DE69915823T2 - Verwendung von verbindungen zur erhöhung der pyruvatdehydrogenaseaktivität - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die die Pyruvatdehydrogenase-(PDH-)aktivität erhöhen, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen als Medikamente und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung bei der Erhöhung der PDH-Aktivität in Warmblütern wie dem Menschen.
  • In Geweben liefert Adenosintriphosphat (ATP) die Energie zur Synthese von komplexen Molekülen, und in Muskeln für die Kontraktion. ATP wird durch den Abbau von energiereichen Substraten wie Glucose oder langkettigen freien Fettsäuren erzeugt. In oxidativen Geweben wie Muskeln wird das meiste ATP aus Acetyl-CoA, das in den Citronensäurezyklus eintritt, erzeugt; die Zufuhr von Acetyl-CoA ist daher eine kritische Determinante der ATP-Produktion in oxidativen Geweben. Acetyl-CoA wird entweder durch β-Oxidation von Fettsäuren oder als Folge der Verstoffwechslung von Glucose auf dem glykolytischen Pfad produziert. Das regulatorische Schlüsselenzym bei der Steuerung der Geschwindigkeit der Acetyl-CoA-Bildung aus Glucose ist PDH, die die Oxidation von Pyruvat zu Acetyl-CoA und Kohlendioxid mit damit einhergehender Reduktion von Nicotinamidadenindinucleotid (NAD) zu NADH katalysiert.
  • Bei Krankheitszuständen wie sowohl nichtinsulinabhängigem (NIDDM) als auch insulinabhängigem Diabetes mellitus (IDDM) kommt es zu einer erhöhten Oxidation von Lipiden mit damit einhergehender Reduktion des Verbrauchs von Glucose, was zu der Hyperglykämie beiträgt. Der reduzierte Glucoseverbrauch sowohl bei IDDM als auch bei NIDDM ist mit einer reduzierten PDH-Aktivität assoziiert. Es kann darüber hinaus eine weitere Folge einer reduzierten PDH-Aktivität sein, daß eine erhöhte Pyruvatkonzentration zu einer größeren Verfügbarkeit von Lactat als Substrat für die hepatische Gluconeogenese führt. Es steht zu erwarten, daß sich mit einer Erhöhung der Aktivität von PDH die Geschwindigkeit der Glucoseoxidation und somit des Gesamtverbrauchs an Glucose steigern lassen sollte, zusätzlich zu einer Reduktion des hepatischen Glucoseausstoßes. Ein anderer Faktor, der zu Diabetes mellitus beiträgt, ist eine gestörte Insulinsekretion, von der gezeigt wurde, daß sie mit einer reduzierten PDH-Aktivität in den β-Zellen der Pankreas assoziiert ist (in einem genetischen Nagetiermodell von Diabetes mellitus, Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580–586).
  • Durch die Oxidation von Glucose lassen sich mehr ATP-Moleküle pro Mol Sauerstoff als durch die Oxidation von Fettsäuren erhalten. In Situationen, in denen der Energiebedarf höher sein kann als die Energiezufuhr, wie z. B. bei myokardialer Ischämie, bei Claudicatio intermittens, cerebraler Ischämie und Reperfusion (Zaidan et al., 1998; J. Neurochem. 70: 233–241), steht zu erwarten, daß man durch Verschieben des Gleichgewichts der Substratnutzung in Richtung Glucosemetabolismus durch Erhöhen der PDH-Aktivität die Fähigkeit zum Aufrechterhalten der ATP-Konzentrationen und somit der Funktion verbessern kann.
  • Weiterhin darf erwartet werden, daß sich ein Mittel, mit dem die PDH-Aktivität erhöht werden kann, bei der Behandlung von Zuständen, bei denen im Blutkreislauf ein Überschuß an Milchsäure vorhanden ist, wie bei bestimmten Fällen von Sepsis, von Nutzen sein sollte.
  • Es wurde gezeigt, daß das Mittel Dichloressigsäure (DCA), das nach akuter Verabreichung an Tiere die Aktivität von PDH erhöht (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3–18) die vorhergesagten Wirkungen bei der Reduktion von Glykämie (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526–530) sowie als Therapie für myokardiale Ischämie (Bersin and Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: 841–855) und Milchsäure-Acidämie (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390–396) hat.
  • Bei PDH handelt es sich um einen intramitochondrialen Multienzymkomplex, der aus einer Vielzahl an Kopien mehrerer Untereinheiten einschließlich der drei Enzymaktivitäten E1, E2 und E3, die für den Abschluß der Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA erforderlich sind (Patel and Roche 1990; FASEB J., 4: 3224–3233), besteht. E1 katalysiert die irreversible Abspaltung von CO2 aus Pyruvat, E2 bildet Acetyl-CoA und E3 reduziert NAD zu NADH. Mit dem Komplex sind zwei weitere Enzymaktivitäten assoziiert: eine spezifische Kinase, die dazu fähig ist, E1 an drei Serinresten zu phosphorylieren, und eine lose assoziierte spezifische Phosphatase, die die Phosphorylierung umkehrt. Durch die Phosphorylierung eines einzelnen der drei Serinreste wird E1 desaktiviert. Der Anteil an PDH, der sich im aktiven (dephosphorylierten) Zustand befindet, wird durch ein Gleichgewicht zwischen der Aktivität der Kinase und der Phosphatase bestimmt. Die Aktivität der Kinase läßt sich in vivo durch die relativen Konzentrationen metabolischer Substrate wie NAD/NADH, CoA/Acetyl-CoA und Adenindiphosphat (ADP)/ATP sowie durch die Verfügbarkeit von Pyruvat selbst steuern.
  • In den europäischen Patentschriften Nr. 617010 und 524781 werden Verbindungen beschrieben, die sich zum Entspannen der glatten Muskulatur der Blase eignen und sich für die Behandlung von Dranginkontinenz einsetzen lassen. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr gut zum Erhöhen der PDH-Aktivität geeignet sind, eine Eigenschaft, die in EP 0617010 und EP 524781 nirgends offenbart ist.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die überraschende Entdeckung zugrunde, daß bestimmte Verbindungen die PDH-Aktivität erhöhen, eine Eigenschaft, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Störungen des Glucoseverbrauchs assoziiert sind, wie z. B.
  • Diabetes mellitus, Obesitas (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137–1142) und Milchsäure-Acidämie, von Wert ist. Darüber hinaus steht zu erwarten, daß die Verbindungen bei Krankheiten, bei denen die Zufuhr von energiereichen Substraten zu Geweben eingeschränkt ist, wie z. B. peripherer Verschlußkrankheit (einschließlich Claudicatio intermittens), Herzversagen und bestimmten kardialen Myopathien, Muskelschwäche, Hyperlipidämien und Atherosklerose (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526–530) von Nutzen sein sollte. Eine PDH-aktivierende Verbindung könnte sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit (AD) eignen (J Neural Transm (1998) 105, 855–870).
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    in welcher:
    der Ring C wie in (a) oder (b) definiert ist;
    R1 wie in (c) oder (d) definiert ist;
    n für 1 oder 2 steht;
    R2 und R3 wie in (e) oder (f) definiert sind;
    A-B wie in (g) oder (h) definiert ist und
    R4 wie in (i) oder (j) definiert ist,
    wobei
    • (a) Ring C für Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, steht; wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest am Kohlenstoff an einer oder beiden Stellungen meta zur Anknüpfungsstelle von A-B oder am Kohlenstoff an der Stellung para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch P1 oder P2 substituiert ist (wobei P1 und P2 wie unten definiert sind) und wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest weiterhin gegebenenfalls am Kohlenstoff an der bzw. an den verbliebenen meta-Stellungen bzw. der para-Stellung durch P1 oder P3 substituiert ist (wobei P1 und P3 wie unten definiert sind);
    • (b) Ring C unter den folgenden fünf Gruppen ausgewählt ist:
    • (i) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenem Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest außer durch (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie unten definiert sind;
    • (ii) einem über Kohlenstoff gebundenen Triazin, gegebenenfalls am Ringkohlenstoff an einer Position meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch einen aus P1, P2, P3 und P4 ausgewählten Substituenten substituiert, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind;
    • (iii) einer 6gliedrigen, über Kohlenstoff gebundenen Heteroarylgruppe mit 1–3 Stickstoffatomen, wobei ein oder mehrere Ringstickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sind, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls an einer der Stellungen meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1–3 Substituenten, ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4, substituiert ist, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind;
    • (iv) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenem Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest an einer Stellung meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus P3 und P4, substituiert ist, wobei P3 und P4 wie unten definiert sind; und
    • (v) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenem Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest an einer der Stellungen meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 2–3 Substituenten, ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn es sich bei einem oder mehreren der Substituenten um P1 oder P2 handelt, wenigstens einer der anderen Substituenten P4 ist, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind; P1 für Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder Trifluormethylsulfanyl steht; P2 für -Y1Ar1 steht, wobei Ar1 aus der aus Phenyl, einem über Kohlenstoff gebundenen, 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen und einem über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Q1, substituiert ist, wobei Q1 wie unten definiert ist; und Y1 aus -CO- -SO- und -SO2- ausgewählt ist; P3 für C1-4-Alkyl, Halogen-C2-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C2-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Halogen oder Hydroxy steht; P4 unter den folgenden acht Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl;
    • 2) -X1-R5, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR6-, -N+O–R6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NR11SO2-, -CH2-, -NR12OCO-, -CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSNR16-, -NR17CONR18- oder -NR19CONR20SO2- steht (wobei R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl, substituiert sein kann) und R5 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht;
    • 3) -X1-C1-6-Alkyl-X2-R21, wobei X1 wie oben definiert ist, X2 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR22-, -N+O–R22-, -CO-, -COO, -OCO-, -CONR23-, -NR24CO-, -NR25COO-, -SO2NR26-, -NR27SO2-, -CH2-, -SO2NR28CO-, -OCONR29-, -CSNR30-, -NR31CS-, -NR32CSNR33-, -NR34CONR35-, -CONR36SO2-, -NR37CONR38SO2-, -SO2NR39CONR40- oder -SO2NR39CNHNR40- steht (wobei R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 und R40 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4- Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl, substituiert sein kann) und R21 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl, substituiert ist, oder R21 für R41 steht, wobei R41 für Phenyl oder eine 4- bis 12gliedrige heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und wobei das Phenyl bzw. die heterocyclische Einheit gegebenenfalls durch 1–6 Substituenten, ausgewählt aus Q3, substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halogen-C1-4-alkoxy steht;
    • 4) -X1-C2-6-Alkenyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für C2-4-Alkenyloxy steht;
    • 5) -X1-C2-6-Alkinyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind;
    • 6) -X1-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind;
    • 7) -X1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind; und
    • 8) -Y2Ar2, wobei Y2 für X1 steht, wobei X1 wie oben definiert ist, und Ar2 unter den folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist:
    • (i) Phenyl, einem über Kohlenstoff gebundenen, 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen und einem über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring an Kohlenstoff durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Q1 und Q2, einschließlich wenigstens einem aus Q2 ausgewählten Substituenten, substituiert ist, wobei Q1 und Q2 wie unten definiert sind;
    • (ii) einem über Kohlenstoff gebundenen Triazin oder einem über Kohlenstoff gebundenen 5gliedrigen Heteroarylring mit 3–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heteroarylring gegebenenfalls durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Q1 und Q2, substituiert ist, wobei Q1 und Q2 wie unten definiert sind;
    • (iii) einer 4- bis 12gliedrigen, nichtaromatischen heterocyclischen Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit gegebenenfalls durch 1–6 Substituenten, ausgewählt aus Q3, substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Ar2 für einen über Stickstoff gebundenen heterocyclischen Ring steht, Y2 nicht für -SO2- steht;
    • (iv) einem 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heteroarylring wenigstens ein Stickstoffatom enthält, das durch eine Gruppe ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, Benzoyl oder Phenylsulfonyl substituiert ist, und wobei der Heteroarylring gegebenenfalls durch 1–3 Substituenten, ausgewählt aus Q3, substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist;
    • (v) einer über Kohlenstoff gebundenen, 7- bis 12gliedrigen aromatischen heterocyclischen Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit gegebenenfalls durch 1–6 Substituenten, ausgewählt aus Q3, substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist; und
    • (vi) Ar1, mit der Maßgabe, daß, wenn Ar2 einen Wert Ar1 hat, Y2 nicht für -CO-, -SO- oder -SO2- steht; Q1 für C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen oder Trifluormethylsulfanyl steht; Q2 unter den folgenden zehn Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Sauerstoff (der, wenn er an einen Ringkohlenstoff gebunden ist, eine Oxogruppe bildet und, wenn ein Ringstickstoff oxidiert wird, ein N-Oxid bildet);
    • 2) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl;
    • 3) -X3-R5, wobei X3 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR42-, -N+O–R42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR44CO-, -NR45COO-, -SO2NR46-, -NR47SO2-, -CH2-, -SO2NR48CO-, -OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR54CONR55-, -CONR56SO2-, -NR57CONR58SO2-, -SO2NR57CNHNR58- oder -SO2NR59CONR60- steht (wobei R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 und R60 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3- Alkylsulfanyl, substituiert sein kann) und R5 wie oben definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für Wasserstoff, Trifluormethylsulfanyl, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht;
    • 4) R41, wobei R41 wie oben definiert ist;
    • 5) -X3-C1-6-Alkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halogen-C1-4-alkoxy steht;
    • 6) -X3-C2-6-Alkenyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für C2-4-Alkenyloxy steht;
    • 7) -X3-C2-6-Alkinyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind;
    • 8) -X3-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind;
    • 9) -X3-C1-6-Alkyl-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind; und
    • 10) -X3-R41, wobei R41 und X3 wie oben definiert sind; Q3 unter den folgenden vier Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Sauerstoff (der, wenn er an einen Ringkohlenstoff gebunden ist, eine Oxogruppe bildet und, wenn ein Ringstickstoff oxidiert wird, ein N-Oxid bildet);
    • 2) Cyano, Nitro oder Halogen;
    • 3) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl; und
    • 4) -X4-R61, wobei X4 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR62-, -N+O–R62-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR63-, -NR64CO-, -NR65COO-, -SO2NR66-, -NR67SO2-, -CH2-, -SO2NR68CO-, -OCONR69-, -CSNR70-, -NR71CS-, -NR72CSNR73-, -NR74CONR75-, -CONR76SO2-, -NR77CONR78SO2-, -SO2NR79CNHNR80- oder -SO2NR79CONR80- steht (wobei R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 und R80 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl, substituiert sein kann) und R61 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl, substituiert ist;
    • (c) R1 an einem Kohlenstoff ortho zur Anknüpfungsstelle von A-B an Ring C gebunden ist und aus der aus C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen, Trifluormethylsulfanyl und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    • (d) R1 an einem Ringkohlenstoffatom ortho zur Anknüpfungsstelle von A-B an Ring C gebunden ist und unter den folgenden zwei Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) -X5-R81, wobei X5 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -SO2NR86-, -NR87SO2-, -CH2-, -SO2NR88CO-, -OCONR89-, -CSNR90-, -NR91CS-, -NR92CSNR93-, -NR94CONR95-, -CONR96SO2-, -NR97CONR98SO2-, -SO2NR99CNHNR100 oder -SO2NR99CONR100- steht (wobei R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 und R100 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl, substituiert sein kann) und R81 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R1 nicht für Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht; und
    • 2) -X6-R101, wobei X6 aus einer direkten Bindung, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- und -NR102- ausgewählt ist (wobei R102 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl, substituiert sein kann) und R101 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Cyano, Nitro, Trifluormethylsulfanyl, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen-C1-6-alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, Halogen, Hydroxy und Amino, substituiert ist; n für 1 oder 2 steht;
    • (e) entweder R2 und R3 unabhängig voneinander für C1-3-Alkyl stehen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2k + 1 Atome, ausgewählt aus Fluor und Chlor, wobei k die Anzahl der Kohlenstoffatome im C1-3-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für Methyl stehen; oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5gliedrigen Cycloalkylring bilden, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2m – 2 Fluoratome, wobei m die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring ist;
    • (f) R2 und R3 beide für Methyl stehen oder einer der Reste R2 und R3 für Wasserstoff oder Halogen steht und der andere Rest für Halogen oder C1-3-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2k + 1 Atome, ausgewählt aus Fluor und Chlor, wobei k für die Anzahl der Kohlenstoffatome im C1-3-Alkylrest steht, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Halogen steht, R4 nicht für Hydroxy steht, und mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Wasserstoff steht, R4 nicht für Wasserstoff steht;
    • (g) A-B aus -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-Vinylen und Ethinylen ausgewählt ist;
    • (h) A-B für -NHCS- oder -COCH2- steht;
    • (i) R4 für Hydroxy steht;
    • (j) R4 für Wasserstoff, Halogen, Amino oder Methyl steht; jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, in denen Ring C aus (a) ausgewählt ist und R1 ausschließlich aus (c) ausgewählt ist und R2 und R3 aus (e) ausgewählt sind und A-B aus (g) ausgewählt ist und R4 aus (i) ausgewählt ist; und deren Salze; und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Prodrugs der Verbindungen der Formel (I); und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen und Prodrugs; zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch die Erhöhung der PDH-Aktivität in Warmblütern wie dem Menschen behandelt werden können, ausgewählt aus Diabetes mellitus, peripherer Gefäßkrankheit (einschließlich Claudicatio intermittens), Herzversagen und bestimmten Herzmuskelerkrankungen, myokardialer Ischämie, zerebraler Ischämie und Reperfusion, Muskelschwäche, Hyperlipidämien, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, Obesitas und Lactazidämie, bereitgestellt.
  • Q1 steht vorteilhaft für C1-2-Alkyl, Halogen-C1-2-alkyl, C1-2-Alkoxy, Cyano oder Halogen.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Ar1 für Phenyl oder 4-Pyridyl und ist gegebenenfalls wie oben definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Ar1 für Phenyl und ist gegebenenfalls wie oben definiert substituiert.
  • Y1 steht vorzugsweise für -SO1- oder -SO-, besonders bevorzugt für -SO2-.
  • Vorteilhafte Werte für X1 sind eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NR11SO2-, -CH2-, -NR12COO-, -CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSNR16-, -NR17CONR18- und -NR19CONR20SO2- (wobei R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • Bevorzugte Werte für X1 sind -O-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -COO-, -CONR7-, -NR8CO-, -NR11SO2-, -CH2- und -NR12COO- (wobei R6, R7, R8, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • Besonders bevorzugte Werte von X1 sind -SO- und -SO2-.
  • R5 ist vorteilhaft aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl ausgewählt, wobei C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind.
  • R5 ist vorzugsweise aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl ausgewählt, wobei C1-4-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind.
  • Vorteilhafte Werte für X2 sind -O-, -NR22-, -S-, -SO- und -SO2- (wobei R22 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht).
  • Bevorzugte Werte für X2 sind -O-, -NR22-, -S-, -SO- und -SO2- (wobei R22 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht).
  • Besonders bevorzugte Werte für X2 sind -O- und -NR22- (wobei R22 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht).
  • Vorteilhafte Werte für X4 sind eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR62-, -CO-, -COO, -OCO-, -CONR63-, -NR64CO-, -NR65COO-, -SO2NR66-, -NR67SO2-, -CH2-, -SO2NR68CO-, -OCONR69-, -CSNR70-, -NR71CS-, -NR72CSNR73-, -NR74CONR75-, -CONR76SO2-, -NR77CONR78SO2- und -SO2NR79CONR80- (wobei R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 und R80 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • Bevorzugte Werte für X4 sind -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR62-, -COO-, -CONR63-, -NR64CO- und -NR67SO2- (wobei R62, R63, R64 und R67 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • Besonders bevorzugte Werte für X4 sind -O-, -S-, -SO- und -SO2-.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung sind besonders bevorzugte Werte für X4 -O-, -S-, -SO-, -CONR63- und -SO2-.
  • R61 ist vorteilhaft aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl ausgewählt, wobei C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind.
  • R61 ist vorzugsweise aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl ausgewählt, wobei C1-4-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind.
  • Q3 ist vorteilhaft aus den folgenden drei Gruppen ausgewählt:
    • (i) Sauerstoff (das, wenn es mit einem Ringkohlenstoff verbunden ist, eine Oxogruppe bildet und, wenn ein Ringstickstoff oxidiert ist, ein N-Oxid bildet);
    • (ii) Cyano, Nitro oder Halogen; und
    • (iii) -X4-R61, wobei X4 und R61 wie oben definiert sind.
  • R41 steht vorteilhafterweise für Phenyl, einen 5–6gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählt sind, oder eine 5–7gliedrige heterocyclische nichtaromatische Einheit mit 1–2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählt sind, wobei Phenyl, der heterocyclische aromatische Ring bzw. die heterocyclische nichtaromatische Einheit gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind.
  • R21 steht vorteilhaft für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • X3 steht vorteilhaft für eine direkte Bindung, -O-, -S, -SO-, -SO2-, -NR42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR44CO-, -NR45COO-, -SO2NR46-, -NR47SO2-, -CH2-, -SO2NR48CO-, -OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR54CONR55-, -CONR56SO2-, -NR57CONR58SO2- oder -SO2NR59CONR60- (wobei R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 und R60 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • X3 steht vorzugsweise für -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42-, -COO-, -CONR43-, -NR44CO-, -SO2NR46-, -NR47SO2-, -SO2NR48CO- oder -CONR56SO2- (wobei R42, R43, R44, R46, R47, R48 und R56 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • Q2 ist vorteilhaft aus den folgenden sieben Gruppen ausgewählt:
    • 1) Sauerstoff (wobei bei einer Bindung an einen Ringkohlenstoff eine Oxogruppe gebildet wird und wobei, wenn ein Ringstickstoff oxidiert wird, ein N-Oxid gebildet wird);
    • 2) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl;
    • 3) -X3-R5, wobei X3 und R5 wie oben definiert sind, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für Wasserstoff, Trifluormethylsulfanyl, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht;
    • 4) R41, wobei R41 wie oben definiert ist;
    • 5) -X3-C1-4-Alkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind;
    • 6) -X3-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind; und
    • 7) -X3-R41, wobei R41 und X3 wie oben definiert sind.
  • Q2 steht vorzugsweise für -X3-R5, wobei X3 und R5 wie oben definiert sind, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für Wasserstoff, Trifluormethylsulfanyl, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht.
  • Ar2 ist vorteilhaft aus den folgenden beiden Gruppen ausgewählt:
    • 1) Phenyl, ein über Kohlenstoff gebundener 6gliedriger Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen und ein über Kohlenstoff gebundener 5gliedriger Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei Phenyl bzw. der Heteroarylring am Kohlenstoff durch 1–4 Substituenten ausgewählt aus Q1 und Q2 einschließlich wenigstens eines aus Q2 ausgewählten Substituenten, wobei Q1 und Q2 wie im folgenden definiert sind, substituiert ist; und
    • 2) Ar1, mit der Maßgabe, daß, wenn Ar2 einen Wert Ar1 hat, Y2 nicht für -CO-, -SO- oder -SO2- steht.
  • Ar2 steht vorzugsweise für Phenyl, das durch einen aus Q2 ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • P4 ist vorteilhaft aus den folgenden fünf Gruppen ausgewählt:
    • 1) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl;
    • 2) -X1-R5, wobei X1 und R5 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht;
    • 3) -X1-C1-4-Alkyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind;
    • 4) -X1-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind; und
    • 5) -Y2Ar2, wobei Y2 und Ar2 wie oben definiert sind.
  • P4 ist vorzugsweise aus den folgenden drei Gruppen ausgewählt:
    • 1) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl;
    • 2) -X1-R5, wobei X1 und R5 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht; und
    • 3) -Y2Ar2, wobei Y2 und Ar2 wie oben definiert sind.
  • R101 steht vorteilhaft für Phenyl, das gegebenenfalls durch 1–4 Substituenten ausgewählt aus Cyano, Nitro, Trifluormethylsulfanyl, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Halogen, Hydroxy und Amino substituiert ist.
  • X6 ist vorteilhaft aus einer direkten Bindung, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- und -NR102- (wobei R102 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht) ausgewählt.
  • R81 ist vorteilhaft aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkenyl ausgewählt, wobei C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind.
  • R81 ist vorzugsweise aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl ausgewählt, wobei C1-4-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind.
  • X5 steht vorteilhaft für eine direkte Bindung, -O-, -S, -SO-, -SO2-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -SO2NR86-, -NR87SO2-, -CH2-, -SO2NR88CO-, -OCONR89-, -CSNR90-, -NR91CS-, -NR92CSNR93-, -NR94CONR95-, -CONR96SO2-, -NR97CONR98SO2- oder -SO2NR99CONR100 (wobei R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 und R100 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • X5 steht vorzugsweise für eine direkte Bindung, -O-, -NR82-, -CO-, -COO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR87SO2- (wobei R82, R83, R84 und R87 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder C1-2-Alkoxyethyl stehen).
  • Vorteilhafte Werte für R1 in Gruppe (c) sind C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, Halogen und Hydroxy.
  • Bevorzugte Werte für R1 in Gruppe (c) sind C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Cyano, Nitro, Halogen und Hydroxy.
  • Besonders bevorzugte Werte für R1 in Gruppe (c) sind Methyl, Methoxy, Nitro, Fluor, Chlor, Brom und Hydroxy.
  • Besondere Werte für R1 in Gruppe (c) sind Methoxy, Nitro, Fluor, Chlor, Brom und Hydroxy.
  • In einem Aspekt der Erfindung ist R1 vorzugsweise aus Halogen, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und Wasserstoff ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung ist R1 vorzugsweise aus C1-4-Alkoxy, Halogen und Nitro ausgewählt, oder R1 steht für X5-R81, wobei X5 für eine direkte Bindung, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO2-, -NHSO2- steht und R81 für H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl steht, oder R1 steht für -X6-R101, wobei -X6 für -CO- steht und R101 für durch Halogen substituiertes Phenyl steht.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R1 vorzugsweise aus Fluor und Chlor ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R1 vorzugsweise nicht für Wasserstoff.
  • n steht vorzugsweise für 1.
  • Ein bevorzugter Wert für A-B in Gruppe (g) ist NHCO.
  • Vorteilhafte Werte für Ring C in Gruppe (a) sind:
    Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest wie oben definiert substituiert ist.
  • Besonders vorteilhafte Werte für den Ring C in Gruppe (a) sind:
    Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest am Kohlenstoff in der Position para zur Position der Anknüpfungsstelle von A-B durch eine Gruppe, ausgewählt aus Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl und einer Gruppe P2 (wobei A-B und P2 wie oben definiert sind), ausgewählt ist.
