SK286774B6 - Substituované N-fenyl-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- trifluórpropánamidové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

Substituované N-fenyl-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- trifluórpropánamidové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK286774B6
SK286774B6 SK300-2002A SK3002002A SK286774B6 SK 286774 B6 SK286774 B6 SK 286774B6 SK 3002002 A SK3002002 A SK 3002002A SK 286774 B6 SK286774 B6 SK 286774B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
group
methyl
groups
alkyl
Prior art date
Application number
SK300-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3002002A3 (en
Inventor
Roger John Butlin
Janet Elizabeth Pease
Michael Howard Block
Thorsten Nowak
Jeremy Nicholas Burrows
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9920814.2A external-priority patent/GB9920814D0/en
Priority claimed from GB0006641A external-priority patent/GB0006641D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK3002002A3 publication Critical patent/SK3002002A3/sk
Publication of SK286774B6 publication Critical patent/SK286774B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 1 alebo 2; R1 je chlór, fluór, bróm, metyl alebo metoxyskupina; R2 sa definuje podľa opisu; R3 sa definuje podľa opisu a R4 je vodík alebo fluór; alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, alebo in vivo hydrolyzovateľné estery. Opisuje sa aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na dosiahnutie zvýšenia aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek. Opisujú sa aj farmaceutické kompozície, spôsoby a postupy prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I)AC.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré zvyšujú aktivitu pyruvátdehydrogenázy (PDH), spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku, spôsobu liečenia ochorení súvisiacich so zníženou aktivitou PDH, ich použitia ako liečiv a ich použitia pri výrobe liečiv na zvyšovanie aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek, najmä na liečenie diabetes mellitus, ochorenia periférnych ciev a ischémie myokardu u teplokrvných živočíchov, ako je človek, presnejšie ich použitia pri výrobe liečiv na použitie pri liečení diabetes mellitus u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Doterajší stav techniky
Adenozíntrifosfát (ATP) poskytuje v tkanivách energiu na syntézu komplexných molekúl a v svaloch na ich kontrakciu. ATP sa generuje pri štiepení energeticky bohatých substrátov, ako je glukóza alebo voľné mastné kyseliny s dlhým reťazcom. V oxidačných tkanivách, ako sú svaly, sa väčšina ATP generuje z acetylCoA, ktorý vstupuje do citrátového cyklu. Preto je privádzanie acetylCoA kritickým krokom určujúcim produkciu ATP v oxidačných tkanivách. AcetylCoA sa produkuje buď β-oxidáciou mastných kyselín, alebo vzniká ako produkt metabolizmu glukózy pomocou glykolytickej dráhy. Kľúčovým regulačným enzýmom pri kontrole rýchlosti vzniku acetylCoA z glukózy je PDH, ktorá katalyzuje oxidáciu pyruvátu na acetylCoA a oxid uhličitý, pričom súčasne dochádza k redukcii nikotínamidadenindinukleotidu (NAD) na NADH.
Pri ochoreniach, ako je diabetes mellitus nezávislý od inzulínu (NIDDM) a diabetes mellitus závislý od inzulínu (IDDM), sa zvyšuje oxidácia lipidov a súčasne sa znižuje využitie glukózy, čo vedie k hyperglykémii. Zníženie využitia glukózy tak pri IDDM, ako aj pri NIDDM súvisí so znížením aktivity' PDH. Ďalším dôsledkom zníženia aktivity PDH môže byť zvýšenie koncentrácie pyruvátu, čo vedie k zvýšeniu dostupnosti laktátu ako substrátu pre hepatickú glukoneogenézu. Dá sa predpokladať, že zvýšenie aktivity PDH môže zvyšovať rýchlosť oxidácie glukózy a teda celkové využitie glukózy, ako prídavok ku znižovaniu hepatickej produkcie glukózy. Ďalším faktorom prispievajúcim k diabetes mellitus je zníženie sekrécie inzulínu, o ktorej sa zistilo, že súvisí so zníženou aktivitou PDH v β-bunkách podžalúdkovej žľazy (zistené na základe genetického modelu diabetes mellitus pri hlodavcoch; Zhou a kol., Diabetes, 45, 580 - 586 (1996)).
Oxidácia glukózy môže poskytovať viacero molekúl ATP na molekulu kyslíka než oxidácia mastných kyselín. V podmienkach, kedy môže výdaj energie prevýšiť prísun energie, ako je ischémia myokardu, občasné krívanie, mozgová ischémia a reperfúzia (Zaidan a kol., J. Neurochem., 70, 233 - 241 (1998)) sa predpokladá, že posunutie rovnováhy využitia substrátu v prospech metabolizmu glukózy zvýšením aktivity PDH môže zvýšiť schopnosť udržať hladinu ATP a tak aj jeho funkciu.
Dá sa teda očakávať, že činidlo, ktoré bude schopné zvýšiť aktivitu PDH, bude výhodné pri liečení ochorení, kde je zjavný nadbytok cirkulujúcej kyseliny mliečnej, ako sú určité prípady sepsy.
Ukázalo sa, že kyselina dichlóroctová (DCA), ktorá zvyšuje aktivitu PDH po akútnom podaní cicavcom (Vary a kol., Circ. Shock, 24, 3 - 18 (1988)) vedie k očakávanému zníženiu glykémie (Stacpool a kol., N. Engl. J. Med., 298, 526 - 530 (1978)) a liečeniu ischémie myokardu (Bersin a Stacpool, Američan Heart Joumal, 134, 841 - 855 (1997)) a mliečnej acidémie (Stacpool a kol., N. Engl. J. Med., 309, 390 - 396 (1983)).
PDH je intramitochondriálny multienzýmový komplex obsahujúci mnohopočetné kópie rôznych podjednotiek zahŕňajúcich aktivitu troch enzýmov El, E2 a E3, ktoré sú potrebné na dokončenie konverzie pyruvátu na acetylCoA (Patel a Roche, FASEB J., 4, 3224 - 3233 (1990)). El katalyzuje nevratné odstránenie oxidu uhličitého z pyruvátu; E2 tvorí acetylCoA a E3 redukuje NAD na NADH. S komplexom sú spojené ešte ďalšie dve aktivity enzýmu: špecifická kináza, ktorá je schopná fosforylácie El na troch serínových zvyškoch, a voľne súvisiaca špecifická fosfatáza, ktorá bráni fosforylácii. Fosforylácia jedného z troch serínových zvyškov vedie k tomu, že je El neaktívny. Podiel PDH, ktorá je aktívna (defosforylovaná), je daný rovnováhou medzi aktivitou kinázy a fosfatázy. Aktivita kinázy sa dá in vivo regulovať relatívnymi koncentráciami metabolických substrátov, ako je NAD/NADH, CoA/acetylCoA a adenindifosfát (ADP)/ATP, rovnako ako dostupnosťou samotného pyruvátu.
Európske patentové prihlášky EP 617010 a EP 524781 opisujú zlúčeniny, ktoré sú schopné uvoľňovať hladkú svalovinu mechúra a ktoré sa môžu použiť na liečenie akútnej inkontinencie. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú veľmi vhodné na zvýšenie aktivity PDH, čo je vlastnosť, ktorá nie je v prihláškach EP 617010 a EP 524781 nikde uvedená.
Predkladaný vynález sa zakladá na prekvapujúcom zistení, že určité zlúčeniny zvyšujú aktivitu PDH, čo je vlastnosť, ktorá je cenná pri liečení ochorení súvisiacich s poruchami využitia glukózy, ako je diabetes mellitus, obezita (Curto a kol., Int. J. Obes., 21, 1137 - 1142 (1997)) a mliečna acidémia. Ďalej sa dá očakávať, že zlúčeniny sa budú môcť využiť pri ochoreniach, kedy je obmedzené dodávanie energeticky bohatých substrátov do tkaniva, ako sú ochorenia periférnych ciev (vrátane prerušovaného krívania), zlyhanie srdca a určité srdcové myopatie, svalová slabosť, hyperlipidémia a ateroskleróza (Stacpool a kol., N. Engl. J. Med.,
298, 526-530 (1978)). Zlúčenina, ktorá aktivuje PDH, môže byť vhodná aj na liečenie Alzheimerovej choroby (AD) (J. Neural. Transm., 105, 855 - 870 (1998).
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález teda poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I)
kde n je 1 alebo 2;
R1 je atóm chlóru, fluóru, brómu, metylová skupina alebo metoxyskupina;
R2 je vybraná z nasledovných troch skupín:
i) atóm halogénu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo kyanoskupina;
ii) skupina -X1-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6-, skupina -CO-, skupina -CONR6-, skupina -NR6CO-, skupina -NR6SO2- alebo skupina -NR6CONR7-; kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A; a R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, heteroarylová skupina prípadne substituovaná na dúhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D; kde uvedená heteroarylová skupina je šesťčlenný kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka alebo päťčlenný kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry; a kde ak uvedený päťčlenný heteroarylový kruh obsahuje skupinu -NH-, jej atóm dusíka môže byť pripadne substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a kde ak uvedená heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
R3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, šesťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, alebo päťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a kde ak päťčlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) skupina -Xa-Rc, kde X“ je priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -CO-, skupina -NRdSO2-, skupina -NRdCO-, skupina -NRdCONRe-, skupina -NRd- alebo skupina -CONRd-;
kde Rd a Re sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka; a Rc je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka;
ii) štvorčlenná až osemčlenná skupina Het, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, a kde ak štvorčlenná až osemčlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde Xa a Rc sú rovnaké, ako sa už definovalo, a Xb je skupina -S-, skupina -SO- alebo skupina -SO2-;
iv) kyanoskupina alebo atóm halogénu; a
v) skupina -Xc-Rf, kde Xc je skupina -CO- alebo skupina -SO2- a Rf je štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, a kde ak uvedená heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkoxykaibonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A a benzoylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A; a
R4 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
V tomto opise znamená termín „alkylová skupina“ tak priame, ako aj rozvetvené alkylové skupiny, ale ak sa uvádza odkaz na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propylová skupina“, ide iba o verziu s priamym reťazcom. Napríklad „alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka“ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, propylová skupina, izopropylová skupina a terc-butylová skupina. Odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propylová skupina“, sú však špecifické iba pre verzie s priamym reťazcom a odkazy na jednotlivé rozvetvené alkylové skupiny, ako je „izopropylová skupina“, sú špecifické iba pre verzie s rozvetveným rcťazcom.Termín „atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Vhodnými významnú pre šesťčlenný heteroarylový kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka“ sú pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina. Výhodne je „šesťčlenný heteroarylový kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka“ pyridylová skupina. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu je výhodne „šesťčlenný heteroarylový kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka“ pyridazinylová skupina.
Vhodnými významnú pre „päťčlenný heteroarylový kruh viazaný ccz atóm uhlíka obsahujúci 1 až 3 heteroatómy“ sú pyrolylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, imidazolylová skupina a triazolylová skupina.
„Štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka“ je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená monocyklická kruhová skupina obsahujúca 4 až 8 atómov, z ktorých je najmenej jeden atóm dusíka a pripadne ďalšie 1 až 3 heteroatómy sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde skupina -CH2- môže byť pripadne nahradená skupinou -CO- a kruhový atóm dusíka a/alebo atóm síry môže byť pripadne oxidovaný, pričom vznikne N-oxid alebo S-oxidy. Je výhodné, aby pri vzniku tejto dusíkovej väzby nebol tento atóm dusíka kvarternizovaný, t. j. aby vznikla neutrálna zlúčenina. Vhodnými významnú pre „štvorčlennú až osemčlennú heterocyklickú skupinu viazanú cez atóm dusíka“ sú morťolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. Ďalšími vhodnými významnú pre „štvorčlennú až osemčlennú heterocyklickú skupinu viazanú cez atóm dusíka“ sú azetidinylová skupina, morťolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. Výhodne je „štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka“ morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina alebo homopiperazinylová skupina. Výhodnejšie je „štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka“ azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina alebo homopiperazinylová skupina. Ďalšími vhodnými význammi pre „štvorčlennú až osemčlennú heterocyklickú skupinu viazanú cez atóm dusíka“ sú azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. Výhodne je „štvorčlennou až osemčlennou heterocykhckou skupinou viazanou cez atóm dusíka“ morfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina alebo homopiperazinylová skupina. Výhodnejšie je „štvorčlennou až osemčlennou heterocyklickou skupinou viazanou cez atóm dusíka“ azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, 1-ôxotiomorofolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina alebo homopiperazinylová skupina. Obzvlášť výhodne je Rf vo význame „štvorčlennej až osemčlennej heterocyklickej skupiny viazanej cez atóm dusíka“ azetidinylová skupina, morfolinoskupina alebo pyrolidinylová skupina. Ak je R2 „štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka“, je to najmä tiomorfolinoskupina. V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu, ak R2 je „štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka“, je to najmä tiomorfolinoskupina, piperazinylová skupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina alebo morfolinoskupina.
„Štvorčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka“ je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená monocyklická kruhová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov, z ktorých je najmenej jeden atóm dusíka a prípadne ďalšie 1 až 3 heteroatómy sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde skupina -CH2- môže byť prípadne nahradená skupinou -CO- a kruhový atóm dusíka a/alebo atóm síry môže byť prípadne oxidovaný, pričom vznikne N-oxid alebo S-oxidy. Je vhodné, aby pri vzniku dusíkovej väzby nebol tento atóm dusíka kvartemizovaný, t. j. aby vznikla neutrálna molekula. Vhodnými význammi pre „štvorčlennú až šesťčlennú heterocyklickú skupinu viazanú cez atóm dusíka“ sú azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. Výhodne je „štvorčlennou až šesťčlennou heterocyklickou skupinou viazanou cez atóm dusíka“ azetidinylová skupina, morfolinoskupina alebo pyrolidinylová skupina.
„Päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka“ je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená monocyklická kruhová skupina obsahujúca 5 alebo 6 atómov uhlíka, z ktorých je najmenej jeden atóm dusíka a prípadne ďalšie 1 až 3 heteroatómy sú vybrané zo skupiny, ktoní tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde skupina -CH2- môže byť prípadne nahradená skupinou -CO- a kruhový atóm dusíka a/alebo atóm síry môže byť prípadne oxidovaný, pričom vznikne N-oxid alebo S-oxidy. Je vhodné, aby pri vzniku dusíkovej väzby nebol atóm dusíka kvartemizovaný, t. j. aby vznikla neutrálna molekula. Vhodnými význammi pre „päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu viazanú cez atóm dusíka“ sú morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. Výhodne je „päťčlennou alebo šesťčlennou heterocyklickou skupinou viazanou cez atóm dusíka“ morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina alebo pyrolinylová skupina.
„Šesťčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka“ je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená monocyklická kruhová skupina obsahujúca 6 atómov, z ktorých je najmenej jeden atóm dusíka a prípadne ďalšie 1 až 3 heteroatómy sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde skupina -CH2- môže byť prípadne nahradená skupinou -CO- a kruhový atóm dusíka a/alebo atóm síry môže byť prípadne oxidovaný, pričom vznikne N-oxid alebo S-oxidy. Je výhodné, aby pri vzniku dusíkovej väzby nebol atóm dusíka kvartemizovaný, t. j. aby vznikla neutrálna zlúčenina. Vhodnými význammi pre „šesťčlennú heterocyklickú skupinu viazanú cez atóm dusíka“ sú morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina alebo tiomorfolinoskupina.
„Štvorčlenná až osemčlenná skupina Het“ je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená monocyklická kruhová skupina obsahujúca 4 až 8 atómov, vrátane 1 až 4 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, ktorá sa môže viazať cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, kde skupina -CH2- môže byť prípadne nahradená skupinou -CO- a kruhový atóm dusíka a/alcbo atóm síry môže byť prípadne oxidovaný, pričom vznikne N-oxid alebo S-oxidy. Vhodnými význammi pre „štvorčlennú až osemčlennú skupinu Het“ sú morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina pyranylová skupina, pyrolylová skupina, izotiazolylová skupina, tienylová skupina, tiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, tiazolidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, izoxazolylová skupina, 4-pyndónová skupina, 2-pyrolidónová skupina, 4-tiazolidónová skupina, pyridin-N-oxidová skupina a chinolín-N-oxidová skupina.
„Päťčlenná alebo šesťčlenná skupina Het“ je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená monocyklická kruhová skupina obsahujúca 5 alebo 6 atómov, vrátane 1 až 4 heteroatómov vybraných nezávisle od seba zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, ktorá sa môže viazať cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, kde skupina -CH2- môže byť prípadne nahradená skupinou -CO- a kruhový atóm dusíka a/alebo atóm síry môže byť prípadne oxidovaný, pričom vznikne N-oxid alebo S-oxidy. Vhodnými význammi pre „päťčlennú alebo šesťčlennú skupinu Het“ sú morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina pyranylová skupina, pyrolylová skupina, izotiazolylová skupina, tienylová skupina, tiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, tiazolidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, izoxazolylová skupina, 4-pyridónová skupina, 2-pyrolidónová skupina, 4-tiazolidónová skupina, pyridín-N-oxidová skupina a chinolín-N-oxidová skupina.
Medzi príklady „alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka“ patrí metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, n- a terc-butoxykarbonylová skupina. Príklady „alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka“ sú alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, metoxyskupina, etoxyskupina a propoxyskupina. Medzi príklady „alkylsulfinylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka“ patrí metylsulfinylová skupina a etylsulfmylová skupina. Príkladmi „alkylsulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka“ sú alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, mesylová skupina a etylsulfonylová skupina. Medzi príklady „alkanoylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka“ patrí alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, propionylová skupina a acetylová skupina. Príkladmi „cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 7 atómov uhlíka“ sú cyklopropylová skupina a cyklohexylová skupina. Príkladmi „alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka“ sú vinylová skupina, alylová skupina a 1-propenylová skupina. Príkladmi „alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka“ sú etinylová skupina, 1-propinylová skupina a 2-propinylová skupina. Príkladmi N-(alkyl)karbamoylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka sú metylaminokarbonylová skupina a etylaminokarbonylová skupina. Príkladmi N-(alkyl)2karbamoylovej skupiny obsahujúcej v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka sú dimetylaminokarbonylová skupina a metyletylaminokarbonylová skupina. Príkladmi N-(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka sú metylaminoskupina a etylaminoskupina. Príkladmi N-(alkyl)2aminoskupiny obsahujúcej v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka sú di(N-metyl)-aminoskupina, di(N-etyljaminoskupina a N-ctyl-N-metylaminoskupina. Príklady „fenylalkylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka“ sú fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzylová skupina a fenetylová skupina. Príkladmi „cykloalkylalkylovej skupiny obsahujúcej v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka“ sú cyklopropylmetylová skupina, cyklopentyletylová skupina a 2-cyklohexylpropylová skupina. Príkladmi „heteroarylalkylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka“ sú pyridylmetylová skupina, pyrazinyletylová skupina a imidazolylpropylová skupina.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu už uvedeného všeobecného vzorca (I), kde n je 1 alebo 2;
R1 je atóm chlóru, fluóru, brómu, metylová skupina alebo metoxyskupina;
R2 je vybraná z nasledovných troch skupín:
i) atóm halogénu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo kyanoskupina;
ii) skupina -X'-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6-, skupina-CO-, skupina-CONR6-, skupina-NR6CO-, skupina-NR6SO2- alebo skupina -NR6CONR7-; kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A; a R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, šesťčlenná heteroarylová viazaná cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D alebo päťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D; a kde ak uvedená päťčlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a kde ak heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
R3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, šesťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, alebo päťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a kde ak uvedená päťčlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
A je hydroxylovú skupina, aminoskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina a alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -CO-, skupina -NRdSO2-, skupina -NRdCO-, skupina -NRdCONRe-, skupina -NRd- alebo skupina -CONRd-; kde Rd a Re sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka; a Rc je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka;
ii) štvorčlenná až osemčlenná skupina Het, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, a ak uvedená štvorčlenná až osemčlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Re obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde Xa a Rc sa už definovali, a Xb je skupina -S-, skupina -SO- alebo skupina -SO2-; a iv) kyanoskupina alebo atóm halogénu;
G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkylsulfonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, karbamoylovú skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami A a benzoylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A; a
R4 je atóm vodíka alebo atóm fluóru; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
Podľa ďalšieho aspektu sa teda predkladaný vynález týka zlúčeniny už uvedeného všeobecného vzorca (I), kde n jc 1 alebo 2;
R1 je atóm chlóru, fluóru, brómu, metylová skupina alebo metoxyskupina;
R2 je vybraná z nasledovných troch skupín:
i) atóm halogénu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo kyanoskupina;
ii) skupina -X-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6-, skupina -CO-, skupina -CONR6-, skupina -NR6CO-, skupina -NR6SO2- alebo skupina -NR6CONR7-; kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A; a R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, šesťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D alebo päťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D; a kde ak uvedená päťčlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a kde ak uvedená heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
R3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, šesťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, alebo päťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a kde ak uvedená päťčlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -CO-, skupina -NRdSO2-, skupina -NRdCO-, skupina -NRdCONRe-, skupina -NRd- alebo skupina -CONRd-; kde Rd a Re sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka; a Rc je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka;
ii) štvorčlenná až osemčlenná skupina Het, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, a kde ak uvedená štvorčlenná až osemčlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka pripadne substituovaný skupinou vybranou z G:
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, Xa a Rc sú rovnaké, ako sa už definovalo, a Xb je skupina -S-, skupina -SO- alebo skupina -SO2-;
iv) kyanoskupina alebo atóm halogénu; a
v) skupina -Xc-Rf, kde Xc je skupina -CO- alebo skupina -SO2- a Rf je štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, a kde ak uvedená heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vyhranou z G;
G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A a benzoylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A; a
R4 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
Výhodné sú nasledovné významy R1, R2, R3 a R4. Ak je to vhodné, môžu sa tieto významy použiť v akejkoľvek už uvedenej definícii alebo v nárokoch alebo uskutočneniach definovaných v ďalšej časti predloženého vynálezu.
