CZ20003370A3 - Benzensulfonamidové deriváty a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Abstract

Sloučeniny I, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery, kde: kruh Xje fenyl nebo šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva kruhové atomy dusíku, kde tyto atomy dusíku jsou popřípadě oxidovány za vzniku N-oxidu; R1 a R2 jsou substituenty definované dle vynálezu; R3 a R4 jsou definované dle vynálezu ajsou to alkyl nebo halogenalkyl nebo společně tvoří cykloalkylový nebo halogencykloalkylový kruh; R5 je substituent definovaný dle vynálezu; Y-Zje vazebná skupina definovaná dle vynálezu; jsou vhodné při produkci zvýšené aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk. Farmaceutické kompozice, metody a způsoby přípravy sloučenin vzorce I.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které zvyšují účinnost pyruvátdehy drogenasy (PDH), způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují jako účinnou složku, způsobů léčení _ onemocnění spojených sesníženou PDH účinností, jejich použití jako léčiv a jejich použití při přípravě léčiv pro použití při zvyšování PDH účinnosti u teplokrevných živočichů, jako jsou lidé...

Dosavadní stav techniky

V tkáních adenosintrifosfát (ATP) poskytuje energii pro syntesu komplexních molekul a ve svalech pro kontrakci. ATP vzniká štěpením substrátů bohatých na energii, jako je glukosa nebo volné, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem. V oxidativních tkáních, jako jsou svaly, se převážná část ATP generuje.z acetylCoA, který vstupuje do cyklu kyseliny citrónové a tak dodávání acetylCoA, je kritickým determinantem produkce ATP v oxidativních tkáních. AcetylCoA vzniká buď β-oxidací mastných kyselin nebo jako výsledek metabolismu glukosy glykolytickým štěpením. Klíčovým regulačním enzymem při kontrole stupně tvorby acetylCoA z glukosy je PDH, která katalysuje oxidaci pyruvátu na acetylCoA a oxid uhličitý za současné redukce nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) na NÁDH.

U onemocnění, jako je diabetes mellitus, jak nezávislé na insulinu (NIDDM), tak závislé na insulinu (IDDM), je oxidace lipidů zvýšena a současně je sníženo využití glukosy, což vede k hyperglykemii. Snížené využití glukosy jak u IDDM tak u NIDDM je spojeno se snížením účinnosti PDH. Navíc následkem snížené PDH účinnosti může docházet ke zvýšené koncentraci pyruvátu a • · • · · ··;

tím ke zvýšené dostupnosti laktátu jakožto substrátu přo jaterní glukoneogenesi. Dá se proto očekávat, . že zvýšená účinnost PDH by mohla zvýšit stupeň oxidace -glukosy a- tím celkové využití glukosy a navíc snížit produkci glukosy játry. .Dalším faktorem spojeným s diabetes mellitus' je· zhoršená sekrece -insulinu, -která byla prokázaná ve -spojitosti¹ se snížením účinnosti PDH v. pankreatických β-buňkách (u genetického modelu diabetes, mellitus u krys, Zhou á j. (1996) Diabetes 45:580 až 586) .· , , . '

Oxidace glukosy je schopná, poskytovat více ATP molekul, na mol kyslíku než oxidace' mastných kyselin, V podmínkách, kdy požadavek na energii může převyšovat' dodávku energie, jako je ischemie myokardu, přerušované kulhání, mozková ischěmie. a reperfuse . (Zaidan a j., 1998, · , J. Neurochem.,. 70·:233 -'až 241), u posunu rovnováhy využití substrátu ve prospěch metabolismu glukosy zvýšením účinnosti PDH, je možno očekávat, že. se zlepší schop-,. nost udržovat hladiny ATP a tím i funkčnost- . '

U-látky, která je očekávat zlepšení ml é čné kys e 1, i ny s e schopna / zvýšit účinnost /PDH', se také může . ošetřovaných stavů, kdy přebytek cirkulující projevuje v některých'přípádech sepse.

Dichloroctová ,kyselina (DCA), která . zvyšuje účinnost PDH ' po akutní aplikaci živočichům (Vary aj,, 1988,. Circ. Shock, 24:3 až 18), byla /prokázána jako látka,, která má očekávaný účinek při snižování glykemie (Stacpoole a j/,'1978, N. Engl. J. Med, 298:526 až 530) a při lečemi ischemie myokardu (Bersin a

Stacpoole 1997·, American Heart. Journal, acidemie kyselinou mléčnou (Stacpoole a j Med. 3 0 9:390 až 3 9-6) .

134:841 až 855) a 1983, N. Ěngl. J.

• φφφφ ·· ·· φ φ φ φ φφφ · · · · ♦ · · · · · · · · · · · φ φ · « φ φφφ φ φφφφφφφ φ φ φ φφ φ φ - φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ

PDH je intrami.t.ochondriální múltienzymový komplex sestávající, z mnohočetných kopií několika podjednotek, včetně tří enzymových účinností El, E2 a E3, nutných pro úplnou konversi pyruvátu na acetylCoA (Patel a Roche, 1990, FASEB J., 4:3224 až 3233). El katalysuje. nevratné odštěpení C0₂ z pyruvátu, E2 vytváří acetylCoA a Ξ3 redukuje NAD na NADH. Dvě další enzymové účinnosti, jsou spojeny, s komplexem, specifické kinasy, která je schopná fosforylace El na třech serinových zbytcích a volně asociované specifické fosfaxasy, která Oboustranně obrací f osf o.rylaci. Fosforylace jednoho ze tří serinových zbytků činí El' neúčinným. Podíl PDH v aktivním (defosforylované stavu se stanoví rovnová-. hou mezi' účinností kinasy a fosfatasy. Účinnost kinasy. se může regulovat in vivo relativními koncentracemi metabolických.substrátů, jako jsou NAD/NADH,' CoA/acetylCoA a adenindifosfát‘(ADP)/ATP, jakož i dostupností samotného, pyruvátu.

Evropská patentová, publikace č. 625 516 popisuje sloučeniny, které j s.oU' schopné uvolňovat hladké svalstvo měchýře a které se mohou-použít při, léčení' neschopnosti udržet’ nutkání .· Nyní bylo. s překvapením zjištěno, že'sloučeniny obsahující také súlfonamidovou část popsané v .tomto vynálezu, mají velmi dobrou zvýšenou účinnost '.PDH,. vlastnost, která nebyla popsána v EP 625 516. Předložený vynález je založen.na' překvapivém zjištění, že uirČits s Σ gu.c sni ny zvyšuji PDH úciririost., což js cenná -vlastnost při léčení stavů spojených s poruchami využití glukosy,' jako je diabetes mellitus., obesita (Curto a j., 1997, Int. J. Oběs. , ·

21:1137 až 1142) á. ácidemie kyselinou mléčnou. Kromě toho sedá očekávat, že sloučeniny jsou použitelné u onemocnění, kdy je limitována dodávka na energii bohatých substrátů ke tkáním, jako jsou periferní vaskulární onemocnění (včetně přerušovaného kulhání), srdeční poruchya určité srdeční myopathie, svalové slabosti, hyperlipidemie a- atherosklerosa (Stacpoole a j.. , 1978, N. - Engl. J. Med., 298:526 až’ 53.0). Sloučenina, která « ··· · ·· ·« ··'·· • · · · · · - · · « · · • · · · 9 9 · 9 . « · · · '999 9 99999 99 9 ···· ···· ‘ '' 4 999 999 99 «9 99 99 aktivuje PDH může být' také použitelná při léčení Alzheimerovy nemoci (AD) (J. Neural Tránsm., (1998), 105:855 až 870).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

Y—Z

UH kde kruh X je fenyl nebo šestičlenný heteroarylový' kruh obsahující jeden nebo dva kruhové atomy dusíku, přičemž tyto atomy dusíku jsou popřípadě, oxidovány do formy N-oxidu,

R¹ a R² jsou' nezávisle, jak je def inováno. v odstavci (a) nebo.

.(b) ,. ' . ' . ''.,'..'.

R³ a R⁴ jsou jak je·definováno v odstavci (c) nebo (d) ,

R^s je jak je definováno v odstavci (e) nebo (f) ,

Y-Z je jako je 'definováno v odstavci (,g) nebo,, (h) , ' .

kde (a) buď R¹ a R² j sou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s .1 až 3 atomy uhlíku, pyridyl a fenyl, který je nesubstituovaný'nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle ze.skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 4 atomy, uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu a kyanoskupinu, ' .

nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu, thiómorfol.inoskupinu, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo. imidazolyl, (b) buď R¹ á R² jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující fěnyíovou skupinu substituovanou jednou mebo více skupinami P (kde P je. def inováno· rií že)', fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny .zahrnující alkylovou skupinu s í až.4 atomy uhlíku, aIkbxyskupinu s 1 až. .4 atomy, uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hyďroxyskupinu, atom halogenu a kyanoskupinu a kromě toho substituovanou jednou nebo. více skupinami· vybranými .ze skupiny zahrnující P,·· heterocyklickou. skupinu j inou než ne substituovaný pyridyl,. která je 'popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku jednou nebó více skupinami Q (kde Q je.definováno níže)-, a.· jestliže tato .heterocyklická' skupina obsahuje část -ŇH-, 'tento .dusík může být .popřípadě' substituován skupinou, vybranou ze skupiny zahrnující D.(kde D je definováno níže), naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami Q., > alkylovou skupinu se 4 až . 6 .atomy uhlíku,, cykloalkylovou skupinu se 3 až' 6. atomy‘uhlíku popřípadě substituovanou’ jednou nebo více . skupinami Q, .alkenylovou skupinu se 2 až 6’ atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6. atomy uhlíku, .alkylovou skupinu s 1 az -6 atomy uhlíku substituovanou jednou neoo víceskupinami V (kde V j e . def inováno níže) , R^s-T (kde R^s a T jsou definovány níže) á R⁷-alkyl-T--s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části (kde R⁷ je definováno níže) , .nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu jinou než nesubstituovanou morf.olinoskupinu, nesubstituoyanou thiomorfolinoskupinu, ne substituovaný piperidinyl, ne substituovaný pyrrolidinyl nebo nesubstituovaný imidazolyl, která je popřípadě substituována na • ··'·· · · · · · · · · , • · · · ♦ · '· · · · *

·.···' · · · ' · · · · · • · · · ······ · · · • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· ·· kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami Q (kde Q je definováno níže) a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-', tento 'dusík může být/popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny 'zahrnující D (kde D je definováno níže), .(c) buď R³ a R⁴ jsou nezávisle alkylová skupina s k atomy uhlíku,.popřípadě substituovaná od 1 do 2k+l atomů vybraných.ze skupiny zahrnující atom fluoru a cn_oru, kdé k je 1' až 3, za předpokladu, že R³ a R⁴ nejsou oba methylová skupina,.

nebo'R³ a R⁴ spolu dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu s m atomy, uhlíku, popřípadě substituovanou od '1 do 2m-2. atomů fluoru, kde -m ' j e. 3 až 5, (d) R³ a R⁴ .jsou obě methylové skupiny, '··''· (e) ·.'· R⁵ j e atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy. uhlíku, halogenalkýlová skupina s .1 až. 4 atomy uhlíku, 'al.ko.xyskup.ina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s ,1, až -4 atomy uhlíku, kyanoskupiha, . nitroskupina, alkenýloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormetbylthioskupina, (f) R⁵' je atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina,· alkylamino skup i na s 1 až 6 atomy uhlíku, diaikýlaminoskupina- s i až .6 atomy uhlíku v každé alkylové části,, aikanoylaminoskupina· s .1 až 6 atomy uhlíku, álkanoyl.(N-alkyl.) aminoskupina s. 1 až 6. atomy uhlíku v alkanoylové i- alkylové části, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až .6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl(N-alkyl)aminoskupina s 1. až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části., thioskupina, alky lšulfanylová skupina s 1 až 6' atomy uhlíku, alkylsulfinylová -skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s l.až 6,-atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová ·· · 4.4 4 · · · · 4 ·4 4 ··«···· 4

-4444.4444 4 44 4 • 4 4······

V . ··· *·· 44 .4 ·· 44 skupina.s i až 6 atomy uhlíku, N-di(alkyl)aminosulfonylóvá skupina s 1 až 6 atomy 'uhlíku v každé- alkylové části, karboxyskupina', karbamoýlová skupina, N- (alkyl)karbamoylová skupina s 1 až '6 atomy uhlíku v alkylové části, N-di(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až .6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, _ alkenylová skupina se- .2 ..až 6 atomy, .uhlíku, ..aikinylová/skupina ,. se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku, halogenalkýlová skupina s 5 .až . 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s až'6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 5 až 6 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina--3 5 až 6 atomy uhlíku, (g) Y-Z j e -NHC (0) -, .-OCE,-, -SCH_?-, -NHCH₂-, trans-vin-ylen a ethinýlen, ' .

(h) Y-Z je -NHC(S)- ,

R^s jé vybráno' ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, s i až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jednou nebo více skupínámi R⁸) , cykloalkylovou skupinu popřípadě. substituovanou jednou nebo více. skupinami R^a, het.erocykl ickou skupinu popřípadě substituovanou na kruhovém. atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R³, a jestliže tato heteřocykiická skupina -obsahuje část -NH-, tento dusík může'být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny' zahrnující D (kde D je definováno níže), . fenylovou . skupinu -popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, ' naftylovou skupinu ' popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R³,

R⁷ je heteřocykiická skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo .více skupinami R⁸ a jestliže tato heteřocykiická skupina obsahuje část γΝΗ-, tento., dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující

D (kde D je definováno níže), fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸,. naf tylovou, skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸,

R⁸ je trifluormethylová skupina, alkylová skupina s ·1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluor-'methoxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až -6 'atomy uhlíku, aikanoyloxyskupiná s 1. až 6 atomy uhlíku,, aminoskupina, alkylaminoskupina s l.až 6 atomy.uhlíku,.dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylamindskupina s 1 až 6 atomy-uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až .£ atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, nitroskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, thioskupina,- alkylsulfanylová' skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina . s 1 až 6’ atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminósulfonylová skupina sl až 6 atomy - uhlíku, N-di(alkyl)aminósulfonylová skupina s 1 až .6 atomy uhlíku v každé' alkylové části, karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 - atomy uhlíku'v alkylové části, N-(alkyl)karbamoyl alkylová skupina s .1 až 6 atomy uhlíku. ,v každé alkylové části, N-di. (alkyl) karbamoylalkylová skupina s .1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkýlová skupina s i až' 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až · 6 atomy uhlíku · v alkoxylové i 'alkylové části, fenylalkylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy-uhlíku v alkoxylové části,

P je vybráno ze skupiny zahrnující skupiny -alkyl-M- se 2 až. 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou jednou nebo více skupinami R⁹, . -alkenyl-M- se 2 až. 6 atomy uhlíku v alkenylové části popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁹, « ···« ·· ·· ·· ·· ,.'·.··· ««·«···· • ··· ···· ···· • · · · ········ · ' ·····»··· 9 ······ ···· ·· ·· alkinyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylová části popřípadě •substituovanou jednou nebo více skupinami R⁹ (s tou výhradou, že u třech předcházejících skupin R⁹ není substituent na atomu uhlíku připojenému k Μ) , R¹⁰-CH₂-M-, R^u-M-, thioskupinu, alkylsulfanylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfiny.lovou skupinu s 1 až' 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovoú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s . 1 až '61. atomy, uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu,· alkylaminoskupinu s 1 ^: až 6 atomy uhlíku, diálkylaminoskupinu s. 1 až 6 atomy uhlíku v· každé alkylově části, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl )_karbamoy•lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku , v, alkylově části, řídi (alkyl) karbamoylovou skupinu s 1 až. 6 atomy. .uhlíku v každé alkylově části, alkanoyloamihoskupinu s- 1’ až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylově části , .trifluormethylovou skupinu, trifíuor. .methoxy skup i nu, formyloyou skupinu, alkanoylovou'.-skupinu s 1 až 6 atomy, uhlíku, , alkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až

6. atomy uhlíku, .hydroxymethylovou skupinu, hydróxyacetylovou skupinu., N-dialkylaminosulf.onylovou skupinu s 1' až 6 atomy • uhlíku v každé , alkylově části, '-alkanoylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N(alkyl)aminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylo.vé i alkylově části, alkylšulfonylaminokarbonylovou. skupinu s 1 až 6 'atomy uhlíku v alkylově části, alkylsulfonyl-N(alkyl)aminokarbonylovou skupinu.

• 's 1 až 6 atomy_ruhlíku v každé alkylově části, alkoxyskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s .5 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více .skupinami'R⁸, naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸ a heterocyklickou skupinu^ popřípadě

···· substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R^a a jestliže tato heterocyklické skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno níže),

Q je vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv význam definovaný pro P, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxyskupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomhalogenu a .kyanoskupinu,

V je vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv význam definovaný pro Q, fenyl ovou . skupinu popřípadě substituovanou . j edríou nebo více skupinami Q,, naf tyl ovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo· více skupinami Q a he.terocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami Q a jestliže tato heterocyklické skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno níže),, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až. ' 6 atomy, uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo. více skupinami Q,

T je vybráno ze skupiny, zahrnující -0-, -C(0)-, -NH-, -N (Nalkyl)- s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)NH~, -NHC(O)-, -C(O)N(Nalkyl)- , s 1. áž 6 atomy uhlíku v alkylové částí, -N(Nalky.1) C.(Q) - s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -S0₂-, ,C(S) - , -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C (S) N(N-.alkyl) - s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -N(N-alkyl)C(S)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

M je vybráno ze skupiny zahrnuj ící -0-, -N(R¹²)-, -C.(O)-,

N(R¹²)C(0)-, -C(O)N(R¹²)-, . -S(0)n-, -0C(0)-, -C(0)0-, -N(R¹²)C('0)0-, -0C(0)N(R¹²)-, . -C(S)N(R¹²) -, -N (R¹²) C (S) - , -SO2N(R¹²)- č

N(R¹²)SO2- a -N(R¹²) C(0)N(R¹²) -, -N (R¹²) C (S) N (R¹²) - , -SO2NHC(O)-, -

9	9 9 9· 9 9 99 99 99 • 9 9 9-9 9 * « 9 • 9 9 9 99 9 9 99 9 9 99 9, 9999

* Λ . * * * * * * · ·

SO₂N(R¹²)C(O)-C(O)NHSO2~, -C(O)N(R¹²') S02- nebo ' M je přímá vazba, _ , . ' + '

D je vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až - 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6.atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6. atomy uhlíku v . alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou^;skupinu ,s 1 až 6 atomy uhlíku v - každé alkylové části, benzoylovou skupinu, (heterocyklická : skupina)karbonylovou skupinu,< fenylsulfonylovou skupinu, (heterocyklická'skupina)sulfonylovou skupinu, ’ fenylovou.skupinu nebo přes uhlík vázanou heterocyklickou skupinu, a kde jakákoliv alkylová skupina-s 1 až 6 atomy uhlíku může být popřípadě substituována jednou .nebo více '.Skupinami R⁹, •akde ' jakákoliv fenylové . skupina nebo heterocyklická skupina může být . popřípadě, substituována : na . kruhovém atomu Uhlíku jednou nebo . více'· skupinami vybranými z R^a, a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-,-tento dusík může být popřípadě substituován skupinou'vybranou z E,

E je vybráno ze skupiny, zahrnující- alkylovou skupinu s- 1 až 6 atomy uhlíku,- alkanoylovou skupinu s 1 až. 6 atomy uhlíku, alkylsulf onylovou. skupinu s 1 až 6 -atomy uhlíku,· alkoxvkarbonylovou skupinus 1 až 6 atomy .uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou. skupinu, N(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, . N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkanoylovou skupinu s 1- až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkanoylové části, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzoylovou skupinu,· fenylalkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části/ fenylálkoxy1.2 • ···· ♦· 44 44 «·

9 '9 <4 4 4 4*44 · ·· · 4 « * «44 4

444 4 4 4 4 4 4 444

4' 4 4 4 ’ 4 » 44 4

444.444 4· ·4 '4 4 44 karbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a fenylsulfonylovou skupinu,

R⁹ je vybráno ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu/ alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamirioskupinu s. 1. až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 - až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až .6 atomy uhlíku .v' alkylové části·, N-di (alkyl') karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, formylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N(alkyl)aminpsulfonylovou skupinu s' 1 až 6 atomy, uhlíku, N₇di-(alkyl) aminosulf onylovou skupinu s 1 - až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části ,.-alkylsulf onylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloaminoskupínu s· -1. až- 6 atomy uhlíku, heterocykl.ickou skupinu popřípadě substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou, nebo více skupinami R³ a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-,-tento dusík může být popřípadě -substituován skupinou vybranou z-e skupiny- zahrnující D (kde D je' definováno výše), fenylovou skupinu popřípadě -substituovanou· jednou nebo více skupinami. R³, naftylcvou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo. více skupinami R⁸, alkyl;sulfanylovou skupinu, s. 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku- a,-, alkylsulf onylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ je karboxy skup i na, .karbamoyl ová. skupina, N-(alkyl)- karbamoylová skupina s 1 až 6 'atomy uhlíku v alkylové ₍části, Ndi(alkyl)karbamoylová skupina / s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, sulfamoylová skupina·, Ň(-alkyl) aminosulfoňylová skupina s.l až 6 atomy uhlíku, N-di(alkyl)aminosulfoňylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až • ·

atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v.alkoxylové části,.alkanoýlaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklická skupina popřípadě, substituovaná na kruhovém atomu· uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸ a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno výše), fenylovou skupinu' popřípadě ..substituovanou jednou nebo ·, více. skupinami -R⁸^ nebo - naf týlovou, skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R^a,

R¹¹ . je. heterocyklická. ^skupina popřípadě substituovaná na. kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸ a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část. -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D . (kde D je definováno výše), fenylovou skupinu popřípadě' substituovanou jednou nebo více . skupinami ' R³., ,cykl oal kýlovou skupinu se. 3 až-6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou j ednou nebo více skupinami' R³ nebo naftýlovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R^a, ''

R¹² je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až ' 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou . R¹³, s tou výhradou, ' že R¹³ není substituentem. na atomu uhlíku' připojenému k atomů- dusíku, skupiny M,

Ř¹³ je atom halogenu, hydróxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxy-; skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se' 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoýlaminoskupina s . 1 až 6 atomy uhlíku, . alkanoyl-N(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6. atomy uhlí-'

·· ·· ·· ·· • · · · ' · · · · . <

• ·· · « · · · • · ··· · .* · · · • · · · · · · ·· ·· 99 ·· ku·, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, thioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 -atomy uhlíku, ' alkylsulfinylová skupina s.l až 6 'atomy uhlíku,’ alkylsulfonylová' skupina s 1 až 6 atomy: uhlíku, sulfamoylová skupina, N-(alkyl) aminosulf onylová,- skupina s 1 až atomy uhlíku, N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, v každé alkylové části, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamovlová skupina s · 3. .až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,-di (alkyl ).karbamoylová skupina s 1 až - , 1 .· atomy uhlíku v- každé alkylové části, alkoxykarbonylová. skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fořmylová; skupina, ..

n je 0 až 2, ,<

s tou výhradou,, že když R¹ a R² j sou obě jak- je .definováno v odstavci (a), R³ a R⁴ jsou obě jak je (c) , R⁵ je jak je definováno v odstavci.

Y-Z mus.í být -NHC(S)--, a jejich farmaceuticky přijatelné soli hydrolysovatělně estery, a s tou výhradou-, že když R³ a R⁴ jsou obě methylové skupiny, R^s je atom vodíku, atom fluoru nebo chloru, Y-Z je ethinylen, X je 'fenyl a. jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku' a druhá je pyrimidyl-NH-C(0)- nebo triazinyl-NH-C(0)- (kde tpiazinový kruh nebo pyrimidinový kruh je substituován methylovou¹ skupinou, methoxyskupinou nebo dimethylaminoskupinou), potom část molekuly -SO₂NR¹R² nemůže být v orthopoloze k Y-Z, a s výhradou, že.touto sloučeninou není:

-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-N-(3-methyl-2-pyridinyl)-benzensulf onamid, definováno v odstavci (e) a kruh X je fenyl, nebo jej.ich in vivo • ·*♦· ·· 4· • · · · 44 4 4 «444 4 4· 4 ·

44.4 4 4444· • 4

Ν - {-4 - [Ν, N-bis- (sek ..butyl) aminosulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2 methyl-3,3, 3-trif luorpropanamid nebo ' N-Á-[N,N-bis-(isobutyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid.

V tomto popisu výraz alkyl' zahrnuje jak přímé tak rozvětvené alkylové skupiny., ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, jako je propyl, jsou specifické pouze pro přímý řetězec. Například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje propyl, isopropyl a terč.butyl. Avšak odkazy' na jednotlivé, alkylové skupiny, jako je propyl jsou specifické pouze.pro přímý řetězec a odkazy.na jednotlivé' rozvětvené alkylovéskupiny, jako je isopropyl, -jsou specifické pouze pro rozvětvený- řetězec.

Podobné pravidlo'je také aplikováno na další skupiny, například halogenovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje 1-chiorěthyl a 2-fluorethyl. Výrazem·· halogen se míní atom fluoru, chloru,, bromu a. jodu. Výrazem .jakákoliv-alkylová·. skupina ·· s 1 až 6 ' atomy uhlíku se míní to, že se to týká všech skupin, které- obsahují alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, například se.tento výraz také' může týkat alkanoylové skupiny š. 1 až 6 atomy uhlíku, jestliže je v odstavci zmíněna. Heterocyklíckou skupinou je nasycený, částečně’ nasycený nebo n<znt ovronv mnn ζίγά/Ιτ 1 i rlrv mobn hi rlr Ί η γΊτλζ ·. Ir‘ví i bi nboobn-i /r τ’ Λ . zj atomů, . z nichž je alespoň jeden vybrán ze skupiny zahrnující atom dusíku, síry nebo .kyslíku, který může být, pokud, není jinak uvedeno, vázán přes atom uhlíku nebo dusíku, kde skupina -CH₂- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)-, kruhový atom dusíku může popřípadě nést alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy .uhlíku a tvořit kvarterní sloučeninu .nebo kruhový atom dusíku a/nebo síry může být popřípadě 'oxidován na formu N-oxidu nebo S-oxidů. Jako příklady vhodných heterocyklických skupin. lze uvést morfolinoskupinu, piperidyl,. pyridyl, pyranyl, pyrro16 ··»· • ·· ·· ft ·

I · • ·· '·· lyl., isothiazolyl, indoly!, chinolyl, thienyl,. -1,3-benzodioxolyl, ťhiadiazolyl, piperazinyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, thiomor.folinoskupinu, pyrrolinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyranyl, imidazolýl, pyrimidyl, .pyrazinyl, pyridazinyl, isoxazolyl, N-methylpyrrolyl, 4-pyridon, 1-isochinolon, 2-pyrrolidon, 4-thiazolidon, pyridin-N-oxid a chinolin-N-oxidJ ,

Šestičlenným heteroarylovým kruhem obsahujícím jeden nebo dva kruhové atomy dusíku, kde atomy dusíku jsou oxidovány na formu N-oxidu je nenasycený monocyklický kruh obsahující šest. atomů. Jako příklady lze uvést pyridin, pyrimidin, pyrazin a pyridinN-oxid .

Vhodnými příklady skupin, kdy R¹ a R² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří héterocyklickou. skupinu, jsou morfolinoskupina, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, thiomorfolinoskupina, pyrrolinyl, homopi”· perázinyl, pyrrolyl, imidazolýl, pyrazolyl, pyrazobinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, indolyl, isoindolyl a berizimidazolyl. Zejména vhodné, jsou morfolinoskupina, piperidyl, piperazinyl, .indolinyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, thiomorfolinoskupina, pyrrolinyl a homopiperazinyl.

Příkladem alkanoyloxyskupiny s .1. až 6 atomy uhlíku je acé4_ rz-,1^·, 4 V, -λ T)^.< 1^1 A- r II -,1 rX 1 ' Z £ r υυΛγ o JN.U.UJ ma . . r i 1.Λ.Χ a, dý ci _l a»'ci j_ x/x/ixy xu vc oRupiíiy o x αχ Q axumy uhlíků v alkoxylové části j sou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n- a terč.butoxykarbonyl. Příklady alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy, uhlíku. jsou methoxy skupí na, . ethoxyskupina a propoxyskupina. Příklady alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy.uhlíku jsou formamidoskupina, acetamidoskupina a propionylaminoskupina. Příklady alkylsulfanylové skupiny s 1 až '4 atomy uhlíku jsou methylthioskupina a ethylthioskupina. Příklady alkylsulfnylové s-kupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylsulfinyl a ethylsulfinyl. Příklady alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 • 9999 99 99 99 99

9 9 * 99 9 9 99 9 • · · · · »9 9 .« 99 9 • 9999 999 99 999

-, -, · 9 99 9:9 999 / 9*9999 99 99 9999 atomy uhlíku¹' jsou mesyl a-ethylsulfonyl. Příklady alkanoylově skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou propionyl a.acetyl. Příklad alkylaminoskupiny s,· 1 až 6 atomy uhlíku jsou methy,laminoskupina a . ethylaminoskupina. Příklady dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé . alkylové 'části jsou di-N-methylaminoskupina, di-(N-ethyl)aminoskupinu a N-ethyl-N-methylaminoskupina.. Příklady. alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i- alkylové. části jsou methoxymethyl a propoxyethyl. Příklady, karbamoylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, v alkylové, části jsou' karbamoylmethyl a 2-karbamoylethyl Příklady N-alkyl- karbamoyl alkyl ové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v .každé alkylové části jsou· N-(methyl)aminokarbonylethyl a N-(ethyl)aminokarbonylpropyl. Příklady' N-di(alkyl) karbamoyl - alkylové skupiny ..s 1 ,až 6 atomy uhlíku V každé alkylové, části jsou N,N-(dimethyl)aminokarbonylethyl a N(méthyl)-N-(ethyl)aminokarbonylpropyl) Příklady.alkenyloxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku jsou vinyloxyskupina·a allyloxyskupina. ' Příklady eykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku jsou-, cyklopropyl a cyklohexyl. Příklady, alkenylová skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku jsou vinyl, allyl a 1-propenýl. Příklady alkinylové skupiny se.. 2 až 6 atomy .uhlíku jsou ethinyl, 1-propinyl a 2-propinyl. Příklady halogenalkoxyskupiny s' 1' až 4 atomy uhlíku jsou 2-fluorethoxyskupina a· 1brompropoxyskupina. Příklady alkanoyl-N-(alkyl)aminůskupiny s '1 až '6 atomy uhlíku v alkanoylově i alkylové části, jsou (Nmethyl) formamidoskupina. a (N-propyl) acetamidoskupina , Příklady alkylsulfonylaminoskupiny s.1 až 6 atomy uhlíku jsou methylsulfonylaminoskupina .a ethyl sul f onylaminoskupina .· Příklady alkylsUlfonyl-Nyalkylaminoskupiný s 1 až · 6 .atomy uhlíku v každé alkylové části jsou methylsulfonyl-(N-ethyl)-aminoskupina a ethylsulfonyl-(N-butyl)-aminoskupina. Příklady.N-alkylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou N-(methyl)-

• v···	«· ··	99
	··	• · ·	* · · ·	•
		··· · ·	• - · · ·	• 9
	•	• · · ·	··· · · ·	•	•
18		• · ·	• · ·	• ·
		··.	··

aminosulfonyl a N-(ethyl)aminosulfonyl. -Příklady N-dialkylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé .alkylové části jsou N, N-(dimethyl) aminosulfonyl a-N-(methylj-N-(ethyl)aminosulfonyl. Příklady N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou methylaminokarbonyl a ethylaminokarbonyl. Příklady N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jsou dimethylaminokarbonyl a me.thylethylaminokarbonyl . Příklady fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou benzyl a fenethyl., Příklady fenylalkoxyskupiny s 1 až 6. atomy uhlíku v alkoxylové části jsou benzyloxyskupina a fenylethoxyskupina. Příklady alk.anoylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou acetylaminosulfonyl a propionylaminosulfonyl. . .Příklady alkanoyl-N-álkylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části jsou acetyl (N-methyl) aminos.ulfonyl -a propionyl(N-ethyl)aminosulfonyl. Příklady alkylsulfonylaminokarbonylové skupiny s 1 až 6. atomy uhlíku v alkylové části jsop. mesylaminokarbonyl a' ·ethansulfonylaminokarbonyl. Příklady alkylsulfonyl-N-alkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku- v každé alkylové části jsou N-(methyl)mesylaminokarbonyl a N-(methyl) ethansulfonylaminokarbonyl,.· „Příklady alkoxyalkanoylové skupiny s .1 až S atomy uhlíku v alkoxylové i alkanoylové. části jsou methoxyacétyl a ethoxypropionyl. Příklady fenylalkanoylové skupiny s 1 až- 6,- atomy uhlíku v alkanoylové části jsou fenylacetyl a fénylpropionyl. Příklady (heterocyklická Skupina)karbonylové skupiny jsop pyrid-3ylkarbonyl a pyrimid-2-ylkarbonyl. Příklady (heterocyklická skupina)alkanoylové -skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části jsou pyrid-3-ylacetyl a pyrimid-2-ylpropionyl. Příklady fenylalkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v f - .

alkoxylové části jsou benzyloxykarbonyl a fenethyloxykarbonyl.

• · · · ·'· ' ’ · * · · ··· • · · · · · · · · ··· · · · · · ·· « ··· · ····· · · · • · · '· · ·· · • ·· ·· ·· . ·· · ·

Dále se vynález týká Sloučeniny' obecného vzorce I uvedeného výše, kde:

kruh X je -fenyl nebo šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva kruhové atomy dusíku, kde tyto atomy dusíku jsou . popřípadě oxidovány za vzniku N-oxidu,

R¹ a R² jsou nezávisle jak je de.finováno v odstavci- (a) nebo (b) ,_ ..... ........... λ -i/' ... _. ý . ... . ......

R³ a R⁴ jsou jak je definováno, v odstavci (c) nebo (d), ,

R⁵ je jak je definováno v odstavci (e.) nebo .(f) ,

Ý-Z je jak je definováno v odstavci (g) nebe (h), kde·:' . , ' (a) buď R¹ a R² jsou každý nezávisle’vybrány ;ze skupiny zahrnující atom. vodíku, alkylovou . skupinu'·, s. 1 až 3 -atomy uhlíku, . pyridyl a fenyl, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo dvěma .substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, zahrnující- alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; hydroxy skupí i nu, atom. halogenu a kyanoskupinu, nebo R¹ , a R² spolu dohromady -.s atomem dusíku,’ ke kterému j sou připojeny, tvoří morfolinoskupinu, thiomorfo.linoskupinu, pipe.ridinyl, pyrrolidinyl nebo imidazolyl, (b) buď R¹ a R² jsou, každý nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami P (kde P je definováno níže), heterocyklickou skupinu jinou než nesubstituovaný pyridyl, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Q (kde Q je definováno níže), naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo

více skupinami Q, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až' 6 atomy uhlíku, 'alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu šl až 6-atomy uhlíku substituovanou jednou nebo více skupinami V (kde. V je definováno níže), R^ST- (kde R^s a T j sou· definovány níže) a R⁷-alkyl-T- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (kde R⁷ je definováno níže)·, nebo R¹ a R spolu. dohromady s atomem dusíku,, ke kterému .jsou připojeny, .tvoří heterocyklickou skupinu jinou než'morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinyl,. pyrrolidinyl nebo imidazolyl, (c) buď R³ a R⁴ jsou ' nezávisle alkylová skupina s. k atomy uhlíku, popřípadě substituovaná od 1 do.2k+l atomů vybraných ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, kde k je 1- až 3, za předpokladu, že. R³ a R⁴ nejsou oba methylová skupina, nebo R³ a R⁴ spolu dohromady s atomem¹ uhlíku,' ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu s- m atomy uhlíku, popřípadě substituovanou od 1 do 2m-2 atomů fluoru, kdem je 3 i · .

až 5, (d) R³ a R⁴ jsou obě methylové skupiny, (e) R^s je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4' atomy uhlíku,' halogenalkýlová skupina s .'1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano skup i na,, nitroskupina, al-kenyloxýskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylthioskupina, · (f) Ř⁵ je atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 ,až 6 atomy uhlíku, diálkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl (N-alkyl) aminoskupina s 1 až '6 atomy ' · · 21 ' ....... ·· ·· ·· * uhlíku v. alkanoylové i alkylové části, alkylsulf.onamidoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl-(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku . v každé alkylové. části, thioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina .s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku, N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1' až 6 atomy uhlíku.v každé, alkylové části; ^: karboxy-skupina, .karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,, N-di (alkyl) karbamoylová skupina s. 1. až 6 atomy uhlíku’v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku, aíkenylova skupina se ,2 až 6 atomy uhlíku, aikinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, . alkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíků, halogen.alkylová skupina s- 5 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskúpina . s -,5 až 6 atomy .uhlíku, halocenalkoxyskupina. s 5 až 6 Atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina s 5 až 6 atomy uhlíku, .· _ (g) Y-Z je -NHC(O)-, -OCH₂-, -SCH₂-, -ŇHCH₂-_ř trans-viny len a ethinýlen, .(h) Y-Z je -NHC (3) -,

R⁶ je, vybráno, ze.skupiny zahrnující alkylovou skupinp s' 1 . až 6· atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku·,heterocyklickou skupinu .popřípadě substituovanou jednou nebo’ více 'skupinami R³,. fenylovou, skupinu popřípadě substituovanou jednou· nebo více skupinami R⁸, naftylovou· skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami, R³,

R⁷ je heteřocykiická skupina, popřípadě· substituovaná jednou nebo více skupinami R³, fenylová skupina popřípadě substituo22 váná jednou nebo více skupinami R⁸, naf tylová ‘skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami R^s, '

R⁸ je trifluormethylová skupina, alkylová skupina š 1 · až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluormethoxýskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 .až 6 atomy uhlíku-, al.kanoylová. skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,, aminoskupina, álkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina. s 1 až. 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aikanoylaminoskupina S 1 ' až .6 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6- a.tomy uhlíku'v alkanoylové i alkylové části, nítroskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, .'alkoxykarbonylová skupina· s 1 až 6- atomy uhlíku v aikoxylové části, thioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až , atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl sul fonylová skupina s' 1 '.až 6 atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina, s 1 až 6’ atomy, uhlíku, - N-di.( alkyl) aminosul fonylová skupina .s 1 až 6 atomy ' uhlíku v každé alkylové části, karbamoylalkylová skupina s. 1 až;

atomy uhlíku v alkylové části, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina - s 1 až 6 atomy .uhlíku v každé alkylové části, Ndi (alkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atomy Uhlíku v ' . každé alkylové' částihydroxyalkyl ová skupina s 1 až .6 atomy uhlíku -nebo alkoxyálkylová .Skupina' s 1. áž 6 atomy uhlíku, vaikoxylové· i alkylové části, ' .

