ES2273725T3 - Derivados de hidroxiacetamidobencenosulfonamida. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Q, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más Q, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más Q, R8T-, R9-alquil C1-6T- y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más Q, y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het que está opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más Q, y en la que, si el grupo Het tiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D; y el grupo R1R2NSO2- está en orto con respecto a R7; uno de R3 y R4 es metilo, y el otro es trifluorometilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, ciano, nitro, alquenil C2-6-oxi, trifluorometiltio, halo, hidroxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, alcanoil C1-6-(N-alquil C1-6)amino, alquil C1-6-sulfonilamino, alquil C1-6-sulfonil(N-alquil C1-6)amino, tiol, alquil C1-6-sulfanilo, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, sulfamoilo, N-(alquil C1-6)amino-sulfonilo, N-(alquil C1-6)2aminosulfonilo, carboxi, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alcoxi C1-6-carbonilo, formilo, alcanoilo C1-6, alcanoil C1-6-oxi, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; R6 es hidrógeno o Q; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Description
Derivados de
hidroxiacetamidobencenosulfonamida.
La presente invención se refiere a compuestos
que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa (PDH), a
procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas
que los contienen como ingrediente activo, a métodos para el
tratamiento de estados mórbidos asociados con actividad reducida de
PDH, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de
medicamentos para uso en la elevación de la actividad de PDH en
animales de sangre caliente, tales como seres humanos, más
particularmente a su uso en la fabricación de medicamentos para uso
en el tratamiento de diabetes mellitus en animales de sangre
caliente, tales como seres humanos.
En los tejidos, el trifosfato de adenosina (ATP)
proporciona la energía para la síntesis de moléculas complejas, y,
en el músculo, para la contracción. El ATP se genera a partir de la
ruptura de sustratos ricos en energía, tales como glucosa o ácidos
grasos libres de cadena larga. En tejidos oxidativos, tales como el
músculo, la mayoría del ATP se genera a partir de acetil CoA que
entra en el ciclo de ácido cítrico, y de este modo el suministro de
acetil CoA es un determinante crítico de la producción de ATP en
tejidos oxidativos. La acetil CoA se produce por
\beta-oxidación de ácidos grasos, o como resultado
del metabolismo de la glucosa mediante la ruta glicolítica. La
enzima reguladora clave que controla la velocidad de formación de
acetil CoA a partir de glucosa es PDH, que cataliza la oxidación de
piruvato a acetil CoA y a dióxido de carbono, con la reducción
concomitante de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a
NADH.
En estados mórbidos, tales como diabetes
mellitus tanto no insulinodependiente (NIDDM) como
insulinodependiente (IDDM), aumenta la oxidación de lípidos con una
reducción concomitante en la utilización de glucosa, lo que
contribuye a la hiperglucemia. La utilización reducida de la glucosa
tanto en IDDM como en NIDDM está asociada con una reducción en la
actividad de PDH. Además, una consecuencia adicional de una
reducción de la actividad de PDH puede ser que un aumento en la
concentración de piruvato dé como resultado un aumento de la
disponibilidad de lactato como sustrato para gluconogénesis
hepática. Es razonable esperar que al aumentar la actividad de PDH
se pueda aumentar la velocidad de oxidación de glucosa y por tanto
la utilización global de glucosa, además de reducir la producción
de glucosa hepática. Otro factor que contribuye a la diabetes
mellitus es la secreción deteriorada de insulina, que se ha
demostrado que está asociada con una reducción de la actividad de
PDH en células \beta pancreáticas (en un modelo genético de
diabetes mellitus de roedor, Zhou et al. (1996) Diabetes 45:
580-586).
La oxidación de glucosa es capaz de producir más
moléculas de ATP por mol de oxígeno que la oxidación de ácidos
grasos. En condiciones en las que la demanda de energía puede
superar el suministro de energía, tales como isquemia de miocardio,
claudicación intermitente, isquemia cerebral y reperfusión (Zaidan
et al., 1998; J. Neurochem., 70: 233-241),
es de esperar que el desplazamiento del equilibrio de la utilización
del sustrato a favor del metabolismo de la glucosa, mediante
elevación de la actividad de PDH, mejore la capacidad para mantener
niveles de ATP y por tanto la función.
También es de esperar que un agente que sea
capaz de elevar la actividad de PDH sea beneficioso en el
tratamiento de estados en los que se manifiesta un exceso de ácido
láctico circulante, tal como en ciertos casos de septicemia.
El agente ácido dicloroacético (DCA), que
aumenta la actividad de PDH después de la administración aguda en
animales (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24:
3-18), ha demostrado tener los efectos predichos
reduciendo la glucemia (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J.
Med. 298: 526-530), y como una terapia para isquemia
de miocardio (Bersin y Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134:
841-855) y acidemia láctica (Stacpoole et
al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396).
La PDH es un complejo multienzimático
intramitocondrial que consta de múltiples copias de varias
subunidades, que incluyen tres actividades enzimáticas E1, E2 y E3,
requeridas para la terminación de la conversión de piruvato a
acetil CoA (Patel y Roche 1990; FASEB J., 4:
3224-3233). La E1 cataliza la eliminación no
reversible de CO_{2} del piruvato; la E2 forma acetil CoA; y la
E3 reduce NAD a NADH. Hay asociadas con el complejo dos actividades
enzimáticas adicionales: una quinasa específica, que es capaz de
fosforilar E1 en tres restos de serina, y una fosfatasa específica
débilmente asociada, que invierte la fosforilación. La fosforilación
de uno sólo de los tres restos de serina inactiva la E1. La
proporción de la PDH en su estado activo (desfosforilado) se
determina mediante un equilibrio entre la actividad de la quinasa y
de la fosfatasa. La actividad de la quinasa se puede regular in
vivo mediante las concentraciones relativas de sustratos
metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/acetilCoA, y difosfato de
adenina (ADP)/ATP, así como mediante la disponibilidad del propio
piruvato.
La publicación de patente europea nº 625516 se
refiere a compuestos que son capaces de relajar el músculo liso de
la vejiga, y que se puede usar en el tratamiento de incontinencia
apremiante. Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos
que también contienen un resto de sulfonamida, descritos en la
presente invención, son muy buenos elevando la actividad de PDH,
una propiedad no descrita en ninguna parte en el documento EP
625516. La presente invención se basa en el descubrimiento
sorprendente de que ciertos compuestos elevan la actividad de PDH,
una propiedad valiosa en el tratamiento de estados mórbidos
asociados con trastornos de la utilización de glucosa, tales como
diabetes mellitus, obesidad (Curto et al., 1997; Int. J.
Obes. 21: 1137-1142), y acidemia láctica.
Adicionalmente, se puede esperar que los compuestos tengan utilidad
en enfermedades en las que el suministro de sustratos ricos en
energía a los tejidos está limitado, tales como enfermedad vascular
periférica (que incluye claudicación intermitente), insuficiencia
cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, debilidad muscular,
hiperlipidemias y aterosclerosis (Stacpoole et al., 1978; N.
Engl. J. Med. 298: 526-530). Un compuesto que
activa PDH también puede ser útil tratando la enfermedad de
Alzheimer (AD) (J. Neural Transm. (1998) 105,
855-870).
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Q, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más Q, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más Q, R^{8}T-, R^{9}-alquil C_{1-6}T- y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más Q, y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D,
- o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het que está opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más Q, y en la que, si el grupo Het tiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D; y el grupo R^{1}R^{2}NSO_{2}- está en orto con respecto a R^{7}; uno de R^{3} y R^{4} es metilo, y el otro es trifluorometilo;
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, ciano, nitro, alquenil C_{2-6}-oxi, trifluorometiltio, halo, hidroxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, alcanoil C_{1-6}-(N-alquil C_{1-6})amino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonil(N-alquil C_{1-6})amino, tiol, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-6})amino-sulfonilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, carboxi, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, formilo, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{6} es hidrógeno o Q;
- R^{7} es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometoxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, formilo, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, amino, N-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, alcanoil C_{1-4}-(N-alquil C_{1-4})amino, nitro, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, tiol, alquil C_{1-4}-sulfanilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-4})_{2}aminosulfonilo, N'-(alquil C_{1-4})ureido o N'-(alquil C_{1-4})_{2}ureido;
- R^{8} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más R^{10}, y si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
- R^{9} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10} o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más R^{10}, y si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
- R^{10} es alquil C_{1-6}-M- opcionalmente sustituido con R^{16}, halo, hidroxi, ciano, formilo, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, tiol, sulfamoilo, fenilo opcionalmente sustituido con R^{16}, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con R^{16}, en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
- Het es un anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 4 hasta 12 átomos, al menos uno de cuyos átomos anulares es el átomo de nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, y que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales escogidos de azufre, nitrógeno u oxígeno.
Q es alquil
C_{1-6}-M- opcionalmente
sustituido con uno o más R^{11}, alquenil
C_{2-6}-M- opcionalmente
sustituido con uno o más R^{11}, alquinil
C_{2-6}-M- opcionalmente
sustituido con uno o más R^{11}, R^{13}-M-,
hidroxi, halo, ciano, tiol, sulfamoilo, nitro, carboxi, amino,
carbamoilo, formilo o ureido;
T es -O-, -C(O)-, -NH-,
-N(N-alquil C_{1-6})-,
-C(O)NH-, -NHC(O)-,
-C(O)N(N-alquil C_{1-6})-,
-N(N-alquil C_{1-6})C(O)-,
-SO_{2}-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-,
-C(S)N(N-alquil C_{1-6})- o
-N(N-alquil
C_{1-6})C(S)-;
M es -O-, -N(R^{14})-, -C(O)-,
-N(R^{14})C(O)-,
-C(O)N(R^{14})-, -S(O)_{n}-,
en el que n es 0-2, -OC(O)-,
-C(O)O-,
-N(R^{14})C(O)O-,
-OC(O)N(R^{14})-,
-C(S)N(R^{14})-,
-N(R^{14})C(S)-,
-SO_{2}N(R^{14})-, -N(R^{14})SO_{2}-,
-N(R^{14})C(O)N(R^{14})-,
-N(R^{14})C(S)N(R^{14})-,
-SO_{2}NHC(O)-,
-SO_{2}N(R^{14})C(O)-,
-C(O)NHSO_{2}-,
-C(O)N(R^{14})SO_{2}-, o M es un
enlace directo;
D es alquilo C_{1-6},
alcanoilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo,
N-(alquil C_{1-6})carbamoilo,
N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo,
benzoilo, (grupo heterocíclico)carbonilo, fenilsulfonilo,
(grupo heterocíclico)sulfonilo, fenilo o grupo heterocíclico
enlazado a carbono, y en la que cada grupo alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más R^{11}, y en la que cada grupo fenilo o grupo
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido sobre un carbono
anular con uno o más grupos seleccionados de R^{10}, y si un
grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de E;
E es alquilo C_{1-6},
alcanoilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo,
N-(alquil C_{1-6})carbamoilo,
N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo,
alcoxi C_{1-6}-alcanoilo
C_{1-6}, fenil-alquilo
C_{1-6}, benzoilo, fenil-alcanoilo
C_{1-6}, fenil-alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o
fenilsulfonilo.