V jednom aspekte podľa predkladaného vynálezu výhodne n je 1.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu výhodne n je 2.
Výhodne je R1 atóm chlóru, fluóru alebo brómu.
Výhodnejšie je R1 atóm chlóru alebo fluóru.
Obzvlášť výhodne je R1 atóm chlóru.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je výhodne R1 metylová skupina, atóm chlóru, fluóru alebo brómu.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je výhodnejšie R1 metylová skupina, atóm chlóru alebo atóm fluóru.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je výhodne R1 metylová skupina alebo atóm chlóru.
Ak je R2 vybraná zo skupiny i):
Výhodne je skupinou i) atóm halogénu alebo hydroxylová skupina.
Výhodnejšie je skupina i) atóm halogénu.
Obzvlášť výhodne je skupina i) atóm chlóru alebo fluóru.
Výhodnejšie je skupinou i) atóm chlóru.
V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu, ak R2 je vybraná zo skupiny i):
Výhodne je skupina i) nitroskupina, atóm halogénu, aminoskupina alebo hydroxylová skupina.
Výhodnejšie je skupina i) nitroskupina, aminoskupina alebo atóm halogénu.
Obzvlášť výhodne je skupina i) nitroskupina, atóm brómu, jódu, aminoskupina, atóm chlóru alebo fluóru.
Ak je R2 vybraná zo skupiny ii):
Výhodne v skupine ii) X1 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6- alebo skupina -NR6CO-; výhodne R6 je atóm vodíka; a výhodne R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo šesťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D.
Výhodnejšie je v skupine ii) X1 skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- alebo skupina -NR6CO-; výhodne R6 je atóm vodíka; a výhodnejšie R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D.
Obzvlášť výhodne je v skupine ii) X1 skupina -S- alebo skupina -NR6CO-; najmä R6 je atóm vodíka; a obzvlášť výhodne R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, etylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu, ak R2 je vybraná zo skupiny ii):
Výhodne v skupine ii) je X1 skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6- alebo skupina -NR6CO-; výhodne R6 je atóm vodíka; a výhodne R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A alebo fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D.
Výhodnejšie je v skupine ii) X1 skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- alebo skupina -NRfiCO-; výhodnejšie R6 je atóm vodíka; a výhodnejšie R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A alebo fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D.
Najmä je v skupine ii) X1 skupina -S- alebo skupina -NR6CO-; obzvlášť výhodne R6 je atóm vodíka; a najmä R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, etylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A alebo fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu, ak R je vybraná zo skupiny ii):
Výhodne v skupine ii) je X1 skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6- alebo skupina -NR6CO-; výhodne R6 je atóm vodíka; a výhodne R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D.
Výhodnejšie v skupine ii) je X1 skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- alebo skupina -NR6CO-; výhodnejšie R6 je atóm vodíka; a výhodnejšie R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D.
Ak R2 je vybraná zo skupiny iii):
Výhodne je skupinou iii) päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka pri padne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a ak uvedená heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka pripadne substituovaný skupinou vybranou z G.
Výhodnejšie je skupinou iii) šesťčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a ak uvedená heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G.
Najmä je skupinou iii) morfolinoskupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, piperid-l-ylová skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D alebo piperazinylová skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D a prípadne substituovaná na skupine -NH- skupinou vybranou z G.
V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu, ak R2 je vybraná zo skupiny iii):
Skupina iii) je obzvlášť morfolinoskupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, tiomorfolinoskupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, piperid-l-ylová skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D alebo piperazín-l-ylová skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D a prípadne substituovaná na skupine -NH- skupinou vybranou z G.
Výhodnejšie je skupinou iii) tiomorfolinoskupina.
V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu, ak R2 je vybraná zo skupiny iii):
Skupina iii) je najmä morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina alebo piperazín-l-ylová skupina prípadne substituovaná na skupine -NH- skupinou vybranou z G.
Skupina A je výhodne hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina a metoxyskupina. Výhodnejšie je A hydroxylová skupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je výhodne A hydroxylová skupina, aminoskupina, dimetylaminoskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina a metoxyskupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je výhodnejšie A hydroxylová skupina, metoxyskupina a dimetylaminoskupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je výhodne A hydroxylová skupina, aminoskupina, dimetylaminoskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, metoxyskupina a karbamoylová skupina.
Ak D je vybraná zo skupiny i):
Výhodne je Xa v skupine i) skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NRd, skupina -NRdCONRcalebo skupina -CONRd-; výhodne je Rd atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami; a výhodne je Rc vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami.
Výhodnejšie je Xa v skupine i) skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NRd alebo skupina -CONRd-; výhodnejšie je Rď atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou; a výhodnejšie je Rc vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami.
Výhodnejšie je Xa v skupine i) skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NRd alebo skupina -CONRd-; výhodnejšie je Rd atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou; a výhodnejšie je Rc vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu, ak D je vybraná zo skupiny i):
Výhodne je Xa v skupine i) skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NRd alebo skupina -CONRd-; výhodnejšie je Rd atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou; a výhodnejšie je Rc vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo butylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou.
Ak D je vybraná zo skupiny ii):
Výhodne je skupina ii) päťčlenná alebo šesťčlenná skupina Het, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydľoxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, a kde ak uvedená päťčlenná alebo šesťčlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G.
Výhodnejšie je skupina ii) päťčlenná alebo šesťčlenná skupina Het, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina alebo kyanoskupina, a kde ak uvedená päťčlenná alebo šesťčlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G.
Skupina ii) je obzvlášť morfolinoskupina, morfolinylová skupina, piperidylová skupina alebo piperazinylová skupina prípadne substituovaná na skupine -NH- skupinou vybranou z G.
Ak je D vybraná zo skupiny iii):
Výhodne je skupina iii) skupina Xa-alkyl-Xb-Rc obsahujúca v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, kde Xa a Rc sa už definovali a Xb je výhodne skupina -SO- alebo skupina -SO2-.
Ak D je vybraná zo skupiny iv):
Výhodne je skupinou iv) kyanoskupina, atóm fluóru alebo atóm chlóru. Výhodnejšie je skupinou iv) atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu, ak D je vybraná zo skupiny i v) :
Skupina iv) je výhodne atóm fluóru.
Ak D je vybraná zo skupiny v):
Výhodne je Xc skupina -CO- a Rf štvorčlenná až šesťčlenná hcterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou.
Výhodnejšie je Xc skupina -CO- a Rf je azetidinylová skupina, morfolinoskupina alebo pyrolidinylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou). Najmä je Xc skupina -CO- a Rf je azetidinylová skupina, morfolinoskupina alebo 3-hydroxypyrolidinylová skupina.
G je výhodne alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A.
Výhodnejšie je G alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A.
Najmä je G acetyl alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A. Obzvlášť výhodne je G acetyl.
Výhodne je R2 atóm chlóru, atóm fluóru, metyltioskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou), alkysulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), fenylsulfonylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2aminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou], pyridylsulfonylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, N-(alkyl)2aminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou], N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-l-ylová skupina, 4-metylpiperazín-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylová skupina, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylová skupina alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylová skupina.
Výhodnejšie je R2 atóm chlóru, atóm fluóru, metyltioskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), mesylová skupina, etylsulfonylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), fenylsulfonylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-dietylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylaminoskupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimetylaminoskupinou,
Ν,Ν-dietylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylsulfinylovou skupinou, etylsulfinylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, etylsulfonylovou skupinou (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou], pyridylsulfonylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskuptnou, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, N,N-dietylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimetylaminoskupinou, Ν,Ν-dietylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylsulfinylovou skupinou, etylsulfínylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylaminoskupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, etylsulfonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)-piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyljpiperazín-1-ylovou skupinou], metylaminoskupina, etylaminoskupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-l-ylová skupina, 4-metylpiperazin-1 -ylová skupina, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylová skupina, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylová skupina alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín- 1-ylová skupina.
Obzvlášť výhodne je R’ atóm chlóru, atóm fluóru, metyltioskupina, acetylaminoskupma alebo hydroxylová skupina.
V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je výhodne R2 atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupina, aminoskupina, metyltioskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfanylskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou), fenylsulfonylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2aminoskupmou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-1-ylovou skupinou 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-1-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-1-ylovou skupinou], pyridylsulfonylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, N-(alkyl)2aminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfínylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-1-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín- 1-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)-piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-1-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-1-ylovou skupinou], N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-1-ylová skupina, 4-metylpiperazin-1-ylová skupina, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-ylová skupina, 4-(3-hydroxypropyl)pipcrazín-1-ylová skupina alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylová skupina, tiomorfolinoskupina, fenylsulfanylskupina (prípadne substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka) alebo fenylsulfinylová skupina (prípadne substituovaná N-(alkyl)2-karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka).
V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu je výhodne R“ atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, metyltioskupina, acetylaminoskupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)ammoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupi nou alebo dimetylaminoskupinou), tiomorfolinoskupina, fenylsulfanylskupina (prípadne substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka) alebo fenylsulfmylová skupina (prípadne substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka).
Podľa ďalšieho aspektu podľa predkladaného vynálezu je výhodne R2 atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupina, aminoskupina, metyltioskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, metylsulfanylová skupina, etylsulfanylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), metylsulfinylová skupina, etylsulfmylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), mesylová skupina, etylsulfonylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), metylaminoskupina, etylaminoskupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou), fenylsulfonylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-dietylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylaminoskupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimetylaminoskupinou, Ν,Ν-dietylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylaminoskupinou (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylsulfinylovou skupinou, etylsulfinylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, etylsulfonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou], pyridylsulfonylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-dietylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), Ν,Ν-dimetylaminoskupmou, N,N-dietylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylsulfinylovou skupinou, etylsulfinylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylaminoskupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, etylsulfonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou], metylaminoskupina, etylaminoskupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-l-ylová skupina, 4-metylpiperazín-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylová skupina, 4-(3-hydroxypropyl)-piperazín-l-ylová skupina alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylová skupina, tiomorfolinoskupina alebo fenylsulfanylová skupina [pripadne substituovaná Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-dietylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou)].
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R2 najmä atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metyltioskupina, etylsulfmylová skupina, mesylová skupina, 2-hydroxyetylaminoskupina, 2-metoxyetylaminoskupina, 2-dimetylaminoetylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, 2-hydroxyetylsulfanylová skupina, acetylaminoskupina, 4-N,N-dimetylkarbamoylfenylsulfanylová skupina, 4-N,N-dimetylkarbamoylfenylsulfmylová skupina alebo tiomorfolinoskupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R“ výhodne atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupina, aminoskupina, metoxyskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, dimetylaminoskupinou alebo karbamoylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-l-ylová skupina, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina, benzylaminoskupina, fenoxyskupina, fenylsulfanylová skupina (prípadne substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka) alebo fenylsulfinylová skupina (prípadne substituovaná N-(alkyl)2-karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka)·
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R výhodnej atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupina, aminoskupina, metoxyskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, metyltioskupina, 2-hydroxyetyltioskupina, metylsulfinylová skupina, mesylová skupina, 2-hydroxyetylaminoskupina, 2-metoxyetylaminoskupina, karbamoylmetylaminoskupina, 2-dimetylaminoetylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-1-ylová skupina, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinylová skupina, 1,1-dioxotiomorfolinylová skupina, benzylaminoskupina, fenoxyskupina, 4-(N,N-dime tylkarbamyol)fenylsulfanylová skupina alebo 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfinylová skupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R2 najmä metyltioskupma, morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-1 -ylová skupina, 1-oxotiomorfolinoskupina alebo 1,1-dioxotiomorfolinoskupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R2 výhodne aminoskupina, 2-hydroxyetylaminoskupina alebo 2-metoxyetylaminoskupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R2 výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru.
R3 je výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo šesťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D.
Výhodnejšie je R3 alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D.
R3 je najmä metylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, etylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D.
R3 je obzvlášť metylová skupina, etylová skupina prípadne substituovaná skupinou A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka pripadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D.
Preto je v ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu R3 alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka pripadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami, fenylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2aminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)pipcrazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou] alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, N-(alkyl)2aminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)-karbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-1 -ylovou skupinou].
R3 je výhodne metylová skupina, etylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, fenylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-dietylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylaminoskupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimetylaminoskupinou, Ν,Ν-dietylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylsulfinylovou skupinou, etylsulfinylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, etylsulfonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l -ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou], alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-dietylkarbamoylovou skupinou (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylaminoskupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimetylaminoskupinou,
Ν,Ν-dietylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylsulfinylovou skupinou, etylsulfinylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, etylsulfonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou).
Výhodnejšie je R3 metylová skupina, etylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo fenylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu).
Obzvlášť výhodne je R3 etylová skupina alebo 4-fluórfenylová skupina.
Preto je podľa ďalšieho aspektu podľa predkladaného vynálezu R'' alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami), fenylová skupina [pripadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2aminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfmylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou alebo pyrolidinylkarbonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou)], alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, N-(alkyl)2aminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfmylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-1-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)-piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou].
Preto podľa ďalšieho aspektu podľa predkladaného vynálezu je R3 alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami), fenylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)aminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou alebo pyrolidinylkarbonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka (prípadne substituovaná aminoskupinou).
Obzvlášť výhodne je R3 metylová skupina, etylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), butylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), fenylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, N,N-dietylkarbamoylovou skupinou (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylaminoskupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimetylaminoskupinou, Ν,Ν-dietylaminoskupinou (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylsulfmylovou skupinou, etylsulfinylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, etylsulfonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpipcrazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l -ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou alebo pyrolidinylkarbonylovou skupinou (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou)], alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka [prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-dietylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-nietylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupi nou), metylaminoskupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimetylaminoskupinou, Ν,Ν-dietylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), N-metyl-N-etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metylsulfínylovou skupinou, etylsulfmylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, etylsulfonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou alebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazín-l-ylovou skupinou].
Výhodnejšie je R3 metylová skupina, etylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 2-hydroxybutylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 4-mesylfenylová skupina, 4-(2-hydroxyetylamino)fenylová skupina, 4-(N-metylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-etyl)karbamoylová skupina), 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(azetidinylkarbonyl)fenylová skupina, 4-(morfolinokarbonyl)fenylová skupina, 4-(hydroxypyrolidinylkarbonyl)fenylová skupina alebo 6-aminopyrid-2-ylová skupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R3 najmä metylová skupina, etylová skupina (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), izopropylová skupina, butylová skupina (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou), fenylová skupina [pripadne substituovaná atómom halogénu, N,N-dimetylkarbamoylovou skupinou, N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou, N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou alebo pyrolidinylkarbonylovou skupinou (pripadne substituovanou hydroxylovou skupinou)], alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka (prípadne substituovaná aminoskupinou).
V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je výhodnejšie R3 metylová skupina, etylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, izopropylová skupina, 2-hydroxybutylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 4-(2-hydroxyetylaminojfenylová skupina, 4-mesylfenylová skupina, 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-etylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-metylkarbamoyljfenylová skupina, 4-(azetidinylkarbonyl)fenylová skupina, 4-(morfolinokarbonyl)fenylová skupina, 4-(3-hydroxypyrolidinylkarbonyl)fenylová skupina alebo 2-aminopyrid-6-ylová skupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R3 výhodnejšie metylová skupina, etylová skupina alebo izopropylová skupina.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu je R3 výhodnejšie 4-(N-metylkarbamoyl)fenylová skupina alebo 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylová skupina.
Podľa ďalšieho aspektu podľa predkladaného vynálezu je R3 obzvlášť výhodne 4-(N,N-dimetylkarbamoyljfenylová skupina.
Podľa jedného aspektu podľa predkladaného vynálezu výhodne je R4 atóm vodíka.
Podľa iného aspektu podľa predkladaného vynálezu výhodne je R4 atóm fluóru.
Na chirálnom centre -C(OH)(Me)(CF3) je vo všeobecnosti výhodnou stereochémiou konfigurácia R.
Preto v ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu už uvedeného všeobecného vzorca (I), kde n je 1 alebo 2;
R1 je metylová skupina, atóm chlóru alebo fluóru;
R2 je atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupina, aminoskupina, metoxyskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), metoxyskupinou, dimetylaminoskupinou alebo karbamoylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-l-ylová skupina, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1,1-dioxotiomorfolinoskupina, benzylaminoskupina, fenoxyskupina, fenylsulfanylová skupina (prípadne substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka) alebo fenylsulfmylová skupina (prípadne substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka);
R3 je metylová skupina, etylová skupina (prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou), izopropylová skupina, butylová skupina (pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou), fenylová skupina [prípadne substituovaná atómom halogénu, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou, N-mctylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou, etylaminoskupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou alebo pyrolidinylkarbonylovou skupinou (prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou)], alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka (prípadne substituovaná aminoskupinou); a R4 je atóm vodíka;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovatcľný ester.
Preto v ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu už uvedeného všeobecného vzorca (I), kde n je 2; R1 je atóm chlóru;
R2 je metyltioskupina, morfolinoskupma, 4-acetylpiperazín-l-ylová skupina, 1-oxotiomorfolinoskupina alebo 1,1-dioxotiomorfolinoskupina;
R3 je metylová skupina, etylová skupina alebo izopropylová skupina;
R4 je atóm vodíka; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
Výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú všetky zlúčeniny uvedené v príkladoch alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
Výhodnejšími zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny uvedené v príkladoch 7, 8, 22, 23, 24, 28, 48, 64, 69, 70, 74 a 75 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, alebo in vivo hydrolyzovateľný ester. V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu sú výhodnejšie zlúčeniny z príkladov 32, 35 a 61 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
Výhodné aspekty podľa predkladaného vynálezu sú tie, ktoré sa týkajú zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
V rámci predkladaného vynálezu sa rozumie, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ môže vykazovať jav tautomerizmu, a že všeobecné vzorce nakreslené v texte prihlášky patentu predstavujú iba jednu z možných tautomerických foriem. Vynález zahŕňa každú tautomerickú formu, ktorá zvyšuje aktivitu PDH a nie je obmedzený iba na tautomerickú formu zobrazenú v rámci nakreslených všeobecných vzorcov. Všeobecné vzorce nakreslené v rámci texte prihlášky patentu predstavujú iba jednu z možných tautomerických foriem a rozumie sa, že prihláška patentu zahŕňa všetky možné tautomerické formy nakreslených zlúčenín, nie iba tie, ktoré sa tu dali graficky znázorniť.
Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti bude zrejmé, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jeden alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka a/alebo atómov síry a môžu teda existovať a izolovať sa v enantioméme čistej forme, vo forme zmesi diastereoizomérov alebo v racemickej forme. Niektoré zlúčeniny sa môžu vyznačovať polymorfiou. Rozumie sa, že predkladaný vynález zahŕňa všetky racemické formy, opticky aktívne formy, enantioméme čisté formy, zmesi diastereoizomérov, polymorfné alebo stereoizoméme formy, alebo ich zmesi, kedy tieto formy majú vlastnosti vhodné na zvýšenie aktivity PDH. Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti budú zrejmé spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem (napríklad pomocou rozštiepenia racemickej formy pomocou rekryštalizačných techník, pomocou syntézy z opticky aktívnych východiskových látok, pomocou chirálnej syntézy, pomocou enzymatického rozštiepenia (napríklad ako sa uvádza v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/38124), pomocou biotransformácie alebo pomocou chromatografického rozštiepenia, pričom sa použije chirálna stacionárna fáza) a spôsoby určenia účinnosti na zvýšenie aktivity PDH pomocou štandardných testov, ktoré sa opíšu v ďalšej časti predloženého vynálezu.
Rozumie sa aj to, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu existovať v solvatovanej, ako aj v nesolvatovanej forme, napríklad v hydratovanej forme. Rozumie sa aj to, že predkladaný vynález, zahŕňa všetky takéto solvatované formy, ktoré zvyšujú aktivitu PDH.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ a ďalšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu (definované v ďalšej časti predkladaného vynálezu) sa môžu pripraviť pomocou akéhokoľvek známeho postupu, ktorý sa dá použiť pri príprave chemicky príbuzných zlúčenín. Medzi tieto spôsoby patria spôsoby, ktoré sa opisujú v Európskych patentových prihláškach číslo 0524781, 0617010, 0625516, a v GB 2278054, WO 93/23358 a WO 97/38124.
