ES2307528T3 - Amidas como inhibidores para la piruvato deshidrogenasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en el que: El Anillo A es un anillo piperazina sustituido en el resto -NH- con R 4 -D-; Uno de R 1 y R 2 es metilo y el otro es trifluorometilo; R 3 es alquilo C1 - 4; R 4 es alquilo C1 - 4, fenilo {opcionalmente sustituido con uno o más t-butilo, isopropilo, nitro, halo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dimetilamino, 2-hidroxietilamino, ciano, acetilo, metoxi o carboxi} o tienilo; D es -S(O)2; n es 0-3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
Description
Amidas como inhibidores para la piruvato
deshidrogenasa.
La presente invención se refiere a compuestos
que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa (PDH), a
procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas
que los contienen como ingrediente activo, a procedimientos para el
tratamiento de estados de enfermedad asociados con actividad de PDH
reducida, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación
de medicamentos para uso en la elevación de la actividad de PDH en
animales de sangre caliente tales como seres humanos, en particular
el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica
e isquemia de miocardio en animales de sangre caliente tales como
seres humanos, más en particular a su uso en la fabricación de
medicamentos para uso en el tratamiento de diabetes mellitus en
animales de sangre caliente tales como seres humanos.
En los tejidos, el trifosfato de adenosina (ATP)
proporciona la energía para la síntesis de moléculas complejas y,
en el músculo, para la contracción. El ATP se genera por la
descomposición de sustratos ricos en energía tales como glucosa o
ácidos grasos libres de cadena larga. En tejidos oxidativos tales
como el músculo, la mayoría del ATP se genera a partir de acetil
CoA que entra en el ciclo del ácido cítrico, así el aporte de
acetil CoA es un factor determinante crítico de la producción de ATP
en tejidos oxidativos. La acetil CoA se produce bien por
\beta-oxidación de ácidos grasos o como resultado
del metabolismo de la glucosa por la vía glicolítica. La enzima
reguladora clave en el control de la velocidad de formación de
acetil CoA a partir de glucosa es PDH que cataliza la oxidación de
piruvato a acetil CoA y dióxido de carbono con la reducción
concomitante de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a
NADH.
NADH.
En estados de enfermedad tales como diabetes
mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y dependiente de la
insulina (IDDM), la oxidación de lípidos se aumenta con una
reducción concomitante en la utilización de glucosa, lo que
contribuye a hiperglucemia. La reducida utilización de la glucosa
tanto en la IDDM como en la NIDDM se asocia con una reducción en la
actividad de PDH. Además, otra consecuencia de la actividad de PDH
reducida puede ser que un aumento en la concentración de piruvato da
lugar a una mayor biodisponibilidad de lactato como sustrato para
la gluconeogénesis hepática. Es razonable esperar que un aumento en
la actividad de PDH podría aumentar la velocidad de oxidación de
glucosa y por ello la utilización general de la glucosa, además de
reducir la producción de glucosa hepática. Otro factor que
contribuye a la diabetes mellitus es una limitada secreción de
insulina, que se ha demostrado está asociada con una actividad de
PDH reducida en las células \beta pancreáticas (en un modelo
genético en roedores de diabetes mellitus Zhou et al. (1996)
Diabetes 45: 580-586).
La oxidación de glucosa puede proporcionar más
moléculas de ATP por mol de oxígeno que la oxidación de ácidos
grasos. En condiciones en las que la demanda de energía puede
superar el aporte energético, tales como isquemia de miocardio,
claudicación intermitente, isquemia cerebral y reperfusión, (Zaidan
et al., 1998; J. Neurochem. 70: 233-241),
puede esperarse que cambiar el equilibrio de la utilización de
sustrato en favor del metabolismo de la glucosa elevando la
actividad de PDH mejore la capacidad para mantener los niveles de
ATP y por ello la
función.
función.
También puede esperarse que sea beneficioso un
agente que puede elevar la actividad de PDH en el tratamiento de
estados patológicos en los que se manifieste un exceso de ácido
láctico circulante tal como en ciertos casos de septicemia.
El agente ácido dicloroacético (DCA) que aumenta
la actividad de PDH después de administración aguda en animales,
(Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18),
ha demostrado que tiene los efectos predichos en la reducción de la
glucemia, (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298:
526-530), y como terapia para la isquemia de
miocardio (Bersin and Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134:
841-855) y acidosis láctica, (Stacpoole et
al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396).
PDH es un complejo multienzima intramitocondrial
que consiste en múltiples copias de varias subunidades que incluyen
tres actividades de enzimas E1, E2 y E3, requerido para la
finalización de la conversión de piruvato a acetil CoA (Patel and
Roche 1990; FASEB J., 4: 3224-3233). E1 cataliza la
eliminación no reversible de CO_{2} de piruvato; E2 forma acetil
CoA y E3 reduce NAD a NADH. Se asocian con el complejo dos
actividades de enzima más: una quinasa específica que puede
fosforilar E1 en tres residuos serina y una fosfatasa específica
asociada sin cohesión que invierte la fosforilación. La
fosforilación de uno solo de los tres residuos serina hace a E1
inactiva. La proporción de la PDH en su estado activo
(desfosforilada) se determina por el equilibrio entre la actividad
de la quinasa y la fosfatasa. La actividad de la quinasa se puede
regular in vivo por las concentraciones relativas de
sustratos metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/acetil CoA y
difosfato de adenina (ADP)/ATP así como por la capacidad del
propio
piruvato.
piruvato.
Las publicaciones de patente europea números
617010 y 524781 describen compuestos que pueden relajar el músculo
liso de la vejiga y que se pueden usar en el tratamiento de la
incontinencia imperiosa. Los autores han encontrado que los
compuestos de la presente invención son muy buenos para elevar la
actividad de PDH, una propiedad no descrita en los documentos
EP 0617010 y EP 524781.
\newpage
Se describen
3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propionamidas
que tienen actividad inhibidora de PDH por Aicher et al., J.
Med. Chem, 1999, 42, 2741-2746. Se describe
un número de una serie de compuestos que incluyen amidas, anilidas
y derivados de piperazina acilados.
La presente invención se basa en el sorprendente
descubrimiento de que ciertos compuestos elevan la actividad de
PDH, una propiedad de valor en el tratamiento de estados de
enfermedad asociados con trastornos de la utilización de la glucosa
tales como diabetes mellitus, obesidad (Curto et al., 1997;
Int. J. Obes. 21: 1137-1142) y acidosis láctica.
Además, se puede esperar que los compuestos tengan utilidad en
enfermedades en las que el suministro de sustratos ricos en energía
a los tejidos sea limitante tales como enfermedad vascular
periférica, (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia
cardíaca y ciertas miopatías cardíacas, debilidad muscular,
hiperlipidemias y aterosclerosis (Stacpoole et al., 1978; N.
Engl. J. Med. 298: 526-530). Un compuesto que activa
PDH también puede ser útil en el tratamiento de enfermedad de
Alzheimer (EA) (J Neural Transm (1998) 105,
855-870).
Conforme a esto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- El Anillo A es un anillo piperazina sustituido en el resto -NH- con R^{4}-D-; Uno de R^{1} y R^{2} es metilo y el otro es trifluorometilo;
- \quad
- R^{3} es alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1-4}, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más t-butilo, isopropilo, nitro, halo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dimetilamino, 2-hidroxietilamino, ciano, acetilo, metoxi o carboxi) o tienilo; D es -S(O)_{2}-, n es 0-3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como
ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tales
como "propilo" son específicas únicamente para la versión de
cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}"
incluye alquilo C_{1-4}, metilo, etilo, propilo,
isopropilo y t-butilo. No obstante, las referencias a grupos
alquilo individuales tales como "propilo" son específicas
únicamente para la versión de cadena lineal y las referencias a
grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como
"isopropilo" son específicas únicamente para la versión de
cadena ramificada. El término "halo" se refiere a fluoro,
cloro, bromo y yodo. Cuando una frase tal como "cualquier grupo
alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos", para evitar dudas, se
sobreentiende que se refiere a todos los grupos que contienen un
grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, esta frase
también se referiría a un grupo alcanoilo C_{1-6}
si este estaba enumerado en el
párrafo.
párrafo.
Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonilo" incluyen
alquil C_{1-4}-sulfonilo, mesilo y
etilsulfonilo. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonilamino" incluyen
alquil
C_{1-4}-sulfonilamino, mesilamino
y etilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoilo
C_{1-6}" incluyen alcanoilo
C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})amino"
incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen
di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y
N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alcanoil
C_{1-6}-(N-alquil
C_{1-6})amino" son alcanoil
C_{1-4}-(N-alquil
C_{1-4})amino,
(N-metil)formamido y
(N-propil)acetamido. Ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})aminosulfonilo" son
N-(alquil C_{1-4})aminosulfonilo,
N-(metil)aminosulfonilo y
N-(etil)aminosulfonilo. Ejemplos de
"N-(alquil
C_{1-6})_{2}aminosulfonilo" son
N-(alquil
C_{1-4})_{2}aminosulfonilo,
N-(dimetil)aminosulfonilo y
N-(metil)-N-(etil)aminosulfonilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoilo"
son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo,
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo.
Valores preferidos de R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son como sigue. Tales valores se pueden usar cuando sea
apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o
realizaciones descritas antes o a continuación en la presente
memoria.
En particular R^{4} es etilo,
4-carboxifenilo,
4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilo,
4-fluorofenilo,
4-(2-hidroxietilamino)fenilo,
4-cianofenilo,
2-cloro-4-cianofenilo,
4-acetilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-(N,N-dimetilamino)fenilo,
4-bromofenilo o
tien-2-ilo.
En otro aspecto de la invención, más
preferiblemente R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más halo, N,N-dimetilcarbamoilo,
2-hidroxietilamino, ciano, metoxi o carboxi.
Más preferiblemente R^{4}-D-
es etilsulfonilo, 4-carboxifenilsulfonilo,
4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonilo,
4-fluorofenilsulfonilo o
tien-2-ilsulfonilo.
En otro aspecto de la invención más
preferiblemente R^{4}-D- es etilsulfonilo,
4-carboxifenilsulfonilo, 4-(N,N-dime-
tilcarbamoil)fenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo o tien-2-ilsulfonilo.
tilcarbamoil)fenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo o tien-2-ilsulfonilo.
En otro aspecto de la invención más
preferiblemente R^{4}-D- es etilsulfonilo,
4-carboxifenilsulfonilo, 4-(N,N-dime-
tilcarbamoil)fenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, tien-2-ilsulfonilo, 4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonilo, 4-cianofenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo, 4-acetilfenilsulfonilo, 4-metoxifenilsulfonilo, 4-bromofenilsulfonilo.
tilcarbamoil)fenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, tien-2-ilsulfonilo, 4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonilo, 4-cianofenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo, 4-acetilfenilsulfonilo, 4-metoxifenilsulfonilo, 4-bromofenilsulfonilo.
En un aspecto adicional de la invención más
preferiblemente R^{4}-D- es etilsulfonilo,
4-carboxifenilsulfonilo,
4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonilo,
4-fluorofenilsulfonilo,
tien-2-ilsulfonilo,
4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonilo,
4-cianofenilsulfonilo,
2-cloro-4-cianofenilsulfonilo,
4-acetilfenilsulfonilo,
4-metoxifenilsulfonilo,
4-bromofenilsulfonilo,
4-isopropilfenilsulfonilo o
2-nitrofenilsulfonilo.
En un aspecto adicional de la invención,
particularmente R^{4}-D- es
4-carboxifenilsulfonilo,
4-(N,N-dimetilcarba-
moil)fenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, 4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonilo, 4-cianofenilsulfonilo o 4-metoxifenilsulfonilo.
moil)fenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, 4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonilo, 4-cianofenilsulfonilo o 4-metoxifenilsulfonilo.
En un aspecto de la invención, preferiblemente n
es 0.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
n es 1.
En un aspecto adicional de la invención,
preferiblemente n es 2.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
n es 3.
Preferiblemente, n es 2 ó 3.
Preferiblemente, R^{3} es metilo.
Cuando -C(OH)(R^{1})(R^{2})
representa un centro quiral, la configuración R es por lo
general la estereoquímica preferida.
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
arriba) en la que:
- \quad
- El Anillo A es piperazinilo, estando dicho piperazinilo sustituido en nitrógeno con R^{4}-D-;
- \quad
- Uno de R^{1} y R^{2} es metilo y el otro es trifluorometilo;
- \quad
- R^{3} es metilo,
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1-4}, fenilo {opcionalmente sustituido con uno o más t-butilo, isopropilo, nitro, halo, N,N-dimetilcar- bamoilo, N,N-dimetilamino, 2-hidroxietilamino, ciano, acetilo, metoxi o carboxi} o tienilo;
- \quad
- D es -SO_{2}-; y
- \quad
- n es 0 a 3;
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables
in
vivo.
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
arriba) en la que:
- \quad
- El Anillo A es piperazinilo; estando dicho piperazinilo sustituido en nitrógeno con R^{4}-D-;
- \quad
- Uno de R^{1} y R^{2} es metilo y el otro es trifluorometilo;
- \quad
- R^{3} es un sustituyente en carbono y es metilo;
- \quad
- R^{4}-D- es 4-carboxifenilsulfonilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, 4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonilo, 4-cianofenilsulfonilo o 4-metoxifenilsulfonilo;
- \quad
- n es 2;
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables
in
vivo.
Por tanto, en un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{a} es carboxi, N,N-dimetilcarbamoilo, fluoro, 2-hidroxietilamino, ciano o metoxi;
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables
in
vivo.
Un compuesto preferido de la invención es uno
cualquiera de los Ejemplos o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
Compuestos preferidos de la invención con los
Ejemplos 4, 5, 6, 11, 12 y 15 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
Aspectos preferidos de la invención son aquellos
que se refieren al compuesto o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Dentro de la presente invención, se
sobreentiende que un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
puede presentar el fenómeno de tautomería y que los dibujos de las
fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar solo una de
las posibles formas tautoméricas. Se sobreentiende que la invención
incluye cualquier forma tautomérica que eleve la actividad de PDH y
no queda limitada simplemente a una cualquiera de las formas
tautoméricas utilizadas en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos
de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar
únicamente una de las posibles formas tautoméricas y se
sobreentiende que la memoria descriptiva incluye todas las posibles
formas tautoméricas de los compuestos representados no solo aquellas
formas que ha sido posible representar gráficamente en la presente
memoria.
Los expertos en la técnica apreciarán que
ciertos compuestos de fórmula (I) contienen uno o más átomos de
carbono y/o azufre sustituidos de forma asimétrica y, por
consiguiente, pueden existir en, y aislarse como una forma
enantioméricamente pura, una mezcla de diastereoisómeros o como un
racemato. Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos
compuestos de fórmula (I) contienen sustituyentes en un heterociclo
saturado que pueden tener una relación syn- o anti-
(o cis- y trans). Se sobreentiende que la presente
invención incluye todos los citados isómeros geométricos. Algunos
compuestos pueden presentar polimorfismo. Se sobreentiende que la
presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente
activa, enantioméricamente pura, mezcla de diastereoisómeros,
polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, poseyendo
dicha forma propiedades útiles en la elevación de la actividad de
PDH, siendo bien conocido en la técnica el modo de preparar formas
ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma
racémica, por técnicas de recristalización, por síntesis a partir
de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral,
por resolución enzimática, (por ejemplo documento WO 9738124), por
biotransformación o por separación cromatográfica usando una fase
estacionaria quiral) y el modo de determinar la eficacia para la
elevación de la actividad de PDH por los ensayos convencionales
descritos más adelante.
También se sobreentiende que ciertos compuestos
de fórmula (I) y sus sales pueden existir en formas solvatadas así
como no solvatadas, tales como por ejemplo formas hidratadas. Se
sobreentiende que la invención incluye tales formas solvatadas que
elevan la actividad de PDH.