P je vybráno ze skupiny zahrnující skupiny R⁹-alkyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové.části, R⁹-alkenyl-M- se 2. až· 6 atomy uhlíku v.alkenylové části,. R⁹-alkinyl-M se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části,. R¹⁰-CH2-M, R^ll.-M-ř thioskupinu, alkylsulfanylovou skupinu s 1 až· 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou sku/ pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1- až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu,, nitroskupinu, karboxysku• •44' β

4 4 pinu, alkoxykarbonylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupinu.s.l až 6 atomy, uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinu, N(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,. N-di (alkyl) karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části; alkanoylaminoskupi.nu s 1 až 6 atomy uhlíku, . alkanoyl (N-alkyl.) aminoskupinu s -1 až S atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, .trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou' skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku-, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2' až 6 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminosulfonylovou skupinu,s 1 až 6 atomy uhlíku, N-di (alkyl) aminosulfonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinu s -5 až 6 atomy Uhlíku, alkenyloxyskupinu s 5 až 6. atomy uhlíku, fenylovou skupinu.popřípadě substituovanou jednou nebo více-skupinami R⁸; naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo' více skupinami R³ a heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, '

Q j^e vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv význam definovaný pro P., alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 .atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, a kyanoskupinu,

V je vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv význam definovaný pro Q, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou, jednou nebo více skupinami Q/ naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami Q nebo heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami Q,

T je- vybráno ze skupiny zahrnující zahrnující' -0-, -C(0)-,

NH , -N (N-alkyl)·- s 1 až. 6 atomy uhlíku, -C(0)NH-, -C(O)N(N2.4 alkyl)-s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové čás*éi*,*‘-SO*f, *-C(S)*-, -C(S)NH-, -C(S)N(N-alkyl)- . s 1 až 6 atomy uhlíku . v alkylové části, ,

M je vybráno' ze skupiny zahrnuj ící -0-, -N(R¹²)-·, -N (R¹²) C (O)-^;,

-C (O) N (R^xz) - , -S (O.)_ri-, -OC(O)-, . -C(O)O-₍· -N (R¹²) C (O) O-, -OC(O)N’ (R¹

C (S)N(R¹²).- , -N(R¹²)C(S), -SO₂N(R^x2)

-N(R¹²) SO,

N (R¹²) C (O) N (R¹²) - , -N(R¹²) C (S) N(R¹²) nebo je M přímá'vazba,

-SO₂NHC (O)

-C(O)NHS0,

R⁹ je vybráno ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu,, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1' až 6 atomy úhlíku v. každé alkylové části, karboxyskupinu., alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy úhlíku v alkylové části, N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v. každé., alkylové části, sulfamoylovou skupinu, , Nalkylaminosúlfonylovou skupinu s. 1 až 6· atomy uhlíku, Ndialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy.uhlíku v každé alkylové části, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jednou, nebo více skupinami R⁸, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R³, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou, jednou, nebo více skupinami R⁸, alkylsulf anylovou skupinu s .1 až- 6 atomy uhlíku, alkyl sulfinylovou skupinu s. 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulf ony lo vou. skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ je karboxyskupina, karbamoylová skupina, .N-(alkyl)·karbamoylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, řídi (alkyl) karbamoylová skupina s I až 6 atomy , uhlíku v každé alkylové části, sulfamoylová skupina,, N-(alkyl).aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklická • · • ·· · β

• ·· skupina popřípadě substituovaná jednou riebOx více skupinami R⁸, fenylová skupina, popřípadě substituovaná jednou .nebo více skupinami . R⁸ nebo naftylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami R⁸,

R¹·¹ je' heteřocykl'ická^; skupina popřípadě substituovaná, jednou nebo .více skupinami R⁸, fenylová skupina popřípadě, substituovaná jednou nebo více skupinami. R⁸ nebo naftylová. skupina popřípadě substituovaná jednou’.nebo více skupinami R^s·,

R¹² je atom vodíku, nebo alkylová skupina s 1 až '6. atomy .uhlíku, n j e. 0 až 2, s tou výhradou, že když . R¹ a ’R² jsou obě jak je definováno v odstavci (a), R³ a R⁴ j sou obě jak jě. def inováno· v odstavci (c) , R⁵ je jak je definováno v odstavci (e) a kruh X.je.fenyl, Y-Z musí být -NHC(S)-, 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich· in vivo. hydrolysovatelné estery, výhradou, že touto sloučeninou není: . '

4- (3-hydpoxy-3-methyl - l.-but inyl) -N- (3-methyl -2 - pyridiny 1) -benzensulfonamid, ' ,

N- (4·- [Ν,Ν-bis- (sek.butyl) aminosulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorprcpanamid nebo ;

N-{4-[Ν,Ν-bis-(isobutyl)aminosulfonyl]fenyl)-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid.

Dále se vynález týká sloučenin obecného vzorce I,. jak je uveden výše, kde:

kruh X _:je fenyl nebo šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva kruhové atomy dusíku, kde tyto atomy dusíku jsou' popřípadě oxidovány za vzniku N-oxidu, . ...

buď R¹ a R² jsou každý nezávisle vybrán se skupiny zahrnující atom vodíku,, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více· skupinami P, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami P a jestliže tato heterocykl.ická skupina obsahuje část -NH-,· tento dusík může.být' > popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo.více skupinami P,· cykloalkylovou- skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou, nebo více skupinami ’P, alkenylovou skupinu se 2 ,až -6 atomy uhlíku,, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu· s 1’ až 6 atomy' uhlíku substituovanou - jednou nebo více skupinami V,' R^ST- a R⁷-alkyl-Ts 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomem· dusíku, ke kterému j.so.u připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami P a jestliže 'tato heterocyklická skupina obsahuje čás-t -NH-, tento dusík může' být popřípadě substituován ·· skupinou .. vybranou , ze skupiny, zahrnuj ící D, buď R³ a R⁴ jsou nezávisle, alkylová skupina s k atomy uhlíku, popřípadě substituovaná' od 1 do 2k+l atomů vybraných ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, kde. k je 1 až 3, nebo R³ a R⁴ spolu dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylový kruh.s mýatomy uhlíku, popřípadě substituovaný od 1 do 2m-2 atomů fluoru, kde m je 3 až 5,.

• · ·« • · a

R⁵ je atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkánoylaminoskupiha s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové ialkylové části, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy-uhlíku, alkylsulfonyl-(N-alkyl)aminoskupina -s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové.části, thioskupina, alkyl s.ul fanylová ' skupina s 1 až 6 atomy 'uhlíku, aíkylsulfinylová skupina s 1 až 6' atomy uhlíku, alkyl sul fonyl ová skupina s 1 až , 6 atomy uhlíku, suif amoylsul f ona-mi do skupina¹, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až .6 atomy.uhlíku, N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyskupina, karbamoylová skupina, .N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-di(alkyl)karbamoylová skupina ,s 1 až 6 atomy uhlíku v každé ‘alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy .uhlíku,· alkenylová .skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, - alkinylová skupina se 2 až S atomy uhlíku, alkylová skupina s 5 až, 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina's 5 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s

I; , až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s .5 až. 6 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina s 5 až 6 atomy uhlíku,

Y-Z je. -NHC(O)-, -NHC(S)-, -OCH₂-, -SCH₂-, -NHCH.-, transvinylen a ethinylen,

R⁶ je-vybráno, ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou, jednou nebo více skupinami 'R⁸)., cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R^a, heterocyklickou .skupinu popřípadě substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸, jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popři28

4 9 4 • · · « • 4 · . <

4· · * · 4« • · 4 4 • · 4 · ·9 · • »4 ·

4 4 4

4 pádě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D, fenylovou skupinu .popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více .'Skupinami R⁸, .

R⁷. je heterocyklická skupina popřípadě substituovaná ..na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸, a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-,.tento dusík může.být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D, 'fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami . R⁸, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, : .

R⁸ je trifluormethylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1. až 6 atomy uhlíku, a lkanoyl oxýs kup i na s: 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina,¹' alkylaminoskupina s 1 až '6. atomy uhlíku,.dialkylaminoškupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina s 1: až 6 atomy Uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, v alkanoyiové. i alkylové části, nitroskupina, karboxyskupina,- karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová' skupina s 1 až .6- atomy uhlíku v alkoxylové . části, thioskupina, .alkylsulfanylová, skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6. atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-di(alkyl)aminosulfonylová.'skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové , části·, N-(alkyl) karbamoyl alkylová skupina' s 1 až 6 atomy, uhlíku v každé alkylové části, N-di(alkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6

29·· 99 99 « • · · · · · 9

9 9 9 9 9 9 atomy, uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až**6**átomý* uh*l£ku**v ** alkoxylové i alkylové části, fenylalkylová Skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s alkylové části nebo fenylalkoxyskupina s 1 až 6. atomy uhlíku v alkoxylové části,

P je je vybráno ze. skupiny zahrnující skupinu alkyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové-části, popřípadě substituovanou jednou nebo.·, více’ skupinami R⁹, alkenyl-M Se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁹, alkinyl-M se 2 až 6 atomy, uhlíku, v,''alkinylové části popřípadě substituovanou jednou nebo více; skupinami R⁹ (s tou výhradou, že tři předcházející skupiny R⁹ nejsou substituentem na atomu uhlíku připojenému k Μ) , R¹⁰-CH2-M, ' R¹¹-M-, thioskupinu, alkylsulfanylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkylsulfinylóvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylcvou skupinu s '1. až 6 atomy uhlíku, sulfamoýlovou skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, ,hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl ovou skupinu s 1 až .6·· atomy- uhlíku á 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu,.alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, dialkylaminoskúpinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé 'alkylové části, karbamoylovou skupinu, N·-(alkyl) karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-di.(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6.atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku 'v alkanoylové i alkylové části,_;. trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinp, formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminósulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, N-di (al-kyl) aminósulf onylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylamino99 ··

0.

sulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N(alkyl)aminosulfonylovou.skupinu s 1 až 6. atomy uhlíku v alkanoylové i alkyíové části, alkylšulfonylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v. alkyíové části,· alkylsulfonyl-N(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyíové části, alkoxyskupinu s 1 až 6' atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 “až 6’ atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸,. naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R^s a' heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více. skupinami . R^a, a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující

Ď,

V je vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv význam definovaný pro P,,₍ fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami' P', naftylovou skupinu popřípadě' substituovanou jednou nebo více skupinami P nebo heterocyklickou. skupinu popřípadě substituovanou. na kruhovém atomu, uhlíku jednou nebo ví.ce skupinami P a jestliže tato heterocyklická' skupina obsahuje část --NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze. skupiny zahrnující D nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6. atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami P, . .

T je vybráno ze _; skupiny zahrnující zahrnující -0-, -C(0)-, NH-, -N(N-alkyl)- s 1 až 6 atomy uhlíku,.-C(O)NH-, -NHC(0)-, C(0)N(N-alkyl)- s 1 až 6 atomy uhlíku v· alkylově části, -N(Ňalkyl)C(O)- s 1 -až 6 atomy uhlíku v alkylově části, -S0₂-, C(S)- ,' -C(S)NH-, -NNC(S)-, -C (S) N (N-alkyl) - s 1 až 6 atomy uhlíku v' alkylově části a -N(N-alkyl)C(S)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylově části, ··· · · · · · · φ · • c ·« ' · « · · Φ · · · φ φ · · · ··· · · · · · · ··· · ····

Μ je vybráno ze skupiny zahrnující -0-, -NT!?¹*!-, **-C !t>) -, ** N(R¹²)C(O)-z -C(O).N(R¹²).-, -S (0)n-, -0C(0)-, -C(0)0-, -N(R¹²)C(0)0-, -OC (O) N (R¹²) - , -C(S)N(R¹²)-N (R¹²) C (S) - , -SO2N(R¹²)- N(R¹²)SO2- a -N(R¹²) C (O)N(R¹²) - , -N (R¹²) C (S) N (R¹²) - , , -SO2NHC (O) - , SO₂N (R¹²) C (O) -C(O)NHSO2-, -C(O)N(R¹²) S02- nebo M je přímá vazba,

D je vybráno ze- skupiny'zahrnující alkylovou skupinu ' s 1 až 6 , atomy uhlíku,· alkanoylovou . skupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 . až 6 atomy uhlíku,,, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až'6. atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou, skupinu·s 1 až 6 atomy,uhlíku v každé alkylové části, benzoylovou skupinu; (heterocyklická skupina)karbonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, (heterocyklická skupina)sulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přes. ·uhlík . vázanou hetero> ' ' · cyklickou skupinu, a kde jakákoliv alkylová skupina s 1 až 6· atomy'uhlíku může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami R⁹, a kde jakákoliv fenylová skupina nebo heterocyklická skupina může být popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z R³, a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou z E,

E je.vybráno ze skupiny_yzahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6.

.atomy uhlíků, alkanoylovou .skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, · karbamoylovou skupinu, N(alkyl)karbamoylovou' skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkanoylovou , skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i • · · * ' 4 4 · »4444 4>

444 4

44 ·· alkanoylové části, fenylalkylovou. skupinu s, 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzoylovou skupinu, fenylalkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až .6 atomy uhlíku v alkoxylové části a .fenyl sul fonylovou, skupinu,

R⁹ je vybráno ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoQlfiini mi <=; ' Ί . λ £ a.1~ γίγπλζ lihl í.kn tz Ifp .λ 1 ΙγλζΊ . rácsf ΐ . rhnvv - .

~ ~ 1 ----7 ' ' - w . w — , . - ~ skupinu, alkoxyskupinu s 1 až· 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamóylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 at.omy· uhlíku v každé alkylové části, formylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N(alkyl)aminosulfonylovou skupinu,s 1 až 6 atomy uhlíku,' N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé'alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 ' .atomy uhlíku, > alkanoyloaminoskupinu s 1' .až 6 _: atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu popřípadě ‘ substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo, více skupinami R⁸ a. jestliže tato heteřocykiická skupina obsahuje část -NH-,. tento dusík může být popřípadě substituován . skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami.R³, alkylsulfanylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až' 6,atomy uhlíku a alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, *·

R¹⁰ je karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl) - karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ndi(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, sulfamoylová skupina, N(-alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, .alkylsul• 9··· >9 99 99 99

9* 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99* 9

-s -κ /9 9 9999999999 ·

J J 999999999 • 99 999 99 99 99 99 fanýlová skupina s 1 až . 6 atomy uhlíku, · alkylsulfinylová skupina s 1 až S atomý uhlíku, alkyl sul fonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, části, alkanoyloaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklická skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸ a jestliže tato. heterocyklická .skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou .vybranou ze skupiny, zahrnující D, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo. více skupinami R·³ nebo naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, . \

R¹¹ je heterocyklická skupina .popřípadě substituovaná na ' kruhovém atomu, uhlíku; jednou nebo -více skupinami R⁸ a. jestliže ‘ tato heterocyklická skupina obsahuje část. -NH-, -.tento dusík, může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D, fenylovou skupinú popřípadě substituovanou jednou nebo. více skupinami R⁸,. cykloalkylovou skupinu .se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami’ R⁸. nebo. naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo ; více skupinami 'R⁸,

R¹² je atom. vodíku nebo alkylová skupina s 1 až '6 atomy uhlíku ! ' . · pppřípadě substituovaná skupinou R¹³, s tou. výhradou, že R¹³ není substit.uentem na atomu uhlíku připojenému k atomu dusíku skupiny M, - , . .

R¹³ je atom halogenu, hydroxysRupina, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, - alkanoyl-N( . ·· • · · · · '4 . ·

9 9 9 9 9 * • 999 9 9 9 '· - · • · · 9 · 4 «4 44 44 (alkyl) aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v- alkanoylové i alkylové části, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6. atomy uhlíku, alkylsulf onyl-N-.(alkyl) aminoskupina s, 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové' části, thioskupina,' alkylsulfanylová skupina s. 1 až 6 atomy'uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, . alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, N- (alkyl)aminosulfonylová. skupina' s ί až 6 atomy' uhlíku, ' N-di(alkyl)aminosulfoňylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé .alkylové částí, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, v alkylové části., N-di (alkyl) karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylóvá skupina s 1 ,až 6. atomy uhlíku nebo formylová skupina, n je 0 až. 2, a . jejich· ..farmaceuticky ..přijatelných . soli/ nebo in - vivo hydrolysovatelných esterů.

Výhodné významy pro R¹, R², R³, R⁴, R⁵ , X a Y.-.Z j sou. následuj ící.

Výhodné. R¹ a R² jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahr' nující- atom vodíku, -alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy . uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy . uhlíku, alkylovou skupinu ,s · 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou heterocyklickou skupinou, alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou (kterážto je- popřípadě substituována jedním nebo více' substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethoxyskupinu, .heterocyklickou skupinu a trifluormethylovou skupinu), a fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována, jedním nebo více. substituenty vybranými ze. skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, ί

9999 ·· ·· 99 ·· • 99. 9 9 9 · · *9 9

9·« 9 9 9 9 « 9 9 *

9999 999 99 99 9

9 99 9 9. 999

999 999 99 .99 99 «9 trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu S 1 až 6 atomy uhlíku a sulfamoylovou skupinu, nebo R¹ a R² spolu dohromady s ' atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu nebo piperazinovou skupinu.

Ještě výhodnější R¹ a R² jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 . až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se -3 až 6 atomy uhlíku, skupiny pyridylCH₂-, thienylČH₂-,, Ί, 3-benzodioxylCH₂-, fenylCH₂- (přičemž tato. fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, trifluormethoxyskupinu, thiadiazolovou skupinu a' trifluormethylovou skupinu) a.fenylovou skupinu, ' která^: je popřípadě, substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu,. jodu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, karbamóylovou skupinu, alkylovou. skupinu s 1 až .

atomy uhlíku,' trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu,kyanoskupinu, sulfamoylovou skupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 . áž 2 atomy uhlíku, mesylovou skupinu á alkanoylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, neboR¹ a R² spolu dohromady s atomem dusíku,, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu nebo piperazinovou skupinu.

Zejména jsou R¹ a R² . každý nezávisle - vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, methyl, ethyl.,'· propenyl a fenyl, který je substituován jedním substítuentem. vybraným ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, atom chloru, jodu, hydroxyskupinu, kar• · ·· < 3 6 ······ * ······ ···· ·· bamoylovou skupinu, kyanoskupinuacetylaminoskupinu, mesylóvou skupinu, acetýlovou skupinu a sulfamoylovou skupinu, nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu.

Obzvláště jsou R¹ a R² každý nezávisle vybrány ze skupiny .zahrnující atom vodíku a fenylovou skupinu, která je substituována jedním substituentem vybraným · ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, hydroxyskupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, acetýlovou skupinu, mesylóvou skupinu a sulfamoylovou skupinu.

Výhodné kombinace R¹ a R² jsou následující.

Výhodně jsou.R¹ a R² oba methyl nebo ethyl, nebo jeden z R¹ a R² je methyl, ethyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a druhý je atom vodíku, nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu,

Ještě výhodněji je jeden z R¹ a R² atom vodíku a druhý je fenyl substituovaný jedním substituentem vybraným zé skupiny zahrnující methoxyskupinu, hydroxyskupínu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, acetýlovou skupinu, mesylovou skupinu a 'sulfamoylovou skupinu.

V dalším provedení vynálezu jsou výhodně R¹ a R². každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující . , '

i) atom vodíku, ‘ .

ii) alkylovou skupinu s. '1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami, _ atomy halogenu', alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě, substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinamij , alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosku-

pinami s. 1 až . 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (popřípadě substituovanými jednou.nebo více alkoxykarbonylovými· skupinami s 1 áž 6 atomy uhlíku v alkoxylové části), fenylovými skupinami (popřípadě substituovanými jedním nebo více atomy halogenu, trifluorměthylovými skupinami, alkoxyskupinámi s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinami, thiadiazolylovými skupinami, nebo sulfamoyloyými skupinami)., pyridylovými skupinami, thienylovými skupinami,, 1,3-benzodioxolylovými skupinami . morf olinoskupinami, piperidinylovými skupinami., tetrahydrofuranylovými skupinami a imidazolylbvými 'skupinami, iii) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, trifluormethýlovými skupinami, nitroskupinámi., kyano skup i námi , hydroxy skupinami', . sulf amoylovými skupinami, karbamoylovými - skupinami ,\ aminoskupinami, formyiovými skupinami ,, karboxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou, nebo více. hydroxy skup i námi), alkoxyskup. i námi s- 1 až 4 atomy uhlíku . (popřípadě substituovanými jednou nebo více fenylovými skupinami) , alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinami s 1. až 6 atomy uhlíku, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až- 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo -více .hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku)·, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až .6 atomy uhlíku) , N-(alkyl)aminoskupinami s 1 . až . 6 atomy . uhlíku v alkylové části (popřípadě substituovanými jednou nebo více' hydroxyskupinami), N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 • · atomy uhlíku v alkylové části (popřípadě substituovanými jednou nebo. více alkoxyskupinami ¹ s. 1 až 6 atomy uhlíku, . N,řídi (alkyl) aminoškupinami' s 1, až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyskupinami’ nebo tetrahydrof uranylovými'. skupinami) , N, N-di(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části (popřípadě substituovanými jednou nebo více- hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami. s 1 až 6 ' atomy uhlíku)·, N-(alkenyl)karbamoylovými skupinami se 2 až 6 atomy -uhlíku· v alkenylové části , ' N- (cykloalkyl) karbamoylovými skupinami se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami), N-(alkenyl ) aminosulf onyl Ovými skupinami se 2 až 6' atomy -uhlíku, N-_z.. (cykloalkyl)aminosulfonylovými skupinami se· 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami), N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami se i až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami, aminoskupinámi nebo N,N-di(alkyl)- .aminoskupinámi . s ’ 1, až 6 atomy , uhlíku v každé alkylové části) , Ň,N-di(alkyl)ami.nosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy'uhlíku v každé alkylové části ' (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami) alkahoylamino.sulf onylovými skupinami's 1 až 6 atomy· uhlíku,, aíkylsulfonylaminokarbonylovými skupinami s.l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinosulfonylovými skupinami, piperazinyikarbonylovými .skupinami (popřípadě substituovanými na ' atomu 'dusíku alkylovou skupinou s 1 až 6'· atomy uhlíku), morfolinokarbonylovými skupinami, pyrrolidinylsulfonylovými skupinami (popřípadě substituovanými, jednou nebo více hydroxyskupinami), iv) -cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jednou nebo více- hydroxyskupinami),

v) alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, • · vi). alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku [popřípadě, substituovanou jednou nebo více,aminoskupinámi,nebo fenylovými skupinami (kde tato fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu)], . · 'vii) benzoylovou skupinu (popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až. 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano skup i námi benžyloxyskupinami, · al koxy skupina mi s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, N,N-di(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku ·ν každé alkylové části, hydroxyskupinami), viíi) N-fenylkarbamoylovou skupinu, nebo ix) héterocyklickou'· skupinu vybranou . ze skupiny zahrnující tetrahydrofuranyl, piperidinyl (popřípadě^:substituovaný, na kruhovém atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku), pyridyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více trifluor^ methylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až¹ 6 atomy uhlíku nebo atomy halogenu), pyrimidínylovou skupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami.s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N,N-di(alkyl)aminoskupinami s 1' až 6 'atomy uhlíku v každé alkylové části) , thienylovou skupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo více - karbamoylovymi skupinami), isoxazolylovou skupinu (popřípadě .substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku) a pyrazinylovou skupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu, piperidinylovou skupinu [popřípadě substituovanou jednou nebo více. hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (kde tato alkylová ···· · 9' ·· ·· β· β 9 9 · · * '<

'-9999 9 9· 9 ·9 <

'40 · · 9 · · · · .'.999999' »»«···♦ skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je ' popřípadě substituována hydroxyskupinou) nebo pyrrolidinylovými skupinami],. piperazinylovou . skupinu [popřípadě substituovanou na kruhovém atomu dusíku alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové. části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde tato alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo více alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinami-s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinámi nebo aminoskupinami) , alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde tato alkylová skupina s- 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo ' více hydroxy-. skupinami), alkylsulfonylovou skupinou s . 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinou (kde tato fenylsulfonylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo'' více. alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku), morfolinokarbonylovou skupinou nebo tetrahydrofurylkarbonylovou skupinou], indolinylovou .skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, pyrrolidinyl ovou skupinu .. (popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxys kup i nam.i) , thiomorfolinoskupinu, 3-pyrrol inylovou skupinu nebo homopiperazinylovou skupinu (popřípadě substituovanou na kruhovém atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku). ' . · . i '

Ještě výhodnější skupiny R¹ a· R². jsou každá nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující: _r

i) atom vodíku, . ' ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinámi, atomy halogenu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinámi), alkoxykarbonylovými. skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N.,Ndi(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové

4.1 části, alkyl sul fanylovými' skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, N(alkyl)karbamoylovými skupinami s Γ až 6 atomy uhlíku v alkylové části (popřípadě substituovanými jednou nebo více , alkoxykarbonylovými skupinami . s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části), fenylovými, skupinami (popřípadě substituo- . vánými jedním nebo více ptomy halogenu, nebo sulfamoylovými skupinami), pyridylovými skupinami,. thienylovými skupinami,

1,3-benzodioxolylovými skupinami, morfolinoskupinami, pip.eridinylovými skupinami, tetrahydrofuranylovými s.kupinámi a imida-. zolylovými skupinami, ' ··.··.· iii) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním , nebo více atomy halogenu, trifluormethylovými skupinami, nitroskupinami, kyanoskupinámi, hydroxyskupinami, sulfamoylovými skupi- ¹ námi, karbamoylovými skupinami', aminoskupinami,. formylovými skupinami, karboxyskupinami, alkylovými skupinami s , 1' až 4 atomy, uhlíku (popřípadě substituovanými jednou, nebo více hydroxyskupinami), alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo více fenylovými skupinami), alkanoylovými skupinami s. 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovými skupinami s Ϊ až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, ·.alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami. nebo alkoxyskupinami š 1: až 6 atomy uhlíku), alkylsulfonylovými skupinami, s 1 až . 6 atomy uhlíku -(popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami, nebo alkoxyskupinami s .1 až 6 atomy uhlíku)/. N(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami), N-(alkyl)karbamoylovými' skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, části (popřípadě substituovanými jednou nebo více alkoxyskupinami ,s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, .

··· ♦ • · · • · ·* β hydroxyskupinami nebo .t e t rahydro f uranyl ovými skupinami), N,Lidi (alkyl) kárbamoylovými skupinami s. 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyiové části (popřípadě substituovanými, jednou nebo více hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s. 1 až 6 atomy uhlíku), ří-(alkenyl) karbamoylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,· N-(cykloalkyl)karbamoylovými skupinami se 3 až 6, atomy uhlíku v cykloalkylové části (popřípadě substituovanými. jednou, nebo více hydroxyskupinami)., N- (alkenyl) aminosulf onylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, - N-(cykloalkyl)aminosulfonylovými skupinami se/3.až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou /nebo více hydroxyskupinami), N-(alkyl.) aminosulfonylovými skupinami se 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo. více hydroxyskupinami nebo N,řídi (alkyl) aminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v. každé alkyiové části), N,N-di(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až . 6 atomy uhlíku v každé alkyiové části (popřípadě substituovanými jednou nebo ví.ce hydroxyskupinami) , alkanoyl aminosulf onyl ovými/ skupinami s· 1 až '6 atomy uhl íku, alkyl sul fonylaminokarbo-. nylovými skupinami s i až 6 atomy uhlíku v alkyiové části, morfolinosulfonylovými skupinami, piperazinylkarbonylovými skupinami (popřípadě substituovanými na atomu dusíku alkylovou skupinou . s 1 až .6 atomy uhlíku) , . morfolihokarbonylovými' skupinami, pyrrolidinylsulfonylovými skupinami (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami), . , iv) . cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami),

v) alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, vij alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku [popřípadě substituovanou jednou nebo více fenylovými skupinami (kde tato fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu)], vii) benzoylovouskupinu (popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy 'halogenu, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinámi, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, N,N-di(alkyl)aminósulfonylovými skupinami s 1 až. .6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyskupinami), · yiii) heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydrofuranyl, pyridyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více trifluormethylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomy halogenu),. pyrimidinylovou skupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N,N-di(alkyl)aminoskupinámi s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části), thienylovou skupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo více karbamoylovými skupinami), isoxazolylovou skupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo více. alkylovými skupinami s 1 až._: 6 atomy uhlíku) a pyrazinylovou Skupinu' (popřípadě, substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami sl až 6 atomy uhlíku), nebo R¹ a R² spolu dohromady, s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu, piperidinylovou skupinu [popřípadě substituovanou jednou· nebo více hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1

a. Z o <3. CO ΓΠγ ÍIíixxjCÍ (kde tato alkylová skupina s 1 až 6 atomy, uhlíku, je popřípadě substituována hýdro.xyskupinou) nebo pyrrolidinylovými skupinami] , piperazinylovou skupinu [popřípadě -'substituovanou na kruhovém atomu dusíku alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy -uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy .uhlíku (kde tato alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy, uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo více alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,

.· · · · · · ^v ······ ·· ·· ·· hydrqxyskupinami . nebo aminoskupinami), alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde tato alkylová skupina s. 1· až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami) , alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinou (kde tato fenylsulfonylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo. více alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku)· nebo 'morfolinokarbonylovou skupinou] , indol.inylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, pyrrolídínýiovou skupinu (popřípadě' substituovanou jednou nebovíce hydroxyskupinámi), thiomorfolinoskupinu nebo 3-pyrrolinyl ovou ' skupinu .'

Zejména j sou skupiny R¹ a R² každá nezávisle vybrána , ze skupiny zahrnuj ící: .

i) atom vodíku, ii) . alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami, alkoxyskupinami ’ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až •6 atomy uhlíku, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (popřípadě substituovanými jednou nebo více alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části),. fenylovými skupinami (popřípadě substituovanými jednou nebo více sulfamóylovými skupinami), morfolinoskupinami a tetrahydrofuranylovými skupinami, ili) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, sulfamoylovými skupinami, aminoskupinami, alkylovými skupinami š 1 až 4. atomy uhlíku, alkoxyskupinami¹ s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atomy i O ·· • · « ·· · · · · · · «β • · · · ♦ ·

- ·· uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku), alkylsulfonylovými skupinami s 1 až ' 6 atomy)uhlíku (popřípadě substituovanými jednou - nebo více hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s í až 6 atomy uhlíku)', _: N- (alkyl) ami no skup i námi s 1 až. 6 atomy '.uhlíku (popřípadě substituovanými jednou' nebo více hydroxyskupinami),' N-(alkyl)kařbamoylovými skupinami . s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části . . (popřípadě substituovanými jedvíce alkoxyskupinanb

G ._:. 1 až 6 atomv . uhlíku-.

hydroxyskupinami nebo tetrahydrofuraňylovými skupinami), N, řídi (alkyl) kařbamoylovými skupinami s 1 až . 6 atomy uhlíku v každé alkylové části (popřípadě substituovanými- jednou nebo více hydroxyskupinami), N-(alkenyl)kařbamoylovými skupinami se 2 až. 6 atomy uhlíku v alkenylové části, N-(alkenyljaminosulfonylovými skupinami se . 2 až 6 sulfonyloyými skupinami s 1 atomy . uhlíku, N-(alkyl)aminoaž 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanými jednou nebo více hydroxyskupinami nebo N,.řídi (alkyl) aminoskupinami s 1 až '6 atomy uhlíku v každé alkylové části), N,N-di(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 . až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části., ' alkylsulfonylaminokarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, v alkylové části, morfolihosulfonylovými skupinami, pyrrolidinylsulfonylovými skupinami (popřípadě, substituovanými jednou nebo více hydroxy- skuoinami) ,. . · - - iv) cykloalkylovou skupinu se 3- až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jednou nebo více .hydroxyskupinami)., . .

v) alkenylovou skupinuse 2 až.6 atomy uhlíku, vi) alkanoylovou. skupinu s 1 až 6 ' atomy uhlíku popřípadě .substituovanou jednou nebo' více fenylovými skupinami, • ·· · vii) benzoylovou skupinu (popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, kyanoskupina.mi, . alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinami), viii) heterocykliokou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující pyridyl (popřípadě substituovaný jednou, nebo více trifluormethylovymi skupinami, alkylovými.skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo , atomy halogenu), ' pyrimidinylovou . skupinu (popřípadě

-substituovanou · jednou nebo více alkylovými skupinami’ s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N,N-di.(alkyl) aminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé- alkylové části), thienylovou skupinu. (popřípadě .substituovanou, jednou nebo více karbamoylovými skupinami), isoxazolylovou skupinu (popřípadě substituovanou· jednou nebo více alkylovými skupinami s. 1 ‘ až 6 atomy uhlíku) a · pyrazi'nylovou skupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo. více alkylovýmiskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo R¹ a R²' spolu dohromady s atomem . dusíku, ke kterému j sou' připojeny, tvoří morfolinoskupinu, . piperidinylovou skupinu [popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami nebo alkylovými- skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (kde tato alkylová skupina s Γ'-až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována hydroxyskupinou)], piperazinylovou skupinu [popřípadě substituovanou na kruhovém atomu dusíku alkoxykarbonylóvou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové'části, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde tato alkanoylová skupina s 1 až 6. atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo více alkoxyskupinami s .1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinami nebo aminoskupinami), alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy . uhlíku, nebo morfolinokarbonylovou skupinou], indolinylovpu skupinu nebo 3pyrrolinylovou skupinu.' • » 9 > 47 .····'·♦

Obzvláště jsou skupiny R¹ a R² každá nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující atom vodíku, methyl; cyklopropyl, 4hydroxycyklohexyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, .4-(morf olinosulf onyl) fenyl, . pyrid-3-yl, 2-karbamoylthien-3-yl., 2-chlorpyrid-3-yl, 5-chlorpyrid-2-yl, 5-methyípyrid-2-yl, pyrimid-2-yl4,6-dimethylpyrimid-2-yl nebo .5,6dimethylpyrazin-2-yl, .

nebo R a R³ spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,, tvoří 4-hydroxypiperidinyl nebo 1-(hydroxyacetyl );'pipeřazin-4-yl.

Dále jsou výhodné .skupiny R¹ a R² podle vynále.zu nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující

i) atom vodíku, ii) alkylovou skupinu , s 1 až 6 atomy uhlíku nebo- cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinami se 2 -.až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinami, atomy halogenu, kyanoskupinami, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 .atomy uhlíku, alkylsulfinylovými skupinami ,s 1 až 6, atomy uhlíku, .alkylsulf onylovými skupinami s 1 až 6 .atomy uhlíku, sulfamoylovými skupinami, karboxyskupinami,, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku., diálkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,, karbamoylovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami . s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,. N-di (.alkyl) karbamoylovými skupinami s 1 až .'6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části,

Λ Q ··*··*

- ° ;······ ··»··<

alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy- uhlíku, alkinylovými skupinami se 2 až.6 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až .atomy uhlíku, hydroxymethylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami nebo N-di(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, .

iii) heterocyklíckou skupinu vybranou .ze’ skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl nebo pyrazinyl, přičemž tato heterocyklická skupina .je popřípadě substituována jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy' uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinami' se 2 až 6 atomy uhlíku/ hydroxyskupinami., atomy halogenu, ·· kyano skup i námi, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až^: 6 atomy uhlíku, alkylsulf inylovými skupinami s 1 . až 6 atomy, uhlíku, alkylsulfonylovými. skupinami s- 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovými skupinami, karbpxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskup.inami, alkylamínoskupinami s 1 až . 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy . uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovými skupinami, N- (alkyl) karbamoyl ovými . skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, .N-di(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 .atomy uhlíku v každé alkylové části,'alkanoylaminoskupiriami· sl až 6 atomy uhlíku, alkahoyl-N-(alkyl)amínoskupinami s 1 až '6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové.· části, trif luormethylovými skupinami, trifluormethoxyskupinami, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovými' skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovými skupinami sé 2 až 6 atomy uhlíku, N(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s '1 až 6 atomy uhlíku, hydroxymethylovými skupinami, hydroxýacetylovými skupinami nebo N-di(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,

9 « « « β * nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidinylovou nebo piperazinylovou skupinu,· přičemž tyto piperidinylové a -piperazinylové skupiny mohou být popřípadě substituovány na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 . až 6 atomy uhlíku,.alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hýdroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu,' alkylsulfanylovou skupinu ’ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl sul f.inylovou .skupinu s .1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s- 1 až 6 atomy uhlíku, sulf amoylovou. skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonyíovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkýíaminoskupinu s .1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku , v alkylové části, lidi (alkyl) karbamoylovou skupinu s 1 až 6. atomy· uhlíku v každé alkylové. části,, alkanoýlaminoskupinu. s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N-(alkyl).aminoskupinu s 1 až 6 atomy .uhlíku · v alkanoylové i alkylové. části, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou . skupinu ‘se 2 až 6 aminosulfonylovou skupinu s 1 až methylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu nebo N-di(alkyl)aminosulfonylovou .skupinu s. 1 až 6 atomy . uhlíku .v každé alkylové části, a uvedená piperazinylová- skupina může být popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku skupinou vybranou, ze. skupiny zahrnující alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atpmy uhlíku,, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyíovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N,N-di(alkyl)kárbamóylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové. části a atomy . uhlíku, N-(alkyl) 6 atomy .uhlíku, hydroxy50 ···· ··' ♦♦ ·· , ·· '» ~ '—·----V* > * ♦· · • · · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · · ·· kde jakákoliv alkylová skupina s 1 až. 6 atomy uhlíku může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, diálkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylově části, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylově části, N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylově části, sulfamoylovoú.skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy. uhlíku, N-dialkylaminosulf onylovou skupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku v každé alkylově části, alkylsulf onylaminoskupinu. s ' 1 až 6 atomy uhlíku, ' alkanoylaminoskupinu s. 1 až 6 atomy, uhlíku,, .alkylsulfanylovou 'skupinu s l'až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylovou skupinu.s· 1 až 6 atomy uhlíku.

