CZ2002773A3 - Substituované deriváty N-fenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu, které zvyąují aktivitu pyruvátdehydrogenázy - Google Patents
Substituované deriváty N-fenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu, které zvyąují aktivitu pyruvátdehydrogenázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002773A3 CZ2002773A3 CZ2002773A CZ2002773A CZ2002773A3 CZ 2002773 A3 CZ2002773 A3 CZ 2002773A3 CZ 2002773 A CZ2002773 A CZ 2002773A CZ 2002773 A CZ2002773 A CZ 2002773A CZ 2002773 A3 CZ2002773 A3 CZ 2002773A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- group
- methyl
- groups
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 48
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 9
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 title description 3
- -1 chloro, fluoro, bromo, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 355
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 251
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 191
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 47
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 26
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 199
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 106
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 67
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 33
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QIVNIXITRYBVFC-LLVKDONJSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-methylsulfanyl-4-methylsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CSC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(C)(=O)=O QIVNIXITRYBVFC-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- NZNZUJLCMIBXOV-GFCCVEGCSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-methylsulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1SC NZNZUJLCMIBXOV-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- RYDLOPNOJOTIDO-CQSZACIVSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-methylsulfonyl-3-morpholin-4-ylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(N2CCOCC2)=C1Cl RYDLOPNOJOTIDO-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- FIBGGVTWOTYYME-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-4-ethylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCS(=O)(=O)CC1 FIBGGVTWOTYYME-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- LDOCDEIZNYVEOX-CQSZACIVSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-4-methylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(N2CCS(=O)(=O)CC2)=C1Cl LDOCDEIZNYVEOX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- DPPUJQMNMOYCCK-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-4-propan-2-ylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCS(=O)(=O)CC1 DPPUJQMNMOYCCK-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- XBEQNLUGGXWRPT-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-4-propan-2-ylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCS(=O)CC1 XBEQNLUGGXWRPT-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- YVFKGEVOGBEGBA-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-[2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCS(=O)CC1 YVFKGEVOGBEGBA-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- UNZJLTOUVRWGNO-QGZVFWFLSA-N (2r)-n-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-chloro-4-ethylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCN(C(C)=O)CC1 UNZJLTOUVRWGNO-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- DLTGWXUOKOEXOM-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-morpholin-4-yl-4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCOCC1 DLTGWXUOKOEXOM-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- GPKJFSJOBJNXDQ-GOSISDBHSA-N (2r)-n-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-chloro-4-propan-2-ylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCN(C(C)=O)CC1 GPKJFSJOBJNXDQ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 331
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 146
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 128
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 110
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 64
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 64
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 20
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 16
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 12
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IVCQKNKGXMVJOZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F IVCQKNKGXMVJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 9
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 8
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 7
- 108700009582 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CTGJACFEVDCYMC-GSVOUGTGSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- OSEMDJCHTKHEOP-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-fluoro-4-(4-fluorophenyl)sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OSEMDJCHTKHEOP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 5
- LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UOJWCOFRGZOMGM-FAYKFVSFSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfinyl-3-fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F UOJWCOFRGZOMGM-FAYKFVSFSA-N 0.000 description 4
- XBUFQLPQQVQCSK-ZCFIWIBFSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-trimethylsilyloxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@](C(F)(F)F)(C)O[Si](C)(C)C XBUFQLPQQVQCSK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- DIPGYZSCGXBTEU-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O DIPGYZSCGXBTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUOHDQXFNPPRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 PJUOHDQXFNPPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZBSJLAGBUNNLH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound NC(=O)CC(F)(F)F MZBSJLAGBUNNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 4
- QQEKBAIANAELCX-SNVBAGLBSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-n-(3-fluoro-4-iodo-2-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC1=C(F)C(I)=CC=C1NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F QQEKBAIANAELCX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- GSYTYLSAIXKQDH-LLVKDONJSA-N (2r)-n-(2,3-dichloro-4-ethylsulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCSC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl GSYTYLSAIXKQDH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- YGQVXIAPUDCNCN-SECBINFHSA-N (2r)-n-(2,3-dichloro-4-iodophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(I)C(Cl)=C1Cl YGQVXIAPUDCNCN-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVIQWSBOCUSMMG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1F JVIQWSBOCUSMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N (+)-norephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 2
- LRKORAIBLPDUSN-LLVKDONJSA-N (2r)-n-(2,3-dichloro-4-ethylsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl LRKORAIBLPDUSN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- JMNBGKVIIYUIMJ-SECBINFHSA-N (2r)-n-(2,3-dichloro-4-sulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S)C(Cl)=C1Cl JMNBGKVIIYUIMJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- ZTSYVKWXYINLJV-SECBINFHSA-N (2r)-n-(2,3-dichlorophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl ZTSYVKWXYINLJV-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- WGPBAALKIVNEJG-GFCCVEGCSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-fluoro-4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F WGPBAALKIVNEJG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PBELFZMKPCDLMM-SECBINFHSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-iodo-4-sulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S)C(I)=C1Cl PBELFZMKPCDLMM-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- CPIHPRQKNLHTQU-SECBINFHSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-iodophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=CC(I)=C1Cl CPIHPRQKNLHTQU-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- AFWYPDLGGBRXQQ-SECBINFHSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-nitrophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl AFWYPDLGGBRXQQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LWWJSRWCRSGYRZ-GFCCVEGCSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-iodo-3-nitrophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-trimethylsilyloxypropanamide Chemical compound C[Si](C)(C)O[C@@](C)(C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1Cl LWWJSRWCRSGYRZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- HNBHXJFBECMOPJ-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-(3-chloro-4-iodo-2-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC1=C(Cl)C(I)=CC=C1NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F HNBHXJFBECMOPJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDQMUIQDPXODM-SECBINFHSA-N 2,3-dichloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1Cl LSDQMUIQDPXODM-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- YUEFEOAQZHSHOH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-ethylsulfanylaniline Chemical compound CCSC1=CC=C(N)C(Cl)=C1Cl YUEFEOAQZHSHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEZUCZQDKDUMOK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-1-nitro-4-propan-2-ylsulfanylbenzene Chemical compound CC(C)SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1F BEZUCZQDKDUMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRSNXUYQRUULNJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=N1 YRSNXUYQRUULNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQJCJQCSRUONLD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-nitro-3-propan-2-ylsulfanylaniline Chemical compound CC(C)SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1F ZQJCJQCSRUONLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZFHGWFIIHUTKC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-chloro-6-ethylsulfonylphenol Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1O JZFHGWFIIHUTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFJMWGRBWAJRLD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-iodo-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC(I)=C1F NFJMWGRBWAJRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBDLNQCYHNBIGH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)sulfanyl-n-ethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1F MBDLNQCYHNBIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJYPHVNCYGDHPB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-chloro-2-fluorophenyl)sulfanyl-n-ethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1SC1=CC=C(N)C(Cl)=C1F AJYPHVNCYGDHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWJMVJFOKAZAI-GOSISDBHSA-N 4-[3-chloro-2-fluoro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanyl-n-ethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1SC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F LNWJMVJFOKAZAI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- ZEGRURKYQZTGDL-GOSISDBHSA-N 4-[3-chloro-2-fluoro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F ZEGRURKYQZTGDL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- YQMSBPGUOZDAOU-MRXNPFEDSA-N 4-[3-chloro-2-nitro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonylbenzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YQMSBPGUOZDAOU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KISPTSIXDBWEIX-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-[2-(1-methylquinolin-1-ium-2-yl)ethenyl]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=[N+](C)C(/C=C/C=3C=C4C5=CC=CC=C5N(C4=CC=3)CC)=CC=C21 KISPTSIXDBWEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFCSSHDJSZMTQ-ZDUSSCGKSA-N Tos-Lys-CH2Cl Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)CCl)C=C1 RDFCSSHDJSZMTQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDGBBGQLZKJSLC-SNVBAGLBSA-N [2,3-dichloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl] thiocyanate Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(SC#N)C(Cl)=C1Cl RDGBBGQLZKJSLC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- MNQCDZMHOAKFDQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-sulfanylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(S)C=C1 MNQCDZMHOAKFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYAVQCORIXWQR-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-6-(4-fluorophenyl)sulfanyl-3-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 MBYAVQCORIXWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGSRXOQGGIPCFZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-amino-2-chloro-6-(4-fluorophenyl)sulfanylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(Cl)C(N)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 LGSRXOQGGIPCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VDSBEWZZLZZUPF-OAHLLOKOSA-N (2R)-N-[2-chloro-3-(2-methoxyethylamino)-4-propan-2-ylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound COCCNC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C VDSBEWZZLZZUPF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- YSZFRUBSLAQEEP-CYBMUJFWSA-N (2R)-N-[2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-(2-hydroxyethylamino)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1NCCO YSZFRUBSLAQEEP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MNSHEVWFPBMANP-CYBMUJFWSA-N (2R)-N-[3-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-2-chloro-4-ethylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1NCC(N)=O)S(=O)(=O)CC)NC([C@@](C(F)(F)F)(C)O)=O MNSHEVWFPBMANP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- XMTKXKKAXBODIS-MRXNPFEDSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-n-[3-fluoro-4-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-methylphenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(C)=C(F)C(SC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 XMTKXKKAXBODIS-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IYFDUUBELMMFRP-MRXNPFEDSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-n-[3-fluoro-4-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-methylphenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(C)=C(F)C(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 IYFDUUBELMMFRP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KOPAWJIFFWRCTR-FAYKFVSFSA-N (2r)-n-(2,3-dichloro-4-ethylsulfinylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl KOPAWJIFFWRCTR-FAYKFVSFSA-N 0.000 description 1
- OUASWXYIHVUVHO-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-(2,3-dichloro-4-methylsulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CSC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl OUASWXYIHVUVHO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZSZOFJXSKQEMQG-KXPFFURISA-N (2r)-n-(2,3-dichloro-4-methylsulfinylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl ZSZOFJXSKQEMQG-KXPFFURISA-N 0.000 description 1
- ALEQDPHEPFDESB-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-(2,3-dichloro-4-methylsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(Cl)=C1Cl ALEQDPHEPFDESB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PVQPJWXFJKDHOG-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-fluoro-4-methylsulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CSC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F PVQPJWXFJKDHOG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BDPVRJAAXJVBQS-KXPFFURISA-N (2r)-n-(2-chloro-3-fluoro-4-methylsulfinylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F BDPVRJAAXJVBQS-KXPFFURISA-N 0.000 description 1
- QORJEPWHWAUDJR-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(F)=C1Cl QORJEPWHWAUDJR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HPYVHGSZOAEJGU-GFCCVEGCSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-fluoro-4-propan-2-ylsulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)SC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F HPYVHGSZOAEJGU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BAVRIFHPVXCJMQ-CYBMUJFWSA-N (2r)-n-(2-chloro-3-methylsulfanyl-4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CSC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C BAVRIFHPVXCJMQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- FNFVISHTXRXIKQ-LLVKDONJSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfanyl-3-fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCSC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F FNFVISHTXRXIKQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CGLDGOPGTLNOEC-LLVKDONJSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfanyl-3-iodophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCSC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1I CGLDGOPGTLNOEC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OSTDAESPWCWKTO-FAYKFVSFSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfinyl-3-iodophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1I OSTDAESPWCWKTO-FAYKFVSFSA-N 0.000 description 1
- GUXYYTHQRFHQKA-JMXUPQJJSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfinyl-3-methylsulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1SC GUXYYTHQRFHQKA-JMXUPQJJSA-N 0.000 description 1
- QDTNAUUGCQNAPX-LLVKDONJSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F QDTNAUUGCQNAPX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZPKJOQWKBSJZLS-LLVKDONJSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-hydroxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1O ZPKJOQWKBSJZLS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CHJANFHEMULRIP-LLVKDONJSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-iodophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1I CHJANFHEMULRIP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HMLBYHFZHKXWLG-GFCCVEGCSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1OC HMLBYHFZHKXWLG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PULPJQZVDUZHDS-CRWJYURKSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-methylsulfinylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1S(C)=O PULPJQZVDUZHDS-CRWJYURKSA-N 0.000 description 1
- PWJTVSVCOYWSOH-QGZVFWFLSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-phenoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1 PWJTVSVCOYWSOH-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UDARCRVTNRAJCS-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-thiomorpholin-4-ylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCSCC1 UDARCRVTNRAJCS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HVUZHYZJVBUZIM-SECBINFHSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-iodo-3-nitrophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1Cl HVUZHYZJVBUZIM-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GBBZQWDNNJKOGD-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-propan-2-ylsulfonyl-3-thiomorpholin-4-ylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCSCC1 GBBZQWDNNJKOGD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TZHFSIONFHTYNL-SECBINFHSA-N (2r)-n-(3-amino-2-chlorophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=CC(N)=C1Cl TZHFSIONFHTYNL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DOKRITISALCQIW-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-(3-bromo-4-iodo-2-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC1=C(Br)C(I)=CC=C1NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F DOKRITISALCQIW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZUYXQUBEBSEBMP-URRWNQLISA-N (2r)-n-[2,3-dichloro-4-(2-hydroxybutylsulfanyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCC(O)CSC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl ZUYXQUBEBSEBMP-URRWNQLISA-N 0.000 description 1
- JHIAWRBWHNNVMD-URRWNQLISA-N (2r)-n-[2,3-dichloro-4-(2-hydroxybutylsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCC(O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl JHIAWRBWHNNVMD-URRWNQLISA-N 0.000 description 1
- RUSAUAPBLPIVTC-LLVKDONJSA-N (2r)-n-[2,3-dichloro-4-(2-hydroxyethylsulfanyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(SCCO)C(Cl)=C1Cl RUSAUAPBLPIVTC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PTAJAXGNCGMOKT-YBSXLYEGSA-N (2r)-n-[2,3-dichloro-4-(2-hydroxyethylsulfinyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(=O)CCO)C(Cl)=C1Cl PTAJAXGNCGMOKT-YBSXLYEGSA-N 0.000 description 1
- JGBOATXJLBHBHO-LLVKDONJSA-N (2r)-n-[2,3-dichloro-4-(2-hydroxyethylsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)CCO)C(Cl)=C1Cl JGBOATXJLBHBHO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IIHHEIMAJOJJAB-CQSZACIVSA-N (2r)-n-[2,3-dichloro-4-(6-nitropyridin-2-yl)sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=N1 IIHHEIMAJOJJAB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PVGPMHFZQRJLIS-VLFLDKFOSA-N (2r)-n-[2,3-dichloro-4-[4-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)N2CC(O)CC2)C=C1 PVGPMHFZQRJLIS-VLFLDKFOSA-N 0.000 description 1
- AHCLSVGWLWWNIJ-LJQANCHMSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-(2-hydroxyethylamino)-4-[4-(2-hydroxyethylamino)phenyl]sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NCCO)C=C1 AHCLSVGWLWWNIJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LMXHUZHVNLPENU-CYBMUJFWSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-(2-methoxyethylamino)-4-methylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound COCCNC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(C)(=O)=O LMXHUZHVNLPENU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ILTUIZCQTBCRTN-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-fluoro-4-(4-fluorophenyl)sulfanylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 ILTUIZCQTBCRTN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- VKNIGURJPSHXOC-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-[2-chloro-3-fluoro-4-(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VKNIGURJPSHXOC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DOQKHBLXFPVCIC-QGZVFWFLSA-N (2r)-n-[2-chloro-4-(4-fluorophenyl)sulfonyl-3-(2-hydroxyethylamino)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DOQKHBLXFPVCIC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OEFNMQSDPPCVPO-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-[2-chloro-4-(4-fluorophenyl)sulfonyl-3-methylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OEFNMQSDPPCVPO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SAKSMVNQVSESDX-CQSZACIVSA-N (2r)-n-[2-chloro-4-methylsulfonyl-3-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(N2CCS(=O)CC2)=C1Cl SAKSMVNQVSESDX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QARWWTXLLGOYPB-GOSISDBHSA-N (2r)-n-[3-(benzylamino)-2-chloro-4-ethylsulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1NCC1=CC=CC=C1 QARWWTXLLGOYPB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GPYPDKXWSVSHOP-QGZVFWFLSA-N (2r)-n-[3-acetamido-2-chloro-4-(4-fluorophenyl)sulfanylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 GPYPDKXWSVSHOP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- IXAUDZCEJSKTKW-QGZVFWFLSA-N (2r)-n-[3-acetamido-2-chloro-4-(4-fluorophenyl)sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 IXAUDZCEJSKTKW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AQLFLWHBOKLCME-LJQANCHMSA-N (2r)-n-[3-acetamido-2-chloro-4-[4-(2-hydroxyethylamino)phenyl]sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NCCO)C=C1 AQLFLWHBOKLCME-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KNBKDSHSAXSDLD-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-[3-chloro-4-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-methylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C=CC(SC=2C=CC(F)=CC=2)=C1Cl KNBKDSHSAXSDLD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MWBLDAALEONMQO-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-[3-chloro-4-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-methylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1Cl MWBLDAALEONMQO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MLNBFZBJUTWHCW-GOSISDBHSA-N (2r)-n-[3-chloro-4-[4-(2-hydroxyethylamino)phenyl]sulfonyl-2-methylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(C)=C(Cl)C(S(=O)(=O)C=2C=CC(NCCO)=CC=2)=C1 MLNBFZBJUTWHCW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IKHPIPADWFUJJM-CQSZACIVSA-N (2r)-n-[4-(6-aminopyridin-2-yl)sulfonyl-2,3-dichlorophenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=N1 IKHPIPADWFUJJM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- HHYXNAYEWINMOA-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2,3-dichlorophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C(Cl)=C1Cl HHYXNAYEWINMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVXMNOXAIUBCA-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2,3-difluorophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C(F)=C1F ALVXMNOXAIUBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCUGVUCRZOXCHL-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chloro-3-fluorophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C(Cl)=C1F RCUGVUCRZOXCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTPDNYVWXJTUKG-UHFFFAOYSA-O 1-methyl-2-[2-(2-phenyl-1h-indol-3-yl)ethenyl]quinolin-1-ium Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2[N+](C)=C1\C=C\C(C1=CC=CC=C1N1)=C1C1=CC=CC=C1 KTPDNYVWXJTUKG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YGDWUQFZMXWDKE-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,3-thiazole Chemical group [O-]S1=CN=C=C1 YGDWUQFZMXWDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WHAMSGCMNZNVJZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-ethylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CCSC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1Cl WHAMSGCMNZNVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIFSZXBYDWWNH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C(Cl)=C1Cl MNIFSZXBYDWWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CN=C1C(C)(C)C XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYBFLOWKQRBST-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(carboxymethyl)amino]acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O FMYBFLOWKQRBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBUWZQDOIJNAS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-4-(4-fluorophenyl)sulfanylaniline Chemical compound FC1=C(Cl)C(N)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 MCBUWZQDOIJNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICAZSRDCBLXJK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-4-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C(Cl)=C1F KICAZSRDCBLXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDRFKOLYMMUSJZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-4-propan-2-ylsulfanylaniline Chemical compound CC(C)SC1=CC=C(N)C(Cl)=C1F BDRFKOLYMMUSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMYQDOILKQVRGN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl CMYQDOILKQVRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTOBUQQWPCYGH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1O VBTOBUQQWPCYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDWKBQPRYNPIO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-methoxyaniline Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1OC KEDWKBQPRYNPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUKWCEFONJVEOW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1OC TUKWCEFONJVEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGOOJWPSLTEGN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodo-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1Cl BWGOOJWPSLTEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJJMNDOTANTTA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-6-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=C(F)C(SC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 PPJJMNDOTANTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTMKLXVPDXWBMO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methylsulfanyl-6-nitroaniline Chemical compound CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1F JTMKLXVPDXWBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FBERLUYVOLGHNV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-iodo-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC(I)=C1Br FBERLUYVOLGHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOXBEXBVIGSGQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-1-(4-fluorophenyl)sulfanyl-4-nitrobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 WMOXBEXBVIGSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYWVQWIZIIBTO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-1-methylsulfanyl-4-nitrobenzene Chemical compound CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1F LWYWVQWIZIIBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGGPGRXBDOBM-SECBINFHSA-N 3-chloro-2-iodo-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(I)=C1Cl WNTGGPGRXBDOBM-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XESXPLVCYOLCOF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodo-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC(I)=C1Cl XESXPLVCYOLCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDLVGFPFFLYBM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methyl-aniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1F SLDLVGFPFFLYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOWCNLJXDDKGD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=C(F)C(SC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 PVOWCNLJXDDKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOUJDJLLUETKF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)sulfanyl-n-ethyl-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CC)=CC=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1F FSOUJDJLLUETKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRZGXVAOKFOFB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-chloro-2-fluorophenyl)sulfanyl-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1SC1=CC=C(N)C(Cl)=C1F MRRZGXVAOKFOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRGMJYDVWIIPY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-chloro-2-fluorophenyl)sulfanyl-n-ethyl-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CC)=CC=C1SC1=CC=C(N)C(Cl)=C1F OBRGMJYDVWIIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLIKNGCUQTSBM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-anilino-2,3-difluorophenyl)sulfanyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1SC(C(=C1F)F)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 KBLIKNGCUQTSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGZJZYWMWDRQQJ-GOSISDBHSA-N 4-[2,3-dichloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1SC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl FGZJZYWMWDRQQJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JUUYNEVNOSLYFM-MRXNPFEDSA-N 4-[2,3-dichloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JUUYNEVNOSLYFM-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KBYDLOIZTOVAAY-GOSISDBHSA-N 4-[2,3-dichloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl KBYDLOIZTOVAAY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JXCKVWXOMICGMR-LJQANCHMSA-N 4-[2,3-dichloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n-ethyl-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl JXCKVWXOMICGMR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- WPLOTFLQJNLGME-GOSISDBHSA-N 4-[2,3-dichloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n-ethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1Cl WPLOTFLQJNLGME-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YABIVNSJTLSOTH-MRXNPFEDSA-N 4-[2,3-dichloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YABIVNSJTLSOTH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ILRUQTJOKJDPDF-GOSISDBHSA-N 4-[2,3-difluoro-4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(N(C)C)=O)NC([C@@](C(F)(F)F)(C)O)=O ILRUQTJOKJDPDF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JQVKWIHFTSJGAW-GOSISDBHSA-N 4-[2,3-difluoro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1SC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(F)=C1F JQVKWIHFTSJGAW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JFAPHYMABGWMQV-GOSISDBHSA-N 4-[2-amino-3-chloro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N JFAPHYMABGWMQV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ODCWNGSCVABNFM-QGZVFWFLSA-N 4-[2-bromo-3-methyl-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C=CC(SC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1Br ODCWNGSCVABNFM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZVYNMIZQLQQAFG-QGZVFWFLSA-N 4-[2-bromo-3-methyl-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1Br ZVYNMIZQLQQAFG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NGUQLYQSLRWAKH-GOSISDBHSA-N 4-[2-chloro-3-fluoro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1SC1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(F)=C1Cl NGUQLYQSLRWAKH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- SMNFPCJWEMZLQW-GOSISDBHSA-N 4-[2-chloro-3-fluoro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(F)=C1Cl SMNFPCJWEMZLQW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BXTGWKSIYTVCDT-QGZVFWFLSA-N 4-[2-chloro-3-methyl-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C=CC(SC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1Cl BXTGWKSIYTVCDT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OMJRFPUNOBRPEZ-LJQANCHMSA-N 4-[2-chloro-3-methyl-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(C)=C1Cl OMJRFPUNOBRPEZ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JCPCARHAULWQET-QGZVFWFLSA-N 4-[2-chloro-3-methyl-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1Cl JCPCARHAULWQET-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OZOVOCVXGPZGNR-GOSISDBHSA-N 4-[2-chloro-6-ethylsulfonyl-3-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1SC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OZOVOCVXGPZGNR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QHSIUVGSPZELPG-HXUWFJFHSA-N 4-[3-chloro-2-(2-hydroxyethylsulfanyl)-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1SCCO QHSIUVGSPZELPG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- GEANAJBEHWPHNU-BPNQMYTISA-N 4-[3-chloro-2-fluoro-4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfinyl-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F GEANAJBEHWPHNU-BPNQMYTISA-N 0.000 description 1
- ZKPKOUDLXIVJMS-LJQANCHMSA-N 4-[3-chloro-2-fluoro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n-ethyl-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1F ZKPKOUDLXIVJMS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XOASLYCOFAZNLA-HXUWFJFHSA-N 4-[3-chloro-2-methylsulfanyl-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n-ethyl-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1SC XOASLYCOFAZNLA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- CUWJJKAZXGHKEV-MRXNPFEDSA-N 4-[3-chloro-2-nitro-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C(NC(=O)[C@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CUWJJKAZXGHKEV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YXUSRIRCOISVCZ-JOCHJYFZSA-N 4-[3-chloro-2-thiomorpholin-4-yl-4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1N1CCSCC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(N(C)C)=O)NC([C@@](C(F)(F)F)(C)O)=O YXUSRIRCOISVCZ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ORIGUMGVYIAJNW-OAQYLSRUSA-N 4-[3-fluoro-2-(2-methoxyethylamino)-4-[[(2r)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COCCNC1=C(F)C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 ORIGUMGVYIAJNW-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTKPSCMQWCYSN-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 ZPTKPSCMQWCYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JMAGBGSWLILKOC-UHFFFAOYSA-N 6-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=N1 JMAGBGSWLILKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- ZJVLFSXETROSPC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)OCCOOOCCOC(=O)C(C)(C)C Chemical class CC(C)(C)C(=O)OCCOOOCCOC(=O)C(C)(C)C ZJVLFSXETROSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020286 Pyruvate Dehydrogenase (Lipoamide)-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010040259 Pyruvate Dehydrogenase (Lipoamide)-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical group C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N [2,2,3,3,4,5,5-heptadeuterio-7-methyl-6-oxo-7-(trideuteriomethyl)-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C12(C(=O)C(C(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])(C2(C([2H])([2H])[2H])C)[2H])([2H])[2H])CS(=O)(=O)O MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N 0.000 description 1
- ASHKKHUDUKFUHS-SBXXRYSUSA-N [N+](=O)([O-])C1=NC=CC=C1C=1C(=C(C(C(C=1)=S(=O)=O)NC([C@@](C(F)(F)F)(C)O)=O)Cl)Cl Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=NC=CC=C1C=1C(=C(C(C(C=1)=S(=O)=O)NC([C@@](C(F)(F)F)(C)O)=O)Cl)Cl ASHKKHUDUKFUHS-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- KFDLHDGFDLHFRW-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](Br)=O Chemical compound [O-][N+](Br)=O KFDLHDGFDLHFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 1
- NJWPUHJETQMBGJ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethoxyperoxymethyl acetate Chemical class C(C)(=O)OCOOOCOC(C)=O NJWPUHJETQMBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229950001485 cocarboxylase Drugs 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- CUICPJOPYVMUPK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-tert-butylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(C)(C)C CUICPJOPYVMUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VEXVMQMRVSDWPO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-6-fluoro-3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC=C1F VEXVMQMRVSDWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N propylazanide Chemical compound CCC[NH-] NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NQHKCHWQDDWQJR-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-2-thiolate Chemical compound [Na+].CC(C)[S-] NQHKCHWQDDWQJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/42—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Substituované deriváty N-fenyl-2-hydroxy-2-»ethyl-3,3,3-trifluorpropanaxnidu, které zvyšuji aktivitu pyruvátdehydrogenázy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které zvyšují aktivitu pyruvátdehydrogenázy (PDH), způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které je obsahují jako aktivní složku, způsobů léčení onemocnění souvisejících se sníženou aktivitou PDH, jejich použití jako léčiv a jejich použití při výrobě léčiv pro zvyšování aktivity PDH u teplokrevných živočichů jako je člověk, zejména pro léčení diabetů mellitu, onemocnění periferních cév a ischémie myokardu u teplokrevných živočichů, jako je člověk, přesněji jejich použití při výrobě léčiv pro použití při léčení diabetů mellitu u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Adenosintrifosfát (ATP) poskytuje v tkáních energii pro syntézu komplexních molekul a ve svalech pro jejich kontrakci. ATP se generuje při štěpení energeticky bohatých substrátů, jako je glukóza nebo volné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem. V oxidačních tkáních, jako jsou svaly, se většina ATP generuje z acetylCoA, který vstupuje do citrátového .cyklu. Proto je přivádění acetylCoA kritickým krokem určujícím produkci ATP v oxidačních tkáních. AcetylCoA se produkuje buď β-oxidací mastných kyselin nebo vzniká jako produkt metabolismu glukózy pomocí glykolytické dráhy. Klíčovým regulačním enzymem při kontrole rychlosti vzniku acetylCoA z glukózy je PDH, která katalyzuje oxidaci pyruvátu na acetylCoA a oxid uhličitý za současné redukce nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) na NADH.
Při onemocněních, jako je diabetes mellítus nezávislý na insulinu (NIDDM) a diabetes mellitus závislý na insulinu (IDDM), se zvyšuje oxidace lipidů a současně se snižuje využití ♦ ··· glukózy, což vede k hyperglykemii. Snížení využití glukózy jak při IDDM, tak při NIDDM souvisí se snížením aktivity PDH. Dalším důsledkem snížení aktivity PDH může být zvýšení koncentrace pyruvátu, což vede ke zvýšené dostupnosti laktátu jako substrátu pro hepatickou glukoneogenezi. Lze předpokládat, že zvýšení aktivity PDH může zvyšovat rychlost oxidace glukózy a tedy celkové využití glukózy (navíc snižovat jaterní produkci glukózy). Dalším faktorem přispívajícím k diabetů mellitu je snížená sekrece insulinu, o které bylo zjištěno, že souvisí se sníženou aktivitou PDH v buňkách β slinivky břišní (zjištěno na základě genetického modelu diabetů mellitu u hlodavců, Zhou a další (1996), Diabetes 45: 580-586).
Oxidace glukózy může poskytovat více molekul ATP na molekulu kyslíku, než oxidace mastných kyselin. Za podmínek, kdy může výdej energie převýšit přísun energie, jako je ischémie myokardu, občasné kulhání, mozková ischémie a reperfuze (Zaidan a kol. 1998; J. Neurochem. 70: 233-241), se předpokládá, že posunutí rovnováhy využití substrátu ve prospěch metabolismu glukózy zvýšením aktivity PDH může zvýšit schopnost udržet hladinu ATP a tak jeho funkci.
Lze tedy očekávat, že činidlo, které bude schopné zvýšit aktivitu PDH, bude výhodné při léčení onemocnění, kde je zjevný přebytek cirkulující kyseliny mléčné, jako jsou určité případy sepse.
Ukázalo se, že dichloroctová kyselina (DCA), která zvyšuje aktivitu PDH po akutním podání savcům (Vary a kol., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18) vede k očekávanému snížení glykémie (Stacpool a kol., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530) a léčení ischémie myokardu (Bersin a Stacpool 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) a mléčné acidémie (Stacpool a kol., 1983; N. Engl. J, Med. 309: 390-396).
PDH je intramitochondriální multienzymový komplex obsahující mnohočetné kopie různých podjednotek zahrnujících aktivitu tří enzymů El, E2 a E3, které jsou potřebné pro dokončení konverze pyruvátu na acetylCoA (Patel a Roche 1990, FASEB J. , 4: 32243233). El katalyzuje nevratné odstranění oxidu uhličitého z pyruvátu; E2 tvoří acetylCoA a E3 redukuje NAD na NADH. S komplexem jsou spojeny ještě další dvě aktivity enzymu: specifická kináza, která je schopna fosforylace El na třech serinových zbytcích a volně související specifická fosfatáza, která brání fosforylaci. Fosforylace jednoho ze tří serinových zbytků vede k tomu, že je El neaktivní. Podíl PDH, která je aktivní (defosforylovaná) je dán rovnováhou mezi aktivitou kinázy a fosfatázy. Aktivitu kinázy lze in vivo regulovat relativními koncentracemi metabolických substrátů, jako je NAD/ NADH, CoA/acetyCoA a adenindifosfát (ADP)/ATP, stejně jako dostupností samotného pyruvátu.
Evropské patentové přihlášky číslo EP 617010 a 524781 popisují sloučeniny, které jsou schopné uvolňovat hladkou svalovinu měchýře a které se mohou použít pro léčení akutní inkontinence. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou velice vhodné pro zvýšení aktivity PDH, což je vlastnost, která není v přihláškách EP 617010 a EP 524781 nikde uvedena.
Předkládaný vynález se zakládá na překvapivém zjištění, že určité sloučeniny zvyšují aktivitu PDH, což je vlastnost, která je cenná při léčení onemocnění souvisejících s poruchami využití glukózy, jako je diabetes mellitus, obezita (Curto a kol., 1997; Int. J. Oběs. 21: 1137-1142) a mléčná acidémie. Dále lze očekávat, že sloučeniny bude možné využít při onemocněních, kdy je omezeno dodávání energeticky bohatých substrátů do tkáně, jako jsou onemocnění periferních cév (včetně přerušovaného kulhání), srdeční selhání a určité srdeční myopatie, svalová slabost, hyperlipidemie a atheroskleróza (Stacpool a kol., 1978; N. Engl. J. Med. 298:526-530). Sloučenina, která aktivuje PDH, může být také vhodná pro léčení Alzheimerovy nemoci (AD) (J. Neural. Transm. (1998) 105, 855-870).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:
kde:
n je 1 nebo 2;
R1 je atom chloru, fluoru, bromu, methylová skupina nebo methoxyskupina;
R2 je vybrána z následující tří skupin:
i) atom halogenu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina nebo kyanoskupina;
ii) skupina -X1-R5, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina -C0-, skupina -CONR6-, skupina -NR6CO~, skupina -NR6SO2- nebo skupina NR6CONR7-; kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A; a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, heteroarylová skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jedním nebo více substituenty D nebo heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jedním nebo více substituenty D; kde jmenovaná heteroarylová skupina je šestičlenný kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku nebo pětičlenný kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; a kde pokud jmenovaný pětičlenný heteroarylový kruh obsahuje skupinu -NH-, její atom dusíku může být popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D nebo pětičlenná heteroarylová skupina **·* 99 »· ···» · ··«· vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud pětičlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, N-alkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
i) -Xa-Rc, kde Xa je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -CO-, skupina -NRdSO2-, skupina -NRdCO-, skupina -NRdCONRe-, skupina -NRd- nebo skupina -CONRd-; kde Rd a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku; a Rc je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
ii) čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het, která je popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina a kde pokud čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
• · iii) -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou stejné, jako bylo definováno výše a Xb je skupina -S-, skupina -S0- nebo skupina -S02-;
iv) kyanoskupina nebo atom halogenu; a
v) -Xc-Rf, kde Xc je skupina -C(O)- nebo skupina -SO2- a Rf je čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina, a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
G je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A a benzoylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A;
a
R4 je atom vodíku nebo atom fluoru;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.
··· ·· ·· ·»♦» ·· ····
V tomto popise znamená termín alkylová skupina jak přímé, tak rozvětvené alkylové skupiny, ale pokud je uveden odkaz na jednotlivé alkylové skupiny, jako je propylová skupina, jedná se pouze o verzi s přímým řetězcem. Například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, propylová skupina, isopropylová skupina a t-butylová skupina. Avšak odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, jako je propylová skupina, jsou specifické pouze pro verze s přímým řetězcem a odkazy na jednotlivé rozvětvené alkylové skupiny, jako je isopropylová skupina, jsou specifické pouze pro verze s rozvětveným řetězcem. Termín atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Vhodnými významy pro šestičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku jsou pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina. S výhodou je šestičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku pyridazinylová skupina.
Vhodnými významy pro pětičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy jsou pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, imidazolylová skupina a triazolylová skupina.
Čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, monocyklická kruhová skupina obsahující 4 až 8 atomů, ze kterých je nejméně jeden atom dusíku a popřípadě další 1 až 3 heteroatomy jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde skupina -CH2může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)- a kruhový atom dusíku a/nebo atom síry může být popřípadě oxidován za vzniku « · « v
N-oxidu a nebo S-oxidů. Je výhodné, aby nebyl při vzniku této dusíkové vazby tento atom dusíku kvarternizovaný, t j. vznikne neutrální sloučenina. Vhodnými významy pro čtyřčlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku jsou morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. Dalšími vhodnými významy pro čtyřčlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku jsou azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. S výhodou je čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolino skupina, pyrrolinylová skupina nebo homopiperazinylová skupina. Výhodněji je čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku azetidinylová- skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina nebo homopiperazinylová skupina. Dalšími vhodnými významy pro čtyřčlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku jsou azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skuv · • φ φ φ φ φ · φ ·· φφ φ» φ φ φ φφφφ φφ φφ φ φ «φφφ pina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. S výhodou je čtyřčlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku morfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina,
1.1- dioxothiomorfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina nebo homopiperazinylová skupina. Výhodněji je čtyřčlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina nebo homopiperazinylová skupina. Zvláště výhodně je Rf ve významu čtyřčlenné až osmičlenné heterocyklické skupiny vázané přes atom dusíku azetidinylová skupina, morfolinoskupina nebo pyrrolidinylová skupina. Pokud je R2 čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku, je to zejména thiomorfolinoskupina. V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu, pokud R2 je čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku, je to zejména thiomorfolinoskupina, piperazinylová skupina, 1-oxothiomorfolinoskupina,
1.1- dioxothiomorfolinoskupina nebo morfolinoskupina.