Se puede preparar un compuesto de la fórmula
(I), o una de sus sales, y otros compuestos de la invención (tal
como se definen más adelante en la presente memoria) por cualquier
proceso conocido que pueda aplicarse a la preparación de compuestos
químicamente relacionados. Tales procesos incluyen, por ejemplo, los
ilustrados en las solicitudes de patente europea con números de
publicación 0524781, 0617010, 0625516 y en los documentos GB
2278054, WO 9323358 y WO 9738124.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o uno de
sus ésteres hidrolizables in vivo, comprendiendo el proceso
(en el que los grupos variables son como se definen para la fórmula
(I) a no ser que se indique de otro modo):
- (a)
- desproteger el compuesto protegido de fórmula (II):
- \quad
- en la que Pg es un grupo protector de alcohol;
- (b)
- acoplar una amina de fórmula (III):
- \quad
- con un ácido de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que G es un grupo hidroxilo;
- (c)
- acoplar una amina de fórmula (III) con un derivado ácido activado de fórmula (IV) en la que G es un grupo hidroxilo que se puede proteger como un éster o éter;
y posteriormente, si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- retirar los grupos protectores; o
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.
Valores adecuados para Pg son un grupo bencilo,
un grupo sililo o un grupo protector acetilo.
Condiciones específicas de las reacciones
anteriores son como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
a)
Son reacccionantes adecuados para desproteger un
alcohol de fórmula (II) por ejemplo:
- 1)
- cuando Pg es bencilo:
- (i)
- hidrógeno en presencia de catalizador de paladio/carbón, es decir, hidrogenolisis; o
- (ii)
- bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno;
- 2)
- cuando Pg es un grupo protector sililo:
- (i)
- fluoruro de tetrabutilamonio; o
- (ii)
- ácido fluorhídrico acuoso;
- 3)
- cuando Pg es acetilo:
- i)
- base acuosa suave por ejemplo, hidróxido de litio; o
- ii)
- amoníaco o una amina tal como dimetilamina.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado tal como etanol, metanol, acetonitrilo o
dimetilsulfóxido y se puede llevar a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo de -40 a 100ºC.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
Esquema
1
E es un grupo protector de carboxilo. Valores
adecuados para E incluyen alquilo C_{1-6}, tal
como metilo y etilo.
Los compuestos de fórmula (IIa) y (III) son
compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la
bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en
la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
b)
Se pueden acoplar juntos una amina de fórmula
(III) y un ácido de fórmula (IV) en presencia de un reaccionante de
acoplamiento adecuado. Reaccionantes de acoplamiento de péptidos
convencionales conocidos en la técnica se pueden emplear como
reaccionantes de acoplamiento adecuados, por ejemplo, condiciones
como las descritas antes para el acoplamiento de (IId) y (III), o
carbonildiimidazol y diciclohexil-carbodiimida,
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinpiridina,
opcionalmente en presencia de una base por ejemplo, trietilamina,
piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas tales
como 2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina. Disolventes
adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno,
tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se
puede llevar a cabo de forma conveniente a una temperatura en el
intervalo de -40 a 40ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos
disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía,
o se preparan por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
Si se necesita el ácido resuelto de fórmula (IV)
éste se puede preparar por cualquiera de los procedimientos
conocidos para la preparación de formas ópticamente activas (por
ejemplo, por recristalización de la sal quiral {por ejemplo
documento WO 9738124}, por resolución enzimática, por
biotransformación o por separación cromatográfica usando una fase
estacionaria quiral). Por ejemplo si se requiere un ácido resuelto
(R)-(+), éste se puede preparar por el procedimiento del Esquema 2
de la publicación de solicitud de patente mundial número WO 9738124
para la preparación del ácido (S)-(-), es decir, usando el
procedimiento de resolución clásico descrito en la solicitud de
patente europea número de publicación EP 0524781, también para la
preparación del ácido (S)-(-), salvo porque se puede usar
(1S,2R)-norefedrina en lugar de
(S)-(-)-1-feniletilamina. El ácido
quiral también se puede preparar usando el procedimiento de
resolución enzimática descrito en Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10,
679.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
c)
Se puede acoplar una amina de fórmula (III) con
un derivado de ácido activado de fórmula (IV) por ejemplo, cloruros
de ácido, anhídridos de ácido o ésteres fenílicos, en los que G es
un grupo hidroxilo que puede estar protegido de forma adecuada como
un éster o éter estable. Este acoplamiento se puede conseguir
opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina,
piridina o 2,6-di-alquil-piridinas tales como
2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina. Disolventes
adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno,
tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se
puede llevar a cabo de forma conveniente a una temperatura en el
intervalo de -40 a 40ºC.
Si no están disponibles de forma comercial, los
materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como
los que se han descrito antes se pueden preparar por procedimientos
que se seleccionan de técnicas orgánicas convencionales, técnicas
que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos y
estructuralmente similares, o técnicas que son análogas al
procedimiento descrito antes o a los procedimientos descritos en los
ejemplos.
Por ejemplo, se apreciará que algunos de los
sustituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la presente
invención se pueden introducir por reacciones de sustitución
convencionales o generarse por modificaciones o intercorversiones
de grupos funcionales convencionales bien antes de, o inmediatamente
después de los procesos anteriormente citados y, como tales, están
incluidos en el aspecto de proceso de la invención. Dichas
reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción
de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación
de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y
la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador
de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido
clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo usando, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno en ácido acético con calentamiento o ácido
3-cloroperbenzoico. Ejemplos particulares de
interconversiones de grupo funcional son por ejemplo la conversión
de una anilina a un halofenilo, por ejemplo, por diazotación en
presencia de haluros cuprosos.
Se apreciará que muchos de los materiales de
partida para los procedimientos de síntesis que se han descrito
antes están disponibles de forma comercial y/o están ampliamente
descritos en la bibliografía científica o, se podrían preparar a
partir de compuestos disponibles comercialmente usando adaptaciones
de procesos descritos en la bibliografía científica.
Se apreciará también que en algunas de las
reacciones citadas en la presente memoria puede ser
necesario/deseable proteger alguno de los grupos sensibles en los
compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o
deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos
por los expertos en la materia. Por lo tanto, si los reactivos
incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser
deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas
en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un
grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por
ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por
ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo,
benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos
protectores anteriores varían necesariamente con la elección del
grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo
alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede retirarse, por
ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de
sodio. Como alternativa, se puede retirar un grupo acilo tal como
un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoracético y se
puede retirar un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo
benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de
un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con
un ácido de Lewis por ejemplo tris(trifluoracetato) de boro.
Un grupo protector adecuado alternativo para un grupo amino
primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede retirarse por
tratamiento con una alquilamina, por ejemplo,
dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo
o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo
aroilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo,
hidróxido de litio o de sodio. De forma alternativa, se puede
retirar un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo,
por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio
sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un
grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo,
un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo,
por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal
como ácido trifluoracético o, por ejemplo, un grupo bencilo que
puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores pueden retirarse en
cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas
convencionales muy conocidas en la técnica química.
En casos en los que los compuestos de fórmula
(I) son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o
básicas estables, puede ser apropiada la administración del
compuesto como una sal, y se pueden preparar sales
farmacéuticamente aceptables por procedimientos convencionales como
los descritos a continuación. Ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas son sales de adición de ácidos orgánicos
formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable,
por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, tartrato, citrato,
succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato y
\alpha-glicerofosfato. Se pueden formar también
sales inorgánicas adecuadas tales como sulfato, nitrato y
clorhidrato.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
obtener usando procedimientos convencionales bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto suficientemente
básico de fórmula (I) (o su éster) con un ácido adecuado
proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También es
posible con la mayoría de los compuestos de la invención preparar
una sal de metal alcalino (por ejemplo sodio, potasio o litio) o de
metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) correspondiente tratando
un compuesto de fórmula (I) (y en algunos casos el éster) con un
equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o metal
alcalinotérreo (por ejemplo el etóxido ometóxido) en medio acuoso
seguido por técnicas convencionales de purificación.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar en la forma de un profármaco que se descompone en el
cuerpo del ser humano o animal dando un compuesto de la fórmula (I).
Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in
vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo del ser humano o animal para producir el
ácido o alcohol promotor.