R^{11} es hidroxi, nitro, ciano, tiol, halo,
ureido, amino, N-(alquil
C_{1-6})amino, N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, carboxi, alcoxi
C_{1-6}, carbamoilo, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, formilo,
sulfamoilo, N-alquil
C_{1-6}-aminosulfonilo,
N-(alquil
C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino, alcanoil
C_{1-6}-amino, alquil
C_{1-6}-sulfanilo, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, naftilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, o un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con
uno o más R^{10}, y si dicho grupo heterocíclico contiene un
resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado de D;
R^{13} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más R^{10}, cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, naftilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, o un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con
uno o más R^{10}, y si dicho grupo heterocíclico contiene un
resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado de D;
R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea un sustituyente
sobre el carbono unido al átomo de nitrógeno de M;
R^{15} es halo, hidroxi, amino, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino, alcanoil
C_{1-6}(N-alquil
C_{1-6})amino, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino, alquil
C_{1-6}-sulfonil(N-alquil
C_{1-6})amino, tiol, alquil
C_{1-6}-sulfanilo, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, sulfamoilo,
N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo,
N-(alquil
C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, carboxi,
carbamoilo, N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alcanoilo
C_{1-6} o formilo;
R^{16} es hidroxi, halo, ciano, alcoxi
C_{1-6}, formilo, alcanoilo
C_{1-6}, alcanoil
C_{1-6}-oxi, amino,
N-(alquil C_{1-6})amino,
N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alcanoil C_{1-6}-amino, alcanoil
C_{1-6}(N-alquil
C_{1-6})amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-sulfanilo, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, sulfamoilo,
N-(alquil
C_{1-6})amino-sulfonilo o
N-(alquil
C_{1-6})_{2}aminosulfonilo;
y en la que, si uno de R^{5}, R^{6} y
R^{7} es hidrógeno, los otros no pueden ser hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales,
tales como "propilo", son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-6}" incluye alquilo
C_{1-4}, propilo, isopropilo y t-butilo.
Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales
como "propilo", son específicas para la versión de cadena
lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena
ramificada individuales, tales como "isopropilo", son
específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se
aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo
"haloalquilo C_{1-6}" incluye haloalquilo
C_{1-4}, trifluorometilo,
1-cloroetilo y 2-fluoroetilo. El
término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Cuando
una frase tal como "cualquier grupo alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más grupos", para evitar dudas, se entenderá que se
refiere a todos los grupos que contienen un grupo alquilo
C_{1-6}, por ejemplo esta frase también se
referiría a un grupo alcanoilo C_{1-6} si éste
estuviese enumerado en el párrafo.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono-
o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto
que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o
mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede
sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de
nitrógeno y/o de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado
para formar un N-óxido y/o un S-óxido. Los valores adecuados
para un "grupo heterocíclico" son azetidinilo, morfolino,
piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo,
quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo,
imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo,
4-piridona, 1-isoquinolona,
2-pirrolidona, y 4-tiazolidona.
Un "anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros,
enlazado a carbono, que contiene 1-3
heteroátomos" es un anillo monocíclico completamente insaturado,
que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales 1-3 se
escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los valores adecuados para
un "anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, enlazado a carbono,
que contiene 1-3 heteroátomos" incluyen piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo,
pirazolilo, imidazolilo y triazolilo.
Un "anillo heteroarílico de 6 miembros,
enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de
nitrógeno" es un anillo monocíclico completamente insaturado,
que contiene 6 átomos, de los cuales 1-2 son
nitrógeno. Los valores adecuados para un "anillo heteroarílico de
6 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
átomos de nitrógeno" incluyen piridilo, pirimidilo, pirazinilo,
y piridazinilo.
Un "Het" es un anillo mono- o bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene
4-12 átomos, uno de los cuales es el átomo de
nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, y los otros átomos
son todos átomos de carbono o son átomos de carbono y
1-3 heteroátomos escogidos de nitrógeno, azufre u
oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir
opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de nitrógeno y/o de
azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar un
N-óxido y/o un S-óxido. Se apreciará que cuando R^{1} y
R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
un grupo Het, este átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es
decir, se forma un compuesto neutro. Valores adecuados para "un
grupo Het" incluyen azetidinilo, morfolino, piperidilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo.
Preferiblemente, "un grupo Het" incluye morfolino, piperidilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, u
homopiperazinilo.
Un "Het saturado" es un anillo mono- o
bicíclico saturado, que contiene 5-7 átomos, uno de
los cuales es el átomo de nitrógeno al que están unidos R^{1} y
R^{2}, y los otros átomos son todos átomos de carbono o son
átomos de carbono y 1 átomo de nitrógeno, en el que un grupo
-CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un grupo
-C(O)-. Se apreciará que cuando R^{1} y R^{2}, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo "Het
saturado", este átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es
decir, se forma un compuesto neutro. Valores adecuados para "Het
saturado" incluyen morfolino, piperidilo, piperazinilo,
pirrolidinilo, tiomorfolino, homopiperazinilo, imidazolilo, y
pirazinilo.Preferiblemente, "Het saturado" es morfolino,
piperidilo o piperazinilo.
Ejemplos de "alcanoil
C_{1-6}-oxi" son alcanoil
C_{1-4}-oxi y acetoxi. Ejemplos de
"alcoxi C_{1-6}-carbonilo"
incluyen alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y
t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}" incluyen alcoxi
C_{1-4}, metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de
"alcanoil C_{1-6}-amino"
incluyen alcanoil C_{1-4}-amino,
acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfanilo" incluyen
alquil C_{1-4}-sulfanilo, metiltio
y etiltio. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfinilo" incluyen
alquil C_{1-4}-sulfinilo,
metilsulfinilo y etilsulfinilo. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonilo" incluyen
alquil C_{1-4}-sulfonilo, mesilo
y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo
C_{1-6}" incluyen alcanoilo
C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})amino"
incluyen N-(alquil C_{1-4})amino,
metilamino y etilamino. Ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen
N-(alquil C_{1-4})_{2}amino,
di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y
N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenil
C_{2-6}-oxi" son alquenil
C_{2-4}-oxi, viniloxi y aliloxi.
Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-6}" son
ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "alquenilo
C_{2-6}" son alquenilo
C_{2-4}, vinilo, alilo y
1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo
C_{2-6}" son alquinilo
C_{2-4}, etinilo, 1-propinilo y
2-propinilo. Ejemplos de "haloalcoxi
C_{1-6}" son halo-alcoxi
C_{1-4}, trifluorometoxi,
2-fluoroetoxi y 1-bromopropoxi.
Ejemplos de "alcanoil C_{1-6}(N-alquil
C_{1-6})amino" son alcanoil
C_{1-4}(N-alquil
C_{1-4})amino y
(N-propil)acetamido. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonilamino" son
metilsulfonilamino y etilsulfonilamino. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonil(N-alquil
C_{1-6})amino" son alquil
C_{1-4}-sulfonil(N-alquil
C_{1-4})amino,
metilsulfonil-(N-etil)-amino y
etilsulfonil-(N-butil)-amino. Ejemplos de
"N-(alquil
C_{1-6})aminosulfonilo" son
N-(alquil C_{1-4}) aminosulfonilo,
N-(metil)aminosulfonilo y
N-(etil)aminosulfonilo. Ejemplos de
"N-(alquil
C_{1-6})_{2}aminosulfonilo" son
N-(alquil
C_{1-4})_{2}aminosulfonilo,
N-(dimetil)aminosulfonilo y
N-(metil)-N-(etil)aminosulfonilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoilo"
son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo,
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de
"N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo" son
N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo,
dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de
"N'-(alquil C_{1-4})ureido" son
N'-metilureido y N'-etilureido. Ejemplos de
"N'-(alquil
C_{1-4})_{2}ureido" son
N',N'-dimetilureido y
N'-metil-N'-etilureido. Ejemplos de "alcanoil
C_{1-6}-aminosulfonilo" son
alcanoil C_{1-4}-aminosulfonilo,
acetilaminosulfonilo y propionilaminosulfonilo. Ejemplos de
"alcanoil C_{1-6} (N-alquil
C_{1-6})aminosulfonilo" son alcanoil
C_{1-4}(N-alquil
C_{1-4})aminosulfonilo,
acetil(N-metil)aminosulfonilo y
propionil(N-etil)aminosulfonilo. Ejemplos de
"alquil
C_{1-6}-sulfonilaminocarbonilo"
son alquil
C_{1-4}-sulfonilaminocarbonilo,
mesilaminocarbonilo y etanosulfonilaminocarbonilo. Ejemplos de
"alquil
C_{1-6}-sulfonil(N-alquil
C_{1-6})aminocarbonilo" son alquil
C_{1-4}-sulfonil(N-alquil
C_{1-4})aminocarbonilo,
N-(metil)-mesilaminocarbonilo y
N-(metil)etanosulfonilaminocarbonilo. Ejemplos de
"(grupo heterocíclico)carbonilo" son piridilcarbonilo y
pirimidilcarbonilo. Ejemplos de "(grupo
heterocíclico)sulfanilo" son piridilsulfanilo y
pirimidilsulfanilo. Ejemplos de "(grupo
heterocíclico)sulfinilo" son piridilsulfinilo y
pirimidilsulfinilo. Ejemplos de "(grupo
heterocíclico)sulfonilo" son piridilsulfonilo y
pirimidilsulfonilo. Ejemplos de "N-(grupo
heterocíclico)amino" son N-piridilamino y
N-pirimidilamino. Ejemplos de "N-(grupo
heterocíclico)carbonilamino" son
N-piridilcarbonilamino y N-pirimidilcarbonilamino.
Ejemplos de "(grupo heterocíclico)sulfonilamino" son
piridilsulfonilamino y pirimidilsulfonilamino. Ejemplos de
"N-(grupo heterocíclico)aminosulfonilo" son
N-piridilaminosulfonilo y N-pirimidilaminosulfonilo.
Ejemplos de "N-(grupo heterocíclico)-N-(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo" son
N-piridil-N-metilaminosulfonilo y
pirimidil-N-etilaminosulfonilo. Ejemplos de
"N-(grupo heterocíclico)carbamoilo" son
N-piridilcarbamoilo y N-pirimidilcarbamoilo. Ejemplos
de "N-(grupo heterocíclico)-N-(alquil
C_{1-4})carbamoilo" son
N-piridil-N-metilcarbamoilo y
N-pirimidil-N-etilcarbamoilo. Ejemplos de
"N-fenil-N-(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo" son
N-fenil-N-metilaminosulfonilo y
N-fenil-N-etilaminosulfonilo. Ejemplos de
"fenil-alcanoil
C_{1-4}-amino" incluyen
fenilacetamido y fenilpropionilamino. Ejemplos de
"N-fenil-N-(alquil
C_{1-4})carbamoilo" son
N-fenil-N-metilcarbamoilo y
N-fenil-N-etilcarbamoilo.
Valores preferidos para R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son los siguientes.
Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera
de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas
aquí anteriormente o en lo sucesivo.
Preferentemente, R^{1} y R^{2} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquil
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más Q,
R^{8}T- y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, sobre
un carbono anular, con uno o más Q, y en los que, si dicho grupo
heterocíclico tiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
y en los que, si el grupo Het contiene un resto -NH-, ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
D.
Más preferentemente, R^{1} y R^{2} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquil
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más Q,
R^{8}T- y un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, enlazado a
carbono, que contiene 1-3 heteroátomos opcionalmente
sustituido con uno o más Q,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un Het saturado el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
y en los que, si dicho Het saturado tiene un resto -NH-, ese
nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de D.
Más preferentemente, R^{1} y R^{2} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más Q,
R^{8}T- y un anillo heteroarílico de 6 miembros, enlazado a
carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno
opcionalmente sustituido con uno o más Q,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un Het saturado el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
y en los que, si dicho Het saturado tiene un resto -NH-, ese
nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de D.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Q,
cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con
uno o más Q, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más Q, R^{8}T- y un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
y en los que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-,
ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de D,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
y en los que, si dicho grupo Het contiene un resto -NH-, ese
nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de D.
En otro aspecto de la invención, más
preferiblemente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más Q, cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más Q,
R^{8}T- y un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, enlazado a
carbono, que contiene 1-3 heteroátomos opcionalmente
sustituido con uno o más Q,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un Het saturado el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
y en la que, si dicho Het saturado contiene un resto -NH-, ese
nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de D.