Čtyřčlenná až šestičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, monocyklická kruhová skupina obsahující 4 až 6 atomů, ze kterých je nejméně jeden atom dusíku a popřípadě další 1 až 3 atomy jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterout voří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde skupina -CH2- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)- a kruhový atom dusíku a/nebo síry může být popřípadě oxidován za vzniku N-oxidu nebo
S-oxidů. Je vhodné, aby při vzniku dusíkové vazby nebyl atom dusíku kvarternizovaný, tj. aby vznikla neutrální molekula. Vhodnými významy pro čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku jsou azetidinylová • to • to · · · ♦ ·· • · · · «··· ·<·· • toto ·· · · · · *· ·« ·· ·«·« «* *·.· skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. S výhodou je čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku azetidinylová skupina, morfolinoskupina nebo pyrrolidinylová skupina.
Pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená monocyklická kruhová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, ze kterých je nejméně jeden atom dusíku a případné další 1 až 3 heteroatomy jsou vybrány z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde skupina -CH2- může být popřípadě nahrazena skupinou —C(0)— a kruhový atom dusíku a/nebo síry mohou být popřípadě oxidovány za vzniku N-oxidů a S-oxidů. Je vhodné, aby při vzniku dusíkové vazby nebyl atom dusíku kvarternizován, tj. aby vznikala neutrální molekula. Vhodnými významy pro pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku jsou morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. Ξ výhodou je pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina nebo pyrrolinylová skupina.
Šestičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, monocyklická kruhová skupina obsahující 6 atomů, ze kterých je nejméně je4« ·4 · · ·· * «4 « » · 4 «·« v 4 « e «4 · · * · * 4 ······ · · ·
41·· 44 «4 ·ϊ·4 ·· 4··· den atom dusíku a popřípadě další 1 až 3 heteroatomy jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde skupina -CH2- může být popřípadě nahrazena skupinou C(0)- a kruhový atom dusíku a/nebo síry může být popřípadě oxidován za vzniku N-oxidu a/nebo S-oxidů. Je výhodné, aby při vzniku dusíkové vazby nebyl atom dusíku kvarternizován, tj . aby vznikla neutrální sloučenina. Vhodnými významy pro šestičlennou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku jsou morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, thiomorfolinoskupina.
Čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená monocyklická kruhová skupina obsahující 4 až 8 atomů obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, která může být vázána přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kde skupina -CH2může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)- a kruhový atom dusíku a/nebo síry může být popřípadě oxidovaný za vzniku N-oxidu nebo S-oxidů. Vhodnými významy pro čtyřčlennou až osmičlennou skupinu Het jsou morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyranylová skupina, pyrrolylová skupina, isothiazolylová skupina, thienylová skupina, thiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, thiazolidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, isoxazolylová skupina, 4-pyridonová skupina, 2-pyrrolidonová skupina, 4thiazolidonová skupina, pyridin-N-oxidová skupina chinolin-Noxidová skupina.
Pětičlenná nebo šestičlenná skupina Het je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená monocyklická kruhová skupina obsahující 4 až 8 atomů včetně 1 až 4 heteroatomů vybraných nezávisle na sobě z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry,
která může být vázána přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kde skupina -CH2- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)- a kruhový atom dusíku a/nebo síry může být popřípadě oxidován za vzniku N-oxidu a nebo S-oxidů. Vhodnými významy pro pětičlennou nebo šestičlennou skupinu Het jsou morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyranylová skupina, pyrrolylová skupina, isothiazolylová skupina, thienylová skupina, thiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, thiazolidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, isoxazolylová skupina, 4-pyrídonová skupina, 2-pyrrolidonová skupina, 4-thiazolidonová skupina, pyridin-N-oxidová skupina a chinolin-N-oxidová skupina.
Mezi příklady alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku patří methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n- a t-butoxykarbonylová skupina. Příklady alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jsou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina. Mezi příklady alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku patří methylsulfinylová skupina a ethylsulfinylová skupina. Příklady alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jsou alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, mesylová skupina a ethylsulfonylová skupina. Příklady alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku patří alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, propionylová skupina a acetylová skupina. Příklady cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku jsou cyklopropylová skupina a cyklohexylová skupina. Příklady alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku jsou vinylová skupina, allylová skupina a 1-propenylová skupina. Příklady alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku jsou ethynylová skupina, 1-propynylová skupina a 2-propynylová skupina. Příklady N-(alkyl)karbamoylové skupiny obsahující • «
v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou methylaminokarbonylová skupina a ethylaminokarbonylová skupina. Příklady N(alkyl) 2karbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou dimethylaminokarbonylová skupina a methylethylaminokarbonylová skupina. Příklady N-(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylaminoskupina a ethylaminoskupina. Příklady N-(alkyl)2aminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jsou diN-methylaminoskupina, di-(N-ethyl)aminoskupina a N-ethyl-N-methylaminoskupina. Příklady fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina a fenethylová skupina. Příklady cykloalkylalkylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylethylová skupina a 2-cyklohexylpropylová skupina. Příklady heteroarylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou pyridylmethylová skupina, pyrazinylethylová skupina a imidazolylpropylová skupina.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I (uvedeného výše), kde:
n je 1 nebo 2;
R1 je atom chloru, fluoru, bromu, methylová skupina nebo methoxyskupina;
R2 je vybrána z jedné z následujících tří skupin:
i) atom halogenu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina nebo kyanoskupina;
ii) -X1-R5, kde X1 je římá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina -C0-, skupina -CONR6-, skupina -NR6CO-, skupina -NR6SO2- nebo skupina
NR6CONR7-; kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A; a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D nebo pětičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud jmenovaná pětičlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, šestičlenná heteroarylová skupina skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D, nebo pětičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud jmenovaná pětičlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
A je hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, karboxylová skupina a alkoxyskupina;
D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
i) -Xa-Rc, kde Xa je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -C0-, skupina -NRdSO2-, skupina -NRdCO-, skupina -NRdCONRe-, skupina -NRd- nebo skupina -CONRd-; kde Rd a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku; a Rc je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo allkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
ii) čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het, která je popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina a pokud jmenovaná čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
* * « *
iii) -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -S02~; a iv) kyanoskupina nebo atom halogenu;
G je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A a benzoylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A; a
R4 je atom vodíku nebo atom fluoru;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
Podle dalšího aspektu se tedy předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I (uvedeného výše), kde:
n j e 1 nebo 2;
R1 je atom chloru, fluoru, bromu, methylová skupina nebo methoxyskupina;
R2 je vybrána z jedné z následujících tří skupin:
·· · ·
i) atom halogenu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina nebo kyanoskupina;
ii) -X1-R5, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -Ξ0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina -C0-, skupina -CONR6-, skupina -NR6CO-, skupina -NR6SO2- nebo skupina NR6CONR7-; kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A; a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná with jednou nebo více skupinami A, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D nebo pětičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybranými z atomu kyslíku, dusíku a síry popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud pětičlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomu uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D, nebo pětičpenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud jmenovaná pětičlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
i) -Xa-Rc, kde Xa je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -C0-, skupina -NRdSO2-, skupina -NRdCO-, skupina -NRdCONRe-; skupina -NRd- nebo skupina -CONRd-; kde Rd a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku; a Rc je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupina obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
• » ii) čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het, která je popřípadě jednou nebo více tvoří hydroxylová substituovaná na kruhovém atomu uhlíku skupinami vybranými ze skupiny, kterou skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina a kde pokud jmenovaná čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, muže být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
iii) -Xa-alkyl-Xb-Rc, kde Xa a Rc jsou stejné, jako bylo definováno výše a Xb je skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -SO2-;
iv) kyanoskupina nebo atom halogenu; a
v) -Xc-Rf, kde Xc je skupina -C(O)- nebo skupina -SO2- a Rf je čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;
G je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, N- (alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů • · φ φ φ φφφφ popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A a benzoylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A; a
R4 je atom vodíku nebo atom fluoru;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
Výhodné jsou následující významy R1, R2, R3 a R4. Pokud je to vhodné, mohou se tyto významy použít v jakékoli definici, nárocích nebo provedeních definovaných výše nebo níže.
V jednom aspektu podle předkldaného vynálezu je η 1.
Podle jiného aspektu podle předkldaného vynálezu n je 2.
Ξ výhodou R1 je atom chloru, fluoru nebo bromu.
Výhodněji R1 je atom chloru nebo fluoru.
Zvláště výhodně R1 je atom chloru.
Podle jiného aspektu podle předkldaného vynálezu je s výhodou R1 methylová skupina, atom chloru, fluoru nebo bromu.
Podle jiného aspektu podle předkldaného vynálezu je výhodněji R1 methylová skupina, atom chloru nebo atom fluoru.
Podle jiného aspektu podle předkldaného vynálezu je výhodně R1 methylová skupina nebo atom chloru. Pokud je R2 vybrána ze *· skupiny i) :
<- S výhodou je skupinou i) atom halogenu nebo hydroxylová skupina .
Výhodněji je i) atom halogenu.
Zvláště výhodně je i) atom chloru nebo fluoru.
« ·
Výhodněji je skupinou i) atom chloru.
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu, pokud R2 je vybrána ze skupiny i):
S výhodou i) je nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxylová skupina.
Výhodněji i) je nitroskupina, aminoskupina nebo atom halogenu.
Zvláště výhodně je i) nitroskupina, atom bromu, jodu, aminoskupina, atom chloru nebo fluoru.
Pokud R2 je vybrána ze skupiny ii) :
S výhodou ve skupině ii) X1 je skupina -S-, skupina -ΞΟ-, skupina -S02~, skupina -NR6- nebo skupina -NR6CO-; s výhodou R6 je atom vodíku; a s výhodou R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D nebo šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D.
Výhodněji je ve skupině ii) X1 skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02- nebo skupina -NRÉCO-; výhodně R6 jě atom vodíku; a výhodněji R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D.
Zvláště je ve skupině ii) X1 skupina -S- nebo skupina -NR6CO-; zejména R6 je atom vodíku; a zvláště R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina popřípadě substituovaná jednou ♦ · · · · φ φφφ φ φ φφφ *φ φφφφ nebo více skupinami A, ethylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenyl popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu, pokud R2 je vybrána ze skupiny ii):
S výhodou ve skupině ii) je X1 skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6- nebo skupina -NReCO-; s výhodou R6 je atom vodíku; a s výhodou R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D.
Výhodněji je ve skupině ii) X1 skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- nebo skupina -NR6CO-; výhodněji R6 je atom vodíku; a výhodněji R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D.
Zejména je skupině ii) X1 skupina -S- nebo skupina -NR6CO-; zvláště R6 je atom vodíku; a zejména R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, ethylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu, pokud R2 je vybrána ze skupiny ii) :
S výhodou ve skupině ii) je X1 skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR6- nebo skupina -NR6C0-; s výhodou R6 je atom vodíku; a s výhodou R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů • ·
uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo vice skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D.
Výhodněji ve skupině ii) je X1 skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- nebo skupina -NR6CO-; výhodněji R6 je atom vodíku; a výhodněji R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D.
Pokud R2 je vybrána ze skupiny iii):
S výhodou je skupinou iii) pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G.
Výhodněji je skupinou iii) šestičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G.
Zejména je skupinou iii) morfolinoskupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D, piperidin-l-ylová skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D nebo piperazin-1ylová skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku ··
I « ·« • · • 9 ** * · · jednou nebo více skupinami D a popřípadě substituovaná na skupině -NH- skupinou vybranou z G.
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu, pokud R2 je vybrána ze skupiny iii):
Skupina iii) je zvláště morfolinoskupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D, thiomorfolinoskupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D, piperidin-l-ylová skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D nebo piperazin-l-ylová skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a popřípadě substituovaná na skupině -NH- skupinou vybranou z G.
Výhodněji je skupinou iii) thiomorfolinoskupina.
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu, pokud R2 je vybrána ze skupiny iii):
Skupina iii) je zejména morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina nebo piperazin-l-ylová skupina popřípadě substituovaná na skupině -NH- skupinou vybranou z G.
Skupina A je s výhodou hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, karboxylová skupina a methoxyskupina. Výhodněji je A hydroxylová skupina.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou A hydroxylová skupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, atom halogenu, karboxylová skupina a methoxyskupina.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je výhodněji A hydroxylová skupina, methoxyskupina a dimethylaminoskupina.
«« 44 • · · · • · * • · * • · * • a ··» ·
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou A hydroxylová skupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, methoxyskupina a karbamoylová skupina.
Pokud D je vybrána ze skupiny i):
Je s výhodou Xa ve skupině i) skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NRd-, skupina -NRdCONRe- nebo skupina -C0NRd-; s výhodou je Rd atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami; a s výhodou je Rc vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami.
Výhodněji je Xa ve skupině i) skupina -S-, skupina -S0-; skupina -SO2-, skupina -NRd- nebo skupina -CONRd-; výhodněji je Rd atom vodíku; methylová skupina nebo ethylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou; a výhodněji je Rc vybrána z atomu vodíku nebo alkylová skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více hydroxylovými skupinami.
Výhodněji je Xa ve skupině i) skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRd- nebo -CONRd-; výhodněji Rd je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou; a výhodněji je Rc vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu, pokud D je vybrána ze skupiny i);
Je s výhodou Xa ve skupině i) skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRd- nebo skupina -CONRd-; výhodněji je Rd atom vodíku; methylová skupina nebo ethylová skupina popřípadě substituo-
·* ·· ·» »» ···· : : :
Φ *· · * φ φ · φ « « · · φ · φφφ * φ«φ· φφ ·· φ·φ· váná hydroxylovou skupinou; a výhodněji je Rc vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina; ethylová skupina nebo butylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou.
Pokud D je vybrána ze skupiny ii):
Je s výhodou skupina ii) pětičlenná nebo šestičlenná skupina Het, která je popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina a kde pokud jmenovaná pětičlenná nebo šestičlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G.
Výhodněji je ii) pětičlenná nebo šestičlenná skupina Het, která je popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo kyanoskupina a kde pokud jmenovaná pětičlenná nebo šestičlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G.
Skupina ii) je zvláště morfolinoskupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina nebo piperazinylová skupina popřípadě substituovaná na skupině -NH- skupinou vybranou z G.
Pokud D je vybrána z iii):
Je s výhodou skupina iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je s výhodou skupina -S0- nebo skupina -S02-.
Pokud D je vybrána ze skupiny iv):
·
• ·«
Je s výhodou skupinou iv) kyanoskupina; atom fluoru nebo atom chloru. Výhodněji je skupinou iv) atom fluoru nebo atom chloru .
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu, pokud D je vybrána ze skupiny iv):
Skupina iv) je s výhodou atom fluoru.
Pokud D je vybrána ze skupiny v):
Je s výhodou Xc skupina -C{0)- a Rf čtyřčlenná až šestičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou.
Výhodněji je Xc skupina —C(0)— a Rf je azetidinylová skupina, morfolinoskupina nebo pyrrolidinylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou).
Zejména je Xc skupina -C(0)- a Rf je azetidinylová skupina, morfolinoskupina nebo 3-hydroxypyrrolidinylová skupina.
G je s výhodou alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A.
Výhodněji je G alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A.
Particularly G is acetyl or CZ.~alk—1 substituteet by c~~: ar-r~ore A: More particularly G is acetyl.
S výhodou je R2 atom chloru, fluoru, methylthioskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydro• a « «
xylovou skupinou), alkylsulfonylová obsahující 1 až 4 atomy uhlíku skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou) , fenylsulfonylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřipadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo
4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou], pyridylsulfonylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupina, N-(alkyl)2aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)pipera• *
zin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou], N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylová skupina, 4-(3-hydroxypropyl) piperazin-l-ylová skupina nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylová skupina.
Výhodněji R2 je atom chloru, fluoru, methylthioskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), fenylsulfonylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinou, N,N-diethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), N,Ndimethylaminoskupinou, N,N-diethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methyl-N-ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylsulf inylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, ethylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methyipiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxyprapyl)piperazin-l-ylovou skupinou], pyridylsulfonylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou
hydroxylovou skupinou), N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou {popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou); N-methylkarbamoyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N, N-dimethylaminoskupinou, N,N-diethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N-methyl-N-ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylsulfinylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, ethylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou], methylaminoskupina, ethylaminoskupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin-lylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylová skupina, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylová skupina nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylová skupina.
Zvláště výhodně je R2 atom chloru, fluoru, methylthioskupina, acetylaminoskupina nebo hydroxylová skupina.
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou R2 atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupina, aminoskupina, methylthioskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupina obsahujicí 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupi32 • · ··*· nou nebo dimethylaminoskupinou), fenylsulfonylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N-(alkyl ) 2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou); N(alkyl)2aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou], pyridylsulfonylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou; N-(alkyl)2aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N-(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl ) piperazin-l-ylovou skupinou], N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxy33 lovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazín-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl ) piperazin-l-ylová skupina, 4-(3-hydroxypropyl)piperazinl-ylová skupina nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylová skupina, thiomorfolinoskupina, fenylsulfanylová skupina (popřípadě substituovaná N- (alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku), fenylsulfinylová skupina (popřípadě substituovaná N-(alkyl) 2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku).
V dalším aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou R2 atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, methylthioskupina, acetylaminoskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou nebo dimethylaminoskupínou), thiomorfolinoskupina, fenylsulfanylová skupina (popřípadě substituovaná N- (alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku) nebo fenylsulfinylová skupina (popřípadě substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku) .