Ésteres hidrolizables in vivo adecuados
para un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi
incluyen ésteres de alcoxi
C_{1-6}-metilo por ejemplo éster
metoximetílico, ésteres alcanoiloxi
C_{1-6}-metilo, por ejemplo
ésteres pivaloiloximetílico, ftalidílico, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxialquilo
C_{1-6} por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietílico; ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico;
y ésteres de alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietilo, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden formar
en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Ésteres hidrolizables in vivo adecuados
de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi
incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato y éteres de
\alpha-aciloxialquilo. Los ejemplos de éteres de
\alpha-aciloxialquilo incluyen
acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi.
Otros grupos que forman ésteres hidrolizables in vivo
incluyen por ejemplo alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y
fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres
alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de
sustituyentes para benzoilo incluyen morfolino y piperazino unidos
desde un átomo de nitrógeno a través de un grupo metileno a la
posición 3 ó 4 del anillo benzoilo.
Profármacos escindibles in vivo de
compuestos de fórmula (I) también incluyen amidas hidrolizables
in vivo de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo
carboxi, por ejemplo una N-alquil C_{1-6}
o N-di-alquil
C_{1-6} amida tal como N-metil,
N-etil, N-propil, N-dimetil,
N-etil-N-metil o N-dietilamida.
La identificación de compuestos que elevan la
actividad de PDH es el objeto de la presente invención. Se pueden
valorar estas propiedades, por ejemplo, usando uno o más de los
procedimientos señalados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para elevar la actividad de PDH. Se puede
obtener ADNc que codifica PDH quinasa por Reacción en Cadena con
Polimerasa (PCR) y posterior clonación. Se puede expresar en un
sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad
PDH quinasa. Por ejemplo, se encontró que PDH quinasa II de rata
(rPDHKII) obtenida por expresión de proteína recombinante en
Escherichia coli (E. Coli), presentaba actividad PDH
quinasa.
En el caso de la rPDHKII (número de acceso
Genbank U10357) se aisló un fragmento de 1,3 kb que codifica la
proteína por PCR a partir de ADNc de hígado de rata y se clonó en un
vector (por ejemplo pQE32 - Quiagen Ltd.). La construcción
recombinante se transformó en E. coli (por ejemplo M15pRep4 -
Quiagen Ltd.). Se identificaron los clones recombinantes, se aisló
el ADN plásmido y se sometió a análisis de la secuencia de ADN. Se
seleccionó para el tratamiento de expresión un clon que tenía la
secuencia de ácido nucleico esperada. Detalles de los
procedimientos para el ensamblaje de las moléculas de ADN
recombinante y la expresión de proteínas recombinantes en sistemas
bacterianos se pueden encontrar en textos habituales, por ejemplo
Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory
Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Otras PDH
quinasas conocidas para usar en ensayos se pueden clonar y
expresarse de una forma similar.
Para la expresión de la actividad rPDHKII, se
transformaron células de la cepa M15pRep4 de E. coli con el
vector pQE32 que contenía ADNc de rPDHKII. Este vector incorpora una
etiqueta 6-His en la proteína en su extremo
N-terminal. Se reprodujeron las células en E.
coli hasta una densidad óptica de 0,6 (600 nM) y se indujo la
expresión de proteínas mediante la adición de
isopropiltio-\beta-galactosidasa
10 \muM. Las células se reprodujeron durante 18 horas a
18ºC y se recolectaron por centrifugación. La pasta celular
resuspendida se lisó por homogeneización y el material insoluble se
separó por centrifugación a 24000xg durante 1 hora. Se separó la
proteína marcada con 6-His del líquido
sobrenadante usando una matriz (Quiagen) de resina de ácido
nitrilotriacético complejada con níquel (Ni-NTA:
Quiagen Ltd.) que se lavó con
tris(hidroximetil)aminometano 20
mM-cloruro de hidrógeno, imidazol 20 mM, cloruro
sódico 0,5 M pH 8,0, antes de la elución de la proteína ligada
usando un tampón que contenía
tris(hidroximetil)aminometano 20
mM-cloruro de hidrógeno, imidazol 200 mM, cloruro
sódico 0,15 M pH 8,0. Se agruparon las fracciones eluidas que
contenían proteína 6-His y se almacenaron en
alícuotas a -80ºC en glicerol al 10%.
Cada nuevo lote de enzima madre se valoró en el
ensayo para determinar una concentración que diera aproximadamente
una inhibición del 90% de PDH en las condiciones del ensayo. Para un
lote típico, se diluyó la enzima madre hasta 7,5 \mug/ml.
Para ensayar la actividad de nuevos compuestos,
se diluyeron los compuestos con dimetilsulfóxido al 10% (DMSO) y se
transfirieron 10 \mul a pocillos individuales de placas de ensayo
de 96 pocillos. Los pocillos control contenían 20 \mul de DMSO al
10% en lugar de compuesto. Se incubaron en presencia de PDH quinasa
a temperatura ambiente durante 45 minutos 40 \mul de tampón que
contenía tampón fosfato potásico 50 mM pH 7,0, ácido
etilenglicol-bis(éter
\beta-aminoetilico)-N,N-tetraacético
10 mM (EGTA), benzamidina 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM
(PMSF), tosil-L-lisina clorometil
cetona 0,3 mM (TLCK), ditiotreitol 2 mM (DTT), rPDHKII recombinante
y compuestos. Con el fin de determinar la velocidad máxima de la
reacción de PDH se incluyeron una segunda serie de pocillos control
que contenían DMSO al 10% en lugar de compuesto y se omitió rPDHKII.
Se inició entonces la actividad de PDH quinasa mediante la adición
de ATP 5 \muM, cloruro de magnesio 2 mM y 0,04 U/ml de PDH (PDH de
corazón porcino Sigma P7032) en un volumen total de 50 \mul y se
incubaron las placas a temperatura ambiente durante otros 45
minutos. Se determinó entonces la actividad residual de la PDH
mediante la adición de sustratos (coenzima A 2,5 mM,
pirofosfato de tiamina 2,5 mM (cocarboxilasa), piruvato sódico 2,5
mM, NAD 6 mM en un volumen total de 80 \mul y se incubaron las
placas durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se
estableció la producción de NAD reducida (NADH) midiendo la
densidad óptica a 340 nm usando un espectrofotómetro con lector de
placas. Se determinó la DE_{50} para un compuesto de ensayo de la
forma habitual usando resultados de 12
concentraciones del
compuesto.
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la capacidad de compuestos
para estimular la oxidación de piruvato en hepatocitos primarios de
rata.
Se aislaron hepatocitos por el procedimiento de
digestión de colagenasa en dos etapas descrito por Seglen (Methods
Cell Biol. (1976) 13, 29-33) y se cultivaron en
placas de cultivo de 6 pocillos (Falcon Primaria) a 600000 células
viables por pocillo en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM,
Gibco BRL) que contenía suero bovino fetal al 10% (FCS), penicilina
al 10%/estreptomicina (Gibco BRL) y aminoácidos no esenciales al
10% (NEAA, Gibco BRL). Después de incubar durante 4 horas a 37ºC en
5% de CO_{2}, se reemplazó el medio por Medio Mínimo Esencial
(MEM, Gibco BRL) que contenía NEAA y penicilina/estreptomicina como
antes además de dexametasona 10 nM e insulina 10 nM.