Predkladaný vynález poskytuje v ďalšom aspekte spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, kedy tento spôsob, (v ktorom sú, ak sa neuvádza inak, premenné skupiny definované rovnako, ako pre všeobecný vzorec (I)), zahŕňa:
(a) odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
kde Pg je skupina chrániaca alkoholovú skupinu;
(b) oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(c) kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV) (V), kde X je skupina OH;
(d) kondenzáciu anilínu všeobecného vzorca (IV) s aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (V);
a potom ak je to vhodné:
i) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
ii) odstránenie všetkých ochranných skupín;
iv) tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru.
Vhodnými významnú pre Pg sú benzylová skupina, silylová skupina (napríklad trialkylsilylová skupina alebo alkyldifenylsilylová skupina) alebo skupina chrániaca acetylovú skupinu.
Ak je zlúčenina všeobecného vzorca (V) aktivovaný derivát kyseliny, patrí medzi vhodné významy X atóm halogénu (napríklad atóm chlóru alebo brómu), anhydridy, aryloxyskupiny (napríklad 4-nitrofenoxyskupina alebo pentafluórfenoxyskupina) alebo imidazol-l-ylová skupina.
Pri uvedených reakciách sa použijú nasledovné reakčné podmienky:
Spôsob a)
Medzi príklady vhodných činidiel na odstránenie ochrannej skupiny z alkoholu všeobecného vzorca (II) patria:
1. keď Pg je benzylová skupina:
(i) vodík v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí, t. j. hydrogenolýza; alebo (ii) bromovodík, alebo jodovodík;
2. keď Pg je silylová ochranná skupina:
(i) tetrabutylamóniumfluorid; alebo (ii) vodný roztok fluorovodíka;
3. keď Pg je acetylová skupina:
(í) slabý vodný roztok bázy, napríklad hydroxidu lítneho; alebo (ii) amoniak, alebo amín, ako je dimetylamín.
Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol, acetonitril alebo dimetylsulfoxid, a môže sa vhodne uskutočňovať pri teplote -40 °C až 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť podľa nasledovnej schémy:
Schéma 1
e-oh,h2so4
EtOAc
Štandardné podmienky na zavedenie
------► ochrannej skupiny
(Ha) (II)
(Ilb) AcCl toluén
(pre Pg = acetyl) i) (COC1)2 DMF,DCM
ii) (IV)
2,6-di-t-butylpyridín
DCM
E je skupina chrániaca karboxylovú skupinu. Vhodnými význammi pre E sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je metylová skupina a etylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha) sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sú známe z literatúry alebo sa pripravia pomocou bežných postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (IV) sa opisuje v ďalšej časti predkladaného vynálezu.
Spôsob b)
Medzi vhodné oxidačné činidlá patrí manganistan draselný, OXON, jodistan sodný, Zerc-butylhydro10 peroxid (ako roztok v toluéne), perkyseliny (ako je napríklad kyselina 3-chlórpcroxybenzoová), peroxid vodíka, TPAP (tetrapropylamóniumperrutenát) alebo kyslík. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je éter, dichlórmetán, metanol, etanol, voda, kyselina octová alebo zmesi dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Reakcia sa môže vhodne uskutočňovať pri teplote -40 až 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť podľa nasledovnej reakčnej schémy:
Schéma 2
(V) (X = Cl)
--------------------------->.
2,6-di-t-butylpyridín
DCM buď
i) R3SH,CuCl(alebo Cu20)
ΝΜΡ,Δ <-------------------------------alebo ii) R3SH,Pd(0),
NaOMe,DMF,Δ
(III)
Odborníkovi pracujúcemu v tejto oblasti bude zrejmé, že poradie krokov 1 a 2 v schéme 2 sa môže obrátiť.
Schéma 3
R3SM,EtOH
------->
Fe,HCl
EtOH
T (III) (V) (X = Cl)
-<---------------------------
2,6-di-t-butylpyridín
DCM
kde M je alkalický kov. Medzi vhodné významy pre M patrí lítium, sodík alebo draslík.
X je odstupujúca skupina. Vhodnými význammi pre X sú atóm halogénu, mesylová skupina a tosylová skupina.
Schéma 4
NaSCN
Br2,MeOH,NaBr (Hla)
(V) (X = Cl)
2,6-di-t-butylpyridín
DCM (III)
X je odstupujúca skupina. Vhodnými významnú pre X sú atóm halogénu, mesylová skupina a tosylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) a (Illd) sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sú známe z literatúry, alebo sa pripravia podľa bežných postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.
Spôsob c)
Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla. Môžu sa použiť bežné peptidové kondenzačné činidlá, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, napríklad sa môžu použiť podmienky, ktoré sa opisujú pre kondenzáciu Ild a IV, alebo napríklad dicyklohexylkarbodiimid, prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, prípadne v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, pyridínu alebo 2,6-dialkylpyridínov (ako je 2,6-lutidín alebo 2,6-di-terc-butylpyridín), alebo 2,6-difenylpyridinu. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria DMA, dichlórmetán, benzén, tetrahydrofurán a dimetylformamid. Kondenzačná reakcia sa môže uskutočňovať vhodne pri teplote -40 až 40 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sú známe z literatúry, alebo sa pripravia pomocou bežných postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, napríklad sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca (IIIí) (s anilínom chráneným vhodnou ochrannou skupinou) použitím podmienok štandardných pre oxidáciu, napríklad peroxidom vodíka alebo kyselinou meta-chlórperoxybenzoovou (potom nasleduje odstránenie ochranných skupín), alebo sa môžu pripraviť podľa nasledovnej reakčnej schémy:
Schéma 5
alebo ii) R3SH,Pd(0), 2 NaOMe,DMF,Δ
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) a (V) sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sú známe z literatúry, alebo sa pripravia pomocou bežných postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.
Ak je potrebná rozštiepená kyselina všeobecného vzorca (V), môže sa pripraviť pomocou akéhokoľvek známeho spôsobu prípravy opticky aktívnych foriem [napríklad rekryštalizáciou z chirálnej soli (napríklad WO 97/38124), pomocou enzymatického štiepenia alebo pomocou chromatografickej separácie, pričom sa použije chirálna stacionárna fáza]. Ak je napríklad potrebná (R)-(+) rozštiepená kyselina, môže sa pripraviť pomocou spôsobu opísaného v schéme 2 medzinárodnej patentovej prihlášky číslo WO 97/38124 na prípravu (5)-(-) kyseliny, t. j. použitím klasického štiepiaceho postupu opísaného v Európskej patentovej prihláške EP 0524781, tiež na prípravu (5)-(-) kyseliny, okrem toho, že sa môže použiť (15,2R)-norefedrín miesto (5)-(-)-1-fenyletylamínu. Chirálna kyselina sa môže pripraviť aj pomocou spôsobu opísaného v Tetrahedron Asymmetry, 10, 679(1999).
Spôsob d)
Táto kondenzácia sa môže uskutočniť prípadne v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, pyridínu, 2,6-dialkylpyridínov (ako je 2,6-lutidín alebo 2,6-di-íerc-butylpyridm) alebo 2,6-difenylpyridínu. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria DMA, dichlórmetán, benzén, tetrahydrofurán a dimetylformamid. Kondenzačná reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote v rozsahu -40 až 40 °C.
Ak nie sú východiskové látky komerčne dostupné, môžu sa pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú v oblasti organickej chémie bežné, spôsobov, ktoré sú analogické známym syntetickým postupom štruktúrne príbuzných zlúčenín alebo pomocou spôsobov, ktoré sú analogické už opísaným spôsobom alebo spôsobom opísaným v príkladoch.
Napríklad jc zrejmé, že určité prípadné aromatické substituenty v zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sa môžu zaviesť pomocou bežných reakcií aromatickej substitúcie alebo sa môžu generovať pomocou bežných modifikácií alebo prevedenia funkčných skupín buď pred, alebo okamžite po uskutočnení už opísaných spôsobov a samy osebe sú súčasťou spôsobov podľa predkladaného vynálezu. Medzi tieto reakcie a modifikácie patrí napríklad zavedenie substituenta pomocou aromatickej substitučnej reakcie, redukcia substituentov, alkylácia substituentov a oxidácia substituentov. Činidlá a reakčné podmienky týchto spôsobov sú odborníkom pracujúcim v oblasti chémie známe. Medzi zvláštne príklady aromatických substitučných reakcii patrí zavedenie nitroskupiny použitím koncentrovanej kyseliny dusičnej, zavedenie acylovej skupiny použitím napríklad acylhalogenidu a Lewisovej kyseliny (ako je chlorid hlinitý) v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie, zavedenie alkylovej skupiny pomocou alkylhalogenidu a Lewisovej kyseliny (ako je chlorid hlinitý) v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie a zavedenie atómu halogénu. Medzi zvláštne príklady modifikácie patrí redukcia nitroskupiny na aminoskupinu napríklad pomocou katalytickej hydrogenácie niklovým katalyzátorom alebo reakcie so železom v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej za zohrievania, oxidácia alkyltioskupiny na alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylová skupinu použitím napríklad peroxidu vodíka v kyseline octovej za zohrievania alebo kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej. Zvláštnymi príkladmi prevodov funkčných skupín sú napríklad konverzia anilínovej skupiny na halogénfenylovú skupinu, napríklad diazotácia v prítomnosti halogenidov meďných.
Je potrebné poznamenať, že mnohé z východiskových látok pre už opísané syntetické postupy sú komerčne dostupné a/alebo sú dobre opísané vo vedeckej literatúre, alebo sa môžu pripraviť z komerčne dostupných zlúčenín použitím modifikovaných spôsobov opísaných vo vedeckej literatúre.
Zrejmé je aj to, že pri niektorých reakciách opísaných podľa predkladaného vynálezu môže byť nevyhnutné/vhodné chrániť všetky citlivé skupiny v zlúčeninách. Prípady, kedy je chránenie nutné alebo vhodné a vhodné spôsoby chránenia sú odborníkom v tejto oblasti známe. Ak reaktanty obsahujú skupiny, ako je aminoskupina, karboxylová skupina alebo hydroxylová skupina, môže byť vhodné pri niektorých uvedených reakciách tieto skupiny chrániť.
Medzi vhodné ochranné skupiny pre aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu patrí napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo íerc-butoxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzyloxykarbonylová skupina, alebo aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina. Podmienky odstránenia uvedených ochranných skupín sa budú nutne meniť v závislosti od výberu konkrétnej ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina, alebo aroylová skupina, sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa môže acylová skupina, ako je terc-butoxykarbonylová skupina, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo kyselinou trifluóroctovou, a arylmetoxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina, sa môže odstrániť napríklad hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí alebo reakciou s Lewisovou kyselinou, napríklad bórtris(trifluóracetátom). Vhodnou alternatívnou ochrannou skupinou pre primárnu aminoskupinu je napríklad ftaloylová skupina, ktorá sa môže odstrániť reakciou s alkylamínom, napríklad dimetylaminopropylamínom alebo s hydrazínom.
Vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxylovú skupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina, alebo arylmetylová skupina, ako je napríklad benzylová skupina. Podmienky odstránenia uvedených ochranných skupín budú nutne závisieť od výberu konkrétnej ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, sa môžu napríklad odstrániť pomocou hydrolýzy vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa môže arylmetylová skupina, ako je benzylová skupina, odstrániť napríklad pomocou hydrogenácie v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí.
Vhodnou ochrannou skupinou pre karboxylovú skupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, ktoré sa môžu odstrániť napríklad pomocou hydrolýzy použitím bázy, ako je hydroxid sodný, alebo napríklad terc-butylová skupina sa môže odstrániť napríklad reakciou s kyselinou, napríklad organickou kyselinou, ako je kyselina tnfluóroctová, alebo napríklad benzylová skupina sa môže odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí.
Ochranné skupiny sa môžu odstrániť v akomkoľvek vhodnom stupni pomocou bežných postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v oblasti chémie známe.
V prípadoch, kedy sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) dostatočne bázické alebo kyslé, aby tvorili stabilné kyslé alebo bázické soli, môže sa uskutočniť podávanie zlúčeniny vo forme soli a farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť pomocou bežných postupov, ako sú postupy opísané v ďalšej časti predkladaného vynálezu. Príkladmi vhodných farmaceutický prijateľných solí sú adičné soli s organickými kyselinami vznikajúce s kyselinami, ktoré tvoria fyziologicky prijateľný anión, napríklad tosylát, metánsulfonát, acetát, tartarát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerofosfát. Môžu sa pripraviť aj vhodné anorganické soli, ako je sulfát, nitrát a hydrochlorid.
Farmaceutický prijateľné soli sa môžu získať použitím štandardných spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, napríklad reakciou dostatočne bázickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej esteru) s vhodnou kyselinou poskytujúcou fyziologicky prijateľný anión. Pri väčšine zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť aj soli alkalických kovov (napríklad sodíka, draslíka alebo lítia) alebo kovov alkalických zemín (napríklad vápnika) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) (a v niektorých prípadoch jej esterom) s jedným ekvivalentom hydroxidu alebo alkoxidu (napríklad etoxidu alebo metoxidu) alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín vo vodnom médiu, po ktorej nasleduje prečistenie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať vo forme preliečiv, ktoré sa štiepia v tele človeka alebo živočícha, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I). Medzi príklady preliečiv patria in vivo hydrolyzovateľné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I).
In vivo hydrolyzovateľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej karboxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa hydrolyzuje v tele človeka alebo živočícha, pričom vznikne materská kyselina a alkohol.
Vhodné in vivo hydrolyzovateľné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich karboxylovú skupinu sú alkoxymetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metoxymetylester, alkanoyloxymetylestery obsahujúce v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad pivaloyloxymetylester, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahujúce v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad cyklohexylkarbonyloxyetylester, l,3-dioxolen-2-onylmetylestery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolen-2-onylmetylester, a alkoxykarbonyloxyetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylester, a môžu vzniknúť na ktorejkoľvek karboxylovej skupine zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Vhodné in vivo hydrolyzovateľné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich hydroxylovú skupinu zahŕňajú anorganické estery, ako sú fosfátestery a α-acyloxyalkylétery. Medzi príklady a-acyloxyalkyléterov patria acetoxymetoxyétery a 2,2-dimetylpropionyloxyetoxyétery. Ďalšie skupiny tvoriace in vivo hydrolyzovateľné esterové skupiny pre hydroxylovú skupinu zahŕňajú alkanoylovú skupinu, benzoylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu, substituovanú benzoylovú skupinu a fenylacetylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu (pričom vzniknú alkylkarbonátestery), dialkylkarbamoylovú skupinu a N-(dialkylaminoetyl)-N-alkylkarbamoylovú skupinu (pričom sa získajú karbamáty), dialkylaminoacetylovú skupinu a karboxyacetylovú skupinu. Medzi príklady vhodných substituentov benzoylovej skupiny patrí morfolinoskupina a piperazinoskupina viazaná od kruhového atómu dusíka cez metylénovú skupinu k polohe 3 alebo 4 benzoylového kruhu.
In vivo štiepiteľné preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú aj in vivo hydrolyzovateľné amidy zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich karboxylovú skupinu, napríklad N-alkylamid obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebo Ν,Ν-dialkylamid obsahujúci v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je N-metylamid, N-etylamid, N-propylamid, Ν,Ν-dimetylamid, N-etyl-N-metylamid alebo N,N-dietylamid.
Predmetom podľa predkladaného vynálezu je aj identifikácia zlúčenín, ktoré zvyšujú aktivitu PDH. Tieto vlastnosti sa môžu testovať napríklad použitím jedného alebo viacerých postupov opísaných v ďalšej časti predkladaného vynálezu:
(a) In vitro zvýšenie aktivity PDH
Pomocou tohto testu sa určí schopnosť testovaných zlúčenín zvýšiť aktivitu PDH. cDNA kódujúca kinázu PDH sa môže získať pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) a následného klonovania. Môže sa exprimovať vo vhodnom exprimačnom systéme, pričom sa získa polypeptid s aktivitou kinázy PDH. Napríklad sa ukázalo, že PDH kináza II potkanov (rPDHK.II) získaná exprimáciou rekombinantného proteínu pri Escherichia coli (E. coli) má aktivitu kinázy PDH.
V prípade rPDHKII (prístupové číslo v génovej banke U10357) sa 1,3 kb fragment kódujúci proteín izoloval pomocou PCR z cDNA pečene potkanov a klonoval sa do vektora (napríklad pQE32; Quiagen Ltd.). Rekombinantný konštrukt sa transformuje do E. coli (napríklad M15pRep4; Quiagen Ltd.). Rekombinantné klony sa identifikujú, izoluje sa plazmid DNA a DNA sa podrobí sekvenčnej analýze. Jeden kloň, ktorý obsahuje očakávanú sekvenciu nukleovej kyseliny, sa selektuje na exprimáciu. Podrobnosti spôsobov získania molekúl rekombinantnej DNA a exprimácia rekombinantných proteínov v systémoch baktérií sa uvádzajú v opisoch štandardných testov, napríklad v Sambrook a kol., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2. vydanie, Cold Spring Harbour Laboratory Press 1989. Ďalšie známe kinázy PDH na použitie pri tomto teste sa môžu klonovať a exprimovať podobným spôsobom.
Na exprimáciu aktivity rPDHKII sa kmeň buniek E. coli M15pRcp4 transformuje vektorom pQE32 obsahujúcim rPDHKII cDNA. Tento vektor obsahuje 6-His značku na proteine na jeho N-konci. E. coli sa kultivujú do optickej hustoty 0,6 (600 nM) a exprimácia proteínu sa začne pridaním 10 μΜ izopropyltio-P-galaktozidázy. Bunky sa kultivujú počas 18 hodín pri teplote 18 °C a zoberú sa odstredenim. Resuspendovaná bunková pasta sa lyžuje pomocou homogenizácie a nerozpustný materiál sa odstráni odstredenim pri 24 000 x g počas 1 hodiny. 6-His značený protein sa zo supernatantu získa použitím matricovej živice na báze kyseliny nitriltrioctovej chelatujúcej nikel (Ni-NTA; Quiagen Ltd.), ktorá sa premyje 20 mM tris(hydroxymetyljaminometán hydrogenchloridu, 20 MM imidazolu, 0,5 M chloridu sodného pri pH 8,0, potom sa viazaný protein eluuje použitím pufra obsahujúceho 20 mM tris-(hydroxymetyl)aminometán hydrogenchloridu, 200 mM imidazolu, 0,15 M chloridu sodného pri pH 8,0. Eluované frakcie obsahujúce 6-His protein sa spoja a skladujú sa v alikvotných dieloch pri teplote -80 °C v 10 % glycerole.
Každá nová dávka zásobného enzýmu sa pri teste titruje na určenie koncentrácie poskytujúcej asi 90 % inhibíciu aktivity PDH v podmienkach testu. V typickej dávke sa zásobný enzým zriedi na 7,5 pg/ml.
Pri teste aktivity nových zlúčenín sa zlúčeniny zriedia 10 % dimetylsulfoxidu (DMSO) a 10 μϊ sa prevedie do jednotlivých jamiek 96-jamkových mikrotitračných doštičiek. Kontrolné jamky obsahujú 20 μϊ 10 % DMSO miesto zlúčeniny. 40 μϊ pufra obsahujúceho 50 mM fosforečnanu draselného ako pufra pri pH 7,0, 10 mM kyseliny etylénglykol-bis(3-aminoetyléter)-N,N-tetraoctovej (EGTA), 1 mM benzamidínu, 1 mM fenylmetylsulfonylfluoridu (PMSF), 0,3 mM tosyl-L-lyzínchlórmetylketónu (TLCK), 2 mM ditiotreitolu (DTT), rekombinantnú rPDHKII, a zlúčeniny sa inkubujú v prítomnosti kinázy PDH počas 45 minút pri teplote miestnosti. Na určenie maximálnej rýchlosti reakcie PDH sa pripraví kontrolná séria jamiek obsahujúcich 10 % DMSO miesto zlúčeniny a nepoužije sa rPDHKII. Aktivita PDH kinázy sa potom iniciuje pridaním 5 μΜ ATP, 2 mM chloridu horečnatého a 0,04 U/ml PDH (PDH z prasačieho srdca; Sigma P7032) v celkovom objeme 50 μϊ a doštičky sa inkubujú pri teplote miestnosti počas ďalších 45 minút. Zvyšková aktivita PDH sa potom určí pridaním substrátov (2,5 mM koenzýmu A, 2,5 mM tiamínpyrofosfátu (kokarboxyláza), 2,5 mM pyruvátu sodného, 6 mM NAD v celkovom objeme 80 μϊ a doštičky sa inkubujú počas 90 minút pri teplote miestnosti. Produkcia redukovaného NAD (NADH) sa stanoví meraním optickej hustoty pri 340 nm použitím spektrofotometra na odčítanie doštičiek. Hodnoty ED50 pre testované zlúčeniny sa určia zvyčajným spôsobom použitím výsledkov získaných z 12 koncentrácií zlúčeniny.