Podle dalšího aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou R2 atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupina, aminoskupina, methylthioskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, methylsulfanylováv, ethylsulfanylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), methylaminoskupina, ethylaminoskupina (popřípadě substituovaná v · hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou nebo dimethylaminoskupinou), fenylsulfonylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimethylaminoskupinou, N,N-diethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), Nmethyl-N-ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylsulfinylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, ethylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-lylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4—(2— hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazinl-ylovou skupinou], pyridylsulfonylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimethylaminoskupinou, N,N-diethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methyl-N-ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylsulfinylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, ethylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 435 • «· · acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou], methylaminoskupina, ethylaminoskupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou) , morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, 4methylpiperazin-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin1-ylová skupina, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylová skupina nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylová skupina, thiomorfolinoskupina nebo fenylsulfanylová skupinou [popřípadě substituovaná N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, N,N-diethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N-methylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou)].
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R2 zejména atom fluoru, chloru, bromu, jodu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylthioskupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, 2-hydroxyethylaminoskupina, 2-methoxyethylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, 2-hydroxyethylsulfanylová skupina, acetylaminoskupina, 4-N, N-dimethylkarbamoylfenylsulfanylová skupina, 4-N,N-dimethylkarbamoylfenylsulfinylová skupina nebo thiomorfolinoskupina.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R2 s výhodou atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupina, aminoskupina, methoxyskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, dimethylaminoskupinou nebo karbamoylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin36
1- ylová skupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina, benzylaminoskupina, fenoxyskupina, fenylsulfanylová skupina (popřípadě substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 a 4 atomy uhlíku) nebo fenylsulfinylová skupina (popřípadě substituovaná N- (alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 a 4 atomy uhlíku).
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R2 s výhodou atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupina, aminoskupina, methoxyskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, methylthioskupina, 2-hydroxyethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, mesylová skupina, 2-hydroxyethylaminoskupina, 2-methoxyethylaminoskupina, karbamoylmethylaminoskupina,
2- dimethylaminoethylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina, benzylaminoskupina, fenoxyskupina, 4(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfanylová skupina nebo 4-(N,Ndimethylkarbamoyl)fenylsulfinylová skupina.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R2 zejména methylthioskupina, morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, 1-oxothiomorfolinoskupina nebo 1,1-dioxothiomorfolinoskupina.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R2 s výhodou aminoskupina, 2-hydroxyethylaminoskupina nebo 2-methoxyethylaminoskupina .
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R2 výhodněji atom fluoru nebo atom chloru.
R3 je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D nebo šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D.
Výhodněji je R3 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D.
R3 je zejména methylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A; ethylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D.
R3 je zvláště methylová skupina, ethylová skupina popřípadě substituovaná skupinou A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D.
Proto je v dalším aspektu podle předkládaného vynálezu R3 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, fenylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituova·» • 4 nou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4—(2— hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou], nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N-(alkyl)2aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-lylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou] .
R3 je s výhodou methylová skupina, ethylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, fenylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, N,N-diethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methyl-Nethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovu skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimethylaminoskupinou,
N,N-diethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methyl-N-ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylsulfinylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, ethylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), 4acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovo skupinou, 4-(3hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou] nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, N,Ndiethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovo skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N,N-dimethylaminoskupinou, N, N-diethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methyl-Nethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , methylsulfinylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, ethylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou].
Výhodněji je R3 methylová skupina, ethylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, nebo fenylová skupina (popřípadě substituovaná atomem halogeu).
«4 * 4 · 4 »444 · · 4 «4 »· *4» 4
4 * 4 4 · 4 * 4 4 ·
4444*· 4 ♦ · · · 4 4* *444
Zvláště výhodně je R3 ethylová skupina nebo 4-fluorfenylová skupina.
Prto je podle dalšího aspektu podle předkládaného vynálezu R3 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami), fenylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou nebo pyrrolidinylkarbonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou)], nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N-(alkyl)2aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-(alkyl)aminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylovou skupinou • to toto toto to· to to * · · · · · « · «·· to • to « « · · • · *··· to· to· · · obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou].
Proto podle dalšího aspektu podle předkládaného vynálezu je R3 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami), fenylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, N- (alkyl } 2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkyl)karbamoylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminoskupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), alkylsulfonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou nebo pyrrolidinylkarbonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou)], nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku [popřípadě substituovaná aminoskupinou].
Zvláště výhodně je R3 methylová skupina, ethylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), butylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), fenylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, N,N-diethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), methylaminoethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N,N-dimethylaminoskupinou, N,N-diethylaminoskupinou (popřípadě substi42
• · · · · · » * · ···« ·· ·· ···· ·· ···· tuovanou hydroxylovou skupinou) , N-methyl-N-ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylsulfinylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovou skupinou, ethylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) nebo 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovo skupinou nebo pyrrolidinylkarbonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou)] nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku [popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, N,N-diethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , Ν,Ν-dimethylaminoskupinou, N,N-diethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , N-methyl-N-ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), methylsulfinylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), mesylovo skupinou, ethylsulfonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou), 4-acetylpiperazin-l-ylovou skupinou, 4methyipiperazin-l-ylovou skupinou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylovou skupinou, 4-(3-hydroxypropyl}piperazin-l-ylovo skupinou nebo 4-(2-hydroxypropyl)piperazin-l-ylovou skupinou].
Výhodněji je R3 methylová skupina, ethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxybutylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-mesylfenylová skupina, 4-(2-hydroxyethylamino)fenylová skupina, 4-(N-methylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-
ethylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N, N-dimethylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-methyl-N-ethylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(azetidinylkarbonyl)fenylová skupina, 4-(morfolinokarbonyl)fenylová skupina, 4-(3-hydroxypyrrolidinylkarbonyl)fenylová skupina nebo 6-aminopyrid-2-ylová skupina.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R3 zejména methylová skupina, ethylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), isopropylová skupina, butylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), fenylováv skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou, N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou) , mesylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou nebo pyrrolidinylkarbonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou)] nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku [popřípadě substituovaná aminoskupinou].
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je výhodněji R3 methylová skupina, ethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, isopropylová skupina, 2-hydroxybutylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4 -(2-hydroxyethylamino)fenylová skupina, 4mesylfenylová skupina, 4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-ethylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-methyl-Nethylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(N-methylkarbamoyl)fenylová skupina, 4-(azetidinylkarbonyl)fenylová skupina, 4-(morfolinokarbonyl) fenylová skupina, 4-(3-hydroxypyrrolidinylkarbonyl)fenylová skupina nebo 2-aminopyrid-6-ylová skupina.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R3 výhodněji methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina.
«« ·# • · · · » · · · · ·
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R3 výhodněji 4-(N-methylkarbamoyl)fenylová skupina nebo 4-(N,N-dímethylkarbamoyl)fenylová skupina.
Podle dalšího aspektu podle předkládáno vynálezu je R3 zvláště výhodně 4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylová skupina.
Podle jednoho aspektu podle předkládaného vynálezu je R4 atom vodíku.
Podle jiného aspektu podle předkládaného vynálezu je R4 atom fluoru.
Na chirálním centru -C(OH)(Me){CF3) je obecně výhodnou stereochemií konfigurace R.
Proto v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I uvedeného výše, kde:
n je 1 nebo 2;
R1 je methylová skupina, atom chloru nebo fluoru;
R2 je atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupina, aminoskupina, methoxyskupina, acetylamínoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, dimethylaminoskupinou nebo karbamoylovou skupinou), morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin1-ylová skupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina, benzylaminoskupina, fenoxyskupina, fenylsulfanylová skupina (popřípadě substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku) nebo fenylsulfinylová skupina (po45
případě substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
R3 je methylová skupina, ethylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), isopropylová skupina, butylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), fenylová skupina [popřípadě substituovaná atomem halogenu, N,Ndimethylkarbamoylovou skupinou, N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinou, N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou, ethylaminoskupinou (popřípadě substituovanou hydroxyovou skupinou), mesylovou skupinou, azetidinylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou nebo pyrrolidinylkarbonylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou)] nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku [popřípadě substituovaná aminoskupinou]; a
R4 je atom vodíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
Proto v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I uvedeného výše, kde:
n je 2;
R1 je atom chloru;
R2 je methylthioskupina, morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin-lylová skupina, 1-oxothiomorfolinoskupina nebo 1,1-dioxothiomorfolinoskupina;
R3 je methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina;
R4 je atom vodíku;
*· ·· ·« ··*· * · · ♦ · · · • a · · * · ·· · .*:*··· ··· «·· «« ·· ···· ·· »··· nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou všechny sloučeniny uvedené v příkladech nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
Výhodnějšími sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny uvedené v příkladech 7, 8, 22, 23, 24, 28, 48, 64, 69, 70, 74, 75 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester. V dalším aspektu podle předkládaného vynálezu jsou výhodnější sloučeniny z příkladů 32, 35 a 61 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
V dalším aspektu podle předkládaného vynálezu jsou výhodnější sloučeniny podle příkladů 17, 18 a 58 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
Výhodné aspekty podle předkládaného vynálezu jsou ty, které se týkají sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že určité sloučeniny vzorce I obsahují jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku a/nebo atomů síry a mohou tedy existovat a být izolovány v enantiomerně čisté .formě, ve formě směsi diastereoizomerů nebo v racemické formě. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfii. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje všechny racemické formy, opticky aktivní formy, enantiomerně čisté formy, směsi diastereoizomerů, polymorfní nebo stereoizomerní formy nebo jejich směsi, kdy tyto formy mají vlastnosti vhodné pro zvýšení aktivity PDH. Odborníkům pracujícím v této oblasti budou zřejmé způsoby přípravy opticky aktivních forem (například pomocí rozštěpení racemické formy pomocí rekrystalizačních technik, pomocí syntézy z opticky aktivních výchozích látek, pomocí chirální syntézy, po47 φφ
ΦΦ φ» • · φ * φ φ · φφ φ φ • φφφ mocí enzymatického rozštěpení (například jak je uvedeno v Mezinárodní patentové přihlášce WO 97-38124), pomocí biotransformace nebo pomocí chromatografického rozštěpení za použití chirální stacionární fáze) a způsoby určení účinnosti na zvýšení aktivity PDH pomocí standardních testů, které jsou popsané níže.
Také se rozumí, že určité sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat v solvatované a také nesolvatované formě, například v hydratované formě. Také se rozumí, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které zvyšují aktivitu PDH.
i.X — _ 2 — - ___. — T Λ Λ -Ϊ í „Λ 1 — rl — Ί X <
OlUdbCilXllfl UVCL· iiCHU VLU-LL/C J. J C J J. OU1 Cl UCHO! QXOUL-CJIXJ J_y podle předkládaného vynálezu (definované níže), se mohou připravit pomocí jakéhokoli známého postupu, který lze použít při přípravě chemicky podobných sloučenin. Mezi tyto způsoby patří takové způsoby, které jsou popsané v Evropských patentových přihláškách číslo 0524781, 0617010, 0625516, a v
GB 2278054, WO 9323358 a WO 9738124.
Předkládaný vynález poskytuje v dalším aspektu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo ín vivo hydrolyzovatelného esteru, kdy tento způsob (ve kterém jsou, pokud není uvedeno jinak, proměnné skupiny definovány stejně, jako pro vzorec I) zahrnuje:
(a) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce II:
(Π) ·* a· ·» ·♦ · « · · · ♦ ···· · · · · · · ·· ·· 4··· ·· »·· kde Pg je skupina chránící alkoholovou skupinu;
(b) oxidaci sloučeniny obecného vzorce III:
(c) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce IV:
s kyselinou obecného vzorce V:
kde X je skupina OH;
(d) kondenzaci anilinu obecného vzorce IV s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce V;
a potom, pokud je to vhodné:
i) převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I;
ii)odstranění všech chránících skupin;
« *» ·· ·· ·» ·· ·· · · » · · · · » « ·· ·· · · · « ·· ·· ···· ·· ···· tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.
Vhodnými významy pro Pg jsou benzylová skupina, silylová skupina (například trialkylsilylová skupina nebo alkyldifenylsilylová skupina), nebo skupina chránící acetylovou skupinu.
Pokud je sloučenina obecného vzorce V aktivovaný derivát kyseliny, patří mezi vhodné významy X atom halogenu (například atom chloru nebo bromu), anhydridy, aryloxysskupiny (například 4-nitrofenoxyskupina nebo pentafluorfenoxyskupina) nebo imidazol-l-ylová skupina.
Při reakcích popsaných výše se použijí následující reakční podmínky:
Způsob a)
Mezi příklady vhodných činidel pro odstranění chránící skupiny z alkoholu vzorce II patří:
1) když Pg je benzylová skupina:
(i) vodík v přítomnosti katalyzátoru palladium na uhlí, tj. hydrogenolýza; nebo (ii) bromovodík nebo jodovodík;
2) když Pg je silylová chránící skupina;
(i) tetrabutylamoniumfluorid; nebo (ii) vodný roztok fluorovodíku;
3) když Pg je acetylová skupina:
i) slabý vodný roztok báze, například hydroxidu lithného; nebo ii) amoniak nebo amin, jako je dimethylamin.
4« Β» ·* ·· Μ ·Β « a · a · · a a · · • aa * · · · í * a a a a « a a · a «·· >· ·· *»·» aa aaaa
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, methanol, acetonitril nebo dimethylsulfoxid a může se vhodně provádět při teplotě -40 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit podle následujícího schématu:
Schéma 1
Standard, podm.
E je skupina chránící karboxylovou skupinu. Vhodnými významy pro E jsou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina a ethylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce Ha jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo jsou známé z literatury nebo se připraví pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé. Syntéza sloučenin obecného vzorce IV je popsaná níže.
Způsob b)
Mezi vhodná oxidační činidla patří manganistan draselný, OXON, jodistan sodný, terc-butylhydroperoxid (jako roztok v toluenu), perkyseliny (jako je například 3-chlorperoxybenzoová kyselina), peroxid vodíku, TPAP (tetrapropylamoniumperruthenát) ·· ae » · a i
4 4 4 4 * · • · a « · · >444 44 *4 4444 »4 *·
4 4 4 * 4 4
4 4
4 4
4*44 nebo kyslík. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je ether, dichlormethan, methanol, ethanol, voda, kyselina octová nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.Reakce se může vhodně provádět při teplotě -40 až 100 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
Schéma 2
(ΙΠ)
Odborníkovi v této oblasti bude zřejmé, že pořadí kroků 1 a 2 ve schématu 2 se může obrátit.
• 9
Schéma 3
(ΠΗ)
(ΠΙ) (V)(X=C1).
2,6-di-r-btitylpyridin DCM
Uz-ío Μ -íq al >=1 i rVú Irzmr Ματ ΐ irb/nrlná vv7naTrv nrn M na Ί ř í IŤťhŤ ' *- J — — — — - -j ·.— - - ~ - J-------J £----- L----------um, sodík nebo draslík.
X je odstupující skupina, vhodnými významy pro X jsou atom halogenu, mesylová skupina a tosylová skupina.
Schéma 4
NaSCN
Br2, MeOH, NaBr
R3X, Cu2O, Na,S (ΙΠ) ----— (V) (X=C1),
2,6-di-/-butylpyridin
DCM
X je odstupující skupina, vhodnými významy pro X jsou atom halogenu, mesylová skupina a tosylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce lila a Illd jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo jsou známé z literatury nebo se připraví podle běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Způsob c
Reakce se může provádět v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Mohou se použít běžná peptidová kondenzační činidla, která jsou odborníkům v této oblasti známá, například se mohou použít podmínky, které jsou popsané pro kondenzaci lid a IV nebo například dicyklohexylkarbodiimid, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako je dirnehylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, popřípadě v přítomnosti báze, například tricthylaminu, pyridinu, nebo 2,6-di-alkyl-pyridinů {jako je 2,6-lutidin nebo 2,6-diterc-butylpyridin) nebo 2,6-difenylpyridinu. Mezi vhodná rozpouštědla patří DMA, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Kondenzační reakce se může provádět vhodně při teplotě -40 až +40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo jsou známé z literatury nebo se připraví pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například se mohou připravit oxidací sloučenin vzorce Illf (s anilinem chráněným vhodnou chránící skupinou) za podmínek standardních pro oxidací, například peroxidem vodíku nebo meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou (potom následuje odstranění chránících skupin) nebo se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
··
Schéma 5
R4
(IVa)
R4
R1 (IVb)
Buď
R3SH, CuCI (orCu2O),
ΝΜΡ,Δ
-μ- (VI) nebo ii) R3SH, Pd(0),
NaOMe, DMF, Δ
Sloučeniny obecného vzorce IVa a V jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo jsou známé z literatury nebo se připraví pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Pokud je potřebná rozštěpená kyselina vzorce V, může se připravit pomocí jakéhokoli známého způsobu přípravy opticky aktivních forem (například rekrystalizací s chirální solí (například WO 9738124), pomocí enzymatického štěpení nebo pomocí chromatografické separace za použití chirální stacionární fáze. Pokud je například potřebná (R)-(+) rozštěpená kyselina, může se připravit pomocí způsobu popsaného ve schématu 2 Mezinárodní patentové přihlášky číslo WO 9738124 pro přípravu (S)(-) kyseliny, tj . za použití klasického štěpícího postupu popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 0524781, také pro přípravu (S(—(—) kyseliny, kromě toho, že se může použít (1S,2R)-norefedrin místo (S)-(-)-1-fenylethylaminu. Chirální kyselina se může také připravit pomocí způsobu popsaného v Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 679.
Způsob d
Tato kondenzace se může provést popřípadě v přítomnosti báze, například triethylaminu, pyridinu, 2,6-di-alkyl-pyridinú (jako je 2,6-lutidin nebo 2,6-di-terc-butylpyridin) nebo 2,6-difenylpyridinu. Mezi vhodná rozpouštědla patří DMA, dichlormethan, benzen; tetrahydrofuran a dimethylformamid.Kondenzační reakce se může provádět při teplotě v rozmezí -40 až 40 °C.
Pokud nejsou výchozí látky komerčně dostupné, mohou se připravit pomocí způsobů, které jsou v oblasti organické chemie běžné, způsobů, které jsou analogické známým systetickým postupům strukturně podobných sloučenin nebo pomocí způsobů, které jsou analogické výše popsaným způsobům nebo způsobům popsaným v příkladech.