Výhodně je skupina .RtíýNSO.,- v para poloze k Y-Z.

V jednom provedení vynálezu jsou R³ a R⁴ nezávisle alkylová. skupina s k atomy uhlíku, popřípadě substituovaná, od . 1 do 2'k+l atomů fluoru nebo chloru, kde k je 1 až 3.

Výhodně jsou R³ a. R⁴ nezávisle alkylová., skupina s k· atomy uhlíku,, popřípadě substituovaná, od· 1 do 2k+l atomů fluoru nebo chloru, kde k je 1 až 3, nebo' R³ a R⁴ spolu dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru. í ·

Ještě výhodněji jsou R³ a R⁴ nezávisle alkylová. skupina s k atomy uhlíku, popřípadě substituovaná od 1 do 2k+l' atomů fluoru, kde k je 1 až 2, • »··· *♦.. «... _««.__«· —

4*4 · e 4 e . β e e. © • 4 44 · 44 4 4 44 4

444 4*4444 4* * * * * * 4 4 4 4 * .4***4« *4 ·* 4* .4* nebo R³ a R⁴ spolu dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru. '

Zejména jsou. R³ a R⁴ nezávisle methyl, fluormethyl, difluor- . methyl, trif luormethy.l,. 2,2,2 -trif luorethyl a perf luorethyl, nebo R³ a R⁴ spolu dohromady s atomem uhlíku,' ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru. . '. ··

Obzvláště jsou R³ a R⁴ nezávisle· methyl, fluormethyl, difluormethyl a trifluormethyl, · . ' ' nebo R³ ‘ a R⁴ spolu dohromady s atomem uhlíku, ke 'kterému j sou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru. . ..

Výhodné kombinace. R³ , a R⁴ jsou následující.;. \ .

Výhodně ' j spu obě skupiny R³ a R⁴ methyly nebo jedna z R³ a R⁴, je methyl a druhá je trifluormethyl.' .

Ještě výhodněji je jedna z R³ a R⁴ je methyl a druhá, -je trifluormethyl.

Kde je to aplikovatelné, R-konfigurace obecně representuje výhodnou stereočhemii pro sloučeniny obecného vzorce I.

Výhodně.je R^s v ortho poloze k Y-Z. '

Výhodně je R^s vybráno ze skupiny zahrnující atom 'halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až -4 atomy uhlíku,· alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu, karboxyskupinu-a sulfamoylovo.u skupinu.

• 9 «99 9 9

9 9 9 · r- , · - 9 9 · · ··· ··· ·· ·· ·«

Ještě výhodněji je R^s vybráno ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, , mqthoxyskupinu, ' ethoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu,. 'karboxyskupinu a sulf amoylovou skupinu.

Zejména je R⁵ vybráno ze skupiny, zahrnující' atom fluoru, chloru, nitroskupinu. a methyl..

Obzvláště je R⁵ vybráno ze skupiny .zahrnující atom fluoru a chloru.

Obzvláště výhodně je R⁵ atom 'chloru v ortho poloze k Y-Z.

V jednom provedení vynálezu.je výhodně R⁵ vybráno ze .skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou .skupinu- s· 1 až 4 atomy uhlíku,. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou,skupinu, se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, . hydroxy skupinu,*' atom vodíku, aminoskupinu, karboxyskupinu a sulfamoylovou skupinu.

Ještě výhodněji je R⁵ vybráno ze skupiny, zahrnující’ atom' fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu, methyl, ethyl.,' ťnethoxyskupinu, ethoxyskupinu, ethenyl; ethinyl, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu,' karbaoxyskupinu a sulfamoylovou skupinu.

Zejména je . R⁵ vybráno, ze skupiny zahrnující .atom fluoru, chloru, nitroskupinu, methyl, ethenyl a ethinyl. .

Výhodně je X fenyl.

Výhodně je Y-Z vybráno ze skupiny zahrnující -NHC(0)-, -NHC(S), trans-vinylen a ethinylen.

Ještě výhodněji je Y-Z vybráno ze,skupiny zahrnující -NHC(O)-,' -NHC(S)-.

»9 · · «· « * · · · · · · · • · ··· · · ·· 4 • » · · · · 1 • Λ ·· ·· ··

Zejména je Y-Z -NHC(O)-.

Ve specifickém provedení vynálezu se připraví · sloučenina obecného vzorce- I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolysovatelný .ester (jak je zde uvedeno). Zejména výhodné, významy jsou uvedeny výše.

Podle dalšího, provedení -vynálezu se .připravuje -sloučenina obecného vzorce .Ia ..... . - - - - -

kde

R^la a R^2a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, . alkylovou skupinu ,s .1 . až 6. atomy uhlíku.·,... alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy_xuhlíku, cykloalkylovou skupinu.se.3 až 6 atomy- uhlíku, alkylovou skupinu s .1 až 6 atomy uhlíku substituovanou heterocyklickou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou (kde tato· fenylová' skupina je .popřípadě substituována jedním 'nebo více' atomy halogenu, trifluormethoxyskupinami, heterocyklickými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami) a fenylovou skupinu,· která je popřípadě ., substituována jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy-uhlíku, karbamoylovými skupinami, .trifluormethýlovými skupinami, alkylovými- skupinami s· 1 až 4 atomyuhlíku, nitroskupinami, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, alkanoylaminoskupinami s 1 až .6 atomy uhlíku,; alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo sul-famoylovými skupinami, _ „ , .. — .· ·— ------— —-------- οΒ.β r ·» ·.· · · · • ••ν · ·· · · · · · • · · β β β·β · · · · « < · c 4 ' · ββ ββββββ . —' . ΒΒΒΒΒΒ ··,*> ΒΒ · · nebo R^la a R^2a spolu dohromady s atomem dusíku, kekterému jsou připojeny, tvoří mroflinoskupinu nebo pipeřazinoskupinu,

R^3a a R^4a jsou, nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methylovou skupinu- popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru,

R^5a..je vybráno ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku·, alkoxyskupinu s 1 až 6 .atomy uhlíku,·, hydroxyskupinu, atom vodíku, amino-· 'skupinu, karbox-yskupinu a sulfamoylovou skupinu,

G je 0. nebo· S, s tou výhradou, že ' když R^la a R^2a 'jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkunebo fenylovou skupinu (kterážto je popřípadě substituována, jedním nebo dvěma substituenty vybranými ,ze skupiny zahrnující’ atom halogenu/ alkoxyskupinu ,s 1 až 4 atomy , uhlíku, alkylovou' skupinu s 1 až 4 atomy ' uhlíku-, hydroxyskupinu - nebo - kyano-- r' τ skupinu) , . R^Sa je nitroskupina,· alkylová' skupina s 1 až- 4 atomy .'uhlíku, alkoxyskup.ina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom.vodíku' a R^3a a R^4a nejsou oba methylové skupiny, G musí být S, a její’ farmaceuticky přijatelné soli nebo její in vivo hydrolysovatelné estery.

Kde· je to aplikovatelné, - R-konfigurace' obecně representuje výhodnou . ster e-ochemii pro sloučeniny obecného vzorce la.'

Další výhodnou třídou sloučenin je sloučenina obecného, vzorce lb

ej|__·· ·. 4t — e β 4 e 4 9 4 • 4 4 4 4 4 ·

444 44 44 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 44 ···· ti

1«

4 • « • 44 444 kde ,

R^lb a R^2b jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, methyl, ethyl, alkenylovou skupinu s 3 atomy uhlíku nebo fenylovou .skupinu, která j e .popřípadě substituována jednou methoxyskupinou, atomem chloru, jodu, hydroxyskupinou, karbamoyloyou skupinou, . kyanoskupinou, acetylaminoskupinou, mesylovou skupinou,, acetylovou skupinou nebo sulfamoylovop skupinou, · _s nebo R^lb a R^2b spolu dohromady’, s atomem- dusíku, ke .kterému . j sou připojeny., tvoří morfolinoskupinu, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo... jejú in vivo, hydroiysovatelné estery.

V dalším provedení vynálezu se·připravuje sloučenina obecného vzorce Ib, kde R^lb a R^2b j stu nezávisle vybrány ze skupiny zahrnuj ící :

i) atom vodíku, .. . .

ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy' uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě- substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinámi s Ϊ až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinami, atomy halogenu, kyanoskupinami, alkylsulfanylovými skupinami, s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf onylovými skupinami s 1. až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovými skupinamikarboxyskupinami, alkoxykarbonylovými.. skupinami s 1 až -6 atomy uhlíku v alkoxylové' části, aminoskupinami, alkylamino skup i námi s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami š .1 '· · • · · ·

až 6 atomy uhlíků v každé alkylové' části, karbamoyl ovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-di(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 - až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinami s 1 až :6 atomy uhlíku, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinami.s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkanoylovými skupinami s 1 až .6 atomy uhlíku; alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovými skupinami se . 2 -až 6 atomy uhlíku., N-(alkyl) aminósulf onylovými skupinami, s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxymethylovými skupinami, , hydroxyacetylovými skupinami nebo N-di(alkyl)aminósulfonylovými skupinami s- l.až’6 atomy uhlíku v každé alkylové části,.

'iii) heterocyklickou skupinu vybranou ^; ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl.’ nebo pyrazinyl, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě' substituována jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinami se .2 až 6 atomy uhlíku,-hydroxyskupinami, atomy-halogenu, kyanoskupinámi, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6. atomy uhlíku, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovými skupinami,- karboxyskupinami, alkoxykarbonyloyými skupinami s. 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinámi, alkylaminoskupinami s- 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, v každé alkylové části,- kárbamoylovými' skupinami, N:(alkyl)kárbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, Ndi(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinami. s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinámi s 1 až ' -6 atomy uhlíku v alkanoylové i_: alkylové části, trifluormethylovými skupinami, trifluormethoxyskupinami, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovými skupinami se 2 až 6' atomy uhlíku, N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-. methylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami nebo řídi (alkyl) aminosul f onylovými ' skupinami s 1 až ' 6. atomy uhlíku.'v každé alkylové části, nebo R^lb a R^za spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, · tvoří piperidinylovou nebo piperazinylovou skupinu, přičemž tyto piperidinylové a piperazinylové skupiny mohou být popřípadě substituovány na ' kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými . ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až .6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až. 6 atomy uhlíku, '. alkenyloxyskupinu se 2 ' až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylsulf anylovou. skupinu s.. 1 až 6 atomy uhlíku, .alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou· skupinu s .1 ,až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až' 6 atomy uhlíku, aminoskupinu/ alkylaminoskupinu s 1' až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, řídi (alkyl) karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy, uhlíku v každé alkylové části, alkanoylamino,skupinu. s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N-.(alkyl) aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části', alkanoylovou skupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminosulfonylovou skupinu ' s 1 až 6- atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu nebo N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu s -1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a uvedená piperazinylová skupina může být popřípadě subst i tuována. na kruhovém atomu dusíku skupinou vybranou ze skupiny zahrnující, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy .uhlíku, • «··· ·· ·· «4 ··

alkylsulfonylovou skupinu, s 1 až '6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu 's 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N,N-di (alkyl.) karbamoylovou skupinu s 1. až 6 atomy uhlíku v každé, alkylové části a kdejakákoliv alkylová skupina s 1 až 6 atomy, uhlíku může být popřípadě substituována- jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny-zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu,. alkylaminoskupinu s.l až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyskupinu, alkóxyskupinu s' 1 až .6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-.(alkyl) karbamoylovou skupinu ' s 1 až /6 atomy uhlíku v alkylové části, Ndi (alkyl) karbamoylovou skupinu s 1 až 6' atomy uhlíku v každé alkylové části, sulf amoylovoú skupinu, N-alkyl.aminosulf onylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu'. s l·. až 6 atomy -uhlíku, -alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkylsulfanylovou skupinu- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf inylovou skupinu s 1 až 6' atomy uhlíku -a alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo její in- vivo hydrolysovatelné estery.

Kde je to aplikovatelné, R--konfigurace obecně representuje výhodnou stereochemii pro sloučeniny obecného vzorce Ib.

Další výhodnou třídou sloučenin je sloučenina obecného vzorce.

Ic

·· ·· ·· kde . ' '

K j e‘ -methoxyskup.ina, hydroxy skupina, karbamoylová skupina, kyanoskupina, acetylová skupina,. mesylová skupina nebo sulfamoylová skupina, .···,.

a její farmaceuticky přijatelné soli nebo její in vivo hydrolysovatelné estery.

Kde je. to aplikovatelné, R-konfigurace obecně representuje výhodnou stereochemii pro sloučeniny obecného vzorce Ic.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I. jsou sloučeniny podle příkladů' 1 až 37, -61 až .94 a .270 a , jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo. jejich in vivo. hydrolysovatelné estery.

Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny podle příkladů 17, 34, 35, .36, 62, 78, 81 a 27.0 a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in vivo hydrolysovatelné estery. '., ..

Podle dalšího provedení vynálezu jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu jakékoli^/ ze sloučenin podle příkladů 1 až 272 a jejich farmaceuticky přijatelné soli. nebo jejich -in vivo. hydrolysovatelné estery.

Podle ještě dalšího provedení vynálezu, jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny podle příkladů 27, ‘ 43, 44, 123, .143, 144, 145,.150, 166, 251, '252, 253, 255, 258, 259, 263 a 261 - a jeji.ch farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in vivo hydrolysovatelné estery.

.60 *··*·· , ·· ·· *» ·.·

Kromě toho jsou dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny podle příkladů 143,. 145, .251, 252 a 258 a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in vivo .hydrolysovatelné estery.. ·' . /

Výhodnými provedeními vynálezu jsou ta, která, se týkají sloučenin nebo jejich, farmaceuticky přijatelných solí.

Je samozřejmé, . že sloučena obecného vzorce I nebo její sůl může vykazovat jev tauťomerismu a že vzorce v této přihlášce mohou representovat vždy pouze jednu zmožných tautomerních forem. Je dále' samozřejmé,, že vynále.z zahrnuje jakoukoliv 'tautomerní fopmu, která zvyšuje účinnost. PDH a není , omezen pouze na

J · .

jakoukoliv jednu tautomerní . formu ·používanou v- použitých vzorcích. Vzorce v této přihlášce představují pouze jednu z .možných tautomerních . forem a je samozřejmé, že přihláška zahrnuje všechny, možné.tautomerní ,formy sloučenin a.ne pouze ty zde graficky znázorněné.

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku' a/nebo síry: a proto mohou existovat a být isolovány jako enantiomerně čisté, směs diastereoisomerů nebo jako racemát. Některésloučeniny mohou vykazovat polymorfismus. Je samozřejmé, že předložený, vynález, zahrnuje jakoukoliv racemickou, opticky aktivní, enantiomerně čistou formu, formu směsi diastereoisomerů, polymorfní nebo stereoisomerní formu nebo. jejich směsi, které máji vlastnosti použitelné pro',zvýšení účinnosti PDH a že. je známo, jak se tyto opticky aktivní formy připravují (například štěpením racemické formy rekrystalisačními technikami, sýntesou z opticky aktivních výchozích látek,· chirální .sýntesou, enzymatickým štěpením (například podle WO 97/38124), biotransfomací nebo chromatografickým dělením za

použití ohirální stacionární fáze) a jak se stanoví účinnost na zvýšení účinnosti PDH standardními testy zde popsanými.

. » Je také samozřejmé, že. určité sloučeniny obecného 'vzorce I a jejich soli mohou existovat v solvatované jakož i nesolvatované ' formě, jako jsou například hydratované formy. Vynález samozřejmě zahrnuje všechny tyto solvatované formy, ' které' zvyšují, účinnost PDH.

Sloučeninu' obecného vzorce I nebo její soli a další sloučeniny podle vynálezu (jak . jsou zde definovány), lze připravit jakýmkoliv známým způsobem aplikovatelným na přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Tyto způsoby zahrnují například' způsoby popsané v evropských patentových přihláškách č. 0 524'- 7'81, 0 . ·61·7 010, 0 625 516 a v GB' 2 278 054 , WO 93/23358 a WO.97/38124..

Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I .nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo' jejího in vivo hydrolysovatelného, esteru, který spočívá .v tom (různé skupiny.jsou. definovány u obecného vzorce I, pokud není uvedeno' j inak) , že se , ;

a) '' odstraní chránící skupina'ze, sloučeniny obecného vzorce' II

kde Pg 'je skupina ' chránící' alkohol, .

b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Y-Z je NHC (O)--, se nechá reagovat anilin obecného vzorce III

*44 4 «4 4 4 44 4 ··· · 4 4444 44 4

4 ® · 444 4»44 4* ·· ·· ·· (III) s kyselinou obecného vzorce IV

HO __r4 .kde G je hydroxyskupina, , (IV)

c) / se nechá'reagovat anilin obecného vzorce _;III. s -aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce IV, kde G'je- hydroxyskupina, která můzé býtchráněna jako ester nebo ether,· ,

d) ' pro přípravu sloučeniny’ obecného vzorce I, kde .Y-Z. je ethinýlen, se nechá reagovat'alkin obecného vzorce V

H

s basí a potom s ketonem obecného vzorce VI

R⁴ (VD;

e) pro přípravu sloučeniny’ obecného vzorce I, kde Y-Z je trans-vinylen, se redukuje sloučenina-obecného vzorce I, kde YZ je ethinýlen,

f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce· I, kde Y-Z je

»· « · ·

g) .pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I,· kde Y-Z je .trans-vinylen, se basickou. katalysou otevře epoxid obecného vzorce VIII.

n) ' pro přípravu .sloučeniny obecného vzorce I, kde Y-Z jé.. NHCH₂-, se redukuj e sloučenina obecného vzorce I, kde Y-Z j.e NHC (0) '

i) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I,. kde Y-Z je OCH₂-, -SCH₂- nebo NHCH₂- se nechá reagovat e.thylenoxid obecného vzorce IX

'. R³ ' ' . ' ' o ^R ··'

- (IX) se sloučeninou obecného vzorce III nebo se sloučeninou obecného vzorce X . '

J kde J je^;-OH, NH₂ nebo SH, '

j) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI

\JR.⁴

OH ρα)· kde K je. odstupující skupina nebo atom, a kde Ύ-Ζ je OCH₂-, SCH₂ nebo NHC,H₂-. nebo -NHG(O) -,;,s aminem .obecného vzorce RÍRÍNH,.

,k) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ύ-Ζ je NHC (S)., ' se. nechá reagovat sloučenina obecného vzorce'I, kde Y-Z je -NHC (0)-' se sirným reakčním činidlem, ' a načež se v případě potřeby:

i) převede- sloučenina obecného vzorce I na j inou ·. sloučeninu obecného vzorce I, ,' .ii). odstraní 'se. jakákoliv chránící skupina,- nebo· .iii) se vytvoří' farmaceuticky přijatelná sůl . nebo in vivo hydrolysovatelný ester. Vhodnými skupinami Pg jsou benzylová chránící - skupina', silylová chránící skupina nebo .acetylová chránící skupjna·.'·

K je odstupující atom nebo skupina, vhodnými, významy' přo K jsou například atom halogenu, jako je atom fluoru nebo chloru.

Specifické podmínky pro výše uvedené reakce jsou následující: a) Vhodnými reakčními činidly pro odstraněni skupiny alkohol v obecném vzorci II jsou například:

1) když Pg je benzylová skupina:

i) vodík v'přítomnosti katalysátoru palladia na uhlí, .to je hydrogenolysa, nebo · • · «

ii) bromovodik nebo jodovodík,

2) když Pg je.silylová chránící skupina:

i) tetrabutylamoniumfluorid, nebo ' ii) vodná kyselina fluorovodíková,

3) když Pg je acetylová skupina:

i)· mírná vodná base, například hydroxid lithný.

Rekace se může provádět ve, vhodném rozpouštědle, jako . je ethanol; methanol, acetonitril nebo dimethylsulfoxid a vhodně se provádí při teplotě v rozmezí -40 až 100 °C.

b) Anilin obecného vzorce III a. kyselina obecného vzorce IV se spolu necháj£. reagovat v přítomnosti vhodného kbndensačního činiplla. Jako vhodná kondensační činidla se používají standarní peptidická- kondensační činidla známá ze stavu ' techniky, například thionylchlorid (nebo oxalylchlorid) ,. karbonyldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid, popřípadě v přítomnosti katalysátoru, jako je dimethylaminopyridin. nebo 4-pyrrciidincpyridin, . popřípadě- v přítomnosti base,, například triethylaminu, pyridinu nebo 2,6-dialkylpyridinů, jako je '2 ,-.6-lutidin nebo’

2,6-di'terc .butylpyridin. Vhodnými rozpouštědly' jsou dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid.. Kondensační. reakce se vhodně provádí při teplotě v rozmezí -40 až 40. °C. ^;

c) Anilin obecného vzorce III se může kondensovat s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce IV, například’ s chloriI ’ , dem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo s fenylestery, kde-G je hydroxyskupina, která může být vhodně chráněna jako stabilní' ester nebo ether. Tato kondensace se může provádět popřípadě v přítomnosti base, například, triethylaminu,' pyridinu nebo -2,6di-alkyl-pyridinů, jako -je 2,6-lutidin nebo 2,6-diterc.butylpyridin. Vhodnými rozpouštědly jsou dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Kondensační “β β ' 4 ί β 4 • · · · · · · · • · ·-···· · · · • · · · · · · • · · · 9 · · · reakce se může vhodně provádět při teplotě v rozmezí -40 až 40 °C.

d) ' Vhodnými 'basemi, pro reakci ,s odpovídajícím alkinem obecného- vzorce V jsou například lithiumdiisopropylamid (LDA), nbutyllithium nebo terč.butyllithium. Reakce s ketonem obecného vzorce IV se může provádět při teplotě v rozmezí -100 až -40. °C, s výhodou při teplotě v rozmezí -70 až -40 °c' a v rozpouštědle,-, jako ._ je . tetrahydrofuran, diethylether nebo - 1,2dimethoxyethan. .

e) Vhodným redukčním- činidlem pro'sloučeninu'obecného vzorce I, kde Y-Z je trans-vinylen, je například lithiumaluminiumhydrid nebo bis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether,. a při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C..

f) Dehydratace diolu obecného vzorce VII se může provádět v přítomnosti kyseléhokatalysátoru (například p-toluensulfonové kyseliny) , neředěného nebo. s rozpouštědlem, jako je toluen nebo dichlormethan, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 100. °C. J '

g) Basí katalysované otevření epoxidu obecného vzorce VIII se může provádět . ve vhodném organickém rozpouštědle', například v etherech nebořtoluenu. Výhodné jsou ethery, jako je tetrahydrofuran. Vhodnými basemi jsou. terč.butoxid- draselný nebo .hydrid sodný. Otevření epoxidu se může provádět při teplotě v rozmezí -50 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, například při teplotě místnosti.

h) . , Sloučenina obecného vzorce I, kde Y-Z je -NHC(O)-, se může redukovat vhodným redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo boran. Reakce se vhodně provádí při teplotě v

rozmezí 0 °C až teplota varu pod zpětným' chladičem,., v rozpouštědle, jako je například diethylether, - tetrahydrofuran nebo

1,2-dimethoxyethán.

i) Ethylenoxid obecného vzorce IX se může nechat reagovat s odpovídající' sloučeninou obecného vzorce III nebo^se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti. base, například hydridu sodného nebo triethylaminu. Reakce se provádí za. varu. pod zpětným chladičem v rozpouštědle, jako je dichlormethan, . tetrahydrofuran nebo diethylether.

j) Sloučenina'obecného vzorce XI, kde K je odstupující.atom. nebo skupina, například atom halogenu, jako je atom'fluoru nebo chloru, a kde Y-Z je. -OCH₂-, -SCH₂- nebo -NHCH₂- nebo -NHC (0) -, se může nechat reagovat s aminem obecného vzorce R¹R²NH v přítomnosti base, například terciárního aminu,' jako je triethylamin, a v přítomnosti katalysátoru',i například dimethylaminopyridinu.. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci j sou nitrily, jako je acetonitril, a amidy, jako je dimethylformamid. Reakce se vhodně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 120 °C. ' .

k) Sloučenina obecného vzorce I,. kde Y-Z je -NHC(O)-, ge může -nechat reagovat s reakčním činidlem, jako je například.sulfid fosforečný nebo Lawessonovo ' reakční činidlo (2,4-bis(4methoxyf enyl) -.1,3 -dithia-2,4 -difosf etan-2,4-di sul fid)., popřípadě v přítomnosti vhodné base, jako je například pyridin nebo triethylamin. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou například toluen, tetrahydrofuran, 1,3-dioxan nebo acetonitril. Reakce se vhodně provádí při teplotě vrozmezíod 0 °C- do teploty varu pod zpětným chladičem. · .

Nejsou-li potřebné výchozí látky pro výše popsané reakční postupy komerčně dostupné, lze je připravit postupy vybranými .68 n · »

ze standardních postupů organické chemie, postupy analogickými pro syntesu známých strukturně podobných sloučenin nebo postupy analogickými výše popsaným postupům nebo postupy-podle příkladů provedení vynálezu.

Například určité případné aromatické substituenty ve sloučeninách podle, předloženého vynálezu, lze zavádět standardními aromatickými substitučními reakcemi nebo je generovat konvendif ikacemi 'funkcnrch skupin buď před :nebo 'bezprostředně po.' provedení -výše uvedených postupů a jako takové jsou také zahrnuty do způsobu piodle. vynálezu. Tyto reakce a modifikace zahrnují- například zavádění substituentů pomocí aromatické 'substituční reakce, redukce substituentů,.alkylace substituentů a oxidace substituentů. Reakční činidla a reakční podmínky pro tyto postupy jsou dobře známy -ze stavu techniky. Specifickými příklady. .aromatických . substitučních reakcí jsou zavádění, nitroskupiny za použití koncentrované kyseliny, dusičné, , zavádění acylové skupiny.-za použití například - acylhalogenidu a

Lewisovy kyseliny, (jako je’ chlorid hlinitý) za podmínek Friedel-Craftsovy reakce, zaváděni, alkylové skupiny za použití alkylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek -Friedel-Craftsovy reakce a zavádění halogenové skupiny. Specifickými příklady modifikací jsou redukce, nitroskupiny na' aminoskupinu, například katalytickou hydrogenací s niklovým, katalysátorem, nebo zpracování železem v přítomnosti kyseliny chlorvodíkové za zahřívání a oxidace alkylthioskupiny na alkylsulfinylovou skupinu nebo , alkylsulfonylovou.skupinu za použití . například peroxidu vodíku v kyselině octové za zahřívání nebo za použití kyseliny 3-chlorperbenzoové.'

Specifické příklady postupů pro přípravu výchozích látek' popsaných výše jsou ilustrovány, 'ale ne omezeny, následujícími příklady, kde proměnné skupiny mají význam uvedený - u obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.

í) Příprava sloučenin obecného .vzorce II.

a) Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y-Z je -OCH₂-, -SCH₂nebo -NHCH,-, lze získat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce' X, kde J je -OH, -SH-, NH₂, nebo sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XII -

(XH) ' kde Y je odstupující skupina,· například mesylát, v'přítomnosti base, jako je hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), v 'rozpouštědle, jako' je -tetrahydrofuran, N,N-dimethyl- form• amid; dimetnýl sulf oxid, nebo· i,3-diméthyl-3,4,5,6- -tetrahydro2 (lHj pyrimidinon, a při teplotě .. 20 °C -až teplotě varu pod zpětným chladičem.

b) _j Sloučenina · obecného vzorce II, ..kde Y-Z je -NHC(0)-,\ se může připravit reakcí sloučeninyobecného vzorce ΪΙΙ se sloučeninou obecného vzorce IV^: (kde G je hydróxyskupina chráněná chránící skupinou) způsobem analogickým způsobu podle odstavce b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce .1 výše.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde G chránící skupinou.,· se může připravit -štěpením esterové skupiny sloučeniny

-0 R’__r, je hydróxyskupina chráněná běžnými-· postupy. Například obecného vzorce XIII ⁰ θ (XIII)

7.0 kde Έ je chráněná karboxyskupina (například Me) , za standardních podmínek, jako jsou mírné alkalické podmínky, například vodný hydroxid lithný.

Sloučeniny obecného 'vzorce XIII,' kde G je chráněná' hydroxyskupina, se připraví chráněním sloučeniny obecného vzorce XIII, kde G je hydroxyskupina,' reakcí se ' sloučeninou, j.ako je benzylchlorid' nebo benzylbromid (v přítomnost i...... vhodné -base,· , j ako, j e. hydrid sodný a popřípadě s katalysátorem, jako je jodid sodný,' čímž se získá chráněná benzylová skupina) 'nebo s jakýmj koliv běžným známým silylačnínr činidlem užívaným pro tento účel .(jako je například 2 - trimethylsí lylethoxy- methylchlorid,· v přítomnosti' vhodné base, jako je .triethylamin,' popřípadě v přítomnosti katalysátoru, jako je dimethylaminópyridin) .

Sloučeniny obecného vzůrce XIII,kde G je hydroxyskupina, se připraví .esterifikaci kyseliny, obecného ' vzorce IV běžným esterifikačním 'postupem, jako je reakce S . alkoholem .s 1 až .6' atomy uhlíku (například' methanolem). v přítomnosti .'kyselého katalysátoru (například kyseliny sírové) .'· · i '

c) . Sloučenina obecného vzorce II, kde Y-Z je -.ethinylen, se může připravit reakcí sloučeniny Obecného vzorce XIV

kde L je odstupující skupina, jako je brom,, jod nebo triflát, s acetylenem obecného vzorce XV ‘ ► · Β · · > Β__Β Β..___ _ »“' * « « e e » Β «· «ΒΒΒ ΒΒΒΒ

(XV) v přítomnosti katalysátoru, jako je kombinace jodidu měďného a bis (trifenylfosf in) pal.ladiumdichloridu nebo > octanu palladnatého. Reakce se · muže . provádět v .inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, benzen nebo. toluen., nebo v basickém rozpouštědle, jako je diethylamin nebo. triethylamin, a při teplotě v rozmezí.-20 až 110 °C.

Sloučeninu- obecného vzorce XV lze připravit reakci sloučeniny obecného vzorce XVI

s činidlem, jako je;:

i) benzylbromid (aby se získala.benzylová-chránící skupina), přičemž tato reakce se vhodně provádí v přítomnosti base,, jako jé' hydrid sodný, a.popřípadě v přítomnosti katalysátoru, jako je jodid sodný, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofurna, při teplotě asi -78 °C až asi 100 °C, nebo ii) jakékoliv vhodné silylační 'činidlo známé pro použití..k tomuto- účelu.· (jako je. například terč.butyldimethylsilylchlorid nebo triflát, v přítomnosti vhodné .base, jako je l,8-diaza_? bicyklo [5,4,0]undec-7-en nebo triethylamin, popřípadě v přítomnosti katalysátoru, jako je dimethylaminópyridin) při teplotě asi -78 °C až asi *100 °C.

d) Sloučeninu obecného vzorce II, kde Y-Z je trans-vinylen, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII

OPg (XVII) kde M je skupina alkyl-kov,, jako je trialkylcín (například tributylcín nebo -trimethylcín) nebo.bisalkyloxyboran (například katecholboran) , ·se sloučeninou obecného vzorce . X, .kde. J. může - být' odstupující skupina·, například jodid, bromid nebo triflát, v přítomnosti katalysátoru; jako je' bis (trif enýlfosf in.) palládiumdichlorid nebo tetrakis(trifenýlfosfin)palladium(0). ' Reakce ' se vhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran- nebo dimethylformamid, při teplotě Ό °C až 150 °C..

Sloučeninu.-obecného vzorce XVII lze připravit -reakcí sloučeniny obecného vzorce. XV

i) s reakčním činidlem,· jako je katecholboran, za vzniku vinylboranové sloučeniny,, nebo . , íi) trialkylcínhydrid v přítomnosti' katalytického množství iniciátoru řetězce radikálů, jako je například, aza-bislsobutyronitril, nebo za použití trialkylcínhydridu předem zpracovaného silnou basí (jako'' je. alkyllíthium) ' a kyanidem měďným,' nebo za použití katalysátoru. přechodového kovu, jako je například tetrakis(trifenýlfosfin)palladium(0), za vzniku sloučeniny obecného vzorce.-XVII, kde M je trialkylcín.

.Tyto reakce se mohou vhodně provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako j e ..tetrahydrofuran, toluen, nebo xylen, při teplotě.od 0 °C do 150 °C.

• AAA A A · A · -·.*— '·'»-A · A A e © 9 9 9

AAAA -9 99.9 9 9 · ·

A AA A A A AAA A AA A

A A AA A AAAA

AAA AAA AA AA AA AA

Sloučeniny obecného vzorce XVI lze připravit reakci’ sloučeniny’ obecného vzorce Vlys acetylidem alkalického.kovu (například s lithiumacetylidem) nebo acetylidem kovu alkalické zeminy (například magnesi.umacetylidem).. Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether .nebo 1,2diměthoxyethan, a při teplotě -100 °C až 25 °C. _y

2) Příprava· sloučenin obecného vzorce ΙΊΙ.

Sloučeninu, obecného vzorce III 1 ze připravit .·.

i) ze sloučeniny obecného vzorce XVIII 'Pg (XVIII) kde Pg je chránící skupina, jako je například-acetyl,

a) reakcí' s-- kyselinou chlorsulfonovou za standardních, podmínek, a potom

b) ’ tvorbou -sulfonamidu za standardních · podmínek,· ’ jak je popsáno výše u způsobu j) pro přípravu sloučeniny .obecného vzorce I a potom

c) . . odštěpením chránící skupiny za mírně 'alkalických podmínek (například když .Pg je acetyl., reakcí s basí,, jako je vodný hydroxid sodný), nebo ' . ’ , .

ii redukcí sloučeniny obecného vzorce' XIX

(XIX)

94»·· *9 9· __·« _··__

-• ''•''e · e e β • 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 99 9 • 9 9 9 9 · 9 9

999. 99 99 99 99 za standardních podmínek, například redukčním.činidlem, jako je chlorid cínatý nebo železný prášek ve spojení s koncentrovanou kyselinou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III.

Sloučeninu obecného vzorce XIX lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzbrce XX · . ' ,

s aminem obecného vzorce R^lR²NH v postupu analogickém.postupu způsobu j) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.výše.

Sloučeninu obecného vzorce XX lze. připravit:

a) oxidací sloučeniny obecného vzorce .XXI ' ,

. (XXI) za standardních podmínek, například chlorem ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová , při teplotě -78 °C až asi 100 °C, nebo , ’ .

b,) diazotací sloučeniny obecného vzorce XXII -

(XXII) • ··*»♦ *· ·· ___·* _··._______-______ ...

’»—»”;-9 »'“· '· · · β e • ··* · * · * · · · fc • · · 9 · ··· 9 9 99 9

9 9 9 · 9 9 9 9 ·· 999 9· 99 99 99 za standardních podmínek, například kyselinou · dusitou a kyselinou sírovou a potom reakcí se·., směsí oxidu siřičitého a chloridu měďnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je voda nebo roztok vody a kyseliny octové.

3) Štěpení sloučeniny obecného vzorce IV

Má-li být připravena rozštěpená kyselina, připraví se jakoukoliv známou metodou .pro přípravu ' opticky, aktivních forem ^T (například rekrystalisací- chirální soli {například podle WO 97/38124}, enzymatickým ..štěpením, biotransfořmací nebo chromatograf ickým dělením za použití chirální stacionární fáze).. Například, je-li požadována, (R) - ( + ) rozštěpená kyselina,, může se připravit metodou podle schématu 2 podle světové publikované patentové přihlášky č. WO 97/38124 pro přípravu (S)-(-)kyseliny, .to je za použití klasické -metody štěpení popsané v evropské publikované patentové přihlášce č. EP 0 524' 781', také pro přípravu (S)^:l (-) kyseliny, . s výjimkou'toho,, že- se místo ,(S) - · (-)-1-fenylethylaminu použije (1Š,2R)-norefedrin. .4) Příprava sloučenin obecného vzorce V . .

Sloučenina obecného .vzorce V se může připravit reakcí sloučeniny obecného. vzorce XIV, kde L' je brom, jod nebo triflát, s trimethylsilylacetylenem . v . přítomnosti / katalysátoru, jako je kombinace bis(trifenylfosfin)palladium- dichloridu a jodidu mědňěho v diethylaminu nebo triethylaminu, a potom reakcí s basí (například uhličitanem draselným) valkoholu s 1 až¹ 6 ú.

atomy uhlíku (jako jé methanol) jako rozpouštědle, čímž se odstraní trimethylsilylóvá skupina.

5) · Příprava sloučenin obecného vzorce VII

Sloučeninu obecného vzorce VII lze připravit' ze sloučeniny obecného vzorce XXIII • ·

redukcí za standardních podmínek, například za použití hydridu,· jako je borohydrid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce ..XXΓΙI lze připravit - deprotcnací sloučeniny obecného vzorce XXIV

silnou basí/ například lithiumdiisopropylamidem> v-.organickém' rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě.. -78 °C ’ až 100 °C a potom adicí amidu obecného vzorce XXV .

kde; R¹⁹ a R²⁰ jsou¹ každý .nezávisle alkylová. skupina s 1 až 6 atomy uhlíků nebo spolu dohromady s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří petičlenný'až sedmičlenný kruh.

Amid obecného vzorce XXV lze připravit z kyseliny obecného vzorce IV nebo z jejího reaktivního derivátu,' reakcí s aminem obecného vzorce R¹⁹(R^2oO)NH za standardních podmínek, jak jsou • · · · '

ů · ····· ·* · η η ··· ··· ·· ·· ·· ·· popsány u způsobu b) pro přípravu sloučeniriy obecného vzorce I výše. · , 6) Příprava sloučenin obecného vzorce. VIII.

Sloučeninu obecného vzorce VIII- lze připravit z diolu obecného vzorce VII za použití, vhodného, dehydratačního činidla, například bis[α,α-bis(trifluormethyl)benzenmethano- lato]difenyl síry. - ' · - - --···.-· - ·

7) ' -Příprava sloučenin obecného vzorce IX.