(b) In vitro zvýšenie aktivity PDH v izolovaných primárnych bunkách
Pomocou tohto testu sa určí schopnosť zlúčenín stimulovať oxidáciu pyruvátu v primárnych hcpatocytoch potkanov.
Hepatocyty sa izolujú pomocou dvojkrokového spôsobu štiepenia kolagenázou opísaného v Seglen, Methods Celí Biol., 13, 29-33 (1976) a umiestnia sa do 6-jamkových kultivačných doštičiek (Falcon Primaria) pri 600 000 životaschopných bunkách na jamku v médiu Eagle modifikovanom podľa Dulbecca (DMEM; Gibco BRL) obsahujúcom 10 % fetálne teľacie sérum (FCS), 10 % penicilín/streptomycín (Gibco BRL) a 10 % neesenciálnej aminokyseliny (NEAA, Gibco BRL). Po 4 hodinách inkubácie pri teplote 37 °C v 5 % oxide uhličitom sa médium nahradí Minimum Essential Médium (MEM, Gibco BRL) obsahujúcim NEAA a penicilín/streptomycín ako sa už uviedlo a ďalej 10 nM dexametazón a 10 nM inzulín.
Ďalší deň sa bunky premyjú fosfátom pufrovaným fyziologickým roztokom (PBS) a médium sa nahradí 1 ml Krebsovho roztoku pufrovaného HEPES (25 mM HEPES, 0,15 M chlorid sodný, 25 mM hydrogenuhličitan sodný, 5 mM chlorid draselný, 2 mM chlorid vápenatý, 1 mM síran horečnatý, 1 mM dihydrogenfosforečnan draselný) obsahujúcim zlúčeninu, ktorá sa má testovať, v požadovanej koncentrácii v 0,1 % DMSO. Kontrolné jamky obsahujú iba 0,1 % DMSO a minimálna odozva sa určí použitím reakcie 10 μΜ známej aktívnej zlúčeniny. Po preinkubačnom čase 40 minút pri teplote 37 °C v 5 % oxide uhličitom sa bunky pulzujú pyruvátom sodným (obsahujúci 1-14C pyruvát sodný; Amersham product CFA85; 0,18 Ci/mmol) na konečnú koncentráciu 0,5 mM) počas 12 minút. Médium sa potom odstráni a prevedie sa do skúmavky, ktorá sa okamžite uzatvorí zátkou obsahujúcou zavesenú centrálnu jamku. Absorbent v strede jamky sa nasýti 50 % fenyletylamínu a CO2 v médiu uvoľnenom pridaním 0,2 μϊ 60 % (hmotnosť/objem) kyseliny chloristej (PCA). Uvoľnený l4CO2 zachytený na adsorbente sa urči pomocou scintilačného odčítania kvapaliny. Hodnoty ED50 pre testovanú zlúčeninu sa určia bežným spôsobom použitím výsledkov získaných zo 7 koncentrácii zlúčeniny.
(c) In vivo zvýšenie aktivity PDH
Schopnosť zlúčenín zvýšiť aktivitu PDH v príslušných tkanivách pri potkanoch sa môže určiť použitím testu opísaného v ďalšej časti predkladaného vynálezu. Typicky sa vzrast podielu PDH v jeho aktívnej, nefosforylovanej forme môže určiť v svale, srdci, pečeni a adipózovom tkanive po jednom podaní aktívnej zlúčeniny. Dá sa predpokladať, že to po opakovanom podávaní zlúčeniny povedie k zníženiu hladiny glukózy v krvi. Napríklad jedno podanie DCA, čo je zlúčenina, o ktorej je známe, že aktivuje PDH inhibíciou PDH kinázy (Whitehouse, Cooper a Randle, Biochem. J., 141, 761 - 774 (1974)) pri 150 mg/kg intraperitoneálne zvýši podiel PDH v jej aktívnej forme (Vary a kol., Circ. Shock, 24, 3 - 18 (1988)) a opakované podávanie vedie k významnému zníženiu množstva glukózy v plazme (Evans a Stacpoole, Biochem. Pharmacol., 31,
1295 - 1300 (1982)).
Skupiny potkanov s hmotnosťou 140 až 180 g sa ošetria jednou dávkou alebo niekoľkými dávkami príslušnej zlúčeniny pomocou žalúdočnej sondy v príslušnom vehikule. Kontrolná skupina potkanov sa lieči iba vehikulom. V určitom čase po poslednom podaní zlúčeniny sa zvieratá termicky anestetizujú, tkanivá sa vyberú a zmrazia sa kvapalným dusíkom. Na určenie aktivity PDH sa vzorky svalov pred homogenizáciou roztrhajú pod kvapalným dusíkom v homogenizéri Polytron počas 30 sekúnd v štyroch objemoch pufra obsahujúceho 40 mM fosforečnanu draselného, pH 7,0, 5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1 % Triton X-100, 10 mM pyruvátu sodného, 10 μΜ fenylmetylsulfonylchloridu (PMSF) a 2 grg/ml (každého) leupeptínu, pepstatínu A a aprotininu. Extrakty sa pred testom odstredia. Časť extraktov sa spracuje PDH fosfatázou pripravenou z prasačích sŕdc spôsobom opísaným v Siess a Wieland, Eur. J. Biochem., 26, 96 (1972): 20 μΐ extraktu, 40 μΐ fosfatázy (zriedenie 1 : 20) v konečnom objeme 125 μΐ obsahujúcim 25 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého. Aktivita neošetrených vzoriek sa porovná s aktivitou takto pripravených defosforylovaných extraktov. Aktivita PDH sa testuje pomocou spôsobu opísaného v Stansbie a koľ, Biochem. J., 154, 225 (1976). 50 μΐ extraktu sa inkubuje s 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM tiamínpyrofosfátu (TPP) a 1,5 mM pyruvátu sodného v prítomnosti 20 gg/ml kyseliny />-(p-aminofenylazo)benzénsulfónovej (AABS) a 50 mU/ml arylamintransferázy (AAT) v pufri obsahujúcom 100 mM tris(hydroxymetyl)-aminometánu, 0,5 mM EDTA, 50 mM fluoridu sodného, 5 mM 2-merkaptoetanolu a 1 mM chloridu horečnatého, pH 7,8. AAT sa pripraví z holubej pečene pomocou spôsobu opísaného v Tábor a kol., J. Biol. Chem., 204, 127 (1953). Rýchlosť vzniku acctylCoA sa urči pomocou rýchlosti redukcie AABS, ktorá sa indikuje zvýšením optickej hustoty pri 460 nm.
Vzorky pečene sa pripravia v podstate podobným spôsobom okrem toho, že sa z extrakčného pufra vylúči pyruvát sodný a pridá sa pri inkubácii fosfatázy pri konečnej koncentrácii 5 mM.
Liečenie živočíchov aktívnymi zlúčeninami vedie k zvýšeniu aktivity komplexu PDH v tkanive. Toto sa indikuje zvýšením množstva aktívnej PDH (určí sa pomocou aktivity neošetreného extraktu ako percentuálnej hodnoty celkovej aktivity PDH v rovnakom extrakte po ošetrení fosfatázou).
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje už definovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom.
Kompozícia môže byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad ako tableta alebo kapsula, na parenterálnu injekciu (vrátane vnútrožilovej, subkutánnej, medzisvalovej, intravaskulárnej alebo infuznej formy) napríklad ako sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia, na miestne podávanie, napríklad ako masť alebo krém, alebo na rektálne podávanie, napríklad ako čapík. Vo všeobecnosti sa kompozície môžu pripraviť bežným spôsobom, pričom sa použijú bežné prísady.
Kompozície podľa predkladaného vynálezu sú výhodne prítomné v jednotlivej dávkovacej forme. Zlúčeniny sa budú bežne podávať teplokrvnému živočíchovi v jednotkovej dávke 5 až 5 000 mg na štvorcový meter plochy tela živočícha, t. j. asi 0,1 až 100 mg/kg. Predpokladá sa jednotlivá dávka napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg, a táto dávka bežne poskytuje terapeuticky účinnú dávku. Jednotlivá dávková forma, ako je tableta alebo kapsula, bude zvyčajne obsahovať napríklad 1 až 250 mg aktívnej zložky.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje už definovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie pri liečení človeka alebo zvieraťa.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zvyšujú aktivitu PDH a sú preto zaujímavé pre svoj účinok na zníženie glukózy v krvi.
Ďalším predmetom podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľné estery na použitie ako liečivo.
Vhodne je to zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, na použitie ako liečivo na zvýšenie aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Najmä je to zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie ako liečivo na liečenie diabetes mellitus u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho aspektu podľa predkladaného vynálezu je to najmä zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie ako liečivo na liečenie diabetes mellitus, ochorenia periférnych ciev a ischémie myokardu u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Ďalším aspektom podľa predkladaného vynálezu je teda použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru pri príprave liečiva na použitie pri zvyšovaní aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Ďalší aspekt podľa predkladaného vynálezu teda poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru pri príprave liečiva na použitie pri liečení diabetes mellitus u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Ďalší aspekt podľa predkladaného vynálezu teda poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru pri príprave liečiva na použitie pri liečbe diabetes mellitus, ochorenia periférnych ciev a ischémie myokardu u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob dosiahnutia zvýšenia aktivity PDH u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý takúto liečbu potrebuje, kedy tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva už definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru tomuto živočíchovi.
Podľa ďalšieho aspektu teda predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia diabetes mellitus u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý takúto liečbu potrebuje, kedy tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva už definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru tomuto živočíchovi.
Podľa ďalšieho aspektu teda predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia diabetes mellitus, ochorenia periférnych ciev a ischémie myokardu u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý takúto liečbu potrebuje, kedy tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva už definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru tomuto živočíchovi.
Ako sa už uviedlo, veľkosť dávky potrebná na terapeutickú alebo profylaktickú liečbu konkrétneho ochorenia sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta, spôsobu podávania a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Výhodne sa použije denná dávka 1 až 50 mg/kg. Denná dávka sa však bude nutne meniť v závislosti od liečeného pacienta, konkrétneho spôsobu podávania a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Optimálnu dávku teda určí lekár, ktorý lieči konkrétneho pacienta.
Zvýšenie aktivity PDH tu už opísanej sa môže použiť pri samostatnej terapii alebo môže byť zahrnuté do liečby jednou alebo viacerými látkami a/alebo terapiami. Táto spoločná liečba sa môže uskutočňovať súčasným, následným alebo oddeleným podávaním jednotlivých zložiek liečby. Napríklad liečenie diabetes mellitus pomocou chemoterapie môže zahŕňať nasledujúce hlavné kategórie liečby:
i) inzulín;
ii) činidlá na sekréciu inzulínu navrhnuté na stimuláciu sekrécie inzulínu (napríklad glibenclamide, tolbutamide, ďalšie sulfonylureázy);
iii) orálne hypoglykemické činidlá, ako je metformín, tiazolidíndióny;
iv) činidlá navrhnuté na zníženie absorpcie glukózy z čriev (napríklad acarbose);
v) činidlá navrhnuté na liečenie komplikácií predĺženej hyperglykémie;
vi) ďalšie činidlá používané na liečenie mliečnej acidémie;
vii) inhibítory oxidácie mastných kyselín;
viii) činidlá na zníženie hladiny tukov;
ix) činidlá používané na liečenie koronárnych srdcových ochorení a ochorení periférnych ciev, ako je acylpyrín, pentoxyfilín, cilostazol; a/alebo
x) tiamín.
Ako sa tu už uviedlo, zlúčeniny definované podľa predkladaného vynálezu sú zaujímavé kvôli svojej schopnosti zvyšovať aktivitu PDH. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť preto vhodné na liečenie mnohých ochorení, medzi ktoré patrí diabetes mellitus, ochorenia periférnych ciev (vrátane občasného krívania), zlyhanie srdca a určité srdcové myopatie, ischémia myokardu, ischémia mozgu a reperfuzie, svalová slabosť, hyperlipidémia, Alzheimerova choroba a/alebo ateroskleróza. Alternatívne môžu byť tieto zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vhodné na liečenie rôznych ochorení, vrátane ochorenia periférnych ciev (vrátane prerušovaného krívania), zlyhania srdca a určitých srdcových myopatií, ischémie myokardu, ischémie mozgu a reperfúzie, svalovej slabosti, hyperlipidémie, Alzheimerovej choroby a/alebo aterosklerózy, najmä ochorenia periférnych ciev a ischémie myokardu.
Okrem použitia v terapeutickej medicíne sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli vhodné aj ako farmakologické nástroje pri vývoji a štandardizácii in vitro a in vivo testovacích systémov na hodnotenie vplyvu látok zvyšujúcich aktivitu PDH pri laboratórnych zvieratách, ako sú mačky, psy, králiky, opice, potkany a myši, ako súčasť vývoja nových terapeutických činidiel.
Predkladaný vynález bude ďalej ilustrovaný neobmedzujúcimi príkladmi, v ktorých, ak sa neuvádza inak:
(i) teploty sa uvádzajú v stupňoch Celzia (°C); reakcie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti, t. j. pri teplote 18 až 25 °C a v atmosfére inertného plynu, ako je argón;
(ii) organické roztoky sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým; odparovanie rozpúšťadiel sa uskutočňuje použitím rotačnej odparky pri zníženom tlaku (600 až 4 000 Pa; 4,5 až 30 mm Hg) pri teplote kúpeľa do 60 °C;
(iii) chromatografiou sa rozumie flash chromatografia na silikagéli; tenkovrstvová chromatografia (TLC) sa uskutočňuje na silikagélových doštičkách; ak sa uvádza silikagélová kolóna Mega Bond Elut, ide o kolónu obsahujúcu 10 g alebo 20 g, alebo 50 g silikagélu s veľkosťou častíc 40 mikrónov, kedy je silikagél obsiah nutý v 60 ml jednorazovej striekačke vybavenej poréznym diskom získanej od Varian, Harbor City, California, USA pod názvom „Mega Bond Elut SI“, kedy ochrannou známkou je „Mega Bond Elut“; kde sa uvádza patróna Biotage, ide o patrónu obsahujúcu silikagél KP-SIL™, 60A s veľkosťou častíc 32-63 nM od Biotage, divízia Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;
(iv) ak sa uvádza kolóna Chem Elut, znamená extrakčnú patrónu „Hydromatrix“ na adsorpciu vodného materiálu, t. j. polypropylénovú rúrku obsahujúcu zatavenú, kalcinovanú, vysoko čistú kremelinu, ktorá je pufŕovaná na pH 4,5 alebo 9,0, obsahujúcu filtračný materiál na oddelenie fáz, používanú podľa návodu výrobcu, získanú od Varian, Harbor City, Califomia, USA pod názvom „Extube, Chem Elut“, kedy „Extube“ je registrovaná ochranná známka spoločnosti Intemational Sorbent Technology Ltd.;
(v) ak sa uvádza kolóna ISOLUTE, znamená to „iónomeničovú“ extrakčnú patrónu na absorpciu bázických alebo kyslých látok, t. j. polypropylénovú rúrku obsahujúcu špeciálny iónomeničový sorbent s vysokou čistotou, kedy povrch má pH asi 7, obsahujúcu filtračný materiál na rozdelenie fáz, používanú podľa návodu výrobcu, získanú od Varian, Harbor City, Califomia, USA pod názvom „Extube, Chem Elut, ISOLUTE“, kedy „Extube“ je registrovaná ochranná známka spoločnosti Intemational Sorbent Technology Ltd.;
(vi) vo všeobecnosti sa priebeh reakcie sleduje pomocou TLC a reakčné časy sa uvádzajú iba na ilustráciu;
(vii) cieľové produkty majú uspokojivé spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) a/alebo hmotnostné spektrá (MS);
(viii) výťažky sa uvádzajú na ilustráciu a nejde nutne o maximálne výťažky, ktoré by sa mohli získať pri starostlivom vývoji spôsobu; ak bolo potrebné väčšie množstvo produktu, postupy sa zopakovali;
(ix) NMR údaje sa uvádzajú vo forme hodnôt δ pre hlavné diagnostické protóny a uvádzajú sa v častiach na milión (ppm) vzhľadom na tetrametylsilán (TMS) ako vnútorný štandard; merajú sa pri 300 MHz, pričom sa ako rozpúšťadlo použije (ak sa neuvádza inak) perdeuterodimetylsulfoxid (DMSO-ô6); medzi ďalšie rozpúšťadlá patrí deuterovaný chloroform (CDC13); interakčné konštanty (J) sa uvádzajú v Hz; Ar znamená aromatický protón;
(x) chemické symboly majú svoje zvyčajné významy; používajú sa jednotky a symboly SI;
(xi) znížený tlak sa uvádza ako absolútny tlak v pascaloch (Pa); zvýšený tlak sa uvádza ako pretlak v baroch (pascaloch);
(xii) pomery rozpúšťadiel sa uvádzajú ako objemové v zmysle objem/objem (v/v);
(xiii) hmotnostné spektrá (MS) sa merajú pri energii elektrónov 70 elektrónvoltov (eV) v móde chemickej ionizácie (CI), pričom sa použije priamo exponovaná sonda; ak je to v texte naznačené, ionizácia sa uskutočňuje pomocou nárazu elektrónu (El), ostreľovania rýchlymi atómami (FAB) alebo elektrónsprejom (ESP); uvádzajú sa hodnoty m/z; vo všeobecnosti sa uvádzajú iba ióny uvádzajúce pôvodnú hmotu a ak sa neuvádza inak, uvádza sa hodnota (M-H)';
(xiv) Oxon je ochranná známka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc., a znamená peroxymonosíran draselný;
(xv) používajú sa nasledovné skratky:
éter dietyléter;
DMF N,N-dimetylformamid;
DMA N,N-dimetylacetamid;
TFA kyselina trifluóroctová;
NMP N-metylpyrolidin-2-ón;
SM východisková látka;
DMSO dimetylsulfoxid;
EtOAc etylacetát;
MeOH metanol;
EtOH etanol;
DCM dichlórmetán a
THF tetrahydrofurán;
(xvi) ak je na začiatku názvu zlúčeniny uvedená stereochémia (R) alebo (S), znamená to, že ak sa neuvádza inak, uvedená stereochémia sa týka centra -NH-CO-C*(Me)(CF3)(OH), ako sa uvádza vo všeobecnom vzorci (I).
Príklady uskutočnenia vy nálezu
Príklad 1 (R)-N-(2,3-Dichlór-4-etylsulfinylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 0,23 g (R)-N-(2,3-dichlór-4-etylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifuórpropánamidu (metóda 1) a 0,018 g kyseliny d- 10-gáforsuliónovej v 10 ml chloroformu sa pridá 2,4 ml 5,5 M roztoku terc-butylhydroperoxidu v dekáne a zmes sa mieša počas 18 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 0 až 50 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 0,22 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR (CDClj + 1 kvapka DMSO): 1,21-1,28 (m, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,77-2,89 (m, 1H), 3,04-3,16 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,73 (s, 1H); m/z: 376.
Príklady 2 až 8
Postupom podľa príkladu 1 a použrtím zodpovedajúcich východiskových látok sa pripravia nasledovné zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR m/z SM
21 (7?)-N-(4-Metylsulfinyl-3-fluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,62 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 7,71-7,76 (m, 1H), 8,04-8,10 (m, 1H), 9,94 (šs, 1H) 346 met 12
31 (Ä)-N-(4-Etylsulfinyl-3-fluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,08 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 1H), 3,08-3,22 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,97 (šs, 1H), 9,05-8,09 (m, 1H), 9,94 (šs, 1H) 360 met 27
42 (7?)-N-(4-Etylsulfinyl-3-jód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,09 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,71-2,85 (m, 1H), 3,07-3,19 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) 468 met 28
51 (/?)-N-(4-Metylsulfinyl-2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 362 met 33
6J (7?)-N-[2-Chlór-3-(l-oxotiomorfolino)-4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,61 (s, 3H), 2,83-3,02 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 4,19-4,28 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (šs, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,95 461 pr. 72
74 (R)-N-[2-Chlór-3-( 1 -oxotiomorfolino)-4- -(etylsulfonyl)fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,13 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,85-2,89 (m, 6H), 3,43-3,50 (kv, 2H), 4,17-4,27 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (šs, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,96 (šs, 1H) 475 pr. 65
8j (Ä)-N-[2-Chlór-3-(l-oxotiomorfolino)-4-(izopropylsulfonyl)fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,17-1,25 (m, 6H), 1,62 (s, 3H), 2,87 (šm, 6H), 3,71-3,80 (m, 1H), 4,19-4,23 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,11 (šs, 1H), 8,26-8,31 (m, 1H), 9,95 (šs, 1H) 489 pr. 73
Ί produkt sa získa tak, že sa k zvyšku po odparení pridá dichlórmetán a zmes sa prefíltruje, 2 produkt je zmesou dvoch diastereoizomérov, príklad 4 je menej polárny diastereoizomér, zvyšok sa prečistí na 8 g silikagélovej patróne Biotage, pričom sa eluuje zmesou 3 % metanolu v dichlórmetáne, zvyšok sa prečistí na 8 g silikagélovej patróne, pričom sa eluuje zmesou 10 % metanolu v etylacetáte.