Například je zřejmé, že určité případné aromatické substituenty ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu se mohou zavést pomocí běžných reakcí aromatické substituce nebo se mohou generovat pomocí běžných modifikací nebo převedení funkčních skupin buď před nebo okamžitě po provedení způsobů popsaných výše a jako takové jsou součástí způsobů podle předkládaného vynálezu. Mezi tyto reakce a modifikace patří například zavedení substituentu pomocí aromatické substituční reakce, redukce substituentů, alkylace substituentu a oxidace substituentů. Činidla a reakční podmínky těchto způsobů jsou odborníkům v oblasti chemie známé. Mezi zvláštní příklady aromatických substitučních reakcí patří zavedení nitroskupiny za použití koncentrované kyseliny dusičné, zavedení acylové skupiny za použití například acylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel-Craftsovy reakce; zavedení alkylové skupiny pomocí alkylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel-Craftsovy reakce; a zavedení atomu halogenu. Mezi zvláštní příklady modifikace patří redukce nitroskupiny na aminoskupinu například pomocí katalytické hydrogenace niklovým katalyzátorem nebo reakce s železem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za zahřívání; oxidace alkylthíoskupíny na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu za použití například peroxidu vodíku v kyselině octové za zahřívání nebo 3-chlorperbenzoové kyseliny. Zvláštními příklady převodů funkčních skupin jsou například konverze anilinové skupiny na halogenfenylovou skupinu, například diazotace v přítomnosti halogenidů měďných.
• ♦
Je třeba poznamenat, že mnoho výchozích látek pro popsané syntetické způsoby výše je komerčně dostupných a/nebo jsou dobře popsány ve vědecké literatuře nebo se mohou připravit z komerčně dostupných sloučenin za použití upravených způsobů popsaných ve vědecké literatuře.
Je také zřejmé, že při některých reakcích popsaných podle předkládaného vynálezu může být nezbytné/vhodné chránit všechny citlivé skupiny ve sloučeninách. Případy, kdy je chránění nutné nebo vhodné a vhodné způsoby chránění jsou odborníkům v této oblasti známé. Pokud reaktanty obsahují skupiny, jako je aminoskupina, karboxylová skupina nebo hydroxylová skupina, může být vhodné při některých uvedených reakcích tyto skupiny chránit.
Mezi vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu patří například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo t-butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin se budou nutně měnit podle výběru konkrétní chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně se může acylová skupina, jako je t-butoxykarbonylová skupina, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou nebo kyselinou trifluoroctovou a arylmethoxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina, se může odstranit například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo reakcí s Lewisovou kyselinou, například bórtris(trifluoracetátem). Vhodnou alternativní chránící skupinou pro primární aminoskupinu je například ftaloylová skupina, která se může odstranit reakcí s alkylaminem, například dimethylaminopropylaminem nebo s hydrazinem.
Vhodnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina; aroylová skupina, například benzoylová skupina, nebo arylmethylová skupina, jako je například benzylová skupina. Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin budou nutně záviset na výběru konkrétní chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, se mohou například odstranit pomocí hydrolýzy vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo sodný. Alternativně se může arylmethylová skupina, jako je benzylová skupina, odstranit například pomocí hyrogenace v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí.
Vhodnou chránící skupinou pro karboxylovou skupinu je například esterifikující skupina, například methylová skupina nebo ethylová skupina, které se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy za použití báze, jako je hydroxid sodný nebo například t-butylová skupina se může odstranit například reakcí s kyselinou, například organickou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo například benzylová skupina se může odstranit například hydrogenací na katalyzátoru, jako je palladium na uhlí.
Chránící skupiny se mohou odstranit v jakémkoli vhodném stupni syntézy pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v oblasti chemie známé.
V případech, kdy jsou sloučeniny obecného vzorce I dostatečně bazické nebo kyselé, aby tvořily stabilní kyselé nebo bazické soli, může se provádět podávání sloučeniny ve formě soli a farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit pomocí běžných postupů, jako jsou ty, které jsou popsány dále. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsou adiční soli s organickými kyselinami vznikající s kyselinami, které tvoří fyziologicky přijatelný anion, například tosylát, methansulfonát, acetát, tartrát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerofosfát. Mohou se také připravit vhodné anorganické soli, jako je sulfát, nitrát a hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou získat za použití standardních způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například reakcí dostatečně bazické sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejího esteru) s vhodnou kyselinou poskytující fyziologicky přijatelný anion. U většiny sloučenin podle předkládaného vynálezu je také možné připravit soli alkalických kovů (například sodíku, draslíku nebo lithia) nebo kovů alkalických zemin (například vápníku) reakcí se sloučeninou vzorce I (a v některých případech jejím esterem) s jedním ekvivalentem hydroxidu nebo alkoxidu (například ethoxidu nebo methoxídu) alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodném médiu, po které následuje čištění.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat ve formě předléčiv, která se štěpí v těle člověka nebo živočicha za získání sloučeniny obecného vzorce I. Mezi příklady předléčiv patří in vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin obecného vzorce I.
In vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se hydrolyzuje v těle člověka nebo živočicha za vzniku mateřské kyseliny a alkoholu.
» ·
Vhodné in vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu jsou alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxymethylester, alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například pivaloyloxymethylester, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylester; 1,3-dioxolen-2-onylmethylestery, například 5-methyl-l,3-dioxolen-2-onylmethylester; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-methoxykarbonyloxyethylester a mohou vzniknout na kterékoli karboxylové skupině sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Vhodné in vivo hydrolyzovatelné estery sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxylovou skupinu zahrnují anorganické estery, jako jsou fosfátestery a α-acyloxyalkylethery. Mezi příklady α-acyloxyalkyletherů patří acetoxymethoxyethery a 2,2-dimethylpropionyloxyethoxyethery. Další skupiny tvořící in vivo hydrolyzovatelné esterové skupiny pro hydroxylovou skupinu zahrnují alkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu a substituovanou benzoylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu (za vzniku alkylkarbonátesterů), dialkylkarbamoylovou skupinu a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoylovou skupinu (za získání karbamátů), dialkylaminoacetylovou skupinu a karboxyacetylovou skupinu. Mezi příklady vhodných substituentů benzoylové skupiny patří morfolinoskupina a piperazinoskupina vázaná od kruhového atomu dusíku přes methylenovou skupinu k poloze 3- nebo 4benzoylového kruhu.
In vivo štěpitelná předléčiva sloučenin obecného vzorce I také zahrnují ín vivo hydrolyzovatelné amidy sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxylovou skupinu, například N-alkyl·· • ·
amid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-dialkylamid obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je N-methylamid, N-ethylamid, N-propylamid, N-dimethylamid, N-ethylN-methylamid nebo N-diethylamid.
Předmětem podle předkládaného vynálezu je také identifikace sloučenin, které zvyšují aktivitu PDH. Tyto vlastnosti se mohou testovat například za použití jednoho nebo více postupů popsaných níže:
(a) In vitro zvýšení aktivity PDH
Pomocí tohoto testu se určí schopnost testovaných sloučenin zvýšit aktivitu PDH. cDNA kódující kinázu PDH se může získat pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) a následného klonování. Může se exprimovat ve vhodném exprimačním systému za získání polypeptidu s aktivitou kinázy PDH. Například se ukázalo, že PDHkinázall krys (rPDHKII), získaná exprimací rekombinantního proteinu u Escherichia coli (E. coli), má aktivitu kinázy PDH.
V případě rPDHKII (přístupové číslo v genové bance U10357) se l,3kb fragment kódující protein izoloval pomocí PCR z cDNA jater krys a klonoval se do vektoru (například pQE32 - Quiagen Ltd.). Rekombinantní konstrukt se transformuje do E. coli (například Ml5pRep4 - Quiagen Ltd.). Rekombinantní klony se identifikují, izoluje se plazmid DNA a DNA se podrobí sekvenční analýze. Jeden klon, který obsahuje očekávanou sekvenci nukleové kyseliny, se selektuje pro exprimaci. Podrobnosti způsobů získání molekul rekombinantní DNA a exprimace rekombinantních proteinů v systémech bakterií jsou uvedeny v popisech standardních testů, například v Sambrook a kol., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, druhé vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Další známé kinázy PDH pro použití při tomto testu se mohou klonovat a exprimovat podobným způsobem.
v* ► < • ·
Pro exprimaci aktivity rPDHKII se kmen buněk E. coli M15pRep4 transformuje vektorem pQE32 obsahujícím rPDHKII cDNA. Tento vektor obsahuje 6-His značku na proteinu na jejím N-konci. E. coli se kultivují do optické hustoty 0,6 (600 nM) a exprimace proteinu se zahájí přidáním 10 μΜ isopropylthio-p-galaktosidázy. Buňky se kultivují 18 hodin při 18 °C a sklidí se odstředěním. Resuspendovaná buněčná pasta se lyžuje pomocí homogenizace a nerozpustný materiál se odstraní odstředěním při 24000xg po dobu 1 hodiny. 6-His značený protein se ze supernatantu získá za použití matricové pryskyřice na bázi nitriloctové kyseliny chelatující nikl (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), která se promyje 20 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan-hydrogenchloridu, 20 miví imidazoiu, 0, 5M chloridu sodného při pH 8, 0, potom se vázaný protein eluuje za použití pufru obsahujícího 20 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan-hydrogenchloridu, 200 mM imidazolu, 0,15M chlorid sodný při pH 8,0. Eluované frakce obsahující 6-His protein se spojí a skladují se v alikvotních dílech při -80 °C v 10% glycerolu.
Každá nová dávka zásobního enzymu se při testu titruje pro určení koncentrace poskytující asi 90% inhibici aktivity PDH za podmínek testu. V typické dávce se zásobní enzym zředí na 7,5 μg/ml.
Při testu aktivity nových sloučenin se sloučeniny zředí 10 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a 10 μΐ se převede do jednotlivých jamek 96jamkových mikrotitračních destiček. Kontrolní jamky obsahují 20 μΐ 10% DMSO místo sloučeniny. 40 μΐ Pufru obsahujícího 50 mM fosforečnanu draselného jako pufru při pH 7,0, 10 mM ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)-Ν,Ν,N,N-tetraoctové kyseliny (EGTA), 1 mM benzamidinu, 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF), 0,3 mM tosyl-L-lysinchlormethylketonu (TLCK), 2 mM dithiothreitolu (DTT) , rekombinantní rPDHKII a sloučeniny se inkubují v přítomnosti kinázy PDH 45 minut při teplotě • * ♦ ·
místnosti. Pro určení maximální rychlosti reakce PDH se připraví kontrolní série jamek obsahujících 10% DMSO místo sloučeniny a nepoužije se rPDHKII. Aktivita PDH kinázy se potom iniciuje přidáním 0,5 μΜ ATP, 2 mM chloridu hořečnatého a 0,04 U/ml PDH (PDH z prasečího srdce Sigma P7032) v celkovém objemu 50 μΐ a destičky se inkubují při teplotě místnosti dalších 45 minut. Zbytková aktivita PDH se potom určí přidáním substrátů (2,5 mM koenzymu A, 2,5 mM thiaminpyrofosfátu (kokarboxyláza), 2,5 mM pyruvátu sodného, 6mM NAD v celkovém objemu 8 0 μΐ a destičky se inkubují 90 minut při teplotě místnosti. Produkce redukované NAD (NADH) se stanoví měřením optické hustoty při 340 nm za použití spektrofotometru pro odečítání destiček. Hodnoty ED50 pro testované sloučeniny se určí obvyklým způsobem za použití výsledků získaných z 12 koncentrací sloučeniny.
(b) In vitro zvýšení aktivity PDH v izolovaných primárních buňkách
Pomocí tohoto testu se určí schopnost sloučenin stimulovat oxidaci pyruvátu v primárních hepatocytech krys.
Hepatocyty se izolují pomocí dvoukrokového způsobu štěpení kolagenázou popsaného v Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13,
29-33) a umístí se do šestijamkových kultivačních destiček (Falcon Primaria) při 600000 životaschopných 'buňkách na jamku v médiu Eagle modifikovaném podle Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) obsahujícím 10% fetální telecí sérum (FCS), 10% penicillin/ streptomycin (Gibco BRL) a 10% neesenciální aminokyseliny (NEAA, Gibco BRL). Po 4 hodinách inkubace při 37 °C v 5% oxidu uhličitém se médium nahradí Minimum Essential Medium (MEM, Gibco BRL) obsahujícím NEAA a penicillin/streptomycin jako výše a dále lOnM dexamethason a lOnM insulin.
Další den se buňky promyjí fosfátem pufrovaným salinem (PBS) a médium se nahradí 1 ml Krebsova roztoku pufrovaného HEPES • *
(25mM HEPES, 0,15M chlorid sodný, 25 mM hydrogenuhličitan sodný, 5 mM chlorid draselný, 2mM chlorid vápenatý, lmM síran horečnatý, 1 mM dihydrogenfosforečnan draselný) obsahujícím sloučeninu, která se má testovat v požadované koncentraci v 0,1/ DMSO. Kontrolní jamky obsahují pouze 0,1% DMSO a minimální odezva se určí za použití reakce 10 μΜ známé aktivní sloučeniny. Po preinkubační době 40 minut při 37 “C v 5 % oxidu uhličitého se buňky pulsují pyruvátem sodným na konečnou koncentraci 0,5 mM (obsahující 1-14C pyruvát sodný (Amersham product CFA8S) 0,18Ci/mmol) 12 minut. Médium se potom odstraní a převede do zkumavky, která se okamžitě uzavře zátkou obsahující zavěšenou centrální jamku. Absorbent ve středu jamky se nasytí 50 % fenyieLnylaminu a CO2 v médiu uvolněným přidáním 0,2 μΐ 60% (hmotnost/objem) kyseliny chloristé (PCA). Uvolněný 14CO2 zachycený na absorbentu se určí pomocí scintilačního odečtení kapaliny. Hodnoty ED50 pro testovanou sloučeninu se určí běžným způsobem za použití výsledků získaných ze 7 koncentrací sloučeniny.
(c) In vivo zvýšení aktivity PDH
Schopnost sloučenin zvýšit aktivitu PDH v příslušných tkáních u krys se může určit za použití testu popsaného dále. Typicky se vzrůst podílu PDH v jeho aktivní, nefosforylované formě může určit ve svalu, srdci, játrech a adiposové tkáni po jednom podání aktivní sloučeniny. Lze předpokládat, že to po opakovaném podávání sloučeniny povede ke snížení hladiny glukózy v krvi. Například jedno podání DCA, což je sloučenina, o které je známo, že aktivuje PDH inhibicí PDH kinázy (Whitehouse, Cooper and Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774) při 150 mg/kg, intraperitoneálně, zvýší podíl PDH v její aktivní formě (Vary a kol. (1988) Circ. Shock 24, 3-18) a opakované podávání vede k významnému snížení množství glukózy v plazmě (Evans a Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300).
to· ·· ·· to · · · · • «to *
Skupiny krys o hmotnosti 140 až 180 g se ošetří jednou dávkou nebo několika dávkami příslušné sloučeniny pomocí žaludeční sondy v příslušném vehikulu. Kontrolní skupina krys se léčí pouze vehikulem. V určenou dobu po posledním podání sloučeniny se zvířata termicky anestetizuji, tkáně se vyjmou a zmrazí se kapalným dusíkem. Pro určení aktivity PDH se vzorky svalů před homogenizací roztrhají pod kapalným dusíkem v homogenizéru Polytron po dobu 30 sekund v 4 objemech pufru obsahujícího 40 mM fosforečnanu draselného pH 7,0, 5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1 % Triton X-100, 10 mM pyruvátu sodného, 10 μΜ fenylmethylsulfonylchloridu (PMSF) a 2 pg/ml (každého) leupeptinu, pepstatinu A a aprotininu. Extrakty se před testem odstředí. Část extraktů se zpracuje PDH fosfatázou připravenou z prasečích srdci způsobem popsaným v Siess a Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 μΐ extraktu, 40 μΐ fosfatázy (zředění 1:20), v konečném objemu 125 μΐ obsahujícím 25 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého. Aktivita neošetřených vzorků se porovná s aktivitou takto připravených defosforylovaných extraktů. Aktivita PDH se testuje pomocí způsobu popsaného v Stansbie a kol., (Biochem. J. (1976) 154, 225). 50 μΐ Extraktu se inkubuje s 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM thiaminpyrofosfátu (TPP) a 1,5 mM pyruvátu sodného v přítomnosti 20 μg/ml p-()-aminofenylazi)benzensulfonové kyseliny (AABS) a 50 mU/ml arylamintransferázy (AAT) v pufru obsahujícím 100 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu, 0,5 mM EDTA, 50 mM fluoridu sodného, 5 mM 2-merkaptoethanolu a 1 mM chloridu horečnatého pH 7,8. AAT se připraví z holubích jater pomocí způsobu popsaného v Tábor a kol., J. Biol. Chem. (1953) 204, 127. Rychlost vzniku acetylCoA se určí pomocí rychlosti redukce AABS, která se indikuje zvýšením optické hustoty při 460 nm.
Vzorky jater se připraví v podstatě podobným způsobem kromě toho, že se z extrakčního pufru vyloučí pyruvát sodný a přidá se při inkubaci fosfatázy při konečné koncentraci 5 mM.
··
Léčení živočichů aktivními sloučeninami vede ke zvýšení aktivity komplexu PDH v tkáni. Toto se indikuje zvýšením množství aktivní PDH (určí se pomocí aktivity neošetřeného extraktu jako procentuální hodnoty celkové aktivity PDH ve stejném extraktu po ošetření fosfatázou).
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu vzorce I, která je definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem.
Kompozice může být ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tableta nebo tobolka, pro parenteráiní injekci (včetně nitrožilní, subkutánní, mezisvalové, intravaskulární nebo infuzní formy) například jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro místní podávání, například jako mast nebo krém nebo pro rektální podávání, například jako čípek. Obecně se mohou kompozice připravit běžným způsobem za použití běžných přísad.
Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou s výhodou přítomny v jednotlivé dávkovači formě. Sloučeniny se budou běžně podávat teplokrevnému živočichovi v jednotkové dávce 5 až 5000 mg na čtverečný metr plochy těla živočicha, t j. asi 0,1 až 100 mg/kg. Předpokládá se jednotlivá dávka například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a tato dávka běžně poskytuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotlivá dávková forma, jako je tableta nebo tobolka bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg aktivní složky.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester, která je definovaná výše pro použití při léčení člověka nebo zvířete.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu zvyšují aktivitu PDH a jsou proto zajímavé pro svůj účinek na snížení glukózy v krvi.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester, pro použití jako léčivo.