En otro aspecto de la invención, particularmente
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Q,
cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con
uno o más Q, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido con uno o más Q, R^{8}T- y un anillo heteroarílico de
6 miembros, enlazado a carbono, que contiene 1-2
átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más Q,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un het saturado el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
y en los que, si dicho Het saturado contiene un resto -NH-, ese
nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de D.
En un aspecto adicional de la invención,
preferentemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más Q, cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más Q,
y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, sobre un carbono
anular, con uno o más Q,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más
Q.
En un aspecto adicional de la invención, más
preferentemente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más Q, cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más Q,
y un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, enlazado a carbono,
que contiene 1-3 heteroátomos opcionalmente
sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un Het saturado el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más
Q.
En otro aspecto de la invención, particularmente
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Q,
cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con
uno o más Q, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido con uno o más Q y un anillo heteroarílico de 6 miembros,
enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de
nitrógeno opcionalmente sustituidos, sobre un carbono anular, con
uno o más Q,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un Het saturado el cual está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más
Q.
Preferentemente, R^{8} es alquilo
C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más R^{10}.
Más preferentemente, R^{8} es alquilo
C_{1-4} y fenilo opcionalmente sustituido con un
R^{10}.
Particularmente, R^{8} es metilo y
4-metoxifenilo.
Preferentemente, Q es alquil
C_{1-6}-M- opcionalmente
sustituido con uno o más R^{11}, R^{13}-M-,
hidroxi, halo, sulfamoilo, amino, carbamoilo o ureido.
Más preferentemente, Q es alquil
C_{1-4}-M- opcionalmente
sustituido con uno o más R^{11}, R^{13}-M-,
hidroxi, halo, sulfamoilo, amino, carbamoilo o ureido.
Particularmente, Q es Me-M-
opcionalmente sustituido con uno o más R^{11},
R^{13}-M-, hidroxi, halo, sulfamoilo, amino,
carbamoilo o ureido.
Más particularmente, Q es hidroxi o metilo.
Q particularmente preferido es hidroxi.
En otro aspecto de la invención, Q es
preferentemente hidroxi, acetamido, acetilo, dimetilamino, metoxi o
metilo.
Preferentemente, T es -C(O)-.
Preferentemente, M es -O-, -N(R^{14})-,
-N(R^{14})C(O)-,
-C(O)N(R^{14})-, -S(O)_{n}-,
en el que n es 1-2, -OC(O)- o
-SO_{2}N(R^{14})-, o M es un enlace directo.
En un aspecto de la invención, M es
preferentemente -O-, -N(R^{14})-,
-N(R^{14})C(O)-,
-C(O)N(R^{14})-, -S(O)_{n}-,
en el que n es 1-2, -OC(O)- o
-SO_{2}N(R^{14})-.
En otro aspecto de la invención, M es
preferentemente un enlace directo.
Preferentemente, D es alcanoilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonilo,
N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo,
fenilo o un grupo heterocíclico enlazado a carbono.
Más preferentemente, D es alcanoilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo,
N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo,
fenilo o un grupo heterocíclico enlazado a carbono.
D es particularmente acetilo, mesilo,
N,N-dimetilcarbamoilo, fenilo, piridilo o pirimidilo.
Más particularmente, D es acetilo.
Preferentemente, R^{13} es fenilo o un grupo
heterocíclico.
Preferentemente, R^{14} es hidrógeno, o
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o
más R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea un
sustituyente sobre el carbono unido al átomo de nitrógeno de M.
Preferentemente, R^{15} es hidroxi.
\newpage
Por consiguiente, preferentemente R^{1} y
R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
fenilo {opcionalmente sustituido con uno o más metoxi, fluoro,
carbamoilo, acetilamino, sulfamoilo, metilsulfinilo, mesilo,
metoxicarbonilo, metilo, amino, metilamino, ureido, hidroxi, cloro,
acetilo, N-metilcarbamoilo y mesilamino}, alquilo
C_{1-6} {opcionalmente sustituido con uno o más
hidroxi, metoxi, N,N-dimetilamino, acetilamino y
N,N-dimetilcarba-
moilo}, alcanoilo C_{1-6}, y un grupo heterocíclico {opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más hidroxi, metoxi, N,N-dimetilamino y metilo},
moilo}, alcanoilo C_{1-6}, y un grupo heterocíclico {opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más hidroxi, metoxi, N,N-dimetilamino y metilo},
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het que está
opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más
hidroxi, y en los que, si el grupo Het contiene un resto -NH-, ese
nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de acetilo, mesilo, fenilo, un grupo heterocíclico
enlazado a carbono, y N,N-dimetilcarbamoilo.
Por lo tanto, más preferentemente R^{1} y
R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo C_{1-6} {opcionalmente sustituido con uno
o más hidroxi}, fenilo {opcionalmente sustituido con metoxi}, y
piridilo opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con
metilo,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperidinilo,
pirrolidinilo o azetidinilo que puede estar opcionalmente
sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más hidroxi.
Por lo tanto, en un aspecto de la invención,
particularmente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, 2-hidroxipropilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo,
3-hidroxibutilo,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de
4-hidroxipiperidinilo,
3-hidroxipiperidinilo,
3-hidroxipirrolidinilo o
3-hidroxiazetidinilo.
Por lo tanto, en un aspecto de la invención, más
particularmente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, y el otro se
selecciona de 2-hidroxipropilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo,
3-hidroxibutilo,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de
4-hidroxipiperidinilo,
3-hidroxipiperidinilo,
3-hidroxipirrolidinilo o
3-hidroxiazetidinilo.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención,
particularmente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, metilo,
2-hidroxipropilo, 4-metoxifenilo,
5-metilpiridilo,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de
4-hidroxipiperidinilo.
En otro aspecto de la invención, más
particularmente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, fenilo,
4-metoxifenilo, 4-acetilfenilo,
4-acetamidofenilo,
4-dimetilaminofenilo, metilo, etilo, isopropilo,
4-hidroxiciclohexilo,
1-metil-2-hidroxietilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
pirid-3-ilo y
5-metilpirid-2-ilo,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo
o morfolino.
En un aspecto adicional de la invención, más
particularmente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, fenilo,
4-metilfenilo, 2-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-acetilfenilo,
4-acetamidofenilo,
4-dimetilaminofenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo, metilo, etilo, isopropilo,
4-hidroxiciclohexilo,
1-metil-2-hidroxietilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
pirid-3-ilo y
5-metilpirid-2-ilo,
2-metoxipirid-5-ilo,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo
o morfolino.
En un aspecto adicional de la invención, más
particularmente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, metilo,
1-metil-2-hidroxietilo
o 2-hidroxipropilo.
En un aspecto adicional de la invención,
particularmente preferido, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, metilo,
(R,S)-1-metil-2-hidroxietilo,
(S)-1-metil-2-hidroxietilo,
(R)-1-metil-2-hidroxietilo,
(R,S)-2-hidroxipropilo,
(S)-2-hidroxipropilo o
(R)-2-hidroxipropilo.
En un aspecto adicional de la invención, más
particularmente preferido, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, y
el otro se selecciona de metilo,
(R,S)-1-metil-2-hidroxietilo,
(S)-1-metil-2-hidroxietilo,
(R)-1-metil-2-hidroxietilo,
(R,S)-2-hidroxipropilo,
(S)-2-hidroxipropilo o
(R)-2-hidroxipropilo.
Preferentemente, R^{5} se selecciona de halo,
halo-alquilo C_{1-4},
halo-alcoxi C_{1-4}, nitro,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, hidroxi, hidrógeno, amino, ciano, carboxi
y sulfamoilo.
\newpage
Más preferentemente, R^{5} se selecciona de
fluoro, cloro, bromo, nitro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, etenilo,
etinilo, hidroxi, hidrógeno, amino, ciano, carboxi, sulfamoilo,
trifluorometilo y trifluorometoxi.
Particularmente, R^{5} se selecciona de
fluoro, bromo, cloro, nitro, metilo, etenilo y etinilo.
Más particularmente, R^{5} se selecciona de
fluoro, cloro, bromo y metilo.
Particularmente preferido, R^{5} se selecciona
de cloro y bromo.
Más particularmente preferido, R^{5} se
selecciona de cloro.
En otro aspecto de la invención, preferentemente
R^{5} se selecciona de cloro o metoxi.
Preferentemente, R^{6} es Q.
En un aspecto de la invención, R^{6} es,
preferentemente, un grupo heterocíclico {opcionalmente sustituido,
sobre un carbono anular, con uno o más hidroxi, acetilo, halo,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquilo
C_{1-4}, N-(alquil
C_{1-4})carbamoilo, N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoilo, y en el que, si
dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
alquilo C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo o alcanoilo
C_{1-4}}, halo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfanilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-amino, N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino, alcanoil
C_{1-4}-amino, (alquil
C_{1-4})sulfonilamino, N-(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, N-(alquil
C_{1-4})_{2}aminosulfonilo,
N-(alquil C_{1-4})carbamoilo,
N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo
{en los que cualquier grupo alquilo C_{1-4} puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, metoxi,
N,N-dimetilamino, amino, un grupo heterocíclico [en el que,
si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
metilo o acetilo], acetilamino y N,N-dimetilcarbamoilo},
(grupo heterocíclico)sulfanilo, (grupo
heterocíclico)sulfinilo, (grupo
heterocíclico)sulfonilo, N-(grupo
heterocíclico)amino, (grupo
heterocíclico)carbonilamino, (grupo
heterocíclico)sulfonilamino, N-(grupo
heterocíclico)aminosulfonilo, N-(grupo
heterocíclico)N-(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, N-(grupo
heterocíclico)carbamoilo, N-(grupo
heterocíclico)N-(alquil
C_{1-4})carbamoilo {en los que cualquier
grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido, sobre un
carbono anular, con uno o más hidroxi, metoxi,
N,N-dimetilamino, amino, un grupo heterocíclico [en el que,
si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
metilo, mesilo o acetilo], acetilamino,
N,N-dimetilcarbamoilo, 2-hidroxietilamino,
acetilo, metilsulfinilo o metilsulfonilo, y en el que, si dicho
grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo,
mesilo o acetilo}, fenilsulfanilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
N-fenilamino, fenil-alcanoil
C_{1-4}-amino, fenilsulfonilamino,
N-fenilaminosulfonilo, N-fenil-N-(alquil
C_{1-4})amino-sulfonilo,
N-fenilcarbamoilo, N-fenil-N-(alquil
C_{1-4})-carbamoilo {en los que
cualquier grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más hidroxi, metoxi, N,N-dimetilamino, amino, un grupo
heterocíclico [en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un
resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado de metilo o acetilo], acetilamino,
N,N-dimetilcarbamoilo, 2-hidroxietilamino,
acetilo, metilsulfinilo o metilsulfonilo}.
En un aspecto de la invención, R^{6} es, más
preferentemente, pirrolidina, piperidina, piperazina (opcionalmente
sustituida en -NH- con un grupo seleccionado de metilo, mesilo y
acetilo) o piridina {pirrolidina, piperidina, piperazina o piridina
las cuales pueden estar opcionalmente sustituidas, sobre un carbono
anular, con uno o más hidroxi, acetilo, mesilo, etilsulfonilo,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo,
N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo,
N,N-dietilcarbamoilo,
N-metil-N-etilcarbamoilo}, fluoro, cloro, bromo,
hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, metiltio, etiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metilamino,
etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N-metil-N-etilamino, acetilamino, propionilamino,
mesilamino, etilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
etilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo,
N,N-dietilaminosulfonilo,
N-metil-N-etilaminosulfonilo,
N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo,
N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo,
N-metil-N-etilcarbamoilo, {en los que cualquier
metilo o etilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
hidroxi, metoxi, N,N-dimetilamino, amino, piperazina,
N-metilpiperazina, N-acetilpiperazina, morfolino,
acetilamino y N,N-dimetilcarbamoilo}, piridilsulfinilo,
piridilsulfonilo, N-piridilamino, piridilcarbonilamino,
piridilsulfonilamino, N-piridilaminosulfonilo,
N-piridilcarbamoilo {en los que cualquier grupo piridilo
puede estar opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con
uno o más hidroxi, metoxi, N,N-dimetilamino, amino,
piperazina, N-metilpiperazina, N-acetilpiperazina,
morfolino, acetilamino, N,N-dimetilcarbamoilo,
2-hidroxietilamino, acetilo, metilsulfinilo o
metilsulfonilo}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
N-fenilamino, benzoilamino, fenilsulfonilamino,
N-fenilaminosulfonilo, N-fenilcarbamoilo {en los que
cualquier grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más hidroxi, metoxi, N,N-dimetilamino, amino, piperazina,
N-metilpiperazina, N-acetilpiperazina, morfolino,
acetilamino, N,N-dimetilcarbamoilo,
2-hidroxietilamino, acetilo, metilsulfinilo o
metilsulfonilo}.