Príklad 9 (Ä)-N-(2,3-Dichlór-4-etylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 1,88 g (7?)-N-(4-etylsulfanyl-2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 1) v 26 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 15 ml 30 % roztoku peroxidu vodíka vo vode a zmes sa zohrieva počas 1,5-hodiny na teplotu 95 °C a potom sa ochladí. Potom sa pridá 200 ml etylacetátu, zmes sa premyje štyrikrát 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 0 až 50 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 1,71 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 1,1 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,5 (kv, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,31 (d, lH);m/z: 392.
Príklady 10 až 26
Postupom podľa príkladu 1, pričom sa použijú zodpovedajúce východiskové látky, sa pripravia nasledovné zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR m/z SM
10 (Ä)-N-[3-Acetamido-2-chlór-4-(4-fluórfe- nylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3 -trifluórpropánamid 1,61 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 7,47 (t, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,09 (šs, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,40 (d, 1H). 9,81 (šs, III), 9,9 (šs, 1H) 481 met 11
11 (3?)-N-[2-Chlór-3-fluór-4-(4-fluórfenylsul- fonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- 1,6 (s, 3H), 7,53 (t, 2H), 7,99-8,2 (m, 5H), 10,0 (šs, 1H) 442 met 2
Pr. Zlúčenina NMR m/z SM
-trifluórpropánamid
12' (3?)-N-[4-(2-Hydroxyetylsulfonyl)-2,3-dichlórfenyl] -2 -hydroxy-2-mety 1-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,62 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 4H), 4,82 (t, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,99 (šs, 1H) 408 pr. 44
13 (Ä)-N-[4-(2-Hydroxy-n-butylsnlfonyl)-2,3-dichlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 0,81 (t, 3H), 1,31-1,52 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 3,50-3,69 (m, 2H), 3,76-3,84 (m, 1H), 0,81 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25-8,29 (m, 1H), 10,01 (s, 1H) 436 Met 34
14 (R)-N-(4-Mesyl-3-fluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2 -metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,62 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,84-7,90 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,01 (šs, 1H) 362 pr. 2
15 (Ä)-N-(4-Etylsulfonyl-3-íluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,16 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,38-3,46 (q, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,08 (šs, 1H) 376 met 27
16 (R)-N-(4-Etylsulfonyl-3 -j ód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,12 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,51-3,58 (kv, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,36 (d, 1H) 484 pr. 4
17 (7?)-N-{2,3-Dichlór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1.60 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 7.60 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (dd, 2H), 10,0 (s, 1H) 511 met 36
18 (Ä)-N-{2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) 495 met 5
19 (R)-N-[2-Metyl-3-fluór-4-(4-fluórfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1.61 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,50 (t, 2H), 7.62 (d, 1H), 7,66 (šs, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,02 (m, 2H), 9,94 (šs, 1H) 422 met 43
20 (Ä)-N-[2-Metyl-3-chlór-4-(4-fluórfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1.60 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 7,46 (t, 2H), 7.60 (šs, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 10,03 (šs, 1H) 438 met 44
21 (7?)-N-{2-Metyl-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl) fenylsulfony 1] fény 1} -2 -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,66 (m, 4H), 7,98 (m, 3H), 9,90 (šs, 1H) 475 met 52
22 (Ä)-N-[2-Chlór-3-( 1,1-dioxotiomorfolino)-4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,61 (s, 3H), 3,20-3,24 (m, 2H), 3,253,39 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,89-4,01 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,08 (šs, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,96 (šs, 1H) 477 pr. 72
23 (Z?)-N-[2-Chlór-3-( 1,1 -dioxotiomorfolino)-4-(etylsulfonyl)fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,15 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 6H), 3,42-3,49 (q, 2H), 3,87-3,94 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (šs, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,95 (šs, 1H) 491 pr. 65
24 (R)-N- [2-Chlór-3 -(1,1 -dioxotiomorfolino)-4-(izopropylsulfonyl)fenyl)-2-hydroxy-2-mety 1-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,19-1,23 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 3,243,37 (m, 6H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,874,01 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,12 (šs, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,95 (šs, 1H) 505 pr. 73
25' (7?)-N-{2-Fluór-3-chlór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,0 (s, 1H) 495 met 37
26' (7?)-N-{2,3-Difluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,55 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,80-7,95 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,10 (šs, 1H) 481 M+H+ met 14
k ochladenej reakčnej zmesi sa pridá voda a produkt sa získa filtráciou.
Príklad 27 (7?)-N-(2-Chlór-4-etylsulfonyl-3-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Postupom podľa metódy 1, pričom sa ako východisková látka použije 2-chlór-4-etylsulfonyl-3-hydroxyanilín (metóda 9), sa získa zlúčenina uvedená v názve v 10 % výťažku vo forme tuhej látky. NMR: 0,92 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,25 (kv, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,67 (s, 1H); m/z: 374.
Príklad 28 (Ä)-N-(2-Chlór-4-etylsulfonyl-3-metylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 0,60 g (7?)-N-(2,3-dichlór-4-etylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 9) v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 0,16 g metántiolátu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu, potom sa pridá 0,27 g metántiolátu sodného a v zohrievaní sa pokračuje počas ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa 150 ml etylacetátu, zmes sa premyje 4 x 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 0 až 40 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 0,114 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme gumovitej látky. NMR (CDC13): 1,26 (t, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,50 (s,~3H), 3,64 (kv, 2H), 3,75 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,44 (s, 1H); m/z: 404.
Príklad 29 (R)-N-{3-Acetamido-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetylamino)fenylsulfonylJfenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 683 mg (R)-N-[3-acetamido-2-chlór-4-(4-fluórfenylsulfony)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 10), 177 mg (2 ekv.) etanolamínu a 6 ml acetonitrilu sa mieša a zohrieva počas 24 hodín v atmosfére argónu na teplotu 85 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšná gumovitá látka sa rozpustí v 10 ml metanolu a naleje sa na 5 g deaktivovaného silikagélu. Zmes sa zahustí a získa sa voľne tečúci prášok, ktorý sa nanesie na kolónu ISOLUTE s 50 g silikagélu. Chromatografické prečistenie, pričom sa eluuje zmesou metanol/dichlórmetán, poskytne 247 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej tuhej látky. NMR (400 MHz): 1,59 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,53 (kv, 2H), 4,66-4,73 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,67 (t, 1H), 7,0 (šs, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,61 (šs, 1H), 9,82 (šs, 1H); m/z: 524 (M+H)+.
Príklad 30 (R)-N-[2-Chlór-3-(2-hydroxyetylamino)-4-(4-fluórfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 135 mg (Ä)-N-[2-chlór-3-fluór-4-(4-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 11) v 1 ml NMP sa pridá 47 mg (2,5 ekv.) etanolamínu a zmes sa mieša a zohrieva na olejovom kúpeli s teplotou 120 °C v atmosfére argónu počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje sa medzi 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a éter (3 x 20 ml). Spojené éterové extrakty sa premyjú 50 ml vody, vysušia sa a zahustia sa, pričom sa získa gumovitá látka. Tento zvyšok sa rozpustí v zmesi metanolu a dichlórmetánu a nanesie sa na 1 g deaktivovaného silikagélu. Zmes sa potom zahustí, pričom sa získa voľne tečúci prášok, ktorý sa nanesie na kolónu ISOLUTE s 10 g silikagélu a chromatograficky sa prečistí, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/izohexán, a získa sa 50 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme gumovitej látky. NMR: 1,65 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 5,91 (t, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,96-8,08 (m, 3H), 9,85 (šs, 1H); m/z: 483.
Príklad 31 (/?)-N-{2-Chlór-3-(2-hydroxyetylamino)-4-[4-(2-hydroxyetylamino)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl- 3,3,3 -trifluórpropánamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako ďalší produkt pri izolácii zmesi z príkladu 30 vo forme žltej peny. NMR (400 MHz): 1,6 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 4,74 (t, 1H), 4,95 (t, 1H), 5,98 (t, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,76 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,0 (šs, 1H); m/z: 524.
Príklady 32 až 39
Postupom opísaným v príklade 30, pričom sa použijú zodpovedajúce východiskové látky, sa získajú nasledovné zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina NMR m/z SM
32 (R)-N-{2-Chlór-3-(2-hydroxyetylamino)-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,1-3,15 (m. 2H), 3,35-3,4 (m, 2H), 4,9 (dd, 1H), 5,95 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,95-8,05 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (dd, 2H), 9,9 (s, 1H) 536 pr. 18
33 (R)-N-[2-Chlór-3-(2,3-dihydroxypropylamino)-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-fenylsulfonyl]fenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1.60 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,95-6,00 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,958,05 (m, 4H), 9,85 (s, 1H) 566 pr. 18
Pr. Zlúčenina NMR m/z SM
34 (R)-N-{2-Chlór-3-(2-dimetylaminoetylamino)-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-fenylsulfonyljfenyl} -2 -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,303,35 (m, 2H), 5,80-5,85 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,85-8,05 (m, 4H), 9,95 (s, 1H) 563 pr. 18
35 (7?)-N-{2-Clilór-3-(2-metoxyetylamino)-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-fenylsulfonyl] fenyl} -2 -hy droxy-2 -me ty 1-3,3,3 -trifluórpropánamid (CDC13): 1,70 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 5,80 (dd, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,95-8,00 (d, 3H), 8,15 (d, 1H), 9,60 (s, 1H) 550 pr. 18
36 (R)-N-{2-Chlór-3-tiomorfolino-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyljfenylsulfonyl] -fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) 578 pr. 18
37 (R)-N-{2-Metyl-3-chlór-4-[4-(2-hydroxyetylamino)-fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,65 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,76 (t, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,81 (t, 1H), 7,63 (m, 4H), 8,13 (d, 1H), 10,04 (šs, 1H) 479 pr. 20
38 (R)-N- {2-Metyl-3 -(2-hydroxyetylamino)-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,57 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,36 (šs, 211), 4,87 (šs, 1H), 5,51 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,73 (šs, 1H) 516 Pr. 21
39 (R)-N-{2-Fluór-3-(2-mctoxyetylamino)-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,55 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,50 (m, 4H), 6,15 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 9,65 (šs, 1H) 534 pr. 26
Príklad 40 (R)-N-[2-Chlór-3-mesyl-4-(4-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 222 mg (R)-N-[2-chlór-3-fluór-4-(4-fluórfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-triíluórpro5 pánamidu (príklad 11) a 62 g metántiolátu sodného v 2 ml NMP sa nechá reagovať počas 18 hodín pri teplote 120 °C v atmosfére argónu. Ochladená reakčná zmes sa roztrepe medzi 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 40 ml éteru, organická vrstva sa oddelí a vodná sa dvakrát extrahuje 40 ml éteru. Spojené éterové extrakty sa premyjú 30 ml vody, vysušia sa a zahustia sa, pričom sa získa 242 mg žltej tuhej látky, ktorá je zmesou troch zložiek. Táto tuhá látka sa počas 80 minút mieša a zohrieva na teplotu 100 °C v 2 ml ľadovej 10 kyseliny octovej s prídavkom 0,42 ml (100 obj.) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa potom extrahuje medzi 20 ml vody a 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 20 ml vody, vysuší sa a zahustí sa, pričom sa získa gumovitá látka. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a nanesie sa na patrónu Biotage so 40 g silikagélu. Zmes sa vymýva zmesou 50 % etylacetátu v izohexáne, pričom sa získa 42 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR (CDC13 + 1 kvapka DMSO; 500 MHz): 1,63 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 7,09 (t, 15 2H), 7,49 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 10,1 (šs, 1H); m/z 502.
Príklady 41 až 42
Nasledovná tabuľka uvádza ďalšie zlúčeniny izolované z uvedenej zmesi.
Pr. Zlúčenina NMR m/z SM
41 (R)-N-[2-Chlór-3-fluór-4-(4-mesylfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 3,0 (s. 3H), 7,03 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,46 (dd, 1H), 9,7 (šs, 1H) 502 pr. 11
42 (R)-N-[2-Chlór-3-mesyl-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,65 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,1 (šs, 1H) 562 pr. 11
Príklad 43 (R)-N-(4-Etylsulfonyl-3-metylsulfinyl-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 0,636 g (R)-N-(4-etylsulfonyl-3-metylsulfanyl-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 28) v dichlórmetáne sa pridá 0,17 g kyseliny weta-chlórperoxybenzo5 ovej. Po jednej hodine miešania pri teplote miestnosti sa pridá 0,14 g kyseliny meía-chlórperoxybenzoovej a v miešaní pri teplote miestnosti sa pokračuje počas ďalších 16 hodín. Potom sa pridá ďalších 0,08 g kyseliny meta-chlórperoxybenzoovej a po 30 minútach sa pridá 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 20 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 10 až 80 % etylacetátu v izohexáne, prí10 čom sa získa 0,55 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny. NMR: 1,19 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,14 (šs, 1H), 8,45-8,49 (m, 1H), 10,11 (šs, 1H); m/z: 420.
Príklady 44 až 47
Postupom opísaným v príklade 43, pričom sa použijú zodpovedajúce východiskové látky, sa získajú na15 sledovné zlúčeniny._______________________________________________________________________________
Pr. Zlúčenina NMR m/z SM
44 (R)-N-[2,3-Dichlór-4-(2-hydroxyetylsulfinyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tnfluórpropánamid (CDClj + 1 kvapka DMSO): 1,72 (s, 3H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,39-3,44 (m, 1H), 4,00-4,07 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,73 (šs, 1H) 392 met 54
45 (7?)-N-{2-Chlór-4-etylsulfonyl-3-[4-(N,N-dimetylkarbamoyljfenyls ulfinyl] -fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,26-1,31 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,64-3,75 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,52-8,56 (m, 1H), 10,00 (šs, 1H) 553 pr. 51
46 (/?)-N-{2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfinyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,90-7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) 479 Met 5
47 (/?)-N-(2,3-Dichlór-4-mesylfenyl)-2-hyd- roxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 10,0 (s, 1H) 378 met 33
Príklad 48 (R)-N-(4-Mesyl-3-metylsulfanyl-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K deoxygenovanému roztoku 0,20 g (Ä)-N-(4-mesyl-3-fluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-tri20 fluórpropánamidu (príklad 14) v 1 ml bezvodého NMP sa pridá 48 mg metántiolátu sodného. Reakčná zmes sa cez noc zohrieva na teplotu 120 °C v atmosfére argónu. Potom sa pridá ďalších 50 mg metántiolátu sodného a v zohrievaní sa pokračuje počas ďalších 2 hodín. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje štyrikrát 50 ml éteru. Eterové extrakty sa spoja, premyjú sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa. Prchavé podiely sa 25 odstránia odparením a zvyšok sa prečistí na 8 g silikagélu na patróne Biotage, pričom sa eluuje zmesou 3 : 7 etylacetát/izohexán, a získa sa 0,14 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny. NMR: 1,62 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 8,05 (d, 1H), 8,36 (d, 1H); m/z: 390.
Príklad 49 (R)-N-(4-Etylsulfinyl-3-metylsulfanyl-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 0,223 g (7?)-N-(4-ctylsulfinyl-3-fluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 3) postupom opísaným v príklade 48, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky (výťažok 55 %). NMR: 1,03-1,09 (m, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (šs, 1H), 8,28-8,32 (m, 1H), 9,92 (šs, 1H); m/z: 35 388.
Príklad 50 (R)-N-{2-Chlór-3-(2-hydroxyetyltio)-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid
K roztoku 600 mg (R)-N-{2-chlór-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 18) v 5 ml NMP sa pridá 0,1 ml 2-hydroxyetántiolu a 0,65 g metoxidu sodného a reakčná zmes sa zohrieva cez noc na teplotu 120 °C v atmosfére argónu. Roztok sa zriedi nasýteným roztokom chloridu sodného a trikrát sa extrahuje 30 ml éteru. Eterové extrakty sa spoja a vysušia sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na 20 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou hexán/etylacetát, a získa sa 60 mg (12 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 1,60 (s, 3H), 2,60 - 2,65 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 4,75 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,95 (s, lH);m/z: 553.
Príklad 51 (Ä)-N-{4-Etylsulfonyl-3-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfanyl]-2-chlórfenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 0,64 g (J?)-N-[4-etylsulfonyl-3-(4-karboxyfenylsulfanyl)-2-chlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamídu (metóda 59) v 20 ml dichlórmetánu a dimetylformamidu (3 kvapky) sa pridá 0,25 ml oxalylchloridu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odparia, zvyšok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a pridá sa 1 ml 5,6 M roztoku dimetylamínu v etanole. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá 50 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 50 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 1 až 3 % metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 0,67 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej peny. NMR (CDCl·.): 1,20 (t, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,41-3,48 (kv, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,56 (s, 1H); m/z: 537.
Príklady 52 až 60
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v príklade 51.
Pr. Zlúčenina NMR m/z SM
52 (R)-N-{2-Chlór-3-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfanyl]-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 12H), 7,40- 7,50 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) 656 met 76
53' (_R)-N-{2-Metyl-3-chlór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,59 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 10,01 (šs, 1H) 491 met 60
54 (R)-N-{2-Metyl-3-bróm-4-[4-(N,N-dimety lkarbamoyl) fenyl sulfonyl] fenyl} -2 -hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,06 (šs, 1H) 535 met 61
552 (/?)-N-{2,3-Dichlór-4-[4-(N-etylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,1 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,3 (kv, 2H), 8,0 (s, 4H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 4H), 8,7 (t, 1H), 9,9 (s, 1H) 511 met 66
562 (/?)-N-{2,3-Dichlór-4-[4-(N-etyl-N-metylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,1 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 1H), 2,9 (s, 1H), 3,1 (kv, 1H), 3,5 (kv, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 2H), 9,9 (s, 1H) 525 Met 66
572 (R)-N-{2,3-Dichlór-4-[4-(3-hydroxypyrolidin-1 -ylkarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7.9 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 2H), 9.9 (s, 1H) 553 met 66
582 (R)-N-{2,3-Dichlór-4-[4-(N-metylkarbamoyl)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 8,0 (s, 4H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 2H), 8,7 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 497 met 66
592 (Ä)-N- {2,3-Dichlór-4-[4-(azetidin-1 -ylkarbonylj-fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 2H), 9,9 (s, 1H) 523 Met 66
602 (/?)-N-(2,3-Dichlór-4-[4-(morfolinokarbonyl)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-mety 1-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 3,6 (m, 8H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (kv, 2H) 553 met 66
Ί Po chromatografii sa získa olej, ktorý sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa potom mieša s éterom.
2 Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje gradientom zmesi etylacetát/hexán.
Príklad 61 (Ä)-N-{2-Chlór-3-amino-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K suspenzii 305 mg (Ä)-N-{2-chlór-3-nitro-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 63) v 0,25 ml vody sa pridá 324 mg železa, 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 1 ml etanolu. Zmes sa mieša počas 1,5-hodiny pri teplote 75 °C a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením. Reakcia neprebehla do konca, preto sa k suspenzii zvyšku v 0,25 ml vody pridá 324 mg železa, 3 kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 1 ml etanolu. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 75 °C a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 4 % metanolu v dichlórmetáne, a získa sa 250 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR: 1,58 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,31 (s, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 9,73 (šs, 1H); m^z: 492.
Príklad 62 (R)-N-[4-(2-Aminopyrid-6-ylsulfonyl)-2,3-dichlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 220 mg (0,45 mmol) (7?)-N-[4-(2-nitropyridyl)-6-sulfonyl-2,3-dichlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 71), 272 mg práškového železa, 0,3 ml etanolu, 0,11 ml vody a 1 kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša a zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 75 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pH sa zvýši nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Potom sa pridá etylacetát a zmes sa prefiltruje cez kremelinu a dôkladne sa premyje etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, nanesie sa na kolónu Chem Elut a vymyje sa etylacetátom. Zmes sa ďalej prečistí chromatografiou na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje gradientom 10 až 80 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 115 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny. NMR: 1,6 (s, 3H), 6,4 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,9 (t, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (kv, 2H), 9,9 (s, 1H); m/z: 456.
Príklad 63 (R)-N-{2-Chlór-3-nitro-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 260 mg (R)-N-[2-chlór-3-nitro-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 62) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá 0,07 ml oxalylchloridu a 2 kvapky dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti, prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 0,6 ml 5,6 M roztoku dimetylamínu v etanole a roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa extrahuje medzi 100 ml etylacetátu a 50 ml vody. Organická fáza sa premyje 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a získa sa 324 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,58 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,08 (šs, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,42 (d, 1H); m/z: 522.
Príklad 64 (Ä)-N-[2-Chlór-3-(4-acetylpiperazín-l-yl)-4-(etylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 2,0 g (3 ekv.) 1-acetylpiperazínu v 3 ml bezvodého NMP sa v atmosfére argónu pridajú 2,0 g (Ä)-N-[2-chlór-3-fluór-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 15) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 147 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje sa medzi 80 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a štyrikrát 200 ml éteru. Spojené éterové extrakty sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa a zahustia sa, pričom sa získa gumovitá látka. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 50 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 0 až 4 % metanolu v dichlórmetáne, a získa sa 0,895 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny. NMR: 1,14 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,94 (šm, 2H), 3,25-3,44 (m, 3H), 3,49-3,56 (kv, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (šs, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,94 (šs, 1H); m/z:484.
Príklad 65 až 76
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v príklade 64.