Obvykle je to sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester, pro použití jako léčivo pro zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Zejména je to sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester, pro použití jako léčivo pro léčení diabetů mellitu u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu podle předkládaného vynálezu je to zejména sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester, pro použití jako léčivo pro léčení diabetů mellitu, onemocnění periferních cév a ischémie myokardu u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dalším aspektem podle předkládaného vynálezu, je tedy použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, při přípravě léčiva pro použití při zvyšování aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, při přípravě léčiva pro použití při léčení diabetů mellitu u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
φφ φφ ·· ·* ·* ·* • · φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφφ φ ·* ϊ · ··· · ·· φφφφφφ φφφφφφ φφφφφφ
Další aspekt podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, při přípravě léčiva pro použití při léčení diabetů mellitu, onemocnění periferních cév a ischémie myokardu u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob dosažení zvýšení aktivity PDH u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, kdy tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, která je definovaná výše, tomuto živočichovi.
Podle dalšího aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje způsob léčení diabetů mellitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, kdy tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, která je definovaná výše, tomuto živočichovi .
Podle dalšího aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje způsob léčení diabetů mellitu, onemocnění periferních cév a ischémie myokardu u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, kdy tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, která je definovaná výše, tomuto živočichovi.
Jak bylo uvedeno výše, velikost dávky potřebná pro terapeutickou nebo profylaktickou léčbu konkrétního onemocnění se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání a závažnosti onemocnění, které se má léčit. S výhodou se použije denní dávka 1 až 50 mg/kg. Denní dávka se však bude nutně mě68 ·· φφ φφ φφ φφ ·· • · · φ φ · · φ · φ · · • Φ* φφ Φφφ φ φ φ φφφ φ φ ·· · φ • ΦΦ φφφ φφφ ···· ·· φφ Φ·ΦΦ φφ φφφ» nit v závislosti na léčeném pacientovi, konkrétním způsobu podávání a závažnosti onemocnění, které se má léčit. Optimální dávku tedy určí lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Zvýšení aktivity PDH popsané výše se může použít pří samostatné terapii nebo může být zahrnuto do léčby jednou nebo více dalšími látkami a/nebo terapiemi. Tato společná léčba se může provádět současným, následným nebo odděleným podáváním jednotlivých složek léčby. Například léčení diabetů mellitu pomocí chemoterapie může zahrnovat následující hlavní kategorie léčby:
i) insulin;
ii) činidla pro sekreci insulinu navržená pro stimulaci sekrece insulinu (například glibenclamide, tolbutamide, další sulfonylureázy) ;
iii) orální hypoglykemická činidla, jako je metformin, thiazolidindiony;
iv) činidla navržená pro snížení absorpce glukózy ze střev (například acarbose);
v) činidla navržená pro léčení komplikací prodloužené hyperglykemie;
vi) další činidla používaná pro léčení mléčné acidemie;
vii) inhibitory oxidace mastných kyselin;
viii) činidla pro snížená hladiny tuků;
ix) činidla používaná pro léčení koronárních srdečních onemocnění a onemocnění periferních cév, jako je aspirin, pentoxifyllin, cilostazol; a/nebo
x) thiamin.
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu zajímavé pro svou schopnost zvyšovat aktivitu PDH. Tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být proto vhodné pro léčení mnoha onemocnění, mezi která patří diabetes mellitus, onemocnění periferních cév (včetně přerušovaného kulhání), srdeční selhání a určité srdeční myopathie, ·« *» 99 ·· *· • 999 9 9 9 9 9 9 9 * · · ♦ « · 9 • 9 * 9*9 999 *·«« 99 99 9 99·» 99 9··9 ischemie myokardu, ischemie mozku a reperfuze, svalová slabost, hyperlipidemie, Alzheimerova nemoc a/nebo atheroskleróza. Alternativně mohou být tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné při léčení různých onemocněni, včetně onemocnění periferních cév (včetně přerušovaného kulhání), srdečního selhání a určitých srdečních myopathií, ischemie myokardu, ischemie mozku a reperfuze, svalové slabosti, hyperlipidemie, Alzheimerovy nemoci a/nebo atherosklerózy, zejména onemocnění periferních cév a ischemie myokardu.
Kromě použití v terapeutické medicíně jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli také vhodné jako farmakologické nástroje ve vývoji a standardizaci in vitro a in vivo testovacích systémů pro hodnocení vlivu látek zvyšujících PDH aktivitu u laboratorních zvířat, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást vývoje nových terapeutických činidel.
Předkládaný vynález bude dále ilustrován neomezujícími příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (eC); reakce se provádějí při teplotě místnosti, to znamená při teplotě 18 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, jako je argon;
(ii) organické roztoky se suší nad bezvodým síranem horečnatým; odpařování rozpouštědel se provádí za použití rotační odparky za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa; 4,5 až 30 mm/Hg) při teplotě lázně do 60 °C;
(iii) chromatografií se rozumí velmi rychlá chromatografie na silikagelu; tenkovrstvá chromatografie (TLC) se provádí na silikagelových destičkách; pokud se uvádí silikagelová kolona Mega Bond Elut, jedná se o kolonu obsahující 10 g nebo 20 g nebo 50 g silikagelu o velikosti částic 40 pm, kdy je silikagel obsažen v 60ml jednorázové stříkačce a nanesený porézním • *· · · · · * * _Λ ·»««·* · * * · * 70 4»4··· · 4 ·
4444 44 *· 4··· *· 4·«4 diskem, získanou od Varian, Harbor City, California, USA pod názvem „Mega Bond Elut SI; kdy ochrannou známkou je „Mega Bond Elut; kde je uvedena patrona Biotage, jedná se o patronu obsahující silikagel KP-SIL™, 60A, o velikosti částic 32-63 mM, od Biotage, divize Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended,
Charlottesville, VA 22902, USA;
(iv) pokud je uvedena kolona Chem Elut, znamená extrakční patronu „Hydromatrix pro adsorpci vodného materiálu, tj. polypropylenovou trubičku obsahující zatavenou, kalcinovanou, vysoce čistou křemelinu, která je pufrovaná na pH 4,5-9,0, obsahující filtrační materiál pro oddělení fází, používanou podle návodu výrobce, získanou od Varian, Harbor City, California, USA pod názvem „Extube, Chem Elut; kdy „Extube je registrovaná ochranná známka společnosti International Sorbent Technology Limited;
(v) pokud je uvedena kolona ISOLUTE, znamená to „iontoměničovou extrakční patronu pro absorpci bazických nebo kyselých látek, tj. polypropylenovou tribičku obsahující speciální iontoměničový sorbent o vysoké čistotě, kdy povrch má pH asi 7, obsahující filtrační materiál pro rozdělení fází, používanou podle návodu výrobce, získanou od Varian, Harbor City, California, USA pod názvem „Extube, Chem Elut, ISOLUTE; kdy „Extube je registrovaná ochranná známka společnosti International Sorbent Technology Limited;
(vi) obecně se průběh reakcí sleduje pomocí TLC a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci;
(vii) cílové produkty mají uspokojivá spektra nukleární magnetické resonance (NMR) a/nebo hmotová spektra;
(vii) výtěžky jsou uvedeny pro ilustraci a nejedná se nutně o maximální výtěžky, které by bylo možné získat při pečlivém • · • · • · vývoji způsobu; pokud bylo potřeba více produktu, postupy se opakovaly;
(ix) NMR údaje jsou uvedeny ve formě hodnot delta pro hlavní diagnostické protony a jsou uvedeny v částech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, jsou měřena při 300 MHz za použití (pokud není uvedeno jinak) perdeuterodimethylsulfoxidu (DMSO-6e) jako rozpouštědla, mezí další rozpouštědla patří deuterovaný chloroform - CDC13 a deuterovaná kyselina octová AcOH-Óí; interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz; Ar znamená aromatický proton;
(x) chemické symboly mají své obvyklé významy; používají se jednotky a symboly SI;
(xi) snížený tlak je uvedený jako absolutní tlak v Paškálech (Pa) ; zvýšený tlak je uvedený jako přetlak v barech (paškálech) ;
(xii) poměry rozpouštědel jsou uvedeny jako objemové ve smyslu objem:objem (v/v);
(xiii) hmotová spektra (HS) se měří při energii elektronů 70 elektronvoltů v módu chemické ionizace (Cl) za použití přímo exponované sondy; pokud je to v textu naznačeno, ionizace se provádí pomocí nárazu elektronu (El), ostřelování rychlými atomy (FAB) nebo elektronsprejem (ESP); jsou uvedeny hodnoty m/z; obecně jsou uvedeny pouze ionty uvádějící původní hmotu a pokud není uvedeno jinak, je uvedena hodnota (M-H);
(xiv) Oxon je ochranná známka E.I. du Pont de Nemours and Co., Inc., a znamená peroxymonosíran draselný;
(xv) Používají se následující zkratky: ether diethylether;
DMF Ν,Ν-dimethylformamid;
DMA N,N-dimethylacetamid;
TFA | kyselina trifluoroctová; |
NMP | N-methylpyrrolidin-2-on; |
SM | výchozí látka; |
DMSO | dimethylsulfoxid; |
EtOAc | ethylacetát; |
MeOH | methanol; |
EtOH | ethanol; |
DCM | dichlormethan; a |
THF | tetrahydrofuran; |
(xvi) pokud je na začátku názvu sloučeniny uvedena stereochemie (R) nebo (S) , znamená to, pokud není uvedeno jinak, že uvedená stereochemie se týká centra -NH-C (0)-C* (Me) (CF3) (OH) , jak je uvedeno ve vzorci I.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (R)-N- (2,3-Dichlor-4-ethylsvlfinylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 0,23 g (R)-N-[2,3-dichlor-4-ethylsulfanylfenyl]-2hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 1) a
0,018 g d-10-kafrsulfonové kyseliny v 10 ml chloroformu se přidá 2,4 ml 5,5M roztoku t-butylhydroperoxidu v děkanu a směs se míchá 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 50 % ethylacetátu v isohexanu za získání 0,22 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR (CDC13 + 1 kapka DMSO): 1,21-1,28 (m, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,77-2,89 (m, 1H), 3,04-3,16 (m, 1H), 7,14 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,73 (s, 1H); m/z: 376.
Příklady 2 až 8
Postupem podle příkladu 1 a za použití odpovídajících výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
21 | (R)-N-[4-Methylsulfinyl3-fluor-2-chlorfenyl]-2hydroxy-2-methyl-3,3, 3trifluorpropanamid | 1,62 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 7,71-7,76 (m, 1H), 8,04-8,10 (m, 1H) , 9,94 (šs, 1H) | 346 | met 12 |
(R)-N-[4-Ethylsulfinyl3-fluor-2-chlorfenyl]-2hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,08 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 1H) , 3,08-3,22 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,97 (šs, 1H), 9,05-8,09 (m, 1H,, 9,94 (šs, 1H) | 360 | met 27 | |
(R)-N-[4-Ethylsulfinyl3-jod-2-chlorfenyl]-2hydroxy-2-methyl-3,3, 3trifluorpropanamid | 1,09 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,71-2,85 (m, 1H), 3,07-3,19 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) | 468 | met 28 | |
51 | (R)-N-[4-Methylsulfinyl2,3-dichlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3, 3trifluorpropanamid | 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,9 (S, 1H) | 362 | met 33 |
63 | (R)-N- [2-Chlor-3-(1-oxothiomorfolino)-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 2,833,02 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 4,19-4,28 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (šs, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,95 | 461 | př. 72 |
74 | (R)-N-[2-Chlor-3-(1-oxothiomorfolino)-4-(ethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3, 3-trifluorpropanamid | 1,13 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,85-2,89 (m, 6H), 3,43-3,50 (kv, 2H), 4,17-4,27 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (šs, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,96 (šs, 1H) | 475 | př. 65 |
8J | (R)-N-[2-Chlor-3-(1-oxothiomorfolino)-4-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,17-1,25 (m, 6H), 1,62 (s, 3H) , 2,87 (Šm, 6H), 3,71-3,80 (m, 1H), 4,19-4,23 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,11 (šs, 1H), 8,26-8,31 (m, 1H), 9,95 (šs, 1H) | 489 | pr. 73 |
1produkt se získá tak, že se ke zbytku po odpaření přidá dichlormethan a směs se filtruje.
2produkt je směsí dvou diastereoisomerů, příklad 4 je méně polární diastereoisomer.
3zbytek se čistí na 8g silikagelové patrone Biotage za eluce směsí 3 % methanolu v dichlormethanu.
^zbytek se čistí na 8g silikagelové sadě patroně za eluce směsí 10 % methanolu v ethylacetátu.
Příklad 9 (R) -N- (2,3-Dichlor-4-ethylsulfonylfenyl) -2-hydroxy-2~methyl3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 1,88 g (R)-N-[4-ethylsulfanyl-2,3-dichlorfenyl]-2hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 1) v 26 ml ledové octové kyseliny se přidá ±5 ml 30% roztoku peroxidu vodíku ve vodě a směs se zahřívá 1,5 hodiny na 95 °C a pak se ochladí. Pak se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje čtyřikrát 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 50 % ethylacetátu v isohexanu za získání 1,71 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 1,1 (t, 3H) , 1,61 (s,
3H), 3,5 (kv, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,31 (d, 1H); m/z: 392.
Příklady 10 až 26
Postupem podle příkladu 1 a za použití odpovídajících výchozích látek se připraví následující sloučeniny.
Př. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
10 | (R)-N-(3-Acetamido-2chlor-4-{4-fluorfenylsulfonyl}fenyl)-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 7,47 (t, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,09 (šs, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,81 (šs, 1H), 9,9 (šs, 1H) | 481 | met 11 |
♦ · · ·
MM
Př. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
11 | (R)-N-(2-Chlor-3fluor-4-í4-fluorfeny lsulfonyl}fenyl)-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,6 (s, 3H), 7,53 (t, 2H) , 7,99-8,2 (m, 5H), 10,0 (šs, 1H) 1,62 (S, 3H), 3,663,74 (m, 4H), 4,82 (t, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,99 (šs, 1H) 0,81 (t, 3H), 1,31-1,52 (m, 2H) | 442 | met 2 |
121 | (R)-N-[4-(2-Hydroxyethylsulfonyl)-2, 3dichlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,62 (s, 3H), 3,503,69 (m, 2H), 3,763,84 (m, 1H) | 408 | př. 44 |
13 | (R)-N-[4-(2-Hydroxyn-butylsulfonyl)-2, 3dichlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 0,81 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25-8,29 (m, 1H), 10,01 (s, 1H) | 436 | met 34 |
14 | (R)-N-(4-Mesyl-3fluor-2-chlorfenyl)2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,62 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,84-7,90 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,01 (šs, 1H) | 362 | př. 2 |
15 | (R)-N-(4-Ethylsulfonyl-3-fluor-2-chlorfenyl)-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,16 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,38-3,46 (q, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,08 (šs, 1H) | 376 | met 27 |
16 | (R)-N-(4-Ethylsulfonyl-3-jod-2-chlorfenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,12 (t, 3H) , 1,61 (s, 3H), 3,51-3,58 (kv, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,36 (d, 1H) | 484 | př. 4 |
17 | (R) -N-{ 2,3-Dichlor-4[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 7,60 (d, 2H); 7,95 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (dd, 2H), 10,0 (s, 1H) | 511 | met 36 |
• * ·
Ί6
Př. | Sloučenina | NMR | m/ z | SM |
18 | (R) -N-{ 2-Chlor-3fluor-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,65 (d, 2H); 8,05 (d, 2H), 8,058,15 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) | 495 | met 5 |
19 | (R)-N-[2-Methyl-3fluor-4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,50 (t, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,66 (šs, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,02 (m, 2H), 9,94 (šs, 1H) | 422 | met 43 |
20 | (R)-N-(2~Methyl-3chlor-4-[4-fluorfenyl]sulfonylfenyl)-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 7,46 (t, 2H), 7,60 (šs, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 10,03 (šs, 1H) | 438 | met 44 |
21 | (R)-N-(2-Methyl-3fluor-4-[4-N,N-dimethylkarbamoyl-fenyl]sulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3, 3trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,66 (m, 4H), 7,98 (m, 3H), 9,90 (šs, 1H) | 475 | met 52 |
22 | (R)-N-[2-Chlor-3(1,1-dioxothiomorfolino)-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy2-methyl-3, 3, 3-trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 3,20- 3.24 (m, 2H), 3,253,39 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,89-4,01 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,08 (šs, 1H), 8.24 (d, 1H), 9,96 (šs, 1H) | 477 | př. 72 |
23 | (R)_N-[2-Chlor-3-(1, 1 -dioxothiomorfolino)4-(ethylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,15 (t, 3H) , 1,61(s, 3H), 3,20-3,30 (m, 6H), 3,42-3,49 (q, 2H), 3,87-3,94 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (šs, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,95 (šs, 1H) 1,19-1,23 (m, 6H), | 491 | př. 65 |
24 | (R)-N-[2-Chlor-3-(1,1 -dioxothiomorfolino)4- (isopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3, 3-trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 3,243,37 (m, 6H), 3,623,71 (m, 1H), 3,874,01 (m, 2H) , 7,91 (d, 1H), 8,12 (šs, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,95 (šs, 1H) | 505 | př. 73 |
• ·
Př. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
25^~ | (R) -N-{ 2-Fluor-3chlor-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl) fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,0(s, 1H) | 495 | met 37 |
261 | (R) -N-{ 2,3-Difluor-4[4-(N,N-dimethylkarbamoyl) fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,55 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,807,95 (m, 2H) , 8,00 (d, 2H), 10,10 (šs, 1 H) | 481 M+H+ | met 14 |
*k c | hladné reakční směsi se přidá voda a produkt se zís | ká fil |
traci.
Příklad 27 (R)-N-[2-Chlor-4-ethyJ.sulfonyl-3-hydroxyfenyl]-2-hydroxy2- methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Postupem podle metody 1 a za použití 2-chlor-4-ethylsulfonyl3- hydroxyanilinu (metoda 9) jako výchozí látky se získá sloučenina uvedená v názvu v 10% výtěžku ve formě pevné látky. NMR: 0,92 (t, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 3,25 (kv, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,85 (s, 1H) , 9,67 (s, 1H); m/z: 374.