  • Bevorzugte Werte für Ring C in Gruppe (a) sind:
    Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest am Kohlenstoff in der Position para zur Position der Anknüpfungsstelle von A-B durch eine Gruppe, ausgewählt aus Cyano, Trifluormethyl, Nitro und einer Gruppe P2 (wobei A-B und P2 wie oben definiert sind), substituiert ist.
  • Besonders bevorzugte Werte für Ring C in Gruppe (a) sind:
    Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest am Kohlenstoff in der Position para zur Position der Anknüpfungsstelle von A-B durch eine Gruppe P2 (wobei A-B und P2 wie oben definiert sind) substituiert ist.
  • Ein besonderer Wert für Ring C in Gruppe (a) ist Phenyl, das wie oben definiert substituiert ist.
  • Ein ganz besonderer Wert für Ring C in Gruppe (a) ist Phenyl, das an einem Kohlenstoff in der Position para zur Position der Anknüpfungsstelle von A-B durch eine Gruppe P2 (wobei A-B und P2 wie oben definiert sind) substituiert ist.
  • Vorteilhafte werte für Ring C in Gruppe (b) sind:
    • (i) Phenyl oder Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest mit Ausnahme von (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie oben definiert sind;
    • (ii) ein über Kohlenstoff gebundenes Triazin, das gegebenfalls an einem Ringkohlenstoff in einer Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4, substituiert ist, wobei A-B, P1, P2, P3 und P4 wie oben definiert sind;
    • (iii) eine 6gliedrige, über Kohlenstoff gebundene Heteroarylgruppe, die 1–3 Stickstoffatome enthält, wobei eines oder mehrere Ringstickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sind, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls in einer Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4, substituiert ist, wobei A-B, P1, P2, P3 und P4 wie oben definiert sind;
    • (iv) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest in einer Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus P3 und P4, substituiert ist, wobei A-B, P3 und P4 wie oben definiert sind; und
    • (v) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest in einer der Positionen meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 2–3 Substituenten, ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn einer oder mehrere der Substituenten P1 oder P2 ist/sind, wenigstens einer der anderen Substituenten P4 ist, wobei A-B, P1, P2, P3 und P4 wie oben definiert sind.
  • Besonders vorteilhafte Werte für Ring C in Gruppe (b) sind:
    • (i) Phenyl oder Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest mit Ausnahme von (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie oben definiert sind;
    • (ii) eine 6gliedrige, über Kohlenstoff gebundene Heteroarylgruppe, die 1–3 Stickstoffatome enthält, wobei eines oder mehrere Ringstickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sind und wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls in einer Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4, substituiert ist, wobei A-B, P1, P2, P3 und P4 wie oben definiert sind; und
    • (iii) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest in einer Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus P3 und P4, substituiert ist, wobei A-B, P3 und P4 wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte Werte für Ring C in Gruppe (b) sind:
    • (i) Phenyl oder Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest mit Ausnahme von (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie oben definiert sind; und
    • (ii) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest in einer Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten ausgewählt aus P3 und P4 substituiert ist, wobei A-B, P3 und P4 wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Werte für Ring C in Gruppe (b) sind:
    • (i) Phenyl oder Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest mit Ausnahme von (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie oben definiert sind;
    • (ii) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Pyridyl, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest in einer Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch -Y2-Ar2 substituiert ist, wobei A-B, Y2 und Ar2 wie oben definiert sind.
  • Ein besonderer Wert für Ring C in Gruppe (b) ist Phenyl, wobei der Phenylrest in einer Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch -Y2-Ar2 substituiert ist, wobei A-B, Y2 und Ar2 wie oben definiert sind.
  • Bei einem weiteren Merkmal der Erfindung steht Ring C vorzugsweise für Phenyl, das durch eine Gruppe, ausgewählt aus P4, substituiert ist, wobei P4 wie oben definiert ist.
  • Besonders bevorzugt steht Ring C für Phenyl, das in einer Position para zu A-B durch eine Gruppe, ausgewählt aus den folgenden, substituiert ist:
    • 1) -X1-R5, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- oder -CONR7- steht (wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, substituiert sein kann) und R5 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy und C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß -X1-R5 nicht für Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy steht;
    • 2) -X1-C1-6-Alkyl-X2-R21, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- oder -CONR7- steht (wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, substituiert sein kann), X2 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO, -SO2-, -NR22- oder -CONR23- steht (wobei R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, substituiert sein kann) und R21 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, substituiert sein kann, oder R21 für R41 steht, wobei R41 wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, daß -X1-C1-6-Alkyl-X2-R21 nicht für C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy steht;
    • 3) -Y2-Ar2, wobei Y2 für X1 steht, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- oder -CONR7- steht (wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, substituiert sein kann) und Ar2 wie oben definiert ist.
  • Wenn sie aus Gruppe (e) ausgewählt sind, stehen R2 und R3 unabhängig voneinander vorteilhaft für C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 2k + 1 Atome, ausgewählt aus Fluor und Chlor, substituiert ist, wobei k die Anzahl an Kohlenstoffatomen im C1-3-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für Methyl stehen; oder
    R2 und R3 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 Fluoratome substituiert ist.
  • Wenn sie aus Gruppe (e) ausgewählt sind, stehen R2 und R3 unabhängig voneinander vorzugsweise für C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 2k + 1 Fluoratome substituiert ist, wobei k die Anzahl an Kohlenstoffatomen in dem C1-3-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für Methyl stehen; oder
    R2 und R3 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 Fluoratome substituiert ist.
  • Wenn sie aus Gruppe (e) ausgewählt sind, stehen R2 und R3 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Perfluorethyl, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für Methyl stehen; oder
    R2 und R3 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 Fluoratome substituiert ist.
  • Wenn sie aus Gruppe (e) ausgewählt sind, stehen R2 und R3 unabhängig voneinander insbesondere für Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für Methyl stehen; oder
    R2 und R3 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 Fluoratome substituiert ist.
  • Wenn sie aus Gruppe (f) ausgewählt sind, stehen R2 und R3 vorteilhaft beide für Methyl, oder einer der Reste R2 und R3 steht für Wasserstoff oder Halogen und der andere für Halogen oder für C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 2k + 1 Atome, ausgewählt aus Fluor und Chlor, substituiert ist, wobei k die Anzahl an Kohlenstoffatomen in dem C1-3-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Halogen steht, R4 nicht für Hydroxy steht, und mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Wasserstoff steht, R4 nicht für Wasserstoff steht.
  • Wenn sie aus Gruppe (f) ausgewählt sind, stehen R2 und R3 besonders vorteilhaft beide für Methyl, oder einer der Reste R2 und R3 steht für Wasserstoff oder Chlor und der andere für Chlor oder Methyl, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Chlor steht, R4 nicht für Hydroxy steht, und mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Wasserstoff steht, R4 nicht für Wasserstoff steht.
  • Wenn sie aus Gruppe (f) ausgewählt sind, stehen R2 und R3 vorzugsweise beide für Methyl oder beide für Chlor, mit der Maßgabe, daß, wenn R2 und R3 beide für Chlor stehen, R4 nicht für Hydroxy steht.
  • Wenn sie aus Gruppe (f) ausgewählt sind, stehen R2 und R3 besonders bevorzugt beide für Methyl.
  • Wenn der Rest aus Gruppe (j) ausgewählt ist, steht R4 vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Die R-Konfiguration ist gegebenenfalls im allgemeinen eine bevorzugte Stereochemie für Verbindungen der Formel (I).
  • R1 ist vorzugsweise aus der oben definierten Gruppe (c) ausgewählt.
  • A-B ist vorzugsweise aus der oben definierten Gruppe (g) ausgewählt.
  • R4 ist vorzugsweise aus der wie oben definierten Gruppe (i) ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung steht R4 vorzugsweise für Hydroxy, Wasserstoff oder Methyl.
  • Ring C ist vorteilhaft aus den folgenden Werten von Gruppe (a) ausgewählt:
    • (i) Phenyl, das in der Position para zur Position der Anknüpfungsstelle von A-B durch -Y1Ar1 substituiert ist, wobei Y1 für -SO- oder -SO2- steht und Ar1 für Phenyl oder 3-Pyridyl steht, wobei der Phenyl- bzw. 3- Pyridylrest gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist; oder aus den folgenden Werten von Gruppe (b):
    • (i) Phenyl, das mit Ausnahme von (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie oben definiert sind; und
    • (ii) Phenyl, das in der Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus P3 und P4 substituiert ist, wobei P3 und P4, wie oben definiert sind.
  • Besonders vorteilhaft ist Ring C aus den folgenden Werten von Gruppe (a) ausgewählt:
    Phenyl, das in der Position para zur Position der Anknüpfungsstelle von A-B durch -Y1Ar1 substituiert ist, wobei Y1 für -SO- oder -SO2- steht und Ar1 für Phenyl oder 3-Pyridyl steht, wobei der Phenyl- bzw. 3-Pyridylrest gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist;
    oder aus den folgenden Werten von Gruppe (b):
    • (i) Phenyl, das mit Ausnahme von (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie oben definiert sind; und
    • (ii) Phenyl, das in der Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus Halogen und P4, substituiert ist, wobei P4 aus den folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl;
    • 2) -X1-R5, wobei X1 und R5 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht; und
    • 3) -Y2-Rr2, wobei Y2 und Ar2 wie oben definiert sind.
  • Vorzugsweise ist Ring C aus den folgenden Werten von Gruppe (a) ausgewählt:
    Phenyl, das in der Position para zur Position der Anknüpfungsstelle von A-B durch -Y1Ar1 substituiert ist, wobei Y1 für -SO- oder -SO2- steht und Ar1 für Phenyl oder 3-Pyridyl steht, wobei der Phenyl- bzw. 3-Pyridylrest gegebenenfalls wie oben definiert ist;
    oder aus den folgenden Werten von Gruppe (b):
    • (i) Phenyl, das mit Ausnahme von (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie oben definiert sind; und
    • (ii) Phenyl, das in der Position para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1 Substituenten, ausgewählt aus Halogen und P4, substituiert ist, wobei P4 aus den folgenden drei Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Halogensulfonyl;
    • 2) -X1-R5, wobei X1 und R5 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht; und
    • 3) -Y2Ar2, wobei entweder
    • (i) Ar2 für Phenyl oder 3-Pyridyl steht, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest an Kohlenstoff mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Q1 und Q2, einschließlich wenigstens eines aus Q2 ausgewählten Substituenten, substituiert ist, wobei Q1 und Q2 wie oben definiert sind und Y2 für -S-, -SO-, -SO2- oder -CONR7- steht, wobei R7 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht; oder
    • (ii) Ar2 für Phenyl oder 3-Pyridyl steht, wobei der Phenyl- bzw. Pyridylrest am Kohlenstoff durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Q1, substituiert ist, wobei Q1 wie oben definiert ist und Y2 für -S- oder -CONR7- steht, wobei R7 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht.
  • Vorzugsweise sind R2 und R3 aus den folgenden Werten von Gruppe (e) ausgewählt:
    R2 und R3 stehen unabhängig voneinander für Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für Methyl stehen; oder
    R2 und R3 sind aus den folgenden Werten von Gruppe (f) ausgewählt:
    R2 und R3 stehen beide für Methyl.
  • Besonders bevorzugt steht einer der Reste R2 und R3 für Trifluormethyl und der andere für Methyl, oder R2 und R3 stehen beide für Methyl.
  • In einem Aspekt der Erfindung stehen R2 und R3 unabhängig voneinander vorzugsweise für Ck-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 2k + 1 Atome, ausgewählt aus Fluor und Chlor, substituiert ist, wobei k für 1–3 steht,
    oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3gliedrigen Cycloalkylring.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung stehen R2 und R3 unabhängig voneinander vorzugsweise für Ck-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 2k + 1 Atome, ausgewählt aus Fluor und Chlor, substituiert ist, wobei k für 1–3 steht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00330001
    bereitgestellt, in welcher:
    der Ring C wie in (a) oder (b) definiert ist;
    R1 wie in (c) oder (d) definiert ist;
    n für 1 oder 2 steht;
    R2 und R3 wie in (e) oder (f) definiert sind;
    A-B wie in (g) oder (h) definiert ist und
    R4 wie in (i) oder (j) definiert ist,
    wobei
    • (a) Ring C für Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, steht; wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest am Kohlenstoff an einer oder beiden Stellungen meta zur Anknüpfungsstelle von A-B oder am Kohlenstoff an der Stellung para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch P1 oder P2 substituiert ist (wobei P1 und P2 wie unten definiert sind) und wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest weiterhin gegebenenfalls am Kohlenstoff an der bzw. an den verbliebenen meta-Stellungen bzw. der para-Stellung durch P1 oder P3 substituiert ist (wobei P1 und P3 wie unten definiert sind);
    • (b) Ring C unter den folgenden fünf Gruppen ausgewählt ist:
    • (i) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenem Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest außer durch (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie unten definiert sind;
    • (ii) einem über Kohlenstoff gebundenen Triazin, gegebenenfalls am Ringkohlenstoff an einer Position meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch einen aus P1, P2, P3 und P4 ausgewählten Substituenten substituiert, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind;
    • (iii) einer 6gliedrigen, über Kohlenstoff gebundenen Heteroarylgruppe mit 1–3 Stickstoffatomen, wobei ein oder mehrere Ringstickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sind, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls an einer der Stellungen meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1–3 Substituenten, ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4, substituiert ist, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind;
    • (iv) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenem Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest an einer Stellung meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch einen Substituenten, ausgewählt aus P3 und P4, substituiert ist, wobei P3 und P4 wie unten definiert sind; und
    • (v) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenem Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest an einer der Stellungen meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 2–3 Substituenten, ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn es sich bei einem oder mehreren der Substituenten um P1 oder P2 handelt, wenigstens einer der anderen Substituenten P4 ist, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind; P1 für Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder Trifluormethylsulfanyl steht; P2 für -Y1Ar1 steht, wobei Ar1 aus der aus Phenyl, einem über Kohlenstoff gebundenen, 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen und einem über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Q1, substituiert ist, wobei Q1 wie unten definiert ist; und Y1 aus -CO- -SO- und -SO2- ausgewählt ist; P3 für C1-4-Alkyl, Halogen-C2-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C2-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Halogen oder Hydroxy steht; P4 unter den folgenden fünf Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl;
    • 2) -X1-R5, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NR11SO2-, -CH2-, -NR12COO-, -CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSNR16-, -NR17CONR18- oder -NR19CONR20SO2- steht (wobei R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R5 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C1-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht;
    • 3) -X1-C1-6-Alkyl-X2-R21, wobei X1 wie oben definiert ist, X2 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR23-, -NR24CO-, -NR25COO-, -SO2NR26-, -NR27SO2-, -CH2-, -SO2NR28CO-, -OCONR29-, -CSNR30-, -NR31CS-, -NR32CSNR33-, -NR34CONR35-, -CONR36SO2-, -NR37CONR38SO2- oder -SO2NR39CNHNR40- steht (wobei R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 und R40 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R21 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder R41 steht, wobei R41 für Phenyl oder eine 4–12gliedrige heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und wobei das Phenyl bzw. die heterocyclische Einheit gegebenenfalls durch 1–6 Substituenten, ausgewählt aus Q3, substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist;
    • 4) -X1-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind; und
    • 5) -Y2Ar2, wobei Y2 für X1 steht, wobei X1 wie oben definiert ist, und Ar2 unter den folgenden vier Gruppen ausgewählt ist:
    • (i) Phenyl, einem über Kohlenstoff gebundenen, 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen und einem über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring am Kohlenstoff durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Q1 und Q2, einschließlich wenigstens einem aus Q2 ausgewählten Substituenten, substituiert ist, wobei Q1 und Q2 wie unten definiert sind;
    • (ii) einem über Kohlenstoff gebundenen Triazin oder einem über Kohlenstoff gebundenen 5gliedrigen Heteroarylring mit 3–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heteroarylring gegebenenfalls durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Q1 und Q2, substituiert ist, wobei Q1 und Q2 wie unten definiert sind;
    • (iii) einer 4–12gliedrigen, nichtaromatischen heterocyclischen Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit gegebenenfalls durch 1–6 Substituenten, ausgewählt aus Q3, substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Ar2 für einen über Stickstoff gebundenen heterocyclischen Ring steht, Y2 nicht für -SO2- steht; und
    • (iv) Ar1, mit der Maßgabe, daß, wenn Ar2 einen Wert Ar1 hat, Y2 nicht für -CO-, -SO- oder -SO2- steht; Q1 für C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen oder Trifluormethylsulfanyl steht; Q2 unter den folgenden sieben Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Sauerstoff (der, wenn er an einen Ringkohlenstoff gebunden ist, eine Oxogruppe bildet und, wenn ein Ringstickstoff oxidiert wird, ein N-Oxid bildet);
    • 2) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl;
    • 3) -X3-R5, wobei X3 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR44CO-, -NR45COO-, -SO2NR46-, -NR47SO2-, -CH2-, -SO2NR48CO-, -OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR54CONR55-, -CONR56SO2-, -NR57CONR58SO2- oder -SO2NR59CONR60- steht (wobei R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 und R60 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R5 wie oben definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für Trifluormethylsulfanyl, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht;
    • 4) R41, wobei R41 wie oben definiert ist;
    • 5) -X3-C1-6-Alkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind;
    • 6) -X3-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind; und
    • 7) -X3-R41, wobei R41 und X3 wie oben definiert sind; Q3 unter den folgenden vier Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) Sauerstoff (der, wenn er an einen Ringkohlenstoff gebunden ist, eine Oxogruppe bildet und, wenn ein Ringstickstoff oxidiert wird, ein N-Oxid bildet);
    • 2) Cyano, Nitro oder Halogen;
    • 3) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl; und
    • 4) -X4-R61, wobei X4 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR62-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR63-, -NR64CO-, -NR65COO-, -SO2NR66-, -NR67SO2-, -CH2-, -SO2NR68CO, -OCONR69-, -CSNR70-, -NR71CS-, -NR72CSNR73-, -NR74CONR75-, -CONR76SO2-, -NR77CONR78SO2- oder -SO2NR79CONR80- steht (wobei R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 und R80 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R61 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl, substituiert ist;
    • (c) R1 an einem Kohlenstoff ortho zur Anknüpfungsstelle von A-B an Ring C gebunden ist und aus der aus C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen, Trifluormethylsulfanyl und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    • (d) R1 an einem Ringkohlenstoffatom ortho zur Anknüpfungsstelle von A-B an Ring C gebunden ist und unter den folgenden zwei Gruppen ausgewählt ist:
    • 1) -X5-R81, wobei X5 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -SO2NR86-, -NR87SO2-, -CH2-, -SO2NR88CO, -OCONR89-, -CSNR90, -NR91CS-, -NR92CSNR93-, -NR94CONR95-, -CONR96SO2-, -NR97CONR98SO2- oder -SO2NR99CONR100- steht (wobei R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 und R100 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl stehen) und R81 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R1 nicht für Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht; und
    • 2) -X6-R101, wobei X6 aus einer direkten Bindung, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- und -NR102- ausgewählt ist (wobei R102 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht) und R101 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1–4 Substituenten, ausgewählt aus Cyano, Nitro, Trifluormethylsulfanyl, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen-C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, Halogen, Hydroxy und Amino, substituiert ist; n für 1 oder 2 steht;
    • (e) entweder R2 und R3 unabhängig voneinander für C1-3-Alkyl stehen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2k + 1 Atome, ausgewählt aus Fluor und Chlor, wobei k die Anzahl der Kohlenstoffatome im C1-3-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für Methyl stehen; oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5gliedrigen Cycloalkylring bilden, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2m – 2 Fluoratome, wobei m die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring ist;
    • (f) R2 und R3 beide für Methyl stehen oder einer der Reste R2 und R3 für Wasserstoff oder Halogen steht und der andere Rest für Halogen oder C1-3-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2k + 1 Atome, ausgewählt aus Fluor und Chlor, wobei k für die Anzahl der Kohlenstoffatome im C1-3-Alkylrest steht, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Halogen steht, R4 nicht für Hydroxy steht, und mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Wasserstoff steht, R4 nicht für Wasserstoff steht;
    • (g) A-B aus -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-Vinylen und Ethinylen ausgewählt ist;
    • (h) A-B für -NHCS- oder -COCH2- steht;
    • (i) R4 für Hydroxy steht;
    • (j) R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht; jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, in denen Ring C aus (a) ausgewählt ist und R1 ausschließlich aus (c) ausgewählt ist und R2 und R3 aus (e) ausgewählt sind und A-B aus (g) ausgewählt ist und R4 aus (i) ausgewählt ist; und deren Salze; und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Prodrugs der Verbindungen der Formel (I); und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen und Prodrugs; zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch die Erhöhung der PDH-Aktivität in Warmblütern wie dem Menschen behandelt werden können, ausgewählt aus den in Anspruch 1 definierten Krankheiten.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I'):
    Figure 00420001
    wobei:
    n für 1 oder 2 steht;
    Ra für Chlor, Fluor, Brom, Nitro oder Methoxy steht;
    Rb für C1-6-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder C1-6-Alkoxy, oder Rb für Phenyl, einen über Kohlenstoff gebundenen 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen oder einen über Kohlenstoff gebundenen 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus i)–iii), substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin durch eine Gruppe, ausgewählt aus iv), substituiert ist:
    • i) -Xa-Rc, wobei Xa für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd- oder -CONRe (wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy oder C1-4-Alkoxy, substituiert ist) und Rc aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxyl- oder C1-4-Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß -Xa-Rc nicht für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy steht;
    • ii) eine 4- bis 12gliedrige, heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder Cyano, substituiert ist;
    • iii) -Xa-C1-6-Alkyl-Xb-Rc, wobei Xa und Rc wie oben definiert sind und Xb für -S-, -SO- oder -SO2- steht;
    • iv) Cyano, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl;
    und deren Salze;
    und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Prodrugs der Verbindungen der Formel (I');
    und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen und Prodrugs bereitgestellt.
  • Bevorzugte Werte für eine Verbindung der Formel (I') sind wie folgt:
  • Ra steht vorzugsweise für Chlor oder Fluor.
  • Besonders bevorzugt steht Ra für Chlor.
  • Rb steht vorzugsweise für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Hydroxylreste, oder Rb steht für Phenyl, einen über Kohlenstoff gebundenen 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen oder einen über Kohlenstoff gebundenen 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus i)–iii), substituiert ist:
    • (i) -Xa-Rc, wobei Xa für -SO-, -SO2-, -NRd oder -CONRe- steht (wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen) und Rc aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxylreste substituiert ist;
    • ii) eine 4- bis 12gliedrige, heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann;
    • iii) -Xa-C1-6-Alkyl-Xb-Rc, wobei Xa und Rc wie oben definiert sind und Xb für -S- steht.
  • Besonders bevorzugt steht Rb für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, oder Rb steht für Phenyl, wobei Phenyl durch eine Gruppe, ausgewählt aus i)–iii), substituiert ist:
    • (i) -Xa-Rc, wobei Xa für -SO-, -SO2-, -NRd oder -CONRe- steht (wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen) und Rc aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxylreste substituiert ist;
    • ii) eine 4- bis 12gliedrige, heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann;
    • iii) -Xa-C1-6-Alkyl-Xb-Rc, wobei Xa und Rc wie oben definiert sind und Xb für -S- steht.
  • Rb steht insbesondere für Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 4-N,N-Dimethylcarbamoylphenyl, 4-(2-Hydroxyethylamino)phenyl, 4-Methylsulfinylphenyl, 4-Mesylphenyl, 4-Aminophenyl, 4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)phenyl und 4-(2-Methylthioethylamino)phenyl.
  • In einem Aspekt der Erfindung steht n vorzugsweise für 1.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung steht n vorzugsweise für 2.
  • In einem Aspekt der Erfindung befindet sich die Gruppe Rb-S(O)n- vorzugsweise para zur -NH-C(O)-gruppe.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung befindet sich die Gruppe Rb-S(O)n- vorzugsweise meta zur -NH-C(O)-gruppe.
  • Das tertiäre Zentrum der Formel (I') -C(OH)(CF3)(Me) hat vorzugsweise die R-Stereochemie.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) bzw. (I') sind die der Beispiele 14, 43, 63, 71, 74, 87, 128, 144, 215 und 355 und deren Salze; und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Prodrugs der Verbindungen der Formel (I); und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen bzw. der Prodrugs.
  • Zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen:
    N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Cyanophenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-2-Chlor-4-[(2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamido]phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-2-Nitro-4-[(2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamido]phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropion säureamid;
    N-[2-(4-Chlorbenzoyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-[2-Carboxy-4-(phenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Brom-2-chlorphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(Biphen-2-yl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Acetylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    2-Hydroxy-2-methyl-N-[2-(phenylsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor- propionsäureamid;
    (R)-N-(4-Brom-2,6-dichlorphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    (R)-N-[2-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    (S)-N-[2-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    (R)-N-[2-Fluor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    (R)-N-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-[2-Chlor-4-(phenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxypropionsäureamid;
    N-(2-Fluor-4-iodphenyl)-2-hydroxypropionsäureamid;
    N-{4-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-fluorphenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-[2-(Hydroxymethyl)-4-iodphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Benzyl-2-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Carbamoyl-4-iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Iod-2-methoxycarbonylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Iod-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Brom-4-methoxycarbonylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-[2-Chlor-4-(benzoylamino)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid;
    N-2-Chlor-4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid;
    N-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    2-Hydroxy-N-(4-methoxy-2-methylphenyl)-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2,3-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(3-Chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Brom-2-trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Chlor-2-benzoylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Chlor-2-trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Chlor-4-mesylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Chlor-4-fluorsulfonylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2,4-Diiodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Brom-4-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Brom-4-butylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(2-Chlor-4-thiocyanatophenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-[2-Fluor-4-(allyloxycarbonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-[2-Fluor-4-{N-[(1,3-diethoxycarbonyl)propyl]carbamoyl}-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid;
    N-(4-Amino-2-chlorphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid;
    N-[2-Chlor-4-(4-aminophenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid;
    und die Beispiele 106, 108, 110–113, 149, 151, 171, 173, 197 und 205;
    und deren Salze und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Ester oder Sulfide dieser Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen bzw. Ester bzw. Sulfide.
  • Zu vorteilhaften Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören Beispiele 184–186 und deren Salze und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Ester oder Sulfide dieser Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen bzw. Ester bzw. Sulfide.