Pr. Zlúčenina NMR m/z
65' (J?)-N-[2-Chlór-3-tiomorfolino-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,15 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,89-2,97 (m, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,473,54 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (šs, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,90 (šs, 1H) 459
662'3 (7?)-N-[2-Chlór-3-(2-hydroxyetylamino)-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,10 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,37-3,44 (m, 4H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,96 (t, 1H), 5,97 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,06 (šs, 1H), 9,92 (šs, 1H) 417
óY (Ä)-N-[2-Chlór-3-benzylamino-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid (CDC13): 1,07 (t, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,64-2,71 (kv, 2H), 3,72 (s, 1H), 4,58 (d, 2H), 6,02 (t, 1H), 7,30-7,34 (m, 511), 7,73 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,35 (s, 1H) 463
6Τ7 (R)-N-[2-Chlór-3-(karbamoylmetylamino)-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,08 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,36-3,41 (kv, 2H), 4,08 (d, 2H), 6,43 (t, 1H), 7,23 (šs, 1H), 7,60 (šs, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,06 (šs, 1H), 9,88 (šs, 1H) 430
698,9 (3?)-N-[2-Chlór-3-(4-acetylpiperazín-1 -yl)-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,61 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,98 (šm, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,30-3,54 (m, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,09 (šs, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,94 (šs, 1H) 470
7(F (R)-N-[2-Chlór-3-morfolino-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,61 (s, 3H), 2,80-2,84 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,64-3,68 (m, 4H), 3,81-3,83 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,05 (šs, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,96 (šs, 1H) 429
y j 8,107Π (7?)-N-[2-Chlór-3-(2-metoxyetylamino-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2 -me ty 1-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,61 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,51- 3,57 (m, 4H), 5,88 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,05 (šs, 1H), 9,90 (šs, 1H) 417
(7?)-N-(2-Chlór-3-tiomorfolino-4- -mesylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl- -3,3,3 -trifluórpropánamid 1,61 (s, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,92-3,00 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,60-3,72 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,07 (šs, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,94 (šs, 1H) 445
7312’15 (Ä)-N-[2-Chlór-3-tiomorfolino-4-(izopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2 -metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,17-1,22 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,13-3,19 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (šs, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,93 (šs, 1H) 473
74,3:T4 (3?)-N-[2-Chlór-3-(4-acetylpiperazm-1 -yl)-4-(izopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,17-1,24 (m, 6H), 1,61 (s, 311), 2,05 (s, 3H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,94 (šm, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,82-3,93 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (šs, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,90 (šs, 1H) 498
753·13 (Ä)-N-[2-Chlór-3-morfolino-4-(izopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,16-1,22 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 2,74-2,79 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 4H), 3,80-3,83 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (šs, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,95 (šs, 1H) 457
11,13 (Ä)-N-[2-Chlór-3-(2-metoxyetylamino)-4-(izopropylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2 -metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,15-1,23 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,53-3,58 (m, 4H), 4,06-4,12 (m, 1H), 5,98 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,09 (šs, 1H), 9,89 (šs, 1H) 445
1 zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 0 až 50 % etylacetátu v izohe5 xáne použije sa 1,5 ekv. etanolamínu, 120 °C, 3 hodiny 3 zvyšok sa prečistí chromatografiou na 8 g silikagélu na patróne Biotage, pričom sa eluuje zmesou 1 : 1 etylacetát/izohexán 4 použije sa 1,5 ekv. benzylamínu, 110 °C, 3 hodiny 5 zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 0 až 40 % etylacetátu v izohexáne použijú sa 3 ekv. hydrochlorid glycínamidu a 3 ekv. trietylamínu, 120 °C, 24 hodín 7 zvyšok sa prečistí chromatografiou na 8 g silikagélu na patróne Biotage, pričom sa eluuje etylacetátom 8 východiskovou látkou je produkt z príkladu 14 9 zvyšok po chromatografii sa prefiltruje z horúceho etylacetátu 10 použije sa 1,5 ekv. metoxyetylamínu, 120 °C, 3 hodiny 11 zvyšok sa prečistí chromatografiou na 8 g silikagélu na patróne Biotage, pričom sa eluuje zmesou 40 % etylacetátu v izohexáne 12 zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 0 až 50 % etylacetátu v izohexáne 13 východiskovou látkou je produkt z príkladu 80 14 po chromatografii sa zvyšok rekryštalizuje z metanolu
Príklad 77 (Ä)-N-[2-Chlór-3-fenoxy-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanej suspenzii 0,150 g fenolu a 0,220 g bezvodého uhličitanu draselného v 2 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 0,308 g (7?)-N-[2-chlór-3-fluór-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 15). Reakčná zmes sa zohrieva počas 17 hodín na teplotu 150 °C v atmosfére argónu a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 50 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje štyrikrát 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, oddelí sa, vysuší sa a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 8 g silikagélu na patróne Biotage, pričom sa eluuje zmesou 40 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 0,073 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej peny. NMR (CDClj): 1,18 (t, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,23-3,30 (kv, 2H), 3,48 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,24 (šs, 1H); m/z: 450.
Príklad 78 (/?)-N-[2-Chlór-3-metoxy-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 2-chlór-3-metoxy-4-(etylsulfonyl)anilínu (metóda 10) postupom opísaným v metóde 11. Získa sa zlúčenina uvedená v názve v 19 % výťažku vo forme bielej tuhej látky. NMR (CDC1-0: 1,15 (t, 3H). 1,71 (s, 3H), 3,27-3,34 (kv, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 7,81 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 9,24 (s, 1H); m/z: 388.
Príklad 79 (/?)-N-[2-Chlór-3-metylsulfanyl-4-(izopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 0,862 g (27?)-N-[2-chlór-3-fluór-4-(izopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 80) v 3 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa pridá 0,309 g metántiolátu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva počas 20 hodín na teplotu 128 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa 100 ml etylacetátu a zmes sa premyje dvakrát 50 ml vody, 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa olej. Olej sa rozpustí v 100 ml éteru a premyje sa 50 ml soľanky. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa pena, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán, a získa sa 0,495 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,20 (m, 6H), 1,60 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,39 (d, 1H); m/z: 418.
Príklad 80 (2/?)-N-[2-Chlór-3-fluór-4-(izopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 1,21 g (2/?)-N-[2-chlór-3-fluór-4-(izopropylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 80) v 20 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 20 ml (100 obj.) peroxidu vodíka a zmes sa mieša počas 4,5-hodiny pri teplote 100 °C. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylacetátu, premyje sa 50 ml vody, 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa 1,196 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,20 (d, 6H), 1,60 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,99 (s, 1H); m/z: 390.
Príklad 81 (R)-N-{2-Chlór-3-metylsulfanyl-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fcnylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 300 mg (0,6 mmol) (7?)-N-{2-chlór-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 18), 135 mg metántiolátu sodného a 5 ml DMA sa mieša cez noc pri teplote 100 °C. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a roztrepe sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší sa preliatím kolónou Chem Elut, pričom sa eluuje etylacetátom. Státím vznikne 110 mg bezfarebných ihličkovitých kryštálov zlúčeniny uvedenej v názve, ktoré sa oddelia filtráciou a premyjú sa hexánom. NMR: 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H); m/z: 523.
Príklad 82 (/?)-N-{2-Chlór-3-metylsulfanyl-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid
Postupom opísaným v príklade 81 sa nechá reagovať 290 mg (0,57 mmol) (Ä)-N-{2-chlór-3-fluór-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 83) s 1,5 mmol metántiolátu sodného. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 10 až 100 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 220 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 1,1 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 2,9 (d, 3H), 3,1 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z: 537.
Príklad 83 (/?)-N-{2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 370 mg (0,77 mmol) (Ä)-N-{2-chlór-3-fluór-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 85), 5 ml ľadovej kyseliny octovej a 1,8 ml peroxidu vodíka sa mieša počas 3 hodín pri teplote 95 °C. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, nanesie sa na kolónu Chem Elut a vymýva sa etylacetátom, pričom sa získa 400 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 1,2 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,1 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (t, 1H), 8,2 (d, 1H); m/z: 509.
Príklad 84 (/?)-N-{2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-etylkarbamoyl)fenylsulfonyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 90 mg (Ä)-N-{2-chlór-3-fluór-4-[4-(N-etylkarbamoyl)-fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 86), 1,3 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,45 ml roztoku peroxidu vodíka sa za miešania zohrieva počas 3 hodín na teplotu 95 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, oddelí sa, premyje sa vodou a potom sa vysuší preliatím kolónou Chem Elut, pričom sa eluuje etylacetátom. Výsledný roztok sa odparí dosucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 20 až 70 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 80 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 1,1 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 8,1 (m, 6H), 8,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z: 495.
Príprava východiskových látok
Východiskové látky v uvedených príkladoch sú buď komerčne dostupné, alebo sa pripravia štandardnými postupmi zo známych látok. Nasledovné reakcie sú neobmedzujúcimi príkladmi príprav niektorých východiskových látok použitých v uvedených reakciách.
Metóda 1 (/?)-N-(2,3-Dichlór-4-etylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanej suspenzii 1,37 g kyseliny (R)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej (metóda 25) v 10 ml dichlórmetánu obsahujúceho 1 kvapku dimetylformamidu sa pridá 0,75 ml oxalylchloridu. Zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá k roztoku 1,92 g 4-etylsulfanyl-2,3-dichlóranilínu (metóda 7) a 2,0 g 2,6-difenylpyridínu v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 0 až 20 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 2,12 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR (CDC13): 1,35 (t, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,97 (kv, 2H), 3,61 (s, 1Η), 7,22 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,91 (s, 1H); m/z: 360.
Metódy 2 až 5
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 1, ale miesto 2,6-difenylpyridínu sa použije 2,6-di-terc-butylpyridin.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
2 (J?)-N-[2-Chlór-3-fluór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 410 met 19
3 (R)-N-(3-Nitro-2-chlórfenyl)-2-hydroxy- (CDClj): 1,77 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 311 met 8
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 7,44 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,27 (s, 1H)
4 (R)-N-(4-Jód-2,3-dichlórfenyl)-2-hyd- roxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 426 met 49
5 (R)-N-{2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,55 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 9,85 (s, 1H) 463 met 21
Metóda 6
Kyselina 2,3-dichlór-4-etylsulfanylbenzoová
K roztoku 10,0 g 4-etylsulfanyl-2,3-dichlóracetofenónu (pripraví sa podľa Európskej patentovej prihlášky EP 0 195 247) v 80 ml dioxánu sa pridá 120 ml vychladeného roztoku chlómanu sodného so 4 % obsahom voľného chlóru. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa pomaly zohreje v priebehu 30 minút na teplotu 80 °C. Pri tejto teplote sa potom udržiava počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 100 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vznikne zrazenina, ktorá sa oddelí a vysuší sa. Táto tuhá látka sa opäť rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a 20 ml metanolu a premyje sa 300 ml 10 % (hmotnosť/objem) roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa oddelí a okyslí sa 300 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší sa, pričom sa získa 5,4 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,28 (t, 3H), 3,05 (kv, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,68 (d, 1H); m/z: 249.
Metóda 7
2,3-Dichlór-4-etylsulfanylanilín
Miešaná suspenzia 2,71 g kyseliny 2,3-dichlór-4-etylsulfanylbenzoovej (metóda 6) v 70 ml terc-butanolu a 1,6 ml trietylamínu sa zohrieva na teplotu 60 °C. Potom sa po kvapkách pridá 2,5 ml difenylfosforylazidu a zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 90 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Potom sa pridá 150 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje dvakrát 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa 2,51 g 1 : 1 zmesi 2,3-dichlór-4-etylsulfanylanilínu a Zerc-butyluretánu. K tejto zmesi sa po kvapkách pridá 6 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 20 % (hmotnosť/objem) roztok hydroxidu sodného do pH 10 až 11 a zmes sa extrahuje štyrikrát 250 ml etylacetátu. Extrakty sa vysušia, prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 10 až 50 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 1,9 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. NMR (CDC13): 1,26 (t, 3H), 2,85 (kv, 2H), 4,2 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,21 (d, lH);m/z: 220.
Metódy 8 až 10
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 7.
Met. Zlúčenina NMR nĽz SM
8 2-ChIór-3-nitroanilín (CDCls): 4,41 (šs, 2H), 6,92- 6,97 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H) 171 kyselina 2-chlór-3-nitrobenzoová
9 2-Chlór-4-etylsulfonyl-3 -hydroxyanilín 1,06 (t, 3H), 3,24 (kv, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 10,1 (s, 1H) 234 kyselina 2-chlór-4-etylsulfonyl-3-hydroxybenzoová (EP 0 195 247)
10 2-Chlór-3-metoxy-4-etylsulfonylanilín 1,02 (t, 3H), 3,1-3,29 (kv, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,44 (št, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,38 (d, 1H) 248 kyselina 2-chlór-3-metoxy-4-etylsulfonylbenzoová (EP 0 195 247)
Metóda 11 (R)-N-[3-Acetamido-2-chlór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanej ľadom chladenej suspenzii 1,315 g 3-acetamido-2-chlór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)anilínu (metóda 18) v 20 ml dichlórmetánu a 1,72 ml trietylamínu sa po kvapkách pridá roztok 1,179 g (.S')-3,3,3-triíluór-2-(trimetylsilyloxy)-2-metylpropanoylchloridu [pripraví sa z kyseliny (Ä)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropiónovej (metóda 25) podľa J. Med. Chem., 42, 2741-2746 (1999)] v 10 ml dichlórmetánu. Zmes sa cez noc vytemperuje na teplotu miestnosti a pridá sa ďalších 0,8 ml trietylamínu a potom roztok 0,6 g (£)-3,3,3-trifluór-2-(trimetylsilyloxy)-2-metylpropanoylchloridu v 5 ml dichlórmetánu. Po 6 hodinách sa zmes zahustí odparením. K zvyšku sa pridá 50 ml metanolu a 5 ml 2 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa mieša ccz noc a potom sa zriedi 20 ml vody. Metanol sa odstráni odparením a pridá sa 30 ml 2 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom extrahuje dvakrát 80 ml éteru. Extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na 40 g silikagélu na patróne Biotage, pričom sa eluuje zmesou 50 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 1,104 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny. NMR: 1,6 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,76 (šs, 1H), 9,9 (šs, 1H); m/z: 449.
Metódy 12 až 14
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 11.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
12 (R)-N-(4-Metylsulfanyl-3-fluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (CDClj): 1,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,89 (šs, 1H) 330 met 20
13 (R)-N-(4-Tiokyanáto-3-chlór-2-fluórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,4 (s, 3H), 7,40-7,55 (m, 3H), 9,5 (s, 1H) 341 met 41
14 (ó')-N-{2,3-Difluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,55 (s, 3H), 2,70-2,85 (m, 6H), 7,20- 7,35 (m, 4H), 7,50 (td, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,90 (s, 1H) 447 met 38
Metóda 15 3-Acetamido-2-chlór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)nitrobenzén
K miešanej suspenzii 0,049 g 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 3 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá 0,128 ml 4-fluórbenzéntiolu. Zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa po kvapkách pridá k miešanému a chladenému (teplota -65 °C) roztoku 0,233 g 3-acetamido-2-amino-4-fluómitrobenzénu v 2 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote -65 °C a potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 5 ml vody a zmes sa extrahuje dvakrát 25 ml éteru. Extrakty sa spoja, premyjú sa 25 ml vody a 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysušia. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 0 až 40 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 0,193 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 2,14 (s, 3H), 6,76 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 10,1 (šs, 1H); m/z: 339.
Metódy 16 a 17
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím 2-amino-3,4-difluómitrobenzénu a zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 15.
Met. Zlúčenina NMR m/z
16 2-Amino-3-fluór-4-(4-fluórfenylsul- fanyl)-nitrobenzén 5,98 (dd, 1H), 7,32-7,47 (m, 4H), 7,6-7,68 (m, 2H), 7,76 (d, 1H) 282 M+
17 2-Fluór-3-(4-karboxyfenylsulfanyl)- -6-nitroanilín 6,00 (dd, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H) 307
Metóda 18
3-Acetamido-2-chlór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)anilín
Zmes 0,1 g 3-acetamido-2-chlór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)nitrobenzénu (metóda 15), 0,238 g hexahydrátu chloridu železnatého a 0,192 g zinkového prachu v 1 ml dimetylformamidu a 1 ml vody sa mieša a zohrieva (olejový kúpeľ s teplotou 100 °C) počas 1 hodiny a potom sa ochladí. Potom sa pridá 15 ml vody a pH zmesi sa zvýši na 11 pridaním 3 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa potom trikrát extrahuje 15 ml dichlórmetánu. Extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysušia. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa cez noc vysuší vo vákuu (270 Pa, 2 mm Hg), pričom sa získa 0,087 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,95 (s, 3H), 5,72 (šs, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 5H), 9,54 (šs, 1H); m/z: 309.
Metódy 19 až 21
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím postupu z metódy 18a zodpovedajúcich východiskových látok.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
19 2-Chlór-3-fluór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)- -anilín 6,15 (šs, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,15 (d, 4H), 7,22 (t, 1H) 270 met 22
20 3-Fluór-4-metylsulfanyl-2-chlóranilin (CDC13): 2,37 (s, 3H), 4,19 (šs, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H) 191 M+ met 23
21 2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-fenylsulfanyl] anilín 2,95 (d, 6H), 6,20 (s, 2H), 6,70 (d, III), 7,05 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 2H) 323 met 75
Metóda 22
2-Chlór-3-fluór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)nitrobenzén
K miešanej a zohrievanej (olejový kúpeľ s teplotou 65 °C) zmesi 0,59 ml ŕerc-butylnitritu a 0,484 g chloridu meďnatého v 12 ml acetonitrilu sa po častiach v priebehu 5 minút pridá 0,846 g 2-amino-3-fluór-4-(4-fluórfenylsulfanyljnitrobenzénu (metóda 16). V zohrievaní sa pokračuje počas 1 hodiny a zmes sa potom nechá vychladnúť a prefiltruje sa. Potom sa pridá 60 ml éteru a zmes sa premyje dvakrát 60 ml 20 % vodnej 10 kyseliny chlorovodíkovej a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na 40 g silikagélu na patróne Biotage, pričom sa eluuje zmesou 5 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 0,574 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 6,96 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,91 (d, 1H); MS (EI): 302 (MJH)+.
Metódy 23 a 24
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 22.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
23 3-Fluór-4-metylsulfanyl-2-chlómitroben- zén (CDC13): 2,55 (s, 3H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,78 (d, 1H) 221 M+ met 26
24 2-Chlór-3-fluór-4-(4-karboxyfenylsulfanylj-nitrobenzén 7,35 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,90-8,00 (m, 3H) 327 met 17
Metóda 25
Kyselina (R)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa pomocou štiepenia opísaného v Európskej patentovej prihláške EP 524781 (opisuje sa príprava (5)-(-) kyseliny, ale miesto (l/?,2S)-norefedrínu alebo (5)-(-)-1-fenyletylamínu sa použije (15,2R)-norefedrín. NMR analýza kyseliny v prítomnosti (/?)-(+)-1-fenyletylamínu ukazuje enantiomému čistotu > 98 %. NMR (CDC13): 1,27 (s, 3H) (R)-enantiomér, 1,21 (s, 3H) (5)-enantiomér.
Metóda 26
2-Fluór-3-metylsulfanyl-6-nitroanilín
K miešanému roztoku 13,3 g 2,3-difluór-6-nitroanilínu v 250 ml dimetylformamidu sa v atmosfére argónu pridá 5,7 g metántiolátu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti, potom sa 30 pridá 500 ml etylacetátu a zmes sa premyje šesťkrát 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa 14,9 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky. NMR (CDC13): 2,51 (s, 3H), 6,09 (šs, 2H), 6,48-6,54 (m, 1H), 7,92 (d, 1H); m/z (EI+): 202 (M+).
Metóda 27 (R)-N-(4-Etylsulfanyl-3-fluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Suspenzia 5,41 g (R)-N-(4-metylsulfmyl-3-fluór-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (príklad 2) v 65 ml trifluóracetanhydridu sa zohrieva počas 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 32 ml metanolu a 32 ml trietylamínu a pridá sa 2,2 ml etyljodidu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu, potom sa nechá vychladnúť na teplotu 40 miestnosti a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa extrahuje medzi 150 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na kolóne, pričom sa eluuje zmesou 10 až 20 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 2,16 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej tuhej látky. NMR (CDC13): 1,27 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,88-2,95 (kv, 2H), 3,55 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,92 (s, 1H); m/z: 344.
Metóda 28 (R)-N-(4-Etylsulfanyl-3-jód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 5,85 g (Ä)-N-(4-merkapto-3-jód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluór40 propánamidu (metóda 29) v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa v atmosfére argónu pridá 0,44 g metoxidu sodného a potom 0,65 ml etyljodidu a zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 200 ml etylacetátu, organická fáza sa premyje 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 5 až 30 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 2,08 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej tuhej látky. NMR (CDC13): 1,36 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,92-2,99 (kv, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,89 (s, 1H); m/z: 452.
