeno o alquilo de C?-6 cuyo alquilo de C?_6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi de C1- con la condición de que -Xa-Rc no sea alquilo de C?_4 o alcoxi de C?_4; ii) una porción heterociclica de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionada independientemente de O, N y S cuya porción heterociclica puede ser aromática o no aromática y está sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi de C?- , alquilo de C1-4 o ciano; iii) -Xa-alquilo de C?-6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son como se definen en lo siguiente y Xb es -S-, -SO-, o -S02_; iv) ciano, hidroxi, halo, alcoxi de C1-4, alquilo de C?-4; y sales de los mismos; y profármacos desdoblados in vivo farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I); y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o profármacos. 13. El compuesto de la fórmula (I') de conformidad . * >„ .. . « .**, . .,***..*, . . . . ... y. ...1 i , . con la reivindicación 12, caracterizado porque Ra es cloro o flúor . 14. El compuesto de la fórmula (
I1) de conformidad con las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizado porque Rb es alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido por hidroxi o Rb es fenilo, en donde tal fenilo está sustituido por un grupo seleccionado de i) -iii): i) -Xa-Rc en donde Xa es -SO-, -S02-, -NRd- o -CONRc- (en donde Rd y Rc cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_4) y Rc se selecciona de hidrógeno o alquilo de C?_6 en el cual alquilo de C?-6 está sustituido con uno o más hidroxi; ii) una porción heterociclica de 4-12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S cuya porción heterociclica puede ser aromática o no aromática; iii) -X"a-alquilo de C?_6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son como se definió anteriormente y Xb es -S-. 15. El compuesto de la fórmula (I') de conformidad con las reivindicaciones 12, 13 ó 14, caracterizado porque se selecciona de: (R) -N- { 2-Cloro-4 - (4-mesilfenilsulfinil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- { 2-Cloro-4 - [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) fenilsulfonil] -fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; a--^ÉU^--d*------ (R) -N- { 2 -Fluoro-4 - [4- (2-hidroxietilamino) fenilsulfonil] -fenil} -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- { 2-Cloro-4 - [4- (2-hidroxietilamino) fenilsulfonil] -fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- { 2 -Cloro-4 - [4- (2-metilsulfaniletilamino) fenilsulfonil] -fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- { 2-Cloro-4 - [4- (metilsulfinil) fenilsulfinil] fenil} -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; , (R) -N- [2-Cloro-4- (2-hidroxietilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- (2-Cloro-4-etilsulfonilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- { 2-Cloro-4 - [4- (N, N-dimetilcarbamoil ) fenilsulfonil] -fenil } -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; (R) -N- [2-Cloro-4- ( 4-aminofenilsulfonil ) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida; y sales de los mismos; y un profármaco capaz de desdoblarse in vivo farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I')," y las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o los fármacos . 16. La composición farmacéutica caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I') de conformidad con las reivindicaciones 12, 13, 14 ó 15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en asociación ..... • 1H#IÉHÜ TÜÉ con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 17. El proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I1) de conformidad con las reivindicaciones 12, 13, 14 ó 15 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, cuyo proceso (en el cual varian los grupos son como se define por la fórmula (I') a menos que se establezca de otra manera) caracterizado porque comprende de : (a) desproteger un compuesto protector de la 10 fórmula (II' ) : (ID en donde Pg es un grupo protector de alcohol; (b) oxidar un compuesto de la fórmula (VI1) : (VI') 15 ¡c) acoplar un compuesto de la fórmula (VII ÉM ÜttÉiilih BdülM^^^I^_ - (VID en donde J es NH2, con un ácido de la fórmula (VIII' (VIH') en donde X es OH; (d) acoplar una anilina de la fórmula (VII1) en donde J es -NH2 con un derivado de ácido activado de la fórmula (VIII' ) ; (e) reaccionar un compuesto de fórmula (IX') (IX') 0 con una base para producir el dianión, seguida por tratamiento del dianión con oxigeno en presencia de un agente reductor; o mediante el tratamiento con un peroxiácido; (f) reaccionar un compuesto de la fórmula (XII') : (XID con un compuesto de la fórmula RyM en donde M es un metal álcali o un compuesto Grignard de la fórmula RyMgBr o RyMgCl en donde uno de Rx y Ry es CF, y el otro es Me; y si es necesario en lo siguiente: i) convertir un compuesto de la fórmula (I') en otro compuesto de la fórmula (I'); ii) eliminar cualesquiera grupos protectores; o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo . Ht