  • Zu bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören Beispiele 15, 114, 171, 172 und 182 und deren Salze und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Ester oder Sulfide dieser Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen bzw. Ester bzw. Sulfide.
  • Zu besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören Beispiele 14 und 87 und deren Salze und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Ester oder Sulfide dieser Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen bzw. Ester bzw. Sulfide.
  • Zu besonderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung Beispiele 1, 2, 13, 16, 54, 86, 104, 212, 213 und 214 und deren Salze und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Ester oder Sulfide dieser Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen bzw. Ester bzw. Sulfide.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung beliebige Verbindungen der Beispiele 1–428 und deren Salze und pharmazeutisch annehmbare, in vivo spaltbare Prodrugs der Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung bzw. der Prodrugs.
  • Bevorzugte Aspekte der Erfindung sind die, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon betreffen.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung schließt der Ausdruck "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein, wobei Verweise auf individuelle Alkylgruppen wie "Propyl" sich jedoch ausschließlich auf die geradkettige Version beziehen. Dies trifft analog auf andere generische Ausdrücke zu. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" vorteilhaft auf Ketten mit 1–6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung bezieht sich der Ausdruck "Alkoxy" auf eine wie oben definierte Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung bezieht sich der Ausdruck "Cycloalkyl" auf cyclische, nichtaromatische Ringe von Kohlenstoffatomen.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung bezieht sich der Ausdruck "Cycloalkoxy" auf eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung schließt der Ausdruck "Halogen", wenn nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung schließt der Ausdruck "Halogenalkyl" eine wie oben definierte Alkylgruppe ein, die durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert ist, einschließlich beispielsweise Trifluormethyl.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung schließt der Ausdruck "Hydroxyalkyl" eine wie oben definierte Alkylgruppe ein, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung schließt der Ausdruck "Aryl" C5-12-aromatische Gruppen ein, die, falls gewünscht und wenn nicht anders definiert, einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl (wobei Alkyl und Alkoxy wie oben definiert sind) tragen. Geeignete Werte für Aryl schließen Phenyl und Naphthyl ein.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet eine wie oben definierte Arylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Geeignete Werte für Aryloxy schließen Phenoxy und Naphth-1-yloxy ein.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" schließt oben definierte Arylgruppen ein, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthalten.
  • Geeignete Werte für "eine 6gliedrige, über Kohlenstoff gebundene Heteroarylgruppe mit 1–3 Stickstoffatomen, wobei ein oder mehrere Ringstickstoffatome unter Bildung des N-Oxids oxidiert sind" schließen Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl-N-oxid und Pyrazinyl-N-oxid ein.
  • Geeignete Werte für "einen über Kohlenstoff gebundenen, 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen" schließen Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ein.
  • Geeignete Werte für "einen über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S" schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl ein.
  • Geeignete Werte für "einen über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 3–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S" schließen Oxadiazolyl, Furazanyl, Triazolyl und Thiadiazolyl ein.
  • Geeignete Werte für, einen "5–6gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S" schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl und Pyrazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ein.
  • Geeignete Werte für eine "5–7gliedrige heterocyclische, nichtaromatische Einheit mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S", schließen Morpholino, Piperazinyl, Piperidinyl, Homopiperazinyl, Oxazolidinyl, Thiazolinyl, Oxazolinyl, Dihydropyranyl und Tetrapyranyl ein.
  • Geeignete Werte für "einen 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S" schließen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl ein.
  • Geeignete Werte für "einen über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–3 Heteroatomen" schließen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl ein.
  • Geeignete Werte für "eine 7–12gliedrige aromatische heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S" schließen Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl ein.
  • Bei einer 4–12gliedrigen heterocyclischen Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann" handelt es sich um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) mono- oder bicyclischen Ring, der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei, wenn nicht anders angegeben, es sich bei (gegebenenfalls vorhandenen) Substituenten um Substituenten an einem Ringkohlenstoff oder -stickstoff handeln kann (wobei, wenn der Ring eine -NH-Einheit enthält, durch die Substitution somit der Wasserstoff ersetzt wird), wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C1-6-Alkylgruppe tragen und eine quaternäre Verbindung bilden kann oder ein Ringstickstoff- und/oder -schwefelatom gegebenenfalls unter Bildung des N-Oxids und/oder der S-Oxide oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Ausdruck "heterocyclische Gruppe" sind Morpholino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Indolyl, Chinolyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, N-Methylpyrrolyl, 4-Pyridon, 1-Isochinolon, 2-Pyrrolidon, 4-Thiazolidon, Pyridin-N-oxid und Chinolin-N-oxid.
  • Eine "4–12gliedrige, nichtaromatische heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S" ist wie im obigen Absatz definiert, schließt jedoch die Verbindungen aus, die voll aromatisch sind.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung schließt "nichtaromatisch" sowohl voll gesättigte Ringe als auch teilweise gesättigte Ringe ein, jedoch keine aromatisch ungesättigten Ringe.
  • Der Ausdruck "heterocyclisch" schließt aromatische und nichtaromatische cyclische Einheiten ein, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthalten.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung schließt, wenn nicht anders angegeben, der Ausdruck "Alkenyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkenylgruppen ein, wobei Verweise auf individuelle Alkenylgruppen wie 2-Butenyl sich jedoch ausschließlich auf die geradkettige Version beziehen. In der vorliegenden Patentanmeldung schließt, wenn nicht anders angegeben, der Ausdruck "Alkinyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkinylgruppen ein, wobei Verweise auf individuelle Alkinylgruppen wie 2-Butinyl sich jedoch ausschließlich auf die geradkettige Version beziehen.
  • Um sämtliche Unklarheiten zu vermeiden, ist, wenn X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR8CO- steht, dies so zu verstehen, daß das die R8-Gruppe tragende Stickstoffatom an Ring C gebunden ist und die Carbonylgruppe an R5 gebunden ist, während, wenn X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel -CONR7- steht, die Carbonylgruppe an Ring C gebunden ist und das die R7-Gruppe tragende Stickstoffatom an R5 gebunden ist. Steht X1 für -NR11SO2-, so ist das die R11-Gruppe tragende Stickstoffatom an Ring C gebunden und die Sulfonylgruppe an R5 gebunden. Dies trifft analog auf ähnliche Gruppen zu. Steht X1 für -NR6-, so ist das die R6-Gruppe tragende Stickstoffatom an Ring C und an R5 gebunden. Steht X1 für -OCO-, so ist das erste Sauerstoffatom an Ring C gebunden und die Carbonylgruppe an R5 gebunden. Steht X1 für -COO-, so ist die Carbonylgruppe an Ring C gebunden und das andere Sauerstoffatom an R5 gebunden. Dies trifft analog auf ähnliche Gruppen zu. Es versteht sich weiterhin, daß, wenn X1 für -NR6- steht und R6 für C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl steht, die C2-3-Alkyleinheit an das Stickstoffatom von X1 gebunden ist, und dies trifft analog auf andere Gruppen zu.
  • Steht X3 für -OCONR49-, so ist der erste Sauerstoff an den Ring Ar2 und die Carbonylgruppe gebunden, während das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe, R49 und R5 gebunden ist.
  • Steht X3 für -NR47SO2-, so ist das Stickstoffatom an Ar2, R47 und die Sulfonylgruppe gebunden, und die Sulfonylgruppe ist an R5 gebunden, und dies trifft analog auf ähnliche Gruppen zu.
  • Um sämtliche Unklarheiten zu vermeiden, ist, wenn eine Gruppe C5-6-Alkyl einen C1-4-Alkoxycarbonylsubstituenten trägt, dies so zu verstehen, daß die Carbonyleinheit an C5-6-Alkyl gebunden ist, und dies trifft analog auf andere Gruppen zu.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung versteht sich, daß eine Verbindung der Formel (I) bzw. ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die gezeichneten Formeln in der vorliegenden Patentschrift nur eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben kann. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen umfaßt, die die PDH-Aktivität erhöhen, und nicht nur auf eine in den gezeichneten Formeln verwendete tautomere Form beschränkt ist. Die gezeichneten Formeln in der vorliegenden Patentschrift können nur eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben, und es versteht sich, daß die Patentschrift alle möglichen tautomeren Formen der gezeigten Verbindungen umfaßt und nicht nur die Formen, von denen es möglich war, sie graphisch wiederzugeben.
  • Es wird dem Fachmann klar sein, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoff- und/oder Schwefelatome enthalten und dementsprechend in optisch aktiver Form oder als ein Racemat vorliegen können und in dieser Form isoliert werden können. Einige Verbindungen können polymorph sein. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen oder stereoisomeren Formen und deren Mischungen umfaßt, die Eigenschaften aufweisen, die sich zum Anheben der PDH-Aktivität eignen, wobei im Stand der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen darzustellen sind (beispielsweise durch Spalten der racemischen Form durch Umkristallisierungsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese, durch enzymatische Racematspaltung (beispielsweise WO 9738124), durch biologische Umwandlung oder durch chromatographische Trennung unter Anwendung einer chiralen stationären Phase), und wie die Wirksamkeit bei der Anhebung der PDH-Aktivität durch die im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt werden kann.
  • Zu den in vivo spaltbaren Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) zählen beispielsweise in vivo hydrolysierbare Ester von Verbindungen der Formel (I), die eine Carboxylgruppe enthalten, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im Körper eines Menschen oder Tieres unter Bildung der Ausgangssäure hydrolysiert wird, beispielsweise ein mit einem C1-6-Alkohol wie Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Propanol oder Butanol oder mit einem Phenol oder Benzylalkohol wie Phenol oder Benzylalkohol oder einem substituierten Phenol oder Benzylalkohol, wobei es sich bei dem Substituenten beispielsweise um eine Halogen- (wie z. B. eine Fluor- oder Chlor-), C1-4-Alkyl- (wie z. B. Methyl-) oder C1-4-Alkoxy- (wie z. B. Methoxy-)Gruppe handelt, gebildeten pharmazeutisch annehmbaren Ester.
  • Zu den in vivo spaltbaren Prodrugs von Verbindungen der Formel (I) zählen beispielsweise auch in vivo hydrolysierbare Amide von Verbindungen der Formel (I), die eine Carboxylgruppe enthalten, beispielsweise ein N-C1-6-Alkyl- oder N,N-Di-1-6-alkylamid wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N,N-Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N,N-Diethylamid.
  • Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) und deren Salze sowohl in solvatisierten als auch in nichtsolvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle solvatisierten Formen, die die PDH-Aktivität erhöhen, umfaßt.
  • Verbindungen der Formel (I) und deren Salze und andere erfindungsgemäße Verbindungen (wie im folgenden definiert) lassen sich durch alle Verfahren darstellen, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Darstellung chemisch verwandter Verbindungen anwenden lassen. Zu diesen Verfahren zählen beispielsweise die in den europäischen Patentanmeldungen mit den Publikationsnummern 0524781, 0617010, 0625516 und in GB 2278054, WO 9323358 und WO 9738124 beschriebenen Verfahren.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon (wobei, wenn nicht anders angegeben, variable Gruppen wie für Formel (I) definiert sind) bereitgestellt, bei dem man:
    • (a) für Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für Hydroxy steht: eine geschützte Verbindung der Formel (II):
      Figure 00580001
      in welcher Pg für eine Alkoholschutzgruppe steht, entschützt;
    • (b) für Verbindungen der Formel (I), in denen Y1, Y2 oder X1 für -C(O)- steht: einen entsprechenden Alkohol der Formel (III):
      Figure 00590001
      in welcher Ring D1 einen der oben für Ring C definierten Werte hat, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten an Ring C durch ArCH(OH) eingenommen wird und Ra1 für eine an Y1, Y2 oder X1 gebundene Gruppe steht (mögliche Werte wie oben definiert), oxidiert;
    • (c) für Verbindungen der Formel (I), in denen Y1, Y2 oder X1 für -C(O)- steht: eine entsprechende Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00590002
      in welcher Ring D2 einen der oben für Ring C definierten Werte hat, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten an Ring C durch Ar-C(-O-(CH2)3-O-)- eingenommen wird und Ra1 wie oben definiert ist, entschützt;
    • (d) für Verbindungen der Formel (I), in denen an Ring C ein R2a-CH2-Substituent gebunden ist, wobei Ra2 für eine Gruppe steht, die über eine -CH2-Einheit an Ring C gebunden ist (mögliche Werte wie oben definiert): eine Verbindung der Formel (III) oder (V):
      Figure 00600001
      in welcher Ring D1 einen der oben für Ring C definierten Werte aufweist, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten an Ring C durch ArC(O)- eingenommen wird, reduziert;
    • (e) für Verbindungen der Formel (I), in denen Ring C einen Ra3-C(O)-Substituenten aufweist, wobei Ra3 für eine aromatische Einheit oder eine Alkenyleinheit steht (mögliche Werte wie oben definiert): eine Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00600002
      in welcher Ring D3 einen der oben für Ring C definierten Werte aufweist, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten an Ring C durch G1 eingenommen wird und G1 für eine Abgangsgruppe steht; mit Kohlenmonoxid und einer Zinnverbindung der Formel (R6)p1Sn(Ra3)p2 (wobei R6 für C1-4-Alkyl steht und p1 + p2 = 4) oder einer Aluminiumverbindung der Formel (R6)p3Al(Ra3)p4 (wobei R6 für C1-4-Alkyl steht und p3 + p4 = 3) behandelt;
    • (f) für Verbindungen der Formel (I), in denen Ring C einen Ra4S(O)- oder R4aS(O)2-Substituenten aufweist, Ra4 für eine über eine Sulfoxid- oder Sulfoneinheit gebundene Gruppe steht (mögliche Werte wie oben definiert) und A-B nicht für SCH2 oder NHCH2 steht: eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für Ra4S steht, oxidiert;
    • (g) für eine Verbindung der Formel (I), in der A-B für -NHC(O)- steht: Verbindungen der Formel (VII):
      Figure 00610001
      wobei J für NH2 steht, mit einer Säure der Formel (VIII):
      Figure 00610002
      wobei X für OH steht, kuppelt;
    • (h) für eine Verbindung der Formel (I), in der A-B für -NHC(O)- steht: ein Anilin der Formel (VII), wobei J für -NH2 steht, mit einem aktivierten Säurederivat der Formel (VIII) kuppelt;
    • (i) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -NHC(O)- oder -NHC(S)- steht und R4 für Hydroxy steht: eine Verbindung der Formel (IX):
      Figure 00620001
      in welcher X für O oder S steht, mit einer Base zum Dianion umsetzt und anschließend das Dianion mit Sauerstoff in Gegenwart eines Reduktionsmittels behandelt; oder mit einer Peroxysäure behandelt;
    • (j) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -NHC(O)- steht: eine Verbindung der Formel (VII), wobei J für Chlor oder Fluor steht, mit einem Alkaliamidanion der Formel (X):
      Figure 00620002
      wobei M für ein Alkalimetall steht, umsetzt;
    • (k) für eine Verbindung der Formel (I), die keine Carbonyleinheiten enthält und in der R4 für Hydroxy steht und R2 = R3: eine Verbindung der Formel (XI):
      Figure 00620003
      wobei R4 für C1-4-Alkyl steht, mit einem Grignard-Reagens der Formel R2MgBr oder R2MgCl oder einem lithiumorganischen Reagens der Formel LiR2 umsetzt;
    • (l) für eine Verbindung der Formel (I), die keine Carbonyleinheiten enthält und in der R4 für Hydroxy steht: eine Verbindung der Formel (XII):
      Figure 00630001
      mit einer Verbindung der Formel R2M, wobei M für ein Alkalimetall steht, oder einer Grignard-Verbindung der Formel R2MgBr oder R2MgCl umsetzt;
    • (m) für eine Verbindung der Formel (I), die einen N-gebundenen Sulfonamid-, einen N-gebundenen N-Alkylsulfonamid- oder einen Sulfinatestersubstituenten, der an Ring C gebunden ist, aufweist: eine entsprechende Verbindung der Formel (XIII):
      Figure 00630002
      in welcher Ring D3 einen der oben für Ring C definierten Werte aufweist, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten am Ring C durch G2 eingenommen wird, wobei G2 für Amino oder Hydroxy steht, mit einem Sulfonylchlorid behandelt;
    • (n) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für Ethinylen steht und R4 nicht für Chlor steht und, wenn R4 für Hydroxy steht, dieser Rest geschützt ist: eine entsprechende Verbindung der Formel (VII), in welcher J für eine Abgangsgruppe steht, mit einem entsprechenden Acetylen der Formel (XIV):
      Figure 00640001
      kuppelt;
    • (o) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für Ethinylen steht und R4 für Hydroxy steht: ein entsprechendes Alkin der Formel (XV):
      Figure 00640002
      in welcher Z für Wasserstoff steht, mit einer Base umsetzt und anschließend mit einem Keton der Formel (XVI):
      Figure 00640003
      behandelt;
    • (p) für eine Verbindung der Formel (I), in der A-B für trans-Vinylen steht: eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für Ethinylen steht, mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert;
    • (q) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für trans-Vinylen steht: eine Verbindung der Formel (XVII):
      Figure 00650001
      dehydratisiert;
    • (r) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für trans-Vinylen steht und R4 für Hydroxy steht: ein Epoxid der Formel (XVIII):
      Figure 00650002
      unter Basenkatalyse öffnet;
    • (s) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -NHCH2- steht: eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -NHC(O)- steht, reduziert;
    • (t) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -OCH2-, -SCH2- oder -NHCH2 steht: ein Ethylenoxid der Formel (XIX):
      Figure 00660001
      mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (VII), in welcher J für -OH, -SH oder -NH2 steht, umsetzt;
    • (u) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -NHC(S)- steht: eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -NHC(O)- steht, mit einem Sulfonierungsmittel umsetzt;
    • (v) eine Verbindung der Formel (I), in welcher Ring C durch ArC(O)- substituiert ist, wobei Ar für eine aromatische Gruppe steht (mögliche Werte wie oben für Formel (I) definiert) und A-B für -NHCO- steht: durch Acylierung einer Verbindung der Formel (I);
    • (w) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -C(O)CH2- steht und R4 für Hydroxy steht, ein Keton der Formel (XX)
      Figure 00660002
      mit einer starken Base umsetzt und anschließend mit einem Keton der Formel (XVI) umsetzt;
    • x) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -C(O)CH2- steht und R4 für Hydroxy steht: eine Verbindung der Formel (XXI):
      Figure 00670001
      in welcher R'' für eine C1-6-Alkylgruppe steht, mit einem Keton der Formel (XVI) umsetzt;
    • y) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -C(O)CH2- steht: eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für Li steht, mit einer Verbindung der Formel (XXII):
      Figure 00670002
      umsetzt;
    • z) für eine Verbindung der Formel (I), in welcher A-B für -C(O)CH2- steht: eine Verbindung der Formel (XXIII):
      Figure 00670003
      mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
      Figure 00680001
      umsetzt;
    • a1) für Verbindungen der Formel (I), in denen Ring C einen PhS-Substituenten aufweist: eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für eine Abgangsgruppe steht, in Gegenwart eines Katalysators mit einem Thiophenol behandelt;
    • b1) für Verbindungen der Formel (I), in denen Ring C einen ArS-Substituenten aufweist, wobei Ar wie oben definiert ist: eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für SH steht, in Gegenwart eines Katalysators mit einer aromatischen Verbindung, die eine Abgangsgruppe enthält, behandelt;
    • c1) für Verbindungen der Formel (I), in denen Ring C einen ArS-Substituenten aufweist, wobei Ar wie oben definiert ist und A-B nicht für NHCO steht: eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für eine Abgangsgruppe steht, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel ArSH behandelt;
    • d1) für Verbindungen der Formel (I), in denen Ring C einen Ra2-NC(O)-Substituenten aufweist, wobei Ra2 für eine Gruppe steht, die über einen Amidlinker gebunden ist (mögliche Werte wie oben definiert): eine Verbindung der Formel (VI), in welcher Ring D3 einen der oben für Ring C definierten Werte aufweist, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten an Ring C durch G1 eingenommen wird und G1 für eine Abgangsgruppe steht; mit Kohlenmonoxid und einem Amin der Formel -Nra2 behandelt; und
    • e1) für Verbindungen der Formel (I), in welchen Ring C einen Ra2-OSO2-Substituenten aufweist, wobei Ra2 für eine Gruppe steht, die über einen Sulfinatesterlinker gebunden ist (mögliche Werte wie oben definiert): eine Verbindung der Formel (VI), in welcher Ring D3 einen der oben für Ring C definierten Werte aufweist, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten am Ring C durch G1 eingenommen wird und G1 für ein Sulfonylchlorid ClO2S- steht; mit einem Alkohol der Formel -Ora2 behandelt; und anschließend, falls erforderlich:
    • i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
    • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder
    • iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  • Beispiele für Reaktionen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) sind im Stand der Technik bekannt. Hierzu zählen beispielsweise:
    • (i) die Bildung einer Hydroxylgruppe als Substituent an einer Aryl- oder Heteroarylgruppe durch Spalten des entsprechenden Alkylethers oder Acyloxyesters. Zweckmäßige Verfahren schließen beispielsweise die Spaltung einer Methoxygruppe mit Bortribromid und die Spaltung einer tert.-Butoxygruppe mit Trifluoressigsäure ein; sowie die Spaltung einer Acetatgruppe unter Verwendung von beispielsweise Lithiumhydroxid in einem niederen Alkohol (wie beispielsweise Methanol oder Ethanol);
    • (ii) die Bildung von R4 als Hydroxy. Eine Verbindung der Formel (I), in der R4 für Chlor steht, läßt sich beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R4 für Hydroxy steht, mit einem Reagens wie Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 70°C darstellen. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie N,N-Dimethylformamid erfolgen.
  • Pg ist eine Alkoholschutzgruppe; geeignete Werte von Pg sind Gruppen wie Benzylgruppen, Silylgruppen oder Acetylschutzgruppen.
  • Steht G1 für eine Abgangsgruppe, so sind Brom, Iod oder Triflat geeignete Werte.
  • Handelt es sich bei der Formel (VIII) um ein aktiviertes Säurederivat, so zählen zu den für X geeigneten Werten Halogen (beispielsweise Chlor oder Brom), Anhydride und Aryloxygruppen (beispielsweise Phenoxy oder Pentafluorphenoxy).
  • In der Formel (X) steht M für ein Alkalimetall; als Werte für M eignen sich beispielsweise Natrium oder Lithium. Geeignete Werte für M in Formel (XII) schließen Lithium ein.
  • In Formel (VII), in der J für eine Abgangsgruppe steht, eignen sich als Werte Brom, Iod oder Triflat.
  • Spezifische Bedingungen für die obigen Reaktionen sind wie folgt:
    • (a) Beispiele für zum Entschützen eines Alkohols der Formel (II) geeignete Reagentien sind:
    • 1) wenn Pg für Benzyl steht:
    • (i) Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium/Aktivkohle-Katalysators, d. h. Hydrogenolyse; oder
    • (ii) Wasserstoffbromid oder Wasserstoffiodid;
    • 2) wenn Pg für eine Silylschutzgruppe steht:
    • (i) Tetrabutylammoniumfluorid; oder
    • (ii) wäßrige Flußsäure;
    • 3) wenn Pg für Acetyl steht:
    • (i) eine milde wäßrige Base, beispielsweise Lithiumhydroxid. Die Umsetzung läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid durchführen und kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 100°C durchgeführt werden.
    • (b) Diese Bedingungen sind im Stand der Technik gut bekannt; man kann beispielsweise geeignete Oxidationsmittel wie Pyridiniumdichromat und Lösungsmittel wie Methanol oder Dichlormethan verwenden.
    • (c) Für diese Entschützung läßt sich zweckmäßigerweise eine gesättigte wäßrige Säure wie Oxalsäure oder eine Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure einsetzen. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol) oder in Mischungen von Lösungsmittelpaaren wie Wasser/Dichlormethan, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Aceton durchgeführt werden.
    • (d) Es lassen sich Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid (für Verbindungen der Formel (V), die Verbindungen der Formel (III) liefern) und Triethylsilan (für Verbindungen der Formel (III)) verwenden. Eine Reduktion mit Natriumborhydrid wird zweckmäßigerweise in Lösungsmitteln wie beispielsweise einem niederen Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol) durchgeführt, und eine Reduktion mit Triethylsilan wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Trifluormethylsulfonsäure durchgeführt.
    • (e) Diese Reaktion mit der Zinnverbindung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C und in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Umsetzung mit der Aluminiumverbindung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines ähnlichen Katalysators und bei einer ähnlichen Temperatur und in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran.
    • (f) Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Kaliumpermanganat, OXONE, Natriumperiodat, tert.-Butylhydroperoxid (als Lösung in Toluol), Persäuren (wie beispielsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure), Wasserstoffperoxid, TPAP (Tetrapropylammoniumperruthenat) oder Sauerstoff. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Wasser, Essigsäure oder einer Mischung von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 100°C durchgeführt.
    • (g) Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels durchgeführt werden. Als geeignete Kupplungsmittel lassen sich im Stand der Technik bekannte Standardpeptidkupplungsreagentien einsetzen, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Di-alkyl-pyridinen (wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tert.-butylpyridin) oder 2,6-Diphenyl pyridin. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylacetamid, Dichlormethan, Benzol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Kupplungsreaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt werden.
    • (h) Diese Kupplung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin, 2,6-Di-alkyl-pyridinen (wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tert.-butylpyridin) oder 2,6-Diphenylpyridin, erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylacetamid, Dichlormethan, Benzol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Kupplungsreaktion läßt sich zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchführen.
    • (i) Geeignete Basen, die ein Dianion liefern, sind starke Basen wie Lithiumdialkylamide (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid). Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Triphenylphosphin. Als Peroxysäure eignet sich beispielsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure. Die Umsetzungen können zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether durchgeführt werden.
    • (j) Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 100°C und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, DMSO oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Steht R4 für Hydroxy, so wird das entsprechende Dianion gebildet.
    • (k) Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 20°C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 20°C, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether durchgeführt werden.
    • (l) Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 25°C und in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt werden.
    • (m) Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt werden. Bei N-gebundenen N-Alkylsulfonamiden schließt sich eine Alkylierung, beispielsweise mit einem Alkyliodid oder -bromid, an. Die Alkylierungsreaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Aceton in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat durchgeführt werden.
    • (n) Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie einer Kombination von Kupfer(I)-iodid und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Palladium(II)-acetat durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, oder in einem basischen Lösungsmittel wie Diethylamin (DEA) oder Triethylamin (TEA), und bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 110°C erfolgen.