Sloučeninu obecného vzorce- IX lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s trímé.thylsulfoniovou solí (jako je triměthylsulfoniumjodid) a basí (jako je hydroxid alkalického kovu) v rozpouštědle, jako je dichlormethan. >

8) ’ Příprava, sloučenin obecného vzorce X. .

a) - Sloučeninu obecného vzorce X, kde J je -OH, lze připravit diazotací 'sloučeniny obecného vzorce III za standardních podmínek, jak , jsou popsány výše v odstacvci 2) (2) a potom zahříváním vzniklé sloučeniny ve zředěné kyselině sírové. '

b) Sloučeninu obecného vzorce X, kde J je -SH, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV,, kde L je odstupující skupina (například;chlor), s, nadbytkem methanothiolu v přítomnosti hydridu sodného. .

9) Příprava sloučenin obecného vzorce XI.

Sloučeninu obecného vzorce XI, kde K je chlor, kde Y-Z je OCH₂-, -SCH₂-, -NHCH₂- nebo. -NHC(O)-, lze připravit

1) bud' ’

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI • · • · (XXVI) ··· · • ·

kde J' je -OH, -SH nebo -NH₂, se sloučeninou obecného vzorce XII-, -kde Y,je odstupující skupina, . například mesylát, v přítomnosti 'base, jako je hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný)., v ' rozpouštědle,· jako je tetrahydrofuran/ N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo 1,3-dimethyl-3,4,5/6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinon,' a při teplotě od· 20 ' °C ..do .'teploty varu pod zpětným chladičem, nebo

b). . když Y-Z je ,-NHC(O)-> reakcí sloučeniny obecného vzorce

XXVI, kdeJ je -NH₂, se sloučeninou obecného vzorce IV a potom postupem . analogickým způsobu b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I výše.

Postup a).nebo b) je potom následován:

2) zpracováním s kyselinou chlorsulfonovou.

LO) Příprava sloučenin obecného vzorce XII. .

Sloučeninp obecného vzorce XII, -.kde Y je mesylát,' lze? připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVII

HO

R³ \

Pg (XXVII) 's chloridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti base, .j-ako je triethylamin, v .rozpouštědle, j ako je dichlormethan, a . při teplotě asi -78 °C až 25 °C. Sloučeniny obecného vzorce XXVII lze připravit redukcí sloučeniny obecného- vzorce XIII vhodným redukčním činidlem, jako je • « · · ·

9 9 9 lithiumaluminiumhydrid, v rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, a při teplotě asi 0 °C až asi 25 °C. , ' ,

Je třeba uvést, že. mnohé z výchozích sloučenin pro .výše popsané způsoby sýntesy jsou komerčně dostupné a/nebo jsou důkladně popsány ve vědecké literatuře, nebo je lze připravit z komerčně dostupných sloučenin za použití adaptací způsobů popsaných ve vědecké literatuře. ^x

Je třeba také zdůraznit,, žé při. některých .zde uvedených reakcích· může být,třeba nebo žádoucí chránit v těchto sloučeninách citlivé skupiny.' Případy, kdy. je třeba nebo žádoucí tyto skupiny chránit,' a vhodné způsoby tohoto chránění jsou .pracovníkům . v oboru známy ze známého stavu techniky.. Tak, jestliže reakční složky obsahují skupiny, jako Jsou aminoskupiny, karboxyskupiny nebo hydroxyskupiny,¹ . může být žádoucí tyto skupiny chránit v některých zde. uvedených reakcích.

Vhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, například methqxykarbonylová skupina, ěthoxykarbonylová skupina nebo terč.butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová. skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, nebo ařoylová skupina, například benzoylová. skupina. Podmínky pro odštěpení výše uvedených, chránících skupin se nutně· mění s volbou chránící skupiny. Tak například acylovou. skupinu, jako je alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina nebo ařoylová skupina, lze odstranit například hydrolysóu vhodnou basí, jako Je /hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně lze acylovou skupinu, jako je terč.butoxykarbonylová -skupina, odstranit například působením vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorvodíková, kyselina · sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina • · trifluoroctové a . arylmethoxykarbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonylová . skupina, lze odstranit například hydrogenací . na katalysáto.ru., jako je, palladium na uhlí, , nebo působením Lewisovy kyseliny, například, bortris(trifluoracetátu). Vhodnou alternativní skupinou'chránící primární aminoskupinu je například ftaloylová skupina, ' kterou lze. odstranit působením alkylaminu, ' například dimethylaminopropylaminu, nebo působením hydrazinu.

Vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu je například acylová skupina, ' například alkanoylové skupina, jako je acetylová skupina., aroylová skupina, například benzoylová skupina, nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky pro odštěpení výše uvedených chránících skupin se nutně mění s volbou chránící skupiny. Tak .například acylovou skupinu, jako je alkanoylové skupina nebo aroylová skupina, lze odstranit například hydrolysou, vhodnou basí, jako je. hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně. lze arylmethylovou skupinu,.· jako je benzylová skupina, odstranit například hydrogenací-na katalysátoru, jako je palladium na uhlí. . ' .

Vhodnou chránící . skupinou pro karboxyskupinu je například esterifikuj.ící skupina, například methylová .skupina neboethylová skupina,.' které lze odstranit například hydrolysou. basí, jako je hydroxid .sodný, nebo například terč.butýlová skupina, kterou lze odstranit například působením kyseliny, například organické kyseliny, jako, je kyselina trifluoroctové, nebo například benzylová skupina, kterou lze odstranit například hydrogenací rta katalysátoru, jako je palladium na uhlí.

Chránící skupiny lze odstranit v' jakémkoliv vhodném stupni syntesy za použití běžných technik známých ze stavu techniky.

···« 4· ·· • · · · ·__· —“»·»»—^— · ’99 'Τ· * • · · · ··· · · • · 4 · · • 4 9 · · · ·>-> ·

V případech,, kdy jsou sloučeniny obecného vzorce I dostatečně basické nebo kyselé pro tvorbu- stabilních solí s kyselinami nebo basemi, může být podávání sloučeniny jako soli vhodné a farmaceuticky přijatelné soli lze připravit běžnými způsoby, jak jsou. dále popsány. Jako příklady vhodných, farmaceuticky přijatelných solí lze uvést adiční soli s organickou kyselinou tvořené.s kyselinami, které vytvářejí fysiologicky přijatelný . anion, například., tosylát, methansulfonát, acetát , tartarát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, .' a-ketoglutarát á aglycerofosfát. Lze také tvořit vhodné' anorganické soli, jako je sulfát, nitrát a hydrochlorid. ,^;

Farmaceuticky' přijatelné soli lze získat- za .použití standardních po.stupů známých ze stavu techniky, například reakcí dostatečně basické sloučeniny obecného.vzorce I (nebo jejího esteru) s vhodnou kyselinou poskytující fysiologicky přijatelný anion. 'Je také .možné s většinou sloučenin podle 3 vynálezu připravit odpovídající ' sůl s alkalickým kovem (například sodíkem, draslíkem nebo.lithiem) nebo s kovem alkalické zeminy (například vápníkem), reakcí sloučeniny obecného 'vzorce I (a. v některých případech- jejího esteru) - s jedním ekvivalentem, hydroxidu nebo alkoxidu (například ethoxidu nebo methoxiďu) alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy ve' vodném prostředí a potom' běžnými čisticími technikami. In vivo štšpitelné estery sloučenin podle vynálezu lze připlavit reakcí s farmaceuticky, přijatelnou karboxylovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem. Například lze' reakci provést reakcí sloučeniny- obecného vzorce I s příslušným chloridem kyseliny (například acetylchloridem, propionýlchloridem nebo benzoylchloridem) nebo anhydridem kyseliny- (například acetanhydridem, propionanhydridem nebo anhydridem kyseliny benzoové) v přítomnosti vhodné base, jako je triethylamin. Pracovníkům v

oboru je jasné, že lze. pro tvorbu in vivo štěpitelných esterů použít i jiné vhodné karboxylové kyseliny (včetně jejich aktivovaných derivátů) a že ty též spadají do .rozsahu - předloženého vynálezu..Použitelné jsou také katalysátory, jako je .4dimethylaminopyridin. ,

Mnohé z' meziproduktů zde uvedených jsou nové a proto také tvoří další znak předloženého vynálezu.'

Identifikace sloučenin, které·, zvyšuj í účinnost PDH je podstatou vynálezu.. Tyto vlastnosti lze vyhodnotit hapříklad za použití jednoho nebo .více postupů popsaných níže:·'

a). Zvyšování účinnosti PDH in vitro ·

Tento test stanovuje schopnost testované, sloučeniny: zvyšovat účinnost PDH. cDNA- se zakódovanou. PDH kinásou se může získat řetězovou reakcí polymerasy. (PCR) a následujícím klpnováním. Tato 'se může expřimovať ve vhodném systému--pro-* exprimování a získá,se polypeptid s účinností PDH kinasy. Například krysí PDH kinasa II ýrPDHKII) , získaná' 'e.xprimováním' rekombinovaného proteinu. v Escherichia coli (E. coli) vykazuje účinnost PDH kinasy.

V případě r.PDHKII (Genbank č. U 103.57) se. fragment ’ kóduj.ící protein při 1,3 kb isoluje pomocí'PCR z cDNA krysích jater a *

klonuje se do vektoru-' (například pQE32 - Quiagen Ltd.). Vzniklý rekombinant se transformuje do- Έ. coli (například M15pRep4 Quiagen Ltd.) . Rekombinované kl.ony se identifikuji, plasmid DNA se vyisoluje a podrobí se DNA sekvenční analyse. Jeden klon, který měl očekávanou'sekvenci nukleových kyselin, še vybere pro exprimován!.. Podrobnosti metod pro sestavováni rekombinováných DNA molekul a exprimování rekombinováných proteinů v bakteriálních systémech je možno nalézt ve standardních textech,

napřílad Sambrook a j.. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manuál, 2.vydání., Cold Spring Harbour Laboratory Press. Jiné známé PDH kinasy použitelné v testech se mohou klonovat a exprimovat podobným způsobem. .

Pro. exprimování rPDHKII účinnosti se buňky kmene E. coli M15pRep4 tranformuj i pQE3.2 vektorem. obsahujícím rPDHKII cDNA. Tento vektor inkorporuj.e 6-His značku' na N-konec proteinu. E. coli. se nsiokici. irús-t clo op11 ckio hušto’ty 0·, 6 (60Q nM) s. · oxprúmo vání proteinu se. indukuje přidáním 10' μΜ isopropylthio-βgalaktosidasy. Buňky se nechají růst 18 hodin při .18° G a sklidí se, centrifugací. Resuspendovaná buněčná pasta se lyžuje homogenizací, a. nerozpustný materiál se . .odstraní centrifugací při 24000 x g po dobu 1 hodiny. Protein . označený 6-His. se odstraní ze supernatantu použitím matrice (Quiagen) z chelatační pryskyřice nikl-nitrilotrioctová kyselina (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), která se promyje 20 mM .,tris (hydroxymethyl) aminomethan hydrochloridu, 20 mM imidazolu, 0,5 M 'chloridu sodného pH .,8.,0, před elucí vázaného proteinu pufrem obsahujícím 20 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan hydrochloridu, .200 mM imidazolu, 0,Í5 M chloridu sodného pH 8/0. Eluované frakce obsahující 6His protein se spojí a skladují v podílech při -80°-C v 10 % glycerolu. . .

Každá, nová dávka zásobního enzymu se titruje testem na stanovení koncentrace, která poskytuje za podmínek testu přibližně 90 % inhibici. PDH., Pro typickou šarži se zásobní roztok enzymu zředí na ’7-, 5 μg/ml . ' .

Pro test. účinnosti nových sloučenin se tyto sloučeniny zředí 10% diméthylsulfoxidem (DMSO) a po 10 ml se přenesou do jednotlivých.jamek 96 jamkové testovací desky. Kontrolní jamky obsahují .20 μΐ 10% DMSO místo testované sloučeniny. 40 μΐ pufru

obsahujícího 50 mM pufru fosforečnanu draselného pH-7,0, lOmM. ethylenglýkol.-bis- (β-aminoethylether) -N,N,N,.N-tetraoctové kyseliny (EGŤA),. 1 mM benzamidinu, lmM f enyl methyl suif onyl fluoridu (PMSF), 0,3 . mM . tosyl-L-lysinchlormethylketonu (TLCK) , 2 mM dithiothreitolu (DTT) , . rekombinantu rPDHKII- a-_; testovaných sloučenin se inkubuje v přítomnosti PDH kinasy při teplotě místnosti po· dobu 45 minut. Pro stanovení .maximální rychlosti PDH reakce se .-.zařadí· druhá serie .kontrolních jamek, která obsahuje .10% DMSO' místo testované sloučeniny a vypustí se rPDHKII.. Účinnost PDH kinasy se pak iniciuj e přidáním 5- μΜΑΤΡ, 2 mM chloridu hořečnatého· a. 0,04 U/ml PDH (z vepřových srdcí PDH Sigma'P 7032) v celkovém objemu 50 μ! a desky se inkubuj ídalších 45 minut při teplotě místnosti- Residuální účinnost se pak stanoví přidáním ' substrátů (2,5 mM koenzymu A,, 2,5 mM thiaminpyrofosfátu (kókarboxylasa), 2,5 mM pyruvátu sodného, 6 mM NAD) v celkovém objem 80 μΐ a desky se inkubují' 90 minut při teplotě místnosti·. Produkce redukovaného NAD. (NADH) se stanoví měřením optické hustoty při 340 nm použitím čtecího spektrometru pro měření z desek. ED₅₀ pro testovanou sloučeninu se. stanoví běžným způsobem použitím výsledků z 12' koncentrací sloučeniny.

b) In vitro stanoveni PHD účinnosti u isolovaných . primárních buněk ' , .

Tímto testem se stanoví'schopnost stimulovat oxidaci- pyruvátu u primárních hepatocytů krys., /

Hepatocyty. se isolují dvoustupňovým ztrávením kolagenasou, postupem popsaným Seglenem (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29 až 3.3) a nanesou do šesti j amkových. kultivačních misek . (Falcon Primaria), v množství 600.000 životaschopných buněk na misku, v Dulbeccově modifikovaném mediu (DMEM, Gibco BRL) , které obsa• · · A · 9 9 A A » A· A· (FCS) , 10 % směsi penicineesen.ciálních aminokyselin huje 10 ' % plodového telecího sera lin/.streptomycin (Gibco BRL·) ' a. 10 % (NEAA, Gibco BRL) . Pd, čtyřhodinové inkubaci při 37° C v 5 % CO₂ se toto medium nahradí za minimální esenciální medium (MEM, Gibco BRL), které obsahuje NEAA- a směs penicilin/streptomycin, jak bylo uvedeno výše', a navíc 10 nM dexamethasonu a lOnM insulinu.

V ' ' '

Následující ďen se buňky promyjí solným.fosfátovým pufrem' (PBS) a medium se nahradí za ,1 ml· HEPES . - pufrovaný Kréb.sův roztok (25 mM 'HEPES, 0,15 M chloridu sodného, 25 mM hydrogenuhl· ičitanu sodného, 5 mM chloridu draselného, 2 · mM chloridu vápenatého., l.mM síranu hořečnatého, í mM dihydrogen- fosforečnanu draselného) obsahujícího testovanou sloučeninu v požadované koncentraci v 0,1% DMSO. Kontrolní misky obsahovaly pouze 0,1% DMSO a maximální odpověď býla stanovena použitím 10 μΜ

- · z ^v známé účinné.sloučeniny. Po předinkubační době 40 minut při 37° G v 5 % CO₂ se buňky nechají'pulsovat po dobu 12 minut s pyruvátem sodným na konečnou koncentraci 0,5 mM (obsahujícím 1-¹⁴C pyruvát. sodný.(Amersham produkt CFA85) 0,18 Ci/mmol). Medium se pak odstraní- a přenese do zkumavky, která se ihned uzavře zátkou s absorbentem suspendovaným v.centrální jamce. Absorbent v centrální - jamce byl nasycen 50 % feny.lethylamihu a CO₂ v.

mediu se uvolní přidáním 0,2 μΐ 60 % (hmot ../obj . ) kyseliny chloristé-(PCA). Uvolněný ¹⁴CO₂ se zachytí v absorbentů a stanoví kapalnou scintilací. ED_S0 pro testovanou sloučeninu se stanoví běžným způsobem použitím výsledků ze 7 koncentrací testované sloučěniny. . . ' ' ·

c) In vivo zvýšení PDH účinnosti

Kapacita sloučenin zvyšovat účinnost PDH v relevantních tkáních krys se může měřit použitím níže popsaného testu. Charak' · ···· ' ·· _ ··· «« . «· ·· 4 · · · · · « 4 «' «ι 4 444444 4 4 · • 4 4 *· ·« <4 teristicky zvýšený poměr PDH v jeho aktivní nefosforylované formě se může stanovit ve svalech, srdci, játrech a . tukové tkáni po jedné aplikaci účinné sloučeniny. Dá. se očekávat, že po opakovaných dávkách sloučeniny to vede ke snížení hladiny glukosy v krvi. Například jedna intraperitóneální aplikace DCA, sloučeniny, která je známá, že aktivuje.PDH inhibicí PDH kinasy (Whitehouse, Coopep , a Randle (1-974) Biochem. J. 141, 761 až .774) v dávce 150 mg/kg zvyšuje poměr PDH,v jeho aktivní formě (Vary a j. (1988) Circ. Shock 24, 3 až 18) a po opakované

-aplikaci, vede k signifikantnímu snížení glukosy v plasmě (Evans a Stacpoole (1982) Biochem: Pharmacol.. 31, 12.95. až 1300) .

Skupiny- krys (hmotnostní rozmezí 140 -,180 g) -se ošetří jednou dávkou nebo ' více dávkami testovaných sloučenin podávaných žaludeční sondou ve vhodném nosiči. Kontrolní skupina krys, se ošetří pouze samotným nosičem. Ve stanovený čas po konečné aplikaci sloučeniny se 'krysy usmrtí anesthesí, tkáně, se vyjmou a zmrazí v kapalném dusíku. Pro stanovení-' PDH účinnosti se vzorky svalů rozdrtí v kapalném dusíku a pak homogenizují 30. sekund v Polytron homogeniz.átoru ve 4 objemech pufru obsahujícího 40 mM fosforečnanu draselného. pH 7,0, 5 mM EDTA, 2. mM DTT, 1 % Triton X-100, 10 mM pyruvátu sodného, 10 μΜ fenylmethyl sulf,onyl chloridu (PMSF.) a 2 mg/ml leupeptinu, pepstainu A a aprotininu.. Extrakty se před testem . centrifugují. Část extraktu se nechá reagovat s PDH fosfatasou připravenou z prasečích srdcí metodou podle Siesse a Wielanda (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20μΐ extraktu, 40. μΐ fosfatasy (ředění 1:20) v celkovém objemu 125 μΐ obsahujícím 25 mM -chloridu hořečnatěho, ImM’chloridu vápenatého. Účinnost vzorku, který se nenechá ' reagovat, se srovná s účinností defosforylovaného extraktu připraveného výše. PDH účinnost Se testuje metodou podle Stanbie a j., -(Biochem. J. (1976) 154, 225)., 50 μΐ « <·'· · ·· · · 4 9 4·

9 · · · · · « · « • · · · « 4 4 4 9 9 ' 4 4 ' · x ······ ' ·· ·'· ·« 4 4 extrakty se inkubují s 0,75 mM NAD, 0-, 2. mM CoA, 1,5 mM_thiaminpyrofosfátu (TPP) a 1,5 mM pyruvátu sodného v přítomnosti 2 0' μ9/ιη1 p- (p-aminofenylazo) benzensulfonové kyseliny (AABS) a 50 mU/ml arylamintransferasy (AAT) v pufru Obsahujícím 100 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu, 0,5 mM EDTA, 50 mM fluoridu sodného, 5 mM 2-merkaptoethanolu a 1 mM chloridu hořečnatého., pH 7,8. AAT se. připraví z holubích jater metodou podle práce Tábor^- a j .. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127) . Rychlost tvorby acetylCoA se stanoví z rychlosti redukce AABS, která je indikována poklesem optické hustoty při 460 nM.

Vzorky jater se připraví v podstatě stejnou metodou, pouze pyruvát sodný se vyloučí z extrákčního pufru a přidá se k inkubaci'fosfatasy do konečné koncentrace 5 mM.

Léčení živočichů účinnou sloučeninou vede ke zvýšení účinnosti PDH komplexu v-'tkáních. To je indikováno zvýšením množstvíúčinné' PDH (stanového jáko účinnost neošetřeného' extraktu' v procentech celkové PDH ' účinnosti ve stejném extraktu po ošetření fosfatasou).

Podstatou vynálezu je. dále farmaceutický -prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je zde definována, nebo její · farmaceuticky ' přijatelnou sůl nebo její in vivo hydroiysovatelný ester, spolu 's farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem.

Dále se vynález týká .farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce Ivybranou ze skupiny zahrnující:

i) sloučeninu obecného vzorce I, kde ' R³ a R⁴ . jsou obě methylové skupiny, R⁵ je . atom. vodíku, fluoru nebo chloru, Y-Z je ethinylen, X je fenylová skupina a jedna ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá -je pyrimidyl-NH-C(0)- nebo triazinyl-NH88 ·'<·

C-(0) - (kde triazinylová skupina nebo pyrimidinylová skupina je substituována methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo dimethylaminoskupinou) a část· molekuly -SO₂NR¹R² je v ortho' poloze k Y-Z, ii) 4 -(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-N-(3-methyl-2-pyridinyl) -benzensulfonamid, .

iii) N-Í4-[N,N-bis-(sek.butyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2 methyl-3,3,3-trifluorpropanamid, nebo iv) ,N- (4- [N,N-bis- (isobutyl) aminosulfonyl] fenyl.} -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich in vivo. hydrolysovatelný ester, spolu s farmaceuticky přijatelnou’ pomocnou látkou nebo nosičem.

-Tento. prostředek může. býr ..ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tablety nebo kapsle, pro parenterální injekce (včetně intravenosních, podkožních, intramuskulárních, intravaskulárních. injekcí nebo infusí), například jako sterilní roztok, suspense nebo emulse, pro topické podávání, například jako mast nebo krém, pro rektální podávání například, jako čípek. Obecně se tyto prostředky mohou připravit běžnými postupy za použití běžných pomocných. látek..

Prostředky podle vynálezu se mohou .výhodně vyskytovat v jednotkové dávkové formě. Sloučeniny se obvykle podávají teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 5000 mg na čtverečný metr. tělesně plochy.. živočicha, to je přibližně 0,1 až 100 mg/kg. Předpokládá se jednotková dávka v rozmezí například .1 až 10 0 mg/kg, ' s výhodou 1 až 50 mg/kg, a to normálně představuje .terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávková

' 9' · • · · • 9 forma, jako tableta nebo kapsle,, obvykle obsahuje například 1.

až ,250 mg. účinné složky,.

.89

Dále se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolysovatelného -esteru, jak jsou definovány výše, pro použití pro léčeni, lidí nebo zvířat..

Bylo zjištěno, že .sloučeniny podle, vynálezu zvyšují účinnost PDH a, je proto-o ně'zájem pro jejich účinky snižující glukosu v krvi . ,

Dále se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I 'a „její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolysovatelného esteru pro použití jako. léčiva.

Běžně je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolýsovatelný ester, používána'· jako. léčivo pro 'zvýšení účinnosti 'PDH - u · teplokrevných živočichů, jako jsou lidé. ' ' ·. ‘

Vynález se dále týká použití sloučeniny, obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolysovatelného esteru pro výrobu léčiva pro zvyšování ú-činnosti PDH u teplokrevných živočichů, jako jsou lidé.

Dále se vynález týká způsobu vyvolávání zvýšené účinnosti PDH u teplokrevných' živičichů, jako jsou lidé, kteří -potřebuj i toto léčení, přičemž tento způsob spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolysovatelného esteru, jak jsou zde definovány, těmto živočichům.

Vynález se tedy týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceutický přijatelných solí .nebo jejich in vivo

• ♦ · · ··'· · · ·· · • » · · ··*· hydrolysovatelných. esterů v medicíně, přičemž definice sloučenin zahrnuje sloučeniny- vybrané ze skupiny zahrnující:

i) sloučeninu obecného vzorce I, kde R³ a R⁴ jsou obě methylové skupiny, R⁵ je atom vodíku, fluoru nebo chloru, Y-Z je ethinylen, X je fenylová skupina a jedna· ze skupin R¹ a R² je atom vodíku a druhá je pyrimidyl-NH-C(O)- nebo triazinyl-NHC(O)- (kde triazinyíováskupina nebo pyrimidinylová skupina je substituována ' methylovou , skupinou, methoxyskupinou nebo dimethylaminoskupinou) a část- molekuly. -SO₂NR¹R² je v ortho poloze k Y-Z, ii) 4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinylj-N-(3-methyl- 2-pyridinyl)-benzensulfonamid, iii.) N- {4- [N,N-bis-(sek.butyl) aminosulfonyl] fenyl }.-2 -hydroxy-2 methyl-3,3,3-trifluorpropanamid, nebo iv) N- {4- [N,N-bis-(isobutyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2methyl-3,3,3 -trifluorpropanamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in vivo hydrolysovatelné estery. ·Jak bylo uvedeno výše, velikost požadované dávky pro terapeutické nebo profylaktické ošetření určité choroby se nutně mění v závislosti na ošetřovaném hostiteli, ' způsobu podávání a vážnosti nemoci, která má být léčena. Výhodná denní dávka se používá, v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Avšak denní dávka . se nutně mění v závislosti na ošetřovaném ^hostiteli, způsobu podávání a vážnosti nemoci, která má být léčena. Podle toho optimální dávku stanoví praktický lékař ošetřující určitého pacienta.

Zvýšeni účinnosti PDH, jak je zde popsáno, může být aplikováno jako jediná' terapie nebo se může· kromě sloučeniny podle φφ

ΦΦΦ Φ Φ Φ 4 4 φ φ φ φ φ φφ φφ· φφ vynálezu také. použít' jedna nebo více dalších účinných látek a/nebo ošetření. Tohoto spojeného ošetření lze dosáhnout aplikací současného, následného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčení. Například při léčení diabetů mellitus může chemoterapie zahrnovat další kategorie ošetření:

i) insulin, ii) látky podporující sekreci insulinu.označované, jako stimulátory sekrece insulinu (například glibenclamide, tolbutamide, další sulfonylmočoviny) / iii) - orální hypoglykemické látky, jako jsou metformin, thiazolidindiony, . iv) látky označované . pro snižování absorpce glukosy ze .střev (například acarbosa),

v) látky označované k ošetřování komplikací dlouhotrvající hyperglykemie, ... - . .

vi) další látky používané k ošetřování acedemie kyselinou mléčnou, .

vii) .inhibitory oxidace mastných kyselin, .

viii) látky snižující lipidy, . . .

ix) látky užívané k' ošetřování koronárních srdečních onemocnění a periferních vaskulárních onemocnění,, jako jsou aspirin, pentoxifylline, cilostazol, a/nebo

x) thiamin.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zajímavé pro jejich schopnost snižovat účinnost PDH. Tyto sloučeniny podle vynálezu lze proto .používat u chorobných • · stavů, včetně diabetů mellitus, periferního. . vaskulárního onemocnění (včetně přerušovaného kulhání), srdečního selhání a určitých srdečních myopathií, ischemie myokardu, cerebrální ischemie a . reperfuse, . svalové ochablosti, hyperlipidemie, Alzheimerovy choroby a/nebo atherosklerosy.

Kromě jejich použití v léčebné medicíně, jsou sloučeniny obecného vzorce I a. jejich farmaceuticky přijatelné soli také použitelné jako farmakologické prostředky . při vývoji a standardisaci testovacích systémů in vitro . a in -vivo pro vyhodnocování účinků látek zvyšujících účinnost PDH u laboratorních zvířat, jako jsou kočky, psi, králíci,, opice, . krysy a myši, jakožto součást hledání nových terapeutických látek.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný .. vynález bude dále' ilustrován následujícími neomezujícími příklady, ve kterých;. pokud riení uvedeno jinak:

: ’ ' -.-/ ) ' λ (i) teploty jsou. udány ve stupních Celsia (°C) ; operace' se provádějí při teplotě místnosti nebo při teplotě okolí, to znamená při teplotě 18 až 25 °C;.

(ii) organické roztoky se suší nad bezvodým síranem hořečnatým,odpařování rozpouštědla se provádí za použití rotační odparky za sníženého tlaku (600 až 4000 Pascalů; 4,5-.až. 30 mm Hg) při teplotě lázně až 60 °C;

(iii) pokud není uvedeno jinak,-, chromatograf ií se míní velmi rychlá chromatografie na silikagelu;, chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na.silikagelových destičkách; pokud se zmiňuje kolona Bond E.lut, znamená to kolonu obsahující 10 g nebo 20 g silikagelu o velikosti částic 40 mikronů, přičemž silikagel je v 60ml jednorázové stříkačce a je nanesen na i

·· Sf • · • 9 μ

porézním disku, od společnosti Varian, Harbour City, Kalifornie, USA, pod názvem Mega Bond Elut SI (iv) .obecně se průběh reakcí sleduje pomocí TLC a reakční doba je uvedena pouze pro ilustraci;

(v) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou .nutně takové, kterých by se dosáhlo 'při optimalizovaném provedení způsobů; pokud bylo potřeba více látky, postupy se opakovaly;· (vi) uváděné ^τΗ-NMR údaje, jsou ve formě hodnot delta'pro hlavní diagnostické-- protony, uváděných v částích - ' milionu (ppm) vzhledem k tetramethýlsiíanu, (TMS) jako .'vnitřnímu standardu,přičemž se spektrum, měří při 300 MHz zá použití perdeuterodimethyl sulf oxidu (DMSO-d₆) jako rozpouštědla ..(pokud není uvedeno jinak); interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz;

(vii) chemické symboly mají své obvyklé významy; používají se jednotky a symboly SI soustavy; (viii)' poměry rozpouštědel jsou udány v objemových procentech;

(ix).· hmotová spektra (MS) se měří při energii elektronů 70 elektronvoltů při módu chemické ionizaci (Cl) za použití sondy pro- přímou expozici; přičemž se uvedená ionizace prováděla metodou elektronového nárazu (El) nebo ostřelováním rychlými atomy (FAB); pokud jsou uvedeny hodnoty m/z, jsou vyznačeny obvykle pouze ionty, které ukazují hmotnost původní sloučeniny a pokud není uvedeno jinak, citovaný molekulový ion je negativní molekulový ion -(M-H)'; a (x) používá j í . .se následující zkratky:' DMSO dimethylsulfoxid;·

DMF Ν,Ν-dimethylformamid

DCM dichlormethan; a eě ě β

ϋ • · 9 9 '9 9

EtOAc ethylacetát.

Příklad 1

N-[2-Chlor-4-(morfolinosulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid ,

660 mg (3,6 mmol) 2-Acetoxyisobutyrylchloridu se přidá k míchající se směsi 1,0 g ('3,6 mmol) 2-chloř-4- (morfolinosulfonyl)anilinu (způsob A) a' 0,34 ml (4,2 mmol) pyridinu v 10 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se promyje 1M vodným, roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se a odpaří se do sucha.. Zbytek se rozpustí v Ί% vodném roztoku ethanolu (10 ml) a přidá se 300 mg (7,5 mmol), monohydrátu hydroxidu lithného., Smšs .se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se přidá 25 ml ethylacetátu a získaná organická vrstva se promyje vodou, suší se a .odpaří se do sucha za získání 226 mg (0,6 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,4 (s,- , 6H) ,. 2,9 _;(m, 4H) , 3,6 . (m, 4H) , 6,3 (s,

1H), 7,7 (d, . 1H) , 7,8 (m₇. 1H), 3,6 (d,· 1H) , 9,8 (s, ÍH) ;

Hmotové spektrum: 363 (M+H)⁺.

Příklad 2

N-[2-Chlor-4-(piperidinsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl- . propanamid Roztok 340 mg (1 mmol) N-[2-chlor-4-(fluorsu.lfonyl)fenyl]-2acetoxy-2-methylpropanamidu . (způsob ' B) , 10 mg (0,08 mmol) 4dimethylaminopyridinu a 0,1. ml (1 mmol) piperidinu v 5 ml acetonitrilu se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření do. sucha se zbytek rozpustí v 10 ml 1% vodného .roztoku ethanolu a přidá, se 84 mg (2 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Směs še míchá 2 hodiny .při teplotě místnosti, potom se přidá 25 ml ethylacetátu. Získaný roztok se • ··

95promyje vodou, suší se a odpaří se ,do sucha· Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí 50 % ethylacetát/isohexa.n za získání 226 mg (0,6 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR: 1,4 (s, 6H), 1,5 (m, 6H), 2,9 (m, 4H) , 6,2 (d, 1H) , 7,7 .(d, 1H).,.7,8 (m, 1H) , 8,6. (d, 1H) , 9,8 (s, 1H)\ hmotové spektrum: 361 (M+H)*.

Příklady 3 až 21

Zopakují se postupy popsané v příkladech 1 a 2 za použití vhodného aminu nahrazujícího morfolin nebo piperidin a získají se sloučeniny popsané níže ve výtěžcích 30 až 65 %. „Zp. znamená, zda byl příklad.proveden pomocí postupu popsaného v příkladu i nebo 2 .

Př.	Sloučenina	HS	NMR	Zp.
3	N- [2-Chlor-4-(methylaminosulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- 2 -met hylpropanamid '	305	1,4 (s, 6H) , 2,5. (d, 3H), 6,2 (s, 1H), 7,3 (m, 1H),7,7 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d,lH), 9,7 (s, 1H)	1
4	N-[2-Chlor-4-(dimethyl- aminosulfónyl)fenyl]-2- hydroxy-2-methylpropanamid	319 '	1,4 (s,-6H), 2,6 (in, 6H)', 6,2 (s, 1H) ,, 7,7 (m, 1H) , 7,8 (d, 1H)·, 8,6 (d, 1H); 9,8 (s, ' 1H)	1
. 5	N- [2-Chlor-4-(allylamino- sulfónyl)fenyl]-2-hydroxy2-methylpropanamid	331	1.4 (s, 6H), 3,2 (m, ... 2H), 5,1 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,2 (š, 1H), 7,7. (m, 1H) , 7,8 (m, 1H) , 7,8.5 (1H, m) , 8.5 (d, 1H), 9,7 (s, 1H)	2 '
6 '	N-[2-Chlor-4-(isopropyl- aminosulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methylpropanamid v	333	0,9 (d,. 6H),1,4 (s, 6H), 2,7 (m, 1H) , 6,2 (s, 1H)/5,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H) , 7,9 ,(ď, 1Ή), 8,6 (d, 1H), 9,8 (s, 1H)	2
7	N1· [2-Chlor-4- (n-butylaminosulfonyl)fenyl]-2-hydroxy2-methylpropanamid	347	0,8 (m, 3H) , 1,2 (m, 4H), 1,4 (s, 6H), 2,7 (m, 2H) , 6,2 (s, 1H) , 7,.6 (m, 1H), 7,8 (m,	2

• ·*·· »· ··

- -S- »·'»· í • · ·· · · · 4 • ee.e 5 s s 5 • ' · . · ' 4 9

4· 444 »4 44

4 ♦ ·

			ÍH), 7,9 (d, 1H) , 8,6' (d·, ÍH) , 9,8 (s, 1H)
8	N- [2-Chlor-4-(t.butylamino- sulfonyl). fenyl] -2 -hydroxy2-rnethylpropanamid	347	1,0 (s, 9H), 1,4 (s., 6H) , 6,2 - (s, 1H) , 7,6 (m, ÍH) , 7,8 (m, ÍH)., . 7,9(d, 1H), 8,6 (d> 1H), 9,8 (s, ÍH)	2
9	N- [2-Chlor-4-(n-pentylami- .nósulfonyl) fenyl] -2-hydroxy-2-rnethylpropanamid	3 61	0,8 (m, 3H), 1,2· (m, 6H), 1,4 (s, 6H), 2,7 (m, 2H) ,· 6/2 (s, 1H) , 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, . 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H) , 9,8 (s, 1H)	2
‘10	N- [2-Chlor-4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methylpropanamiď	373·	1,0-1,2 (m, 1OH),1,4 (s,· 6H) , 2,7 ,(m, 1H) , 6,2 (s,1H), 7,6 (m, . 1H) , 7,8 (m, ÍH)., · 7,9 (d, 1H) , 8,5 (d, ÍH) , 9,8 (s, 1H)	2
11	N- [2-Chlor-4-(benzylamino- sulfonyl)fenyl]-2-hydroxy2-rnethylpropanamid -	381	1,4 (s,,6H), 4,0 (s, 2H) , 6., 2 (š, 1H) , 7,2 (m, 5H), 7,7 (m, ÍH), 7,8 (m, ÍH), 8,2 (š, ÍH) / 8,4. (d, 1H) / 9,7 (s, ÍH)	2
12	N- [2-Chlor.-4-.(pyrid-3-yl- methylaminosulfonyl)fenyl]- 2-hydroxy-2-methylpropan- amid ·	382 .	1.4 (s, 6H), 3,9 (m, ÍH) , 4,0 (d, 2H) , 6.,2. (s, ÍH), 7,3 (Š, ÍH), 7.4 (m,. ÍH) , 7,6 (d, ÍH), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, ÍH), 8,4 (m, 2H), 9,7 (m, ÍH)	1
13	N- (2-Chlor-4-anil.inosulfo- ny1f eny1)-2 -hydroxy- 2 - me thylpropanamid	3'67	1,4 . (š, 6H) , 6,2 (s, ' 1H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,7 (kv„ ÍH) , 7,8 (d, IHj , 8,4. (d, ÍH) , . 9,7. (s, ÍH)	1
14	N- [2-Chlor-4-(2-chloranili- riosulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- 2 -rnethylpropanamid	401	1,4 (s, 6H), 6,2 (s, ÍH), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, ,2H) ,. 7,6. (kv,. ÍH), 7,8 (d, ÍH), 8,4 (d, ÍH), 9,8 (S,1H)	1
15	N- [2-Chlor-4-(3 -j odanilinósulfonyl)fenyl]- 2-hydroxy2-rnethylpropanamid	493	1,4 (s, 6H), 6,2- (s, ÍH), 7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 3H) , 7,7 ‘(kv, ÍH), 7,8 (s, ÍH), 8,4 (d, IHj , 9,8’ (s, 1Ή)	1
.16	N-[2-Chlor-4-(4-chlor-	401	1,4 (s, 6H), 6,2 (s,	1

• ···* ···· *··« ;«· a - e '· e » * * s - ·_ ♦’*··· > ®· ® ® φ β > r Q7 . ••• ·»·'·®φ -7 ' »····· ·· »·· ·· a®
	anilinosulfonyl)fenyl] -2hydroxy-2-methylpropánamid		1H) , 7,1. (d„ . 2H) , 7,3 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,8' (d, 1H) , '8,4 (d, 1H), 9,7 (s, 1H).
17 '	N-[2-Chlor-4-(4-methoxyanilinosulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropánamid	397	1,4 (s, ,6H) , 3,6 (s, 3H), 6,2 (š, 1H), 6,8 (d, 2H)/7,0 (d, 2H), 7,6 (m, 2H) , 7,7 (d,‘. 1H) , 8,4 (d, . 1H) / 9,7 (s, 1H)	1 -
18	N-.[2-Chlor;-4- (2-chlor-4- η □ η i 7 Ί ri o on i Ιγ/λπΟΙ \ í· . J VC4.U.AA _í_ _1_ 1_ Vlij J- -X J 2-hydroxy-2-měthylpropanamid . ·	527	1,4 (s, 6H), 6,3 (s, i u\ . .. π r\ . Ί.υί τ zr ±11/ f 1 , V -XXX/ / ! f υ (m, 3H)7,8· (d, 2H) , 8,4.(d, 1H) , 9,8 (s, ' 1H) .	1
19	N-[2-Chlor-4-(2-fluor-4jodanilinosulfonyl)fenyl] 2.- hydroxy - 2 - me t hy1propan amid.	511	1,4 (s, 6H) , '6,3 (s, ' 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (m, ' 1H) , 7,6 (m, 2H)’, 7,8 (m, 2H), 8,5 (m, 1H), 9,8 (s, 1H)·	i
20	N-[2-Chlor-4-(2,4-dibrom- anilinosulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methylpropánamid	523/ 52 5.	1,4 · (s, 6H)„ 6,2 (s, 1H) , 7,6 (m, 3H) ,* 7,8 (m, 2H), 8,2 (d, 2H), 9,6 (s, 1H)	1
21	N-[2-Chlor-4-(3-brom-4chloranilinosulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methylpropanamid	479/ 481	1,4 (s, · 6H) ,. 6,2 (s, 1H),'7,1 (m, lHj , 7,5 (m, 3H) , .7,8' (m, 2H) , 8,3 (m, 1H), 9,8 (m, 1H)	1

Příklad 22

R/S-N-[2-Chlor-4-(3-brom-4-chloranilinsulfonyl)fenyl]-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropánamid

Roztok 110 mg (0,62 'mmol)' R/S-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylchloridu .(způsob El), v 5 ml dichlormethanu se přidá k míchající se směsi 270 mg (0,6'8 mmol) 2-chlor-4 - (3-brom-4 chloranilinsulfonyl)anilinu (způsob C) v .10 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a.potom se promyje vodným- roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, • ·«·· 99

A A A Á A · ·* Ά *« β AAAA c ε « « • AA AAA AA «» A· AA • · AAA A

A .»· A AA A

AAA A A A A · w » . i· w β

A A A A A A suší sea odpaří se do sucha. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí 50 % 'ethylacetát/isohexan za získání 100. mg (0,19 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: .1,9 (s, 3 Η) , 6,2 (s, 1H) , 7,1 (m, ,1H) , 7,5 (τη, 3H) , 7,8 (m, . 2H) , 8,4 (d, 1H) , , 9,6. (s,. 1Ή) ;. hmotové, spektrum:

533/535'. ·-··.'