El día siguiente se lavaron las células con
solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se reemplazó el medio
por 1 ml de solución de Krebs tamponada con HEPES (HEPES 25 mM,
cloruro sódico 0,15 M, hidrogenocarbonato sódico 25 mM, cloruro
potásico 5 mM, cloruro de calcio 2 mM, sulfato de magnesio 1
mM, dihidrogenofosfato potásico 1 mM) que contenía el compuesto a
ensayar en la concentración requerida en DMSO al 0,1%. Los pocillos
control contenían únicamente DMSO al 0,1% y se determinó una
respuesta máxima usando un tratamiento de 10 \muM de un compuesto
activo conocido. Después de un período de incubación previa de 40
minutos a 37ºC en 5% de CO_{2}, se pulsaron las células con
piruvato sódico hasta una concentración final de 0,5 mM (que
contenía 1-^{14}C piruvato sódico (producto
Amersham CFA85) 0,18 Ci/mmol) durante 12 minutos. Se retiró entonces
el medio y se transfirió a un tubo que se selló inmediatamente con
un tapón que contenía un pocillo central suspendido. Se saturó el
absorbente dentro del pocillo central con feniletilamina al 50% y se
liberó CO_{2} en el medio mediante la adición de 0,2 \mul de
ácido perclórico (PCA) al 60% (p/v). Se determinó el ^{14}CO_{2}
liberado retenido en el absorbente por recuento de centelleo
líquido. Se determinó la DE_{50} para un compuesto de ensayo de
la forma habitual usando resultados de 7 concentraciones del
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos para aumentar la
actividad de PDH en tejidos relevantes de ratas se puede medir
usando el ensayo descrito a continuación. De forma típica, un
aumento en la producción de PDH en su forma activa no fosforilada
se puede detectar en tejido muscular, cardíaco, hepático y adiposo
después de una única administración de un compuesto activo. Se
puede esperar que esto conduzca a un aumento en la glucosa sanguínea
después de la administración repetida de compuesto. Por ejemplo,
una única administración de DCA, un compuesto conocido por activar
la PDH por inhibición de la PDH quinasa (Whitehouse, Cooper and
Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774) de 150
mg/kg, por vía intraperitoneal, aumentó la proporción de PDH en su
forma activa (Vary et al. (1988) Circ. Shock 24,
3-18) y después de administración repetida dio lugar
a una disminución significativa en la glucosa plasmática (Evans and
Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31,
1295-1300).
Se tratan grupos de ratas (intervalo de peso de
140-180 g) con una única dosis o con múltiples dosis
del compuesto de interés por sonda nasogástrica en un vehículo
apropiado. Se trata un grupo control únicamente con vehículo. A un
tiempo fijado después de la administración de compuesto, los
animales se anestesian de forma terminal, se extirpan los tejidos y
se congelan en nitrógeno líquido. Para la determinación de la
actividad de PDH, se rompen muestras musculares en nitrógeno
líquido antes de homogeneizar por un golpe de treinta segundos en
un homogeneizador Polytron en 4 volúmenes de un
tampón que contiene fosfato potásico 40 mM pH 7,0, EDTA 5 mM, DTT 2
mM, 1% de Triton X-100, piruvato sódico 10 mM,
cloruro de fenilmetilsulfonilo 10 \muM (PMSF) y 2 \mug/ml de
cada una de leupeptina, pepstatina A y aprotinina. Se centrifugan
los extractos antes del ensayo. Se trata una porción del extracto
con PDH fosfatasa de corazones porcinos por el procedimiento de
Siess and Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 \mul de
extracto, 40 \mul de fosfatasa (dilución 1:20), en un volumen
final de 125 \mul que contiene cloruro de magnesio 25 mM, cloruro
de calcio 1 mM. Se compara la actividad de la muestra sin tratar
con la actividad del extracto desfosforilado así preparado. Se
ensaya la actividad de PDH por el procedimiento de Stansbie et
al., (Biochem. J. (1976) 154, 225). Se incuban 50 \mul de
extracto con NAD 0,75 mM, CoA 0,2 mM, pirofosfato de tiamina 1,5
mM (TPP) y piruvato sódico 1,5 mM en presencia de 20 \mug/ml de
ácido p-(p-amino-fenilazo)
bencenosulfónico (AABS) y 50 mU/ml de arilamina transferasa (AAT)
en un tampón que contenía
tris(hidroximetil)aminometano 100 mM, EDTA 0,5 mM,
fluoruro sódico 50 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM y
cloruro de magnesio 1 mM pH 7,8. Se prepara AAT a partir de hígados
de paloma por el procedimiento de Tabor et al. (J. Biol.
Chem. (1953) 204, 127). Se determina la velocidad de formación de
acetil CoA por la velocidad de reducción de AABS que viene indicada
por un aumento en la densidad óptica a 460 nm.
Se preparan muestras hepáticas por un
procedimiento básicamente similar salvo porque se excluye piruvato
sódico del tampón de extracción y se añade a la incubación
fosfatasa hasta una concentración final de 5 mM.
El tratamiento de un animal con un compuesto
activo da lugar a un aumento en la actividad del complejo PDH en
tejidos. Esto se indica por un aumento en la cantidad de PDH activa
(determinada por la actividad de extracto sin tratar como
porcentaje de la actividad de PDH total en el mismo extracto después
de tratamiento con fosfatasa).
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I) como se ha definido en la presente antes o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres
hidrolizables in vivo, en asociación con un excipiente o
vehículo farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo, como un comprimido o
cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo,
como una solución, suspensión o emulsión estéril, para
administración tópica, por ejemplo, como una pomada o crema o para
administración rectal, por ejemplo, como un supositorio. En general
las composiciones anteriores se pueden preparar de una forma
convencional usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se
presentan de forma ventajosa en forma de dosis unitaria. El
compuesto normalmente se administrará a un animal de sangre caliente
en una dosis unitaria que varía en el intervalo de
5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal
del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100
mg/kg. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo,
1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50
mg/kg y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente
eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o
cápsula normalmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg
de ingrediente activo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres
hidrolizables in vivo como se ha definido antes en la
presente para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo de
un ser humano o animal mediante
terapia.
terapia.
Los autores han encontrado que los compuestos de
la presente invención elevan la actividad de PDH y por tanto son de
interés por sus efectos para reducir la glucosa en sangre.
Una característica adicional de la presente
invención es un compuesto de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables o sus ésteres hidrolizables in
vivo para uso como un medicamento.
De forma conveniente, éste es un compuesto de
fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno
de sus ésteres hidrolizables in vivo para uso como un
medicamento para producir una elevación de la actividad de PDH en
un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
De forma particular, éste es un compuesto de
fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno
de sus ésteres hidrolizables in vivo para uso como un
medicamento para tratar diabetes mellitus en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto de la invención, de forma
particular, éste es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables
in vivo, para uso como un medicamento para tratar diabetes
mellitus, enfermedad vascular periférica e isquemia de miocardio en
un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres
hidrolizables in vivo, en la fabricación de un medicamento
para uso en la producción de una elevación de la actividad de PDH en
un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres
hidrolizables in vivo, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de diabetes mellitus en un animal de
sangre caliente tal como un ser humano.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres
hidrolizables in vivo, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular
periférica e isquemia de miocardio en un animal de sangre caliente
tal como un ser humano.
Como se ha expuesto antes, el tamaño de la dosis
requerido para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un
estado de enfermedad particular variará necesariamente dependiendo
del huésped tratado, de la vía de administración y de la intensidad
de la enfermedad que se está tratando. Con preferencia, se emplea
una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No
obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del
huésped tratado, de la vía de administración particular y de la
intensidad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente,
la dosis óptima se puede determinar por el experto encargado que
está tratando a un paciente particular.
La elevación de la actividad de PDH descrita en
la presente memoria se puede aplicar como una única terapia o puede
implicar, además del objeto de la presente invención, una o más
sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede
conseguirse a modo de administración simultánea, sucesiva o
independiente de los componentes individuales del tratamiento. Por
ejemplo, en el tratamiento de quimioterapia de la diabetes mellitus,
puede incluir la siguientes categorías principales de
tratamiento:
- i)
- insulina;
- ii)
- agentes secretagogos de la insulina diseñados para estimular la secreción de insulina (por ejemplo glibenclamida, tolbutamida, otras sulfonilureas);
- iii)
- agentes hipoglucemiantes orales tales como metformina, tiazolidindionas;
- iv)
- agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo acarbosa);
- v)
- agentes diseñados para tratar complicaciones de hiperglucemia prolongada;
- vi)
- otros agentes usados para tratar acidosis láctica;
- vii)
- inhibidores de la oxidación de ácidos grasos;
- viii)
- agentes hipolipidemiantes;
- ix)
- agentes usados para tratar cardiopatía coronaria y enfermedad vascular periférica tales como aspirina, pentoxifilina, cilostazol; y/o
- x)
- tiamina.