    • (o) Als Basen eignen sich beispielsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA), n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis –40°C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von –70 bis –40°C, und in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt werden.
    • (p) Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C durchgeführt werden.
    • (q) Diese Umsetzung läßt sich zweckmäßigerweise in Gegenwart eines sauren Katalysators (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200°C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, durchführen.
    • (r) Die Öffnung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethern oder Toluol, erfolgen. Bevorzugt sind Ether wie Tetrahydrofuran. Als Basen eignen sich beispielsweise Kalium-tert.-butanolat oder Natriumhydrid. Die Öffnung kann bei einer Temperatur im Bereich von –50 bis 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C, erfolgen.
    • (s) Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Boran. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß in Lösungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt werden.
    • (t) Steht J für -OH oder -SH, so läßt sich die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid oder Triethylamin, durchführen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0°C bis Rückfluß in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Diethylether erfolgen. Steht J für -NH2, so kann die Reaktion zweckmäßigerweise nach der in JOC (1999), 64, S. 287–289, beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von Kupfer(I)-triflat als Katalysator durchgeführt werden.
    • (u) Als Sulfonierungsreagentien eignen sich beispielsweise Phosphorpentasulfid oder Lawessons Reagens (2,4- Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid). Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin erfolgen. Als Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich beispielsweise Toluol, Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxan oder Acetonitril. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß durchgeführt.
    • (v) Acylierungsmittel wie Carbonsäuren oder Derivate davon können in Gegenwart des entsprechenden Aktivierungsreagens wie beispielsweise Polyphosphorsäure eingesetzt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200°C unter Anwendung eines Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, DMSO oder Ethylenglykol erfolgen, wobei sich, falls erforderlich, (2) die Bildung eines Amids wie oben in (g) oder (h) beschrieben anschließt (Staskum, B., J. Org. Chem. (1964), 29, 2856–2860; Ohnmacht C., J. Med. Chem. (1996), 39, 4592–4601).
    • (w) Geeignete starke Basen sind beispielsweise:
    • i) Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –78 bis 25°C durchgeführt.
    • ii) Lithiumdiisopropylamid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –78 bis 25°C durchgeführt.
    • (x) R'' steht vorzugsweise für Methyl. Diese Umsetzung kann in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Titantetrachlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –78 bis 50°C.
    • (y) Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –78 bis 100°C durchgeführt.
    • (z) Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise unter Friedel-Crafts-Standardbedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Nitrobenzol bei einer Temperatur von 0 bis 150°C durchgeführt.
    • a1) Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)-chlorid oder eine stoichiometrische Menge an Kupfer(I)-oxid. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, einer Mischung von Pyridin und Chinolin, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder Toluol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt werden.
    • b1) Als Abgangsgruppen eignen sich beispielsweise Halogen oder Triflat. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)-chlorid oder eine stoichiometrische Menge an Kupfer(I)-oxid. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol oder einer Mischung von Pyridin und Chinolin oder N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriummethanolat, falls erforderlich, bei einer Temperatur von 25–180°C durchgeführt werden.
    • c1) Eine geeignete Abgangsgruppe ist Fluor. Eine geeignete Base ist Kaliumcarbonat. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 200°C und in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, DMSO oder Ethylenglykol durchgeführt werden.
    • d1) Diese Umsetzung mit einem Amin wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß und in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Dimethylsulfoxid oder unter Verwendung eines Amins als das erforderliche Lösungsmittel wie beispielsweise Tributylamin durchgeführt.
    • e2) Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Diethylether, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt werden.
  • Wenn die für die oben beschriebenen Vorschriften erforderlichen Ausgangsmaterialien nicht im Handel erhältlich sind, können sie durch Vorschriften dargestellt werden, die aus Standardverfahren der organischen Chemie, Verfahren analog der Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen oder Verfahren analog der oben beschriebenen Vorschrift bzw. den in den Beispielen beschriebenen Vorschriften ausgewählt sind, dargestellt werden.
  • Es wird beispielsweise einleuchten, daß bestimmte der gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Substituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch aromatische Standardsubstitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder bevor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren gebildet werden können und als solche mit in den Verfahrensaspekt der Erfindung fallen. Zu solchen Umsetzungen und Modifikationen zählen beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch eine aromatische Substitutionsreaktion, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Spezielle Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; und die Einführung einer Halogengruppe ein. Spezifische Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickel-Katalysator oder durch Behandeln mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen; die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure unter Erhitzen oder mit 3-Chlorperoxybenzoesäure, ein.
  • Spezifische Beispiele für die zur Darstellung der oben beschriebenen Ausgangsmaterialien angewandten Verfahren werden in den folgenden Beispielen erläutert, sind jedoch nicht hierauf beschränkt, wobei, wenn nicht anders angegeben, variable Gruppen wie für Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
  • 1) Darstellung von Verbindungen der Formel (II)
    • a) Verbindungen der Formel (II), in denen A-B für -OCH2-, -SCH2- oder -NHCH2- steht, lassen sich darstellen, indem man die entsprechende Verbindung der Formel (VII), in welcher J für -OH, -SH oder -NH2 steht, in Gegenwart einer Base wie einem Alkalihydrid (z. B. Natriumhydrid) in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückfluß mit einer Verbindung der Formel (XXV):
      Figure 00800001
      in welcher Z für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Mesylat, steht, behandelt. Eine Verbindung der Formel (XXV), in welcher Z für Mesylat steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XXV), in welcher Z für OH steht, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan und bei einer Temperatur von etwa –78 bis 25°C mit Methansulfonylchlorid umsetzt. Verbindungen der Formel (XXV), in denen Z für OH steht, werden dargestellt, indem man eine Verbindung der Formel (VIII), in welcher X für OH steht und R4 für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, oder eine Verbindung der Formel (XXVI):
      Figure 00800002
      in welcher E für eine Carboxylschutzgruppe (z. B. Me) steht und R4 für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 25°C reduziert.
    • b) Eine Verbindung der Formel (II), in welcher A-B für -NHC(O)- steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für -NH2 steht, mit einer Verbindung der Formel (VIII), in welcher X für OH steht und R4 für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, auf eine Weise analog der für Vorschrift (g) oder (h) von Darstellungen einer Verbindung der Formel (I) oben beschriebenen. Verbindungen der Formel (VIII), in denen X für OH steht und R4 für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, lassen sich nach herkömmlichen Vorschriften darstellen. Beispielsweise die Spaltung der Estergruppe einer Verbindung der Formel (XXVI), in welcher E für eine Carboxylschutzgruppe (z. B. Me) steht, unter Standardbedingungen wie milden alkalischen Bedingungen, beispielsweise wäßrigem Lithiumhydroxid. Verbindungen der Formel (XXVI), in denen R4 für geschütztes Hydroxy steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XXVI), in der R4 für Hydroxy steht, durch Umsetzung mit einer Verbindung wie Benzylchlorid oder Benzylbromid (in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid und gegebenenfalls mit einem Katalysator wie Natrium- oder Ammoniumiodid, wodurch man eine Benzylschutzgruppe erhält) oder einem der bekannten herkömmlichen Silylierungsmittel, die für solche Zwecke verwendet werden (beispielsweise 2-Trimethylsilylethoxymethylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie N,N-Dimethylaminopyridin) schützt. Verbindungen der Formel (XXVI), in denen R4 für Hydroxy steht, werden dargestellt, indem man eine Säure der Formel (VIII), in welcher X für OH steht, durch eine herkömmliche Veresterungsvorschrift wie der Umsetzung mit einem C1-6-Alkohol (z. B. Methanol) in Gegenwart eines sauren Katalysators (beispielsweise Schwefelsäure) verestert.
    • c) Eine Verbindung der Formel (II), in welcher A-B für Ethinylen steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für eine Abgangsgruppe wie Brom, Iod oder Triflat steht, mit einem Acetylen der Formel (XXVII)
      Figure 00820001
      in welcher, wenn R4 für geschütztes Hydroxy steht, in Gegenwart eines Katalysators wie einer Kombination von Kupfer(I)-iodid und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Palladium(II)-acetat umsetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol oder in einem basischen Lösungsmittel wie Diethylamin oder Triethylamin und bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 110°C durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (XXVII), in welcher R4 für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, läßt sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXVII), in welcher R4 für OH steht, mit einem herkömmlichen Reagens zum Schützen von Hydroxylgruppen, wie oben und im folgenden beschrieben, darstellen.
    • d) Eine Verbindung der Formel (II), in welcher A-B für trans-Vinylen steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XXVIII):
      Figure 00830001
      in welcher M für eine Alkylmetallgruppe wie Trialkylzinn (beispielsweise Tributyl- oder Trimethylzinn) oder ein Bisalkyloxyboran (beispielsweise Catechinboran) steht und R4 für geschütztes Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel (VII), in welcher J für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Iodid, Bromid oder Triflat steht, in Gegenwart eines Katalysators wie Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) umsetzt. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0–150°C unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (XXVIII) läßt sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXVII)
    • i) mit einem Mittel wie Catechinboran unter Bildung der Vinylboranverbindung der Formel (XXVIII), in welcher M für Catechinboran steht; oder
    • ii) einem Trialkylzinnhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Radikalketteninitiators wie beispielsweise Aza-bis-isobutyronitril oder unter Verwendung eines mit einer starken Base (wie Alkyllithium) vorbehandelten Trialkylzinnhydrids und Kupfer(I)-Cyanid oder unter Verwendung eines Übergangmetallkatalysators wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXVIII), in welcher M für Trialkylzinn steht, darstellen.
  • Diese Reaktionen können zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Xylol bei einer Temperatur von 0–150°C unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXVII) lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkalimetallacetylid (beispielsweise Lithiumacetylid) oder Erdalkaliacetylid (beispielsweise Magnesiumacetylid) umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan und bei einer Temperatur von –100 bis 25°C durchgeführt werden.
  • 2) Darstellung einer Verbindung der Formel (IV)
    • a) Eine Verbindung der Formel (IV), in welcher A-B für Ethinylen und R4 für OH steht, läßt sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (XXIX):
      Figure 00840001
      in welcher Ring D5 einen der oben für Ring C definierten Werte aufweist, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten an Ring C durch Ar(-C-O-(CH2)3-O- eingenommen wird, mit einer Base wie einer Alkyllithiumverbindung (beispielsweise Butyllithium) umsetzt und anschließend ein Keton der Formel (XVI) zugibt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –100 bis etwa –40°C und in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylether oder 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt werden.
    • b) Eine Verbindung der Formel (IV), in welcher A-B für trans-Vinylen steht, läßt sich durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (IV), in welcher A-B für Ethinylen steht, mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran darstellen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa –40 bis etwa 40°C durchgeführt werden.
    • c) Eine Verbindung der Formel (XXIX) läßt sich darstellen, indem man das entsprechende Keton in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure (TsOH) und unter Rückfluß in einem Lösungsmittel wie Toluol unter Verwendung eines Wasserabscheiders oder getrockneter Molekularsiebe mit 1,3-Propandiol umsetzt.
  • 3) Darstellung einer Verbindung der Formel (VI)
    • a) Eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für Halogen wie beispielsweise Brom oder Iod steht, läßt sich darstellen, indem man (1) eine entsprechende Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für Nitro steht, in Gegenwart einer wäßrigen Säure wie Essigsäure mit einem Reduktionsmittel wie Zinn(II)-chlorid behandelt, wodurch man das entsprechende Amin erhält, und anschließend (2) das Amin mit einer Kombination von Salpetersäure und Schwefelsäure oder tert.-Butylnitrit zum Diazotieren behandelt und danach (3) die diazotierte Verbindung mit einem entsprechenden Kupfer(I)-halogenid wie beispielsweise Kupfer(I)-bromid oder Kaliumiodid behandelt.
    • b) Eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für SH steht, läßt sich darstellen:
    • (1) indem man eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Triflat steht, unter Palladiumkatalyse mit Triisopropylsilanthiolat kuppelt, wie von Arnould et al. in Tet. Let. (1996), 37 (26), S. 4523 beschrieben, und anschließend mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von –78 bis etwa 25°C entschützt; oder
    • (2) durch eine Pummerer-Umlagerung, wie in Tet. Let. (1984), 25 (17), S. 1753 beschrieben, einer Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für CH3S(O)- steht, die sich aus einer Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Triflat steht, mit einer palladiumkatalysierten Kupplung mit Methanthiol, wie beispielsweise in Zheng et al. in J. Org. Chem. (1998), 63, S. 9606 beschrieben, und anschließende Oxidation des so erhaltenen Sulfids zum entsprechenden Sulfoxid unter Verwendung von beispielsweise tert.-Butylhydroperoxid als Oxidationsmittel darstellen läßt; oder
    • (3) indem man eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für SO2Cl steht, durch Reduktion des Sulfonylchlorids mit einem kleinen Überschuß von beispielsweise Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Dimethylformamid reduziert und anschließend sauer aufarbeitet.
    • c) Eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für SO2Cl steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VI), in welcher G1 für H steht, unter Standardbedingungen mit Chlorsulfonsäure behandelt.
  • 4) Darstellung von Verbindungen der Formel (XII)
  • Eine Verbindung der Formel (XII), in welcher A-B für Ethinylen steht, läßt sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (XV), in welcher Z für eine Schutzgruppe wie beispielsweise Trimethylsilyl steht, mit einer Fluoridbase (beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF)) und einem Säurechlorid der Formel R3-CO-Cl behandelt und so die gewünschte Verbindung herstellt.
  • 5) Darstellung von Verbindungen der Formel (VII)
  • Eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für Halogen steht, läßt sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (VII), in welcher J für Nitro steht, mit (1) Zinn(II)-chlorid oder (2) Eisenstaub und konzentrierter Salzsäure in 95%igem Ethanol behandelt und so die Nitrogruppe reduziert und dadurch das entsprechende Amin bildet; (2) das Amin kann dann beispielsweise mit einem Nitrit (wie tert.-Butylnitrit oder Natriumnitrit in Gegenwart einer Mineralsäure) unter Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes behandelt werden, das wiederum mit einem Kupfer(I)-Salz (wie Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(I)-chlorid) oder Kaliumiodid behandelt werden kann. Die Diazotierungs- und Verdrängungsreaktionen können in einem Lösungsmittel wie Acetonitril und bei einer Temperatur von 0 bis 25°C durchgeführt werden.
  • 6) Darstellung von Verbindungen der Formel (XIV)
  • Eine Verbindung der Formel (XIV), in welcher R4 für OH steht, läßt sich darstellen, indem man ein entsprechendes Keton der Formel (XVI) mit einem Alkaliacetylid (beispielsweise Lithiumacetylid) oder einem Erdalkaliacetylid (beispielsweise Magnesiumacetylid) umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan und bei einer Temperatur von etwa –100 bis etwa 25°C durchgeführt werden.
  • 7) Darstellung von Verbindungen der Formel (XIII)
  • Eine Verbindung der Formel (XIII), in welcher G2 für Amino und A-B für NHCO steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XIII), in welcher G2 für Nitro steht, unter Standardbedingungen beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Zinn(II)-chlorid oder Eisenstaub in Verbindung mit konzentrierter Säure oder unter Verwendung von auf Aktivkohle geträgertem Palladiummetall und Wasserstoffgas in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol (Methanol oder Ethanol) oder Essigsäureethylester behandelt.
  • 8) Darstellung von Verbindungen der Formel (VII)
    • i) Eine Verbindung der Formel (VII), in welcher R1 für ortho-Halogen oder ortho-Hydroxy steht und J für -NH2 steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XXX):
      Figure 00880001
      in welcher sich die Aminogruppe in einer Stellung ortho zur Nitrogruppe befindet, mit (1) einer Kombination von Salpetersäure und Schwefelsäure oder tert.-Butylnitrit zur Diazotierung behandelt und danach (2) die diazotierte Verbindung mit einem entsprechenden Kupfer(I)-halogenid wie beispielsweise Kupfer(I)-bromid oder -chlorid behandelt oder in verdünnter Schwefelsäure unter Bildung des entsprechenden Phenols erhitzt, und anschließend (3) die Nitrogruppe reduziert (siehe 8) ii) oder 7)). Die Diazotierungs- und Verdrängungsreaktionen können in einem Lösungsmittel wie Acetonitril und bei einer Temperatur von 0–25°C durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (XXX) läßt sich beispielsweise gemäß Vorschriften ähnlich den in J. Med. Chem., (1975), 18, 1164 beschriebenen darstellen.
    • ii) Eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für -NH2 steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XXXI):
      Figure 00890001
      unter Standardbedingungen beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Zinn(II)-chlorid oder Eisenstaub in Verbindung mit konzentrierter Säure oder unter Verwendung von auf Aktivkohle geträgertem Palladiummetall und Wasserstoffgas in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol (Methanol oder Ethanol) oder Essigsäureethylester reduziert.
    • iii) Eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für NH2 steht, R1 für -NO2 steht und Ring C durch ArSO2 substituiert ist: Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXII):
      Figure 00890002
      in welcher Ring D4 die oben für Ring C definierten Werte aufweist, wobei jedoch die Stelle eines der möglichen Substituenten an Ring C durch ArSO2 eingenommen wird, mit Salpetersäure, mit anschließender Behandlung der nitrierten Verbindung unter milden alkalischen Bedingungen (d. h. unter Verwendung einer Base wie Lithiumhydroxid) zum Abspalten der Acetatgruppe, wodurch man das Amin erhält.
    • iv) Eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für -OH steht, läßt sich durch Diazotieren einer Verbindung der Formel (VII), in welcher J für -NH2 steht, unter Standardbedingungen, und anschließendes Erhitzen der so erhaltenen Verbindung in verdünnter Schwefelsäure darstellen.
    • v) Eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für -SH steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für eine Abgangsgruppe (beispielsweise Fluor oder Chlor) steht, mit einem Überschuß an Methanethiol in Gegenwart von Natriumhydrid behandelt.
    • vi) Eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für Li steht, läßt sich durch
    • a) Halogen-Metall-Austausch darstellen. Beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VII), in welcher J für Br oder I steht; mit einem lithiumorganischen Reagens wie n-Butyllithium oder t-Butyllithium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur wie –100––50°C.
    • b) Für Verbindungen, in denen R1 für einen orthodirigierenden, metallierenden Substituenten steht, durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XXIII) mit einer Alkyllithiumbase. Eine Übersicht über Umsetzungen dieses Typs gibt V. Snieckus, Chem. Rev, 1990, 90, 879–933.
  • 9) Racematspaltung von Verbindungen der Formel (VIII), in denen X für OH steht
  • Benötigt man die in die Enantiomere getrennte Säure, so läßt sich diese durch eines der für die Darstellung von optisch aktiven Formen bekannten Verfahren darstellen (beispielsweise durch die Umkristallisierung des chiralen Salzes {beispielsweise WO 9738124}, durch enzymatische Racematspaltung, durch biologische Umwandlungen oder durch chromatographische Auftrennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase). Benötigt man beispielsweise eine optisch aktive (R)-(+)-Säure, so läßt sich diese durch das Verfahren von Schema 2 in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 9738124 für die Darstellung der (S)-(–)-Säure darstellen, d. h. unter Anwendung des ebenfalls für die Darstellung der (S)-(–)-Säure beschriebenen klassischen Verfahrens zur Racematspaltung in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 0524781 , wobei allerdings (1S,2R)-Norephedrin anstelle von (S)-(–)-1-Phenylethylamin verwendet werden kann.
  • 10) Darstellung von Verbindungen der Formel (XV)
  • Eine Verbindung der Formel (XV), in welcher Z für H steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für eine Abgangsgruppe wie Brom, Iod oder Triflat steht, in Gegenwart eines Katalysators wie eine Kombination von Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und Kupfer(I)-iodid in Diethylamin oder Triethylamin mit Trimethylsilylacetylen umsetzt und anschließend zum Entfernen der Trimethylsilylgruppe mit einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat) in einem C1-6-Alkohol (wie Methanol) als Lösungsmittel behandelt.
  • 11) Darstellung von Verbindungen der Formel (XVII)
  • Eine Verbindung der Formel (XVII) läßt sich durch Reduktion unter Standardbedingungen, beispielsweise unter Verwendung eines Hydrids wie Natriumborhydrid, aus einer Verbindung der Formel (XXXIII):
    Figure 00920001
    darstellen.
  • Eine Verbindung der Formel (XXXIII) läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII), in welcher J für Me steht, mit einer starken Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –78 bis 100°C deprotoniert und anschließend ein Amid der Formel (XXXIV):
    Figure 00920002
    in welchem R19 und R20 jeweils unabhängig für C1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, stehen oder zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5–7gliedrigen Ring bilden, zugibt.
  • Ein Amid der Formel (XXXIV) läßt sich aus einer Säure der Formel (VIII) oder einem reaktiven Derivat davon darstellen, indem man mit einem Hydroxylamin der Formel R19(R20O)NH unter Standardbedingungen wie den in Verfahren (g) oder (h) oben für die Darstellung einer Verbindung der Formel (I) beschriebenen umsetzt.
  • 12) Darstellung von Verbindungen der Formel (XVIII)
  • Eine Verbindung der Formel (XVIII) läßt sich aus einem Diol der Formel (XXXV):
    Figure 00930001
    unter Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, beispielsweise Bis[α,α-bis(trifluormethyl)benzolmethanolato]diphenylschwefel, darstellen.
  • 13) Darstellung von Verbindungen der Formel (XIX)
  • Eine Verbindung der Formel (XIX) läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XVI) mit einem Trimethylsulfoniumsalz (wie Trimethylsulfoniumiodid) und einer Base (wie einem Alkalihydroxid) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan behandelt.
  • 14) Darstellung von Verbindungen der Formel (XX)
  • Verbindungen der Formel (XX) lassen sich durch im Stand der Technik gut bekannte Synthesereaktionen darstellen, beispielsweise:
    • i) eine Friedel Crafts-Acylierung einer Verbindung der Formel (XXIII) mit Acetylchlorid unter Bedingungen wie den in (z) oben beschriebenen.
    • ii) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), in welcher J für Li steht, mit einem Amid der Formel (XXXVI):
      Figure 00940001
      unter Bedingungen wie den oben in 8) vi) b) beschriebenen.
    • iii) der Oxidierung einer Verbindung der Formel (XXXVII):
      Figure 00940002
  • 15) Darstellung von Verbindungen der Formel (XXI)
  • Verbindungen der Formel (XXI) können aus Verbindungen der Formel (XX) dargestellt werden, indem man mit einer Base wie Lithiumdiisopropylamid oder Triethylamin und einem Silylierungsmittel wie Trimethylsilylchlorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder mit Trimethylsilyltriflat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan behandelt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –78 bis 70°C durchgeführt werden.
  • 16) Darstellung von Verbindungen der Formel (XXII)
  • Verbindungen der Formel (XXII) lassen sich aus einer Säure der Formel (XXXVIII):
    Figure 00950001
    oder einem reaktiven Derivat davon darstellen, indem man mit einem Hydroxylamin der Formel R19(R20O)NH unter Standardbedingungen wie den oben in Verfahren (g) oder (h) für die Darstellung einer Verbindung der Formel (I) beschriebenen umsetzt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Formel (I') bereitgestellt, bei dem man eines der Verfahren a), f), g), h), i) oder l) anwendet und anschließend, falls erforderlich:
    • i) eine Verbindung der Formel (I') in eine andere Verbindung der Formel (I') umwandelt;
    • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder
    • iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  • Es sei angemerkt, daß viele der Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen synthetischen Verfahren im Handel erhältlich und/oder ausführlich in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben sind, oder aus im Handel erhältlichen Verbindungen unter Anwendung von entsprechend angepaßten, in der wissenschaftlichen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
  • Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen notwendig/wünschenswert sein könnte, gegebenenfalls vorhandene empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Dem Fachmann ist bekannt, in welchen Fällen ein Schützen notwendig bzw. wünschenswert ist und welche Verfahren sich zum Schützen eignen. Wenn Reaktionsteilnehmer Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy enthalten, kann es somit wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
  • Eine für eine Amino- oder Alkylaminogruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen notwendigerweise von der ausgewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeignete Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine t-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandeln mit einer geeigneten Säure wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder TFA entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Leins-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), entfernt werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropyl amin, oder mit Hydrazin entfernen läßt.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen richten sich notwendigerweise nach der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu läßt sich eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernen.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für Phenol ist beispielsweise ein Alkylether, beispielsweise Methyl, ein Silylether, beispielsweise Trimethylsilylether oder t-Butyldimethylsilylether, ein Oxyalkylether, beispielsweise Methoxymethylether oder Methoxyethoxymethylether, oder ein Ester, beispielsweise Acetat oder Benzoat. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen richten sich notwendigerweise nach der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise einen Alkylether durch Behandeln mit einem geeigneten Reagens wie Iodtrimethylsilan oder einer geeigneten Lewis-Säure wie Bortribromid entfernen. Alternativ dazu läßt sich ein Silylether durch säure- oder fluoridionenkatalysierte Hydrolyse entfernen. Alternativ dazu kann man Oxyalkylether durch Behandeln mit einer geeigneten Säure wie Essigsäure oder Salzsäure entfernen. Alternativ dazu kann man Ester durch Hydrolyse mittels einer geeigneten Säure oder geeigneten Base entfernen.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die sich beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernen läßt, oder beispielsweise eine t-Butylgruppe, die sich beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie TFA, entfernen läßt, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die sich beispielsweise durch Hydrieren über einen Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernen läßt.
  • Die Schutzgruppen können unter Anwendung herkömmlicher, im Stand der chemischen Technik gutbekannter Verfahren auf einer passenden Stufe in der Synthese entfernt werden.
  • In Fällen, in denen die Verbindungen der Formel (I) so basisch oder sauer sind, daß sie stabile saure oder basische Salze bilden, kann die Verabreichung der Verbindung als Salz angebracht sein, und pharmazeutisch annehmbare Salze lassen sich durch herkömmliche Verfahren wie die im folgenden beschriebenen darstellen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind beispielsweise organische Säureadditionssalze, die mit Säuren gebildet werden, die ein physiologisch annehmbares Anion geben, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Tartrat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α-Glycerophosphat. Möglich ist auch die Bildung geeigneter anorganischer Salze wie Sulfat, Nitrat und Hydrochlorid.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze lassen sich durch dem Stand der Technik gutbekannten Standardvorschriften erhalten, beispielsweise indem man eine ausreichend basische Verbindung der Formel (I) (oder deren Ester) mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch annehmbares Anion liefert, umsetzt. Bei den meisten erfindungsgemäßen Verbindungen ist es weiterhin möglich, ein entsprechendes Alkali- (z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-) oder Erdalkali- (z. B. Kalzium-) -salz durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I) (und in einigen Fällen dem Ester) mit einem Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder -alkoholats (z. B. dem Ethanolat oder Methanolat) in wäßrigem Medium, gefolgt von herkömmlichen Aufreinigungsverfahren, darzustellen.