Příklad 23

R-N-(2-Chlor-4-(4-methoxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid .

Roztok 446 mg (2,5 mmol) S-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanóylchloriďu (způsob P) v 15 ml. · dichlormethanu se přidá k míchající se. směsi '650 mg (2,1 mmol) 2-chlor-4-(4-methoxyan.il inosulfónyl) anilinu . (způsob D) a 0,56 ml (2,5 mmol) 2,6-dit-butylpyridinu v. 50 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se promyje' 1M vodným roztokem .kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří.se do sucha. Zbytek se čistí pomocí kolonové .chromatografie za eluce směsí 5 % ethylacetátu v dichlormethanu za získání 680 mg (1,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve.formě pěnya. Elementární analýza:

nalezeno	: C, .45,1		3,8;	N,	5,8%; pro C17H16N2F3C1SOs vypoč-
teno: C,	45,1; H,	3,5	; . N,	6,2%	; NMR (deuterochloroform): 1,9
(S, 3H),	3,75 (s,	3H) ,	3,.,8	(s,	1H) ,· 6, 4 (s, 1H) , 6,8 (d, 2H) ,
7,0. ,(d,	2H), 7,6	(dd,	1H) ,	‘ 7,8	(d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , . 9,3 (s,.
1H) ; hmotové' spekt	rum:	-4 51 .

Příklady 24 až 105

Zopakuje způsob popdaný v příkladu 23 za použití vhodného 4aminobenzensulfonamidu nahrazujícího 2-chlor-4-[(4-methoxyanilino)sulfonyl]anilin a získají se sloučeniny popsané níže.

»·«« '* ··· tr ,, Ζρ . znamená způsob- (viz

94 ' · '» · • · 4 é e - _{β βδ}

4 4

44 • 4 · • ·'· 4 • ♦ · · w Φ « 9 • · · 4 · *4 oddíl Výchozí látky, níže) použitý pro přípravu vhodného sulfonamidu.

Př·'	Sloučenina	HS	NMR	Zp.
24	R-N-[2-Chlor-4- (allylaminosulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 2-měthylpropanamid	3 85 .	(CDC13) : 1,8 (s, 3H) , 3,6 (m, 2H) , 3,7 (s., 1H), 4,6 (t, 1H), -5,2-5,5 (m, 2H) , '5,75,8 (m, .1H), 7,8 (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H)., 8,6 (d, . 1H) , , 9,3 (s, 1H)	E
25·	R-N-Í2-Chior~4-(thien- ’ 2-ylmethylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-tri fluor-2-hydroxy-2měthylpropanamid *	441	1.6 (s, 3H) , 4,2 (d, 2H) , 6,9 (m, 1H) , 7,1 (m, 1Ή) , 7,4 (m, 1H) , 7.7 (d, 1H) ., 7,9 (s,· 1H), 8,0 (s, 1H), 3,2 .(dy 1H), 8,4 (m, 1H), 9.8 (s, 1H) '	‘ F ‘
26 I	R-N-[2-Chlor-4-(2chlor-anilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor- . 2 -hydroxy-2-methylpropanamid	455'	(CDC13) : 1,8 (s, 3H)', 3,65 (s, 1H), 7,0 (s, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,3 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, -IH) , 8,5 (d, IH)-, 9,3 (s, 1H)	D -
2-7	R-N-'[2-Chlor-4- (methylaminosulfonyl)fenyl]- , 3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 2 -měthylpropanamid	• 35-9	(CDC1-3) : 1,3 (s, 3H-) ,-.-2,7 (d, 3H), 3,6 (s, 1H) ,- 4,4 (m, 1H) , 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, IH), 8,6 (d, iH), 9,3 (s, 1H)	-E-
28	R-N-[2-Chlor-4-(dimethyl aminosulf onyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	373	(CDC13) -: 1,8 (s, 3H) , 2,7 (s, 6H) , 3,8 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,9 (d, IH), 8,6 (d, 1H) , 9,3 (s, 1H)	. Έ
29	R-N-[2-Chlor-4 -(morfοΙ inosulf onyl )fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 2-měthylpropanamid	415	(CDC13) : 1,8 (s, 3H) , 3,0 (m, 4H) ,' 3,6 (s, 1H) ,. 3,8 (m, 4H.) , 7,7 (dd, ..IH) , 7,9 (d,. 1H) ,- 8,6 . (d, 1H) , 9,3(s, 1H) -	' ' E
30	R-N-[2-Chlor-4-(diethylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	401	(CDC13) : 1,2 (t, ~6K)',...... 1,8. (s, 3H) , 3,2 (kv, 4H) , 3,8 (s, 1H) /7,7 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,3 (s, 1H) ,	E '

100 • ·

31	Ν-[2-Chlor-4-(4-1-butylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid *	477	1,1 (s, 9H) , 1/6 (s, 3Ή) , 7,0 (d' 2H) , .7,3 (d, 2H), 7,7 (d 1H),. '7,9 (s,. TH) , 8,2 (d, 1H) , 9,8 (s, TH)	F '
32	R-N-[2-Chlor-4-(anili- nosulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydro- . xy-2-methylpropanamid *	421	1,6 (s, 3H) , 7,0 .(m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,7 (m, 1H) , 7,9- (m, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 9,8. (s, 1H) - ,	F
33	R-N-[2-Chlor-4- (4 fluoranilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-triflúoř2-hydroxy-2 -me t hy1propanamid *.	439	1,6 (s, 3H) , 7,1 (m, 4H) , 7,7. (m, . TH) ., 7,9 (s, 1H) ,..8,2. (d, 1H) , . 9,8 (d, ,1H)	-F
34	R-N- [2-Chlor-4- (-4-acetamidoanilínosulfonyl)-fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid *	478	1,6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H) , 7,0 (m, 2H) , 7/4 (m, 2H) , 7,7 (m, 1H) , 7,9 , (s, ΤΗ) , 8,2 (d, 1H), 9,8 (d, ÍH)	F'.
. 35	R-N- [2-Chloř-4-(4-me- sylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpro- panamid *	. 499	1,6' (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7)3 (d,. 2H) , 7,8 (.d, ,2H) , 7, 85 (dd, .ΤΗ) , 7,95 (d; TH)·, 8,2 (d, 1H)	F
36 ,	R-N- [2-Chlor-4-(4-sul- famoylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid *	500	1,6 (s, 3H) , 7,2 , (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) , 7,8. (dd, '· 1H) , 7,95. (ď, 1H) , 8,2 (d,.1H)	F -
. 37 ·.	R-N-[2-Chlor-4-(3-jod- . anilinosulfonyl.) fenyl] 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid * .	547	1,6 (s, 3H), 7,0 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H)., .7,7 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (d, 1H) , 9,8 (s, 1H) '	F
38	R-N-[2-Chlor-4-(4-me- thylthioanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	467	1,6 (s, 3H),2,4 (s, 3H.) , 7,0 (d, 2.H) , 7,2 (d,. 2H) , 7,7 (dd, 1H) , 7,8- (d,, 1H) , 8.,2 (d, , 1H)	D
39	R-N-[2-Chlór-4-(4-benzyloxyani linosulf onyl) fenyl]-3,3,3 -trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid-	527	1,6 (s, 3H) , 5,0 (s, 2H) , 6,85 (ď, ,2H) , 7,0. (d, 2H) , .7,4 (m, . 5H), 7,6 (dd, 1H), 7, 8 (d/ 1H) , 8,5 (d,. 1H) .	D

‘ř

101 • ·

40	R-N-(2-Chlor-4-sulfamoylfenyl)-3,3, 3-trifluor-2-hydroxy-2meťhylpropanamid	.345	1,6 (s, 3H), 7,4 (s, 2.H) , 7., 8 (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)	D
41	R-N-{2-Chlor-4-[N,N- bis-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl] fenyl.}3,3,3-trifluor-2-hydro-. xy-2-methylpropanamid	433	1,6 ’(s, . 3H) , 3,2 (t, 4H), 3,5 (m, 4H),4,8 (t, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,25 (d, 1H)	. D
42	R-N-(2-Chlot-4-{4 -[N,Nbis- (2hydroxyethyl.) aminosulfonyl] anilinos.ulfonyl}fenyl)-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2.methylpropanamid	588	1,6 (s, 3H) ,.3,1· (t, 4H) , 3-, 5 (m, 4H), 4,8 (t, ,2H) , 7,2 5 (d, 2H)., 7,7 (d,. 2H) , 7,8 (dd,.1H), 7,9 (d, 1H) , 8,2 (d:, 1H) -	D
43	R-N-{2-Chlor-4-[4-(mor- folinosulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl)-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2methylpřopaňamid	570	1,6 (s, 3H), 2,95 (m, 4H) , 3,75 (m, 4H)., 7,2 (d, 2H), 7,7 (d, , 2H) , 7,8. (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 8,6. (d,' 1H) ' '	D#
44	R-N- [2-Chlo-r-4- (R, S- 2.3- dihydroxypropylami- nosul.fonyl) fenyl] - 3.3.3- trifluor-2-hydroxy-2 -methylpropanamid	419	1,6 (s, 3 Η) , 2,6 (m, 1H) ,. .2,9 (m, 1H) , 3,2 (m, 2x4) , 3,5 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) ,.. 4,75 (d, 1H) , 7,8. (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H) ,. 8,2 (d, 1H)	D '
45	R-N-[2-Fluor-4-(2fluoranilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3 -trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid : .'	423	(CDC13) : 1,75- (s, 3H) , 6,75 (s, 1H), 6,97,0 (m, lHj , 7,1-7,2 (m, 2H) ; 7,5-7,6 (m, 3H.) , 8,5 (t, 1H) , 8,9 (s, . 1H)	G
46	R-N-[.2-Fluor-4-(2-me- thoxyanilinosulfonyl)fenyl] - 3,3 > 3,-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid '	435	(CDC13) : 1,75 (s, 3H)·, 3,7 (s, 3H) , ...6,8 (d, . l'H) , 6,9 (t,· 1H) , 7,0 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,5-7,6 (m, 3 Η), 8,5 (t, 1H), 8,8 (s, 1H)	G

ttii

9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·

47 .	R-N-[2-Fluor-4-(2-me-. thyíthioanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluOr-2-hydroxy-2methylpropanamid f	451	(CDC13) : 1,75 (s, 3H) , 2.25 (s, ,3H) , 3,4 (s, 1H) , 7,1 (t, IH) , 7.25 (t 1H) 7,35 (d, 1H) , 7,5-7,6 (m/ 3Hj., 8,5 (t., 1H),.8,8 (s, IH) .	G
48	R-N-[2-Fluor-á-(3fluoranilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3 -trifluor2 -hydroxy-2 -rnethyipropanámid 1	.423	(CĎC13) : 1,.75 (s, 3H) , 6,7 (s, IH) ,. 6,86,95 (m,.3H), 7,15-7,25 (m, IH) , 7,57,6 tm, 2H), 8,5 (t, IH), 8,8 (šs, IH).	G (
49'	R-N-[2-Fluor-4-(3-methoxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methyl-, propanamid f	435	(CDCI3) : 1,75 (s, 3H) , 3,75 . (s, 3H) , 6,5 (s, IH), 6,6 (d, IH), 6,65-6,7 (m, 2H), 7,15 (t, IH) /7,57,65 (m, 2H) , .8,5 (t, IH), 8,8 (S, IH)	' G
50	R-N-[2-Fluor-4-(3-methylthioanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3 - , trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid f	451	(CDClý) : 1,75 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 6,5 (s, IH) , 6,8. (d, IH) , 6,9-7,05 (m, 2H), 7,15. (t, IH) , 7,5-7,6 (m, 2Η),·8,5 (t, IH) , 8,8 (s, IH) '	G
51	R-N-[2-Fluor-4-(4- fluoranilinosulfonyl)fenyl],-3,3,3-trifluor- 2-hydroxy-2- methylpropanamid f	423	1,6. (s, 3H) , 7,0-7,1 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7 (s, IH), 7,9 (t, IH), 9,8 (s, IH), 10,3 (šs, 1Ή) ·	G ' '
52	R-N- [2-Fl.uor-4- (4-me- thoxyanilinosulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid f	435	(CDCI3) : 1,75 (s, 3H)., 3,8 (s, 3H), 6,4 (s, ; IH), 6,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H) , 7,4-77 β (m,. 2H),8,5 (t, IH), 8,9 (šs, IH)	G
53	R-N- [2-Fluor-4-(4-ben- zyloxyanilínosulfonyl - 1 fenyl]-3,3 , .3-trif luor- 2-hydroxy-2-methylpropanamid r	511	(CDCI3).: 1,75 (s, 3H) , 5,0 (s, 2H) , 6,25 (s,. IH), 6,8-6,9 (m, 2H),' 6,9-7,0 (m, 2H), 7,37,5 (m, 7H), 8,5 (t, IH), 8,85 (ŠS, IH)	G

• 4

103

4

54	R-N-{2-Fluor-4- [1- (t- butyloxykarbonyl)piperazin-4-yl sul fonyl] fenyl}-3,3,3 -trifluor2-hydroxy-2-methylpro.panamid '	498	1,3 (s, 9H) ,. .1,6 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 4H) , .7,6. (d, IH),7,65 (d, IH) , 7,8 (s, . IH)., 8,1 (t, 1Ή) , 9,85 (s, IH)	G
55	R-N- [2-Fluor-4-(2-sulfamoylanilinosulfonyl). fenyl]-3,3,3-trifluór2-hydroxy-2-methylpropanamid '	.484	1,6 (s, 3R), 7,25 (t, IH), 7,45-7,55 (m, 2H) , 7,7-7,9 .· (m, 5H) , 8,0 (t, IH) , ; . 9,35 (šs, IH) , 9,8 (s, IH).	. G
56	R-N- [2-Fluor-(4-sulfa- moylanilinosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluor2 -hydroxy-2 -me t hylpropanamid '	484	1,6 (s, 3H), 7,15- 7,2 5 (m, 5H) , , 7,6-7,8 ' (m, 5H) ,7,9 (t, IH) , 9,8 (s, IH) , - .	G
57	R-N-[2-Fluor-4-(3-benzyloxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3 -trifluor2 - hydroxy - 2 - me t hy 1 propanamid r	511	(CDC13) : 1,8 (s, 3H) , .5,0 (s, 2H) , 6,6 (d, IH), 6,65 (s, IH), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,1 (t, IH), 7,3-7,4 (m, ’ 5H) , 7,5-7,6 (m, 2H) , 8,5 (t, IH), 8,9 (s, IH)	,G
58	R-N- (2-Fluor-4-(4-me- - thylthioanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3 trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid '	'451	1,6 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), .7,1 (d, 2H) , 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7 (s, IH) , 7', 9 (t, IH) , 9,8' (s, IH), 10,25 (šs, IH)	G .
59	R-N-(2-Methyl-4 - [1- (t- butyloxykarbonyl)piperazin-4-ýlsulfonyl] fenyl}-3,3,3 -trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid ' . .	494	(CĎC1J : 1,4 (s, 9H) , · 1,7 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H). , 2,'9-3,0. (m, 4H) , 3,4-3,6 (m; 4H),'4,4 (S, IH) , 7,5 (s, IH) , 7,6 (d, IH), 8,3 (d, IH) , 8,7 . (šs, IH)	' J .
60'	R-N- [2 - Methyl-4 -. (4 - me- thy lthioanilinosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid'	447	(CDCI3) : 1,7 (s·, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H) , 6,6 (s, IH) 7,0 . (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, . 2H), 8,2 (d, IH), 8,5 (s, IH).	J .

104

Př.	Sloučenina	HS	Zp,
61	R-N- [2-Chlor-4- (2-chlor-4-jodaniliňo.sul- · fonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2 - i methyl-přopanamid *',	581 .·	F
62	R-N- [2-Chlor-4- (4-k.arbamoylanilinosulfonyl) fenyl] -3., 3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid *	4 64	F
63	R-N- [2-Chlor-4- (3,5-ditrif lubrmethylaní-, linosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxyr2-methylpropanámid *	557	F
' 64	R-N-[2-Chlor-4 -(2 -f luor-4-j odanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methy.l-přopanamid *	565	. F ·
65	R-N-[2-Chlor-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid * .'	479	F
66	R-N-[2-Chlor-4-(pyrid-2-ylmethylaminosulfonyl) fenyl] -3,3 ,'3-trifluór-2-hydroxy2-methylpropanamid * . . .	'43 6	F
67 :	R-N-[2-Chlor-4-(pyrid-3-ylmethylamino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid ' '	436 /	F
.68	R-N- [2-Chlor-4- (pyrid-4-ylmethylamino-. sulfonyl) fenyl] -3., 3,3-trif luor-2-hydroxy2-methylpropanamid *	43 6	' F . ?
69 ’	R-N- [2-Chlor-4-,(3-nitro-4-trifluormethyl- anilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid *	534 ·	F
70	R-N-[2-Chlor-4-(2,4-dichloranilinosulfonyl)fényl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid * ,	489	F
71	R-N- [2-Chlor-4 - (2-nitroanilinosulfonyl) - fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpřopanamid *	466	F
72	RrN- [2 -rChlor-4.- (3 -bromanilinosulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid * ,. '	501	F
73 ’	R-N- [2.-Chlor-4- (3-chloranilinosulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid * ' .	. 455	F
74	R-N-[2-Chlor-4-(3,4-dichlóranílinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid *	489	F
75	R-N-[2-Chlor-4-(3,5-dichloranilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid * '	489	F

105 * ·.

··

76	R-N-[2-Chlor-4-(3-trifluormethylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hýdroxy2-methylpropanamid *	489	' F-
77	R-N-[2-Chlor-4-(3,4-dimethylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid *	449	. F
78	R-N-[2-Chlor-4--(4-kyanoanilinosulfonyl) - . fenyl]r3,3, 3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid *	446 '	F
79	R-N-[2-Chlor-4-(4-chloranilinosulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid * 1	4 55	F
. 80	R-N-[2-Chlor-4-(4-nitroanilinosulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid * .· .	466 .	F
81	R-N-[2-Chlor-4-(4-acetylanilinosulfónyl)- fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid *	4 63	F
82	R-N-[2-Chlor-4-(4-methylanilinosulfohyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid *	435	F
8.3	R-N-[2-Chlor-4-(benzylaminosulfonyl) - fenyl]-3,3,3 -trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid *	435	' F
. 84	R-N-[2-Chlor-4- (3,4-dichlorbenzýláminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- . 2-methylpropanamid *	503	F
? 85	R-N-[2 -Chlor-4-(4-trifluormethylanilinosulfonyl) fenyl] -3,3,3-trif luor-2-hydroxy.-. 2-methylpropanamid *	489	F
'86	R-N-[2-Chlor-4-(3,4-dimethoxyanilino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid. *	.4 81	F
• 87	R-N-[2-Chlor-4-(2,4-difluorbenzýlamino- sulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid *	471‘	F
88	R-N-[2-Chlor-4-(3-methylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid *	435	. F
89	R-N-[2-Chlor-4-(4-fluorbenzylaminosulforiyl) fenyl] -3,3, 3-tr.if luor-2-hydroxy-2methylpropanamide *	453	F
90	R-N-(2-Chlor-4-(4-trifluormethoxybenzylaminosulfonyl) fenyl] -3,3,3 - trif lu.or-2hydroxy-2-methylpropanamid '	' 519 •	F

106

91	R-N-[2 -Chlor-'4- (4-chlorbenzylaminosulfonyl)fenyl]-3,3, 3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid..· * 1	470 '	F
92	R-N-{2-Chlor-4- [4-( 1,2,3 -thiadiazol-4- yl) benzylaminosulfonyl] fenyl}-3 , 3 , 3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid *	519	F
93 ·	R-N- [2-Chlor-4- ('2-fluor-4rtrif luormethyl- benzylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3 - . trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid *	521	F ·
94	R-N-[2-Chlor-4-(4-chlor-3-trifluormethyl- anilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifiuor-2hydroxy-2-methylpropanamid * .	523	F
95	R-N-[2-Chlor-4-(2-chlor-5-methylanilino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid f	469.	. D
96	R-N-[2-Chlor-4-(N-methylanilinosulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid ;	435	'· D
97	R-N-[2-Chlor-4-(N-methyl-4-methoxyanilinůsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2 -methylpropanamid f	465	D
98	R-N-[2-Chlor-4-(indolin-l-ylsulfonyl)- - fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid· f ·.. .	447	' D
99	R-N-[2-Chlor-4-(N-ethylanilinosulfonyl)- . fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	449	D
10 0	R-N-[2-Fluor-4-(2-chlor-6-methylanilino- sulfonyl) fenyl] -3,3,3-trifluor-2-.hydroxy2-methylpropanamid r	453 ·	, G
101	R-N-[2-Fluor-4-(indolen-1-ylsulfonyl) - fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid 1 ,.·	431.	G
102	RtN-[2-Fluor-4-(N-methylanilinosulfohyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid f	419	G
103	R-N-[2-Fluor-4-(N-éthylanilinosulfohyl),fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid 1	433	: G
104	R-N- [2,-Fluor-4- (N-methyl-4-methoxyanilihosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2 -methylpropanamid f	449	G
10.5	R-N-[2-Methyl-4-(indolin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid '	427	J.

107

* znamená,, že se při reakci nepoužije 2,6-di-t-butylpyridin.

f znamená, že. se při posledním kroku nepoužije vodné .zpracování; místo toho, aby se reakční směs odpařila, přidá se 2 ml dichlormethanu a roztok se nanese na kolonu Bond' Elut. Eluuje se 50 ml isohexanu a potom 10 % ethylacetátu v dichlormethanu a získá'se produkt.

.# 'znamená, že se tento sulfonamid získá jako vedlejší produkt při přípravě podle příkladu 42;

Příklad 106

R-N- [2-Fluor-4- (3-hydroxyanilins.ulfonyl) fenyl] -3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok 0,36 g (0,7 mmol) R-N-[2-fluor-4-(3-benzyloxyanilinosulf onyl)-fenyl ] -3,3,3 -trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (pří klad 57) v 15 ml ethanolu se' hydrogenuje'nad .10% palladiem na uhlíku 4 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací a získá se 0,-18, g (0,4 mmol). sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,6 (s, 3H) , 6,4 (d, 1H) , . 6,5 (d, 1H) , 6,6 (s, ÍH); 7,0 (t, 1H) , 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H) , 7,95 (t, lH) , 9,45 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); hmotové spektrum: 421.

Příklad 107.

R-N-.[2-Fluor-4- (4-hydroxyanilinosulfonyl) fenyl] -3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid

Zopakuje se postup popsaný v příkladu 106 za použití 0,39 mg (0,8 mmol) R-N- [2 -.f luor-4 - (4 -benzyloxyanilinosulfonyl) fenyl ] 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 53) jako výchozí látky. Získá se 0,26 g (0,6 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H)‘, 6,6 (d, 2H) ;

99 9 ,

- · · · • · · · · ·.

108

6,85 (d, 2Η) ; 7,05-7,15 (m, ,ΙΗ)', 7,4-7,5 (τη, 2H) , 7,7. (s, 1Η) ,

7,9 (t, 1H) , 9,2 (s, 1H.) , 9,8 (s, 1H) ; hmotové spektrum: 421.

Příklad 108

R-N- [2 - Fluor-4 -.(3-mesylanilinosulf onyl) fenyl] - 3,3,3-triflúor-2 -. hydroxy-2-methylpronariamid Roztok 3 60 mg (0,8 mmol) R-N-[2 - f luor'-4 - (3-methylthioaniiinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 50.) a .390 mg (1,6 mmoi) 70% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny v 20 ml dichlormethanu se míchá, při teplotě' místnosti přes. noc a potom se odpaří do sucha a zbytek se. zpracuje 25 ml vodného roztoku . hydrogenúhliči.tanu sodného, Vodný. roztok 'se extrahuje ethylacetátem, ethýlacetátové extrakty se promyjí

solankou, suší se	•a	odpaří se za	získání 0,1 g (0	,2 mmol)
sloučeniny uvedené	v	názvu ve formě	pevné látky. NMR:	1,6 (š,
3H),3,05 (s, 3H),	7,	2-7,7 (m, 8H) ,	7,95 (t, 1H), 9,8	( s , 1H.) ;
S 1 hmotové spektrum: 4 83

Příklad 109 , R-N- [2 -Fluor-4 - (2 -mesylanilinosulfonyl) fenyl] -3,3,3 7.trif luor-2hydroxy-2-methylpropanamid 1'

Zopakuje se postup, popsaný v.příkladu za použití 290 mg (0,6 mmol) R-N-[2-fluor-4- (2-methylthioanilinosulfónyl.) fenyl]-3,3,3 / trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 47) jako výchozí látky a získá se 100 mg,(0,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,6 (s, 3H)',. .3,25 (s,. 3H),' 7,25 (d, 1H) , 7,4 (t, 1H) ,' 7,.5 <t, ,ΙΗ) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 7,85-7,95 (m, 2H) , 8,05 (t, 1H)1 9,85 ' (s, 1H) ;. hmotové spektrum: 4 83.

Příklad 110

R-N-{2-Chlor-4-[4-(2-hydróxyethylthio)anilinosulfonyl]fenyl}3,3,3 -trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok '700 mg (3,92.mmol). S-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylchloridu (způsob P) v 25 ml dichlormethariu.se přidá k míchající-se směsi 630 mg (l,'76 mmol) 2-chlor-4 - [4 - (2hydroxyethylthio)anilinosulfonyl]anilinu (způsob. R) á 0,3 tni ‘ (4,0 mmol) 2,6-di-t-butylpyridinu. v 50 ml .dichlormethanu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se promyje 1M. vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem . hydrogenuhličitanu . sodného a solankou, potom se suší a odpaří do .sucha.. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za elucé směsí 20 % ethylacetátu v dichlormethanu a získá se 330 mg (0,66 mmol) sloučeniny uvedené v-názvu' ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,9 (ť, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 4,8 (t, 1H), 7,0 (d,

2H), 7,2 (d, 2H) , · 7,7 (dd, 1H), -7,8 (d/ ÍH) , 8,2 (d, .1H) ;hmotové spektrum: 497.

Příklad 111

R-N-{2-Chlor-4-[4-(2-hydróxyethylsulfonyl)anilinosulfonyl]- fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok 27 0 mg’ (0,54 mmol) R-N-{2-chlor-4-[4 -(2-hydróxyethylthio)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 110) a. 340 mg (1,08 mmol). 55% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny y 25 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se odpaří do suchá a zbytek se zpracuje 25 ml· vodného roztoku.hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití 50 % ethylacetátu v dichlormethanu· jako sloučeniny uvedené v 3,35 (t, 2H), 3,6 (m,

2H) ,', 7,85 (dd, 1H) , spektrum: - 52 9.

	. 110	• 9 9 99 · 99 9 9 • · 9 · · • · 9 · • . . 9 9	• 99 ·»♦·-' 9 9 9 9 9 9 · 9 9 · · 9 9 9 9 9999999 · 9 9 9 9 9 9 9 - 9 9 9 9 ·>·
eluentu. a získá	se 144 mg (0,27 mmol)
názvu	ve formě pěny. NMR:	1,6 (s, 3H) ,
2H) ,	4,8 . (t, 1H)	, 7,3 (d,	2H), 7,75 (d,
7,95	(d, 1H),	8,25 (d,	1H); . hmotové

Příklad 112

R-N-{2-chlor-4-[4-(2-ethoxyethylthio)anilinosulfonyl]fenyl}3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok 393 mg (2,2 mmol) S-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl propanoylchloridu> (způsob P) . v 25 ml dichlormethanu se přidá' k míchající se směsi 770 mg (2,0 mmol) 2-chlor-4-[4-(2-ethoxyethylthio ) anilinosulfonyl] anilinu (způsob S) a 0,51 g (2,2 mmol) ·2,6-di-t-butylpyridinu v 25 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a potom se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití 10 % ethylacetátu v dichlormethanu jako. elu-

entu za získání 520 mg	(0,99 mmol) sloučeniny uvedené v názvu
NMR:	1,0 (t, 3H) ,'· 1,6	(s,-3H), 3,0 (t, 2H) ,	3,3-3,5 (m, 4H)
7,0	(ď, ' 2H) , 7,2 (d,	2H) , 7,7 (dd, 1H) , 7,8	(d, 1H) , 8,2 (d.
•1H) ;	hmotové spektrum:	525 .

Příklad 113

R-N-{2-Ghlor-4-[4-(2-ethoxyethylsulfonyl)anilinosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid

Zopakuje se postup popsaný v příkladu 111 za. použití -460 mg (0,87 mmol) R-N- {2 - chlor-4 -_: [4 - (2 - ethoxyethylthio) anilinosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad ,112) jako výchozí- látky a získá se 260 mg (0,46 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR.: 0,7 (t, 3H) ,. 1,6

A*ee aa ft« e e AA A A A »

(s, 3H) , 3,1 (ť, 2H) , 3,45 (ť, 2H) ,. 3,55 (t, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), , 8,0 (d, 1H) , 8,3 (d,· 1H);'557.

Příklad 114

R-N-[2-Chlor-4-(4-methoxykarbonylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid ,

Roztok 8,24 g (46,2 mmol) S-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylchloridu (způsob P) v 200 ml'.dichlormethanu se přidá k míchající se směsi 13,6 g (40,0 mmol) 2-chlor-4-(4-methoxykarbonylanilinosulfonyl)anilinu (způsob T.) (13,6 g, 4 0,0 mmol) a 10,3 ml (46,2 mmol) 2,-6-di-t-butylpyridinu v 200 ml dichlormethanu. Získaná směs .se míchá přes noc při teplotě místnosti a. potom se .promyje ΊΜ vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří se do sucha.Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití .10 % ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu za získání 16,6 g' (34,5 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu. NMR: 1,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (d, 2H),.7,8 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H),.7,9 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H); hmotové spektrum: 479. '

Příklad 115

R-N-[2-Chlor-4-(4-karboxyanilinosulfónyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid ^V . ..

• I

Roztok 428 mg (11,6 mmol)' hydroxidu, lithného v 10 ml vody se přidá k roztoku. 610 mg (1,27 mmol) R-N [2-chlor-4-(4-methoxykarhonylanilinosulfónyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamidu (příklad 114) v 20 ml· methanolu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 15 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodný roztok se extrahuje ethylacetátem,- ethylacetá-.

119 · ΒΒΒ Β Β , Β Β · 'β·β ·· β ββ ββ ββ ·· tové extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří se za získání 560 mg (1,2* mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny; elementární analýza nalezeno C, 43,'8; H, 3,0; N, 5,7 %;

C₁₇H₁₄N₂F₃C1SO_s vypočteno: ,C, 43,7; H, -3,0; N, .6,0 %; NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,2 (d, ·2Η)·, 7,8 (d, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,95 (d, 1H) ,

8,2 (d, 1H); hmotové spektrum: 465.

Příklad 116

R-N-[2-Chlor-4-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2 hydroxy-2-methylpropanamid ' ,

Roztok 5,6 g (31,2 mmol) S-3/3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylchloridu (způsob -P) v 250 ml -dichlormethanu se přidá k míchající se směsi 10,7 .g (28,4 mmol) 2-chlor-4-[1-(t-butoxykarbonyl)piperázin-4-ylsulfonyl]anilinu (způsob U) a 7,1 ml(31,2 mmol) 2,6-di-t.butylpyridinu v 750 ml ethylacetátu. Získaná směs se míchá' při teplotě místnosti přes noc, dichlormethan se' odpaří a ethylacetátová vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří se' do sucha. Zbytek se rozpustí v 70 ml 3M chlorovodíku, v ethylacetátu, míchá se při teplotě místností přes noc' a odpaří se do sucha. Zbytek se reaguje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodný roztok se extrahuje ethylacetátem,' etfyylacetátové . extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří se. Zbytek se krystalizuje z ethylacetátu z-a získání 7,5 g (18,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,6 (s, 3Hj, 2,7 (m, 4H), 2,3 (m, 4H) , 7,-7 (dd, 1H) , 7,85- (d, 1H) , 8,3 (d,·

1H); hmotové spektrum: 414.

Příklad 117

R-N- [2-'Chlor-4- (l-acetylpiperazin-4-ylsulfonyl) fenyl] -3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpronanamid

113 • ·*·9 se e

9 9 9 ·· ··

9 9 9 9 9 9

9 9 · · · 9

9 99··· ··

Roztok 330 mg (0,8 mmol) R_rN-[2-chlor-4-(piperazin-1-ylsulfonyi)fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu · (příklad 116) a 0,33 ml triethylaminu v 20 ml dichlormethanu se přidá k míchajícímu se roztoku 0,13 ml (1,8 mmol) acetylchloridu v 15 ml dichlormethanu.' Získaná směs se míchá při teplotě místnosti pres noc a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu a přidá se k míchajícímu se roztoku 150 mg (3,75 mmol) hydroxidu lithného v 5. ml. vody.. Získaná směs se míchá při teplotě 'místnosti 4 hodiny a potom se odpaří db sucha a zbytek se reaguje s 15 ml 1M vodného roztoku.kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí /.solankou, suší se a odpaří se za získání 81 mg (0,18 mmól) sloučeniny uvedené v názvu. NMR:.. 1,6 \

(s, 3H),. 2,0 (s, 3H) , 3,0 (m, 4H) ., 3,6 (m, 4H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 8,4 (d, . 1H) ; hmotové spektrum: 456. ..

Příklady 118-125

Za použití vhodného chloridu kyseliny nebo sulfonylchloridu místo, aeetylchloriďu se zopakuje postup popsaný v přikladu 11.7. a získají se sloučeniny popsané níže.

Př.	Sloučenina	HS	:ΧΗ NMR ·
•118	R-N-[2-Chlór-4-(1-mesylpiperazin-4-yl-sulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	. 4 92	1,6 ,(s, 3H)·, 2, 9 (s, ' 3H) , 3,0 (m, 4H) , 3,2 (m, 4H) , 7,8 (dd,· 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4(d, 1H)
119	R-N-(2-Chlor-4-[1-(4-mesyl- f enyl.sulfonyl) piperazin-4 ylsulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	632	1,6 (s, 3H), 3,0 (m, 8H), 3,3 (s, 3H), 7,7 (dd, 1H). , 7,8 (d, 1H) , 7,95 (d, 2H). ,. 8,15 (d, 2H), 8,4 (d, 1H)
120	R-N-{2-Chlor-4-[1-(methoxy- aoetyl)piperazin-4-ylsulfonyl ]fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	486	1,6 (s, 3Hj , 2,95 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 4H) , 4,0· (s, ZH) , 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H)

• · · · • ·· ·· η*

114·

121	R-N-{2-Chlor-4-[1-(methoxyprópionyl)piperazin-4-ylsulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid	500	1,6 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,2 (s,' 3H), 3,5 (m, 4H), 3,6 (t, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H) , .8,4 (d, 1H) r .
122	R-N-{2-Chlor-4.- [1- (acetami- doacetyl) piperazin-4-ylsulfonyl]fenyl}-3,3,3 -trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid	513	1,6 (s., 3H) , 1,9 (s, 3H) , 3 ,0 (m, . 4H) , 3,6 (m, 4H), 3,9 (d,'2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H) ,· 8,4 (d,- 1H)
123 1	R-N-{2-Chlor-4-[1-(hydroxy- acetyl)piperaziri-4-ylsulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	472 a	1,6 (s, 3H) , 2,8 (m, 2H) , 3,0 (m, 4H)„ 3,45-3,6 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H) , .8,-4 (d, 1H)
124	R-N- {2-Chior-4-[1-(R,S-tet- rahydrofaran-3-ylkarbonyl) piperazin-4ylsulfonyl] fenyl} -3,3,3.-trif luor-2-hydroxy-2 -methylpropanamid	512	1,6 (s, 3H).,. l.,9 (m, 2H) , 3,0 (m, 4H) , 3,2 (m, 1H) , 3,5-3,.6 (m, 8H), 7,8 . (dd, 1H) , 7,9 (d, ΪΗ), 8,4 (d„ 1H)
-125	R-N- (2 - Chlor-4 - [1- (morfolinokarbonyl)piperazin-4-ylsul fonyl ]f enyl }-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	527	1,6 (s, ,.3H) , 2,-9 (m, 4H) , 3,1 (m, .'4H) ·, 3,2 (m, 4H) , 3,5 (m, 4H) , 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1.H) , 8,4 (d, 1Ή) '

Příklad 126 .