En un aspecto particular de la invención,
R^{6} es fluoro, cloro, acetamido y metilsulfanilo.
En otro aspecto de la invención, R^{6} es,
preferentemente, hidrógeno, halo, hidroxi, carbamoilo, (alquil
C_{1-4})_{2}amino, alcanoil
C_{1-4}-amino, (alquil
C_{1-4})sulfonilamino, N-(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, N-(alquil
C_{1-4})_{2}aminosulfonilo,
N-(alquil C_{1-4})carbamoilo,
N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo,
alquil C_{1-4}-oxi, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-amino, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-sulfonilo {en los que
cualquier alquilo C_{1-4} puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, amino,
carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, N-metilpiperazinilo o
N-acetilpiperazinilo}, morfolino, piperazinilo {opcionalmente
sustituido en -NH- con metilo, 2-hidroxietilo o
acetilo}, (grupo heterocíclico)sulfinilo, (grupo
heterocíclico)sulfonilo {en los que cualquier grupo
heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más halo,
hidroxi, 2-hidroxietilamino, amino, carbamoilo,
N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo,
N-metilpiperazinilo o N-acetilpiperazinilo},
fenilsulfinilo, fenilsulfonilo {en los que cualquier fenilo está
opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi,
2-hidroxietilamino, amino, carbamoilo,
N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo,
N-metilpiperazinilo o N-acetilpiperazinilo}.
En otro aspecto de la invención, R^{6} es, más
preferentemente, hidrógeno, halo, hidroxi, carbamoilo,
N,N-dimetilami-
no, N,N-dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, propionilamino, mesilamino, etilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo {en los que cualquier metilo o etilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, amino, carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo, metilsufonilo, N-metilpiperazinilo o N-acetilpiperazinilo}, morfolino, piperazinilo {opcionalmente sustituido en -NH- con metilo, 2-hidroxietilo o acetilo}, (grupo heterocíclico)sulfinilo, (grupo heterocíclico)sulfonilo {en los que cualquier grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, 2-hidroxietilamino, amino, carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, N-metilpiperazinilo o N-acetilpiperazinilo}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo {en los que cualquier fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, 2-hidroxietilamino, amino, carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, N-metilpiperazinilo o N-acetilpiperazinilo}.
no, N,N-dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, propionilamino, mesilamino, etilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo {en los que cualquier metilo o etilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, amino, carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo, metilsufonilo, N-metilpiperazinilo o N-acetilpiperazinilo}, morfolino, piperazinilo {opcionalmente sustituido en -NH- con metilo, 2-hidroxietilo o acetilo}, (grupo heterocíclico)sulfinilo, (grupo heterocíclico)sulfonilo {en los que cualquier grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, 2-hidroxietilamino, amino, carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, N-metilpiperazinilo o N-acetilpiperazinilo}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo {en los que cualquier fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, 2-hidroxietilamino, amino, carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, N-metilpiperazinilo o N-acetilpiperazinilo}.
En un aspecto adicional de la invención, R^{6}
es, preferentemente, cloro.
En un aspecto adicional de la invención, R^{6}
se selecciona preferentemente de hidrógeno, cloro, yodo,
metilsulfanilo o metilo.
En un aspecto adicional de la invención, R^{6}
se selecciona preferentemente de cloro, yodo, metilsulfanilo o
metilo.
En un aspecto adicional de la invención, R^{6}
se selecciona preferentemente de cloro o metilo.
En un aspecto de la invención, R^{6} está,
preferentemente, en orto con respecto a R^{5}.
En otro aspecto de la invención, R^{6} está,
preferentemente, en orto con respecto a R^{7}.
R^{7} es, preferentemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, halo y alcoxi
C_{1-4}.
Más preferentemente, R^{7} es hidrógeno,
metilo, fluoro, cloro y metoxi.
R^{7} es, particularmente, hidrógeno y
fluoro.
Más particularmente, R^{7} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, R^{7} es,
preferentemente, hidrógeno o metoxi.
Cuando -C(OH)(R^{3})(R^{4})
representa un centro quiral, la estequiometría preferida es
generalmente la configuración (R).
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (según se
representa anteriormente), en la que:
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Q, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más Q, y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q,
- o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het el cual está opcionalmente sustituido, sobre un carbono anular, con uno o más Q;
- Q es hidroxi, acetamido, acetilo, dimetilamino, metoxi o metilo;
- R^{3} y R^{4} es metilo, y el otro es trifluorometilo;
- R^{5} se selecciona de cloro o metoxi;
- R^{6} se selecciona de hidrógeno, cloro, yodo, metilsulfanilo o metilo; y
- R^{7} es hidrógeno o metoxi;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I'):
en la
que:
R^{a} se selecciona de metilo,
(R,S)-1-metil-2-hidroxietilo,
(S)-1-metil-2-hidroxietilo,
(R)-1-metil-2-hidroxietilo,
(R,S)-2-hidroxipropilo,
(S)-2-hidroxipropilo o
(R)-2-hidroxipropilo; y
R^{6} es metilo o cloro;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
Un compuesto preferido de la invención es uno
cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Los compuestos más preferidos de la invención
son uno cualquiera de los Ejemplos 2, 8, 21, 26, 27, 40, 41 y 43, o
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo de los mismos.
Los aspectos preferidos de la invención son
aquellos que se refieren al compuesto o a una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En la presente invención se entenderá que un
compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, puede mostrar el
fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de
esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las
posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba
cualquier forma tautómera que eleva la actividad de PDH, y no está
limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en
los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de
esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las
posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria
descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los
compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido
posible mostrar gráficamente en este documento.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
ciertos compuestos de fórmula (I) contienen uno o más átomos de
carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos, y en consecuencia
pueden existir, y se pueden aislar, como enantiómeramente puros,
como una mezcla de diastereoisómeros o como un racemato. Algunos
compuestos pueden mostrar polimorfismos. Se entenderá que la
presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente
activa, enantiómeramente pura, mezcla de diastereoisómeros, forma
polimórfica o esteroisómera, o mezclas de las mismas, las cuales
poseen propiedades útiles elevando la actividad de PDH, siendo bien
conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas
(por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas
de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante
resolución enzimática (por ejemplo, documento WO 9738124), mediante
biotransformación, o mediante separación cromatográfica usando una
fase estacionaria quiral), y cómo determinar la eficacia para elevar
la actividad de PDH mediante los ensayos estándares descritos en
este documento a continuación.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (I), y sales de los mismos, pueden existir en forma
solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas
hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas
formas solvatadas que elevan la actividad de PDH.
Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del
mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen en lo
sucesivo) se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido
aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados.
Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las
publicaciones de solicitudes de patentes europeas n^{os} 0524781,
0617010, 0625516, y en los documentos GB 2278054, WO 9323358 y WO
9738124.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos
variables son como se definen para la fórmula (I), excepto que se
establezca de otro modo) el cual comprende:
(a) desproteger un compuesto protegido de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Pg es un grupo protector
de
alcohol;
(b) acoplar una anilina de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido de fórmula
(IV):
en el que G es un grupo
hidroxilo;
(c) acoplar una anilina de fórmula (III) con un
derivado de ácido activado, de fórmula (IV), en el que G es un grupo
hidroxilo que puede estar protegido como un éster, éter o éter de
sililo;
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que K es un átomo o grupo
saliente, y G es un grupo hidroxilo que puede estar protegido como
un éster, con una amina de fórmula
(VI):
(VI);R^{1}R^{2}NH
y después, si es
necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
otro compuesto de la fórmula (I);
ii) eliminar cualquiera de los grupos
protectores; o
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable in vivo.
Los valores adecuados para Pg son grupo bencilo,
grupo sililo (por ejemplo un grupo trialquilsililo o un grupo
alquildifenilsililo), o un grupo protector de acetilo.
K es un átomo o grupo saliente; los valores
adecuados de K son, por ejemplo, un átomo de halógeno, tal como
fluoro o cloro.
Las condiciones específicas de las reacciones
anteriores son las siguientes:
Procedimiento
(a)
Los reactivos adecuados para desproteger un
alcohol de fórmula (II) son, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
1) cuando Pg es bencilo:
- (i)
- hidrógeno en presencia de catalizador de paladio/carbón, es decir, hidrogenolisis; o
- (ii)
- bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
2) cuando Pg es un grupo protector de
sililo:
- (i)
- fluoruro de tetrabutilamonio; o
- (ii)
- ácido fluorhídrico acuoso;
\vskip1.000000\baselineskip
3) cuando Pg es acetilo:
- i)
- una base acuosa suave, por ejemplo, hidróxido de litio; o
- ii)
- amoniaco o una amina, tal como dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado, tal como etanol, metanol, acetonitrilo, o
dimetilsulfóxido, y se puede realizar convenientemente a una
temperatura en el intervalo de -40 hasta 100ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar según el siguiente esquema:
E es un grupo protector de carboxi. Los valores
adecuados para E incluyen alquilo C_{1-6}, tal
como metilo y etilo.
Los compuestos de fórmula (IIa) son compuestos
comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se
preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.
Más abajo se describe la síntesis de compuestos de fórmula
(III).
Procedimiento
(b)
Una anilina de fórmula (III) y un ácido de
fórmula (IV) se pueden acoplar entre sí, en presencia de un reactivo
de acoplamiento adecuado. Como reactivos de acoplamiento adecuados,
se pueden emplear reactivos de acoplamiento de péptidos estándares
conocidos en la técnica, por ejemplo condiciones tales como las
descritas anteriormente para el acoplamiento de (IId) y (III), o
por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexilcarbodiimida,
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina,
opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina,
piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas, tales
como 2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes
adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno,
tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento
se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo
de -40 hasta 40ºC.
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar
según los Esquemas 2) o 3):
Los compuestos de fórmula (IIIa), (IIIe),
(IIIf), (IV) y (VI) son compuestos comercialmente disponibles, o son
conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos
estándares conocidos en la técnica.
Si se requiere el ácido resuelto de fórmula
(IV), se puede preparar por cualquiera de los métodos conocidos
para la preparación de formas ópticamente activas (por ejemplo, por
recristalización de la sal quiral {por ejemplo, documento WO
9738124}, mediante resolución enzimática, o mediante separación
cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Por ejemplo,
si se requiere un ácido resuelto (R)-(+), se puede preparar por el
método del Esquema 2 de la Publicación de Solicitud de Patente
Mundial nº WO 9738124 para la preparación del ácido (S)-(-), es
decir, usando el método clásico de resolución descrito en la
Publicación de Solicitud de Patente Europea nº EP 0524781, también
para la preparación del ácido (S)-(-), excepto que se puede usar
(1S,2R)-norefedrina en lugar de
(S)-(-)-1-feniletilamina. El ácido
quiral también se puede preparar usando el método de resolución
enzimática como se describe en Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10,
679.