Příklad 28 (R)-N-[2-Chlor-4-ethylsulfonyl-3-methylsulfanylfenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K míchanému roztoku 0,60 g (R)-N-[2,3-dichlor-4-ethylsulfonylfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad
9) v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,16 g methanthiolátu sodného. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu, pak se přidá 0,27 g methanthiolátu sodného a zahřívání pokračuje dalších 18 hodin. Reakční směs se nechá ochladnout, přidá se 150 ml ethylacetátu a směs se promyje 4x100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se. Těkavé podíly se odstraní • ·
A ····*· · · ♦ f V 999999 9 9 9 »9 9 99 9999 odpařením a zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 40 % ethylacetátu v isohexanu za získání 0,114 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumovité látky. NMR (CDCI3) : 1,26 (t, 3H), 1,78 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H), 3,64 (kv, 2H) , 3,75 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8,67 (d, 1H), 9,44 (s, 1H); m/z: 404.
Příklad 29 (R)-N-{3-Acetamido-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethylamino)fenylsulf onyl ] fenyl}-2-hydroxy~2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 683 mg (R)-N-[3-acetamido-2-chlor-4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2—hyuroxy—2—methyl—3,3,3—trifluorpropanamidu (příklad 10), 177 mg (2 ekv.) ethanolaminu a 6 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá 24 hodiny v atmosféře argonu na 85 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbývající gumovitá látka se rozpustí v 10 ml methanolu a nalije na 5 g deaktivovaného silikagelu. Směs se zahustí a získá se volně tekoucí prášek, který se nanese na kolonu ISOLUTE s 50 g silikagelu. Chromatografické čištění za eluce směsí methanol/dichlormethan poskytne 247 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky. NMR (400 MHz) : 1,59 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,53 (kv, 2H) , 4,66 až 4,73 (t, 1H) , 6,62 (d, 2H) , 6,67 (t, 1H) , 7,0 (šs, 1H) , 7,44 (d, 2H) , 8,06 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H)-, 9,61 (šs, 1H) , 9,82 (šs, 1H); m/z 524 (M+H)+.
Příklad 30 (R)-N-[2-Chlor-3- (2-hydroxyethylamino)-4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 135 mg (R)-N-(2-chlor-3-fluor-4-{4-fluorfenylsulfonyl}fenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 11) v 1 ml NMP se přidá 47 mg (2,5 ekv.) ethanolaminu a směs se míchá a zahřívá na olejové lázni s teplotou 120 °C ·» v atmosféře argonu po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí a extrahuje se mezi 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ether {3 x 20 ml). Spojené etherové extrakty se promyjí 50 ml vody, vysuší a zahustí za získání gumovité látky. Tento zbytek se rozpustí ve směsi methanolu a díchlormethanu a nanese se na 1 g deaktivovaného silikagelu. Směs se pak zahustí za získání volně tekoucího prášku, který se nanese na kolonu ISOLUTE s 10 g silikagelu a chromatograficky se čistí za eluce směsí ethylacetát/isohexan za získání 50 mg
sloučeniny uvedené | v | názvu ve formě gumovité látky. NMR: | 1, 65 |
(s, 3H), 3,2 (m, | 2H) | , 3,42 (m, 2H), 4,92 (t, 1H) , 5,91 | (t, |
1H), 7,47 (t, 2H), | 7, | 89 (d, 1H), 7,96-8,08 (m, 3H), 9:85 | (šs, |
1 TT\ . — / « „ Λ O O x n ) t ul/ z. » u j * |
Příklad 31 (R)-N-{2-Chlor-3- (2-hydroxyethylamino) -4-[4-(2-hydroxethylamino) fenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako další produkt při izolaci směsi z příkladu 30 ve formě žluté pěny. NMR: (400 MHz): 1,6 (s, 3H) , 3,2 (m, 4H) , 3,52 (m, 4H) , 4,74 (t, 1H) ,
4,95 (t, 1H), 5,98 (t, 1H), 6,69 (d, 2H) , 6,76 (t, iH) , 7,62 (d, 2H), 8,0 (šs, 1H); m/z: 524.
Příklady 32 až 39
Postupem popsaným v příkladu 30 a za použití odpovídajících výchozích látek se získají následující sloučeniny:
• * ··
Př. | Sloučenina | NMR | m/ z | SM |
32 | (R) -N-{ 2-Chlor-3(2-hydroxyethylamino)-4-[4-(N,Ndimethylkarbamoyl)fenylsulfonylfenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H) , 3,13,15 (m, 2H) , 3,35-3,4 (m, 2H), 4,9 (dd, 1H) , 5,95 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,958,05 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (dd, 2H), 9,9 (s, 1H) | 536 | př. 18 |
33 | (R) -N-{ 2-Chlor-3(2,3-dihydroxypropylamino)-4-[4(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl]-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1.60 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 5, 10 (s, 1H), 5,95-6,00 (m, 1H), 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, i m τ λ r η λ r i_ λ ττ \ mj, —ο,υ-j 9,85 (s, 1H) | 566 | př. 18 |
34 | (R) -N-{ 2-Chlor-3(2-dimethylaminoethylamino)-4-[4(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 5,80-5,85 (m, 1H), 7,60 (d, 1H); 7,70 (d, 2H), 7,85-8,05 (m, 4H) , 9,95 (s, 1H) | 563 | př. 18 |
35 | (R) -N-{ 2-Chlor-3(2-methoxyethylamino)-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl] 2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | (CDC13) : 1,70 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H), 3,10 3H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,40 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 5,80 (dd, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,50 (d, 2H); 7,958,00 (4,3H), 8,15 (d,1H), 9,60 (s, 1H) | 550 | př. 18 |
36 | (R) -N-{ 2-Chlor-3thiomorfolino-4-[4(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3, 3,3trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 4H), 2,85 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 7,70 (d, 2H); 7,80 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) | 578 | př. 18 |
··
0
Př. | Sloučenina | NMR | m/ z | SM |
37 | (R)-N-(2-Methyl-3chlor-4-[4-(2-hydroxyethylamino)fenylsulfonyl]fenyl) -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,65 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H), 4,76 (t, 1H), 6,73 (d, 2H) , 6,81 (t, 1H) , 7,63 (m, 4H) , 8,13 (d, 1H), 10,04 (šs, 1H) | 479 | př. 20 |
38 | (R) -N-{ 2-Methyl-3(2-hydroxyethylamino)-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl] 2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,57 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,84 (S, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,36 (šs, 2H), 4,87 (šs, 1H), 5,51 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,73 (šs, 1H) | 516 | př. 21 |
39 | (R) -N-{ 2-Fluor-3(2-methoxyethylamino) -4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenyl sulfonyl] fenyl} -2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,55 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) , 3,00 (s, 3ii), 3,25 (s, 3H,, 3,30-3,50 (m, 4H), 6,15 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7,80 (d, 1H), 7,80 ,(s, 1H) , 7,90 (,d, 2H), 9,65 (šs, 1H) | 534 | Př. 26 |
Příklad 40 (R)-N-[2-Chlor-3-mesyl-4-(4-fluorfenylsulfonyl) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 222 mg (R)-N-(2-chlor-3-fluor-4-{4-fluorfenylsulfonyl}fenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3, 3,3-trifluorpropanamidu (příklad 11) a 62 mg methylthiolátu sodného ve 2 ml NMP se nechá reagovat 18 hodin při teplotě 120 °C v atmosféře argonu. Ochlazená reakční směs se roztřepe mezi 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 40 ml etheru, organická vrstva se oddělí a vodná se dvakrát extrahuje 40 ml etheru. Spojené etherové extrakty se promyjí 30 ml vody, vysuší a zahustí za získání a 242 mg žluté pevné látky, která je směsí tří složek. Tato pevná látka se 80 minut míchá a zahřívá na 100 °C ve 2 ml ledové octové kyseliny s přídavkem 0,42 ml (100 obj.) peroxidu vodíku. Reakční směs se pak extrahuje mezi 20 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 20 ml vody, vysuší a zahustí za to · ·· ·· to* ·· · · · * · · · · · to to·· · · · · · · získání gumovité látky. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a nanese na patronu Biotage se 40 g silikagelu. Směs se vymývá směsí 50 % ethylacetátu v isohexanu za získání 42 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR (CDC13 + 1 kapka DMSO; 500 MHz): 1,63 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 7,09 (t, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 7,76 (m, 2H) , 8,45 (d, 1H) , 8,89 (d, 1H) , 10,1 (šs, 1H); m/z 502.
Příklady 41 až 42
Následující tabulka uvádí další sloučeniny izolované z výše uvedené směsi:
Př. | Sloučenina | NMR (CDC13+1 kapka DMSO; 500 MHz | m/z | SM |
41 | (R)-N-[2-Chlor-3fluor-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1.6 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,46 (dd, 1H), 9.7 (šs, 1H) | 502 | př. 11 |
42 | (R)-N-[2-Chlor-3mesyl-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,65 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 7,4 (S, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,1 (šs, 1H) | 562 | př. 11 |
Příklad 43 (R)-N- [4-Ethylsulf onyl-3-methylsulfinyl-2-chlorfenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K míchajícímu se roztoku 0,636 g (R)-N-[4-ethyisulfonyl-3-methylsulfanyl-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 28) v dichlormethanu se přidá 0,17 g meta-chlorperoxybenzoové kyseliny. PO 1 hodině při teplotě místnosti se přidá dalších 0,14 g meta-chlorperoxybenzoové kyseliny a míchání pokračuje při teplotě místnosti dalších 16 hodin. Pak se přidá dalších 0,08 g meta-chlorperoxybenzoové kyseliny a po 30 minutách se přidá 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší a těkavé podíly se • a a* odstraní odpařením. Zbytek se chromatografíčky čistí na 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 80 % ethylacetátu v isohexanu za získání 0,55 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. NMR: 1,19 (t, 3H) , 1,62 (s, 3H) ,
3,14 (s, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 8,14 (šs, 1H) ,
8,45-8,49 (m, 1H), 10,11 (šs, 1 H); m/z: 420.
Příklady 44 až 47
Postupem popsaným v příkladu 43 a za použití odpovídajících výchozích látek se získají následující sloučeniny:
Př. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
44 | (R)-N-[2,3-Dichlor4-(2-hydroxyethylsulfinyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | (CDC13 + 1 kapka DMSO) 1,72 (s, 3H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,39-3,44 (m, 1H), 4,00-4,07 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,73 (šs, 1H) | 392 | met 54 |
45 | (R) -N-{ 2-Chlor-4ethylsulfonyl-3-[4(N,N-dimethylkarbaraoyl)fenylsulfinyl] fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,26-1,31 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,64-3,75 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,528,56 (m, 1H), 10,00 (šs, 1H) | 553 | př. 51 |
46 | (R)-N-{ 2-Chlor-3fluor-4-[4-(N,Ndimethylkarbamoyl) fenylsulfinyl] fenyl} -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 7,55 (d, 2H); 7,75 (d, 7,8-07,85 (m, 1H), 7,90-7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) | 479 | met 5 |
47 | (R)-N-[2,3-Dichlor4-mesylfenyl]-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,6 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 10,0 (s, 1H) | 378 | met 33 |
Příklad 48 (R) -N- (4-Mesyl-3-methylsulfanyl-2-chlorfenyl) -2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
4« β* ·· «V ·· ·Φ • · · Φ * ΦΦ Φ Φ · Φ ·Φ ΦΦ ΦΦΦ Φ >·«ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ ·Φ®·ΦΦ φφφ “ φ·φφ φ« ·· φ·»φ φφ φφφφ
Κ deoxygenovanému roztoku 0,20 g (R)-Ν-[4-mesyl-3-fluor-2chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 14) v 1 ml bezvodého NMP se přidá 48 mg methanthiolátu sodného. Reakční směs se přes noc zahřívá na 120 °C v atmosféře argonu. Pak se přidá dalších 50 mg methanthiolátu sodného a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje čtyřikrát 20 ml etheru. Etherové extrakty se spojí, promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na 8 g silikagelu na sadě Biotage za eluce směsí 3:7 ethylacetát/isohexan za získání 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. NMR: 1,62 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) ; 8,05 (d, 1H), 8,36 (d, 1H) ; m/z:
390.
Příklad 49 (R) -N-[4-Ethylsulfinyl-3-methylsulfanyl-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Ssloučenina uvedená v názvu se připraví z 0,223 g (R)-N-[4ethylsulfinyl-3-fluor-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamidu (příklad 3) postupem popsaným v příkladu 48 za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky (výtěžek 55 %) . NMR: 1,03-1,09 (m, 3H) , 1,61 (s, 3H) ,
2,41 (s; 3H), 2,71-2,82 (m, 1H) ; 3,08-3,20 (m, 1H) , 7,69 (d,
1H) , 7,96 (šs, 1H), 8,28-8,32 (m, 1H) , 9,92 (šs, 1H) , m/z:
388.
Příklad 50 (R)-N-{2-Chlor-3-(2-hydroxyethylthio) -4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl ) fenylsulfonyl ] fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid <4 «4 ·· ·· ·* »1 • * * · »44 4 4*4 4 4 44 · · 4 4 4 4 »««··· 4444 4 • 4 * 444 444 • >44 44 «4 4444 ·· 44*4
K roztoku 600 mg (R)-N-{2-chlor_3-fluor-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3, 3-trifluorpropanamidu (příklad 18) v 5 ml NMP se přidá 0,1 ml 2-hydroxyethanthiolu (0,1 ml) a 0,65 g methoxidu sodného a reakční směs se zahřívá přes noc na 120 °C v atmosféře argonu. Roztok se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného a třikrát se extrahuje 30 ml etheru. Etherové extrakty se spojí a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí hexan/ethylacetát za získání 60 mg (12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 1,60 (s, 3H), 2,60-2,65 {m, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H) , 3,10-3,20 (m, 2H) , 4,75 (dd, 1H) , 7,60 (d, 2H) ; 7,95 (d, 2H) , 8,05 (s, iH) , 8,35 (a,
1H) , 8,45 (d, 1H) , 9,95 (s, 1H); m/z: 553.
Přiklad 51 (R) -N-{4-Ethylsulfonyl-3-[4- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl) fenylsulfanyl] -2-chlorfenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K míchajícímu se roztoku 0,64 g (R)-N-[4-ethylsulfonyl-3-(4karboxyfenylsulfanyl)-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamidu (metoda 59) ve 20 ml dichlormethanu a dimethylformamidu (3 kapky) se přidá 0,25 ml- oxalylchloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a přidá se 1 ml 5,6M roztoku dimethylaminu v ethanolu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, vysuší a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na 50 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 1 až 3 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,67 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pěny. NMR (CDC13) 1,20 (t, 3H), 1,64 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 3,01 (s, 3H) ; 3,4186 ♦ »*·
3,48 (kv, 2H) , 5,37 (s, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 8,18 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,56 (s, 1H); m/z: 537.
Příklady 52 až 60
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v příkladu 51.
Př. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
52 | (R) -N-{ 2-Chlor-3- [4(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfanyl] -4-[4-(N,Ndimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydro- vu-O-mol-bvl-7 — trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H) , 2,80-3,00 <m, 12H), 7,40-7,50 (m, 4H); 7,60 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,95 (s, 1H) | 656 | met 76 |
531 | (R) -N-{ 2-Methyl-3chlor-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl) fenylsulfonyl] fenyl} 2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,59 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 10,01 (šs, 1H) | 491 | met 60 |
54 | (R) -N-{ 2-Methyl-3brom-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl) feny 1 sulfony 1 fenyl} -2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,06 (šs, 1H) | 535 | met 61 |
5515 | (R) -N-{ 2,3-Dichlor4-[4- (N-ethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,1 (t, 3H), 1,6 (s,. 3H), 3,3 (kv, 2H), 8,0 (S, 4H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 4H), 8,7 (t, 1H), 9,9 (s, 1H) | 511 | met 66 |
562 | (R) -N-{ 2,3-Dichlor4-[4-(N-ethyl-N-methylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | l,l(m, 3H) , 1,6 (s, 3H), 2.8 (s, 1H), 2,9 (s, 1H), 3,1 (kv, 1H), 3,5 (kv, 1H), 7,6 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 2H), 9,9 (S, 1H) | 525 | met 66 |
« ·
Př. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
572 | (R) -N-{ 2,3-Dichlor4-[ 4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl-karbonyl)fenylsulfonyl]fenyl) -2-hydroxy-2methyl-3,3,3trifluorpropanarnid | 1.6 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,3 <d, 1H), 4,9 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,1 1H), 8,4 (kv, 2H), 9,9 (s, 1H) | 553 | met 66 |
582 | (R) -N-{ 2,3-Dichlor4-[4-(N-methylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanarnid | 1.6 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 8,0 {s, 4H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 2H), 8.7 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) | 497 | met 66 |
592 | (R) -N-{ 2,3-Dichlor4- [4-(azetidin-1ylkarbonyl)fenylsulfonyl]fenyl] -2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,6 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (d, 211), 8,1 (s, 1H), 8,4 (kv, 2H), 9,9 (s, 1H) | 523 | met 66 |
602 | (R) -N-{ 2,3-Dichlor4-[4-(morfolinokarbonyl)fenylsulfonyl] fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanarnid | 1,6 (s, 3H) , 3,6 (m, 8H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (kv, 2H) | 553 | met 66 |
τρο chromatografii se získá olej,který se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se pak míchá s etherem.
2zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem směsi ethylacetát/hexan.
Příklad 61 (R) -N- {2-Chlor-3-amino-4- [ 4- (N,N-dimethylkarbamoyl) fenyl]sulfonylfenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanarnid
K suspenzi 305 mg (R)-N-{2-chlor-3-nitro-4-[4-{N,N-dimethylkarbamoyl)fenyl]sulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu v 0,25 ml vody se přidá 324 mg železa a 1 kapka koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 1 ml ethanolu. Směs se míchá 1,5 hodiny při 75 °C a pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Pak se přidá 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením. Reakce neproběhla do konce, proto se k suspenzi zbytku v 0,25 ml vody přidá 324 mg železa a 3 kapky koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 1 ml ethanolu. Směs se míchá 3 hodiny při 75 °C a pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Pak se přidá 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 4 % methanolu v dichlormethanu za získání 250 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,58 (s, 3H) , 2,81 {s, 3H), 2,95 (s, 3H) , 6,31 (s, 2), 7,60 (m, 3H) , 7,81 <d, 1H) , 7,96 (m, 3H) , 9,73 (šs, 1H), m/z 492.