  • In vivo spaltbare Ester von erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Kuppeln mit einer pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäure oder einem aktivierten Derivat davon darstellen. Die Kupplung kann beispielsweise erfolgen, indem man eine Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Säurechlorid (beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Benzoylchlorid) oder Säureanhydrid (beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid) in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin behandelt. Dem Fachmann wird bewußt sein, daß andere geeignete Carbonsäuren (einschließlich ihrer aktivierten Derivate) für die Bildung von in vivo spaltbaren Estern im Stand der Technik bekannt sind, und diese sollen ebenfalls mit in den Schutzbereich der Erfindung fallen. Es ist weiterhin möglich, daß sich Katalysatoren wie 4-Dimethylaminopyridin nützlich verwenden lassen.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, und diese neuen Zwischenprodukte werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Identifizierung von Verbindungen, die die PDH-Aktivität erhöhen. Diese Eigenschaften können beispielsweise unter Anwendung einer oder mehrerer der unten beschriebenen Vorschriften untersucht werden.
  • (a) Anheben der PDH-Aktivität in vivo
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zum Anheben der PDH-Aktivität bestimmt. Für PDH-Kinase codierende cDNA läßt sich durch die Polymerase-Kettenreaktion (Polymerase Chain Reaction, PCR) und anschließendes Klonen erhalten. Diese kann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, so daß man ein Polypeptid mit PDH-Kinaseaktivität erhält. So wurde beispielsweise gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Escherichia coli (E. coli) erhaltene Ratten-PDH-Kinase-II (rPDHKII) PDH-Kinase-Aktivität zeigt.
  • Im Fall von rPDHKII (Genbank-Zugangsnummer U10357) wurde ein für das Protein codierendes 1,3 kb-Fragment durch PCR aus Rattenleber-cDNA isoliert und in einen Vektor (beispielsweise pQE32 – Quiagen Ltd.) kloniert. Das rekombinante Konstrukt wurde in E. coli (beispielsweise M15pRep4 – Quiagen Ltd.) transformiert. Die rekombinanten Klone wurde identifiziert und die Plasmid-DNA wurde isoliert und einer DNA-Sequenzanalyse unterzogen. Für die Expressionsarbeiten wurde ein Klon mit der erwarteten Nukleinsäuresequenz ausgewählt. Details der Verfahren zum Zusammenbau rekombinanter DNA-Moleküle und der Expression rekombinanter Proteine in bakteriellen Systemen finden sich in Standardtexten, beispielsweise Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Andere bekannte PDH-Kinasen zum Einsatz in Assays können auf ähnliche Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression der rPDHKII-Aktivität wurden die Zellen des E.-coli-Stamms M15pRep4 mit dem die rPDHKII-cDNA enthaltenden pQE32-Vektor transformiert. Dieser Vektor baut in den N-terminus des Proteins einen 6-His-Tag ein. Die E. coli wurden bis zu einer optischen Dichte von 0,6 (600 nM) kultiviert, und die Proteinexpression wurde durch Zugabe von 10 μM Isopropylthio-β-galactosidase induziert. Die Zellen wurden 18 Stunden lang bei 18°C kultiviert und durch Zentrifugieren geerntet. Die resuspendierte Zellpaste wurde durch Homogenisieren lysiert, und unlösliches Material wurde durch 1stündiges Zentrifugieren bei 24000 xg entfernt. Das mit dem 6-His-Tag versehene Protein wurde mit einer Matrix (Quiagen) aus nickelchelatisierendem Nitrilotriessigsäureharz (Ni-NTA: Quiagen Ltd.) aus dem Überstand entfernt, wobei das Harz mit 20 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethanhydrochlorid, 20 mM Imidazol, 0,5 M Natriumchlorid, pH 8,0, gewaschen wurde, bevor das gebundene Protein mit einem 20 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethanhydrochlorid, 200 mM Imidazol, 0,15 M Natriumchlorid, pH 8,0, enthaltenden Puffer eluiert wurde. Eluierte Fraktionen, die das 6-His-Protein enthielten, wurden gepoolt und als Aliquots bei –80°C in 10% Glycerin aufbewahrt.
  • Jede neue Charge von Stammenzym wurde in dem Assay titriert, um eine Konzentration zu bestimmen, bei der unter den Assaybedingungen die PDH zu ungefähr 90% inhibiert ist. Bei einer typischen Charge wurde das Stammenzym auf 7,5 μg/ml verdünnt.
  • Für die Bestimmung der Aktivität von neuen Verbindungen wurden die Verbindungen mit 10% DMSO verdünnt, und 10 μl wurden in einzelne Vertiefungen von Assayplatten mit 96 Vertiefungen gegeben. Kontrollvertiefungen enthielten 20 μl 10% DMSO anstelle von Verbindung. 40 μl Puffer mit 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, 10 mM Ethylenglycol-bis(β-aminoethylether)-N,N,N,N-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM Benzamidin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 0,3 mM Tosyl-L-lysin-chlormethyl-Keton (TLCK), 2 mM Dithiothreitol (DTT), rekombinante rPDHKII und Verbindungen wurden 45 Minuten lang bei Raumtemperatur in Gegenwart. von PDH-Kinase inkubiert. Zur Bestimmung der Maximalgeschwindigkeit der PDH-Reaktion wurde eine zweite Reihe von Kontrollvertiefungen mitgetestet, die 10% DMSO anstelle von Verbindung und keine rPDHKII enthielten. Die PDH-Kinase-Aktivität wurde dann durch Zugabe von 5 μM ATP, 2 mM Magnesiumchlorid und 0,04 E/ml PDH (Schweineherz-PDH Sigma P7032) in einem Gesamtvolumen von 50 μl gestartet, und die Platten wurden weitere 45 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die verbliebene PDH-Aktivität wurde dann durch Zugabe von Substraten (2,5 mM Coenzym A, 2,5 mM Thiaminpyrophosphat (Cocarboxylase), 2,5 mM Natriumpyruvat, 6 mM NAD in einem Gesamtvolumen von 80 μl bestimmt, wobei die Platten 90 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Die Produktion an reduziertem NAD (NADH) wurde durch Messen der optischen Dichte bei 340 nm mit einem Spektrophotometer zum Ablesen von Platten gemessen. Der ED50 einer Testverbindung wurde auf die übliche Weise mit den Ergebnissen von 12 Konzentrationen der Verbindung bestimmt.
  • (b) Erhöhung der PDH-Aktivität in vitro in isolierten primären Zellen
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Stimulierung der Pyruvatoxidation in primären Rattenhepatocyten bestimmt.
  • Die Hepatocyten wurden durch die von Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29–33) beschriebene zweistufige Collagenaseverdauungsvorschrift isoliert und in Kulturplatten mit 6 Vertiefungen (Falcon Primaria) zu 600000 lebensfähigen Zellen pro Vertiefung in Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM, Gibco BRL) mit 10% fetalem Kälberserum (FKS), 10% Penicillin/Streptomycin (Gibco BRL) und 10% nichtessentiellen Aminosäuren (NEAA, Gibco BRL) plattiert. Nach 4 Stunden Inkubation bei 37°C 5% CO2 wurde das Medium durch Minimum Essential Medium (MEM, Gibco BRL) mit NEAA und Penicillin/Streptomycin wie oben zusätzlich zu 10 nM Dexamethason und 10 nM Insulin ersetzt.
  • Am nächsten Tag wurden die Zellen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (Phosphate-Buffered Saline, PBS) gewaschen, und das Medium wurde durch 1 ml HEPES-gepufferte Krebs-Lösung (25 mM HEPES, 0,15 M Natriumchlorid, 25 mM Natriumhydrogencarbonat, 5 mM Kaliumchlorid, 2 mM Kalziumchlorid, 1 mM Magnesiumsulfat, 1 mM Kaliumdihydrogenphosphat), die die zu testende Verbindung in der erforderlichen Konzentration in 0,1% DMSO enthielt, ersetzt. Die Kontrollvertiefungen enthielten lediglich 0,1% DMSO, und die maximale Reaktion wurde mit einer 10-μM-Behandlung einer bekannten aktiven Verbindung bestimmt. Nach einer Vorinkubationsperiode von 40 Minuten bei 37°C in 5% CO2 wurden die Zellen 12 Minuten lang mit Natriumpyruvat bis zu einer Endkonzentration von 0,5 mM (mit 1-14C-Natriumpyruvat (Amersham Produkt CFA85) 0,18 Ci/mMol) gepulst. Dann wurde das Medium abgenommen und in ein Röhrchen überführt, das sofort mit einem Stopfen, der eine in der Mitte suspendierte Vertiefung enthielt, verschlossen. Das Absorbens in der Mitte der Vertiefung war mit 50% Phenylethylamin gesättigt, und das CO2 im Medium wurde durch Zugabe von 0,2 μl 60%iger (w/v) Perchlorsäure (PCS) freigesetzt. Das im Absorbens eingefangene freigegebene 14CO2 wurde durch eine Flüssigszintillationsauszählung bestimmt. Der ED50 einer Testverbindung wurde auf die übliche Weise mit den Ergebnissen von 7 Konzentrationen der Verbindung bestimmt.
  • (c) Erhöhung der PDH-Aktivität in vivo
  • Die Fähigkeit von Verbindungen, die PDH-Aktivität in relevanten Geweben von Ratten zu erhöhen, läßt sich durch den im folgenden beschriebenen Test messen. Typischerweise kann man eine Zunahme des Anteils an PDH in ihrer aktivierten, nichtphosphorylierten Form in Muskeln, Herz, Leber und Fettgewebe nach einer einzelnen Verabreichung einer aktiven Verbindung nachweisen. Hierdurch steht zu erwarten, daß es nach wiederholter Verabreichung der Verbindung zu einer Abnahme des Glucosegehalts im Blut kommen sollte. So wurde beispielsweise durch eine einzelne intraperitoneale Verabreichung von 150 mg/kg DCA, einer Verbindung, von der bekannt ist, daß sie PDH durch Inhibierung von PDH-Kinase aktiviert (Whitehouse, Cooper and Randle (1974) Biochem. J. 141, 761–774), der Anteil von PDH in ihrer aktiven Form erhöht (Vary et al. (1988) Circ. Shock 24, 3–18) und eine wiederholte Verabreichung führte zu einer signifikanten Abnahme der Glucosekonzentration im Plasma (Evans and Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295–1300).
  • Gruppen von Ratten (mit einem Gewicht im Bereich von 140–180 g) werden mit einer einzelnen Dosis oder mit mehreren Dosen der betreffenden Verbindung durch Verabreichung über eine Schlundsonde in einem geeigneten Vehikel behandelt. Eine Kontrollgruppe der Ratten wird lediglich mit Vehikel behandelt. Zu einem festgelegten Zeitpunkt nach der Letztverabreichung der Verbindung werden die Tiere eingeschläfert und die Gewebe werden entnommen und in flüssigem Stickstoff eingefroren. Zur Bestimmung der PDH-Aktivität werden Muskelproben in flüssigem Stickstoff aufgebrochen und dann durch eine 30sekündige Behandlung in einem Polytron-Homogenisator in 4 Volumina eines Puffers mit 40 mM Kaliumphosphat, pH 7,0, 5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1% Triton X-100, 10 mM Natriumpyruvat, 10 μM Phenylmethylsulfonylchlorid (PMSF) und jeweils 2 μg/ml Leupeptin, Pepstain A und Aprotinin homogenisiert. Die Extrakte werden vor dem Assay zentrifugiert. Ein Teil des Extrakts wird mit aus Schweineherzen durch die Methode von Siess und Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96) hergestellte PDH-Phosphatase behandelt: 20 μl Extrakt, 40 μl Phosphatase (Verdünnung 1 : 20), in einem Endvolumen von 125 μl mit 25 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Kalziumchlorid. Die Aktivität der unbehandelten Probe wird mit der Aktivität des so hergestellten dephosphorylierten Extrakts verglichen. Die PDH-Aktivität wird nach der Methode von Stansbie et al., (Biochem. J. (1976) 154, 225) getestet. 50 μl extrakt werden mit 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM Thiaminpyrophosphat (TPP) und 1,5 mM Natriumpyruvat in Gegenwart von 20 μg/ml p-(p-Aminophenylazo)benzolsulfonsäure (AABS) und 50 mE/ml Arylamintransferase (AAT) in einem Puffer mit 100 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan; 0,5 mM EDTA, 50 mM Natriumfluorid, 5 mM 2-Mercaptoethanol und 1 mM Magnesiumchlorid, pH 7,8, inkubiert. AAT wird nach dem Verfahren von Tabor et al. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127) aus Taubenlebern hergestellt. Die Geschwindigkeit der Bildung von Acetyl-CoA wird durch die Geschwindigkeit der Reduktion von AABS, die sich als eine Abnahme der optischen Dichte bei 460 nm äußert, bestimmt.
  • Leberproben werden nach einer im wesentlichen ähnlichen Methode hergestellt, wobei allerdings der Extraktionspuffer kein Natriumpyruvat enthält und die Phosphataseinkubation bis zu einer Endkonzentration von 5 mM mit Natriumpyruvat versetzt wird.
  • Die Behandlung eines Tieres mit einer aktiven Verbindung führt zu einer Erhöhung der Aktivität des PDH-Komplexes in Geweben. Dies äußert sich in einer erhöhten Menge an aktiver PDH (bestimmt durch die Aktivität von unbehandeltem Extrakt als Prozentsatz der gesamten PDH-Aktivität in dem gleichen Extrakt nach Behandlung mit Phosphatase).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der wie oben definierten Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der wie oben definierten Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für eine parenterale Injektion (einschließlich einer intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intravaskularen oder Infusion) geeigneten Form, beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für eine topische Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Salbe oder Kreme, oder in einer für eine rektale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfen, vorliegen. Im allgemeinen lassen sich die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Anwendung herkömmlicher Hilfsstoffe herstellen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen vorteilhafterweise in Einheitsdosisform vor. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tieres, d. h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Vorgesehen ist eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg; hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie z. B. eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres bereitgestellt.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die PDH-Aktivität erhöhen und daher wegen ihrer die Blutglucosekonzentration senkenden Wirkungen von Interesse sind.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament. Zweckmäßigerweise handelt es sich hierbei um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament zum Erhöhen der PDH-Aktivität in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament. Zweckmäßigerweise handelt es sich hierbei um eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament zum Erhöhen der PDH-Aktivität in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer erhöhten PDH-Aktivität in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer erhöhten PDH-Aktivität in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zum Hervorrufen einer erhöhten PDH-Aktivität in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen, das einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie oben definiert, verabreicht.
  • Wie oben angegeben wird die für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustandes erforderliche Dosisgröße sich notwendigerweise nach dem behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit richten. Vorzugsweise verwendet man eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, der jeweiligen Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. Demgemäß kann die optimale Dosierung von dem einen Patienten behandelnden Arzt festgelegt werden.
  • Bei der hier beschriebenen Erhöhung der PDH-Aktivität kann es sich um eine Einzeltherapie oder eine Therapie, die zusätzlich zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfaßt, handeln. Eine solche Kombinationsbehandlung läßt sich durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der individuellen Behandlungskomponenten erzielen. So kann beispielsweise die Behandlung von Diabetes mellitus die folgenden Hauptbehandlungskategorien umfassen:
    • i) Insulin
    • ii) Insulinsekretagogenmittel, die zur Stimulierung der Insulinsekretion entwickelt wurden (beispielsweise Glibenclamid, Tolbutamid, andere Sulfonylharnstoffe);
    • iii) orale Hypoglykämica wie Metformin, Thiazolidindione;
    • iv) Mittel, die zur Reduktion der Absorption von Glucose aus dem Darm entwickelt wurden (beispielsweise Acarbose);
    • v) Mittel, die zur Behandlung von Komplikationen langandauernder Hyperglykämie entwickelt wurden;
    • vi) andere zur Behandlung von Milchsäureazidämie verwendete Mittel;
    • vii) Inhibitoren der Fettsäurenoxidation;
    • viii) lipidsenkende Mittel;
    • ix) Mittel, die zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit und peripherer Verschlußkrankheit verwendet werden, wie Aspirin, Pentoxifyllin, Cilostazol; und/oder
    • x) Thiamin.
  • Wie oben angeführt, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit, die Aktivität von PDH zu erhöhen, von Interesse. Solche erfindungsgemäßen Verbindungen können daher bei einer Reihe von Krankheitszuständen einschließlich Diabetes mellitus, peripherer Verschlußkrankheit (einschließlich Claudicatio intermittens), Herzversagen und bestimmten kardialen Myopathien, myokardiale Ischämie, cerebraler Ischämie und Reperfusion, Muskelschwäche, Hyperlipidämien, Alzheimer-Krankheit und/oder Atherosklerose von Nutzen sein.
  • Zusätzlich zu ihrem Nutzen in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in vivo-Testsystemen zur Evaluierung der Wirkungen von die PDH-Aktivität erhöhenden Substanzen in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Beitrag zu der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Es versteht sich, daß, wenn in der vorliegenden Beschreibung der Ausdruck „Ether" verwendet wird, sich dies auf Diethylether bezieht.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutert, bei denen, wenn nicht anders angegeben:
    • (i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; Arbeitsschritte bei Raum- bzw. Umgebungstemperatur, daß heißt einer Temperatur im Bereich von 18–25°C und unter einer Inertgasatmosphäre wie z. B. einer Argonatmosphäre durchgeführt wurden;
    • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; das Abdampfen von Lösungsmitteln in einem Rotationsverdampfer im Vakuum (600–4000 Pascal; 4,5–30 mm Hg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurde.
    • (iii) Chromatographie Flash-Chromatographie an Kieselgel bedeutet; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde; wobei, wenn eine Mega Bond Elut-Kieselgelsäule erwähnt wird, hiermit eine Säule gemeint ist, die 10 g oder 20 g Kieselgel einer Teilchengröße von 40 Mikron enthält, wobei sich das Kieselgel in einer 60-ml-Einwegspritze befindet und durch eine poröse Scheibe zurückgehalten wird, die von Varian, Harbor City, Kalifornien, USA unter dem Namen „Mega Bond Elut SI" erhältlich ist; „Mega Bond Elut" ein Warenzeichen ist;
    • (iv) wenn eine Chem Elut-Säule erwähnt wird, hiermit eine „Hydromatrix"-Extraktionskartusche zur Absorption wäßrigen Materials, d. h. ein Polypropylenröhrchen, das eine spezielle Güteklasse fluxkalzinierte, inerte Diatomenerde hohen Reinheitsgrades, auf einen pH-Wert von 4,5 oder 9,0 vorgepuffert, enthaltend ein phasentrennendes Filtermaterial, gemeint ist, die gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet wird und von Varian, Harbor City, Kalifornien, USA unter dem Namen „Extube, Chem Elut" erhalten wurde; „Extube" ein eingetragenes Warenzeichen von International Sorbent Technology Limited ist;
    • (v) wenn eine ISOLUTE-Säule erwähnt wird, hiermit eine „Ionaustauscher"-Extraktionskartusche zur Adsorption von basischem oder saurem Material, d. h. ein Polypropylenröhrchen mit einem speziellen Gütegrad von Ionaustauschersorbenz hoher Reinheit, mit einer auf einem pH-Wert von 7 eingestellten Oberfläche, enthaltend ein phasentrennendes Filtermaterial, gemeint ist, die gemäß den Anweisungen der Hersteller verwendet wurde und von Varian, Harbor City, Kalifornien, USA unter dem Namen „Extube, Chem Elut" erhältlich ist; „Extube" ein eingetragenes Warenzeichen von International Sorbent Technology Limited ist;
    • (vi) im allgemeinen der Verlauf von Reaktionen durch DC kontrolliert wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angeführt werden;
    • (vii) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) für Zersetzung steht; die angegebenen Schmelzpunkte die für die wie beschrieben dargestellten Materialien erhaltenen sind; Polymorphismus bei einigen Darstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
    • (viii) Endprodukte zufriedenstellende kernmagnetische Protonenresonanzspektren (NMR-Spektren) und/oder massenspektroskopische Daten aufwiesen;
    • (ix) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angeführt sind und nicht notwendigerweise die sind, die sich durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erzielen lassen; Darstellungen wiederholt wurden, wenn mehr Material benötigt wurde;
    • (x) angegebene NMR-Daten in Form von delta-Werten für die wichtigsten diagnostischen Protonen in parts per million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, bestimmt bei 300 MHz mit Perdeuteriodimethylsulfoxid (DMSO-δ6) als Lösungsmittel, wenn nicht anders angegeben, angeführt sind; andere Lösungsmittel schließen (wo im Text angegeben) deuteriertes Chloroform-CDCl3 und deuterierte Essigsäure AcOH-δ4 ein; die Kupplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben; mit Ar wird ein aromatisches Proton bezeichnet, wenn eine solche Zuordnung erfolgt;
    • (xi) chemische Symbole ihre gewöhnlichen Bedeutungen haben; SI-Einheiten und -symbole verwendet werden;
    • (xii) reduzierte Drücke als absolute Drücke in Pascal (Pa) angeführt sind; erhöhte Drücke als Überdruck in Bar angegeben sind;
    • (xiii) Lösungsmittelverhältnisse als Volumen : Volumen-Verhältnisse (v/v) angegeben sind;
    • (xiv) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im chemischen Ionisierungsmodus (CI) mit einer Direktexpositionssonde durchgeführt wurden; wo angegeben, die Ionisierung durch Elektronenstoß (electron impact, EI), Bombardierung mit schnellen Atomen (fast atom bombardment, FAB) oder Elektrospray (ESP) erfolgte; die Werte für m/z angeführt sind; im allgemeinen nur Ionen, die die Masse der Stammverbindung bezeichnen, angegeben sind und, wenn nicht anders angegeben, der angeführte Wert (M – H)– ist;
    • (xv) Oxone ein Warenzeichen von E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc., ist und Kaliumperoxymonosulfat bezeichnet;
    • (xvi) die folgenden Abkürzungen verwendet werden:
      EA Elementaranalyse;
      DMF N,N-Dimethylformamid;
      DMA N,N-Dimethylacetamid;
      TFA Trifluoressigsäure;
      NMP N-Methylpyrrolidin-2-on;
      AM Ausgangsmaterial;
      DCM Dichlormethan; und
      THF Tetrahydrofuran;
    • (xvii) HPLC-Methoden, auf die im Text verwiesen wird, wie folgt sind: Methoden a und b LC/MS-Methode
      Gerätemodell HP1100
      Säule 4,6 mm × 10 cm Hichrom RPB 100A
      Wellenlänge 254 nm
      Injektion 10 μl
      Fließgeschwindigkeit 1 ml/min
      Lösungsmittel A 0,1% Ameisensäure/Wasser
      Lösungsmittel B 0,1% Ameisensäure/Acetonitril
      Lösungsmittelgradient für Methode a
      Figure 01130001
      Lösungsmittelgradient für Methode b
      Figure 01140001
      Methode c
      Säule 7,5 mm × 25 cm Dynamax –60A C18 83-201-C
      Fließgeschw. 1 ml/Minute
      Lösungsmittelgradient für Methode c
      Figure 01140002
      Methode d
      Säule 4,5 mm × 10 cm HIRPB
      Fließgeschw. 1 ml/min
      Lösungsmittelgradient 50–70% MeOH in Wasser + 0,1% TFA im Verlauf von 10 Minuten
    • (xviii) wenn am Anfang eines Namens (R)- oder (S)-Stereochemie angegeben ist, dies, wenn nicht näher erläutert, so zu verstehen ist, daß die angegebene Stereochemie sich auf das in Formel (I) gezeigte A-B-C*(R2)(R3)(R4)-Zentrum bezieht.
  • Beispiel 1
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(2-methylsulfanylphenylsulfonyl)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Natriummethanthiolat (49,5 mg) wurde zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(2-fluorphenylsulfonyl)phenyl]-2- hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Verfahren 63) (0,15 g) in NMP (1,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 120°C erhitzt und dann abgekühlt. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (15 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–20% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,10 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (brs, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,25 (brs, 1H); MS (ESP–): 452.
  • Beispiele 2–12
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Beispiel 13
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(methylsulfinyl)phenylsulfonyl]-phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • m-Chlorperoxybenzoesäure (50%, 0,293 g) wurde zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(2-(methylsulfanylphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 1) (0,384 g) in DCM (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 50–70% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,26 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 118–120°C; NMR (CDCl3): 1,70 (s, 3H), 3,0 (m, 3H), 4,85 (brs, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 9,40 (brs, 1H), MS (ESP–): 468; EA: gefunden: C, 44,3; H, 3,7; N, 2,6%; C17H15CIF3NO5S2·0,125 C4H8O2·0,3 C4H10O erfordert: C, 44,64; H, 3,81; N, 2,78%.
  • Beispiele 14–15
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 13 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Beispiel 16
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(2-mesylphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • m-Chlorperoxybenzoesäure (50%, 2,39 g) wurde zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(2-methylsulfanylphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 1) (1,3 g) in DCM (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Portion m-Chlorperoxybenzoesäure (0,82 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 70 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,606 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 114–116°C; NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,65 (brs, 1H), 7,8–7,95 (m, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,30 (brs, 1H); MS (ESP–): 484; EA: gefunden: C, 42,3; H, 3,3; N, 2,6%; C17H15CIF3NO6S2 erfordert: C, 42,02; H, 3,11; N, 2,88%.
  • Beispiele 17–53
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 16 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Beispiel 54
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(2-hydroxyethylamino)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Ethanolamin (0,014 ml) wurde zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(2-fluorphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Verfahren 63) (0,10 g) in NMP (1,5 ml) gegeben, und die Lösung wurde 18 Stunden lang auf 120°C erhitzt und dann abgekühlt. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester/Hexan aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,074 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 68–70°C; NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,95 (brs, 1H), 6,50 (brt, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,25 (brs, 1H); MS (ESP–): 465; EA: gefunden: C, 46,6; H, 4,0; N, 5,8%; C18H18ClF3N2O5S erfordert: C, 46,31; H, 3,89; N, 6,00%.