Procedimiento
(c)
Una anilina de fórmula (III) se puede acoplar
con un derivado de ácido activado, de fórmula (IV), por ejemplo
cloruros de ácidos, anhídridos de ácidos, o ésteres fenílicos, en el
que G es un grupo hidroxilo que puede estar protegido adecuadamente
como un éster o éter estable (véase la síntesis anterior de la
fórmula (IId)). Este acoplamiento se puede lograr opcionalmente en
presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina,
2,6-di-alquil-piridinas, tales como
2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina o
2,6-difenilpiridinas. Los disolventes adecuados
incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano,
y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede realizar
convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta
40ºC.
Procedimiento
(d)
Un compuesto de fórmula (V) se puede hacer
reaccionar con una amina de fórmula (VI) en presencia de una base,
por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, y en
presencia de un catalizador, por ejemplo dimetilaminopiridina. Los
disolventes adecuados para la reacción incluyen acetonitrilo y
dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo convenientemente a
una temperatura en el intervalo de 0 a 120ºC.
\newpage
Un compuesto de fórmula (V) se puede preparar
según el siguiente esquema:
Si no están comercialmente disponibles, los
materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como
los descritos anteriormente se pueden obtener por procedimientos que
se seleccionan a partir de técnicas estándares de química orgánica,
técnicas las cuales son análogas a la síntesis de compuestos
conocidos, estructuralmente similares, o técnicas las cuales son
análogas al procedimiento anteriormente descrito o a los
procedimientos descritos en los ejemplos.
Por ejemplo, se apreciará que ciertos
sustituyentes aromáticos opcionales, en los compuestos de la
presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de
sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante
modificaciones o interconversiones de grupos funcionales
convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los
procedimientos mencionados anteriormente, y, como tales, se incluyen
en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales reacciones y
modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la
reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la
oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de
reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica
química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución
aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido
nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por
ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro
de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de
un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis
(tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts,
y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un
catalizador de níquel, o por tratamiento con hierro en presencia de
ácido clorhídrico y calentamiento; la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, usando, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno en ácido acético con calentamiento o ácido
3-cloroperbenzoico. Los ejemplos particulares de
interconversiones de grupos funcionales son, por ejemplo, la
conversión de una anilina en un halofenilo, por ejemplo mediante
diazotación en presencia de haluros cuprosos.
Se observará que muchos de los materiales de
partida para los métodos sintéticos como se describen anteriormente
están comercialmente disponibles y/o se dan a conocer ampliamente en
la bibliografía científica, o se podrían obtener a partir de
compuestos comercialmente disponibles usando adaptaciones de
procedimientos dados a conocer en la bibliografía científica.
También se apreciará que en algunas de las
reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger
cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en
los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos
adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la
técnica. De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos
tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el
grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o
alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como
alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo
t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un
grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se
puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de
un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con
un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de
boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino
primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar
por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo
dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo
arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por
ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador tal
como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o,
por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por
ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido
orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo
bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación
sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
En los casos en los que los compuestos de
fórmula (I) sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales
ácidas o básicas estables, puede ser apropiada la administración del
compuesto como una sal, y las sales farmacéuticamente aceptables se
pueden obtener por métodos convencionales tales como los descritos a
continuación. Ejemplos de sales adecuadas farmacéuticamente
aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con
ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo,
tosilato, metanosulfonato, acetato, tartrato, citrato, succinato,
benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato, y
\alpha-glicerofosfato. También se pueden formar
sales inorgánicas adecuadas, tales como sulfato, nitrato, e
hidrocloruro.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en la
técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto
suficientemente básico de fórmula (I) (o su éster) con un ácido
adecuado, dando un anión fisiológicamente aceptable. También es
posible, con la mayoría de los compuestos de la invención, obtener
una sal correspondiente de metal alcalino (por ejemplo, sodio,
potasio, o litio) o de metal alcalino-térreo (por
ejemplo, calcio) tratando un compuesto de fórmula (I) (y, en algunos
casos, el éster) con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (por
ejemplo, el etóxido o metóxido) de un metal alcalino o de un metal
alcalino-térreo en un medio acuoso, seguido de
técnicas de purificación convencionales.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar en forma de un profármaco, que se rompe en el cuerpo
del ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los
ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in
vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I), que contiene un grupo carboxi o
hidroxi, es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que
se hidroliza en el cuerpo del ser humano o animal para producir el
ácido o alcohol progenitor.
Los ésteres hidrolizables in vivo
adecuados, para un compuesto de la fórmula (I), que contiene un
grupo carboxi, incluyen ésteres alcoximetílicos
C_{1-6}, por ejemplo metoximetilo, ésteres
alcanoil(C_{1-6})oximetílicos, por
ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres
cicloalcoxi(C_{3-8})carboniloxialquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexil-carboniloxietilo;
ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
y ésteres
alcoxi(C_{1-6})carboniloxietílicos,
por ejemplo
1-metoxicarbonil-oxietilo, y se
pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Los ésteres hidrolizables in vivo
adecuados de un compuesto de la fórmula (I), que contiene un grupo
hidroxi, incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato
y éteres \alpha-aciloxialquílicos. Los ejemplos de
éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen
acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Otros
grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para
hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y
fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de
carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de
sustituyentes para benzoilo incluyen morfolino y piperazino
enlazados desde un átomo de nitrógeno del anillo, vía un grupo
metileno, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Los profármacos rompibles in vivo de
compuestos de fórmula (I) también incluyen amidas hidrolizables
in vivo de compuestos de la fórmula (I) que contienen un
grupo carboxi, por ejemplo, una
N-alquil(C_{1-6})- o
N-di-alquil(C_{1-6})amida,
tal como N-metil, N-etil, N-propil,
N-dimetil, N-etil-N-metil- o
N-dietilamida.
La identificación de compuestos que elevan la
actividad de PDH es el objeto de la presente invención. Estas
propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando uno o más de
los procedimientos explicados a continuación:
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para elevar la actividad de PDH. El ADNc, que
codifica PDH quinasa, se puede obtener mediante Reacción en Cadena
de Polimerasa (PCR), y clonación subsiguiente. Éste se puede
expresar en un sistema de expresión adecuado para obtener un
polipéptido con actividad de PDH quinasa. Por ejemplo, se encontró
que PDH quinasaII de rata (rPDHKII), obtenida por expresión de
proteína recombinante en Escherichia coli (E. coli),
desarrolla actividad de PDH quinasa.
En el caso de rPDHKII (número de acceso Genbank
U10357), se aisló mediante PCR un fragmento de 1,3kb que codifica la
proteína, a partir de ADNc de hígado de rata, y se clonó en un
vector (por ejemplo, pQE32 - Quiagen Ltd.). El constructo
recombinante se transformó en E. coli (por ejemplo, M15pRep4
- Quiagen Ltd.). Los clones recombinantes se identificaron, se aisló
ADN plasmídico, y se sometió a un análisis de secuencia de ADN. Para
el trabajo de expresión se seleccionó un clon, que tuvo la secuencia
de ácidos nucleicos esperada. Los detalles de los métodos para el
ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la expresión de
proteínas recombinantes en los sistemas bacterianos, se pueden
encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al,
1989, Molecular Cloning - A
Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Se pueden clonar y expresar de manera similar otras PDH quinasas conocidas para uso en ensayos.
Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Se pueden clonar y expresar de manera similar otras PDH quinasas conocidas para uso en ensayos.
Para la expresión de la actividad de rPDHKII, se
transformaron células de la cepa M15pRep4 de E. coli con el
vector pQE32 que contiene ADNc de rPDHKII. Este vector incorpora un
marcador 6-His sobre la proteína, en su término N.
Se hicieron crecer E. coli hasta una densidad óptica de 0,6
(600 nM), y se indujo la expresión de proteínas por adición de 10
\muM de
isopropiltio-\beta-galactosidasa.
Las células se hicieron crecer durante 18 horas a 18ºC, y se
cosecharon por centrifugación. La pasta de células resuspendidas se
lisó por homogeneización, y el material insoluble se eliminó por
centrifugación a 24000 x g durante 1 hora. Se eliminó del
sobrenadante la proteína marcada con 6-His, usando
una resina de ácido nitrilotriacético quelante de níquel
(Ni-NTA: Quiagen Ltd.), matriz (Quiagen) la cual se
lavó con 20 mM de tris(hidroximetil)aminometano -
cloruro de hidrógeno, 20 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,5 M, pH
8,0, antes de la elución de la proteína unida usando un tampón que
contiene 20 mM de tris(hidroximetil)aminometano -
cloruro de hidrógeno, 200 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,15 M,
pH 8,0. Las fracciones eluídas que contenían la proteína
6-His se reunieron y se almacenaron en alícuotas a
-80ºC en 10% de glicerol.
Cada nuevo lote de lote madre de enzima se
tituló en el ensayo para determinar una concentración que dé
aproximadamente una inhibición de 90% de PDH en las condiciones del
ensayo. Para un lote típico, el lote madre de enzima se diluyó hasta
7,5 \mug/ml.
Para el ensayo de la actividad de nuevos
compuestos, los compuestos se diluyeron con 10% de DMSO, y se
transfirieron 10 \mul a pocillos individuales de placas de ensayo
de 96 pocillos. Los pocillos del control contenían 20 \mul de
DMSO al 10%, en lugar de compuesto. Se incubaron 40 \mul de tampón
que contiene 50 mM de tampón de fosfato de potasio, pH 7,0, 10 mM
de ácido
etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-N,N-tetraacético
(EGTA), 1 mM de benzamidina, 1 mM de fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF), 0,3 mM de
tosil-L-lisina-clorometilcetona
(TLCK), 2 mM de ditiotreitol (DTT), rPDHKII recombinante y los
compuestos, en presencia de PDH quinasa a temperatura ambiente
durante 45 minutos. A fin de determinar la velocidad máxima de la
reacción de PDH, se incluyó una segunda serie de pocillos de
control que contienen DMSO al 10% en lugar de compuesto, y que
omiten rPDHKII. Entonces se inició la actividad de PDH quinasa por
adición de 5 \muM de ATP, 2 mM de cloruro de magnesio y 0,04 U/ml
de PDH (PDH de corazón porcino, Sigma P7032), en un volumen total de
50 \mul, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante
45 minutos adicionales. Entonces se determinó la actividad residual
de la PDH por adición de sustratos (2,5 mM de coenzima A, 2,5 mM de
pirofosfato de tiamina (cocarboxilasa), 2,5 mM de piruvato de
sodio, 6 mM de NAD, en un volumen total de 80 \mul), y las placas
se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se
estableció la producción de NAD reducida (NADH) midiendo la densidad
óptica a 340 nm y usando un espectrofotómetro de lectura de placas.
Se determinó de forma habitual la ED_{50} para el compuesto de
ensayo, usando resultados a partir de 12 concentraciones del
compuesto.
Este ensayo determina la capacidad de los
compuestos para estimular la oxidación de piruvato en hepatocitos de
rata primarios.
Los hepatocitos se aislaron mediante el
procedimiento de digestión con colagenasa de dos etapas, descrito
por Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33), y
se colocaron en placas de cultivo de 6 pocillos (Falcon Primaria) a
600000 células viables por pocillo en Medio de Eagles Modificado de
Dulbecco (DMEM, Gibco BRL), que contiene 10% de suero fetal de
ternera (FCS), 10% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL) y 10% de
aminoácidos no esenciales (NEAA, Gibco BRL). Después de 4 horas de
incubación a 37ºC en 5% de CO_{2}, el medio se sustituyó con Medio
Esencial Mínimo (MEM, Gibco BRL) que contiene NEAA y
penicilina/estreptomicina como anteriormente, además de 10 nM de
dexametasona y 10 nM de insulina.