Como se ha explicado antes, los compuestos
definidos en la presente invención son de interés por su capacidad
para elevar la actividad de PDH. Tales compuestos de la invención
pueden ser útiles por tanto en una gama de estados de enfermedad
que incluyen diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica
(incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardíaca y
ciertas miopatías cardíacas, isquemia de miocardio, isquemia
cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias,
enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis. De forma alternativa,
tales compuestos de la invención pueden ser útiles en una gama de
estados de enfermedad que incluyen enfermedad vascular periférica
(incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardíaca y
ciertas miopatías cardíacas, isquemia de miocardio, isquemia
cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias,
enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis en particular enfermedad
vascular periférica e isquemia de miocardio.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de elevadores de la
actividad de PDH en animales de laboratorio tales como gatos,
perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda
de nuevos agentes terapéuticos.
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La invención se ilustrará ahora por los ejemplos
no limitantes en los que, a no ser que se indique de otro modo:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación de disolventes se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se hace referencia una columna "Bond Elut", esto se refiere a una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de 40 micrómetros de tamaño de partículas, estando contenida la sílice en una jeringa desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenido de Varian, Harbor City, California, USA con el nombre "Mega Bond Elut SI"
- (iv)
- en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;
- (v)
- los rendimientos se dan únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por un desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vi)
- cuando se indican, los datos de RMN de ^{1}H son indicativos y están en la forma de valores delta para protones de diagnósticos principales, dados en partes por millón (ppm) respecto a tetrametilsilano (TMS) como un patrón interno, determinado a 300 MHz usando perdeuterio cloroformo (CDCl_{3}) como disolvente, a no ser que se indique de otro modo; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz;
- (vii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
- (viii)
- las relaciones de disolventes se dan en porcentaje en volumen;
- (ix)
- los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electron voltios en el modo de ionización química (CI) usando una sonda de exposición directa; en los casos en los que se indica, la ionización se efectuó mediante impacto de electrones (IE) o bombardeo con átomos rápidos (FAB); cuando se dan valores para m/z, por lo general solo se expresan los iones que indican la masa principal, a no ser que se indique de otro modo el ion de masa indicado es el ion de masa negativa - (M-H)^{-}; y
- (x)
- se usan las siguientes abreviaturas:
- DMSO
- dimetilsulfóxido;
- DMF
- N-dimetilformamida;
- DCM
- diclorometano; y
- EtOAc
- acetato de etilo;
- (xi)
- cuando se indica estereoquímica (R) o (S) al comienzo del nombre, a no ser que se de más detalle, se sobreentiende que la estereoquímica indicada se refiere al centro -C(O)-C*(OH)(R^{1})(R^{2}) representado en la fórmula (I) (donde C* es el carbono quiral); y
- (xii)
- cuando se hace referencia a un cartucho Biotage, esto se refiere a un cartucho que contiene sílice KP-SIL^{TM}, 60 \ring{A} tamaño de partículas de 32-63 \muM, suministrada por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;
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Ejemplo comparativo
1
Una solución de cloruro de
(S)-3,3,3-trifluoro-2-trimetilsilioxi-2-metilpropanoilo
(J. Med. Chem., 1999, 42,
2741-2746) (293 mg, 1,2 mmol) en EtOAc (5 ml) se
añadió a una mezcla agitada de
4-(4-fluorobenzoil)piperidina (207 mg, 1,0
mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) en EtOAc (25 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó
con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en
metanol (10 ml), se trató con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el
metanol, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 25 ml), se
lavaron los extractos de EtOAc con solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secaron y se evaporaron.
El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con EtOAc al
10%/DCM como eluyente dando un sólido que se recristalizó en
EtOAc/hexano dando el compuesto del epígrafe como un sólido (104
mg, 0,3 mmol). Pf: 78-79ºC; RMN: 1,7 (s, 3H),
1,8-2,0 (m, 4H),
\hbox{3,2 (dd, 2H), 3,5 (m,
1H), 4,4 (dd, 2H), 5,25 (s, 1H), 7,15 (dd, 2H), 8,0 (dd, 2H); m/z
346.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadió una solución de cloruro de
etanosulfonilo (91 mg, 0,707 mmol) en EtOAc (10 ml) a una mezcla
agitada de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (150 mg, 0,59
mmol) y trietilamina (0,125 ml, 0,886 mmol) en EtOAc (15 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas,
se lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se evaporó. El
residuo se recristalizó en EtOAc/hexano dando el compuesto del
epígrafe como un sólido (97 mg, 0,28 mmol). Pf:
142-144ºC; RMN: 1,15 (d, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,65 (s,
3H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 1H), 3,35 (q, 2H), 4,05 (s, 1H), 4,15 (s,
1H), 4,4 (s, 1H), 4,7 (s, 1H); m/z 345.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió una solución de cloruro de
2-tiofenosulfonilo (129 mg, 0,707 mmol) en EtOAc (10
ml) a una mezcla agitada de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (150 mg, 0,59
mmol) y trietilamina (0,125 ml, 0,886 mmol) en EtOAc (15 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas,
se lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se evaporó. El
residuo se recristalizó en EtOAc/hexano dando el compuesto del
epígrafe como un sólido (71 mg, 0,18 mmol). Pf:
116-117ºC; RMN: 0,95 (d, 3H), 1,25 (dd, 3H), 1,65
(s, 3H), 3,2 (dd, 1H), 3,3 (s, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4,05
\hbox{(s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,0
(dd, 1H), 7,5 (dd, 2H); m/z 399.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadió una solución de ácido
4-clorosulfonil benzoico (265 mg, 1,2 mmol) en
EtOAc (10 ml) a una mezcla agitada de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (254 mg, 1,0
mmol) y trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) en EtOAc (15 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se
lavó con ácido clorhídrico 1 M, salmuera, se secó y se evaporó. El
residuo se recristalizó en EtOAc/hexano dando el compuesto del
epígrafe como un sólido (410 mg, 0,936 mmol). Pf:
194-196ºC; RMN: 0,9 (d, 3H), 1,2 (dd, 3H),
1,55 (s, 3H), 3,0 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,4 (s, 1H), 4,1 (m,
2H), 4,6 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,05 (d, 2H); m/z
437.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se añadió cloruro de oxalilo (0,08 ml, 0,88
mmol) a una solución de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-4-(4-carboxifenilsulfonil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(320 mg, 0,73 mmol) (Ejemplo 4) en DCM (25 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se
evaporó hasta sequedad, se trató el residuo con dimetilamina acuosa
al 40% (0,82 ml, 7,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó con
EtOAc (25 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se evaporó. El
residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con EtOAc al 50% en
DCM como eluyente dando un sólido que se recristalizó en
EtOAc/hexano dando el compuesto del epígrafe como un sólido (26 mg,
0,056 mmol). Pf: 86-87ºC; RMN: 0,95 (d, 3H), 1,25
(dd, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,25 (dd,
1H), 3,35 (dd, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,8 (s,
1H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (d, 2H); m/z: 464.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añadió una solución de cloruro de
4-fluorobenceno sulfonilo (234 mg, 1,2 mmol) en
EtOAc (10 ml) a una mezcla agitada de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (254 mg, 1,0
mmol) y trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol) en EtOAc (15 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se
lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se evaporó. El
residuo se recristalizó en EtOAc/hexano dando el compuesto del
epígrafe como un sólido (230 mg, 0,56 mmol). Pf:
174-175ºC; RMN: 0,95 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,75
(s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,5 (dd, 1H), 4,15 (m, 2H),
4,3 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H); m/z 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
7
Se añadió una solución de cloruro de
4-fluorobenzoilo (190 mg, 1,2 mmol) en
EtOAc (10 ml) a una mezcla agitada de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (254 mg, 1,0
mmol) y trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol) en EtOAc (15 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas,
se lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se evaporó. El
residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con EtOAc al 20% en
DCM como eluyente dando el compuesto del epígrafe como un sólido que
se recristalizó en EtOAc/hexano (290 mg, 0,77 mmol). Pf:
177-178ºC; RMN: 1,25 (d, 6H), 1,75 (s, 3H), 3,4
(m, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,2
(d, 2H), 7,8 (d, 2H); m/z: 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
8
Se añadió cloruro de oxalilo (0,35 ml, 4,0 mmol)
a una suspensión agitada de ácido
(R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
(0,58 g, 3,7 mmol) (Procedimiento A) en DCM (10 ml) que
contenía DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas y luego se añadió a una solución de
5-(4-metilsulfanilfenilsulfanil) indolina (1,03 g)
(Procedimiento B) y 2,6-difenilpiridina (0,84 g,
3,64 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas, se
eliminó el material volátil por evaporación y el residuo se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con EtOAc al 10-20%/iso-hexano dando
el compuesto del epígrafe (0,935 g, 2,3 mmol) como un sólido. RMN:
1,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,11-3,19 (m, 2H),
4,19-4,29 (m, 1H), 4,38-4,47 (m,
1H), 4,86 (s, 1H), 7,19-7,27 (m, 6H), 8,20 (d,
1H); m/z (ESP Positivo): 414 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
9
Se añadió peróxido de hidrógeno (5 ml de una
solución al 30% en peso en agua) a una solución de
(R)-[5-(4-metilsulfanilfenilsulfanil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)indolina]
(0,53 g, 1,3 mmol) (Ejemplo 8) en ácido acético glacial (10 ml) y
la mezcla se calentó a 95ºC durante 1 hora. Se dejó que la mezcla
de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc
(150 ml) y se lavó la mezcla con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml) y se
secó. Se eliminó el material volátil por evaporación y el residuo se
purificó en una columna de gel de sílice Mega Bond Elut eluyendo
con EtOAc al
0-60%/iso-hexano dando el compuesto del
epígrafe (0,42 g, 0,88 mmol) como un sólido blanco. RMN (DMSO):
1,61 (s, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,29 (s, 3H),
4,34-4,55 (m, 2H), 7,33 (s, 1H),
7,86-7,90 (m, 2H), 8,12-8,25 (m,
5H); m/z 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
10
A una solución agitada de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(J. Med. Chem., 1999, 42,
2741-2746) (400 mg, 1,57 mmol) y trietilamina (0,4
ml, 2,84 mmol) en EtOAc (25 ml) se añadió una solución de cloruro
de 4-dimetilcarbamoilbenzoilo (350 mg, 1,66
mmol) en EtOAc (25 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas, se lavó con ácido clorhídrico 1 M,
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y
se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con
EtOAc como eluyente dando el compuesto del epígrafe como un sólido
(120 mg, 0,28 mmol). RMN: 1,1-1,3 (m, 6H), 1,6 (s,
3H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,25 (s,
2H), 4,65 (s, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 7,3-7,4
(dd, 4H); m/z 428.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A una solución de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-4-(4-fluorofenilsulfonil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(Ejemplo 6, 350 mg, 0,85 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(2 ml) se añadió etanolamina (114 mg, 1,87 mmol) y la mezcla se
calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, se vertió sobre solución saturada de cloruro
amónico (30 ml), se extrajo la mezcla con éter dietílico (2 x 30
ml), se lavaron los extractos de éter reunidos con salmuera, se
secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía
sobre sílice con EtOAc como eluyente dando el compuesto del epígrafe
como un sólido (143 mg, 0,32 mmol). RMN: 0,95 (d, 3H), 1,55 (d,
3H), 1,6 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (dt, 2H), 3,4 (d, 1H), 3,8
(dt, 2H), 4,2 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H); m/z
411.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A una solución agitada de
(R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (254 mg, 1,0
mmol) y trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol) en EtOAc (15 ml) se añadió
una solución de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo
(220 mg, 1,1 mmol) en EtOAc (10 ml). La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó con ácido
clorhídrico 1 M, solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en
EtOAc/hexano dando el compuesto del epígrafe como un sólido (280
mg, 0,56 mmol). Pf: 186-187ºC; RMN: 0,95 (d, 3H),
1,25 (d, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,5
(dd, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,75 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H); m/z
418.
Ejemplos
13-19
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 12 usando el cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo
apropiado para reemplazar el cloruro de
4-cianobencenosulfonilo obteniendo los compuestos
descritos a continuación.
Ejemplo comparativo
20
A una solución de
(R)-[4-amino-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)
piperidina] (Ejemplo 21, 170 mg, 0,71 mmol) y trietilamina
(0,12 ml, 0,86 mmol) en EtOAc (15 ml) se añadió una solución de
cloruro de 4-cianobenzoilo (130 mg, 0,78 mmol)
en EtOAc (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas, se lavó con ácido clorhídrico 1 M,
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó
y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con
EtOAc al 50%/DCM como eluyente dando el compuesto del epígrafe como
un sólido (97 mg, 0,26 mmol). RMN: 1,45 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 2,1
(m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 2H),
5,1 (s, 1H), 6,2 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (d, 2H); m/z 368.
Ejemplo comparativo
21
A una solución de
4-t-butiloxicarbonilaminopiperidina
(Procedimiento C, 8,0 g, 40,0 mmol) y trietilamina (8,5 ml, 60
mmol) en DCM (200 ml) se añadió una solución de cloruro de
(S)-3,3,3-trifluoro-2-trimetilsililoxi-2-metilpropanoilo
(J. Med. Chem., 1999, 42,
2741-2746) (10,1 g, 41,3 mmol) en DCM (50 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche, se evaporó el DCM, se suspendió el residuo en EtOAc (150
ml), se lavó con solución saturada de ácido cítrico, solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se
evaporó. El residuo se disolvió en metanol (25 ml), se trató con
cloruro de hidrógeno saturado en metanol (100 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se recristalizó en metanol/EtOAc dando el
compuesto del epígrafe como la sal hidrocloruro (7,5 g, 27,2 mmol).
Pf: 245-246ºC; RMN: 1,45 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,95
(m, 2H), 3,25 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 8,2
(s, 3H); m/z (ESP Positivo) 241 (M+H)^{+}.
Ejemplo comparativo
22
Se añadió cloruro de
4-cianobenzoilo (0,30 g) a una solución agitada de
la
(R)-[2-(S)-metil-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(Ejemplo 27; 0,40 g) y trietilamina (0,30 ml) en DCM (10 ml). La
mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante
17 horas (toda la noche) y luego se repartió entre DCM (20 ml) y HCl
2 M (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró
dando una goma. El residuo se purificó por cromatografía sobre un
cartucho de sílice de 8 g Biotage eluyendo con EtOAc/isohexano 1:1
dando el compuesto del epígrafe (0,445 g) como un sólido blanco.
RMN (DMSO-d_{6}, 100ºC): 1,17 (d, 3H), 1,58 (s,
3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,23-3,29
(m, 2H), 3,73 (s ancho, 1H), 3,88 (s ancho, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,79
(s ancho, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,88 (d, 2H); m/z
368.