  • Beispiele 55–85
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 54 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Beispiel 86
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(methylsulfinyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • t-Butylhydroperoxid (0,36 ml einer 3 M-Lösung in Toluol) wurde zu einer Lösung von (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(methylsulfanyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 2) (0,247 g) und d-10-Kampfersulfonsäure (0,012 g) in Chloroform (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine Mega Bond Elut-Kieselgelsäule aufgetragen und mit 0–80% Essigsäureethylester/Hexan eluiert, wodurch man die Titelverbindung (0,237 g) als einen Schaum erhielt. NMR (CDCl3): 1,74 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,2 (brs, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,38 (brs, 1H); MS (ESP–): 468; EA: gefunden: C, 43,3; H, 3,1; N, 2,98%; C17H15ClF3NO5S2 erfordert: C, 43,3; H, 3,1; N, 2,8%.
  • Beispiele 87–103
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 86 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Beispiel 104
  • (R)-N-[4-(4-Acetamidophenylsulfonyl)-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Oxalsäurechlorid (0,047 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäure (Verfahren 9) (0,077 g) in DCM (2,5 ml), das DMF (1 Tropfen) enthielt, gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Lösung von 4-(4-Acetamidophenylsulfonyl)-2-chloranilin (Verfahren 10) (0,160 g) in DCM (2,5 ml) gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Ether (50 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–70% Essigsäureethylester/Toluol aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,025 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,6 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,1–7,3 (brm, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 7,97–8,05 (brs, 2H), 8,25 (d, 1H), 10,36 (brs, 1H); MS (ESP–): 463; EA: gefunden: C, 47,8; H, 3,6; N, 5,4%; C18H16ClF3N2O5S·0,2 C7H8 erfordert: C, 48,2; H, 3,7; N, 5,8%.
  • Beispiele 105–112
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 104 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Beispiel 114
  • N-(2-Fluor-4-phenylsulfonylphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid
  • Wasserstoffperoxid (0,45 ml einer 30%igen (w/w) Lösung in Wasser) wurde zu einer Lösung von N-(2-Fluor-4-phenylsulfanylphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid (Beispiel 205) (0,34 g) in Eisessig (1,1 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt. Der so erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser (2 ml) versetzt, und der Feststoff wurde gesammelt, weiter mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,347 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 155,5–156,5°C; NMR: 1,34 (s, 6H), 6,08 (brs, 1H), 7,56–7,7 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (t, 1H), 9,5 (s, 1H); MS (ESP–): 336; EA: gefunden: C, 57,1; H, 4,7; N, 4,1; S, 9,7%; C16H16FNO4S erfordert: C, 57,0; H, 4,8; N, 4,2; S, 9,5%.
  • Beispiele 115–170
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 114 wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und unter Verwendung von Extraktion und anschließender Chromatographie zur Isolierung und Aufreinigung des Produkts, falls erforderlich, die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Beispiel 171
  • N-[2-Chlor-4-(4-acetamidophenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid
  • Eine Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (0,106 g) in Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von N-[2-Chlor-4-(4-acetamidophenylsulfonyl)phenyl]-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid (Verfahren 16) (0,230 g) in Methanol (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit 1 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2–3 angesäuert. Essigsäureethylester (20 ml) wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der schmutzigweiße Feststoff wurde mit Ether gewaschen, wodurch man die Titelverbindung (0,150 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,3 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,6 (s, 1H); MS (ESP–): 409.
  • Beispiele 172–181
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 171 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Beispiel 182
  • N-[2-Chlor-4-(4-mesylaminophenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid
  • m-Chlorperoxybenzoesäure (50%, 0,55 g) wurde zu einer Lösung von N-[2-Chlor-4-(4-mesylaminophenylsulfanyl)-phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid (Beispiel 207) (0,22 g) in DCM (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. DCM (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (20 ml), und die Mischung wurde auf einer Varian Chem Elut-Säule gegossen. Nach 3 Minuten wurde die Säule mit (20 ml) durchgewaschen, und die organischen Fraktionen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 40–70% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,15 g) als einen Schaum erhielt. NMR (CDCl3): 1,8 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,9 (m, 4H), 9,6 (m, 2H); MS (ESP–): 445; EA: gefunden: C, 45,1; H, 4,4; N, 6,2%; C17H19ClN2O6S2·0,3 H2O erfordert: C, 45,1; H, 4,4; N, 6,2%.
  • Beispiel 183
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 182 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 01580001
  • Beispiel 184
  • N-[2-Amino-4-(phenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Suspension von N-[2-Nitro-4-(phenylsulfonyl)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (J. Med. Chem, 1996, 39, 4592) (0,293 g) in Methanol (5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,03 g) in Methanol (2 ml) gegeben. Eine Lösung von Ammoniumformiat (0,176 g) in Wasser (2 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Essigsäureethylester (20 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Diatomeenerde filtriert. Der Filter wurde mit Essigsäureethylester (2 × 10 ml) gewaschen, und die Filtrate wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (0,261 g) als einen Feststoff erhielt: NMR: 1,55 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5–7,7 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 9,6 (s, 1H); MS (ESP–): 387.
  • Beispiel 185
  • N-[2-Acetamido-4-(phenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Acetylchlorid (0,018 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von N-[2-Amino-4-(phenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 184) (0,097 g) in Pyridin (1 ml) gegeben, und die Lösung wurde im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Koch salzlösung gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 10–40% Essigsäureethylester/Hexan aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,89 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 205–207°C; NMR: 1,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 7,57–7,75 (m, 4H), 7,8–7,9 (m, 2H), 7,9–8,05 (m, 3H), 9,8 (brs, 1H), 10,1 (brs, 1H); MS (ESP–): 429.
  • Beispiel 186
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 185 und unter Verwendung von Methansulfonylchlorid anstelle von Acetylchlorid wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 01600001
  • Beispiel 187
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(2-fluorphenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,147 g) wurde zu einer desoxygenierten Mischung von (R)-N-(2-Chlor-4-iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 197) (1,0 g), 2-Fluorthiophenol (0,263 ml) und Natriummethanolat (0,288 g) in Ethanol (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann weiter durch Evakuieren und Auffüllen mit Argon (3 Zyklen) desoxygeniert und dann unter Argon 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit einer weiteren Portion Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,147 g) versetzt, weitere 24 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,906 g) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,2–7,35 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,82 (brs, 1H); MS (ESP–): 392.
  • Beispiele 188–196
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 187 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Beispiel 197
  • (R)-N-(2-Chlor-4-iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Oxalsäurechlorid (1,07 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl- 3,3,3-trifluorpropionsäure (Verfahren 9) (1,95 g) in DCM (42 ml) und DMF (0,8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Verlauf von 35 Minuten zu einer Lösung von 2-Chlor-4-iodanilin (2,5 g) und 2,6-Di-t-butylpyridin (2,94 ml) in DCM (40 ml) gegeben und weitere 18 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von DCM als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,85 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (brs, 1H); MS (ESP–): 392.
  • Beispiel 198–201
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 197 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Beispiel 202
  • (R)-N-{2-Chlor-4-([5-ethoxycarbonyl-3-pyridyl]-sulfanyl)-phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Cäsiumfluorid (0,26 g) wurde unter Argon zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(triisopropylsilylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (0,74 g) (Verfahren 28) in wasserfreiem DMA (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 17 Stunden lang gerührt. Kupfer(I)-chlorid (0,17 g) und anschließend 3-Brom-5-carboethoxypyridin (0,37 g) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang auf 155°C erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Essigsäureethylester (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde durch eine Schicht Diatomeenerde filtriert, die mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) gewaschen wurde. Die Filtrate wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (3 × 50 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 10–40% Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (in einer Ausbeute von 53%) als einen Schaum erhielt. NMR (CDCl3): 1,39 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 7,34–7,37 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,04 (s, 1H); MS (ESP–): 447.
  • Beispiel 203
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 202 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 01650001
  • Beispiel 204
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 22 (siehe unten) und unter Verwendung von Beispiel 197 als Ausgangsmaterial wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 01660001
  • Beispiel 205
  • N-(2-Fluor-4-phenylsulfanylphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid
  • 2-Acetoxy-2-methylpropanoylchlorid (0,47 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Fluor-4-phenylsulfanylanilin (Verfahren 7) (0,64 g) und Pyridin (0,28 ml) in DCM (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und flüchtiges Material wurde dann abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,378 g) in Wasser (2,5 ml) versetzt. Es wurde eine weitere Stunde lang gerührt, und die Mischung wurde dann mit 2 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und auf etwa 5 ml eingedampft. Wasser (10 ml) wurde zugegeben, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann vereinigt und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 10–20% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,784 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 91–92,5°C; NMR: 1,34 (s, 6H), 5,96 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,27–7,4 (m, 5H), 8,02 (t, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (ESP–): 304; EA: gefunden: C, 62,8; H, 5,3; N, 4,5; S, 10,5%; C16H16FNO2S erfordert: C, 62,9; H, 5,3; N, 4,6; S, 10,5%.
  • Beispiel 206
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 205 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 01670001
  • Beispiel 207
  • N-[2-Chlor-4-(4-mesylaminophenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionsäureamid
  • Eine Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (0,177 g) in Wasser (1,8 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von N-{2-Chlor-4-[4-(N,N-dimesylamino)phenylsulfanyl]phenyl}-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid (Verfahren 26) (0,45 g) in Methanol (3,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (3 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit 1 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2–3 angesäuert. DCM (20 ml) wurde zugefügt, und die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 30–70% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,30 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 138–140°C; NMR (CDCl3): 1,5 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 7,1–7,4 (m, 7H), 8,4 (d, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (ESP–): 413; EA: gefunden: C, 48,9; H, 4,4; N, 6,5%; C17H19ClN2O4S2 erfordert: C, 49,2; H, 4,6; N, 6,8%.
  • Beispiele 208–209
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 30 (siehe unten) und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01680001
  • Beispiel 210
  • (R)-N-(2-Chlor-4-mercaptophenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Trifluoressigsäureanhydrid (5 ml) wurde zu (R)-N-(2-Chlor-4-methylsulfinylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 92) (0,188 g) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 45 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Triethylamin (5 ml) und Methanol (5 ml) versetzt. Diese Mischung wurde weitere 45 Minuten lang gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (0,177 g) als ein Gummi erhielt, das ohne Aufreinigung verwendet wurde. MS (ESP–): 298.
  • Beispiel 211
  • Das angegebene Ausgangsmaterial wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 250 mit einem entsprechenden Thiol oder Halogenid gekuppelt und gemäß der Vorschrift von Beispiel 197 acyliert.
  • Figure 01690001
  • Beispiel 212
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 63 (siehe unten) und unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 01690002
  • Beispiele 213–214
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 13 (siehe unten) und unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01690003
  • Figure 01700001
  • Beispiel 215
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenylsulfonyl]-phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Oxalsäurechlorid (0,45 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von (R)-N-[2-Chlor-4-(4-carboxyphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 121) (1,81 g) in DCM (100 ml), das DMF (10 Tropfen) enthielt, gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang gerührt und dann mit einer Lösung von Dimethylamin (4,2 ml, 2 M-Lösung in Methanol) versetzt, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Salzsäurelösung (2 × 25 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–10% Methanol/DCM als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,68 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 120,5°C (Mettler FP62-Apparat); NMR: (CDCl3): 1,70 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,90–8,00 (m, 3H), 8,60 (d, 1H), 9,40 (s, 1H); MS (ESP–): 477.
  • Beispiele 216–249
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 215 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01710001
  • Figure 01720001
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • Figure 01750001
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Beispiel 250
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenylsulfanyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Kupfer (I)-chlorid (0, 038 g) wurde zu einer Mischung von (R)-N-(2-Chlor-4-mercaptophenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 210) (0,21 g), N-(4-Iodbenzolsulfonyl)pyrrolidin (0,258 g) und Natriummethanolat (0,042 g) in DMA (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 150°C erhitzt und dann abgekühlt, und das DMA wurde abgedampft. Essigsäureethylester (20 ml) und Wasser (20 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde filtriert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von Methanol/DCM 0–10% als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,16 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 1,75–1,85 (m, 4H), 3,2–3,3 (m, 4H), 4,0 (s, 1H), 7,2–7,3 (m, 2H), 7,4–7,45 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESP–): 507.
  • Beispiele 251–279
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 250 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • Figure 01840001
  • Figure 01850001
  • Beispiel 280
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(4-carboxyphenylsulfinyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Oxone (1,47 g) wurde, als Lösung in einer 1 M Natriumacetatlösung (12 ml), zu einer Mischung von (R)-N-[2-Chlor-4-(4-carboxyphenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 291) (1 g) in Methanol (25 ml) gegeben und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (1,02 g) erhielt, der 9% des entsprechenden Sulfons enthielt. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,8–7,9 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,0–8,05 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (ESP–) 434.
  • Beispiele 281–283
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 280 (wobei allerdings die Produkte chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt wurden) und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01860001
  • Figure 01870001
  • Beispiel 284
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethylsulfanyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • 2-Mercaptoethanol (0,358 ml) wurde tropfenweise zu einer mit Eiswasser gekühlten Suspension von Natriumhydrid (0,205 g) in NMP (6 ml) gegeben. Nach Ende der Gasentwicklung wurde die Kühlung entfernt und weitere 15 Minuten lang gerührt. (R)-N-[2-Chlor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Verfahren 69) (1,556 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 118°C erhitzt und dann abgekühlt und auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 60% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,74 (s, 3H), 1,91 (t, 1H), 3,19 (t, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,82 (q, 21H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,59 (d, 2H), 9,25 (brs, 1H); MS (ESP–): 482; EA: gefunden: C, 44,6; H, 3,6; N, 2,7%; C18H17ClF3NO5S2 erfordert: C, 44,7; H, 3,5; N, 2,9%.
  • Beispiele 285–290
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 284 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01880001
  • Figure 01890001
  • Beispiel 291
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(4-carboxyphenylsulfanyl)phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Mischung von 4-Mercaptobenzoesäure (0,308 g), (R)-N-(2-Chlor-4-iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 197) (0,786 g) und Kupfer(I)-oxid (0,143 g) in DMF (5 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Weitere 4- Mercaptobenzoesäure (0,308 g) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, und der Filter wurde mit DMF (5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden eingedampft, und der verbliebene Feststoff wurde mit kochendem Essigsäureethylester (2 × 60 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden auf desaktiviertem Kieselgel (Kieselgel, das durch Behandlung mit 10% Wasser desaktiviert wurde) absorbiert und chromatographisch unter Verwendung von 5% Methanol/Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,803 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,63 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 9,8 (brs, 1H); MS (ESP–): 418; EA: gefunden: C, 48,2; H, 3,1; N, 3,2%; C17H13NClF3O4S erfordert: C, 48,6; H, 3,1; N, 3,3%.
  • Beispiele 292–293
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 291 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01900001
  • Beispiel 294
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N-2-hydroxyethylcarbamoyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,169 g) und (R)-N-[2-Chlor-4-(4-carboxyphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 121) (0,30 g) in DMF (1 ml)/Essigsäureethylester (9 ml) wurde 30 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Ethanolamin (0,055 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren weitere 17 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt, mit verdünnter wäßriger Salzsäure (25 ml), Wasser (25 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 2,5% Methanol/Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,25 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3 + DMSO-δ6): 1,58 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,26 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,83–8,01 (m, 6H), 8,56 (d, 1H), 9,73 (brs, 1H); MS (ESP–): 495.
  • Beispiele 295–303
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 294 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01920001
  • Figure 01930001
  • Figure 01940001
  • Beispiel 304
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(4-anilinocarbonylphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,195 g) wurde zu einer Lösung von 4-(Dimethylamino)pyridin (0,25 g), (R)-N-[2-Chlor-4-(4-carboxyphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 121) (0,317 g) und Anilin (0,075 ml) in DCM (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde 6 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und verdünnter wäßriger Salzsäure (25 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,179 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3 + DMSO-δ6): 1,59 (s, 3H), 7,03 (t, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,48 (brs, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,92 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); MS (ESP–): 525.
  • Beispiele 305–306
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 304 und unter Verwendung von Beispiel 125 als Ausgangsmaterial wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01950001
  • Beispiel 307
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(thien-2-ylmethylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • N-Methylmorpholin-N-oxid (0,75 g) und 4 A Molekularsiebe (0,215 g) wurden zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(thien-2-ylmethylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 418) (0,085 g) in desoxygeniertem Acetonitril (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde mit Tetrapropylammoniumperruthenat (0,037 g) versetzt, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang auf 45°C erhitzt und dann abgekühlt. Essigsäureethylester (50 ml) wurde zugegeben, die Mischung wurde filtriert und flüchtiges Material wurde abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 20–50% Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,034 g) als einen gelben Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,61 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,98–7,0 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,94 (s, 1H); MS (ESP–): 426.
  • Beispiel 308
  • (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(N-methylcarbamoylmethylsulfanyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • (R)-N-[2-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (0,65 g) (Verfahren 71) wurde zu einer desoxygenierten Mischung von Mercaptoacetamid (0,14 ml) und Natriummethanolat (0,08 g) in wasserfreiem NMP (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang auf 140°C erhitzt und dann abgekühlt, mit Ether (80 ml) verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (100 ml) gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 10–60% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,46 g) als ein Gummi erhielt. NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,69 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,69–7,75 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,8–8,85 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); MS (ESP–): 493.
  • Beispiele 309–311
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 308 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 01970001
  • Beispiel 312
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(N,N-dimethylaminoethylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine 2 M-Lösung von Dimethylamin (0,06 ml) in wasserfreiem Methanol wurde zu einer desoxygenierten Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(ethenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 283) (0,044 g) in wasserfreiem THF (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Argon 2 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen, und flüchtiges Material wurde dann abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (in einer Ausbeute von 89%) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,69 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,55 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,34 (d, 1H); MS (ESP–): 403.
  • Beispiel 313
  • (R)-N-[2-Ethenyl-4-(4-mesylphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Tributylvinylzinn (0,28 ml) wurde zu einer desoxygenierten Suspension von (R)-N-[2-Brom-4-(4-mesylphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 140) (0,50 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,05 g) in wasserfreiem Toluol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Nach 14 Stunden wurde eine weitere Portion Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,05 g) und Tributylvinylzinn (0,28 ml) zugesetzt, und es wurde weitere 7 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, und flüchtige Materialien wurden abgedampft. Der Rückstand wurde an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 5–50% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,146 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,74 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 5,65–5,82 (dd, 2H), 6,67–6,77 (dd, 1H), 7,86–7,89 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,06–8,16 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,79 (s, 1H); MS (ESP–): 477.
  • Beispiel 314
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(carboxymethylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Natriumhydroxid (2,5 ml einer wäßrigen 2 M-Lösung) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(methoxycarbonylmethylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 142) (0,36 g) in Methanol (6 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Salzsäure (3 ml einer wäßrigen 2 M-Lösung) wurde zugesetzt und flüchtiges Material wurde abgedampft. Essigsäureethylester (80 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet und flüchtiges Material wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (50 ml) gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure (25 ml, 10 Vol.-%) behandelt und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (0,28 g) als einen Schaum erhielt. NMR: 1,62 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,92 (s, 1H); MS (ESP–): 388.
  • Beispiel 315
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(N,N-dimethylaminopropylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Lösung von Kaliumpermanganat (0,12 g) in Wasser (8 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(3-N,N-dimethylaminopropylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 404) (0,198 g) in Eisessig (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit Natriumsulfit versetzt, bis die Reaktionsmischung klar und farblos wurde. Essigsäureethylester wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–15% Methanol/Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (in einer Ausbeute von 33%) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,61 (s, 3H), 1,61–1,68 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 3,28–3,36 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,33 (d, 1H); MS (ESP–): 415.
  • Beispiele 316–326
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 315 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02000001
  • Figure 02010001
  • Figure 02020001
  • Beispiel 327
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(ethylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Kupfer(I)-chlorid (0,5 g) und Natriumethanthiolat (0,54 g) wurden nacheinander zu einer desoxygenierten Lösung von (R)-N-(2-Chlor-4-iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 197) (2,0 g) in Chinolin (6 ml) und Pyridin (1,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Argon 18 Stunden lang auf 200°C erhitzt, abgekühlt, in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst, mit verdünnter wäßriger Salzsäure (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von 10–40% Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Gummi (1,4 g) erhielt. NMR (CDCl3): 1,29 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,69 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,77 (s, 1H); MS (ESP–): 326.
  • Beispiel 328
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 327 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 02030001
  • Beispiel 329
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N-methylcarbamoylmethylsulfinyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Probe von (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N-methylcarbamoylmethylsulfanyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 288) wurde ungefähr eine Woche lang an der Luft stehen gelassen und dann chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von 0–5% Methanol/DCM als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man (in einer Ausbeute von 10%) die Titelverbindung als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,7 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,9 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,35 (brs, 1H); MS (ESP–): 525.
  • Beispiel 330
  • Durch das Verfahren von Beispiel 329 wurde unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 02040001
  • Beispiel 331
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(3-nitrophenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Mischung von 3-Nitrophenyldisulfid (0,176 g) und (R)-N-(2-Chlor-4-iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 197) (0,15 g) in Diphenylether (5 ml) wurde unter Rühren 2 Tage lang auf 250°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Isohexan (5 ml) verdünnt und chromatographisch unter Verwendung von 10–100% DCM/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,05 g) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3): 1,8 (s, 3H), 3,6 (s, 1H), 7,4–7,55 (m, 4H), 8,1 (brs, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,05 (brs, 1H); MS (ESP+): 421 (M + H)+.
  • Beispiel 332
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(N-phenylcarbamoyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Mischung von (R)-N-(2-Chlor-4-iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 197) (0,35 g), Anilin (0,117 ml), Tributylamin (0,232 ml) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,009 g) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 4 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Essigsäureethylester (10 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 5–50% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel und anschließendes Eluieren über eine Varian Isolute SCX-Säule aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,17 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,26 (brs, 1H); MS (ESP–): 386.
  • Beispiele 333–334
  • Durch das Verfahren von Beispiel 332 wurden unter Verwendung von Beispiel 197 als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02060001
  • Beispiel 335
  • 3-Hydroxy-3-methyl-1-(2-fluor-4-phenylsulfonylphenyl)-but-1-in
  • Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,034 g) wurde zu einer Lösung von 2-Methyl-3-butyn-2-ol (0,11 ml) und 2-Fluor-4-phenylsulfonylbrombenzol (Verfahren 1) (0,548 g) in Triethylamin (3 ml) und DMF (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 40–100 Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel und anschließendes Verreiben mit Hexan aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,112 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,6 (s, 6H), 7,5–7,7 (m, 6H), 7,9 (d, 2H); MS (EI): 318 (M+).
  • Beispiel 336
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(isopropylaminocarbonyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor propionsäureamid
  • N-Methylmorpholin (1,22 ml) und o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,092 g) wurden bei 0°C zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(2-carboxyphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 125) (0,10 g) und 2-Propylamin (0,024 ml) in DCM (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, weitere 3 Stunden lang gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel und anschließendes Verreiben mit Ether/Hexan aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,05 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,3 (d, 6H), 1,6 (s, 3H), 4,2–4,32 (m, 1H), 5,8 (brd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5–7,7 (m, 3H), 7,9 (dd, 1H), 8,05–8,13 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,3 (brs, 1H); MS (ESP–): 491.
  • Beispiele 337–349
  • Das Anilinausgangsmaterial wurde mit einem entsprechenden Säurechlorid durch die Vorschrift von Verfahren 17 acyliert oder mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid durch die Vorschrift von Verfahren 26 sulfonyliert und anschließend durch die Vorschrift von Beispiel 171 hydrolysiert. Auf diese Weise erhielt man die folgenden Verbindungen.
  • Figure 02080001
  • Figure 02090001
  • Figure 02100001
  • Beispiele 350–352
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 10 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02100002
  • Figure 02110001
  • Beispiel 353
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(4-dimethylaminoacetylaminophenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Dimethylamin (0,17 ml einer 40%igen Lösung in Wasser) wurde zu einer Lösung von (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-chloracetylamino)phenylsulfanyl]phenyl}-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Verfahren 19) (0,25 g) in Aceton (1,5 ml) gegeben. Nach 24 Stunden wurde flüchtiges Material abgedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde auf eine Varian Chem Elut-Säule gegeben. Durch Eluieren mit Essigsäureethylester erhielt man die Titelverbindung (0,25 g) als einen Schaum. NMR: 1,6 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,3 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7 4 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); MS (ESP–): 474.
  • Beispiel 354
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(3-ethylureido)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • (R)-2,3,4,5-H4-3-{2-Chlor-4-[4-(3-ethylureido)phenylsulfanyl]phenyl}-2,4-dioxo-5-methyl-5-trifluormethyloxazol (Verfahren 42) wurde durch die Vorschrift von Verfahren 63 oxidiert und dann durch das Verfahren von Beispiel 171 hydrolysiert, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 1,0 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (ESP–): 492.
  • Beispiel 355
  • Durch die Vorschrift von Verfahren 354 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 02120001
  • Beispiele 356–380
  • Das Anilinausgangsmaterial wurde mit einem entsprechenden Säurechlorid durch die Vorschrift von Verfahren 17 acyliert oder mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid durch die Vorschrift von Verfahren 26 sulfonyliert. Auf diese Weise erhielt man die folgenden Verbindungen.
  • Figure 02120002
  • Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • Figure 02170001
  • Beispiel 381
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(3-phenylureido)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Mischung von (R)-N-[2-Chlor-4-aminophenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 208) (0,198 g) und Phenylisocyanat (0,09 ml) in Diethylether (10 ml) wurde 22 Stunden lang gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (25 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (170 mg) als einen Schaum erhielt. NMR: 1,66 (s, 3H), 7,04 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,63 (s, 1H) (s, 1H); MS (ESP–): 400.
  • Beispiel 382
  • (R)-N-{2-Chlor-4-[N-(4-methylphenylsulfonyl)(N-methyl)amino]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Mischung von (R)-N-[2-Chlor-4-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 356) (0,137 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,043 g) und Iodmethan (0,038 ml) in Aceton (8 ml) wurde 64 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, der Rückstand wurde durch Elution über eine 10 g-Varian Isolute-Kieselgelsäule mit 30% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,079 g) erhielt. NMR: 1,60 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,11 (d, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,94 (d, 1H), 9,67 (brs, 1H); MS (ESP–): 449.
  • Beispiele 383–387
  • Durch das Verfahren von Beispiel 382 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02190001
  • Beispiele 388–389
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 30 (siehe unten) und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02200001
  • Beispiel 390
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(3-methylsulfanylpropylamino)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,297 g) wurde zu einer Lösung von 3-Methylsulfanylpropionaldehyd (0,1 ml) und (R)-N-(2-Chlor-4-aminophenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 208) (0,282 g) in 1,2-Dichlorethan (6 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (25 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Varian Isolute-Kieselgelsäule unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (0,089 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,54 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,09 (q, 2H), 5,93 (t, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 9,33 (s, 1H); MS (ESP–): 369.