R-N-'{2 - Chlor-4 - [ (.1 - aminoacetylpiperazin-4 -yl) sulf onyl ] fenyl} 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid ·

Roztok 330 mg (0,8 mmol).· R-N-[2-chlor-4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá k míchajícímu se roztoku 149 mg (0,85 mmol) (t-butoxykarbonyl)glycinu a 139 mg (0,85 mmol) karbonýldiimidazolu v 8 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs- se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 30 ml 0,7M vodné kyseliny citrónové; vodný roztok se φφ . φ* φ < · · < < φ φ • ···· «♦ ·· ·· · · ♦ · · • φφφ · ·φ · • «Φ·· φφφ φ

115.

φφ ·φ φφ extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové, extrakty se promyjί nasyceným vodným roztokem hydrógenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří se. do sucha. Zbytek se rozpustí v. 10 ml 3M roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, míchá, se při teplotě místnosti 3 hodiny a odpaří Se do sucha. Zbytek se zpracuje s nasyceným roztokem hydrógenuhličitanu sodného, vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylace'tátové extraktyse promyj i solankou, suší se a odpaří se za získání 23 0 mg (0,49 mmolj sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,0 (m, >4H), 3,4 (m, '2H), 3,45-3,6 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H) , 7,9 (d,

1H) ,'8,4 (d, TH) ; hmotové spektrum: 471,

Příklad 127

R-Ň-[2-Chlor-4-(N-acetylsulfamoyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok.'15Ó mg (0,43 mmol) R-N-(2-chÍor-4-s.ulfamoylfenyl)-3,3,3-, trif iuor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 40)., 62,4 mg (1,04. mmol) kyseliny octové a 380 mg (3,12' mmol) 4dimethylaminopýridinu v 25 ml dichlormethanu se míchá nad 4A molekulárními síty 3^: hodiny při teplotě místnosti..'' K této směsi se přidá 300 mg (.1,57 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 ethyl karbodiimidů. Získaná směs se. míchá přes noc při' teplotě místnosti a.potom se filtruje, promyje se 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší . se a odpaří, se do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu a přidá se k michajicimu . se roztoku 92 mg (2,3 mmol) hydroxidu lithného v 5 ml vody. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se odpaří do sucha a zbytek se reaguje s 15 ml 1M' vodného'roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný'roztok se extrahuje ethylacetá.tem,, ethylacetátové extrakty se promyji solankou, suší se a odpaří se za získání 118 mg (0,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny; elementární analýza nalezeno: C, 38,5; H, 3,6;

Ν, 6,6. %; C₁₂H₁₂N₂F₃ClSO_s, 0,-5 EtOAc vypočteno: C, 38,8; Η, 3,7;

Ν, 6,5 %; NMR (deuterochloroform) : 1,8 (s, 3H) , 2,1 (s, 3H).,

7,9 (dd, 1H)., 8,2 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) ; hmotové spektrům: 3 87.

116 ·**« • ·» · ·· · · · · * · · β « 9 9 » * * * * β β * ** • * ·' · ···* ** ** ·· ··

Příklad 128-138 . i .

Ža použití vhodné kyseliny místo kyseliny octové se podle postupu popsaného v příkladu 12 7. připraví sloučeniny popsané níže.

Př.	Sloučenina' '	HS
128	R-N-[2-Chlor-4-(N-benzoylsulfamoyl)fenyl] -3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	449
129 Λ	R-N-{2-Chlor-4-[N-(2-chlorbenzoyl)sulfamoyl]fe- nyl )-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	483
130	R-N-{2-Chlor-4-[N-(3 -j odbenzoyl)sulfamoyl]fe- nyl )-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	575
131	R-N-{2-Chlor-4-[N-(4-methylthiobenzoyl)sulfá- moyl]fenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	495
132	R-N-{2-Chloř-4-[N-(4-kyanobenzoyl)sulfamoyl] fe- nyl} -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	.4 74 .
133	R-N-{2-Chlor-4 -’[N-(4-benzyloxybenzoyl) sulfa- moyl] fenyl )-3., 3 , 3-trif luor-2-hydroxy-2-methyl propanamid .'··.·	55 5.
134	R-N-{2-Chlor-4-[N-(4-methoxybenzoyl)sulfamoyl]< fenyl) -3,3., 3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid .	479
13 5	-R-N-{2-Chlor-4- [N-(4-trifluórmethylbenzoyí)sul- famoyl]fenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	517 .
136	R-N- {2-Chlor-4- [N- (2-chlorbenzylkarbonyl)'sulfa- moyl] fenyl) -3,3<, 3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- : propanamid	497
137	R-N-{2-Chlor-4-[N-(4-dimethylaminosulfonylben- zoyl)sulfamoyl]fenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid	. 556
138	R-N-(2-Chlor-4-[N-(4-mesylbenzoyl)sulfamoyl]fe- nyl )-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	527 ,

Příklad 139

Hydrochlorid R-N-{2-chlor-4-[N-(aminoacetyl)sulfamoyl]fenyl}3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu

117

Roztok 345 mg (1,0 mmol) R-N-(2-chlor-4-súlfamoylfenyl)-3,3,3-, trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad· 40),· 420 mg (2,4 mmol) (terč.butoxykarbonyl)glycinu a '878 mg (7,2 mmol) 4dimethylaminopyridinu v 35 ml dichlormethanu se míchá nad 4A molekulovými síty při teplotě místnosti 3 hodiny. K této směsi se potom přidá 688 mg (3,6 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl ) -3 -ethylkarbodiimidu . Získaná směs sé. míchá při teplotě místnosti.přes noc a potom se filtruje, promyje se 0,7M vodným roztokem· kyseliny citrónové’a solankou,' suší se a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 20 ml methanolu a přidá se k míchajícímu se roztoku Í25 mg (3,0 mmol) hydroxidu lithného v 10 ml vody. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom, se odpaří do sucha a zbytek se zpracuje 15 ml 0,7M vodného roztoku kyseliny citrónové. Vodný .roztok se.extrahuje ethylacetátem,. ethylacetátove extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří sé. Zbytek' se rozpustí v 5 ml 3M roztoku ..chlorovodíku v ethylacetátu, míchá se při teplotě . .místnosti přes noc a pevná látka se odfiltruje za získání 245 mg. (0,6 mmol) sloučeniny uvedené v názvu; hmotové spektrum: '402. .

Příklad 140

R-N-{2-Čhlo.r-4 - [N- (4-hydroxybenzoyl). sulf amoyl] fenyl }-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-měthylpropanamid

Roztok 75Ó mg (1,35 mmol) R-N-{2-chlor-4-[N-(4-benzyloxybenzoylj sulfamoyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropánamidu.(příklad 133) v 40 ml ethylacetátu se hydrogenuje nad 10% palladiem na uhlíku 4 hodiny při. teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a ěthylacetát ,se odpaří za získání 480 mg (1,03 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s,

3H) , 6,7 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 (dd, IH) , 7,9 (d, IH) , 8,1 (d, IH); hmotové spektrum: 465.

'··· · · · · 44444··· • 444 4 4444

4 4 · * ·

118 «····· «···

Příklad 141

R-N-[2-Chlor-4-(pyrrol-l-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok 345 mg (1,0 mmol) .R-N-(2-chlor-4-sulfamoylfenyl)-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 40), . 320 mg (2,0 mmol) 2,5-diethoxytetrahydrofuranu a 190 .mg (1,0 mmol) 4toluensulfonové kyseliny v 15· ml. toluenu se zahřívá přes noc na 100 °C a odpaří se. do. sucha. Zbytek se.rozpustí v 50 ml ethylacetátu. a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se á odpaří se do.sucha. Zbytek se čistí pomocí ..kolonové chromatograf ie za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako eluentu za získání 2 00 mg . (.0,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 . (s, 3H),, 6,35 (S, 2H), 7,35 (s,'2H); 7,9 (dd, ÍH) , 8,.2 (d, ÍH) , 8,3 (d, ÍH) ; hmotové· spektrum: 395.' _?

Příklad 142 ‘

R-N-{2-Chlor-4-[(2-morfolinoethylamino)sulfonyl]fenyl)-3,3,3.'.trif luor-2-hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok 366 mg (1,0 mmol) R-N-[2-chlor-4-(chlorsulfonyl)fenyl] 3,3., 3-trif luor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu, (způsob Y). v 10 ml dichlormethanu se přidá k míchajícímu se roztoku 286 mg (2,2 mmol) 4-(2-aminoethyl)morfolinu v 15 ml.dichlormethanu. Získaná směs se míchá při teplotě: místnosti přes noc .a potom se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí 'pomocí kolonové chromatografie za použití ethylacetátu za získání, 384 mg (0,84 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s,

3H) , 2,3 (m; 6H) , 2,9 (m, 2H) , 3,5 (m, 4H) , 7,8 (dd, ÍH) , 7; 9 (d, 1H), 8,2 (d, ÍH); hmotové spektrum: 458.

•b,

«.·

119 • · · · ·, · · · • .9 ·····,·· * • · · · · · · • · · · · · · »

Příklady 143-208

Za použití vhodné aminu místo 4-(2-aminoethyl)morfolinu a za· použití dichlormethanu nebo ethylacetátu jako rozpouštědel.sé podle postupu popsaného v příkladu 142 získají 'následující sloučeniny. ' . *

Př.	Sloučenina	HS	NMR
14 3-	R-N- [2-Chlor-4 - (,4-hydroxypiperidi.nosul fonyl) fenyl] - . 3,3,3 -trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid	429 '	1.4 (m, 2H), 1,6 (s, 3.H) ,1,75 (m, 2H) , 2,8 ;(m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3.5 (m, 1H),.4,6 (d, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,9. (d, 1H), 8,35 (d, 1H)
144	R-N-[2-Chlor-4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl]3,3,3-trif luor-2-hydroxy- .. 2-methylpropanamid	3 8.9	1,6 (s; 3H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,7 (t, ' 1H) , 7,7 (t, 1H) , . 7,8 (dd, 1H) , ' 8', 0' (d, 1H) , 8,2. (d, 1H)
14 5	R-N-[2-Chlor-4-(2-R,Shydroxypropylaminosulfo•nyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid	403	1,0 (d, 3H) , 1,6 (s, . 3H) , 2,65 (m, 2H) , . 3,6 (m, 1H) ,. 4,65' (d,- 1H)‘, 7,7 (t, 1H),,7,8 (dd, 1H), 7,95 (d, 1Ή),8,2 (d, 1H) ·
14 6	R-N-[2-Čhlor-4-(2-R-hydro- xypropylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2 -methylpropanamid 42	403	1,0 (d., 3H) , 1,6 (s, . 3H), 2,65 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), ' 7,7 (t, 1H), 7,8 (dd, 1H) , , 7,95 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) '
147	R-N-[2-Chlor-4-(2-S-; hydroxypropylaminosulfonyl)fenyí] -3,3,3 t r i f1uo r-2 -hydroxy-2 -'methylpropanamid 13	4 03	1,0 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 7,7 (t., 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,95. (d, 1H) , 8,2. (d, 1H)
14 8	R-N-[2-Chlor-4-(2-piperidinoethylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hy dr oxy - 2. - me thy 1 pr opanami d	456	1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (m, 4H) , '2,3. (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) , 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)

0

14 9	R-N-[2-Chlor-4-(1-methylpiperazin-4-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2- hydroxy-2-methylpropanamid	428	1,6 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 2,95' (m, 4H), 7,75 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H) / 8,35 (d, 1H) ·
150	R-N-[2-Chlor-4-(trans/cis4 -hydroxycyklohexylaminosul fonyl) fenyl]-3,3,3-trif1uo r-2 -hydroxy-2 -methylpropanamid	. 4 43	1,1-1,5 (m„ 8H), 1,6 (s, 3H)', 3,0. (m, IHj , 4,4 (m, 1H), 7,75 (dd, ,1H) ,; 7,85 (d, 1H) , 8,35' (d, 1H)

Př.	Sloučenina	HS
151	R-N-[2-Chlor-4-(ethylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3ťrifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	3 73
152	R-N-[2-Chlor-4-(n-propylaminosulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	387 ,
153	R-N-[2-Chlor-4-(N-methyl-N-n-propylaminosulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	401
154	R-N- [2-Chlor-4- (2-methoxyethylaminosulfonyl).fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	403
155 ,	R-N-[2-Chlor-4-(3-methoxypropylaminosúlfOnyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-methylpropanamid	417 :
15 6	R-N-[2-Chlor-4-(3-hydroxypropylaminosulfonyl)fe- . nyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	403
157	R-N-{2-Chlor-4-[(ethoxykarbonýlmethylaminokarbo- nylméthylamino)sulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	.488
158	R-N-[2,-Chlor-4-(methoxykarbonylethylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	431
159	R-N-[2-Chlor-4-(ethoxykarbonylpropylaminosulfonyl.) fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid ·	459
160	R-N-[2-Chlor-4-(2-ácetamidoethylaminosulfonyl)fe- nyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	430
161	R-N- [2-Chlor-4- (3-morfolinopropylaminosulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid ·	472
162	R-N-[2-Chlor-4-(N-methyl-N-allylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	399
163	R-N-[2-Chlor-4-(4-dimethylaminobutylaminosulfonyl) fenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	. 444

• · • ·«· · ·· · * ··' .

• · · · · · '· · * · .·

164	R-N-[2-Chlor-4-(4τsulfamoylfenethylaminosulfοnyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	528
Ί65	R-N-[2-Chlor-4-(2-methylthioethylaminosulfonyl)fenyl] -3 ,- 3,3 -trif luor-2 -hydroxy-2 -methylpropanamid	419
166'	R.-N- [2-Chlor-4- (cyklopropylaminosulfonyl) fenyl] 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	3 85
167	R-N- [2-Chlor-4- (cyclobutylaminosulfony-1) fenyl] .3,3,3-trifluoř-2-hydtoxy-2-methylpropanamid	399
1 η X Ο Ο ‘	n -HT í zil— Ί -, ,- λ Γχτ χτ / τ> o 1-., --3 -v--·»-·,, -1 \ --,Χ,· X ’ ” tn , im O - -ϋγαι prupy _l / cuu_l - nosulfonyl]fenyl'} -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	. A C Ί 1 tl X
169,	R-N-(2-Chlor-4-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)ámino- sulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropanamid	, . 4 03
170	R-N-[2-Chlor-4-(thiazolidin-3-ylsulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	. '417 .
171	R-N-[2-Chlor-4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	399
17.2	R-N-{2-Chlor-4-[(R,S-l-hydroxymethyl-3-methyl- butyl)aminosulfonyl]fenyl}-3;3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	' 445
173	R-N- [2-Chlor-4- (R,S-tetrahydrófuran-2'-yl’-methylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid , .	429 )
174	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-3-hydroxymethylpiperidinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	443
175	R-N-[2-Chlor-4-(thi'omorfolinos,ulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	431
176	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-2-hydroxymethylpiperidino- . · . sulfonyl) fenyl] -3,3,3 -trif l.uor-2-hydroxy-2methylpropanamid	443
177	R-N-(2-Chlor-4- [R/S-2- (2-hydroxyethyl.) piperidino- sulfonyl] f eny.l} -3,3,3 - trif luor-2 - hydroxy-2·methylpropanarnid	457
. 178	R-N-[2-Chlor-4-(pyrid-2-ylethylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	- 450 .
,179	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-l-fenyl-2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3 -trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	465
180	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-l-fenylethylaminosulfonyl) fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	449
181	R-N-[2-Chlor-4-(isopropylaminosulfonyl)fenyl] -. 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.	'387

«' ·

122

182	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-l-methyl-2-hydroxyethylaminosulfonyl) fenyl] -3,3,3-prifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	403
183	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-l-ethyl-2-hýdroxyethylamino- sulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropánamid	417
184	R-N-[2-Chlor-4-(2-fluorethylaminosulfonyl)fenyl]- 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-methylpropanamiď	391
185	R-N-j.2-Chlor-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylaminosul- fonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	43 3
186 .	R-N- [2-Chlor-4 - (3-e.thoxypropylaminosui fonyl) fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	431 -
,187	R-N- [2-Chlor-4- (3-thiomethylpropylaminqsulfo- ,, nyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	433
1.88	R-N-{2-Chlor-4-[(3-pyrrolin-1-yl)sulfonyl]fenyl}- 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropánamid	397 ,
189	R-N- [2-Chlo,r-4- (R, S-1-hydroxymethyl-2-methylpropylaminosulfonyl) fenyl], -3,3,3 -trif luor-2 -hydroxy2methylpropanamid	431
190	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-l-methyl-2-methoxyethylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	417 ,
. 191 .	R-N-{2-Chlor-4-[N,N-biš-(2rmethoxyethyl)amino- sulf onyl] fenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropánamid	461
192	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-3-hydroxypyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	415
193 .	R-N-{2-Chlor-4 - [ (R,.S-1-hydroxymethyl-3-methyl- thiopropyl)aminosulfonyl]fenyl)-3,3,3-trifluor-2-. hydroxy-2-methylpropánamid	463 .
194	R-N-{2-Chlor-4-[4-(pyrrolidin-l-yl)piperidino- sulfonyl], f enyl '} -3 , 3-, 3 -trif luor-2 -hydroxy-2 methylpropánamid '	482
195 .	R-N-[2-Chlor-4-(4-hydroxymethylpipefidinosulfo-. nyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	44 3’
196	R-N-{2-Chlor-4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino- sulf onyl].f.enyl·}- 3 ,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropánamid .	417
197	R-N-[2-Chlor-4-(l-hydroxyethylpiperazin-4^ylsulfonyl)fenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	458

123

198	R-N-[2-Chlor-4-(3-imidazol-l-ylpropylaminosulfonyl) fenyl] -3,3,3-trif luór-2^-hydroxy-2 -methyl propanamid	453
199	R-N-{2-Chlor-4- [N-isopropyl-N- (.2-hydroxyethyl) - aminosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid .	431
200	R-N-{2-Chlor-4-[N-(3-hydroxypropyl)-N-(2-hydroxy- ethyl)aminosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	447
2 01	R-N- [2-.Chlor-4.- (N-methyl-N-R, S-tetrahydrofur-2 ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hyďroxy2-methylpropanamidx	.42 9 '
202	R-N-[2-Chlor-4-(R,S-l-ethylpiperidin-3-ylaminosulf onyl) fenyl]. -3,3,3 -trif luor-2 -hydroxy-2 -methylpropanamid , -	456
203	R-N- [2-Chlor-4i- (3-dimethylaminopropylaminosulforiyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	430
204	R-N-[2-Chlor-4-(5-hydroxypentylaminosulfonyl)fe- nyl] -3., 3,3-trif luór-2-hydroxy-2-methylpropanamid ·	431
2.05	R-N-[2-Chlor-4-(4-hydroxybutylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	417
206	R-N-{2 -Chlor-4-[N-methyl-N-(3 -dimethylaminopro- pyl), aminosulfonyl] fenyl} -3 ·, 3,3 -trif luor-2 - \ hydroxy-2-methylpropanamid	. 444
207	R-N-{2-Chlor-4- [N-methýl-N- (.2-dimethylamino- ethyl)aminosulfonyl]fenyl}-3,3 ,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	430
208	R-Nr[2-Chlor-4-(l-methylhomopipe.razin-'4-ylsulfQnyl)fenyl]-3/3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	442

fl	Teplota	tání pro	příklad	145	je	117-118 °C	•a.	[ct]D 20	+ 1,46°
(c	, .10,2 v	ethanolu)	•
f2	Teplota	tání pro .	příklad	146	je	110-111 °c-	a	[oc]D 20	+ 0,85°
’(c	, 10,0 v	ethanolu)	.
f3	Teplota	tání pro	příklad	14 7	je	134-135 °C	a	[ct]D 20	+ 1,75°
(c	, 10,7 v	ethanolu)

124

Příklad 209

Hydrochlorid R-N- [2-Chlor-4- (2-aminoethýlami.nosulfonyl) fenyl] 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu

Roztok 366 mg (1,0 mmol) R-N-[2-chlor-4-(chlorsulfonyl)fenyl]~

3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (způsob Y) v 15 ml dichlormethanu ' se přidá k míchajícímu se roztoku 350 mg (2,2 mmol) N-t-butoxykarbonyiethýlendiaminu v 10 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá- při teplotě místnosti 4 hodiny, .promyje se 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu. sodného a solankou, suší se, á odpaří se' do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml , 3M roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a míchá , se při teplotě místnosti přes noc..

Λ ' '

Sražená pevná látka se odfiltruje, promyje se 5 .ml-ethylacetátu a suší se za. získání 3 62 mg (0,63 mmol). sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, . 3H) , 2/85 (m, 2H) 3,0 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H) , 8,0 (d, . 1H) , 8,3 ' (d, 1H) ; hmotové spektrum': 3 88.''

Příklad 210 Hydrochlorid R-N- [2-chlor-4- (.2-dimethyláminoethylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-methylpropanamidu ,

Roztok 366 mg (1,0 mmol) R-N-[2-chlor-4-(chlorsulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (způsob Y) v 10 ml dichlormethanu se přidá k míchajícímu se ' roztoku 194. mg (2,2 mmol). N, N-dimethylaminoethylaminu v 15 ml dichlormethanu.

Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se / . · promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří, se do sucha. Zbytek se čistý převedením na. hydrochlorid a rekrystalizací z ethylacetátu za získání 300 mg (0,72 mmol) sloučeniny uvedené v názvu.· NMR: í,6 (s, 3H) , 2,7.5

125 β * · * - © ě β« ·»'. ··.

9 « a -« · a * * · «, • · · · · · · · · · · * • ♦ · · a · ··· · · · · · • · ' · · · · · ··.. a ······ «· ·* ·· · · •(Š, ’6H) , 3,1 (s, 4H) , 7,8 (dá, IH) , 8,0 (d, IH) , 8,3 (á, IH) hmotové spektrum: 416. ,

Příklad 211 _v

R-N-[2-Chlor-4-(4-aminoanilinosulfonýl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid ¹

Roztok 275 mg (0,75 mmol) R-N-[2-chlo_:r-4-(chlorsulfonyl)fenyl]3/3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (způsob Y) v 15 ml dichlormethanu se přidá k míchajícímu se roztoku 156. mg (0,7.5 . mmol) N-t-butoxykařbonyl-1,4-feriylendiaminu v 10 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny,

I ‘ promyje se 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogénuhličitanu. sodného a solankou, potom se suší a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 12 ml 3M chlorovodíku v ethylacetátu, míchá se při teplotě místnosti přes noc a . odpaří se do sucha. Zbytek se zpracuje ‘nasyceným roztokem hydrogénuhličitanu sodného, vodný roztok se extrahuje ethyl-·, acetátem, ethylacetátove extrakty se promyjí solankou, suší se.

I . · a odpaří se. Zbytek se čistí, pomocí kolonově chromatografie za použití 25 % ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu za získání 275 mg (0,63 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H), 5,0 (s, . 2H) , 6,4 (d, 2H), 6,7 (d, 2H) ,

7,6 (dd, IH) , 7,7. (d, IH) , 8,2 (d·, IH) ; MS:. 436.

Příklad 212

R-N-[2-Chlor-4 -(4 -formylani1inosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2methylpropanamid ’

Roztok 1,2 g (3,28 mmol) R-N-[2-chlor-4-(chlorsulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (způsob Y) v 20 ml ethylacetátu se přidá k míchajícímu se roztoku 800 mg (4,85 mmol) 2-(4-aminofenyl)-1,3-dióxolanu (způsob V) a 0, .4 ml (4,-8

12.6 mmol) pyridinu v 80 ml, ethylacetátu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, promyje se, IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití 10 % ethylacetátu v dichlormethanu' zá získání 1,1 g (2,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,3. (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, ÍH) , 7,95 (d, 1H) , - 8,2, (d, 1H), 9,8 (s, 1H) ; hmotové spektrum: 449.

Příklad 213

R-N- [2 -Chlor-4 - (4 -hydroxymethylanilinosulfonyl.) fenyl] -3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid mg (1,0 mmol) tetrahydridobpritan.u sodného, se přidá k.roztoku 225 mg (0,5 mmol) R-N- [2-chlor-4-(4formylahilinosulfonyl) fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu ' (příklad ,212) v 15. ml ethanolu. Získaná směs se. míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 15 ml. IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodný roztok se extrahuje e.tňylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyj í .solankou, suší se a odpaří se za získání 22.0 mg, (0,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,8,5 (d,. ÍH) a 8,2 ,(d, ÍH) ; hmotové, spektrum: 451. '

Příklad -214- , .

₄R-N-{2-Chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(4-aminofenyl)aminosulfo-nyl] fenyl}-3,3,3-trif luor-2-hydroxy-2--methylpropanamid .

Roztok 580 mg (1,58 mmol) R-N-[2-chlor-4-(ch'lorsulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2rhydroxy-2-methylpropanamidu (způsob Y) v 15 ml dichlormethanu se přidá k míchajícímu se roztoku 285 mg (1,9 mmol) .4-(2-hydroxyethylamino)anilinu (způsob W) a 0,31 ml (3,7

127 • ···» ·Φ φφ ·· ·· • « · 9 · · Φ Φ » · *

Φ»·· ’ · ΦΦ Φ < <Φ '

Φ ΦΦφΦ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ · 'Φ · · Φ Φ · Φ · » «ΦΦ ·ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ’Φ ·· mmol). pyridinu v 15 ml dichlormethanu. Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc, promyje se 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové,, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 2 0 ml methanolu a přidá se k míchajícímu se . roztoku 332 mg (8,0 . mmol) hydroxidu lithného v 10 ml vody. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti, přes noc a potom se odpaří do sucha a zbytek se okyselí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 7,0.. Vodny roztok·· se ;. extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyji solankou, .suší se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití 50 % ethylacetátu v'dichlormethanu za získání 156 mg •í ₁ (0,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 ^; (s, 3H) , 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 4,7 (t,.lH), 5,2 (s, 2H) , 6,4 (d, -2H) , 6,7 (d, 2H) , 7,6 (dd, 1H) , 7,65 (d, ΤΗ) , 8,3 (d, 1H) ; hmotové;.spektrum: 480. ,

Příklad 215

R-N- ^-Chlor-4 - [4 - '(2 - hydroxy ethyl ami no) ani linosulf onyl] fenyl}'3 ., 3., 3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok 770 mg· (2,1 mmol.) R-N-[2-chlor-4-(chlorsulfonyl)fenyl]3,3,3-trifÍuor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (způsob Y). v 2 0 ml dichlormethanu se přidá k míchajícímu se roztoku 620 mg (1,85 mmol) 4-(N-2-tetrahydropyranyloxyethyl-t-butoxykarbonylamino)- anilinu (způsob X) a 0,34· ml (4,08 mmol) pyridinu v 20 ml dichlormethanu. Získaná, směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, promyje se 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrógenuhličitanu sodného a solankou,· suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 12 ml 3M chlorovodíku v.ethylacetátu, míchá se.4 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se promyje nasyceným roztokem hydrógenuhličitanu sodného, vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se ··

a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za ppužití 25 % ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu za získání 260 mg (0,45 mmol) 'Sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: .1,6 (s,3H), 3,0 ' (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 4,6 (t, ÍH) ,

5,4 (t, ÍH) , 6,4 (d, 2H) , 6,7 (d, 2H) , 7,6. (dd, ÍH) , 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, ÍH); hmotové spektrum: 480. '.

Příklad 216

R-N-{2-Chlor-4-[4-(acetamidosulfonyl)anilinosulfonyl]fenylΙΟ , 3 , 3 -trif luor-2 -hydroxy-2 -rnethylpropanamid

Roztok 175 mg (0,35 mmol) R-N- [2-chlor-4-(4-sulfamoylanilinosulfony1)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 36), 50 mg (0,84 mmol) kyseliny octové· a 306 mg (2,51 mmol)/ 4-dimethylaminopyridinu v 25 ml dichlormethanu se .míchá nad 4A molekulovými síty 3 hodiny .při' teplotě místnosti.. Ke směsi se přidá 242 mg (1,,2 6 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropylj-3-ethylkarbodiimidu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom.se filtruje, promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu a přidá se’ 'k míchajícímu se roztoku 147'·. mg (3,5 mmol) .hydroxidu, lithného v 5, ml vody. Získaná směs se. míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, odpaří se do sucha a zbytek se zpracuje 15 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší ..se a odpaří; se za získání 140 mg (0,26 mmol) sloučeniny uvedené v názvu-ve formě pěny. NMR:. 1,6 (s, 3H) , 1,9 (s, 3H) , ‘ 7,3 (d, 2H), 7,7-5 (d, 2H-) , 7,85 (dd, 1Ή) , 7,95 (d, IHj ,. 8,25 (d, ÍH) ; hmotové spektrum:

542 .

129 ···* 44 44 44 ·· « 44*44 '· 4 · ··· 4 4 · · 4.44 9

444 4 4 44 ·· 4· 4 · * * · · ·« * *** *4 *4 ·· ··

Příklad 217

R-N-{2-Chlor-4-[4-(mesylaminokarbonyl)ani1inosulfonyl]fenyl}3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.

195 mg (1,02 mmol) Hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 ethylkarbodiimidu se přidá k roztoku 320 mg (0,69. mmol).R-N-[2chlor-4- (4-karboxyanil inosulf onyl) fenyl] -3,3, 3-trif luor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad lib)·, 79 ? mg (0,82 mmol) methansulfonamidu a 250 ..mg ' (2,Ó6 mmol) 4-di.methylaminopyridinu v 25 ml dichlormethanu. Získaná 'Směs se míchá při teplotě ’ místnosti přes noc, odpaří se do sucha a zbytek se zpracuje .15 ml TM vodného roztoku kyseliny- chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje, ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se. promyjí solankou, suší se a odpaří se za získání 13 0 mg (0,2.4 mmol) sloučeniny uvedené v,názvu ve formě'-pěny. NMR: 1,6 (s, . 3Ή) , 2,8 (s, 3H) , 7,0 (d, 2H) , 7,7 (ά, 2H), 7,8 (dd, . IH) , 7,9 (d, IH) ,

8>2 (d, IH) ; hmotové spektrum: . 542 . .-·. — . '.·

Příklad 218

R-N-{2-Chlor-4- [4- (1 -.methylpiperazin-4-ylkařbonyl) anilino- . sulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-měthylpropanamid'

0,0 7 ml (0,8. mmol) 'Oxalylchloridp se přidá k míchajícímu se roztoku 314 mg (0,67, mmol) R-N- [2-chlor-4- (4karboxyanilinosulfonyl) fenyl] -3,3,3-trif luor-'2-hydroxy-2-methylpropanamidu' (příklad 115) v 15 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. a odpaří se do sucha. Zbytek se' rozpustí v 5 ml ethylacetátu a přidá se k roztoku 150 mg (1,5 mmol) 1-methylpiperazinu v 5 ml .ethylacetátu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, promyje se 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří se za získání

130

4* · 4 4 · 9-99 4'

9 9 * ·49 9 · · · ' · • *4 · 9 9 · ·

4*4 4* * 9 9 9 99

355 mg (0,65 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. hmotové spektrum: 547. - ·

Příklady 219-238

Za použití vhodného ^: aminu místo 1 methylpiperazinu se podle postupu popsaného, v příkladu· 218 získají sloučeniny popsané níže.

—-1 ťr.	Sloučenina	,HS
219	R-N-(2-Chlor-4- [4- (methylaminokarbonyl) anilinosul- fonyl]fény1}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpro - . panamid: . . . ' -	478
220 ,	R-N-{2-Chlor-4-[4-(ethylaminokarbonyl)anilinosul- . fonyl] fenyl} -3,3., 3 -trif luor-2-hydroxy-2-methylpropanamid ,	492
- 221	R-N-{2-Chlor-4- [4-(n-propylaminokarbonyl)anilino- sulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	.506
222	R-N-(2,-Chlor-4-[4-(isobutylaminokarbonyl)anilino- sul fonyl] fenyl }'-3,3/3 -trif luor-2 - hydroxy-2 - methyl propanamid	520
. 2 .23 .	R-N - ( 2 - Chlor - 4 - [4 - (ally.laminokarbonyl) ani 1 inosul - ~ fonyl]. fenyl}-3,3,3-trif luor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	504/
224' '	R-N-{,2-Chlor-4 - [4- (dimethylaminokarbonyl) anilino- sul fonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid ?	'492
225	R-N-(2-Chlor-4-[4-(2-méthoxyethylaminokarbonyl) - anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid·	522 .
• 226	R-N-{2-Chlor-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokar- bonyl) anilinosul fonyl] fenyl} - 3,3 ,.3-ttifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid ’	535
'22 7	R-N- (2 -Chl.or-4 - [4 - (3-dimethylaminopropylaminokarbo- nyl) anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	549

Př.	Sloučenina	HS	NMR
228	R-N-{2-Chlor-4-[4-(2-hydro- xyethylaminokarbonyl)anilin osulfonyl]fenyl}-3,3,3-tri fluor-2-hydroxy- 2 -me thy1propanamid	508	1,6 (s, 3H) , 3,4 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H). , 7,2 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H), .7,85 (dd, IH) , 8,0 (d, IH) , 8,3 (d, IH)

9

9 « 9-99 9

999 9 9.9 9

99 9 · 9*9

9 9 9 9

999 ·99 ' 99 99 .

9 · 99 » 9 9

9 9 ' 9'

9*9

9 9 9

131

229	R-N-{2-Chlor-4-[4 -(morfolinoka.rbon.yl) anilinosulfonyl] fenyl)-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	534	1,6 (s, 3H) , 3,4 (m, . 4H), 3,6 (m, 4H), 7,2 . (d, 2H) , 7,5 (d„ ,2H) , 7,85 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) -
230	R-N-{2-Chlor-4-[4-(R,S-2- hydroxypropytaminokarbonyl). anilinosulfonyl] fenyl} 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	522	1> 1 (d, 3H) , . 1,6 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (m, 1H),7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H) , 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
231	R-N-{2-Chlor-4-[4-(R,S-2-3- dihydroxypropylaminokarbonyl)anilinosulfonyl]fenyl)-· 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	53 8	1,6 (s, 3H), 3,4 (m, . 4H) , 3,6 (m, ,1H) , 7,2 (d, 2H) , . 7,8 (d, 2H) , 7,85. (dd, 1H) , ' 8,0' (d,. 1H) , 8,3 (d, 1Ή)
23 2	R-N-{2-Chlor-4- [4- (bis-2- hydroxyethylaminokarbonyl) anilinosulfonyl] fenyl}.3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	552	1,6 (s, 3H), 3,4 (m, ' 4H) , 3,.S (m, 4H), 7,2 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 7,85 (dd,.1H), 8,0 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H).
23:3	R-N-{2-Chlor-4-[4- ~~ (trans/c i s-4 -hydroxycyklohexylaminokarbonyl)anilinosulfonyl] fenyl )-3,3,3-trifluor-2 -hydroxy-2 -methylpropanamid .	. 562 .	1,6 (s, 3H), 1,3-1,9 (m, 8H)., 3,8 (m, 2H) , 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, :2H ).,-.7,85 (dd; 1H)-., 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, IH)
234	R-N-{2-Chlor-4-[4-(R,S-tet- rahydrofur-2-ylmethylaminokarbonyl)anilinosulfonyl]fenyl) -3 ,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	. 548	1,6 (s, 3H),1,8 (m/ 4H) , 3,25. (ty 2H) , 3+6 (m, 1H), 3,75 (m, 1H) , 3,9. (m, 1H)., 7,2 (d, 2H)., 7,8 (d, 2H) , 7,85 (dd,.1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1K)
235	R-N-{2-Chlor-4-[4-(R,S-l- methyl-2-hydroxyethyláminokarbonyl)anilinosulfonyl]fenyl)-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	522	1,1. (d, 3H) , 1,6 (s,. 3H) , 3,4 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,2 (d, 2H) , 7,8 (d·, 2H) , 7,85 (dd, 1H) , 8,0 (d,. . 1H), 8,3 (d, IH)
236	R-N-{2-Chlor-4-[4-(R,S-l- methyl-2-methoxyethylaminokarbonyl)anilinosulfonyl] fenyl)-3,3,3 -trifluor2-hydroxy-2- methylpropanamid	536	1.1 (d, 3H) , 1,6 (s, 3H),3,2 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), ; 7.2 (d„ 2H) ,. 7,8 (d, . 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,0 (d, IH) , 8,3 (d, 1H)

132

237	R-N-(2-Chlor-4-(4-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)aminokarbonyl]anilinosúlfonyl }fenyl)-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid	522	1,6 (s, 3H), 2,9 (s, 3H) , 3,4 (m, 2H),,3,5. (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, ÍH), 8,0 (d, ÍH) ,.8,3 (d. ÍH)
238	R-N-(2-Chlor-4-(4-[N-me- thyl-N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl]anilinosulfonyl}fenyl)-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-méthylpropanamid .	53 6.	1,6 (s, 3Hj , 2,9 (s, 3H) , 3,3 (s,„ 3Ή) , 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H) , .7,2 (d, 2H), 7,8 (d, o τ τ \ n > i~> . z j j , /,03 \.uu, inj, 8,0 (d·, ÍH) , 8,3' (d, ÍH) ,

Příklad 239

R-N-{2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid' .