Al siguiente día, las células se lavaron con
disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y el medio se
sustituyó por 1 ml de disolución de Krebs tamponada con HEPES (25 mM
de HEPES, 0,15 M de cloruro sódico, 25 mM de hidrogenocarbonato de
sodio, 5 mM de cloruro potásico, 2 mM de cloruro cálcico, 1 mM de
sulfato de magnesio, 1 mM de dihidrogenofosfato de potasio), que
contiene el compuesto a ensayar a la concentración requerida, en
DMSO al 0,1%. Los pocillos de control contenían DMSO al 0,1%
solamente, y se determinó una respuesta máxima usando un
tratamiento con 10 \muM de un compuesto activo conocido. Después
de un peryodo de preincubación de 40 minutos a 37ºC en 5% de
CO_{2}, las células se pulsaron con piruvato sódico hasta una
concentración final de 0,5 mM (que contiene
1-^{14}C-piruvato de sodio
(producto CFA85 de Amersham) 0,18 Ci/mmol), durante 12 minutos.
Entonces se retiró el medio y se transfirió a un tubo que se cerró
inmediatamente con un tapón que contiene un pocillo en el centro
suspendido. El absorbente en el pocillo del centro se saturó con
feniletilamina al 50%, y CO_{2} en el medio liberado por la
adición de 0,2 \mul de ácido perclórico (PCA) al 60% (p/v). El
^{14}CO_{2} liberado, atrapado en el absorbente, se determinó
mediante recuento por centelleo de líquidos. Se determinó de forma
habitual la ED_{50} para el compuesto de ensayo, usando resultados
a partir de 7 concentraciones del compuesto.
La capacidad de los compuestos para aumentar la
actividad de PDH en los tejidos pertinentes de ratas se puede medir
usando el ensayo descrito a continuación. Típicamente, el aumento en
la proporción de PDH en su forma activa no fosforilada se puede
detectar en el tejido del músculo, cardíaco, hepático y adiposo
después de una única administración de un compuesto activo. Es de
esperar que conduzca a una disminución de la glucosa en sangre
después de la administración repetida del compuesto. Por ejemplo,
una administración única de DCA, un compuesto que se sabe que
activa PDH por inhibición de PDH quinasa (Whitehouse, Cooper y
Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774), en una
cantidad de 150 mg/kg, intraperitonealmente, aumentó la proporción
de PDH en su forma activa (Vary et al. (1988) Circ. Shock
24, 3-18), y después de la administración repetida
dio como resultado una disminución significativa de la glucosa en
plasma (Evans y Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31,
1295-1300).
Se trataron grupos de ratas (intervalo de peso
de 140-180 g) con única dosis o con dosis múltiples
del compuesto de interés, mediante cebado oral en un vehículo
apropiado. Un grupo de control de ratas se trató solamente con
vehículo. A un tiempo fijo después de la administración final del
compuesto, los animales se anestesiaron terminalmente, los tejidos
se retiraron y se congelaron en nitrógeno líquido. Para la
determinación de la actividad de PDH, se disgregaron muestras de
músculo en nitrógeno líquido antes de la homogenización, mediante
un estallido de 30 segundos en un homogeneizador Polytron, en 4
volúmenes de un tampón que contiene 40 mM de fosfato de potasio, pH
7,0, 5 mM de EDTA, 2 mM de DTT, 1% de Triton X-100,
10 mM de piruvato sódico, 10 \muM de cloruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) y 2 \mug/ml de cada una de leupeptina,
pepstaína A y aprotinina. Los extractos se centrifugaron antes del
ensayo. Una porción del extracto se trató con PDH fosfatasa,
preparada a partir de corazón de cerdo por el método de Siess y
Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 \mul de extracto, 40
\mul de fosfatasa (dilución 1:20), en un volumen final de 125
\mul que contiene 25 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de cloruro
de calcio. La actividad de la muestra no tratada se compara con la
actividad del extracto desfosforilado así preparado. La actividad
de PDH se analiza por el método de Stansbie et al.,
(Biochem. J. (1976) 154, 225). Se incubaron 50 \mul de extracto
con 0,75 mM de NAD, 0,2 mM de CoA, 1,5 mM de pirofosfato de tiamina
(TPP) y 1,5 mM de piruvato sódico en presencia de 20 \mug/ml de
ácido
p(p-aminofenilazo)benceno-sulfónico
(AABS) y 50 mU/ml de arilamina transferasa (AAT) en un tampón que
contiene 100 mM de
tris(hidroximetil)-aminometano, 0,5 mM de
EDTA, 50 mM de fluoruro de sodio, 5 mM de
2-mercaptoetanol y 1 mM de cloruro de magnesio, pH
7,8. La AAT se prepara a partir de hígados de pichón por el método
de Tabor et al. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127). La
velocidad de formación de acetil CoA se determina por la velocidad
de reducción de AABS que se indica por una disminución de la
densidad óptica a 460 nm.
Se prepararon muestras hepáticas por un método
esencialmente similar, excepto que se excluye piruvato de sodio del
tampón de extracción, y se añade a la incubación con fosfatasa,
hasta una concentración final de 5 mM.
El tratamiento de un animal con un compuesto
activo da como resultado un aumento en la actividad del complejo de
PDH en tejidos. Esto se indica por un aumento en la cantidad de PDH
activa (determinada por la actividad de extracto no tratado como un
porcentaje de la actividad total de PDH en el mismo extracto después
del tratamiento con fosfatasa).
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), como se define aquí anteriormente, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula,
para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una
disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración
tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, o para administración
rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las
composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional
usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se
presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria. El
compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre caliente
a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000
mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir,
aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se prevé una dosis
unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100
mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg, y esto
normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma
de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula,
habitualmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de
ingrediente activo.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método
de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención elevan la actividad de PDH, y por lo tanto son
de interés por sus efectos reductores de la glucosa en sangre.
\newpage
Una característica adicional de la presente
invención es un compuesto de fórmula (I), y sales farmacéuticamente
aceptables o ésteres hidrolizables in vivo del mismo, para
uso como un medicamento.
Convenientemente, éste es un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un medicamento
para producir una elevación de la actividad de PDH en un animal de
sangre caliente, tal como un ser humano.
Particularmente, éste es un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo, para uso como un medicamento para tratar
diabetes mellitus en un animal de sangre caliente, tal como un ser
humano.
En otro aspecto de la invención, particularmente
éste es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso
como un medicamento para tratar diabetes mellitus, enfermedad
vascular periférica e isquemia de miocardio, en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano.
De este modo, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
la producción de una elevación de la actividad de PDH en un animal
de sangre caliente, tal como un ser humano.
De este modo, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de diabetes mellitus en un animal de sangre caliente
tal como un ser humano.
De este modo, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica
e isquemia de miocardio, en un animal de sangre caliente tal como
un ser humano.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un método para producir una elevación de
la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser
humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar
a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un método para tratar diabetes mellitus
en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que
necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un método para tratar diabetes mellitus,
enfermedad vascular periférica e isquemia de miocardio en un animal
de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se
define aquí
anteriormente.
anteriormente.
Como se ha señalado anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico
de un estado mórbido particular necesariamente variará dependiendo
del hospedante tratado, de la vía de administración y de la
gravedad de la enfermedad a tratar. Preferiblemente se emplea una
dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin
embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del
hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la
gravedad de la enfermedad a tratar. En consecuencia, la dosis óptima
se puede determinar por el médico que trate a cualquier paciente
particular.
La elevación de la actividad de PDH descrita
aquí se puede aplicar como una terapia única o puede implicar,
además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o
tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto se puede lograr
por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de
los componentes individuales del tratamiento. Por ejemplo, en el
tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las
siguientes categorías principales de tratamiento:
- i)
- insulina;
- ii)
- agentes secretores de insulina diseñados para estimular la secreción de insulina (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida, y otras sulfonilureas);
- iii)
- agentes hipoglucémicos orales, tales como metformina, tiazolidindionas;
- iv)
- agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa);
- v)
- agentes diseñados para tratar complicaciones de hiperglucemia prolongada;
- vi)
- otros agentes usados para tratar acidemia láctica;
- vii)
- inhibidores de la oxidación de ácidos grasos;
- viii)
- agentes reductores de lípidos;
- ix)
- agentes usados para tratar enfermedad coronaria y enfermedad vascular periférica, tales como aspirina, pentoxifilina, cilostazol; y/o
- x)
- tiamina.
Como se señala anteriormente, los compuestos
definidos en la presente invención son de interés por su capacidad
para elevar la actividad de PDH. Tales compuestos de la invención
pueden ser útiles, por lo tanto, en un intervalo de estados
mórbidos que incluyen diabetes mellitus, enfermedad vascular
periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia
cardíaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio,
isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular,
hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis. Como
alternativa, tales compuestos de la invención pueden ser útiles en
un intervalo de estados mórbidos que incluyen diabetes mellitus,
enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación
intermitente), insuficiencia cardíaca y ciertas miopatías
cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión,
debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o
aterosclerosis, particularmente enfermedad vascular periférica e
isquemia de miocardio.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables,
también son útiles como herramientas farmacológicas en el
desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro
e in vivo para la evaluación de los efectos de elevadores de
la actividad de PDH en animales de laboratorio, tales como gatos,
perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda
de nuevos agentes
terapéuticos.
terapéuticos.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se
establezca de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius
(ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente,
esto es, a una temperatura en el intervalo de
18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó
a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida
(600-4000 Pascales) con una temperatura del baño de
hasta 60ºC;
(iii) cromatografía, excepto que se establezca
de otro modo, significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en
placas de gel de sílice; cuando se cita una columna "Bond
Elut", esto significa una columna que contiene 10 g ó 20 g de
sílice de tamaño de partículas de 40 micrómetros, estando la sílice
contenida en un jeringuilla desechable de 60 ml y soportada por un
disco poroso, obtenida a partir de Varian, Harbor City, California,
USA, con el nombre "Mega Bond Elut SI";
(iv) en general, el transcurso de las reacciones
fue seguido por TLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para
ilustración;
(v) los rendimientos se dan sólo para
ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener
mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las
preparaciones se repitieron si se requería más material;
(vi) cuando se dan, los datos de RMN se citan y
están en forma de valores delta para los protones principales de
diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz
usando dimetilsulfóxido perdeuterado
(DMSO-\delta_{6}) como disolvente, excepto que
se indique de otro modo; las constantes de acoplamiento (J) se dan
en Hz;
(vii) los símbolos químicos tienen sus
significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(viii) las relaciones de disolventes se dan en
porcentaje en volumen;
(ix) los espectros de masas (MS) se llevaron a
cabo con una energía electrónica de 70
electrón-voltios en el modo de ionización química
(CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la
ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), o con
bombardeo con átomos rápidos (FAB); cuando se dan los valores para
m/z, generalmente sólo se dan iones que indican la masa progenitora
y, excepto que se indique de otro modo, el ion másico citado es el
ion de masa negativa, (M-H)^{-}; y
\newpage
(x) se usan las siguientes abreviaturas:
- DMSO
- Dimetilsulfóxido;
- DMF
- N-dimetilformamida;
- DCM
- Diclorometano; y
- EtOAc
- Acetato de etilo.
(xi) cuando se cita una columna Chem Elut, esto
significa un cartucho de extracción "Hydromatrix" para
adsorción de material acuoso, es decir, un tubo de polipropileno que
contiene un grado especial de tierra de diatomeas inerte calcinada,
de pureza elevada, pre-tamponada a pH 4,5 ó 9,0, que
incorpora un material filtrante de separación de fases, usado según
las instrucciones de los fabricantes, obtenido de Varian, Harbor
City, California, USA, con el nombre de "Extube, Chem Elut";
"Extube" es una marca registrada de Internacional Sorbent
Technology Limited;
(xii) cuando se da la estereoquímica (R) o (S)
al comienzo del nombre, excepto que se clarifique adicionalmente, se
entenderá que la estereoquímica indicada se refiere al centro de
-NH-C(O)-C*(OH)(R^{3})(R^{4})
según se representa en la fórmula (I).