  • Beispiele 391–393
  • Durch das Verfahren von Beispiel 390 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Beispiel 208 wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02210001
  • Beispiel 394
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(phenylsulfonyl)phenyl]-2-aminopropionsäureamid
  • TFA (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(phenylsulfonyl)phenyl]-2-(t-butoxycarbonylamino)propionsäureamid (Verfahren 2)(0,090 g) in trockenem DCM (5 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in DCM (10 ml) aufgenommen, und flüchtiges Material wurde abgedampft. Dies wurde wiederholt, und der so erhaltene Rückstand wurde 30 Minuten lang an einer Hochvakuumleitung getrocknet. Der Rückstand wurde dann in DCM gelöst und über eine Varian Isolute SPE-Säule mit basischen Resten gegeben, mit DCM als Laufmittel, wodurch man die Titelverbindung (0,067 g) als ein Gummi erhielt. NMR (CDCl3): 1,32–1,40 (d, 3H), 1,52 (brs, 2H), 3,51–3,64 (q, 1H), 7,40–7,55 (m, 3H), 7,71–7,80 (m, 1H), 7,81–7,95 (m, 3H), 8,58–8,65 (m, 1H), 10,46 (brs, 1H); MS (ESP+): 339, 3 (M + H)+.
  • Beispiele 395–396
  • Durch das Verfahren von Beispiel 394 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02220001
  • Figure 02230001
  • Beispiel 397
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{3-hydroxypropoxy}phenylsulfinyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Natriumhydrid (0,06 g einer 60%igen Dispersion in Öl) wurde bei 0°C zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(4-hydroxyphenylsulfinyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 89) (0,5 g) in DMF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann mit 3-Brompropanol (0,12 ml) als Lösung in DMF (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–10% Methanol/DCM als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,34 g) als ein Gummi erhielt. NMR (CDCl3): 1,25 (dd, 2H), 1,7 (s, 3H), 1,8 (s, 1H), 3,8–3,9 (m, 2H), 4,1–4,2 (m, 2H), 5,1 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6–7,65 (m, 1H), 8,45–8,55 (m, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (ESP–): 464.
  • Beispiele 398–400
  • Durch die Vorschrift von Beispiel 397 und unter Verwendung von Beispiel 89 als Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02230002
  • Figure 02240001
  • Beispiel 401
  • Durch die Vorschrift von Verfahren 26 (siehe unten) und unter Verwendung von Beispiel 396 als Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 02250001
  • Beispiel 402
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(N,N-dimethylcarbamoylmethylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Tetrabutylammoniumfluorid (1,1 ml einer 1 M-Lösung in THF) wurde bei –70°C zu (R)-N-(2-Chlor-4-(triisopropylsilylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Verfahren 28) (0,50 g) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde 2-Chlordimethylacetamid (0,17 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde erwärmen gelassen und dann 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester (80 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und dann getrocknet, und flüchtiges Material wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 10–50% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,30 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,72 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 7,32–7,36 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,05 (s, 1H); MS (ESP–): 383.
  • Beispiele 403–412
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 402 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02260001
  • Figure 02270001
  • Figure 02280001
  • Beispiel 413
  • N-[2-Fluor-4-(4-methylsulfanylphenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Tetra-n-butylammoniumfluorid (0,48 ml einer 1 M-Lösung in THF) wurde bei –78°C unter Argon zu einer gerührten Lösung von N-[2-Fluor-4-(4-methylsulfanylphenylsulfanyl)phenyl]-2-(t-butyldimethyl-silyloxy)-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (0,278 g) (Verfahren 55) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde Essigsäureethylester (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit wäßriger Salzsäure (2 M, 30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 10–30% Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,199 g) als einen hellgelben Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 2,50 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05–8,08 (m, 1H); MS (ESP–): 458.
  • Beispiel 414
  • (R)-N-{2-Chlor-4-(2-propenylsulfonyl)phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Lösung von Oxone (1,44 g) in Wasser (15 ml) wurde zu einer Lösung von (R)-N-{2-Chlor-4-(2-propenyl- sulfanyl)phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 407) (0,389 g) in Methanol (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 20–30% Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (0,180 g) erhielt. NMR: 1,61 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 5,18–5,32 (m, 2H), 5,61–5,75 (m, 1H), 7,82–7,85 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,91 (s, 1H); MS (ESP–): 370.
  • Beispiel 415
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(2-hydroxyethylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-iodphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 197) (0,8 g) in Pyridin (1 ml) wurde zu einer desoxygenierten Lösung von 2-Mercaptoethanol (0,18 ml), Natriummethanolat (0,14 g) und Kupfer(I)-chlorid (0,2 g) in Chinolin (2 ml) und Pyridin (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Argon 18 Stunden lang auf 190°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, mit verdünnter wäßriger Salzsäure (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 10–60% Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Gummi erhielt. NMR (CDCl3): 1,76 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,75–3,80 (m, 2H), 7,31–7,34 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,86 (s, 1H); MS (ESP–): 342.
  • Beispiele 416–427
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 415 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02300001
  • Figure 02310001
  • Figure 02320001
  • Beispiel 428
  • (R)-N-(2-Chlor-4-{(4-acetamidophenyloxy)sulfonyl}-phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine Lösung von (R)-N-{2-Chlor-4-[4-chlorsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Verfahren 73) (366 mg, 1,00 mmol) in DCM (25 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Acetamidophenol (151 mg, 1,00 mmol), Dimethylaminopyridin (10 mg, 0,08 mmol) und Pyridin (0,45 ml, 2,0 mmol) in DCM (25 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit wäßriger 1 M-Salzsäure (25 ml) behandelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die Essigsäureethylesterextrakte wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (450 mg, 0,94 mmol) als einen Schaum erhielt; NMR: 1,6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); MS: m/z 479.
  • Darstellung von Ausgangsmaterialien
  • Die Ausgangsmaterialien für die oben angeführten Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder leicht durch Standardverfahren aus bekannten Materialien darstellbar. Die folgenden Umsetzungen beispielsweise dienen zur Erläuterung der Darstellung einiger der in den obigen Reaktionen verwendeten Ausgangsmaterialien, jedoch nicht zu deren Einschränkung.
  • Verfahren 1–2
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 63 (siehe unten) und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02330001
  • Verfahren 3–8
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 187 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien (AM1 und AM2) wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02340001
  • Verfahren 9
  • (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäure
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 524781 beschriebenen Verfahren zur Racematspalung (für die Darstellung der (S)-(–)-säure beschrieben) in die Enantiomere getrennt, wobei allerdings (1S,2R)-Norephedrin anstelle von (1R,2S)-Norephedrin oder (S)-(–)-1-Phenylethylamin verwendet wurde. Die NMR-Analyse der Säure in Gegenwart von (R)-(+)-1-Phenylethylamin zeigte eine Enantiomerenreinheit von > 98%; NMR (CDCl3): 1,27 (s, 3H) für das (R)-Enantiomer, 1,21 (s, 3H) für das (S)-Enantiomer.
  • Verfahren 10
  • 4-(4-Acetamidophenylsulfonyl)-2-chloranilin
  • Eisenpulver (2,5 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-(4-Acetamidophenylsulfonyl)-2-chlornitrobenzol (Verfahren 13) (0,67 g), Wasser (2 ml), konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) und Ethanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann fast zur Trockne eingedampft und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–2% Methanol/DCM als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,18 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 2,05 (s, 3H), 6,4 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (q, 4H), 10,3 (brs, 1H); MS (ESP–): 323.
  • Verfahren 11–12
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 10 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02360001
  • Verfahren 13
  • 4-(4-Acetamidophenylsulfonyl)-2-chlornitrobenzol
  • Wasserstoffperoxid (0,9 ml einer 30%igen (w/w) Lösung in Wasser) wurde zu einer Lösung von 4-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-2-chlornitrobenzol (Verfahren 14) (0,78 g) in Eisessig (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 75 Minuten lang auf 95°C erhitzt und dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,68 g) erhielt. NMR: 2,05 (s, 3H), 7,8 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,2–8,3 (m, 2H), 8,35–8,45 (m, 1H), 10,4 (brs, 1H); MS (ESP–): 353.
  • Verfahren 14
  • 4-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-2-chlornitrobenzol
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-(4-acetamidophenylsulfanyl)nitrobenzol (Verfahren 15) (2,4 g) in warmem Eisessig (15 ml) wurde in Eis (24 ml) gegossen. Konzentrierte Salzsäure (4,5 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt und auf < 5°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (0,601 g) in Wasser (5 ml) wurde im Verlauf von 7 Minuten zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0–5°C gerührt. Wäßrige Sulfaminsäurelösung (10% w/v) wurde zugesetzt, bis der Stärke-Iod-Test negativ verlief. In einem anderen Kolben wurde Toluol zu einer Lösung von Kupfer(I)-chlorid (0,852 g) in Wasser (1,2 ml) und konzentrierter Salzsäure (1,3 ml) gegeben, und die Mischung wurde auf < 0°C abgekühlt. Die erste Zubereitung (das Diazoniumsalz) wurde dann im Verlauf von 5 Minuten zu der kalten Kupfer(I)-chloridmischung gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Toluol (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–15% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,789 g) erhielt. NMR: 2,1 (s, 3H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 10,2 (brs, 1H).
  • Verfahren 15
  • 2-Amino-4-(4-acetamidophenylsulfanyl)nitrobenzol
  • Natrium (0,269 g) wurde zu Ethanol (20 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 4-Acetamidothiophenol (1,94 g) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt, und 5-Chlor-2-nitroanilin (2 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde dann unter Argon 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und abkühlen gelassen. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (2,46 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 2,05 (s, 3H), 6,3 (dd, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,4 (brs, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (d, 1H); MS (ESP+) 304 (M + H)+.
  • Verfahren 16
  • N-[2-Chlor-4-(4-acetamidophenylsulfonyl)phenyl)-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid
  • m-Chlorperoxybenzoesäure (50%, 0,735 g) wurde zu einer Lösung von N-[2-Chlor-4-(4-acetamidophenylsulfanyl)phenyl]-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid (Verfahren 17)(0,30 g) in DCM (10 ml), und die Mischung wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 50–80% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,29 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,7 (s, 6H), 2,2 (2 × s, 2 × 3H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (m, 2H); MS (ESP–): 451; EA: gefunden: C, 52,9; H, 4,4; N, 6,1%; C20H21ClN2O6S erfordert: C, 53,0; H, 4,6; N, 6,2%.
  • Verfahren 17
  • N-[2-Chlor-4-(4-acetamidophenylsulfanyl)phenyl]-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid
  • N-[2-Chlor-4-(4-aminophenylsulfanyl)phenyl]-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid (Verfahren 22) (0,50 g) wurde in DCM (10 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0–5°C abgekühlt. Triethylamin (0,46 ml) wurde zugegeben, dann wurde Acetylchlorid (0,1 ml) zugetropft und die Mischung wurde im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Essigsäureethylester (20 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 40–80% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,470 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,8 (s, 6H), 2,2 (d, 6H), 7,2–7,3 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); MS (ESP–): 419; EA: gefunden: C, 56,7; H, 5,0; N, 6,0%; C20H21ClN2O4S·0,4 EtOAc erfordert: C, 56,9; H, 5,3; N, 6,1%
  • Verfahren 18–21
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 17 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02390001
  • Figure 02400001
  • Verfahren 22
  • N-[2-Chlor-4-(4-aminophenylsulfanyl)phenyl]-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid
  • Kupfer(I)-chlorid (0,90 g) wurde zu einer Mischung von N-[2-Chlor-4-iodphenyl]-2-acetoxy-3-methylpropionsäureamid (Verfahren 23) (8,3 g), 4-Aminothiophenol (1,07 ml) und Kaliumcarbonat (9,1 g) in DMF (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Argon 3 Stunden lang unter Rühren auf 135°C erhitzt, abgekühlt und dann über Diatomeenerde filtriert. Der Filter wurde mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) gewaschen, und die Filtrate wurden vereinigt und mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das flüchtige Material wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 20–40% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,99 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 130–132°C; NMR (CDCl3): 1,7 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); MS (ESP–): 377.
  • Verfahren 23
  • N-[2-Chlor-4-iodphenyl]-2-acetoxy-3-methylpropionsäureamid
  • 2-Chlor-4-iodanilin (5 g) wurde in DCM (100 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0–5°C abgekühlt. Pyridin (2,1 ml) wurde zugegeben, dann wurde 2-Acetoxy-2-methylpropanoylchlorid (3,44 ml) zugetropft, und die Mischung wurde im Verlauf von 15 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10–50% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (7,5 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 156–158°C; NMR (CDCl3): 1,7 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); MS (ESP–): 380.
  • Verfahren 24
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 23 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 02410001
  • Verfahren 25
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 23, 22, 17 und 16 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 02410002
  • Verfahren 26
  • N-[2-Chlor-4-{4-(N,N-dimesylamino)phenylsulfanyl}phenyl]-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid
  • N-[2-Chlor-4-(4-aminophenylsulfanyl)phenyl]-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid (Verfahren 22) (0,50 g) wurde in DCM (10 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0–5°C abgekühlt. Triethylamin (0,55 ml) wurde zugesetzt, dann wurde Methylsulfonylchlorid (0,11 ml) zugetropft, und die Mischung wurde im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde eingeengt, der Feststoff wurde dann in DCM (5 ml) gelöst und Wasser (5 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde auf eine Varian Chem Elut-Säule gegeben und nach 3 Minuten mit DCM (20 ml) heruntergewaschen. Die DCM-Phase wurde dann eingeengt, und der Feststoff wurde mit Ether gewaschen und filtriert, wodurch man die Titelverbindung (0,58 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 1,7 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,4 (s, 6H), 7,2 (s, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H); MS (ESP–): 533; EA: gefunden: C, 44,4; H, 4,5; N, 5,1%; C20H23ClN2O7S3 erfordert: C, 44,9; H, 4,3; N, 5,2%.
  • Verfahren 27
  • 2-Brom-4-(4-methylsulfanylphenylsulfanyl)nitrobenzol
  • t-Butylnitrit (3,1 ml) wurde bei 0°C zu einer Aufschlämmung von Kupfer(II)-bromid (4,4 g) in Acetonitril (85 ml) gegeben. 2-Amino-4-(4-methylsulfanylphenylsulfanyl)nitrobenzol (5,09 g) (dargestellt durch das in J. Med. Chem., 1975, 18, 1164 für die Darstellung von 2-Nitro-5-phenylsulfanylanilin beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Methylsulfanylthiophenol anstelle von Thiophenol) wurde im Verlauf von 5 Minuten portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 16 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10–30% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,5 g) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 2,52 (s, 3H), 7,03–7,08 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,36–7,38 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,77 (d, 1H).
  • Verfahren 28
  • (R)-N-(2-Chlor-4-(triisopropylsilylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Triisopropylsilanthiol (2,8 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,53 g) in wasserfreiem THF (40 ml), die unter Argon auf 0°C abgekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei dieser Temperatur wurde Tetrakistriphenylphosphin)palladium(0) (1,21 g) zugesetzt, und die Lösung wurde zu (R)-N-(2-Chlor-4-iodphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 197) (5,2 g) in wasserfreiem Toluol (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, Essigsäureethylester (200 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde an einer Flash-Kieselgelsäule unter Verwendung von 1–20% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (6,51 g) als ein Gummi erhielt. NMR (CDCl3): 1,07–1,1 (d, 18H), 1,20–1,28 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 7,39–7,42 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,81 (s, 1H); MS (ESP–): 454.
  • Verfahren 29
  • 2-Chlor-4-benzylnitrobenzol
  • Natriumborhydrid (1,45 g) wurde zu einer Lösung von 3-Chlor-4-nitrobenzophenon (2,0 g) (dargestellt wie von R. B. Davis und J. D. Benigni, J. Org. Chem., 1962, 27, 1605, beschrieben) in Ethanol gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) suspendiert und vorsichtig mit verdünnter wäßriger Salzsäure (50 ml) angesäuert und weitere 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 M basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Dieses wurde in TFA (12,1 ml) gelöst, wobei mit einem Eisbad gekühlt wurde, und dann tropfenweise mit Triethylsilan (5,05 ml) versetzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit DCM extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das chromatographisch unter Verwendung von 20–50% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man die Titelverbindung (0,60 g) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3): 4,0 (s, 3H), 7,1–7,4 (m, 8H); MS (CI): 247 (M+).
  • Verfahren 30
  • 2-Chlor-4-benzylanilin
  • Eine Lösung von 2-Chlor-4-benzylnitrobenzol (Verfahren 29) (0,60 g) in Essigsäureethylester wurde unter Argon mit 10% Pd/C (0,06 g) versetzt. Die Mischung wurde dann 10 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde unter Argon filtriert und mit wäßriger Salzsäure (50% v/v, 50 ml) extrahiert.
  • Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 2 M Natronlauge basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert, wodurch man die Titelverbindung (0,237 g) als ein Öl erhielt. NMR: 3,6 (s, 2H), 5,1 (brs, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1–7,3 (m, 5H); MS (CI): 218 (M+).
  • Verfahren 31–32
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 30 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02450001
  • Verfahren 33
  • N-[2-Chlor-4-phenylsulfonylphenyl]-2-acetoxy-2-methylpropionsäureamid
  • 2-Chlor-4-phenylsulfanylanilin (Verfahren 5) wurde mit 2-Acetoxy-2-methylpropanoylchlorid nach der Vorschrift von Verfahren 23 acyliert, und das Rohprodukt wurde dann nach der Vorschrift von Verfahren 114 oxidiert, wodurch man die Titelverbindung (in einer Ausbeute von 91%) als einen gummiartigen Feststoff erhielt. NMR: 1,57 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 7,6–7,75 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,0 (scheinbares d, 2H), 8,08 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).
  • Verfahren 34
  • (R)-N-[2-Chlor-4-{4-ureidophenylsulfanyl}phenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Wasser (0,34 ml), Essigsäure (0,54 ml) und Natriumcyanat (0,104 g, gelöst in 0,3 ml Wasser) wurden zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-{4-aminophenylsulfanyl}phenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (0,432 g) (Verfahren 22) in THF (0,8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden auf eine Varian Chem Elute-Säule gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (0,31 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,1 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); MS (ESP–): 474.
  • Verfahren 35
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 34 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
  • Figure 02460001
  • Verfahren 36–40
  • Das angegebene Ausgangsmaterial wurde mit einem entsprechenden Thiol oder Halogenid unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 250 gekuppelt, unter Anwendung der Vorschrift von Verfahren 17 acyliert und dann nach der Vorschrift von Verfahren 10 reduziert, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt.
  • Figure 02470001
  • Verfahren 41
  • (R)-N-[2-Chlor-4-{4-(2-morpholinoacetylamino)phenylsulfanyl}phenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 353, wobei allerdings Morpholin anstelle von wäßrigem Dimethylamin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung (0,25 g) als ein Schaum erhalten. NMR: 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,3 (s, 4H), 3,6 (m, 4H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,9 (s, 2H); MS (ESP–) 558.
  • Verfahren 42
  • (R)-2,3,4,5-H4-3-{2-Chlor-4-[4-(3-ethylureido)phenylsulfanyl]phenyl}-2,4-dioxo-5-methyl-5-trifluormethyloxazol
  • Ethylisocyanat (0,062 ml) zu einer Lösung von (R)-2,3,4,5-H4-3-[2-Chlor-4-(4-aminophenylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-5-methyl-5-trifluormethyloxazol (Verfahren 40) (0,3 g) in wasserfreiem Ether (0,5 ml) und THF (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 5–60% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,29 g) als einen gummiartigen Feststoff erhielt. NMR: 1,8 (q, 2H), 2,0 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 6,1 (t, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); MS (ESP–): 486.
  • Verfahren 43–44
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 42 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02490001
  • Verfahren 45
  • N,N-Di-(t-butyloxycarbonyl)-2-chlor-4-nitroanilin
  • 2-Chlor-4-nitroanilin (1,726 g) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Dikohlensäuredi-t-butylester (2,401 g) in THF (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 4-Dimethylaminopyridin (0,01 g) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 19 Stunden lang gerührt und dann 26 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und DCM (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,261 g) als einen Feststoff erhielt. NMR: 1,35 (s, 18H), 7,78 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H); MS: 372 (M+).
  • Verfahren 46
  • 3-Chlor-4-[di-(t-butyloxycarbonyl)amino]-1-(2-nitroanilino)phenyl
  • Eine Mischung von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,1 g) und Palladium(II)-acetat (0,028 g) in Toluol (4 ml) wurde unter Argon 1 Stunde lang bei 100°C gerührt. Diese Mischung wurde zu einer Mischung von getrocknetem Cäsiumcarbonat (0,912 g), 3-Chlor-4-[di(t-butyloxycarbonyl)amino]anilin (Verfahren 31) (0,822 g) und 2-Brom-1-nitrobenzol (0,404 g) in Toluol (7 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Argon 23 Stunden lang bei 100°C gerührt und dann abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (75 ml) gelöst, mit einer wäßrigen 1 M-Salzsäure (2 × 5 ml), Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,889 g) als ein Gummi erhielt. NMR: 1,40 (s, 18H), 7,00 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,28 (s, 1H); MS (ESP–): 462.
  • Verfahren 47
  • 2-Chlor-4-(2-nitroanilino)anilin
  • TFA (3 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Chlor-4-[di-(t-butyloxycarbonyl)amino]-1-(2-nitroanilino)phenyl (Verfahren 46) (0,88 g) in DCM (15 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, mit 1 M Natronlauge (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann getrocknet und wieder eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (0,45 g) als einen Feststoff erhielt; MS (ESP+): 264 (M + H)+.
  • Verfahren 48
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]-2-(t-butyloxycarbonylamino)propionsäureamid
  • (Nach der Vorschrift von Villeneuve, G. B. et al., Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489).
  • Triphenylphosphin (0,612 g) wurde unter Argon zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Hexachloraceton (0,18 ml) und N-t-Butyloxycarbonyl-2-methylalanin (0,441 g) in trockenem DCM (15 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei niedriger Temperatur gerührt. Dann wurden 2-Chlor-4-(phenylsulfanyl)anilin (0,5 g) (Verfahren 5) und trockenes Triethylamin (0,33 ml) zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde unter Argon langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (15 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 2% Essigsäureethylester/DCM als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR (CDCl3): 1,40–1,45 (m, 12H), 4,29–4,40 (m, 1H), 4,86–4,95 (m, 1H), 7,20–7,40 (m, 7H), 8,30–8,38 (m, 1H), 8,64 (brs, 1H); MS (ESP–) 405.
  • Verfahren 49
  • (S)-2-Acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanoylchlorid
  • Acetylchlorid (11,7 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von (R)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäure (10 g) (Verfahren 9) in Toluol (100 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Die Mischung wurde dann auf 80°C erhitzt, und die Suspension ging in Lösung, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde in DCM (140 ml) aufgenommen und mit DMF (4 Tropfen) und dann mit Oxalsäurechlorid (6 ml) versetzt. Die Lösung schäumte kräftig auf, und die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang rühren gelassen. Die so erhaltene Lösung der Titelverbindung wurde direkt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Verfahren 50
  • (R)-N-(2-Chlor-4-{3-t-butoxy-2-hydroxypropylamino}-phenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • t-Butylglycidylether (0,19 ml) und Kupfer(II)-trifluormethansulfonat (0,018 g) wurden zu einer Lösung von (R)-N-(2-Chlor-4-aminophenyl)-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (0,325 g) (Verfahren 32) in Diethylether (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 40 Stunden lang gerührt, und flüchtiges Material wurde dann abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,141 g) als einen Schaum erhielt; MS (ESP–): 453.
  • Verfahren 51
  • 3,4-Difluorbenzolthiol
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (37,0 g) und DMF (2 ml) in DCM (100 ml) wurde während der Zugabe von 3,4-Difluorbenzolsulfonylchlorid (10 g) mit einem Eisbad bei 20°C gehalten. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wäßriger Salzsäure (50 ml einer 1 M-Lösung) versetzt. Die Mischung wurde 1 weitere Stunde lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl erhielt, das ohne Aufreinigung verwendet wurde.
  • Verfahren 52
  • 2-(4-Triisopropylsilylsulfanylphenyl)pyrimidin
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,28 g) wurde zu einer Lösung von 2-(4-Bromphenyl)pyrimidin (1,751 g) (dargestellt wie in der US-Patentanmeldung 96-692869 (CA 129: 136175) beschrieben) in Toluol (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Argon eine Stunde lang auf 80°C erhitzt. Triisopropylsilanthiol (2,14 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,4 g einer 60%igen Dispersion in Öl) in trockenem THF (20 ml), die mit Eis/Wasser gekühlt wurde, gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Diese Lösung wurde zu den Reagentien in Toluol gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,49 g) als einen Feststoff erhielt; NMR (bei 343 K): 0,86–1,07 (m, 21H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,39 (m, 2H), 8,87 (m, 2H); MS (EI): 344 (M+).
  • Verfahren 53
  • 6-Iodchinazolindion
  • Eine Mischung von 2-Amino-5-iodbenzoesäure (3,5 g) und Harnstoff (1,56 g) in NMP (15 ml) wurde 6 Stunden lang auf 160°C erhitzt und dann abgekühlt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,35 g) als einen Feststoff erhielt. MS (CI+): 289 (M + H)+.
  • Verfahren 54
  • 1,3-Dimethyl-6-iodchinazolindion
  • Natriumhydrid (0,24 g einer 60%igen Dispersion in Öl) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 6-Iodchinazolindion (0,58 g) (Verfahren 53) und Iodmethan (0,63 ml) in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann vorsichtig zu einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegeben. Extrahieren mit Essigsäureethylester und anschließendes Umkristallisieren aus Ethanol plus etwas Chloroform lieferte die Titelverbindung (0,48 g) als einen Feststoff. MS (CI+): 317 (M + H)+.
  • Verfahren 55
  • N-[2-Fluor-4-(4-methylsulfanylphenylsulfanyl)phenyl]-2-t-butyldimethylsilyloxy-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Eine gerührte Lösung von 2-t-Butyldimethylsilyloxy-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropionsäure-t-butyldimethylsilylester (Verfahren 56)(1,05 g) in DCM (10 ml) wurde mit DMF (2 Tropfen) und Oxalsäurechlorid (0,23 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden lang gerührt und dann zu einer Lösung von 2-Fluor-4-(4-methylsulfanylphenylsulfanyl)anilin (Verfahren 6)(0,63 g) in DCM (5 ml) und Pyridin (0,22 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 5–20% Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,278 g) als ein gelbes Gummi erhielt. NMR (CDCl3): 0,29 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 6,96–7,0 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 8,23 (t, 1H), 8,62 (brs, 1H).