Roztok 250 mg 0,5 mmol R-N-[2-chlor-4-(4-fluorsulfonylanilinosul fonyl.) fenyl] -3 /3; 3.-trif luor-2 -hydroxy-2 -methylpropanámidu ' (způsob 0) ,' 9.2 mg (1,5 mmol) ethanolaminu a 10 mg .(0,08 mmol) 4-dimethylaminopyridinu V 25 ml ethanolu se zahřívá přes noc na 78 °C a odpaří se do sucha.' Zbytek se zpracuje 10 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.· Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty, se promyjí' solankou, suší se a odpaří se za získání 200 mg (0,37 mmol) sloučeniny . Ί , ' uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H) , 2-, 8 (m, 2H) , 3,3 .(m,. 2H),.4,6 .(t, ÍH) , 7,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 (dd, ÍH) , 7,9 (d, 1H) , 8,2 (d, ÍH) ; hmotové spektrum: 544.

Příklady 240-248

Za použití vhodného aminu místo ethanolaminu se podle postupu popsaného v příkladu 239 připraví sloučeniny'popsané níže.

<

·· ·

9

133

Př.	Sloučenina	HS	NMR
240	R-N-{2-Chlorr4-.[4- (R,S-2-3- dihydroxypropylaminosulfonyl) anilinosulfonyl]fenyl}3,3,3 -trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	.574	1.6 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H),3,4 (m, 2H) , 7,3 (d, ,2H) , 7.6 (d„ 2H), 7,8 (dd, 1H) ,.7,9 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H)
241	R-N-{2-Chlor-4-'[4- (R, S-2- hydroxypropylaminosulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	558	1,1 (d, 3H)', 1,.6 (s, . 3H), 2,6 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H) ,'7,3 (d, 2H) , 7 6 ÍH 9 5 , ~ \ ! · f — \ ! 1H), 7,9 (d, 1Ή), 8,2 (d, 1H) .
242	hydrochlorid R-N-{2-Chllor-4- i [4-(2-dimethylaminoethylaminosulfonyl)anilinosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamidu	571	1,6 (s., 3H) , 2,7 (s, 6H) ., 3,1 (m, 4H)' , 7,3 (d, . 2H) , 7,6 (d, 2H) , 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
243	R-N-(2-Chlor-4-[4-(ethyl- aminosulfonyl)anilinosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	528	0,9 (t, 3H), 1,6 (s, 3H) , 2,7 (g, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , . 7,8 (dd., ÍH),'7,9 (d,. 1H), 8,2 (d, 1H)
244	R-N-{2-Chlor-4-[4-(methyl- .aminosulfonyl') anilinosulfonyl] fenyl }-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2 -methylpropanamid	514	1,6 (s,·. 3H) , 2,3 (d, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H)' 7,9 (d, 1H),8,2 (d, 1H)
245	R-N-{2-Chlor-4- [4-(allyl- aminosulfonyl)anilinosulfonyl] fenyl } -3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	54 0	1,6 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 5,0-5,2 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7/6 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 3,2 (d, 1H)
246	R-N-{2-Chlor-4-[4-(dimethyl- aminosulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-meťhylpropanamid	528 '	1,6 (s, 3H), 2,5 (s, 6H),.7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
247	R-N-{2-Chlor-4-[4-(R,S-3- hydroxypyrrolidin-1 -ylsulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl}3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2me.thylpropanamid	570	1,6 (s, 3.H) , 1,65 (m, 2H) , 2,9 (d, 1H) , 3,2 (m,. 3H) , 4,1 (m, 1H) , 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H),7,8 (dd, 1H),7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)

134 • '9 9 · 9

999 9 9 · 9 · • 9 . · · ·

99 99

248	R-N-{2-Chlor-4-[4-(trans/cis-	598	1,1-1,5 (m, 8H) , 1,6,
	4-hydroxycyklohexylaminosul-		(s; 3H), 2,9 (d, 1H), '
	fonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-		4,5 (m, 1H),'7,3 (d, '
	3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- .		2H) , 7,7 (d, 2H) , 7, 9
	methylpropanamid		(dd, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)

Příklad 249

R-N-f2-Chlor-4-(5-trifluormethylpyrid-2-ylaminosulfonyl)fehyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2^Lmethylpropanamid

293 mg (0,80 mmol) R-N-(2-chlor-4-chlorsulfonylfenyl)-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu .(způsob . M) a 130 mg (0,80 mmol) 2-ámino-5-trif luoromethyl pyridinu se rozpustí ve .2 ml pyridinu. Získaná směs se míchá 20· hodin při. 85. °C. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu za získání oleje, který se čistí na koloně BondElut za'získání 285 mg (0,58 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve.formě pevné látky. NMR: 1,55 (s, 3H), 7,15 (d, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 8,02 (m, 2H) , 8,21 (d, 1H)>. 8,51 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 12,09, (šs, 1H)·;. hmotové' spektrum: 490.

Příklad 250-264

Za použití, vhodného aminoheterocyklu místo '2-amino-5-trifluormethylpyridinu¹ se podle postupu popsaného v příkladu 249 připraví sloučeniny popsané níže vě výtěžcích 18-9.2 %. ' ' '

Př.	Sloučenina	HS	NMR
250	R-N-[2-Chlor-4-(pyrid-4-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3trif luor-2-hydroxy-2-me-' thylpropanamid	422	1,59 ' (s, 3H) , 6,91 (d, 2H), 7,76.(d, 1H), 7,‘84 (s, 1H) , 7,9 0 (šs, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 9,80 (s, 1H)

• ·· φ·.

5

251	R-N-[2-Chlor-4-(pyrimidin2-ylaminosulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	423-	1,53 (s, 3H), 7,00 (t, 1H), 7,89 (s, 1H),/ 7,93 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), .8,18 (d, 1H), ' 8.,-47 (d, 2H) , 9,80 (s„ 1H), 12,0 (šs, 1H)
252 < ·	R-N- [2'-Chlor-4 - (5-met.hylpyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2- . hydroxy-2-methylpropanamid	436 .	1,47 (s, 3H), 2,02 (s, 3H),7,02 (d, 1H), 7,51 (dd, TH), 7,687,91 (m, 4.H) ,8,05 (d, 1H), 9,73 (šs, 1H)
2 53	R-N-[2-Chlor-4-(5-chlorpyrid-2-ylaminosulfonyl)f.enyl]-3,3-,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid	456	1,65 (S,..3H) , '7, 13 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (S, 1H), 8,32 (m, 2H), 9,91 (s, 1H) , 11,5 (šs, 1H)
2 54	R-N- [2-Chl’or.-4- (pyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid <	. 422·	1,58 (s, . 3H)‘ , 6, 85 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), ' . 7,75 (t, 1H)7,86 (d, 1H) , 7,94 (m,· 3K) , 8,16 (d, 1H),‘9,.81 (s, 1H)
255	R-N-[2-Chlor-4-(2-karbamoylthien-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid to	4 70 '	1/58 (s, 3Ή) ,. 7,19 (d, 1H), 7,65-7,87 (m, 4H), 7,95 (S, 1H)„ '. 8,00 (s,. 1H) , 8,24 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,2 (šs, 1H)
256	R-N-[2-Chlor-4-(4,6-dime- thylpyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluoř2-hydróxy-2-methylpropan- · amid	450	1,60 (S, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,92 (šs, 1H). 7,75-7,96 (m, 3H), 8,13 (d, 1H), . 9,82.(s, 1H)
257	R-N-[2-Chlor-4-(3,5-dichlorpyrid-2-ylaminosulfonyl) fenyl] -3 ,'3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid · '	490 .
258.	R-N-[2-Chlor-4-(pyrid-3-ylaminosulf onyl)fenyl]-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid	422	1,58 (s, 3H), 7,30 (m, TH) 7,50 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,27 (m, 3H), 9,83 (s, 1H)

·Β ο β · β • · · · • ΒΒΒΒ ·· «

ΒΒ ΒΒ Β * Β β Β • β · Β

136

259	R-N-[2-Chlor-4-(2-chlorpy- rid-3-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid i ·	456	1,60 (s, 3H), 7,40 (m, IH) , 7,70 (d, 2H) , 7,84 (s, IH), 7,99 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 9,86 (s, 1H), 10,44 (s, 1H)
2 6.0	R-N-[2-Chlor-4-(4-dimethyl- amino-6-methylpyrimidin-2 ylaminosulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid t2 1	480	1,59 (S, 3H), 2,10 (s, 3H) , .2,95 (s, 6H) 6,02 (s, 1H) , 7,71 ' (d, IH) , 7,8 6 (s, 2H) , 8,0.4 (d, :iH) , 9,79 .(s, IH), 11,88 (šs, 1Ή)
2 61	R-N-[2-Chlor-4-(2,3-dime- thylpyrazin-5-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-ΡΓΐί luor-2 -hydroxy-2 -methyl propanamid t3 .	451	1,58 (s, 3H), 2,32 (s, 6H). , 7,94 (m, 2H) , 8,05 (š), ΊΉ) , 8,10 (s, IH), 8,22 (d, IH),, 9, 88 (s, IH) , .11,3.1 ., (šs, IH)
,2 62	R-N-(2-Chlor-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylaminosulf onyl) fenyl] -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid t4	44 0	1,60 (š, 3H) ,1/83 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 7,67 (dd, IH), 7,78 (s,-ÍH), 8,23 (d, IH)
263	R-N- [2-Chlor-4-(4,6-dime-· thylpyrimidin-2-ylaminosulf onyl) fenyl] -3,3.,3-trif1uor-2 -hydroxy-2 -me t hy1propanamid ' .	451 \	1,59- (s, 3H) , 2,2 5 (s, 6H),.6,72 (s, ÍH), 7,91 (m, 2H), 8,12 (s, IH) ,. 8,1' (d, IH) , 9,83 (s, IH)
264	R-N-[2-Chlor-4-(pyrazin-2- , ylaminosulfonyl)fenyl]- ; 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid	423	1,58 (s, 3H), 7,93 (m, 2H), 8,08 (s, IH), 8,24 (m, 3H), 8,34 (s, IH), 9,87 (s, IH)

^r Výchozí aminohéterocyklus pro příklad 255, 2-amino-3₇karbdmoylthi-ofen, se připraví .podle postupu popsaného v J. Med: Chem., 1996, 39 (3), str. 1635..

^f2 Výchozí aminohéterocyklus pro 'příklad 260, 2-amino-4-dimethylamino-6-methylpyrimidin, se připraví podle postupu popsaného v US patentové přihlášce: US 77-769475 770217. _; ______^t3 Výchozí aminohéterocyklus pro příklad 261, 2-amino-5,6-dimethylpyrazin, se připraví podle postupu popsaného v Chem. Ber., 1967, 100 (2), str. 560-563.

137 ··· 4 · · · · · · · · • 4 · · · 4 4·· ·· ·· ·-· ·· ^t4 Výchozí aminohetero.cykl.us pro příklad 262 , - 4-amino-3,5-dimethylisoxazol, se připraví podle postupu popsaného v Helv., Chim. Acta, 1991,,74 (3), str. 531.

Příklad 265

R-N-[2-Chlor-4-(Ν'-fenylureidosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanámid V .

Roztok, 345 mg (1,0 mmol) R-N-(2-chlor-4-sulfamoylfenyl)-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 40), 122- mg (1,02 mmol) fenylisokyanátu a 5 mg (0,052 mmol) chloridu měďného v 5 ml dimethylformamidu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. ’ Roztok’ se nalije do vody a okyselí, se 1 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sražená pevná látka se extrahuje 25'ml diethyletheru a. etherový extrakt se suší a Odpaří. Zbytek se čistí, pomocí kolonové chromatografie za použití 10 % ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu za získání 70 mg (0,15 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: l,9 (s, 3H), 7,0 (t, ÍH) , 7,3 (t, 2H) , 7,5 (m, 4H), .7,6 (d, ΊΗ) , 7,8 (dd, IH) , 7,9 (d”, ÍH) ; hmotové spektrum: 464.

Příklad 266 'R-N-{2-Chlor-4-[N-methyl-N-(pyrazin-2-yl)aminosulfonyl]fenyl}3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-rnethylpropanamid ;

mg (0,47 mmol) uhličitanu draselného a 200 mg (0,47 mmol) RN- [2-chlor-4- (pyrazin-2.-ylaminosulfonyl) fenyl] -3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 264) se přidá k 10 ml •acetonu. Ke získané, suspenzi se přidá 0,03 ml (0,48 '-mmol) methyljodidu a směs se míchá při teplotě místnosti 22 hodin a potom se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 15 ml vody, která se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát 40 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se promyjí 25 ml μ ·· • β e e · · 4

444 4

138

4 4 · ·

44· 449 4· ·· ' 94

4 ' 4 4 9 9 4 4 • 4 49 solanky, suší se - a odpaří ve vakuu za vzniku pěny, která se čistí pomocí kolonové chromatografie za získání ,100 mg (0,23 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě, pěny. NMR: 1,60 (s,

3H),’3,25 (S, 3H) , 7,66, (d, IH) , 7,82 (s, IH) , 8,2.7 (d, IH) ,

8,42 (s, IH) , 8,52 (s, IH) , 8,80 (s, IH) ; hmotové· spektrum:

437. . /

Příklad 267

L - . _ · ‘

R-N-{2-Chlor-4-[N-methyl-N-(5-trifluormethylpyrid-2-yl)aminosuif onyl] fenyl.} -3,3,3 - trif luor-2- hydroxy-2 -methylpropanamid mg (0,52 mmol) uhličitanu draselného., a. 180 mg (0,37 mmol). RN-[2-chloř-4-(5-trifluoromethylpyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 249) ' se přidá k 10 ml acetonu. Ke, získané suspenzi, se přidá 0,023 ml (0/.37 mmol )_x. methyl jodidu-a směs se míchá při-teplotě místnosti 22 hodin a potom še odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidají 2 ml vody, které’ se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a přidá se 1 ml dichlormethanu. Směs se absorbuje na kolonu Bonď Elut a všechny organické složky směsi se vymyjí dichlormethanem. Tento roztok se odpaří ve vakuu za získání zbytku, který se čistí pomocí , kolonové chromatografie za získání 66 mg (0,13 . mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny., NMR: 1,60 (s, 3H) ,

3,38/ (s, 3H) , 7,74 (d, IH) , 7,.78 (d,. IH) , 7,93 (s, IH) , 8,05 (šs, IH) , 8,26 (ď, IH) , 8,29 (d/ IH), 8,73 (s, IH) , 9,90 (šs, IH); hmotové spektrum: 504. /

Příklad 268

R-N-'{2.-Chlor-4- [N-ethyl-N- (pyrazin-2-yl) aminosul fonyl] fenyl}3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid mg (0,65 mmol) uhličitanu draselného a 203 mg (0,47 mmol) RN-[2-chlor-4-(pyrazin-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor• ···· *· β · ··· • v · • · ·«· ···

139 ·· ·· « · · · • · · ·

9 ··· • · · ·· *· • · · · « · · ·

9 · · · « · · · ·« 99

2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad. 264) se přidá k 10 ml acetonu.·; Ke získané suspenzi se přidá 0,078 ml (0,98 mmol) ethyljodidu a směs se míchá při teplotě místnosti 96 hodin a potom se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 15 ml IM kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje 2x15 ml ethylacetátu. .Spojené organické extrakty se promyjí 25 ml solanky, suší se a odpaří se v.e vakuu Za získání pěny, která se čistí pomocí kolonové chromatografie za získání,78 mg (0.17 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,04 (t , 3H)\, 1,60 (s, 3H)., 3,80 (kv, 2H) , 7,67 (d, ÍH) , 7,85 (s, ÍH) , 8,05 (šs, 1H) , 8,28 (d, ÍH) , 8,48 (s, ÍH) , 8,57 (s, ÍH) ', 8,78 . (s, ÍH), 9,89 (ŠS, ÍH);

hmotové spektrum: 451.

Příklad 269 , R-N-{2-Chlor-4-[N-ethyl-N-(5-trifluormethylpyrid-2-yl)aminosulfonyl]fenyl}-3,3, 3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid mg (0,75 mmol) uhličitanu draselného a 246 mg (0,51 mmol) R1 N-[2-ehlor-4-(5-trifluormethylpyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl]3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 249) .se přidá,k 10. ml acetonu. Ke získané suspenzi se přidá 0,045 ml (0,055 mmol) ethyljodidu a směs se;míchá při teplotě místnosti .22. hodin. Ke směsi.se přidá 0,045'ml (0,055 mmol) ethyljodidu a. míchá se dalších 46 hodin při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu. Ke zbytku, se přidá 5' ml IM kyseliny chlorovodíkové 'a- 1 ml ethylacetátu, směs se absorbuje na kolonu Bond Elut a všechny organické složky směsi se vymyjí ethylacetátem. Získaný roztok se odpaří ve vakuu- roztok, který se získá, se čistí pomocí •kolonové chromatografie za získání 81 mg (0,16 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve. formě pěny. NMR: 1,18 (m, 3H) ,

1,60 (s, 3H), 4,00 (m, 2H) , 7,68 (d, ÍH) , 7,80 (d, ÍH) , 7,96 (s, ÍH) , 8,25 (d, ÍH) , 8,29 (d, ÍH) , 8,76 (s, ÍH) , 9,85 (šs, ÍH); hmotové spektrum: 518.

140

Příklad 270

R-N-[2-Chlór-4-(4-hydrpxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-měthylpropanamid Roztok 1,85 g (3,5 mmol) R-N-[2-chlor-4-(4-benzyloxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (Příklad 39) v 200 ml ethylacetátu' se hydrogenuje nad 10% pa naaiem na uhlíku, 4 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor· se odfiltruje a ěthylacetát se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití 10 % ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu. -za získání 1,55 g (3,5 mmol). sloučeniny uvedené v názvu ve. formě pěny. NMR:' 1,,,6 (s, 3H) , 6,6 (d, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,6 (dd, 1H),'7,75 (d, IH) , 8,2 (d, IH) ; hmotové spektrum: 437.

Příklad 271

S-N- { 2 -chlor-4 - [.(4-sulf amoyl ani lího) sulfonyl] fenyl )-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-měthylpropanamid •Roztok 223. mg (Ί,25 mmol) R-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylchloridu (způsob Cl) v 10 ml dichlormethanu se přidá k míchající se směsi 362 mg (1,0 mmol) 2-chlor-4-[(4-sulfamoylanilino)'sulfonyl] anilinu (způsob Al) a 0,28 ml ' (1> 25 mmol)' 2,6di,terc.butylpyridinu v 25 -ml ethylacetátu. , Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se do sucha, zbytek- se rozpustí v ethylacetátu a promyje' se 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrpgenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití 25 % ethylacetátu v hexanu jako eluentu za získání. 270' ml (0,54 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. Elementární analýza: nalezeno C, 39,4; H, 3,4; N, 7,4; S, 11,5%; pro C_1SH₁₅N₃F₃C1S₂O₆

141 ...... ·· , ·· ·· .··

0,5 EtOAc vypočteno: C, 39,6; H, 3,5; N, 7,7; S, 11,7%; ' NMR.· 1,6 (s, 3H), 7,2 (s, 2H)., 7,25 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,8 (dd, 1Ή), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, . 1H); hmotové spektrum: 500.

Příklad 272

R-N-[2-chlor-5-(2-chloranilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok 95 mg (0,53 mmol) S-3,3 ,'3-trifluor-2-hydroxý-2-methylpropanoylchloridu (způsob P) v 5 ml dichlormethanu. se přidá k míchajícímu se roztoku Ί40 mg (0,44 mmol) 2-chlor-5 -(2chloranilinosulfonyl)anilinu (způsob Bl) a 0,12 ml, (0,53 mmol)

2,6-di-t-butylpyridinu v 10 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se do. sucha,, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se a odpaří se do. sucha. Zbytek se čistí pomoci .kolonové chromatografie za použití 5 %'ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu za získání 178 mg (0,39 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6· (s, 3H) , 7,2 (m, 3H) ,. 7,4 (d/‘lH) ,. 7,45 (dd, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 8,4 . (d, 1H) ; hmotové 'spektrum: 455.

Příprava výchozích látek

Výchozí látky pro příklady uvedené výše jsou buď komerčně dostupné se je lze snadno připravit pomocí standardních způsobů ze známých látek. Následující reakce, (způsob A-Bl) jsou příklady, přípravy některých výchozích látek používaných v.příkladech výše. Vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Způsob A

2-Chlor-4-(morfolinosulfonyl)anilin '

Roztok 536 mg. (2. mmol) N-acyl-2-chlor-4-chlorsulfonylanilinu, 0,2 ml (2,3 mmol) morfolinu, 10 mg (0,08 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,19 ml ..(2,3 mmol) pyridinu v 25 ml dichlormethanu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti'. Směs se promyje vodou a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek, se rozpustí v 25 ml ethanolu a přidá se 5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs še zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom- se ochladí. na teplotu místnosti, odpaří se. do sucha a ke zbytku se přidá 25 ml vody. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem; organická fáze. se oddělí, promyje se vodou, suší se a odpaří do sucha 'za získání 500 mg (1,8 mmolj sloučeniny uvedené v.názvu. Hmotové spektrum: 275.

Způsob B

N- (2 - Chlor- 4 - f luor sul fonyl. fenyl) - 2 -ace t oxy- 2 -methylpropanamid

Roztok 2,5 g (12 mmol) 2-chlor-4-fluorsulfonylanilinu, 2,35 g (14 mmol) 2-acetoxyisobutyrylchloridu a 1,2 ml (14,5 mmol) pyridinu.-v 50 ml dichlormethanu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, suší se a odpaří se do sucha..' Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití 25 % ethylacetátu v isohexahu a získá se 2,0 g (5,9 mmol) sloučeniny uvedené v, názvu ve formě oleje, který tuhne stáním. Hmotové spektrum: 336. ' , .,

J _ _

Způsob C

2-Chlor-4-. (3.-brom-4-chloranilinosulfonyl) anilin

Roztok 370 mg (1,38 mmol) . N-acy-l-2-chlor-4-chlorsulfohylanilinu, 250 mg (1,2 mmol) 3.-brom-4-chloranilihu, 10 mg 4-dimethylaminopyridine (10 mg) a 0,11 ml (1,3 mmol) pyridinu v 10 ml dichlormethanu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se promyje vodou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se ' 143 ·*’ *.....* ·· ·* rozpustí v 25 ml ethanolu a přidá se 5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti, odpaří se do, sucha a ke zbytku se přidá 25 ml vody. Vodný roztok, se extrahuje ethylacetátem,-. oddělená organická vrstva se promyje vodou, suší se a odpaří se do. .sucha za získání 500 mg (1,1 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Hmotové spektrum.: 435.

Způsob D

2-Chlor-4-(4-methoxyariilinosulfonyl)anilin

Roztok 536 mg, 2 mmol) N-acyl-2-chlor-4-chlorsulfonylanilinu, 246 mg (2 mmol) 4-methoxyanilinu, 10 mg (0,08 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,19 ml (2,3 mmol). pyridinu· v 25 ,ml dichlormethanu še míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se .promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou., 'suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 25 ml etha,nolu a přidá se 5 ml 2M vodného roztoku,hydroxidu sodného.' Směs se zahřívá 4 hodiny k varu . pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se do sucha.. Ke zbytku se přidá 25 ml vody a roztok se neutralizuje 1M vodným .roztokem kyseliny chlorovodíkové' na pH 7,0. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetát.ové extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří se' do sucha za získání 620 mg (1,98 mmol) sloučeniny uvedené v názvu.

Způsob E

2-Chlor-4-(allylaminosulfonyl)anilinRoztok 670 mg. (2,5 mmol) N-acyl-2-chlor-4-chlorsulfonylanilinu a 342 mg (5,7 mmol) allylaminu v 25 ml dichlormethanu^;se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se' promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se a odpaří

144 se do sucha. Zbytek se rozpustí, v 25 ml ethanolu a přidá se 5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se' ochladí na teplotu místnosti a odpaří, se do sucha. Přidá se 25 ml vody a roztok se neutralizuje přidáním 1M ^L vodné , kyseliny chlorovodíkové na pH 7,0.; Vodný roztok' se extrahuje, ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří / 'i o mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Hmotové spektrum: 245.

Způsob F

2-Chlor-4- (thien-2-ylmethýlaminosulfonyl)anilin

Roztok 320' mg (1,2 mmol) N-acyl-2-chlor-4-chlorsúlfonýlanilinu,. 10 mg (0,08 mmol) 4-dimethylaminopyridinu, 0,1 ml (1,2 mmol) pyridinu a 120 mg (1,08' mmol) 2-thiofenmethylaminu v 8 ml dichlormethanu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje.1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkově a organická, fáze.se potom odpaří. .Zbytek se rozpustí v 7 ml ethanolu, přidá se 2 ml 2M-vodného.roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá. 6 hodin na 60 °C.. Rozpouštědlo se odpaří a· zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a rozpouštědlo se odpaří za získání sloučeniny uvedené v názvu, která se.použije bez čištění .

' Způsob G

2-Fluor-4-(2-fluoranilinosulfonyl)anilín

Postupuje se podle způsobu D kromě toho, že se použije N-acyl2-fluor-4-chlorsulfonýlanilin (způsob H) místo N-acyl-2-chlor4-chlórsulfonylanilinu, 2-fluoranilin se použije místo 4methoxyariilinu a nepoužije se 4-dimethylaminopyridin a získá se sloučenina uvedená v názvu.

« 6 · 9 9 9 * • · 4 4 9 ·'

145

Způsob H

N-Acyl-2-fluor-4-chlorsulfonylanilin g (0,12 mol) soli N-acyl-2-fluor-4-sulfoahilinu a triethylaminu (1:1) (způsob I) se po.částech během 30 minut přidá při 0 °C k 60 ml POCl₃. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a potom se pomalu nalije do míchajícího se roztoku ledové vody, Po 1:5 minutách'míchání se-směs- filtruje za získání 26 g (0,10 mol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.- NMR (deuterochloro.form): 2,25 (s, 3H) , 7,55 (šs, 1H) , 7,7 (dd, 1H) , 7,75-7,80 , (m, 1H) , 8,-65 (t, lHj ; hmotové spektrum: 190. - ,

Způsob I

Sůl N-Acyl-2-fluor-4-sulfoanilinu á triethylaminu (1:1)

40, g (0,36 mol), 2-Fluoranilinu se přidá k míchajícímu se roztoku 60 ml koncentrované kyseliny sírové .a- směs se míchá 15 hodin při 190 °C. Reakční, směs se potom ochladí na teplotu místnosti a pomalu se nalije do míchající se ledové vody. Po 15 minutách míchání se směs filtruje za získání 41 g 2-fluor-4sulfoanilinú ve formě, pevné látky. NMR: 7,05 ’(t, 1H) , 7,20-7,30 (m, 2H)., 8,1 (šs, 3H) ; hmotové spektrum: 190 (M-H)’. 41 g, 2fl.uor-4-sulf oanilinu se rozpustí v 70 ml anhydridů kyseliny octové a směs se míchá v ledové lázni. Velmi pomalu, za energického míchání (a za uvolňování' tepla) se přidá 22,.g (0,22 mol) triethylaminu. Reakční směs se nechá míchat 14 hodin, než začne vznikat pevná látka; ta- se odfiltruje za získání 3 9 g (0,Ϊ2 mol) sloučeniny uvedené v-názvu. Hmotově spektrum: 232.

• *

146

9· 4 • 4 4

4 · «

Způsob J

1-(t-Butoxykarbonyl)-4-(4-amirio-3-methylbenzenelsulfonyl piperazinid

Pomocí postupu popsaného ve způsobu .D, .za použití N-acyl-2methyl'-4-ch-loršulfonylanilinu (způsob K) místo N-acyl-2-chlor4 - chlor sulf onyl ani li nu, !-·( t -butyloxykarbonyl) piperazinu místo r Λ t Vír-íi n··! lín l ΙΌ CXi XX X iii ^:

1—\ <-r Λ /3 -í ΎΏ b rl τλ m -i τη i <3 4 i 1 χοό x i >αχ 11 ι<ςχ ciiý xuihxí γ. x xcxxi xu cenina uvedená v názvu.

Způsob K

N-Acyl-2-methyl-4-chlorsulfonylanilin g (0,11 mol) soli N-acyl-2-methyl-4-sulfoanilinu s triethyl_;aminem (1:1) (způsob L) se po částech, během 30 minut přidá při i 0 °C k 50ml. POC1₃, Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a potom se pomalu nalije do.míchající se ledové vody.

Po 15 minutách míchání se směs filtruje za získání 25 g- (0,10 mol) sloučeniny uvedené.v názvu ve formě pevné látky.

Způsob L

Sůl N-ačyl-2-methyl-4-sulfoanílinu s triethylaminem (1:1) g (0,16 mol) 2-Methyl-4-sulfoanilinu se rozpustí v 50 ml . anhydridu kyseliny octové a míchá se. v ledové lázni. Velmi pomalu, za energického míchání (a uvolňování tepla) se přidá 23 ml (0,18 mol) triethylaminu. Reakční směs. se nechá- míchat .14 hodin, ' kdy se začne tvořit pevná látka,·' ta sě odfiltruje za získání 35 g (0,11 mol) sloučeniny uvedené v.názvu. NMR: 1,15 (t, 9H) ; 2,05 (s, 3H) , 2,45-2,50 (m, 1H) ,' 3,1 (kv, 6H) , 7,257,40 (m, 2H) , 7,85 (t, 1H) , 9,7 (šs, 1H) ; hmotové spektrum:

' 228., .

7

Způsob Μ

R-N-(2-Chlor-4-chlorsulfonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- . měthylpropanamid

13,8 g (52. mmol) R-N- (2 - chlor fenyl) - 3,3,3 -trif l.uor-2 - hydroxy-2 methylpropanamidu (způsob N) se po částech.během 15 minut přidá k studenému (0 °C) roztoku 25 ml chlorsulfonové kyseliny, a potom -se směs zahřívá na 85 °C. Po 4,5 hodinách se reakční směs ochladí v ledové lázni a potom se velmi pomalu nalije k míchající se směsi ledu a vody. Po 15 minutách míchání se směs extrahuje 2xÍ00 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se a odpaří se za získání hnědého oleje. Tento Olej se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie za použití směsi isohexan?ěthylacetát 10:1 jako eluentu za získání 11 g (30 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté' pevné.- látky. NMR: l,6 ..(s, 3H) , 7,55 .(dd, •IH) ;' 7,6 (d, IH) , 7,95 (d, IH) , S, 7 (šs, 1Ή) ; hmotové spektrum.:·

64 .·'· ‘..,' '

Způsob N

R-N-(2-Chlorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-měthylpropanamid

11,7 ml (164 mmolj ačetylchloridu se.přikape k/míchájíčímu se roztoku 10 g (63 mmol) R-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanově kyseliny vlÓO ml toluenu ochlazenému: v ledové lázni. Směs se potom zahřívá na 80 °C a suspenze se rozpustí za vzniku čirého roztoku. Po 2. hodinách sé reakční. směs ochladí a potom se koncentruje za vzniku světle hnědého oleje. Olej se potom rozpustí v 140 ml dichlormethanu a přidají se 4 kapky dimethylformamidu, potom 6 ml (69 mmol) oxalylchloridu, Roztok intenzivně bublá, a reakční směs se nechá míchat. Po 15 minutách se reakční směs pomalu -přidá k míchajícímu se roztoku 8,7 g (68 • ·

148 ·· ·· mmol). 2-chloraniline a 5,5 ml (68 mmol) pyridinu v 150 ml dichlormethanu. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti se získaná reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v 500 ml methanolu. Přidá se 7,8 g (0,19 mmol) roztoku , monohydrátu hydroxidu' li thného. v 120 ml vody a směs se míchá 4 hodiny. Směs se potom odpaří a zbytek se okyselí na pH 2,0.(přidáním.koncentrované kyseliny chlorovodíkové). Přidá se 150 ml ethylacetátu ta o se promyje 2x100 ml' vody a solankou, suší se a odpaří se do Sucha. Zbytek se čistí pomocí' velmi rychlé chromatografie za použití směsi isohexan:ethylacetát 6:1 jako eluentu za získání 13,8 g (52 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve· formě bílé pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H)', 7,1-7,25 (m, IH) , 7,3-7,4(m, ΪΗ) ,

7,55 (dd, IH) , 7,8 (s, IH) , 8,0.(dd, IH) , 9,, 7 (šs, IH) ; hmotové spektrum: 266. .

Způsob O

R-N- [2-Chlor-4- (4-fluořsulfonylanil inosulf onyl) fenyl] -3,3,3- . .trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid

Roztok 3,46 g (9,4.5 mmol) R-N-(2-chlor-4-chlorsulfonylfenyl)3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (způsob M) v 200 ml dichlormethanu. se přidá k míchajícímu se roztoku' 1,99 g (11,3 mmol) 4-fluorsulfonylanilinu a 1,52 ml. (18,2 mmol) pyridinu. v'50 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, odpaří se do.sucha -a zbytek se zpracuje 50 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ' ethlylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří.. Zbytek se čistí.’pomocí kolonově chromatografie za použití směsi 30 % ethyl-acetátu v dichlormethanu jako eluentu za získání 4,56 g (9,05 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,45 (d, 2H) , 7,9 (dd, IH), 8,0 (d, IH) , 8,05 (d, . 2H) , 8,3 (d, IH) ; hmotové spektrum: 504.

149 • 9 4 <

• · · « « · 4 44«

4 «

44

4 ·

4 4 • · · \

4 4 »4 4 4

Způsob Ρ

S-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylchlorid

1,07 ml (12 mmol). Oxalylchloridu še přikape k míchající se.suspenzi 1,95 g (12 mmol) . (R)-(+)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsobQ) v 42 ml dichlormethanu a 0,8 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti '2-15 hodin za získání roztoku sloučeniny uvedené v názvu, který se použije při další reakci bez dalšího čištění.

Způsob Q (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanová kyselina

R/S-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanová kyselina se rozštěpí podle způsobu, který .je popsaný v Evropské patentové přihlášce. číslo EP_i 524781 (popsáno pro přípravu (S)-(-) kyseliny) kromě toho, že. se použije (1S, 2R) -norefedrin místo (1R,.2S) norefedrinu nebo (S)-(-)-1-fenylethylaminu a získá se. sloučenina uvedená v názvu; [a] _D ²⁰' +18,1° (c, 8,8 v methanolu); NMR analýza kyseliny v přítomnosti /R)-( + )-1-fenylethýlaminú poskytne enantiomérní čistotu > 98 %. NMR (deuterochloroform) : 1,27 (s,

3H) pro (R)-enantiomer, 1,21. (s,· 3H) pro· (S)-enantiomer.

Způsob R _v

2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethylthio)anilinosulfonyl] anilin

Roztok 8,35 g (50,0 mmol) 4-acetamidothiofenolu, .5,5 g (62,5 mmol) ethylenkarbonátu a 4,1 g (60,0 mmol) ethoxidu sodného se zahřívá přes noc k” váru- pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 500 ml diethyietheru, promyje se 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 12 0 ml ethanolu a přidá se '60 ml • ···· ·» ·· ♦· ·· β © © * · ě « · • ··« ,.. 9 9 9 9 .9 9 9 9

150

2Μ vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá přes noc k varu a potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří ' se do i· ' sucha. Ke zbyteku se přidá 25 ml vody a přidáním IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se roztok neutralizuje na pH 7. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří se do, sucha. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a přidá se k roztoku 5 ,·5 g (20_ř5 mmol) 4-acetamido-3-chlorbenzensulfonylchioridu, 50 mg (0,4 mmol) . 4-dimethylaminopyridinu a 5,0 ml (60 mmol) pyridinu v 100. ml' dichlormethariu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. rozpouštědlo -se. odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 450 ml diethyletherú, promyje se IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 100 ml ethanolu. a přidá se 25 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes, noc a potom se ‘ochladí na teplotu místnosti a odpaří se- do .-sucha. Ke zbytku se. přidá 25 ml vody a' roztok, se neutralizuje přidáním IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 7. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, .ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří sé do sucha. Zbytek Se čistí pomočí kolonové chromatografie Za pou-.. žití 25 % ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu za získání 630 mg (1,8 mmol) sloučeniny·uvedené v názvu. NMR: 2,9 (t, 2H) ,. 3,5 (m, 2H), 4,8 (t, 1H), 6,2 (s, 2H) , 6,75 (d; ÍH) , 7,0 (d, 2Ή) , 7,2 (d, 2H) , 7,3. (dd, ÍH) 7,45 (d, ÍH) ; hmotové - spektrum: 357. .

.Způsob S

2-Chlor-4-[4-(2-ethoxyethylthio)anilinosulfonyl]anilin

Roztok 8,35 g (50,0 mmol) 4-acetamidothiofenolu, 5,5 g (62,5 mmol) ethylenkarbonátu a 4,1 g (60,0 mmol) ethoxidu sodného v 250 ml ethanolu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chla151 dičem a ' potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří:se .do sucha. Zbytek se rozpustí v 500 ml diethyletheru, promyje se 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, ¹ suší -se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 120 ml ethanolu a' přidá se 60 ml . 2M vodného roztoku hydroxidu' sodného. Směs se zahřívá přes noc k varu poď zpětným chladičem' a potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se, do sucha. Ke zbytku se přidá 25 ml vody a. roztok se neutralizuje přidáním 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 7. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové .extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 100 ml dichlormethanu a přidá se k roztoku 5,5 g (20,5 mmol) 4acetamidó-3-chlorbenzenesulfonylchloridu, .50 mg (0,4 mmol) 4dimethylaminopyridinu a .5,0. ml. (60 mmol) pyridinu ve 100 ml diohlorměthanu. Směs se míchá při teplotě .místnosti přes noc, roztok se odpaří do sucha, zybtek se rozpustí v 450. ml diethyl-etheru,·. promyje se 1M vodným- roztokem kyseliny chlorovodíkové, a solankou, suší se odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 100 ml. ethanolu a přidá še 25. ml 2M vodného roztoku . kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá přes noc k varu a potom seochladí na teplotu místnosti a odpaří se do sucha.. Ke zbytku se \

přidá 25 ml vody' a roztok se neutralizuje přidáním 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. · na pH 7. Vodný roztok se extrahuje ethyíacetátem, 'ethylacetátové extrakty se ..promyjí solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí, pomocí kolonové chromatograf ie za použití 10 % ethylacetá.tu v dichloruvedené v názvu. NMR,:

a získání	1,53 g	(3,96	mmol) sloučeniny
1,0 (t,	3H),. 3,0	(t,	2H) , 3,3-3,5 (m,
(d, ÍH) ,	7,0 (d,	2H) ,	7,2 (d, 2H), 7,3
hmotové	spektrum:	385 .