Metóda 29 (R)-N-(4-Merkapto-3-jód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 6,41 g trifenylfosfínu v 35 ml dichlórmetánu a 0,3 ml dimetylformamidu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá roztok 4,0 g (Ä)-N-(4-chlórsulfonyl-3-jód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 30) v 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá 50 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a v miešaní sa pokračuje počas 30 minút. Organická fáza sa vysuší a prchavé podiely sa odstránia odparením. Potom sa pridá 70 ml éteru a suspenzia sa prefiltruje. Filtrát sa odparí, pričom sa získa 5,85 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej peny, m/z: 424.
Metóda 30 (R)-N-(4-Chlórsulfonyl-3-jód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K 18 ml kyseliny chlórsulfónovej sa pri teplote 0 °C pridá po častiach 4,92 g (R)-N-(3-jód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 31). Reakčná zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 80 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a naleje sa do 200 g zmesi vody a ľadu. Zmes sa extrahuje dvakrát 250 ml dichlórmetánu, organická fáza sa premyje 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa 4,8 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej gumovitej látky. NMR (CDC13): 1,78 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,53 (s, 1H); m/z: 490.
Metóda 31 (R)-N-(3-Jód-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K chladenému roztoku 12,5 g (R)-N-(3-amino-2-chlórfenyI)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 32) v 25 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 70 ml vody sa po kvapkách pridá roztok 3,15 g dusitanu sodného v 70 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút za chladenia a počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa opatrne pridá roztok 22,2 g jodidu draselného v 70 ml vody a zmes sa zohrieva počas 2,5-hodiny na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, potom sa pridá 500 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na kolóne, pričom sa eluuje zmesou 5 až 20 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 13,5 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. NMR (CDC13): 1,76 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,97 (šs, 1H); m/z: 392.
Metóda 32 (Ä)-N-(3-Amino-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 14,3 g (R)-N-(3-nitro-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 3) v 250 ml etylacetátu sa v atmosfére vodíka pridá 1,6 g 10 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje cez kremelinu a prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa 13 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej tuhej látky. NMR (CDC13): 1,75 (s, 3H), 4,00 (s, 1H),, 4,10 (šs, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,77 (šs, 1H); m/z: 281.
Metóda 33 (R)-N-(4-Metylsulfanyl-2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu
Zmes 5,17 g (12,08 mmol) (Ä)-N-(4-jód-2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 4) a 30 ml DMA sa za miešania v atmosfére argónu zohrieva počas 6 hodín na teplotu 155 °C s 1,1 g (1,3 ekv.) metántiolátu sodného a 670 mg chloridu med’ného. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a rozloží sa pridaním etylacetátu a vody. Reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a dôkladne sa premyje systémom etylacetát/voda. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 2 až 30 % etylacetátu v hexáne, a výsledný produkt sa rozmieša v zmesi 10 % éteru v hexáne, pričom sa získa 2,97 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,8 (d, 1H); m/z: 346.
Metóda 34 (Ä)-N-[4-(2-Hydroxybutylsulfanyl)-2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánainid
K miešanému roztoku 0,44 g (7?)-N-(2,3-dichlór-4-merkaptofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 35) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,075 g metoxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 5 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 0,11 ml 1,2-epoxybutánu. Zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 150 ml etylacetátu, zmes sa premyje 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na 20 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 1 až 40 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 0,259 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oranžovej tuhej látky. NMR: 0,88 (t, 3H), 1,35-1,49 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 9,79 (šs, 1H): m/z: 404.
Metóda 35 (7?)-N-(2,3-Dichlór-4-merkaptofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanej suspenzii 0,37 g 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladenej na teplotu 0 °C sa v atmosfére argónu pridajú 2,0 ml triizopropylsilántiolu. Zmes sa pri tejto teplote mieša počas 20 minút a potom sa pridá k miešanej suspenzii 4,0 g (7?)-N-(4-jód-2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 4) a 0,86 g tetrakis(trifenylfosfm)paládia (0) v 40 ml bezvodého toluénu. Zmes sa počas 5 hodín zohrieva na teplotu 85 °C a potom sa pridá 10 ml dimetylformamidu, pričom sa roztok výčin. V zohrievaní sa potom pokračuje počas ďalších 17 hodín. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 200 ml etylacetátu, zmes sa premyje trikrát 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 1 až 50 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 0,448 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oranžovej tuhej látky. NMR: 1,58 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 9,80 (s, 1H); m/z: 332.
Metóda 36 (7?)-N-{2,3-Dichlór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfanyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 0,5 g (7?)-N-(2,3-dichlór-4-tiokyanátofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluópropánamídu (metóda 39) v dimetylformamide sa pridá roztok 403 mg sulfidu sodného v 2 ml vody a zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 50 °C. Potom sa pridá roztok 0,455 g N,N-dimetylkarbamoyl-4-jódbenzénu v 5 ml dimetylformamidu a potom 0,121 oxidu meďného. Reakčná zmes sa v atmosfére argónu zohrieva na teplotu 150 °C. Reakčná zmes sa rozloží 100 ml vody, pridá sa 100 ml dichlórmetánu a zmes sa prefiltruje cez kremelinu. Vodná vrstva sa oddelí a premyje sa trikrát 50 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja a vysušia sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na 20 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 0 až 5 % metanolu v dichlórmctáne, a získa sa 0,53 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 1,60 (s, 3H), 2,95 (d, 6H), 7,30 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,90 (s, 1H); m/z: 479.
Metódy 37 a 38
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 36.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
37 (Ä)-N-{2-Fluór-3-chlór-4-[4-(N,N-dimetyl- karbamoyl)fenylsulfanyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,6 (s, 3H), 2,8-3,0 (šd, 6H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,90 (s, 1H) 463 met 13
38 2,3-Difluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfanyljfenylanilín (CDC13): 2,90-3,15 (m, 6H), 4,05 (šs, 2H), 6,55 (td, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (d, 3H) 309 M+H+ met 42
Metóda 39 (R)-N-(2,3-Dichlór-4-tiokyanátofenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K suspenzii 1 g kyseliny (7?)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej (metóda 25) v dichlórmetáne sa pridá 1 kvapka bezvodého dimetylformamidu. Potom sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá 1,15 ml oxalylchloridu ako roztok v dichlórmetáne a zmes sa mieša cez noc v atmosfére argónu. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa v priebehu 15 minút pridá k roztoku 1,37 g 2,3-dichlór-4-tiokyanátoanilínu (metóda 40) a 1,55 ml di-Zerc-butylpyridínu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti v atmosfére argónu, prchavé podiely sa potom odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na 20 g silikagélu na kolóne Mega Bond
Elut, pričom sa získa 1,08 g (48 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR (CDC13): 1,65 (s, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); m/z: 357.
Metóda 40
2,3-Dichlór-4 -tioky anátoanilin
K ochladenému (teplota 0 až 5 °C) roztoku 2 g 2,3-dichlóranilinu a 3 g tiokyanátu sodného v 30 ml metanolu sa pridá roztok 2 g brómu v 10 ml metanolu nasýteného bromidom sodným. Zmes sa mieša počas 1 hodiny, potom sa naleje do 200 ml vody a neutralizuje sa uhličitanom sodným na pH 8. Tuhá látka sa oddelí filtráciou a vysuší sa, pričom sa získa 2,38 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 6,35 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); m/z (ΕΓ): 218.
Metódy 41 a 42
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 40.
Met. Zlúčenina NMR m/z
41 2-Fluór-3-chlór-4-tiokyanátoanilín 6,2 (s, 2H), 6,8 (dd, 1H), 7,4 (dd, 1H) 202
42 2,3-Difluór-4-tiokyanátoanilín 6,00 (šs, 2H), 6,50 (td, 1H), 6,85 (td, 1H) 186
Metóda 43 (R)-N-[2-Metyl-3-fluór-4-(4-fluórfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 782 mg (R)-N-(2-metyl-3-fluór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 45) v 6 ml dimetylformamidu sa pridá 0,32 ml 4-fluórtiofenolu a 143 mg oxidu meďného. Zmes sa zohrieva počas 4,5-hodiny v atmosfére argónu na teplotu 150 °C. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylacetátu. Zmes sa prefiltruje cez kremelinu a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 15 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 544 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,57 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 7,15 (t, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (šs, 1H), 9,78 (šs, 1H); m/z: 390.
Metóda 44
Nasledovná zlúčenina sa pripraví použitím zodpovedajúcej východiskovej látky postupom opísaným v metóde 43.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
44 (R)-N-[2-Metyl-3-chlór-4-(4-fluórfenyl)sulfanyl-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,56 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,42 (šs, 1H), 7,52 (m, 2H), 9,85 (šs, 1H) 406 met 46
Metóda 45 (R)-N-(2-Metyl-3-fluór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanej suspenzii 1,26 g kyseliny (R)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej (metóda 25) v 40 ml dichlórmetánu obsahujúceho 3 kvapky dimetylformamidu sa pridá 0,7 ml oxalylchloridu. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá 2,25 ml di-terc-butylpyridinu a 1,368 g 4-jód-3-fluór-2-metylanilínu (metóda 48). Výsledná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 25 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa 1,668 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,56 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,66 (t, 1H); m/z: 390.
Metódy 46 a 47
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 45.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
46 (R)-N-(2-Metyl-3-chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,45 (šs, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,90 (šs, 1H) 405 met 50
47 (R)-N-(2-Metyl-3-bróm-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2 -metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,44 (šs, 1H), 7,81 (d, 1H), 9,89 (šs, 1H) 450 met 51
Metóda 48
4-Jód-3-fluór-2-metylanilín
K roztoku 1,25 g 3-fluór-2-metylanilínu v 15 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 0,5 ml chloridu jódneho. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 70 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 50 ml nasýteného roztoku siričitanu sodného. Roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty' sa spoja, premyjú sa 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušia sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 0 až 10 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 1,53 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,98 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,30 (d, 1H), 7,20 (t, 1H); m/z: 250.
Metódy 49 až 51
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 48.
Met. Zlúčenina NMR m/z
491 2,3-Dichlór-4-jódanilín 5,8 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H) 286
50 4-Jód-3-chlór-2-metylanilín 2,18 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,20 (d, 1H), 7,34 (d, 1H) 266
51 4-Jód-3-bróm-2-metylanilín 2,25 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6.44 (d, 1H). 7,37 (d, 1H) 311 M+
1 chromatografia, pri ktorej sa eluuje zmesou 0 až 15 % etylacetátu v hexáne poskytne hustú tmavú kvapalmu, ktorá po miešaní s hexánom stuhne
Metóda 52 (7?)-N-{2-Metyl-3-fluór-4-[4-N,N-dimetylkarbamoylfenyl]sulfanylfenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 751 mg 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)tiofenolu (metóda 53), 1,433 g (R)-N-(2-metyl-3-fluór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánainidu (metóda 45), 250 mg oxidu meďného a 10 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 4,5-hodiny v atmosfére argónu na teplotu 150 °C. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 100 ml etylacetátu a výsledná suspenzia sa prefiltruje cez kremelinu. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou, pričom sa eluuje zmesou 1 až 5 % metanolu v dichlórmetáne, a získa sa 1,02 g zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 1,60 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,97 (šs, 6H), 7,20 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 9,81 (šs, 1H); m/z: 443.
Metóda 53
4-(N,N-Dimetylkarbamoyl)tiofenol
K roztoku 2,00 g kyseliny 4-merkaptobenzoovej v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 923 mg oxidu fosforečného a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 150 °C v atmosfére argónu. Zmes sa nechá vychladnúť a potom sa pridá 150 ml etylacetátu. Roztok sa premyje 100 ml vody, 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 2,5 % metanolu v dichlórmetáne, a získajú sa dva podiely. Prvý z nich obsahuje zmes tiolu a disulfidu a prečistí sa chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 1 až 2,5 % metanolu v dichlórmetáne, a získa sa 760 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 2,94 (s, 6H), 5,63 (s, 1H), 7,30 (m, 4H); m/z: 180.
Metóda 54 (Ä)-N-[4-(2-Hydroxyetylsulfanyl)-2,3-dichlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-triíluórpropánamid
K deoxygenovanému roztoku 0,26 ml 2-merkaptoetanolu, 0,20 g metoxidu sodného a 0,11 g chloridu meďného v 3 ml cholínu a 1 ml pyridínu sa pridá 1,22 g (Ä)-N-(4-jód-2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 4). Zmes sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu 190 °C v atmosfére argónu. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 200 ml etylacetátu, zmes sa dvakrát premyje 250 ml 10 % (objemovo) kyseliny chlorovodíkovej, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na 50 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 5 až 50 % etylacetátu v izohexáne, a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oranžovej tuhej látky. NMR: 1,59 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,60-3,66 (m, 2H), 4,98 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,78 (šs, 1H); ín/z: 376.
Metóda 59 (R)-N-[4-Etylsulfonyl-3-(4-karboxyfenylsulfanyl)-2-chlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Postupom opísaným v príklade 48, pričom sa použije 1,5 ekv. kyseliny 4-merkaptobenzoovej a metoxid sodný miesto metántiolátu sodného, sa získa zlúčenina uvedená v názve (výťažok 77 %) vo forme hnedej pe ny. NMR: 1,13 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,49-3,56 (kv, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,99 (šs, 1H), 12,9 (šs, lH);m/z: 510.
Metódy 60 až 62
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v príklade 9.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
60 (R)-N-[2-Metyl-3-chlór-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,56 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 10,10 (šs, 1H) 464 met 63
61 (Ä)-N-[2-Metyl-3-bróm-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3 -trifluórpropánamid 1,57 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 7,63 (šs, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,08 (s, 1H) 510 met 64
62 (R)-N-[2-Chlór-3-nitro-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,59 (s, 3H), 8,00 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,45 (d, 1H) 495 met 65
Metóda 63 (R)-N-[2-Metyl-3-chlór-4-(4-karboxyfcnylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K suspenzii 93 mg oxidu med’ného a 530 mg (R)-N-(2-metyl-3-chlór-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 46) v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 308 mg kyseliny 4-merkaptobenzoovej. Zmes sa počas 4,5-hodiny zohrieva v atmosfére argónu na teplotu 150 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 100 ml etylacetátu a výsledná suspenzia sa prefiltruje cez kremelinu. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou, pričom sa eluuje zmesou 5 až 10 % metanolu v dichlórmetáne, a získa sa 504 mg zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 1,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 7,34 (m, 4H), 7,51 (šs, 1H), 7,92 (šs, 2H), 9,94 (s, 1H), 13,00 (šs, 1H); m/z: 432.
Metódy 64 a 65
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia použitím zodpovedajúcich východiskových látok postupom opísaným v metóde 63.
Met. Zlúčenina NMR m/z SM
64 (R)-N- [2-Metyl-3 -bróm-4-(4-karboxyfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,45 (šs, 1H), 7,91 (m, 2H), 9,91 (šs, 1H), 12,92 (šs, 1H) 476 met 47
65 (R)-N-[2-Chlór-3-nitro-4-(4-karboxyfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid 1,60 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,10 (d, 1H) 463 met 68
Metóda 66 (/?)-N-[4-(4-Karboxyfenylsulfonyl)-2,3-dichlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Za miešania sa suspenduje 3,83 g (8,45 mmol) (R)-N-[4-(4-karboxyfenylsulfanyl)-2,3-dichlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 67) v 55 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa pridá 19 ml peroxidu vodíka a zmes sa za miešania zohrieva počas 3 hodín na teplotu 95 °C a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Zmes sa odparí dosucha, pričom sa získa krémovo sfarbená tuhá látka, ktorá sa rozmieša s hexánom. Tuhá látka sa odfiltruje a premyje sa, pričom sa získa 3,97 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (kv, 2H), 9,9 (s, 1H); m/z: 484.
Metóda 67 (R)-N-[4-(4-Karboxyfenylsulfanyl)-2,3-dichlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 4,58 g (10,7 mmol) (R)-N-(4-jód-2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 4) a 30 ml dimetylformamidu sa zohrieva za miešania v atmosfére argónu počas 4 hodín s 2,31 g (14,98 mmol) kyseliny 4-merkaptobenzoovej a 765 mg chloridu med’ného. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát a voda a reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a premyje sa zmesou etylacetát/voda. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 5 až 50 % etylacetátu v izohexáne, a získajú sa 4,0 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme ružovej tuhej látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 13,0 (s, 1H); m/z: 452.
Metóda 68 (Ä)-N-(2-Chlór-3-nitro-4-jódfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 1 150 mg (Ť?)-N-(2-chlór-3-nitro-4-jódfenyl)-2-(trimetylsilyloxy)-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 69) v 25 ml metanolu sa pridá 2,5 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa extrahuje medzi 150 ml etylacetátu a 75 ml vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 75 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa 943 mg zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 1,58 (s, 3H), 7,70 (d, 1H), 8,00 (d, 1H); m/z: 437.
Metóda 69 (J?)-N-(2-Chlór-3-nitro-4-jódfenyl)-2-(trimetylsilyloxy)-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 6 mmol (5)-3,3,3-trifluór-2-(trimetylsilyloxy)-2-metylpropanoylchloridu [pripraví sa z kyseliny (/?)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropiónovej (metóda 25) podľa J. Med. Chem., 42, 2741-2746 (1999)] v 40 ml dichlórmetánu sa pridá 1 269 mg 4-jód-3-nitro-2-chlóranilínu (metóda 70) a 1,5 ml 2,6-di-íerc-butylpyridínu. Zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti, prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou, pričom sa eluuje zmesou 10 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 1160 mg zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 0,27 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 7,70 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,72 (šs, 1H); m/z: 509.
Metóda 70
4-Jód-3-nitro-2-chlóranilín
K roztoku 4 265 mg 3-nitro-2-chlóranilínu v 40 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 1,25 ml chloridu jódneho. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 70 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 100 ml nasýteného roztoku siričitanu sodného. Roztok sa extrahuje 200 ml etylacetátu, prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí v 150 ml etylacetátu, premyje sa 75 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 75 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 5 až 15 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 1,933 g zmesi zlúčeniny uvedenej v názve a východiskovej látky (pomer 1 : 1,75). K roztoku 1 919 mg tejto zmesi v 10 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 0,28 ml chloridu jódneho a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 70 °C. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 50 ml nasýteného roztoku siričitanu sodného a roztok sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa roztrepe medzi 100 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 5 až 15 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 1 286 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 6,19 (s, 211), 6,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); m/z: 297.
Metóda 71 (Ä)-N-[4-(2-Nitropyrid-6-ylsulfonyl)-2,3-dichlórfenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
Zmes 2 g (5 mmol) (7?)-N-[2,3-dichlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 73), 1,25 g siričitanu sodného, 1,05 g hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 75 °C. Roztok sa odparí dosucha, pričom sa získa biela tuhá látka, ku ktorej sa pridá 713 mg 2-chlór-6-nitropyridínu (metóda 72) a 15 ml dimetylformamidu. Zmes sa zohrieva za miešania počas 4 hodín na teplotu 75 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a roztrepe sa medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje gradientom 0 až 40 % etylacetátu v hexáne. Získa sa 250 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej peny. NMR: 1,6 (s, 3H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H); m/z: 486.
Metóda 72
2-Chlór-6-nitropyridín
Zmes 5,8 g chloridu meďnatého, 6,1 ml terc-butylnitritu a 150 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére argónu mieša a zohrieva na teplotu 65 °C. Potom sa po častiach pridá 5 g (36 mmol) 2-amino-6-nitropyridínu (Shurko, O. P., Mamaev, V. P., Chem. Ileterocycl. Comp., 26, 147-152 (1990)). Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 65 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 200 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa lepkavá oranžová látka, ktorá sa rozmieša s hexánom, a získa sa 3,4 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedooranžovej tuhej látky. NMR: 7,8 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,2 (s, 1H).
Metóda 73 (/?)-N-[2,3-Dichlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K ochladeným (teplota 0 °C) 5,3 ml (81 mmol) kyseliny chlórsulfónovej sa po častiach pridá v priebehu 15 minút 5,0 g (16,6 mmol) (R)-N-(2,3-dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamidu (metóda 74) a zmes sa potom zohrieva počas 4,5-hodiny na teplotu 85 °C. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa pomaly naleje do 60 ml miešanej zmesi vody a ľadu. Zmes sa dvakrát extrahuje 75 ml dichlórmetánu, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 20 % etylacetátu v hexáne, a získajú sa 3,0 g (7,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR (CDC13): 1,8 (s, 3H), 3,4 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,55 (šs, 1H); m/z: 400.
Metóda 74 (R)-N-(2,3-Dichlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku 6,85 g (42,5 mmol) 2,3-dichlóranilínu a 5,1 ml (75 mmol) pyridínu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá roztok 12,2 g (150 mmol) (S)-3,3,3-trifluór-2-(trimetylsilyloxy)-2-metylpropanoylchloridu [pripraví sa z kyseliny (//)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropiónovej (metóda 25) podľa J. Med. Chem., 42, 2741-2746 (1999)] v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml metanolu, pridá sa 25 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Metanol sa odparí, vodná vrstva sa extrahuje dvakrát 25 ml etylacetátu, etylacetátové extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom, a získa sa 5,2 g (17,3 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,8 (s, 1H); m/z: 300.