  • Verfahren 56
  • 2-t-Butyldimethylsilyloxy-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropionsäure-t-butyldimethylsilylester
  • Eine gerührte Lösung von 2-Hydroxy-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropionsäure (2,26 g) in wasserfreiem DMF (11 ml) wurde unter Argon mit t-Butyldimethylsilylchlorid (3,37 g) und dann mit Imidazol (3,02 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden lang gerührt und dann mit Isohexan (3 × 100 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (2 × 200 ml) gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (3,09 g) als ein Öl erhielt. NMR (CDCl3): 0,01 (s, 6H), 0,87 (s, 9H); MS (EI+) 383 (M – C4H9).
  • Verfahren 57
  • (R)-N-[2-(2-Trimethylsilylethinyl)-4-(4-mesylphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,01 g), Triphenylphosphin (0,0038 g), Trimethylsilylacetylen (0,17 ml), Triethylamin (0,16 ml) und Kupfer(I)-iodid (0, 0013 g) wurden unter Argon zu einer Lösung von (R)-N-[2-Brom-4-(4-mesylphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 140) (0,311 g) in wasserfreiem THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 50°C erhitzt und dann mit weiterem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,01 g) und Trimethylsilylacetylen (0,17 ml) versetzt, und es wurde weitere 3 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, Essigsäureethylester (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde über eine Schicht Diatomeenerde filtriert, die mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) gewaschen wurde. Die Filtrate wurden vereinigt, und flüchtiges Material wurde abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 10–40% Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (in einer Ausbeute von 89%) als einen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3): 0,29 (s, 9H), 1,74 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,69 (s, 1H), 7,88–7,92 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,05–8,13 (m, 4H), 8,61 (d, 1H), 9,46 (s, 1H); MS (ESP–): 546.
  • Verfahren 58
  • 5-Iod-2H-benzimidazol-2-on
  • Eine Mischung von Iodmonochlorid und 2H-Benzimidazol-2-on (0,67 g) (Verfahren 59) in Eisessig (8 ml) wurde 1 Stunde lang auf 80°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde zwischen gesättigter wäßriger Natriumsulfitlösung und DCM verteilt. Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und dann wieder in Essigsäureethylester gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und dann wurden alle Essigsäureethylesterextrakte vereinigt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über eine Varian Chem Elut-Säule gegeben und mit Essigsäureethylester heruntergewaschen. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (0,36 g) als einen Feststoff erhielt, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. MS (ESP+): 261 (M + H)+.
  • Verfahren 59
  • 2H-Benzimidazol-2-on
  • Eine Lösung von Phenylendiamin, 6,48 g, in trockenem THF (150 ml) wurde auf 5°C abgekühlt. Diese Lösung wurde im Verlauf von 15 Minuten mit einer Suspension von 1,1-Carbonyldiimidazol (10,7 g) in THF (100 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt, und der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (4,5 g) erhielt; NMR: 6,9 (s, 4H), 10,5 (s, 2H); MS (ESP+): 135 (M + H)+.
  • Verfahren 60–62
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 197 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02580001
  • Verfahren 63
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(2-fluorphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • m-Chlorperoxybenzoesäure (55%, 2,39 g) wurde zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(2-fluorphenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 187) (0,906 g) in DCM (60 ml) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wodurch man die Titelverbindung (0,808 g) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 90–92°C; NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 3,65 (brs, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,30 (brs, 1H); MS (ESP–): 424.
  • Verfahren 64–66
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 63 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02590001
  • Verfahren 67–68
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 16 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02600001
  • Verfahren 69
  • (R)-N-[2-Chlor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Wasserstoffperoxid (0,3 ml einer 30%igen (w/w) Lösung in Wasser) wurde zu einer Lösung von (R)-N-[2-Chlor-4-(4-fluorphenylsulfanyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Beispiel 188) (0,283 g) in Eisessig (1,0 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 80 Minuten lang auf 100°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Essigsäureethylester (40 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 0–25% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,261 g; 72%) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 131–133°C; NMR: 1,6 (s, 3H), 7,46 (t, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,85 (brs, 1H); MS (ESP+): 426 (M + H)+.
  • Verfahren 70–72
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 69 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02610001
  • Verfahren 73
  • (R)-N-(2-Chlor-4-chlorsulfonylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • (R)-N-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid (Verfahren 74) (13,8 g, 52 mmol) wurde im Verlauf von 15 Minuten portionsweise zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Chlorsulfonsäure (25 ml) gegeben, und die Mischung wurde dann auf 85°C erhitzt. Nach 4,5 h wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und dann sehr langsam auf eine gerührte Eis-Wasser-Mischung gegossen. Nach 15 Minuten Rühren wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10 : 1 Isohexan : Essigsäureethylester aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff (11 g, 30 mmol) erhielt. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,7 (brs, 1H); MS: 364.
  • Verfahren 74
  • (R)-N-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäureamid
  • Acetylchlorid (11,7 ml, 164 mmol) wurde tropfenweise zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von (R)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropionsäure (Verfahren 9) (10 g, 63 mmol) in Toluol (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann auf 80°C erhitzt, und die Suspension ging in Lösung, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann zu einem leicht braunen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde wieder in DCM (140 ml) gelöst und mit DMF (4 Tropfen) und anschließend mit Oxalsäurechlorid (6 ml, 69 mmol) versetzt. Die Lösung schäumte kräftig, und die Reaktionsmischung wurde rühren gelassen. Nach 15 h wurde diese Reaktionsmischung langsam zu einer gerührten Lösung von 2-Chloranilin (8,7 g, 68 mmol) und Pyridin (5,5 ml, 68 mmol) in DCM (150 ml) gegeben. Nach 15 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die so erhaltene Mischung eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol (500 ml) gelöst. Eine Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (7,8 g, 0,19 mol) in Wasser (120 ml) wurde dann zugegeben, und die Mischung wurde 4 h gerührt. Die Mischung wurde dann eingeengt, und der Rückstand wurde (durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Essigsäureethylester (150 ml) wurde zugefügt, und die Mischung wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 6 : 1 Isohexan : Essigsäureethylester aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (13,8 g, 52 mmol) erhielt. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,1–7,25 (m, 1H), 7,3–7,4 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 9,7 (brs, 1H); MS: 266.
  • Verfahren 75
  • Gemäß der Vorschrift von Verfahren 63 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 02630001
  • Beispiel 429
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Verabreichungsformen erläutert, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden als Verbindung X bezeichnet) enthalten, erläutert, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung für Menschen bestimmt sind:
    • (a)
      Tablette I mg/Tablette
      Verbindung X 100
      Laktose Ph. Eur. 182,75
      Croscarmellose-Natrium 12,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (b)
      Tablette II mg/Tablette
      Verbindung X 50
      Laktose Ph. Eur. 223,75
      Croscarmellose-Natrium 6,0
      Maisstärke 15,0
      Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste) 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (c)
      Tablette III mg/Tablette
      Verbindung X 1,0
      Laktose Ph. Eur. 93,25
      Croscarmellose-Natrium 4,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
      Magnesiumstearat 1,0
    • (d)
      Kapsel mg/kapsel
      Verbindung X 10
      Laktose Ph. Eur. 488,5
      Magnesiumstearat 1,5
    • (e)
      Injektion I (50 mg/ml)
      Verbindung X 5,0% w/v
      1 N Natronlauge 15,0% v/v
      0,1 N Salzsäure (zum Einstellen des pH-Wertes auf 7,6)
      Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    • (f)
      Injektion II (10 mg/ml)
      Verbindung X 1,0% w/v
      Natriumphosphat BP 3,6% w/v
      0,1 N Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    • (g)
      Injektion III (1 mg/ml, auf pH-Wert 6 gepuffert)
      Verbindung X 0,1% w/v
      Natriumphosphat BP 2,26% w/v
      Citronsäure 0,38% w/v
      Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen lassen sich durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte, herkömmliche Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet sein, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (21)

  1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I):
    Figure 02660001
    in welcher: der Ring C wie in (a) oder (b) definiert ist; R1 wie in (c) oder (d) definiert ist; n für 1 oder 2 steht; R2 und R3 wie in (e) oder (f) definiert sind; A-B wie in (g) oder (h) definiert ist und R4 wie in (i) oder (j) definiert ist, wobei (a) Ring C für Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, steht; wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest am Kohlenstoff an einer oder beiden Stellungen meta zur Anknüpfungsstelle von A-B oder am Kohlenstoff an der Stellung para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch P1 oder P2 substituiert ist (wobei P1 und P2 wie unten definiert sind) und wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest weiterhin gegebenenfalls am Kohlenstoff an einer bzw. an beiden verbliebenen meta-Stellungen bzw. der para-Stellung durch P1 oder P3 substituiert ist (wobei P1 und P3 wie unten definiert sind); (b) Ring C unter den folgenden fünf Gruppen ausgewählt ist: (i) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest außer durch (R1)n unsubstituiert ist, wobei R1 und n wie unten definiert sind; (ii) einem über Kohlenstoff gebundenen Triazin, gegebenenfalls am Ringkohlenstoff an einer Position meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch einen aus P1, P2, P3 und P4 ausgewählten Substituenten substituiert, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind; (iii) einer 6gliedrigen, über Kohlenstoff gebundenen Heteroarylgruppe mit 1–3 Stickstoffatomen, wobei ein oder mehrere Ringstickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sind, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls an einer der Stellungen meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 1–3 Substituenten ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4 substituiert ist, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind; (iv) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest an einer Stellung meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch einen Substituenten ausgewählt aus P3 und P4 substituiert ist, wobei P3 und P4 wie unten definiert sind; und (v) Phenyl oder über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylrest an einer der Stellungen meta oder para zur Anknüpfungsstelle von A-B durch 2–3 Substituenten ausgewählt aus P1, P2, P3 und P4 substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn es sich bei einem oder mehreren der Substituenten um P1 oder P2 handelt, wenigstens einer der anderen Substituenten P4 ist, wobei P1, P2, P3 und P4 wie unten definiert sind; P1 für Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder Trifluormethylsulfanyl steht; P2 für -Y1Ar1 steht, wobei Ar1 aus der aus Phenyl, einem über Kohlenstoff gebundenen, 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen und einem über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch 1–4 Substituenten ausgewählt aus Q1 substituiert ist, wobei Q1 wie unten definiert ist; und Y1 aus -CO- -SO- und -SO2- ausgewählt ist; P3 für C1-4-Alkyl, Halogen-C2-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C2-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Halogen oder Hydroxy steht; P4 unter den folgenden acht Gruppen ausgewählt ist: 1) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl; 2) -X1-R5, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR6-, -N+O–R6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NR11SO2-, -CH2-, -NR12COO-, -CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSNR16-, -NR17CONR18- oder -NR19CONR20SO2- steht (wobei R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl substituiert sein kann) und R5 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C1-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-Alkyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht; 3) -X1-C1-6-Alkyl-X2-R21, wobei X1 wie oben definiert ist, X2 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR22-, -N+O–R22-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR23-, -NR24CO-, -NR25COO-, -SO2NR26-, –NR27SO2-, -CH2-, -SO2NR28CO-, -OCONR29-, -CSNR30-, -NR31CS-, -NR32CSNR33-, -NR34CONR35-, -CONR36SO2-, -NR37CONR38SO2-, -SO2NR39CONR40- oder -SO2NR39CNHNR40- steht (wobei R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 und R40 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl substituiert sein kann) und R21 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl substituiert ist, oder R21 für R41 steht, wobei R41 für Phenyl oder eine 4- bis 12gliedrige heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und wobei Phenyl bzw. die heterocyclische Einheit gegebenenfalls durch 1–6 Substituenten ausgewählt aus Q3 substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halogen-C1-4-alkoxy steht; 4) -X1-C2-6-Alkenyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß P4 nicht für C2-4-Alkenyloxy steht; 5) -X1-C2-6-Alkinyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind; 6) -X1-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind; 7) -X1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-X2-R21, wobei X1, X2 und R21 wie oben definiert sind; und 8) -Y2-Ar2, wobei Y2 für X1 steht, wobei X1 wie oben definiert ist, und Ar2 unter den folgenden sechs Gruppen ausgewählt ist: (i) Phenyl, einem über Kohlenstoff gebundenen, 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen und einem über Kohlenstoff gebundenen, 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring an Kohlenstoff durch 1–4 Substituenten ausgewählt aus Q1 und Q2 einschließlich wenigstens einem aus Q2 ausgewählten Substituenten substituiert ist, wobei Q1 und Q2 wie unten definiert sind; (ii) einem über Kohlenstoff gebundenen Triazin, oder einem über Kohlenstoff gebundenen 5gliedrigen Heteroarylring mit 3–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S; wobei der Heteroarylring gegebenenfalls durch 1–4 Substituenten ausgewählt aus Q1 und Q2 substituiert ist, wobei Q1 und Q2 wie unten definiert sind; (iii) einer 4- bis 12gliedrigen, nichtaromatischen heterocyclischen Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit gegebenenfalls durch 1–6 Substituenten ausgewählt aus Q3 substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Ar2 für einen über Stickstoff gebundenen heterocyclischen Ring steht, Y2 nicht für -SO2- steht; (iv) einem 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heteroarylring wenigstens ein Stickstoffatom enthält, das durch eine Gruppe ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, Benzoyl oder Phenylsulfonyl substituiert ist, und wobei der Heteroarylring gegebenenfalls durch 1–3 Substituenten ausgewählt aus Q3 substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist; (v) einer über Kohlenstoff gebundenen, 7- bis 12gliedrigen aromatischen heterocyclischen Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit gegebenenfalls durch 1–6 Substituenten ausgewählt aus Q3 substituiert ist, wobei Q3 wie unten definiert ist; und (vi) Ar1, mit der Maßgabe, daß, wenn Ar2 einen Wert Ar1 hat, Y2 nicht für -CO-, -SO- oder -SO2- steht; Q1 für C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen oder Trifluormethylsulfanyl steht; Q2 unter den folgenden zehn Gruppen ausgewählt ist: 1) Sauerstoff (das, wenn es an einen Ringkohlenstoff gebunden ist, eine Oxogruppe bildet, und, wenn ein Ringstickstoff oxidiert wird, ein N-Oxid bildet); 2) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl; 3) -X3-R5, wobei X3 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR42-, -N+O–R42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR44CO-, -NR45COO-, -SO2NR46-, -NR47SO2-, -CH2-, -SO2NR48CO-, -OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR54CONR55-, -CONR56SO2-, -NR57CONR58SO2-, -SO2NR57CNHNR58- oder -SO2NR59CONR60- steht (wobei R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 und R60 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl substituiert sein kann) und R5 wie oben definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für Wasserstoff, Trifluormethylsulfanyl, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht; 4) R41, wobei R41 wie oben definiert ist; 5) -X3-C1-4-Alkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halogen-C1-4-alkoxy steht; 6) -X3-C2-6-Alkenyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind, jedoch mit der Maßgabe, daß Q2 nicht für C2-4-Alkenyloxy steht; 7) -X3-C2-6-Alkinyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind; 8) -X3-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind; 9) -X3-C1-6-Alkyl-C3-7-Cycloalkyl-X2-R21, wobei X3, X2 und R21 wie oben definiert sind; und 10) -X3-R41, wobei R41 und X3 wie oben definiert sind; Q3 unter den folgenden vier Gruppen ausgewählt ist: 1) Sauerstoff (das, wenn es an einen Ringkohlenstoff gebunden ist, eine Oxogruppe bildet und, wenn ein Ringstickstoff oxidiert wird, ein N-Oxid bildet); 2) Cyano, Nitro oder Halogen; 3) Halogensulfonyl, Cyanosulfanyl; und 4) -X4-R61, wobei X4 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR62-, -N+O–R62-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR63-, -NR64CO-, -NR65COO-, -SO2NR66-, -NR67SO2-, -CH2-, -SO2NR68CO-, -OCONR69-, -CSNR70-, -NR71CS-, -NR72CSNR73-, -NR74CONR75-, -CONR76SO2-, -NR77CONR78SO2-, -SO2NR79CNHNR80- oder -SO2NR79CONR80- steht (wobei R62, R63, R64, R65, R66 R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 und R80 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl substituiert sein kann) und R61 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl substituiert ist; (c) R1 an einem Kohlenstoff ortho zur Anknüpfungsstelle von A-B an Ring C gebunden ist und aus der aus C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen, Trifluormethylsulfanyl und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist; (d) R1 an einem Ringkohlenstoffatom ortho zur Anknüpfungsstelle von A-B an Ring C gebunden ist und unter den folgenden zwei Gruppen ausgewählt ist. 1) -X5-R81, wobei X5 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -SO2NR86-, -NR87SO2-, -CH2-, -SO2NR88CO-, -OCONR89-, -CSNR90-, -NR92CS-, -NR92CSNR93-, -NR94CONR95-, -CONR96SO1-, -NR97CONR98SO2-, -SO2NR99CNHNR100- oder -SO2NR99CONR100- steht (wobei R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 und R100 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3- Alkylsulfanyl substituiert sein kann) und R81 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy und Hydroxy-C1-6-alkyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R1 nicht für Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen-C1-4-alkoxy oder C2-4-Alkenyloxy steht; und 2) -X6-R101, wobei X6 aus einer direkten Bindung, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- und -NR102- ausgewählt ist (wobei R102 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy oder C1-3-Alkylsulfanyl substituiert sein kann) und R101 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1–4 Substituenten ausgewählt aus Cyano, Nitro, Trifluormethylsulfanyl, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen-C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, Halogen, Hydroxy und Amino substituiert ist; n für 1 oder 2 steht; (e) entweder R2 und R3 unabhängig voneinander für C1-3-Alkyl stehen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2k + 1 Atome ausgewählt aus Fluor und Chlor, wobei k die Anzahl der Kohlenstoffatome im C1-3-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für Methyl stehen; oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5gliedrigen Cycloalkylring bilden, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2m – 2 Fluoratome, wobei m die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring ist; (f) R2 und R3 beide für Methyl stehen oder einer der Reste R2 und R3 für Wasserstoff oder Halogen steht und der andere Rest für Halogen oder C1-3-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2k + 1 Atome ausgewählt aus Fluor und Chlor, wobei k für die Anzahl der Kohlenstoffatome im C1-3-Alkylrest steht, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Halogen steht, R4 nicht für Hydroxy steht, und mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R2 oder R3 für Wasserstoff steht, R4 nicht für Wasserstoff steht; (g) A-B aus -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-Vinylen und Ethinylen ausgewählt ist; (h) A-B für -NHCS- oder -COCH2- steht; (i) R4 für Hydroxy steht; (j) R4 für Wasserstoff, Halogen, Amino oder Methyl steht; jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, in denen Ring C aus (a) ausgewählt ist und R1 ausschließlich aus (c) ausgewählt ist und R2 und R3 aus (e) ausgewählt sind und A-B aus (g) ausgewählt ist und R4 aus (i) ausgewählt ist; und deren Salze; und pharmazeutisch unbedenkliche, in vivo spaltbare Prodrugs der Verbindungen der Formel (I); und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen und Prodrugs; zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch die Erhöhung der PDH-Aktivität in Warmblütern wie dem Menschen behandelt werden können, ausgewählt aus Diabetes mellitus, peripherer Gefäßkrankheit (einschließlich Claudicatio intermittens), Herzversagen und bestimmter Herzmuskelerkrankungen, myokardialer Ischämie, zerebraler Ischämie und Reperfusion, Muskelschwäche, Hyperlipidämien, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, Obesitas und Lactazidämie.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R1 aus C1-4-Alkoxy, Halogen oder Nitro ausgewählt ist oder R1 für X5-R81, wobei X5 für eine direkte Bindung, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO2- oder -NHSO2- und R81 für H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht, oder R1 für -X6-R101 steht, wobei -X6 für -CO- steht und R101 für durch Halogen substituiertes Phenyl steht.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 aus Fluor und Chlor ausgewählt ist.
  4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 und R3 unabhängig für Ck-Alkyl stehen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2k + 1 Atome ausgewählt aus Fluor und Chlor, wobei k für 1–3 steht, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3gliedrigen Cycloalkylring bilden.
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei einer der Reste R2 und R3 für Methyl und der andere für Trifluormethyl steht.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 für Hydroxy, Wasserstoff oder Methyl steht.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 für Hydroxy steht.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei n für 1 steht.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Ring C für Phenyl steht, substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus P4, wobei P4 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Ring C für Phenyl steht, substituiert an einer Stellung para zu A-B durch eine Gruppe ausgewählt aus: 1) -X1-R5, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6 oder -CONR7 steht (wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy substituiert sein kann) und R5 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy und HydroxyC1-6-alkyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß -X1-R5 nicht für Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy steht; 2) -X1-C1-6-Alkyl-X2-R21, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- oder -CONR7- steht (wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy substituiert sein kann), X2 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22- oder -CONR23- steht (wobei R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy substituiert sein kann) und R21 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy substituiert ist oder R21 für R41 steht, wobei R41 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß -X1-C1-6-Alkyl-X2-R21 nicht für C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy steht; 3) -Y2Ar2, wobei Y2 für X1 steht, wobei X1 für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- oder -CONR7- steht (wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy oder C1-6-Alkoxy substituiert sein kann) und AR2 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei A-B für -NHC(O)- steht.
  12. Verbindungen der Formel (I'):
    Figure 02800001
    wobei: n für 1 oder 2 steht; Ra für Chlor, Fluor, Brom, Nitro oder Methoxy steht; Rb für C1-6-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder C1-6-Alkoxy, oder Rb für Phenyl, einen über Kohlenstoff gebundenen 6gliedrigen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen oder einen über Kohlenstoff gebundenen 5gliedrigen Heteroarylring mit 1–3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei der Phenyl- bzw. Heteroarylring durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus i)–iii) substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin durch eine Gruppe ausgewählt aus iv) substituiert ist: i) -Xa-Rc, wobei Xa für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd- oder -CONRe (wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, wobei C1-4-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy oder C1-4-Alkoxy substituiert ist) und Rc aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxyl- oder C1-4-Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß -Xa-Rc nicht für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy steht; ii) eine 4- bis 12gliedrige, heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder Cyano substituiert ist; iii) -Xa-C1-6-Alkyl-Xb-Rc, wobei Xa und Rc wie oben definiert sind und Xb für -S-, -SO- oder -SO2- steht; iv) Cyano, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl; und deren Salze; und pharmazeutisch unbedenkliche, in vivo spaltbare Prodrugs der Verbindungen der Formel (I'); und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen und Prodrugs.
  13. Verbindungen der Formel (I') nach Anspruch 12, wobei Ra für Chlor oder Fluor steht.
  14. Verbindungen der Formel (I') nach Anspruch 12 oder 13, wobei Rb für C1-4-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, oder Rb für Phenyl steht, wobei der Phenylrest durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus i)–iii) substituiert ist: i) -Xa-Rc, wobei Xa für -SO-, -SO2-, -NRd oder -CONRe- steht (wobei Rd und Re jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen) und Rc aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist; ii) eine 4- bis 12gliedrige, heterocyclische Einheit mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, wobei die heterocyclische Einheit aromatisch oder nichtaromatisch sein kann; iii) -Xa-C1-6-Alkyl-Xb-Rc, wobei Xa und Rc wie oben definiert sind und Xb für -S- steht.
  15. Verbindungen der Formel (I') nach einem der Ansprüche 12 bis 14, ausgewählt aus: (R)-N-[2-Chlor-4-(4-mesylphenylsulfinyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(2-hydroxyethylamino)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethylamino)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-methylsulfanylethylamino)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-methylsulfinyl)phenylsulfinyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-[2-Chlor-4-(2-hydroxyethylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-(2-Chlor-4-ethylsulfonylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenylsulfonyl]phenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-[2-Chlor-4-(4-aminophenylsulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; und deren Salze; und pharmazeutisch unbedenkliche, in vivo spaltbare Prodrugs der Verbindungen der Formel (I'); und pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen und Prodrugs.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I') nach einem der Ansprüche 12 bis 15 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I') nach einem der Ansprüche 12 bis 15 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon (wobei, wenn nicht anders angegeben, variable Gruppen wie für Formel (I') definiert sind), bei dem man: (a) eine geschützte Verbindung der Formel (II'):
    Figure 02830001
    wobei Pg für eine Alkoholschutzgruppe steht, entschützt; (b) eine Verbindung der Formel (VI')
    Figure 02840001
    oxidiert; (c) eine Verbindung der Formel (VII'):
    Figure 02840002
    in welcher J für NH2 steht, mit einer Säure der Formel (VIII'):
    Figure 02840003
    in welcher X für OH steht; kuppelt; (d) ein Anilin der Formel (VII'), in welchem J für -NH2 steht, mit einem aktivierten Säurederivat der Formel (VIII') kuppelt; (e) eine Verbindung der Formel (IX'):
    Figure 02850001
    mit einer Base zum Dianion umsetzt und anschließend das Dianion in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit Sauerstoff behandelt; oder mit einer Peroxysäure behandelt; oder (f) einer Verbindung der Formel (XII'):
    Figure 02850002
    mit einer Verbindung der Formel RyM, in welcher M für ein Alkalimetall oder eine Grignardverbindung der Formel RyMgBr oder RyMgCl steht, wobei einer der Reste Rx und Ry für CF3 und der andere für Me steht, umsetzt; und anschließend, falls erforderlich: i) eine Verbindung der Formel (I') in eine andere Verbindung der Formel (I') umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder iii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  18. Verbindungen der Formel (I') oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 12–15 zur Verwendung als Medikament.
  19. Verbindungen der Formel (I') oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 12–15 zur Verwendung als Medikament zum Hervorrufen einer erhöhten PDH-Aktivität in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') nach einem der Ansprüche 12–15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus, peripherer Gefäßkrankheit (einschließlich Claudicatio intermittens), Herzversagen und bestimmten Herzmuskelschwächen, myokardialer Ischämie, zerebraler Ischämie und Reperfusion, Muskelschwäche, Hyperlipidämien, Alzheimer-Krankheit und Atherosklerose.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') nach einem der Ansprüche 12–15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Störungen der Glucoseverwertung assoziierten Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Obesitas und Lactazidämie.
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