A una disolución agitada de
(R,S)-1-amino-2-propanol
(93 mg, 1,25 mmoles) en EtOAc (10 ml) se añadió una disolución de
(R)-N-[2,3-dicloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(200 mg, 0,5 mmoles) (Método 1) en EtOAc (10 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó
con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó
para dar el compuesto del título como una espuma (100 mg, 0,23
mmoles); RMN: 1,05 (d, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,65 (m, 1H),
4,7 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H); m/z 437.
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usó
(S)-(+)-1-amino-2-propanol
en lugar de
(R,S)-1-amino-2-propanol.
RMN: 0,98 (d, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,7-2,85 (m, 2H),
3,5-3,6 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,95 (s,
1H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,0 (br s, 1H); m/z 437.
A una disolución agitada de
4-hidroxipiperidina (126 mg, 1,25 mmoles) en EtOAc
(10 ml) se añadió una disolución de
(R)-N-[2,3-dicloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(200 mg, 0,5 mmoles) (Método 1) en EtOAc (10 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó
con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó
para dar el compuesto del título como una espuma (77 mg, 0,17
mmoles); RMN: 1,4 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H),
3,4 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H);
m/z 463.
A una disolución agitada de p-anisidina
(74 mg, 0,6 mmoles), piridina (0,14 ml, 1,0 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (10 mg), en EtOAc (10 ml),
se añadió una disolución de
(R)-N-[2,3-dicloro-4-(clorosulfonil)-fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(200 mg, 0,5 mmoles) (Método 1) en EtOAc (10 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó
con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó.
El residuo se cromatografió en una columna Bond Elut (usando como
eluyente 10% de EtOAc en DCM), para dar el compuesto del título
como una espuma (114 mg, 0,23 mmoles); RMN: 1,6 (s, 3H), 3,6 (s,
3H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 1H); m/z
485
Una mezcla de
(R)-N-(2,3-dicloro-4-clorosulfonil-fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(200 mg, 0,5 mmoles) (Método 1) y
2-amino-5-metilpiridina
(81 mg, 0,80 mmoles), en piridina (5 ml), se agitó a 80°C toda la
noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió
sobre agua (50 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Se separó
la capa orgánica, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con salmuera,
se secó y se evaporó para dar el compuesto del título como un
sólido (40 mg, 0,08 mmoles); RMN: 1,6 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 7,1 (d,
1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8, 1 (s, 2H); m/z 470.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,13 ml, 1,5
mmoles) a una suspensión agitada de ácido
(R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
(0,154 g, 0,97 mmoles) (Método 3) en DCM (10 ml) que contiene DMF (1
gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche,
después se añadió
4-[anilinosulfonil]-2,5-dimetoxianilina
(200 mg, 0,65 mmoles)\dagger y
2,6-di-t-butilpiridina (0,14 ml, 0,66
mmoles), y la mezcla resultante se agitó otras 2 horas a temperatura
ambiente. Se añadió diclorometano (25 ml), y la mezcla se lavó con
agua (2 x 50 ml) y con salmuera, y después se secó. El material
volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre una columna Mega Bond Elut con gel de
sílice, eluyendo con 50% de EtOAc/iso-hexano, para dar el
compuesto del título como un sólido (0,125 g, 0,28 mmoles); p.f.:
194-195°C; RMN: 1,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (s,
3H), 6,9 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 8,3 (s, 1H), 9,1 (brs,
1H); m/z 447.
\dagger Este compuesto se dio a conocer en
"Manufacture of C.I. Pigment Yellow 97", Jauer, E. A., Groth,
K. R., Dorst, H., Freitag, R. y Kluge, S., PI
DD298254-A5 (Patente Alemena), 1992.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,15 ml, 1,8
mmoles) a una suspensión agitada de ácido
(R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
(0,18 g, 1,15 mmoles) (Método 3) en DCM (10 ml) que contiene DMF (1
gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche,
después se añadió
2,5-dimetoxi-4-[dimetilaminosulfonil]anilina
(200 mg, 0,77 mmoles)\ddagger y
2,6-di-t-butilpiridina (0,19 ml, 0,9 mmoles),
y la mezcla resultante se agitó otras 2 horas a la temperatura
ambiente. Se añadió diclorometano (25 ml), y la mezcla se lavó con
agua (2 x 50 ml) y con salmuera, y después se secó. El material
volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre una columna Mega Bond Elut con gel de
sílice, eluyendo con 50% de EtOAc/iso-hexano, para dar el
compuesto del título como una espuma (212 mg, 0,53 mmoles); RMN:
1,74 (s, 3H), 2,83 (s, 6H), 3,91 (s, 6H), 7,40 (s, 1H), 8,27 (s,
1H), 9,17 (s, 1H); m/z 399.
\ddagger Este compuesto se dio a conocer en
"Synthesis and application of some sulphonamido acid azo dyes and
sulphonamido direct azo dyes", Sebe, I. y Clopotar, M., Rev.
Roum. Chim., 1993, 38(9),
1083-9.
A una disolución agitada de metilamina (2,0 M en
metanol, 0,42 ml, 0,83 mmoles) en DCM (15 ml) se añadió una
disolución de
(R)-N-[2,3-dicloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(Método 1, 150 mg, 0,38 mmoles), en DCM (10 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después
se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con
salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna usando EtOAc como eluyente, para dar el
compuesto del título como una espuma (86 mg, 0,22 mmoles). RMN: 1,6
(s, 3H), 2,45 (d, 3H), 7,8 (q, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,2
(d, 1H) y 9,95 (br s, 1H); m/z 393.
Ejemplos
9-25
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, usando la amina apropiada para sustituir la metilamina,
usando como disolvente EtOAc, para obtener los compuestos descritos
a continuación.
Se añadió una disolución de
(R,S)-1-amino-2-propanol
(180 mg, 2,4 mmoles), en EtOAc (20 ml), a una disolución agitada de
(R)-N-[2-cloro-3-metil-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(Método 4; 400 mg, 1,1 mmoles) en EtOAc (20 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se lavó
con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, usando EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del
título como una espuma (260 mg, 0,62 mmoles). RMN: 0,95 (d, 3H),
1,6 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,6 (d, 1H),
7,8 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,9(s,
1H); m/z 417.
Ejemplos
27-30
Se repitió el procedimiento descrito en el
ejemplo 26, usando la amina apropiada para sustituir al
(R,S)-1-amino-2-propanol,
y usando EtOAc como disolvente, para obtener los compuestos
descritos más abajo.
Se añadió una disolución de
(R)-N-(2,3-dicloro-4-clorosulfonilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(Método 1; 0,3 mmoles) y piridina (0,33 mmoles) en DCM (5 ml) a una
disolución de
5-amino-2-metoxipiridina
(0,3 mmoles) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el DCM, y la mezcla
resultante se repartió entre EtOAc (5 ml) y HCl 1M (4 ml), se separó
la capa de EtOAc y se lavó con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, y después se secó y se
evaporó para dar el compuesto del título como una goma (50 mg). M/z
486.
\newpage
Ejemplos
32-37
Se prepararon los siguientes ejemplos mediante
el procedimiento del Ejemplo 31, usando la amina apropiada para
sustituir a la
5-amino-2-metoxipiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
38-43
Se usó el siguiente procedimiento para preparar
los Ejemplos 38-43.
Se añadió gota a gota
(R)-N-[2-cloro-3-metil-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida
(Método 4; 1,15 g) o
(R)-N-(2,3-dicloro-4-clorosulfonilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida
(Método 1; 1,59 g) en EtOAc (50 ml), a una disolución del
aminoalcohol apropiado (0,682 g) en EtOAc (50 ml) durante 5 minutos.
La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la
noche en una atmósfera de argón. La reacción se lavó con HCl acuoso
(1 M, 3 x 100 ml), y los extractos de EtOAc se combinaron, se
secaron, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo
se cromatografió en una columna Bond Elut, eluyendo con 50% de
EtOAc/isohexano para dar el producto como un sólido blanco,
típicamente con un rendimiento de 75%.
A una disolución agitada de metanotiolato de
sodio (25,2 mg, 0,36 mmoles) en DMA (5 ml) en argón, se añadió una
disolución de
(R)-N-{2-cloro-3-yodo-4-[(R,S)-2-hidroxi-propilaminosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(Ejemplo 45; 150 mg, 0,3 mmoles) en DMA (2 ml), seguido de cloruro
de cobre (I) (12 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se calentó hasta
150ºC, y se agitó a esta temperatura durante 24 horas. Se añadió
EtOAc (150 ml) seguido de agua (100 ml), y la suspensión resultante
se filtró a través de tierra de diatomeas, la cual se lavó con EtOAc
(100 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con
salmuera (3 x 100 ml) y se secó. La capa orgánica bruta se
concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía
en columna ultrarrápida, sobre sílice, usando como eluyente 10%-30%
de EtOAc en isohexano, para dar el compuesto del título (12 mg,
10%) como una goma incolora. RMN: 1,0 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,75 (m,
2H), 3,6 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25
(d, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z: 449.
A una disolución agitada de
(R)-N-[4-clorosulfonil-3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida
(Método 6; 200 mg, 0,41 mmoles) en EtOAc (10 ml) se añadió una
disolución de
1-amino-2-propanol
(0,11 g, 1,2 mmoles) en EtOAc (10 ml). La mezcla se agitó durante
20 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla
de reacción se lavó con disolución 1 M de ácido clorhídrico y con
disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Las capas
acuosas se eliminaron usando una columna Chem Elut. Los extractos
orgánicos brutos se concentraron a presión reducida, después se
cromatografiaron en una columna Bond Elut con 20 g de sílice,
usando como eluyente 20% de EtOAc en isohexano, para dar el
compuesto del título (165 mg, 74%). RMN: 1,0 (d, 3H), 1,6 (s, 3H),
2,8 (dd, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (d, 2H),
8,25 (d, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z 529.
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores comercialmente disponibles o se preparan fácilmente
mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no
limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de
partida usados en las reacciones anteriores.
Método
1
Se añadió en porciones
(R)-N-(2,3-diclorofenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(1,0 g, 3,3 mmoles) (Método 2) a una disolución enfriada (baño de
hielo) y agitada de ácido clorosulfónico (5 ml). La mezcla
resultante se calentó hasta 85ºC durante 270 minutos. La mezcla de
reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se
vertió sobre una suspensión de hielo/agua. La mezcla acuosa
resultante se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron
para dar un aceite. La purificación mediante cromatografía en
columna (10-20% de EtOAc/iso-hexano) dio el
compuesto del título como un sólido (0,80 g, 2,0 mmoles). RMN
(CDCl_{3}): 1,75 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,60 (d,
1H), 9,50 (s, 1H); MS: 398,400.
Método
2
Se añadieron 2,3-dicloroanilina
(2 g, 12,3 mmoles) y 2,6-di-t-butilpiridina
(3 ml) a una disolución de cloruro de
(S)-3,3,3,-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo
[producido in situ haciendo reaccionar ácido
(R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico
(1,95 g, 12,3 mmoles) (Método 3) con cloruro de oxalilo (1,2 ml,
13,5 mmoles) y DMF (una gota) durante 6 h a temperatura ambiente]
en DCM. La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró entonces y se purificó
mediante cromatografía en columna (10-20% de
EtOAc/iso-hexano) para producir un aceite, el cual se
recristalizó (DCM/iso-hexano) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (1,7 g, 5,6 mmoles). RMN (CDCl_{3}):
1,80 (s, 3H), 3,5 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 8,3 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H);
MS: 300, 302.