AA AA A· AA a e e · a * · .a • aaa aaa·

A A A A A · * A A A ·· A A A A A

AA AA ' A A ·»

152

Způsob Τ

2-Chlor-4-[4-(methoxykarbonyl)ani1inosulfónyl]anilin

Roztok 13,4 g (50,0 mmol) N-acyl-2-chlor-4-chlorsulfonylanilinu, 7,55 g (50,0 mmol) methyl-4-aminoběnzoátu, 100 mg. (0,8 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 5,0 ml (60 mmol) .pyridinu v 350 ml· dichlormethanu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Roztok; se odpaří· .do sucha, zbytek se rozpustí v 1 1 ethylaqetátu, promyje se1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí'v 600 ml ethanolu a přidá se 137 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí .na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Ke zbytku se přidá 25 ml. vody a roztok se okyselí přidáním koncentrované vodné kyseliny, chlorovodíkové na. pH l·; Roztok se odpaří do sucha, zbytek.se rozpustí v 200 ml methanolu, roztok se ochladí na -35 °C a reaguje se s 18,0 ml thionylchloridu. Směs ' se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se do sucha. -Zbytek se rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří se do suchá za získání 13,6 g (40,0 mmol.) sloučeniny uvedené v názvp.; hmotové spektrum:. 339 . '

Způsob U

2-Chlor-4-[1-(t-butoxykarbonyl)piperazin-4-ylsúlfonyl] anilin

Roztok l0,0.g (37,3 mmol) Ň'-acýl-2-chlor-4-chlorsulfonylanilinu, 7,0 g (37,6 mmol)- 1-(t-butoxykarbonyl).piperazinu a 7,77 ml (56,4 mmol) triethylaminu ve 150 ml dichlormethanu se míchá 4 hodiny.při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 150 ml ethylacetátu, promyje se 0,7M vodným

roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 10.0- ml ethanolu a přidá sé S7,5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs še zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí, na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Ke zbytku se přidá 75 ml vody.a směs se filtruje, pevná látka se promyje vodou, . suší se a krystalizuje se z ..ethylacetátu za získání 11,4 g (30,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 243-244 °C, NMR: 1,35 (s, 9H) , 2,8 (m, 4Ή) , 3,4 (m, 4H) , 6,3 5 (s, 2H) ,' .6,9 (d, IH), 7,35 (dd, IH) , 7,5 (d, IH) ; hmotové spektrum: 374. ..

Způsob V

2-(4-Aminofenyl)-1,3-dioxolan .

Ke směsi 7,55 g. (50 mmol) 4-nitrobenzaldehydu a 4,65 g (75,0 ' mmol) ethylenglykolu v 125 ml toluenu , se přidá 100 mg (0,5 .mmol) 4-toluensulfonové kyseliny_;. a směs. sezahřívá k varu pod 'zpětným chladičem za. použití Dean-Stárková, separátoru vody 2 hodiny. Roztok se^odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 125 ml ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší,se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu a· hydrogenuje se had 10% palladiem na uhlí 4 hodiny při teplotě místnosti.- Katalyzátor se odfiltruje, ethanol se’odpaří za získání sloučeniny uvedené v názvu, která se dále použije bez .čištění.. .

Způsob W

-(2-Hydroxyethylamino)anilin - .

Směs 2,29 g (37,5 mmol) ethanolaminu a 3,53 g. (25,0 mmol) 1fluor-4-nitrobenzenu v 25 ml dimethylsulfoxidu se reaguje s 6/9 g (50 mmol) uhličitanu draselného a zahřívá se na 90 °C přes β β

9' 4 • 4

154 noc. Směs se ochladí na a nalije se do 250 ml vody, sraženina se odfiltruje, Suší se,' rozpustí se v 50 ml ethanolu a hydrogenuje se nad.10% palladiem na uhlí 4 hodiny při teplotě místnosti: Katalyzátor se odfiltruje, ethanol se- odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použiti ethylacetátu jako eluentu za získání 740 mg (5,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. NMR.: 2,95 (t, 2H)., 3,5 (t, 2H) , 4,1 (s, 2H),..4,4 (s,, 1H), 4.,..55. (t,,lH), 6,4 (m, 4 H·) '..hmotové spektrum:

153 (M+H) \

Způsob X

4-(N-2-Tetrahydropyranýloxyéthyl-t-butoxykarbonylamino)anilin

Ke .směsi 7,7 ml (50 mmól) N-t-butoxykarbonylethanolaminu a 5,7 ml (62,5 mmol) 3,4-dihydropyranu v 125 ml dichlormethanu se přidá . 10Ó‘ mg¹ (0,5 . mmol) 4-toluensulfonové kyseliny a směs se míchá 3 hodiny při teplotě' místnosti·. Roztok se promyje nasy-. ceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší. se. a odpaří se do sucha. Zbytek se > filtruje . přes krátký sloupec bazické' aluminy. za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jako eluentu, rozpouštědlo se.odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v . 5 ml dimethylacetamidu a přidá se k suspenzi 400 mg 50% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (10 mmol) v 5 ml ·. dimethylacetamidu.. Směs· se . zahřívá 1 hodinu na 50 °C, ochladí sena teplotu místnosti a přidá se k roztoku 1,06 g (7,5 mmol)

1-fluor-4-nitrobenzenu v 5 ml dimethylacetamidu a. zahřívá se 4'. hodiny na 50 °C. Ochlazená- směs se nalije do 150 ml vody, vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí solankou,suší se a odpaří.. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu a hydrogenuje se nad 10% palladiem ha uhlí. 4 hodiny při teplotě. místnost i. Katalyzátor se odfiltruje, ethanol se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití 30 % ethylacetátu v hexanu za. získání 640 mg (1,9 mmol)

155

9999 99 ·· 99 9· ··· 9 *9 9 9 >9 * • ·9·' 9 99.9. * · · · • · 9 · 99999* >9 9 • · 9 » 9 9 99 9 ·-·'· ··· 99 99 99 99 sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,2-1.,6 (m, 15H) , 3,4-3,8 (m,

6H) , ’6,6 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) ; hmotové spektrum: 337 (M+H)⁺.'

Způsob Y _r

R-N-(2-chlor-4-chlorsulfonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid ’

4,71 g (17,6 mmol) R-N- (2-chlorf enyl)-3,3,3 - trif luor-2;-hydroxy 2-methylpropanamidu (způsob Z) se po částech přidá ke studenému (ledová lázeň) a míchajícímu se roztoku 9 ml chlorsulfonové kyseliny. Získaná směs se zahřívá 270 minut na 85 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti' a nalije se do směsi ledu a .vody. Vodná .směs: se extrahuje ethylacetátem.’ Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří za vzniku oleje. Po čištění pomocí kolonové chromatograf ie se získá’4.,03 g (11,0 mmol) Sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.. NMR (deuterochloroform): 1,80 (s, 3H), 3,46 (s., 1H), 3,00 (dd, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 8,77 (d, 1H) , 9,44 ' (s, . 1H) ; hmotové spektrum: 3 64 . , · ·..

Způsob Z

R-N-(2-chlorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid'

3,2. ml 2-Chloranilinu a 7,4 ml 2,6-di-t-butylpyridinu se. přidá k roztoků S-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyipropanoylchlQridu [připravenému in šitu reakcí 4,74 g (30 mmol) R-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny s 16,5 ml (33 mmol) 2M oxálylchloridu v 50 ml .dichlormethanu] v dichlormethanu. Získaný roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, solankou, suší se, odpaří se a čistí se pomocí kolonové chromatografie za získání 4,76 g (17,8 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,60 (s, 3H) ,

156 • 9 9 9 9 9 9 9 · • ·· · * · · · * · ·

4 · * 4 4 4 ·· ·· ·

4 4 4 4 *4 4 ··· ·* 99 99 99

7,25 (t, IH) , 7,38 (t, IH) , 7,55.(d, IH) , 7,80 (s, IH) , 8,00 (d, IH), 9,70 (s, IH); hmotové spektrum: 266.

Způsob Al

2-chlor-4-[(4-sulfamoylanilino)sulfonyl]anilin

Roztok .2,68 g .(1,0,0 mmol) 4-acetamido-3-chlorbenzensulfonylchloridu, 2,06 g.· (12,0 mmol) sulfanilamidu, 1,22 g (10,0 mmol) dimethylaminopyridinu a .2,40 ml. (10,0 mmol) pyridinu v 150 ml ethylacetátu se míchá 3 dny při teplotě. místnosti. Roztok se promyje 1,0M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solan-. kou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustiv 100 ml ethanolu a přidá se 22,1 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. -Směs se zahřívá <4 hodiny k varu pod’ zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Ke zbytku se přidá 25 ml vody a roztok se neutralizuje přidáním 1M vodného, roztoku'' kyseliny chlorovodíkové na pH 7,0.'Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty,sé promyjí solankou, suší se a odpaří se za získání 2,34' g (6,5 mmol) sloučeniny, uvedené v ná’z u ve formě pevné látky. Teplota tání 197-198 °.C; NMR: 6,3 (s, 2H) , 6, 8 · (d, IH) , 7,2 (s, 2H), 7,25 (d, 2H) , 7,4 (dd, 2H) , 7,55 (d, IH), 7,65. (d, ' 2H); hmotové spektrum: 360. .

' i , .

Způsob Bl

2-chlor-5-(2-chloranilinosulfonyl)anilin ‘

Roztok 768 mg (3,0 mmol) 3-nitro-4-chlorbenzensulfonylchloridu, 383 mg (3,0 mmol) 2-chloranilinu, 10 mg (0,08 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,3 0 'ml (3,6 mmol) pyridinu v 35 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se l,0M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suš-í • ••9 >9

9 9 9

9 9 *

9 9 9

9 9 9

9 99 • 9 99 • 9 9 • · · • 999 9

9 9 <9

157 se a odpaří' se do sucha: Zbytek se rozpustí v 30 ml. ethylacetátu a hydrogenuje se nad 10% palladiem na uhlí 4 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a ethylacetát se odapří do sucha.· Zbytek se čistí, pomocí kolonové chromatografie na bazické alumine za použití 5 % methanolu. v ethylacetátu jako. eluentu za získání. 140 mg (0,44 mmol) sloučeniny uvedené' v. názvu ve. formě pevné látky. Hmotové spektrum: 315.·

Způsob Cl

R-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoýlchlorid

1,07 ml (12 mmol) Oxalylchloridu se přikape k míchající se suspenzi. 1,95 g (12 mmol) (S)-(-)-2-hydroxy-2-methyl-3,3.,.3-tr.ifluorpropanové kyseliny (způsob Dl) v 42 ml dichlormethanu· a 0,8 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 až 15 .hodin za získání roztoku sloučeniny uvedené v názvu, který se použije v další reakci bez dalšího čištění.

Způsob Dl · (S)--(-)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3 ,3-trifluorpropanová kyselina

R/S-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanovákyselina se rozštěpí podle postupu popsaného v Evropské patentové přihlášce číslo EP 524781 za získání sloučeniny uvedené v názvu [a] _D ²⁰ -18,6° (c, 8,8 v methanolu).

Způsob El

R/S-3,3 ,'3-Trif luor-2-hydroxy-2-methylpropanoýlchlorid . ,

1,07 ml (12 mmol) Oxalylchloridu se přikape k míchající se suspenzi 1,95' g (12 mmol) R/S-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny v 42 ml dichlormethanu a 0,8 ml dimethylformamidu, Směs se míchá při teplotě místnosti 2 až 15 hodin za

1.58 e ss 44 ·« 44 ♦ * · ·<.··· 4499 • ··* · 4 4 4 » 4 4 » • 4444 444 4 · *« 4 • · 44 4 4444 ··♦<♦· 44 44 4* ·* získání roztoku sloučeniny uvedené v v další reakci bez dalšího čištění. .

Příklad 273 ' , · /

Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkovačích forem obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo. její in vivo hydrolyzovatelný ester (dále

Ί sloučenina X) , pro terapeutické nébo profylaktické použiti při léčení člověka:

názvu, který' se použije (a) Tableta .1

Sloučenina x Laktóza Ph. Eur. , t Sodná sůl. kroskarmelózy Pasta z kukuř. škrobu (5% hmot./obj. pasta) , Stearát hořečnatý (b) Tableta II ·. ' .

Sloučenina X

Laktóza.-.Ph. Eur,

Sodná sůl kroskarmelózy Kukuřičný škrob Polyvinylpyrrolidon (5% hmot,/objem pasta) Stearát hořečnatý (c) Tableta III Sloučenina X

Laktóza Ph.Eur.

Sodná sůl kroskarmelózy Pasta z kukuř. škrobu (5% hmot./obj. pasta) Stearát hořečnatý mg/tableta .100 .182,75

12,0

2,25

3,0 mg/tableta '50 , ' .

-223,7.5

6,0

15,0 .'

2,25

3,0 mg/tableta 1, 0 \

93,25

4,0

0,75

1,0

99 ·· 9« ·· · · 9 · · · · * 9 · ·· 9 9 9 · 9 9 · · • ··· e s β β e© 0 9' e · · ·· · · · · · . ··· ··· 99 ·· ·· ·* mg/tobolka ¹⁰

488.5

1.5 (50 mg/ml) > 0 % hmot. /obj '.

15,0 % objem/objem (do pH- 7,6)

4.5 % hmot./obj em .(10 mg/ml)

1,0 % hmot./objem

3.6 % hmot./objem

15,0 % objem/objem . <

(1 mg/ml, pufrováno na pH 6)

0,1 %.hmot./objem

2,26 % hmot./objem 0,38·,%. hmot./objem .'

3,5 % hmot./obj em

9 (ď) Tobolka Sloučenina X

Laktóza Ph.Eur.

Stearát hořečnatý (e) Injekce I Sloučenina X

1M roztok hydroxidu, sodného O,1M kyselina chlorovodíková - Polyethylenglykol 400 Voda do injekcí do 10.0 % (f) Injekce II Sloučenina X.Fosforečnan sodný BP _r 0,1M roztok hydroxidu sodného Voda do injekcí do 100 % (g) Injekce III ( '

Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400

Voda do injekcí do 100 %

Poznámka:

t .

Výše uvedené kompozice se mohou . oblasti farmacie běžné. Tablety, (a) sobem, entericky potažené za získání ftalátu celulózy. · ·· získat postupy, které jsou - (c) mohou'být běžným způnapříklad povlaku z acetát-

Claims (13)

1. Sloučenina vzorce Ί:

kruh X je fenyl nebo šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva; kruhové atomy dusíku, přičemž tyto atomy dusíku jsou popřípadě oxidovány do formy N-oxidu, .R¹ a R² jsou nezávisle,, jak. je definováno v odstavci (a) nebo (b) , ?

R³ a R⁴ jsou jak je definováno v odstavci (cj nebo (d) ,

R⁵ je jak je definováno v odstavci (e) nebo (f), .Y-Z je', jako je definováno v odstavci (g) nebo. (h) , - .

kde ., (a)'. buď R¹ a R² jsou každý, nezávisle vybrán ze skupiny -zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu' s 1 až 3' atomy uhlíku, pyridyl a fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkbxyskupinu s 1 až.. 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu a kyanoskupinu-,

4 ·

161 nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo imidazolýl, (b) . bud' R·¹ a R² jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující . fenylovou skupinu ’ substituovanou jednou nebo. více skupinami P .(kde P je definováno níže) , fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny 'zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu 's 1 až 4 atomy uhlíku, ' alkenyloxyskupinu se 2' až.. 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu a kyanoskupinu. a kromě toho substituovanou jednou nebo více skupinami.vybranými ze skupiny zahrnující' P, héterocyklickou skupinu jinou než nesubstituovaný pyridyl, která je popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami Q (kde Q je definováno níže) a jestliže.tato heterocyklická. skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou- ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno' níže), naf.tylovou skupinu popřípadě - substituovanou jednou nebo více skupinami Q, alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu , se 3 až.> 6 atomy uhlíku popřípadě' substituovanou jednou nebo více skupinami Q, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou 'skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku',, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jednou nebo více skupinami V (kde V je definováno níže) , ,R^S’-T (kde R^s a T ' jsou definovány níže) a R⁷-alkyl-T- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (kde R⁷ -je definováno níže), nebo R¹' a R² spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsoupřipojeny, tvoří héterocyklickou skupinu jinou než nesubsti-» tuovanou morfolinoskupinu, nesubstituovanou thiomorfolinoskupinu, nesubstituoyaný piperidinyl, nesubstituovaný pyrrolidinyl nebo nesubstituovaný imidazolýl, která je popřípadě substi• · • *

162 o

tuována na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami Q (kde Q je definováno níže) a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík muže být popřípadě substituován skupinou vybranou ze ' skupiny zahrnující D (kde D je definováno níže), (c) ^: buď R³ a R⁴ jsou nezávisle, alkylová skupina s k atomy uhlíku, popřípadě substituovaná od 1 do 2k+l atomů vybraných ze skupiny zahrnující atom fluóru, a chloru, kde k je 1 až 3, za předpokladu, že R³ a R⁴ nejsou oba methylová skupina, nebo R³ a R⁴ spolu dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu s m átomy uhlíku, popřípadě substituovanou od 1 do 2m-2 atomů'fluoru, kde m je 3 až 5, (d) R³ ,a R⁴ jsou obě methylové skupiny,.

(e) R^s je atom vodíku, alkylová skupina s Taž 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1, až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenálkoxyskupina s 1 až. 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, alkeriyloxyskupina se 2 až' 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylthioskupina, (f) R⁵ je atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkyl:aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až

6 atomy uhlíku v každé alkylové .části, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6. atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl(N-alkyl)aminoskupina s. 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, thioskupina, alkylsulfanylová. skupina .s 1 až. 6 ' átomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 áž 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylóvá skupina, N-(alkyl)• · • · · · ·

999 9 9 9 9 9

163 aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,' N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina, s 1'až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyskupina, karbamóylová skupina, N+(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy' uhlíku v alkylové části, N-ďi(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy, uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v,alkoxylové části, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až.6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2. až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 5 až 6 ' atomy uhlíku,' halogenalkoxy^ skupina' s 5 až 6 . atomý uhlíku nebo alkenyloxyskupina s 5 až 6 atomy uhlíku., (g) Y-Z je -NHC(O).-, -OCH₂-, -SCH₂-, -NHCH₂-, trans-vinylen a ethinylen, ‘ (h) ' Y-Z je -NHČ(S)-, ' ' .

R^s je vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸), cykloalkylovou skupinu se '3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸,· heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na kruhovém- atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸, a jestliže tato hetérocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento, dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno níže), fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, ,Ř⁷ je heterocyklická skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸ a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být β 9.

• 9 9 · · 9 9 ·· • 9 9 9 9*9 9

9999 9 · · ·- 9

9 9 9 9 9 *»* 9 9

9 9-9 9 9 9

164 ****** ** ** popřípadě- substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno níže), fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více, skupinami R⁸, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸,

R⁸ je trifluormethylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, trifluor- methoxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina's 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina ,s.1 až 6 atomy uhlíku, v každé alkylové části, aikanoylaminoskupina. s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina š 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části^-,.· nítroskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkpxykařbonylová skupina s '1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, thioskupina,, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl sul fonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, N-,(alkyl)aminosulfonylová skupina s. 1 až 6 atomy'uhlíku, N-di (alkyl) aminosul fonylová .skupina -s 1 až 6 atomy uhlíku . v každé alkylové části',, karbamoylalkylová skupina s 1 až 6' atomy uhlíku v alkylové, části, N- (alkyl) karbamoylalkylová skupina s, 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-di (alkyl) karbamoylalkylová · skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyálkylová- skupina s’.i až 6 atomy ₍uhlíku v aikoxylové i alkylové části, fenylalkylová- skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkoxyskupina s 1 až 6 λ · atomy uhlíku v aikoxylové části,

P je vybráno ze skupiny zahrnující skupiny -alkyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou jednou nebo více _s kup i námi R⁹, -alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové • · * · · · · ··,'·· ····· ···«·«· ······«*·····

1 ζ- Γ- · ♦·· ···· · loj ··· ··· ·· ·· ·· ·· ν'¹ . . t , ' · části popřípadě substituovanou j.ednou nebo' více skupinami R⁹, .alkinyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁹. (s tou výhradou, že u třech předcházejících skupin R⁹ není substituent na atomu uhlíku připojenému k Μ) , R¹⁰-CH₂-M-, R^u-M-, thioskupinu, alkyl. sulfanylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, suifamoylovou skupinu,·nitroskupinu, karboxyskupínu, alkoxykarbonylóvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v . ř ¹ alkoxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupinu . s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamiňoskupinu s i áž 6 atomy uhlíku v každé alkylové .části, karbamoyl ovou. skupinu, Ň-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, .alkanoyloaminoskupinu s i až 6 atomy uhlíku, alkanoylN (alkyl) aminoskupinu s '1 až 6 atomy uhlíku v. alkanoylové i

..alkylové části, trifluormethylovou skupinu,' .trif luormethoxysku-pinu, formyl ovou skupinu,, alkanoylovou skupinu s 1 až ‘ 6 atomy uhlíku, ί alkylovou skupinu s . 5 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až' S atomy uhlíku, N-alkylaminosulfonylovou skupinu š .1 až 6 atomy, uhlíku., hydroxymethylovou .skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, ’ • N-di.alkylaminosulfonylovou skupinu s .1. až. 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkanoyl-N(alkyl)aminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkylsulfonyl aminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonyl-N(alkyl)aminokarbonyloyou skupinu s 1 až 6 .atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, feny' 1ovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou • · • · .nebo více skupinami R⁸ a heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou na kruhovém atomu uhlíku, . jednou . nebo více skupinami R⁸ a jestliže tato heteřocykiická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno níže),

Q je vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv význam definovaný pro P, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,-alkenyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, at.om halogenů a kyanoskupinu,

V je vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv význam definovaný pro Q, fenylovou skupinu popřípadě, substituovanou jednou , nebo více skupinami Q, naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami Q a heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou na kruhovém atomu uhlíku jednou, nebo více skupinami Q a jestliže tato heteřocykiická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík může být.popřípadě substituován skupinou vybranou .ze skupiny zahrnující D (kde D j e def i no váno níže),· nebo cykloalkylovou skupinu,se 3 až 6 atomy uhlíku,' popřípadě substituovanou jednou nébo více' skupinami Q, ’ .

T je vybráno ze skupiny zahrnující .-0-, -C(0)-, -NH-, -N(Nalkyl)- s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)N(Nalkyl) - s ,1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -N(N-alkyl) C (0) - s .1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části , -S0₂-, ·-C (S) -, C(S)NH-, -NHC(S)-, -C (S)N (N-alkyl) - s Ϊ. až 6 atomy uhlíku v alkylové části a- -N(N-alkyl)C(S)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, . ,

M jé vybráno ze skupiny zahrnující -0-, -N(R¹²)-, -C(0)-,

N(R¹²)'C(0)-C (0) N (R¹²) - , -S(0)n-, -0C(0)-, -0(0)0-, -N(R¹²)C(0)0-, -OC (O)N(R¹²) - , -C (S) N (R¹²) - , -N (R¹²) C (S) - , -SO2N(R¹²)-, N(R¹²)SO2- a -N(R¹²) C(0),N(R¹²)-, -N (R¹²) C (S) N (R¹²) - , -SO2NHC (O) - , 167

SO₂N (R¹²) C (Oj - , -C(O)NHSO2-, -C(O)N(R¹²)SO2-. nebo M. je přímá ' / vazba,

D je vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s' 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1. až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části·, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6. atomy uhlíku v. alkylové části,' N,N-di(alkyl/karbamoylovou skupinu s .1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové. části, benzoylovou skupinu,, (heterocyklická skupina)karbonylovou skupinu, fenylsulfonylovou'skupinu, (heterocyklická skupina)sulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přes uhlík- vázanou heterocyklickou skupinu, a kde jakákoliv, alkylová skupina.s 1 až 6 atomy:uhlíku může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami R⁹, a i kde jakákoliv fenylová- skupina nebo heterocyklická skupina může býfe popřípadě substituována na -kruhovém atomu' uhlíku jednou nebo více skupinami ' vybranými z R⁸, a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík muže být popřípadě substituován skupinou vybranou z E,

E je vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až '6 . atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, N(alkyl)karbamoylovou. skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,' N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy- uhlíku v každé alkylové části,, alkoxyalkanoyLovou skupinu sl......až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkanoylové části, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzoylovou skupinu, fenylalkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, fenylalkoxy··

168 karbonylovou skupinu s 1 až fenylsulfonylovou skupinu,

6 atomy uhlíku v alkoxylové části a

R⁹ je vybráno ze skupiny, zahrnující hydroxyskupinu, aminosku-. pinu, alkyl ami no skup i nu s 1 až 6 atomy uhlíku-, ' dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyskupinu, alkoxyskupinu- s 1 až .6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíkuv alkylové části, N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s- 1 až 6 atomy uhlíku v. každé alkylové části, formylovou skupinu, sulfamůylovou skupinu, N(alkyl) aminosulfonylovou skupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku, N-di (alkyl), aminosulf onylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v ka,ždé alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu. s 1 až 6 atomy' uhlíku', alkanoyloaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na kruhovém atomu' uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸ a jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-,'tento 'dusík může.být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno výše), fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo víceskupinami R^s, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸,. alkylsulf anylovou ' skupinu s 1 áž 6 atomy uhlíku, alkylsulfiňylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ^J

R¹⁰ je karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)- karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ndi(alkyl)karbamoylová skupina ’ s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, sulfamoylová skupina, N(-alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,. N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až .6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s .1 až • ·

6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklická skupina popřípadě, substituovaná, na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸ a - jestliže tato heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, tento dusík muže být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je, definováno výše), fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸ nebo .naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou,nebo více skupinami R⁸,

R¹¹ je. heterocyklická skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami R⁸ , a jestliže tato heterocyklická. skupina obsahuje· část , -NH-, tento dusík může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze skupiny zahrnující D (kde D je definováno výše), fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo ví ce. skupinami. R³, cykloalkylovou skupinu, se. 3'. až 6 atomy uhlíku 'popřípadě, substituovanou . j ednou nebo více skupinami R⁸ nebo naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami R⁸, ·

R¹² je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až' 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaná' skupinou .R¹³, -s tou výhradou, žé R¹³ není substituentem na atomu uhlíku připojenému k .atomu dusíku, skupiny Μ,

R¹³ je atom halogenu, hydroxyskupina, ami no skup i na,, kýanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová·skupina, trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s 1. až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až. 6 atomy ' uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy'uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupina s 1 až .6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-.

170 '* φφφφ φ φ ·· ·· ·· φ · ·· · φφφ • ··· φ · φ · φ φφ • φφφ φφφφφφ φφ • . φ φφ φ φφφ ••ΦΦΦΦ φφ φφ φφ sul fonyl-Ν- (alkyl), aminoskup ina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyiové části, thioskupina, alkylsulfanylová .skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, N-(alkyl) aminosulfonylová skupina s 1. -až 6- atomy uhlíku, 'N-di (alkyl) aminosulf onylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyiové části, karboxyskupina, karbamoylová “skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v. alkyiové části, N-di(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy

'.uhlíku v každé alkyiové časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy .uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová ,skupina ,s 1. až 6 atomy uhlíku'hebo. formylová skupina, n je 0 až 2, .

s tou výhradou, že když R¹ a R² jsou obě jak je definováno v odstavci (a) , R³ a R⁴ jsou obě jak je definováno v odstavci (c) R⁵ j e j ak j e .'definováno ' v odstavci (e) a kruh X je fenyl, Y-Z musí být :-NHC(S) - , a .její farmaceuticky přijatelné soli nebo její in vivo hydrolysovatelné estery, . , ’ a s tou výhradou,, že když R³ a R⁴· j sou obě methylové skupiny, -R⁵ je atom vodíku, atom fluoru nebo chloru,'Y-Z je ethinylen, X jé fenyl. a jedna ze . skupin . R¹ a R² je atom. vodíku a druhá je pyrimidyl-NH-C(O)- nebo triázinyl--NH-C (O) - (kde triazinový kruh nebo pyrimidinový kruh je substituován methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo dimethylaminoskupinou), potom část molekuly -SO₂NR¹R² nemůže být v orthopolozě k Y-Ž; a s výhradou, že touto sloučeninou není:

- 4 -(3-hydroxy-3-methyl-1-butinylj-N-(3-methyl-2-pyridinyl) -benzensulfonamid, <

/,

171

Ν-ί 4 -[Ν,Ν-bis-(sek.butyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2 methyl-3,3,3-trifluorpropanamid nebo

N-{4-[Ν,Ν-bis-(isobutyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2.methyl-3,3,3-trifluorpropanamid.

2. Sloučenina vzorce I podle nároku. 1, kde R³ .a R⁴ 'jsou nezávisle na ·sobě. alkylová skupina s k atomy uhlíku popřípadě· substituovaná 1 až žk+i atomy ' vybranými . ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom chloru, kde k je 1 až

3..

3. Sloučenina vzorce I. podle nároku 1 nebo 2, kde • jedna ze skupin R³ a R⁴ je methylová skupina a druhá je trifíuor- methylová skupina. 4. .Sloučenina vzorce I podle nároku 1, 2 nebo 3, kde R⁵ je

vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová. skupina obsahující 1 až

4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,,alkenylová- skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina Obsahující. 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl ová . skupina’,· atom vodíku,, aminoskupina, kařbo•xylová skupina a sulfamoylová skupina.

5. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, 2,3 nebo 4, kde R⁵ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom fluóru a atom chloru.

6. Sloučenina vzorce I- podle nároku,1, 2, 3, 4 nebo 5, kde X je fenylová skupina.

7. Sloučenina vzorce I podle nároku- 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde

Y-Z je skupina -NHC(O)-..

8. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, kde . R¹ a R² jsou každá nezávisle na sobe. vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methyl, cyklopropyl, 4-hydroxycyklohexyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl , 2 > 3-dihydr.oxypropyl, 4 • ···· .99 99 99 ·· *9 9 9, 9 9 9 · <9 9 <99·· 9 99 9 · - 9 9 ·

9 ···,······ 9 « 9

172. ······ .· ·· .. ·>

(morfolinosulfonyl)fenyl, p.yrid-3-yl, 2-karbamoylthien-3-yl, 2chlořpyr.id-3-yl, 5-chlorpyrid-2-yl, 5-methylpyrid-2-yl, pyrimid-2-yl,. 4,6-dimethylpyrimid-2-yl nebo '5,6-dimeťhylpyrazin-2yl;

nebo R¹ a R² dohromady š atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4-hydroxypiperidinyl nebo ; 1-(hydroxyacetyl)piperazin-4yi·' ' .„ i ' . ... ' 9. Sloučenina vzorce lb:

kde . R*^b a R²¹³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnuj-ící :

i) ’ atom vodíku, ’ ’ .

,ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíků, alkoxyskupinami s 1 až .6 atomy uhlíku,'alkenyloxyskupinami. se 2 až 6 atomy uhlíku,. hydroxyskupinámi, atomy halogenu, kyanoskupinami, alkylsulfánylovými skupinami . š' 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf onylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovými skupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 6_X atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-di(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,, alkanoylaminoskupinami s 1

173

• ··· · • · 99 ·· 99 • · • • · • • • · 9 9 » 99 • · • • • « • « • • • · · • · • • · · • ' 9 • • • · • • · • · • · • · • · • ·

až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinámi s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkanoylovými skupinami . s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovými skupinami se. 2 až 6' atomy uhlíku, alkinylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, N(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxymethylovými 'skupinami, hydroxyacetylovými skupinami,nebo *

N-di(alkyl) aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v i —·χ j > -7 i-- -Ί < x < 4 ,

CUA/IUVC iii) heterocyklickou -skupinu vybranou ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl nebo pyrazinyl, přičemž .tato heterocyklická skupina je popřípadě, substituována jednou nebó více alkylovými skupinami s 1 až ' 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíky, alkenyloxyskupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinami, atomy halogenu, kyanoskupinámi, alkylsulfanylovými skupinami s. 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku., alkylsulf onylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, sul famoylovými skupinami·,. karboxy skupí námi, alkoxykarbonylovými skupinami s. 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinámi, alkylaminúskupinami· s 1 až 6 atomy uhlíku, ďialkylaminoskupinami . s’.l až 6 atomy , uhlíku v každé alkylové části, kařbamoylovými. skupinami, N(alkyl) kařbamoylovými skupinami s, 1 až 6 .atomy uhlíku . v alkylové části, N-di(alkyl)kařbamoylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, .alkanoylaminoskupinami-s 1 až 6 atomy · uhlíku, alkanoyl-N- (alkyl) ami no skup i námi s 1 až 6 atomy uhlíku v .alkanoylové i alkylové části, trifluormethylovými skupinami-, trif luormethoxyskupinami, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atomy, uhlíku, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, N-(alkyl) aminosulf onylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxymethylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami nebo N

174

9 9999 · · ·· 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9··· 9 9 9 9 · 99 9

9 999 >99999 9*9 • 9 99 9 9999 '9 99999 99 99 9 9 ‘ 9 9 di (alkyl) aminosul fonyíovýrňi skupinami, s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyíové části, nebo R^lb a‘ R^2b spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojený, tvoří piperidinylovou nebo piperazinylovou skupinu, přičemž tyto piperidinylové a piperazinylové skupiny mohou být popřípadě substituovány na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupí-. . nu s .1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu ,.s 1 až· 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 6.atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylsulfanylovou- skupinu, s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až .6 atomy uhlíku, alkyl sulfonylovou skupinu s 1 až '6. atomy uhlíku, sulf amoylovoú skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, . aminoskupinu, alkylaminoskupinu s. 1 až 6 atomy Uhlíku, diálkylaminoskupinu s 1 až 6. atomy uhlíku v každé . alkyíové části, karbamoylovou skupinu, N-.(alkyl) karbamoylovou skupinu s. 1 až 6 atomy uhlíku v alkyíové části, N-.di (alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v každé alkyíové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyl-N-.

(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové i. alkyíové části, alkanoylovou skupinu . s 1 až 6. atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se ^y2 až 6 atomy uhlíku, N-.(alkyl) aminosulf onylovou skupinu s '1až 6 atomy uhlíku, hydřoxymethylovou skupinu, hydróxyacetylovou skupinu nebo N-di (alkyl)'aminosulfonylovou skupinu s .1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyíové části; . · .

a uvedená piperazinylová skupina může být popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku skupinou vybranou ze skupiny zahrnující alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou

Β Β 4

Β Β «

Β. Β Β • ••I • ’

BBB

175 skupinu, Ν-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé . alkylové. části' a kde jakákoliv alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být popřípadě substituována jednou nebo. více skupinami ^! vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s .1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí , -karboxyskupinu, alkoxyskupinu s=. 1 až .6 - atomy /i · .

uhlíku, karbamoylovou skupinu,- N- (alkyl).karbamoylovou skupinu. S' 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-di(alkyljkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, sulfamoylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou . skupinu ' s 1 až 6 atomy.uhlíku, N-dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v.každé alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,' alkylsulfanylovou skupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až S..-atomy uhlíku <a----álkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a ..její farmaceuticky přijatelné . soli nebo její in vivo hydrolysovatelné estery.

‘ \ 1 ' ·

10. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící' se t ím , že obsahuje sloučeninu vzorce i nebo ' lb podlé nároku 1 až 9, její . farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydroiysovatelný ester, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem. , , . .

11. Sloučenina vzorce I nebo lb podle nároků 1 až 9 ,a její farmaceuticky přijatelné soli nebo její in vivo hydrolyzovatelné estery pro použití jako léčivo.

12. Použití sloučeniny vzorce I nebo lb podle nároku 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo • ····

176 hydrolyzovatelného esteru při výrobě léčiva pro použití při vyvolání zvýšení aktivity PDH u teplokrevnýóh živočichů, jako je.člověk.' . < - '

13. Způsob přípravý sloučeniny vzorce I podle nároků 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, vy-z n ač u j í. c í s, e. tím, - že zahrnu j e ' (a) odstranění, chránící skupiny , z chráněné. :sloučeniny vzorce II • ' S . ' ' kde .Pg je. alkoholová chránící skupina;.

(b) ' pro přípravu -sloučeniny vzorce; I, kde Y-Z . je skupina -NHC(O)-, kondenzaci anilinu vzorce III.:

s'kyselinoú-vzorce IV:

^{0 G} (IV) kde G je hydroxylová skupina;

• ·· · e

• ··

177 (c) kondenzaci anilinu vzorce III s aktivovaným derivátem kyseliny vzorce IV, kde G je hydroxylová skupina popřípadě chráněná jako ester nebo ether; .·'·<· (d) pro přípavu sloučeniny vzorce I,. kde Y-Z je ethinylenová skupina, reakci alkinu vzorce V: ’ s baží, pd které následuje reakce s ketonem, vzorce VI:

σ (VI);

(e) · pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde Y-Z je trans-vinylen, redukci sloučeniny vzorce -I, kde Y-Z. je. ethinylenová skupina;

(f) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde ,.Y-Z je trans-vinylen,dehydrataci diolu vzorce VII:.

(.g) pro přípravu .sloučeniny vzorce. I, kde Y-Z je trans-vinylen, bazicky katalyzované otevření epoxidu vzorce VIII:

» ΑΑΑΑ ΑΑ ΑΑ· ΑΑ ««

AA A A A A A A A A Α

ΑΑΑΑ * · · · Α »· ·

A A A A Α ΑΑΑ A Α · · ·

A Α ΑΑ Α ΑΑΑΑ

178 ...... ·· ·· ·’ ·*

(h) pro přípravu sloučeniny vzorce. I, kde Y-Z je skupina -NHCH₂- , redukci sloučeniny vzorce I, kde Y-Z je. skupina -NHC (Ό) (i) pro přípravu sloučeniny. vzorce. I,. , kde Y-Z je . skupina'

-OCH₂-, -SCH₂- nebo -NHCH₂-,’ reakci ethylenoxidu vzorce IX:

R⁴

ÍIX) se sloučeninou vzorce III nebo sloučeninou vzorce X:

Rl

R^ž 'N-SO (X) kde J.je skupina -ÓH,. -NH₂'nebo -SH;

(j), reakci sloučeniny vzorce XI:

k—so (XI) kde K je odstupující atom nebo skupina a kde Y-Z je skupina. 0C~₂, SCH₂ nebo NHCH₂ .nebo .-NHC (O) - , s aminem vzorce R RNH;

(k) pro přípravu sloučeniny vzorce. I, kde Y-Z je skupina -NHC(S-), reakci sloučeniny vzorce I', kde Y-Z je skupina -NHC (O) - s činidlem obsahujícím síru;

a potom, pokud je to nutné: (

i) převedení sloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzorce. I.,ii) odstranění všech chránících skupin; nebo iii) vznik farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.