Metóda 75
2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfanyl]nitrobenzén
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 2-chlór-3-fluór-4-(4-karboxyfenylsulfanyl)nitrobenzénu (metóda 24) postupom opísaným v príklade 51. NMR: 2,95 (d, 6H), 7,20 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,95 (d, 1H); m/z (ES+): 355 (M+H)+.
Metóda 76 (R)-N-{2-Chlór-3-(4-karboxyfenylsulfanyl)-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (R)-N-{2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid (príklad 18) sa nechá reagovať s kyselinou 4-merkaptobenzoovou a postupom opísaným v príklade 50 sa získa 0,39 g (25 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 1,60 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,55-7,65 (m, 4H), 7,90-7,95 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,60 (s, 1H); m/z: 629.
Metóda 77
2-Fluór-3-(izopropylsulfanyl)-6-nitroanilín
K roztoku 10,04 g 2,3-difluór-6-nitroanilínu v 200 ml dimetylformamidu sa pridá 5,66 g 2-propántiolátu sodného. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zriedi 300 ml etylacetátu a premyje sa 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 300 ml etylacetátu, spojené organické fázy sa potom premyjú 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa a prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa 14,1 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,30 (d, 6H), 3,70 (sept, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,80 (dd, 1H); m/z: 229.
Metóda 78
2-Chlór-3-fluór-4-(izopropylsulfanyl)nitrobenzén
K miešanej zmesi 8,95 g chloridu meďnatého a 9,9 ml toc-butylnitritu v 300 ml acetonitrilu sa pri teplote 65 °C pridá v atmosfére argónu roztok 14,0 g 2-fluór-3-(izopropylsulfanyl)-6-nitroanilínu (metóda 77) v 100 ml acetonitrilu a zmes sa mieša počas 2,5-hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa 300 ml etylacetátu a zmes sa premyje dvakrát 200 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa. Prchavé podiely sa odstránia odparením a získaný olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 10 až 25 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 10,16 g zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 1,33 (d, 6H), 3,78 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,98 (d, 1H); m/z: 249 (M”).
Metóda 79 2-Chlór-3-íluór-4-(izopropylsulfanyl)anilín
K zmesi 10,07 g 2-chlór-3-fluór-4-(izopropylsulfanyl)nitrobenzénu (metóda 78) a 26,36 g zinkového prachu v 100 ml dimetylformamidu sa pridá roztok 32,7 g hexahydrátu chloridu železitého v 100 ml vody. Zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Zmes sa potom zriedi 500 ml etylacetátu, prefiltruje sa cez kremelinu, premyje sa štyrikrát 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa olej. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 10 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 5,29 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,11 (d, 6H), 3,10 (sept, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 7,11 (t, 1H); m/z: 219 (M).
Metóda 80 (R)-N-[2-Chlór-3-fluór-4-(izopropylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 4,424 g kyseliny (Ä)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej (metóda 25) v 75 ml dichlórmetánu sa pridá 5,73 g l,3-bis(trimetylsilyl)močoviny a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Tuhé látky sa oddelia filtráciou a filtračný koláč sa premyje 20 ml dichlórmetánu. Organické roztoky sa spoja, ochladia sa v ľadovom kúpeli a pridá sa 2,7 ml oxalylchloridu a katalytické množstvo dimetylformamidu. Roztok sa potom vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 24 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením, zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a roztok sa pridá k zmesi 5,105 g 2-chlór-3-fluór-4-(izopropylsulfanyl)anilínu (metóda 79) a 11,7 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu ochladenej v ľadovom kúpeli. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 18 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa olej. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 10 až 25 % etylacetátu v hexáne, a získa sa tuhá látka, ktorá sa rozpustí v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa pridá 3,6 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu a zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote -78 °C v atmosfére argónu. Zmes sa potom vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa počas ďalších 30 minút. Potom sa pridá 50 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Extrakt sa premyje 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a prchavé podiely sa odstránia odparením, pričom sa získa 1,23 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. NMR: 1,21 (d, 6H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,79 (s, 1H); m/z: 358,35.
Metóda 81
2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]-nitrobenzén
K miešanej suspenzii 5,5 g (16,8 mmol) 2-chlór-3-fluór-4-(4-karboxyfenylsulfanyl)nitrobenzénu (metóda 24) v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 3,22 ml oxalylchloridu a niekoľko kvapiek dimetylformamidu s cieľom začať reakciu. Zmes sa mieša cez noc, potom sa odparí dosucha a zvyšok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu. V 1 ml dichlórmetánu sa rozpustí 0,46 ml (5,28 mmol) N-etyl-N-metylamínu a za miešania sa k tomuto roztoku pridá časť (2,4 mmol) uvedeného roztoku chloridu kyseliny. Zmes sa mieša cez noc, potom sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa preliatím kolónou Chem Elut, pričom sa eluuje etylacetátom. Výsledný roztok sa odparí dosucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje gradientom zmesi hexán/etylacetát, a získa sa 680 mg zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 1,1 (s, 3H), 2,9 (d, 3H), 3,2 (s, 1H), 3,4 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (m, 1H); m^z: 369.
Metóda 82 2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]nitrobenzén
Do reakčnej banky sa predloží 2,65 ml 2 M roztoku etylamínu v absolútnom etanole a 1 ml dichlórmetánu. K tejto zmesi sa pridá 2,4 mmol roztoku chloridu kyseliny pripraveného v metóde 81. Zmes sa mieša cez noc, potom sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa preliatím kolónou Chem Elut, pričom sa eluuje etylacetátom. Roztok sa odparí dosucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne Mega Bond Elut, pričom sa eluuje gradientom zmesi hexán/etylacetát, a získa sa 380 mg zlúčeniny uvedenej v názve. NMR: 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,6 (s, 1H).
Metóda 83 2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]-anilín
Zmes 650 mg (1,76 mmol) 2-chlór-3-fluór-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]nitrobenzénu (metóda 81), 1,06 g práškového železa, 1,2 ml etanolu, 0,5 ml vody a 2 kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva za miešania počas 45 minút na teplotu 75 °C. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pH sa zvýši na bázické pomocou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pridá sa etylacetát. Reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a premyje sa zmesou voda/etylacetát. Organic ké vrstvy sa spoja a premyjú sa vodou, vysušia sa, prefiltrujú sa a odparia sa dosucha, pričom sa získa 600 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej gumovitej látky. NMR: 1,0 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,2 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H).
Metóda 84
2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]anilín
Zmes 360 mg (1,02 mmol) 2-chlór-3-fluór-4-[4-(N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]nitrobenzénu (metóda 82), 617 mg práškového železa, 0,68 ml etanolu, 0,28 ml vody a 1 kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva za miešania počas 45 minút na teplotu 75 °C. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pH sa zvýši na bázické pomocou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pridá sa etylacetát, roztok sa nanesie na kolónu Chem Elut a produkt sa vymyje etylacetátom. Získa sa 260 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej lepkavej látky. NMR: 1,1 (t, 3H), 3,2 (kv, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,0 (kv, 2H), 7,2 (kv, 1H), 7,7 (t, 2H), 8,3 (d, 1H).
Metóda 85 (7?)-N-{2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
K roztoku 580 mg (1,7 mmol) 2-chlór-3-fluór-4-[4-(N-metyl-N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]anilínu (metóda 83) v 6 ml dichlórmetánu sa pridá 0,28 ml pyridínu. K zmesi sa potom pridá roztok 508 mg ¢5)-3,3,3-trifluór-2-(trimetylsilyloxy)-2-metylpropanoylchloridu [pripraví sa z kyseliny (Ä)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropiónovej (metóda 25) podľa J. Med. Chem., 42, 2741-2746 (1999)] v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 4 hodín. Potom sa premyje 2 M kyselinou chlorovodíkovou s cieľom odstrániť pyridin, organická vrstva sa odparí dosucha, rozpusti sa v 17 ml metanolu a pridá sa 1,7 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, metanol sa potom odstráni a zvyšok sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa preliatím kolónou Chem Elut, pričom sa eluuje etylacetátom. Výsledný roztok sa odparí dosucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne Bond Elut, pričom sa eluuje zmesou 5 až 65 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 390 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky. NMR: 1,0 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,2 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z: 477.
Metóda 86 (R)-N-{2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid
2-Chlór-3-fluór-4-[4-(N-etylkarbamoyl)fenylsulfanyl]anilín (metóda 84) sa nechá reagovať s (ó’)-3,3,3-trifluór-2-(trimetylsilyloxy)-2-metylpropanoylchloridom postupom opísaným v metóde 85, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej lepkavej tuhej látky, m/z: 463.
Príklad 85
Nasledovný príklad ilustruje reprezentatívne farmaceutické dávkovacie formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo in vivo hydrolyzovateľný ester (ďalej zlúčenina X) na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí.
(a): Tableta I mg/tableta
zlúčenina X 100
laktóza Ph. Eur 182,75
kroskarmelóza sodná 12,0
kukuričný škrob [5 % pasta (hmotnosť/objem)] 2,25
stearát horečnatý 3,0
(b): Tableta II mg/tableta
zlúčenina X 50
laktóza Ph. Eur 223,75
kroskarmelóza sodná 6,0
kukuričný škrob [5 % pasta (hmotnosť/objem)] 15,0
polyvinylpyrolidón 2,25
stearát horečnatý 3,0 |
(c): Tableta III mg/tableta
zlúčenina X 1,0
laktóza Ph. Eur 93,25
kroskarmelóza sodná 4,0
kukuričný škrob [5 % pasta (hmotnosť/objem)] 0,75
stearát horečnatý 1,0
(d): Kapsuly mg/kapsula
zlúčenina X 10
laktóza Ph. Eur 488,5
stearát horečnatý 1,5
(e): Injekcia I (50 mg/ml)
zlúčenina X 5,0 % hmotn./obj.
1 M roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
0,1 M roztok kyseliny chlorovodíkovej na nastavenie pH 7,6
polyetylénglykol 400 4,5 % hmotn./obj.
voda pre injekcie do 100%
(í): Injekcia II (10 mg/ml)
zlúčenina X 1,0 % hmotn./obj.
fosforečnan sodný BP 3,6 % hmom./obj.
0,1 M roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
voda pre injekcie Do 100 %
(g): Injekcia III (1 mg/ml), pH 6
zlúčenina X 0,1 % hmom./obj.
fosforečnan sodný BP 2,26 % hmotn./obj.
kyselina citrónová 0,38 hmotn./obj.
polyetylénglykol 400 3,5 % hmotn./obj.
voda pre injekcie do 100%
Poznámka:
Uvedené formy sa dajú získať bežnými postupmi, ktoré sú v tejto oblasti techniky dobre známe. Tablety (a) až (c) sa môžu entericky potiahnuť bežnými prostriedkami, napríklad povlakom z acetátu ftalátu celulózy.

Claims (11)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) (I), kde n je 1 alebo 2;
R1 je atóm chlóru, fluóru, brómu, metylová skupina alebo metoxyskupma;
R2 je vybraná z nasledovných troch skupín:
iv) atóm halogénu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo kyanoskupina;
v) skupina -X'-R5, kde X1 je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6-, skupina -CO-, skupina -CONR6-, skupina -NR6CO-, skupina -NR6SO2- alebo skupina -NR6CONR7-; kde R6 a R7 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A; a R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová sku pina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, heteroarylová skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D; kde uvedená heteroarylová skupina je šesťčlenný kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka alebo päťčlenný kruh viazaný cez atóm uhlíka obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry; a kde ak uvedený päťčlenný heteroarylový kruh obsahuje skupinu -NH-, jej atóm dusíka môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
vi) štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a kde ak uvedená heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
R3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami D, šesťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 2 atómy dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, alebo päťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami D, a kde ak päťčlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, atóm halogénu, karboxylová skupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -CO-, skupina -NRdSO2-, skupina -NRdCO-, skupina -NRdCONRe-, skupina -NRd- alebo skupina -CONRd-; kde Rd a Re sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka; a Rc je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka;
ii) štvorčlenná až osemčlenná skupina Het, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, a kde ak štvorčlenná až osemčlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde Xa a Rc sú rovnaké, ako sa už definovalo, a Xb je skupina -S-, skupina -SO- alebo skupina -SO2-;
iv) kyanoskupina alebo atóm halogénu; a
v) skupina -Xc-Rf, kde Xc je skupina -CO- alebo skupina -SO2- a Rf je štvorčlenná až osemčlenná heterocyklická skupina viazaná cez atóm dusíka prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, a kde ak uvedená heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka prípadne substituovaný skupinou vybranou z G;
G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A, N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A a benzoylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami A; a
R4 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde n je 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R1 je metylová skupina, atóm chlóru alebo atóm fluóru alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R2 je atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupina, aminoskupina, metoxyskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkyl)-aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, dimetylaminoskupinou alebo karbamoylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazín-1-ylová skupina, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, l,l-dioxotiomorfolmoskupina, benzylaminoskupina, fenoxyskupina, fenylsulfanylová skupina prípadne substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylsulfinylová skupina prípadne substituovaná N-(alkyl)2-karbamoylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebojej in vivo hydrolyzovateľný ester.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde RJ je mety'lová skupina, etylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, izopropylová skupina, butylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, fenylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovou skupinou, N-metyl-N-etylkarbamoylovou skupinou, N-metylkarbamoylovou skupinou, N-etylkarbamoylovou skupinou, etylaminoskupinou prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou, mesylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou alebo pyrolidinylkarbonylovou skupinou prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou, alebo pyridylová skupina viazaná cez atóm uhlíka prípadne substituovaná aminoskupinou, alebojej farmaceutický prijateľná soľ, alebojej in vivo hydrolyzovateľný ester.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R4 je atóm vodíka, alebojej farmaceutický prijateľná soľ, alebojej in vivo hydrolyzovateľný ester.
7. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: (Ä)-N-[2-chlór-3-(l-oxotiomorfolino)-4-(etylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (7?)-N-[2-chlór-3-(l-oxotiomorfolino)-4-(izopropylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-triíluórpropánamid; (7?)-N-[2-chlór-3-(l,l-dioxotiomorfolino)-4-(metylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (7?)-N-[2-chlór-3-(l,l-dioxotiomorfolino)-4-(etylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (Ä)-N-[2-chlór-3-(l,l-dioxotiomorfolino)-4-(izopropylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(Ä)-N-(2-chlór-4-etylsulfonyl-3-metylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluóipropánamid; (/?)-N-(4-mesyl-3-metylsulfanyl-2-chlórfenyl)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(J?)-N-[2-chlór-3-(4-acetylpiperazín-l-yl)-4-(etylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluóipropánamid;
(Ä)-N-[2-chlór-(4-acetylpiperazín-l-yl)-4-(metylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid;
(7?)-N-[2-chlór-3-morfolino-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; (Ä)-N-[2-chlór-3-(4-acetylpiperazín-l-yl)-4-(izopropylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; a (7?)-N-[2-chlór-3-morfolino-4-(izopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid; alebojej farmaceutický prijateľná soľ, alebojej in vivo hydrolyzovateľný ester.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru, kde premenné skupiny sú, ak sa nedefinuje inak, rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pozostávajúci z (a) odstránenia ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde Pg je skupina chrániaca alkoholovú skupinu;
(b) oxidácie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (c) kondenzácie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV) so kyselinou všeobecného vzorca (V) (V), kde X je hydroxylová skupina;
(d) kondenzácie anilínu všeobecného vzorca (IV) s aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (V);
a ak je to potrebné:
i) zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
ii) odstránia sa všetky ochranné skupiny; alebo iv) pripraví sa farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
9. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie na liečenie človeka alebo živočícha.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečení diabetes mellitus, ochorenia periférnych ciev a ischémie myokardu u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
SK300-2002A 1999-09-04 2000-08-30 Substituované N-fenyl-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- trifluórpropánamidové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje SK286774B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920814.2A GB9920814D0 (en) 1999-09-04 1999-09-04 Chemical compounds
GB0006641A GB0006641D0 (en) 2000-03-21 2000-03-21 Chemical compounds
PCT/GB2000/003314 WO2001017956A1 (en) 1999-09-04 2000-08-30 Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3002002A3 SK3002002A3 (en) 2002-07-02
SK286774B6 true SK286774B6 (sk) 2009-05-07

Family

ID=26243905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK300-2002A SK286774B6 (sk) 1999-09-04 2000-08-30 Substituované N-fenyl-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- trifluórpropánamidové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6689909B1 (sk)
EP (1) EP1214296B1 (sk)
JP (1) JP2003508515A (sk)
KR (1) KR100692232B1 (sk)
CN (1) CN1235877C (sk)
AR (1) AR035163A1 (sk)
AT (1) ATE262507T1 (sk)
AU (1) AU760061B2 (sk)
BG (1) BG65099B1 (sk)
BR (1) BR0013694A (sk)
CA (1) CA2381581A1 (sk)
CO (1) CO5190690A1 (sk)
CZ (1) CZ2002773A3 (sk)
DE (1) DE60009319T2 (sk)
DK (1) DK1214296T3 (sk)
EE (1) EE05080B1 (sk)
ES (1) ES2216940T3 (sk)
HK (1) HK1045496B (sk)
HU (1) HUP0202725A3 (sk)
IL (2) IL148111A0 (sk)
IS (1) IS2069B (sk)
MX (1) MXPA02002319A (sk)
MY (1) MY127036A (sk)
NO (1) NO20021040L (sk)
NZ (1) NZ517147A (sk)
PL (1) PL353887A1 (sk)
PT (1) PT1214296E (sk)
RU (1) RU2255085C2 (sk)
SK (1) SK286774B6 (sk)
TR (1) TR200200550T2 (sk)
TW (1) TW577867B (sk)
WO (1) WO2001017956A1 (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508509A (ja) 1999-09-04 2003-03-04 アストラゼネカ アクチボラグ ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド
GB0012012D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0120471D0 (en) * 2001-08-23 2001-10-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN100562516C (zh) * 2001-12-27 2009-11-25 第一制药株式会社 β-淀粉样蛋白产生和分泌的抑制剂
WO2012151448A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
EA032007B1 (ru) 2012-11-08 2019-03-29 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Терапевтические соединения и композиции и их использование в качестве модуляторов пк-m2
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
SG11202001353PA (en) 2017-08-15 2020-03-30 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase modulators and use thereof
CN109096186B (zh) * 2018-09-29 2020-08-04 中南大学 一种2-芳磺酰基喹啉衍生物的合成方法
CA3228249A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 Maki YAMAKAWA Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4537618A (en) 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
EP0539329A1 (de) 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
IL105558A (en) 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9310095D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310069D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB2278054A (en) 1993-05-18 1994-11-23 Zeneca Ltd Compounds for the treatment of urinary incontinence
GB9505082D0 (en) 1995-03-14 1995-05-03 Zeneca Ltd Medicament
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
GB9804648D0 (en) * 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2216940T3 (es) 2004-11-01
EE200200113A (et) 2003-06-16
EP1214296B1 (en) 2004-03-24
RU2255085C2 (ru) 2005-06-27
BR0013694A (pt) 2002-05-21
JP2003508515A (ja) 2003-03-04
WO2001017956A1 (en) 2001-03-15
CA2381581A1 (en) 2001-03-15
RU2002108508A (ru) 2004-01-20
KR20020067498A (ko) 2002-08-22
SK3002002A3 (en) 2002-07-02
DK1214296T3 (da) 2004-07-05
IS2069B (is) 2005-11-15
HK1045496A1 (en) 2002-11-29
PT1214296E (pt) 2004-08-31
BG65099B1 (bg) 2007-02-28
AU6854300A (en) 2001-04-10
NO20021040L (no) 2002-05-02
CZ2002773A3 (cs) 2002-06-12
ATE262507T1 (de) 2004-04-15
MXPA02002319A (es) 2002-07-30
PL353887A1 (en) 2003-12-15
MY127036A (en) 2006-11-30
NZ517147A (en) 2003-11-28
KR100692232B1 (ko) 2007-03-09
EE05080B1 (et) 2008-10-15
NO20021040D0 (no) 2002-03-01
CN1235877C (zh) 2006-01-11
AR035163A1 (es) 2004-05-05
BG106520A (en) 2003-03-31
DE60009319T2 (de) 2005-03-31
DE60009319D1 (de) 2004-04-29
EP1214296A1 (en) 2002-06-19
CN1387509A (zh) 2002-12-25
US6689909B1 (en) 2004-02-10
AU760061B2 (en) 2003-05-08
CO5190690A1 (es) 2002-08-29
IS6285A (is) 2002-02-26
HUP0202725A2 (hu) 2003-01-28
TW577867B (en) 2004-03-01
IL148111A0 (en) 2002-09-12
IL148111A (en) 2007-05-15
HUP0202725A3 (en) 2005-04-28
TR200200550T2 (tr) 2002-06-21
HK1045496B (zh) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU744579B2 (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments
RU2242224C2 (ru) Применение соединений для повышения активности пируватдегидрогеназы
ES2307528T3 (es) Amidas como inhibidores para la piruvato deshidrogenasa.
SK286774B6 (sk) Substituované N-fenyl-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3- trifluórpropánamidové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
EP1214295B1 (en) Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives
WO1999062873A1 (en) Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators
ZA200201437B (en) Substituted N-phenyl 2-hydroxy 2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivates which elevate pyruvate dehydrogenase activity.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090313