Ejemplos
23-25
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Ejemplo 22 usando el cloruro de benzoilo o
sulfonilo apropiado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
A una solución agitada de
(2S)-2-metil-4-(2-nitrobencenosulfonil)piperazina
(Procedimiento E; 14,1 g) en DCM (250 ml) a 0ºC se añadió
trietilamina (20 ml) seguido por una adición gota a gota de una
solución de cloruro de
(S)-3,3,3-trifluoro-2-(trimetilsililoxi)-2-metilpropanoilo
(preparado a partir de ácido
(R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionico
(Procedimiento A) como se describe en J. Med. Chem., 1999,
42, 2741-2746) (12,5 g) en DCM (50 ml). Se
dejó la mezcla de reacción agitando a temperatura ambiente durante
toda la noche y se lavó con HCl (2 M, 200 ml). La fase orgánica se
separó, se secó y se eliminó el material volátil por evaporación
dejando un aceite amarillo pálido (25,97 g). Este se volvió a
disolver en MeOH (250 ml) y se añadió HCl (2 M, 30 ml) y se dejó la
mezcla de reacción agitando a temperatura ambiente durante toda la
noche. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo
se repartió entre EtOAc (250 ml) y salmuera (200 ml). La fase
orgánica se separó, se secó y se concentró dejando un vidrio
amarillo pálido (20,0 g). RMN: 1,32 (d, 3H), 1,68 (s, 3H),
2,77-2,88 (m, 1H), 2,98-3,03 (m,
1H), 3,46 (s ancho, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,23 (s ancho,
1H), 4,89 (s ancho, 1H), 7,64-7,77 (m, 3H), 7,96
(d, 1H); m/z: 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
27
A una solución agitada de
(R)-[(2S)-2-metil-4-(2-nitrobencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]
(Ejemplo 26; 19,71 g) en DMF anhidro (60 ml) se añadió tiofenol
(5,5 ml) seguido por carbonato potásico anhidro (18,7 g). Se dejó
la mezcla de reacción agitando a temperatura ambiente en argón
durante 4 horas, se filtró y se lavó con DCM (2 x 300 ml). El
filtrado se acidificó con HCl (2 M, 250 ml) y la fase orgánica se
separó y se descartó. Se ajustó la fase acuosa hasta pH 8 con NaOH
2 M y se extrajo en EtOAc (5 x 300 ml). Las fases orgánicas se
reunieron, se secaron y se concentraron dando una goma amarillo
pálido que cristalizó lentamente (4,88 g). RMN
(DMSO-d_{6}, 100ºC): 1,21 (d, 3H), 1,54 (s, 3H),
2,49-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75 (m,
3H), 2,82-2,91 (m, 2H), 2,97-3,01
(m, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,60 (s, 1H); m/z (ESP Positivo): 241
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida para los Ejemplos y
Ejemplos Comparativos anteriores están disponibles de forma
comercial o se preparan fácilmente por procedimientos convencionales
a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes
reacciones son ilustraciones de la preparación de algunos de los
materiales de partida usados en las reacciones anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se resolvió ácido
(R/S)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
de acuerdo con el procedimiento de resolución descrito en la
Solicitud de patente europea nº EP 524781 (descrita para la
preparación del ácido (S)-(-)) salvo porque se usó (1S,
2R)-norefedrina en lugar de (1R,
2S)-norefedrina o
(S)-(-)-1-feniletilamina para
proporcionar el compuesto del epígrafe,
[\alpha]_{D}^{20} +18,1º (c, 8,8 en MeOH); El
análisis de RMN del ácido en presencia de
(R)-(+)-1-feniletilamina dio una
pureza enantiomérica de >98%. RMN (CDCl_{3}): 1,27 (s, 3H)
para el enantiómero (R), 1,21 (s, 3H) para el enantiómero (S).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,99 g,
0,86 mmol) a una solución agitada de 5-bromoindolina
(4,3 g, 21,7 mmol), 4-metiltiofeniltiol (3,4
g, 21,7 mmol) y metóxido sódico (2,4 g, 72,7 mmol) en
n-butanol anhidro (90 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo con agitación durante 6 horas y luego se enfrió y
se repartió entre EtOAc (200 ml) y salmuera (100 ml). La fase
orgánica se separó, se secó y se eliminó el material volátil por
evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida eluyendo con EtOAc al
0-30%/iso-hexano dando el compuesto del
epígrafe (4,2 g, 15,3 mmol) como un sólido. RMN: 2,43 (s, 3H), 3,03
(t, 2H), 3,6 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,05-7,27 (m,
6H); m/z (ESP Positivo): 274 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Se disolvió
1-bencil-4-t-butiloxicarbonilaminopiperidina
(Procedimiento D, 5,4 g, 18,6 mmol) en etanol absoluto (100 ml) y
se sometió a hidrogenación sobre Pd al 10%/C durante 24 horas a
temperatura ambiente. Se separó el catalizador por filtración y se
evaporaron los filtrados dando el compuesto del epígrafe (3,54 g,
17,7 mmol) que se usó sin purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
A una solución agitada de
1-bencil-4-aminopiperidina
(3,8 g, 20 mmol) en agua (20 ml) y t-butanol (20 ml) se
añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo (5,24 g, 24
mmol) en t-butanol (20 ml). La mezcla se calentó a 50ºC
durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó el
t-butanol, se extrajo el residuo acuoso con EtOAc (2 x 50
ml), se lavaron los extractos de EtOAc reunidos con salmuera, se
secaron y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe que se usó
sin purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Se añadió hidrogenocarbonato sódico (21,7 g) y
acetona (50 ml) a una solución de
(S)-(+)-2-metilpiperazina (6,0 g)
en agua (75 ml). La suspensión resultante se enfrió
(0-5ºC) y se añadió una solución de cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo (15,9 g) en acetona (25 ml),
la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente
durante toda la noche. Se añadió agua (60 ml) y se eliminó el
material volátil por evaporación. El residuo se acidificó hasta pH
2 mediante la adición de HCl (2 M, 75 ml) y se extrajo la mezcla en
DCM (2 x 100 ml). La fase acuosa se ajustó hasta pH
10-11 mediante la adición de NaOH (2 M, 50 ml) y se
extrajo en EtOAc (2 x 150 ml). Se reunieron las aguas de lavado
orgánicas, se secaron y se concentraron dejando el compuesto del
epígrafe (14,1 g) como un aceite amarillo. RMN: 1,06 (d, 3H),
2,35-2,43 (m, 1H), 2,73-3,06 (m,
4H), 3,65-3,71 (m, 2H), 7,59-7,62
(m, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H),
7,95-7,98 (m, 1H); m/z (ESP Positivo): 286
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
A continuación se ilustran formas de
dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto
de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o
uno de sus ésteres hidrolizables in vivo (en lo
sucesivo denominado compuesto X), para uso terapéutico o
profiláctico en seres humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (8)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
- \quad
- El Anillo A es un anillo piperazina sustituido en el resto -NH- con R^{4}-D-;
- \quad
- Uno de R^{1} y R^{2} es metilo y el otro es trifluorometilo;
- \quad
- R^{3} es alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1-4}, fenilo {opcionalmente sustituido con uno o más t-butilo, isopropilo, nitro, halo, N,N-dimetilcar- bamoilo, N,N-dimetilamino, 2-hidroxietilamino, ciano, acetilo, metoxi o carboxi} o tienilo;
- \quad
- D es -S(O)_{2};
- \quad
- n es 0-3;
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables
in
vivo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que R^{4} es fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más halo,
N,N-dimetilcarbamoilo,
2-hidroxietilamino, ciano, metoxi o carboxi;
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables
in
vivo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 2;
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables
in
vivo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, seleccionado de:
- \quad
- (R)-[(2S,SR)-2-metil-5-metil-4-(4-carboxifenilsulfonil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazi- na];
- \quad
- (R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-4-(4-dimetilcarbamoilfenilsulfonil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina];
- \quad
- (R)-[(25,5R)-2-metil-5-metil-4-(4-fluorofenilsulfonil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina];
- \quad
- (R)-{(2S,SR)-2-metil-5-metil-4-[4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonil]-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropio- nil)piperazina};
- \quad
- (R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-4-(4-cianofenilsulfonil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazina]; y
- \quad
- (R)-[(2S,5R)-2-metil-5-metil-4-(4-metoxifenilsulfonil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazi- na];
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables
in
vivo.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un sal farmacéuticamente
aceptable o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo,
comprendiendo el procedimiento (en el que los grupos variables son
como se definen en la fórmula (I) a no ser que se indique de otro
modo):
- (a)
- desproteger el compuesto protegido de fórmula (II):
- \quad
- en la que Pg es un grupo protector de alcohol;
- (b)
- acoplar una amina de fórmula (III):
- \quad
- con un ácido de fórmula (IV):
- \quad
- en la que G es un grupo hidroxilo;
- (c)
- acoplar una amina de fórmula (III) con un derivado ácido activado de fórmula (IV) en la que G es un grupo hidroxilo que se puede proteger como un éster o éter;
y posteriormente, si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- ii)
- retirar los grupos protectores; o
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 4, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable o sus ésteres hidrolizables in vivo en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o una de sus sales
farmacéuticamente o sus ésteres hidrolizables in vivo para
uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo de un ser humano
o animal mediante terapia.
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o una de sus
sales farmacéuticamente o sus ésteres hidrolizables in vivo,
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica e isquemia de
miocardio en un animal de sangre caliente tal como un ser
humano.
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