Método
3
El ácido
(R,S)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanoico
se resolvió según el método de resolución descrito en la Solicitud
de Patente Europea nº EP 524781 (descrito para la preparación del
ácido (S)-(-)), excepto que se usó
(1S,2R)-norefedrina en lugar de
(1R,2S)-norefedrina o
(S)-(-)-1-feniletilamina, para
producir el compuesto del título, [\alpha]_{D}^{20}
+18,1° (c, 8,8 en MeOH); el análisis de RMN del ácido en
presencia de
(R)-(+)-1-feniletilamina dio una
pureza enantiomérica de >98%. RMN (CDCl_{3}): 1,27 (s, 3H) para
el enantiómero (R), 1,21 (s, 3H) para el enantiómero (S).
Método
4
Se añadió
(R)-N-{2-cloro-3-metilfenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
(Método 5; 5,0 g, 17,8 mmoles) en porciones a ácido clorosulfónico
enfriado (0°C) (5,8 ml) durante 15 minutos, y después la mezcla se
calentó hasta 85°C. Tras 4,5 h, la mezcla de reacción se enfrió en
un baño de hielo, y después se vertió muy lentamente sobre una
mezcla agitada de hielo-agua (70 ml). La mezcla se
extrajo con DCM (2 x 75 ml), las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se
cromatografió sobre sílice con 20% de EtOAc/hexano como eluyente,
para dar el compuesto del título como un sólido (2,5 g, 6,6
mmoles). RMN (CDCl_{3}): 1,8 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,85 (s, 3H),
8,05 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,55 (br s, 1H); m/z 378.
Método
5
Se añadió una disolución de cloruro de
(S)-3,3,3-trifluoro-2-trimetilsilioxi-2-metilpropanoilo
(preparado a partir de ácido
(R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
(Método 3) como se describe en J. Med. Chem., 1999,
42, 2741-2746) (17,4 g, 70 mmoles), en DCM
(50 ml), a una mezcla agitada de
2-cloro-3-metil-anilina
(documento WO 9741846; 8,25 g, 141,6 mmoles) y piridina (7,1 ml,
87,5 mmoles) en DCM (100 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas, se lavó con ácido clorhídrico
1 M, con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con
salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol
(150 ml), se trató con ácido clorhídrico 2 M (130 ml), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el
metanol, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml), los
extractos de EtOAc se combinaron y se lavaron con disolución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secaron y
se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice, con DCM
como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido
(13,6 g, 48,4 mmoles). RMN (CDCl_{3}):1,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H),
3,75 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,85 (br s,
1H); m/z 280.
\newpage
Método
6
Se añadió
(R)-N-[3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Método 7) (4,92 g) en porciones a ácido clorosulfónico (18 ml) a
0°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 4 horas,
se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se vertió sobre
hielo-agua (200 g). La mezcla se extrajo en DCM (2
x 250 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml) y se secó.
El material volátil se eliminó por evaporación para dar el
compuesto del título (4,8 g) como una goma marrón. RMN (CDCl_{3})
1,78 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,53 (s,
1H); m/z: 490.
Método
7
A una disolución enfriada de
(R)-N-[3-amino-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Método 8) (12,5 g), en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) y agua
(70 ml), se añadió una disolución de nitrito de sodio (3,15 g) en
agua (70 ml), gota a gota. La mezcla de reacción se dejó agitar
durante 10 minutos, y durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
añadió con cuidado una disolución de yoduro potásico (22,2 g) en
agua (70 ml), y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente, se añadió, EtOAc (500 ml), y fase orgánica se lavó con
salmuera (300 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna, eluyendo con 5-20% de
EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (13,5 g) como un
sólido cremoso. RMN (CDCl_{3}) 1,76 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 7,05
(t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,97 (br s, 1H); m/z: 392.
Método
8
A una disolución agitada de
(R)-N-[3-nitro-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida
(Método 9) (14,3 g), en EtOAc (250 ml), en una atmósfera de
hidrógeno, se añadió paladio al 10% sobre carbón (1,6 g). La mezcla
de reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente toda la noche;
la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de
diatomeas, y el material volátil se eliminó por evaporación para dar
el compuesto del título (13 g) como un sólido marrón. RMN
(CDCl_{3}) 1,75 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 4,10 (br s, 2H), 6,61 (d,
1H), 7,08 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,77 (br s, 1H); m/z: 281.
Método
9
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 6, usando ácido
(R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
(Método 3) y
2-cloro-3-nitroanilina
(Tetrahedron, 1999, 56 (2), 165-173), excepto que se
usó 2,6-difenilpiridina en lugar de
2,6-di-t-butilpiridina. RMN (CDCl_{3}) 1,77
(s, 3H), 3,58 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,66 (d, 1H),
9,27 (s, 1H); m/z 311.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable
in vivo del mismo (en adelante compuesto X), para uso
terapéutico o profiláctico en seres humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Q, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más Q, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más Q, R^{8}T-, R^{9}-alquil C_{1-6}T- y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más Q, y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D,
- o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het que está opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más Q, y en la que, si el grupo Het tiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
- y el grupo R^{1}R^{2}NSO_{2}- está en orto con respecto a R^{7};
- uno de R^{3} y R^{4} es metilo, y el otro es trifluorometilo;
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, ciano, nitro, alquenil C_{2-6}-oxi, trifluorometiltio, halo, hidroxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, alcanoil C_{1-6}-(N-alquil C_{1-6})amino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonil(N-alquil C_{1-6})amino, tiol, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-6})amino-sulfonilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, carboxi, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, formilo, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{6} es hidrógeno o Q;
- R^{7} es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometoxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, formilo, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, amino, N-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, alcanoil C_{1-4}-amino, alcanoil C_{1-4}-(N-alquil C_{1-4})amino, nitro, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, tiol, alquil C_{1-4}-sulfanilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-4})_{2}aminosulfonilo, N'-(alquil C_{1-4})ureido o N'-(alquil C_{1-4})_{2}ureido;
- R^{8} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más R^{10}, y si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
- R^{9} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10} o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más R^{10}, y si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
- R^{10} es alquil C_{1-6}-M- opcionalmente sustituido con R^{16}, halo, hidroxi, ciano, formilo, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, tiol, sulfamoilo, fenilo opcionalmente sustituido con R^{16}, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con R^{16}, en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
\newpage
- Het es un anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 4 hasta 12 átomos, al menos uno de cuyos átomos anulares es el átomo de nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, y que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales escogidos de azufre, nitrógeno u oxígeno.
- Q es alquil C_{1-6}-M- opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}, alquenil C_{2-6}-M- opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}, alquinil C_{2-6}-M- opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}, R^{13}-M-, hidroxi, halo, ciano, tiol, sulfamoilo, nitro, carboxi, amino, carbamoilo, formilo o ureido;
- T es -O-, -C(O)-, -NH-, -N(N-alquil C_{1-6})-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(N-alquil C_{1-6})-, -N(N-alquil C_{1-6})C(O)-, -SO_{2}-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-alquil C_{1-6})- o -N(N-alquil C_{1-6})C(S)-;
- M es -O-, -N(R^{14})-, -C(O)-, -N(R^{14})C(O)-, -C(O)N(R^{14})-, -S(O)_{n}-, en el que n es 0-2, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^{14})C(O)O-, -OC(O)N(R^{14})-, -C(S)N(R^{14})-, -N(R^{14})C(S)-, -SO_{2}N(R^{14})-, -N(R^{14})SO_{2}-, -N(R^{14})C(O)N(R^{14})-, -N(R^{14})C(S)N(R^{14})-, -SO_{2}NHC(O)-, -SO_{2}N(R^{14})C(O)-, -C(O)NHSO_{2}-, -C(O)N(R^{14})SO_{2}-, o M es un enlace directo;
- D es alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, benzoilo, (grupo heterocíclico)carbonilo, fenilsulfonilo, (grupo heterocíclico)sulfonilo, fenilo o grupo heterocíclico enlazado a carbono, y en la que cada grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}, y en la que cada grupo fenilo o grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{10}, y si un grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de E;
- E es alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-alcanoilo C_{1-6}, fenil-alquilo C_{1-6}, benzoilo, fenil-alcanoilo C_{1-6}, fenil-alcoxi C_{1-6}-carbonilo o fenilsulfonilo.
- R^{11} es hidroxi, nitro, ciano, tiol, halo, ureido, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, formilo, sulfamoilo, N-alquil C_{1-6}-aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, alcanoil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más R^{10}, y si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
- R^{13} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, naftilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{10}, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más R^{10}, y si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de D;
- R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea un sustituyente sobre el carbono unido al átomo de nitrógeno de M;
- R^{15} es halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, alcanoil C_{1-6}(N-alquil C_{1-6})amino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonil(N-alquil C_{1-6})amino, tiol, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, carboxi, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcanoilo C_{1-6} o formilo;
- R^{16} es hidroxi, halo, ciano, alcoxi C_{1-6}, formilo, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, alcanoil C_{1-6}(N-alquil C_{1-6})amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-6})amino-sulfonilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo;
- y en la que, si uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es hidrógeno, los otros no pueden ser hidrógeno;
- o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más Q, cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido con uno o más Q, alquilo
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más Q,
y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono
anular con uno o más Q,
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo Het que está
opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más Q;
en la que Q se selecciona de hidroxi, acetamida, acetilo,
dimetilamino, metoxi o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} y
R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
fenilo, 4-metilfenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
4-acetilfenilo, 4-acetamidofenilo,
4-dimetilaminofenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo, metilo, etilo, isopropilo,
4-hidroxiciclohexilo,
1-metil-2-hidroxietilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
pirid-3-ilo y
5-metilpirid-2-ilo,
2-metoxipirid-5-ilo,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo
nitrógeno al que están unidos, forman
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo
o morfolino.
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R^{5} se
selecciona de cloro o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{6} se
selecciona de hidrógeno, cloro, yodo, metilsulfanilo o metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{7} se
selecciona de hidrógeno o metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
7. Un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, que se selecciona de:
(R)-N-[2,3-dicloro-4-(metilamulosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
(R)-N-{2,3-dicloro-4-[(1-metil-2-hidroxietilamino)sulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
(R)-N-[2-cloro-3-metil-4-((S)-2-hidroxipropilamino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
(R)-N-[2-cloro-3-metil-4-((R,S)2-hidroxipropilaminosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamidi;
(R)-N-{2-cloro-3-metil-4-[(3-hidroxiprop-2-ilamino)sulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
(R)-N-[2,3-dicloro-4-((S)-3-hidroxiprop-2-ilamino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
(R)-N-[2-cloro-3-metil-4-((S)-2-hidroxipropilamino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
(R)-N-[2-cloro-3-metil-4-((R)-2-hidroxipropilamino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables son como se
definen para la fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo)
el cual comprende:
(a) desproteger un compuesto protegido de
fórmula (II):
en la que Pg es un grupo protector
de
alcohol;
\newpage
(b) acoplar una anilina de fórmula (III):
con un ácido de fórmula
(IV):
en la que G es un grupo
hidroxilo;
(c) acoplar una anilina de fórmula (III) con un
derivado de ácido activado, de fórmula (IV), en la que G es un grupo
hidroxilo que puede estar protegido como un éster, éter o éter de
sililo;
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V):
en la que K es un átomo o grupo
saliente, y G es un grupo hidroxilo que puede estar protegido como
un éster, con una amina de fórmula
(VI):
(VI);R^{1}R^{2}NH
y después, si es
necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
otro compuesto de la fórmula (I);
ii) eliminar cualquiera de los grupos
protectores; o
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable in vivo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
10. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o
animal mediante terapia.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento de diabetes melitus, enfermedad vascular periférica e
isquemia de miocardio, en un animal de sangre caliente tal como un
ser humano.
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