Příklad 62 (R)-N-[4-(2-Aminopyrid-6-ylsulfonyl)-2,3-dichlorfenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 220 mg (R)-N-[4-{2-nitropyridyl}-6-sulfonyl-2,3-dichlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 71, 0,45 mmol), 272 mg práškového železa, 0,3 ml ethanolu, 0,11 ml vody 1 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá 1 hodinu na teplotu 75 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a pH se zvýší nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Pak se přidá ethylacetát a směs se filtruje přes křemelinu a důkladně promyje ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, nanese na kolonu Chem Elut a vymyje se ethylacetátem. Směs se dále chromatograficky čistí na koloně Mega Bond Elut za eluce gradientem 10 až 80 % ethylacetátu v hexanu za získání 115 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. NMR:
•4·· 44 *4 444«
1,6 (s, 3H), 6,4 (s, 2H), 7,0 (d, 1H) , 7,9 (t, 2H) , 8,0 (s, 1H), 8,3 (kv, 2H), 9,9 (s, 1H); m/z: 456.
Příklad 63 (R) -N- (2-Chlor-3-nitro-4-[ 4-N,N-dimethylkarbamoylfenylsulfonyl ] fenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 260 mg (R)-N-(2-chlor-3-nitro-4-[4-karboxyfenylsulfonyl]fenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu {metoda 62) v 15 ml dichlormethanu se přidá 0,07 ml oxalylchloridu a 2 kapky dimethylformamidu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v 15 ml dichlormethanu. Pak se přidá 0,6 ml 5,6M roztoku dimethylaminu v ethanolu a roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se extrahuje mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická fáze se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 324 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,58 (s, 3H), 2,83 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 7,66 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,08 (šs, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) ; m/z 522.
Příklad 64 (R) -N-[2-Chlor-3- (4-acetylpiperazin-l-yl) -4- (ethylsulfonyl) fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 2,0 g (3 ekv.) 1-acetylpiperazinu ve 3 ml bezvodého NMP se v atmosféře argonu přidají 2,0 g (R)-N-[ 2-chlor-3fluor-4-(ethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 15) a směs se 24 hodin míchá a zahřívá na 147 °C. Reakční směs se ochladí a extrahuje mezi 80 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a čtyřikrát 200 ml etheru. Spojené etherové extrakty se promyjí 204 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a zahustí za získání gumovité látky. Zbytek se chromatograficky čistí na 50 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 4 % methanolu v dichlormethanu za získání 0,895 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. NMR: 1,14 (t, 3H) , 1,61 {s, 3H) , 2,05 (s,
3H), 2,75-2,82 (m, 1H) , 2,94 (šm, 2H) , 3,25-3,44 (m, 3H) , 3,49-3, 56 (kv, 2H) , 3,85 (d, 1H) ; 4,39 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 8,07 (šs, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,94 (šs, 1H); m/z; 484.
Příklady 65 až 76
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v příkladu 64.
Př. | Sloučenina | NMR | m/z |
651 | (R)-N-[2-Chlor-3thiomorfolino-4(ethylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,15 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H) , 2,89-2,97 (m, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 2H) , 3,62-3,71 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (šs, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,90 (šs, 1H) | 459 |
662'3 | (R)-N-[2-Chlor-3(2-hydroxyethylamino)-4-(ethylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,10 (t, 3H) , 1,61 (s, 3H), 3,37-3,44 (m, 4H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,96 (t, 1H) , 5,97 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,84 (d, 1H) , 8,06 (šs, 1H) , 9,92 (šs, 1H) | 417 |
674'5 | (R)-N-[2-Chlor-3benzylamino-4(ethylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | (CDC13) 1,07 (t, 3H) , 1,78 (s, 3H), 2,64-2,71 (kv, 2H), 3,72 (s, 1H), 4,58 (d, 2H), 6,02 (t, 1H), 7,30-7,34 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,35 (S, 1H) | 4 63 |
“68^ | (R)-N-[2-Chlor-3(karbamoylmethylamino)-4-(ethylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,08 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,36-3,41 (kv, 2H), 4,08 (d, 2H), 6,43 (t, 1H), 7,23 (šs, 1H), 7,60 (šs, 1H) , 7,66 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) , 8,06 (šs, 1H), 9,88 (šs, 1H) | 430 |
• · · »
Př. | Sloučenina | NMR | m/z |
69fl'^ | (R)-N-[2-Chlor-3(1-{4-acetyl)piperazinyl)-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,79-2,87 (m IH), 2,98 (šm, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,30-3,54 (m, 3H), 3,85 (d, IH) , 4,39 (d, IH), 7,96 (d, IH) , 8,09 (šs, IH), 8,22 (d, IH), 9,94 (šs, IH) | 470 |
703,8 | (R)-N-[2-Chlor-3morfolino-4-(methylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 2,80-2,84 (m 2H) , 3,41 (s, 3H), 3,64-3,68 (m, 4H), 3,81-3,83 (m, 2H), 7,94 (d, IH), 8,05 (šs, IH), 8,21 (d, IH), 9,96 (šs, IH) | 429 |
7 ^8» J-U ,11 | (R)-N-[2-Chlor-3(2-methoxyethylamino)-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,51-3,57 (m, 4H), 5,88 (t, IH), 7,73 (d, IH), 7,83 (d, IH), 8,05 (šs, IH), 9,90 (šs, IH) | 417 |
72®'12 | (R)-N-[2-Chlor-3(thiomorfolino)-4mesylfenyl]-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,61 (s, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,92-3,00 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,60-3,72 (m, 2H) , 7,93 (d, IH), 8,07 (šs, IH), 8,21 (d, IH), 9,94 (šs, IH) | 445 |
7 312'1 3 | (R)-N-[2-Chlor-3thiomorfolino-4(isopropylsulfonyl) fenyl]-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,17-1,22 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,13-3,19 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, IH), 7,90 (d, IH), 8,09 (šs, IH) , 8,26 (d, IH), 9,93 (šs, IH) | 473 |
74i3,1 4 | (R)-N-[2-Chlor-3(4-acetylpiperazin1-yl)-4-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropinamid | 1,17-1,24 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,71-2,78 (m, IH), 2,94 (šm, 2H), 3,22-3,30 (m, IH), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,82-3,93 (m, 2H), 4,39 (d, IH), 7,93 (d, IH) , 8,11 (šs, IH), 8,27 (d, IH) , 9,90 (šs, IH) | 498 |
753'13 | (R)-N-[2-Chlor-3morfolino-4-(isopropyisulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,16-1,22 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 2,74-2,79 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 4H), 3,80-3,83 (m, 2H), 3, 90-3, 97 (m, IH) , 7,91 (d, IH), 8,09 (šs IH), 8,25 (d, IH), 9,95 (šs, IH) | 457 |
• 9 9 *
Př. | Sloučenina | NMR | m/z |
7610'1 1,13 | (R)-N-[2-Chlor-3(2-methoxyethylamino)-4-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,15-1,23 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,53-3,58 (m, 4H), 4,06-4,12 (m, 1H), 5,98 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,09 (šs, 1H), 9,89 (šs, 1H) | 445 |
*zbytek sechromatograficky čistínasilikageluzaelucesměsí až 50 % ethylacetátu v isohexanu 2použije se 1,5 ekv. ethanolaminu, 120 °C, 3 hodiny 3zbytek se chromatograficky čistí na 8 g silikagelu na patrone
Biotage za eluce směsí 1:1 ethylacetát:isohexan 4použije se 1,5 ekv. benzylaminu, 110 °C, 3 hodiny 5zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí až 40 % ethylacetátu v isohexanu 6použijí se 3 ekv. hydrochloridu glycinamid a 3 ekv. triethylaminu, 120 °C, 24 hodin 'zbytek se chromatograficky čistí na 8 g silikagelu na patroně
Biotage za eluce ethylacetátem svýchozí látkou je produkt příkladu 14 9zbytek se filtruje po chromatografii z horkého ethylacetátu 10použije se 1,5 ekv. methoxyethylaminu, 120 °C, 3 hodiny 11zbytek se chromatograficky čistí na 8 g silikagelu na patroně
Biotage za eluce směsí 40 % ethylacetátu v isohexanu 12zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí až 50 % ethylacetátu v isohexanu 13výchozí látka: produkt příkladu 80 14po chromatografii se zbytek rekrystalizuje z methanolu
Příklad 77 (R)-N- [2-Chlor-3-fenoxy-4-(ethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy2~methyl-3,3,3-trif luorpropanamid
K míchané suspenzi 0,150 g fenolu a 0,220 g bezvodého uhličitanu draselného ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,308 g (R)-N-[2-chlor-3-fluor-4-(ethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 15). Reakční směs se zahřívá 17 hodin na 150 °C v atmosféře argonu, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Pak se přidá 50 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje čtyřikrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, oddělí se, vysuší se a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na 8 g silikagelu na patroně Biotage za eluce směsí 40 % • · ·· ·* φ φ φφ Φφ • * « φ φ · » φ · «φ * ethylacetátu v isohexanu za získání 0,073 g sloučeniny uvedené
v názvu | ve formě žluté | pěny. | NMR (CDC13) : | 1,18 | (t, | 3H) , | 1, 69 |
(s, 3H), | 3,23-3,30 (kv, | 2H) , | 3,48 (s, 1H), | 6,78 | (d, | 2H) , | 7,02 |
{t, 1H), | 7,24 (t, 2H), | 7,97 | (d, 1H), 8,50 | (d, | 1H) , | 9,24 | (šs, |
1H); m/z | : 450. |
Přiklad 78 (R) -N- [2-Chlor-3-methoxy-4- (ethylsulfonyl) fenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-chlor-3-methoxy4-ethylsulfonylanilinu (metoda 10) postupem popsaným u metody
11. | získá se | výtěžek 19 % ve | fonite pevné | ' Ί X Ί A 1, . . Uiie xa u · | wMn |
(CDC13) : 1:15 | (t, 3H), 1,71 (s, | 3H), 3,27-3, | 34 (kv, 2H), | 3,57 | |
(s, | 1H), 3,98 | (s, 3H), 7,81 (d, | 1H), 8,36 | (d, 1H), 9,24 | (s, |
1H) ; | m/z: 388. |
Přiklad 79 (R) -N- [2-Chlor-3-methylsulfanyl-4- (isopropylsulfonyl) fenyl] 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K míchajícímu se roztoku 0,862 g (2R)-N-[2-chlor-3-fluor-4(isopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 80) ve 3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá 0,309 g methanthiolátu sodného. Reakční směs se zahřívá 20 hodin na teplotu 128 °C. Reakční směs se nechá ochladnout, přidá se 100 ml ethylacetátu a směs se promyje dvakrát 50 ml vody, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání oleje. Olej se rozpustí ve 100 ml etheru a promyje se 50 ml solanky. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání pěny, která se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan za získání 0,495 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR 1,20 (m; 6H) ,
1,60 (s; 3H) , 2,46 (s, 3H) , 4,14 <m, 1H), 8,00 (d; 1H) ; 8,39 (d, 1H); m/z 418 .
Příklad 80 (2R) -N-[2-Chlor-3-fluor-4- (isopropylsulfonyl) fenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 1,21 g (2R)-N-[2-chlor-3-fluor-4-(isopropylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3, 3-trifluorpropanamidu (metoda 80) ve 20 ml ledové octové kyseliny se přidá 20 ml (100 obj.) peroxidu vodíku a směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě 100 °C. Pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje se 50 ml vod, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 1,196 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,20 (d, 6H) , 1,60 (s, 3H) , 3,50 (m, 1H) , 7,83 (t, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 9,99 (s, 1H) ; m/z 390.
Příklad 81 (R)~N-{2-Chlor-3-methylsulfanyl-4-[4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 300 mg (0,6 mmol) (R)-N-{2-chlor-3-fluor-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamidu (příklad 18), 135 mg methanthiolátu sodného a 5 ml DMA se míchá přes noc při teplotě 100 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší prolitím kolonou Chem Elut za eluce ethylacetátem. Stáním vznikne 100 mg bezbarvých jehlovitých krystalů sloučeniny uvedené v názvu, která se oddělí filtrací a promyje hexanem. NMR:
1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 2,8 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H); m/z 523.
Přiklad 82 (R) -N-{2-Chlor-3-methylsulfanyl-4- [4- (N-methyl-N-ethylkarbamoyl) fenylsulf onyl ] fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Postupem popsaným v příkladu 81 se nechá reagovat 290 mg (0,57 mmol) (R)-N-{2-chlor-3-fluor-4-[4-(N-methyl-N-ethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3, 3,3-trifluorpropanamidu (příklad 83) s 1,5 mmol methanthiolátu sodného. Zbytek se chromatograf icky čistí na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 100 % ethylacetátu v hexanu za získání 220 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 1,1 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H) , 2,9 (d, 3H) , 3,1 (d, 1H) , 3,5 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H) , 8,1 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z 537.
Příklad 83 (R) -N-{2-Chlor-3-fluor-4-[4- (N-methyl-N-ethylkarbamoyl) fenylsulfonyl] fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 370 mg (0,77 mmol) (R)-N-{2-chlor-3-fluor-4-[4-(N-methylN-ethylkarbamoyl )fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 85), 5 ml ledové octové kyseliny a 1,8 ml peroxidu vodíku se míchá 3 hodiny při 95 °C. Pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a nanese se na kolonu Chem Elut a vymývá se ethylacetátem za získání 400 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 1,2 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8
(d, 3H), 3,1 <d, 1H), 3,5 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H) ,
8,1 (t, 1H), 8,2 (d, 1H); m/z 509.
Příklad 84 (R) -N-{2-Chlor-3-fluor-4-[4- (N-ethylkarbamoyl) fenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2-methy 1-3,3,3-trif luorpropanamid
Směs 90 mg (R)-N-{2-chlor-3-fluor-4-[4-(N-ethylkarbamoyl)fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3, 3,3-trifluorpropanamidu (metoda 86), 1,3 ml ledové octové kyseliny a 0,4 5 ml roztoku peroxidu vodíku se zahřívá 3 hodiny za míchání na teplotu 95 ’C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, oddělí se a promyje vodou a pak se vysuší prolitím kolonou Chem Elut za eluce ethylacetátem. Výsledný roztok se odpaří do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 20 až 70 % ethylacetátu v hexanu za získání 80 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 1,1 (t, 3H) , 1,6 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 8,1 (m, 6H) , 8,7 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) ; m/z 495.
Příprava výchozích látek
Výchozí látky výše uvedených příkladů jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví standardními postupy ze známých látek. Následující reakce jsou neomezujícími příklady příprav některých výchozích látek použitých v reakcích uvedených výše.
Metoda 1 (R) -N- (2,3-Dichlor-4-ethylsulfanyl fenyl) -2-hydroxy-2-methyl3.3.3- trifluorpropanamid
K míchající se suspenzi 1,37 g (R)-(+)-2-hydroxy-2-methyl3.3.3- trifluorpropanové kyseliny (metoda 25) v 10 ml dichlor97 methanu obsahující 1 kapku dimethylformamidu se přidá 0,75 ml oxalylchloridu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá k roztoku 1,92 g 4-ethylsulfanyl-2,3-dichloranilinu (metoda 7) a 2,0 g 2,6-difenylpyridinu v 50 ml dichlormethanu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 20 % ethylacetátu v isohexanu za získání 2,12 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDC13) 1,35 (t, 3H) , 1,76 (s, 3H), 2,97 (kv, 2H), 3,61 (s, 1H), 7,22 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,91 (s, 1H); m/z: 360 .
Metody 2 až 5
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 1, ale místo
2,6-difenylpyridinu se použije 2,6-di-t-butylpyridin.
Met | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
2 | (R)-N-(2-Chlor-3-fluor4-{ 4-fluorfenylsulfanyl} fenyl)-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 410 | met 19 | |
3 | (R)-N-[3-Nitro-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | (CDCI3) 1,77 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,27 (s, 1H) | 311 | met 8 |
4 | (R)-N-[4-Jod-2,3-dichlorfenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,6 (s, 3H), 7,7 (d, 1H), 7, (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) I | 426 | met 49 |
5 | (R)-N-[2-Chlor-3-fluor4-{ 4-(N,N-dimethylkarbamoyl) fenylsulf anyl] fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,55 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 7,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 9,85 (s, 1H) | 463 | met 21 |
• · • » ·« ·»
Metoda 6
2.3- Dichlor-4-ethylsulfanylbenzoová kyselina
K roztoku 10,0 g 4-ethylsulfanyl-2,3-dichloracetofenonu (připraví se podle Evropské patentové přihlášky EP 0 195 247) v 80 ml dioxanu se přidá 120 ml vychlazeného roztoku chlornanu sodného se 4% obsahem volného chloru. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se pomalu zahřeje během 30 minut na 80 eC. Při této teplotě se pak udržuje 1 hodinu. Reakční směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se 100 ml 2M roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vznikne sražsniricif Pít sirá ss oddělí ít vysuěx· Tsto ρθνηΔ Tstlcs ss opst rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 20 ml methanolu a promyje se 300 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se oddělí a okyselí 300 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší za získání 5,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,28 (t, 3H), 3,05 {kv, 2H), 7,36 (d, IH) , 7,68 (d, IH) ; m/z: 249.
Metoda 7
2.3- Dichlor-4-ethylsulfanylani lín
Míchaná suspenze 2,71 g 2,3-dichlor-4-ethylsulfanylbenzoové kyseliny (metoda 6) v 70 ml t-butanolu a 1,6 ml triethylaminu se zahřívá na 60 °C. Pak se po kapkách přidá 2,5 ml difenylfosforylazidu a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 90 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pak se přidá 150 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje dvakrát 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 2,51 g 1:1 směsi 2,3-dichlor-4-ethylsulfanylanilinu a t-butylurethanu. K této směsi se po kapkách přidá 6 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá φ ·· φφ φφ φ · · φ φ φ φ
20% (hmotnost/objem) roztok hydroxidu sodného do pH 10 až 11 a směs se extrahuje čtyřikrát 250 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší, těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 až 50 % ethylacetátu v isohexanu za získání 1,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (CDCI3) : 1,26 (t, 3H), 2,85 (kv, 2H) , 4,2 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,21 (d, 1H); m/z: 220.
Metody 8 až 10
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 7.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
0 u | 7 - — -> _ J j_ á._t,lllUJ.~ L.“ roanilin | / r»<n Ί \ Λ λ η η , 4 χ (šs, 2H), 6, 92-6, 97 1H), 7,15-7,19 2H) | ± / i | t -“s z-cmor-J- nitrobenzoová kyselina |
9 | 2- Chlor-4- ethylsulfonyl- 3- hydroxyanilin | 1,06 (t, 3H), 3.24 (kv, 2H), 6.24 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 10,1 (s, 1H) | 234 | 2- chlor-4ethylsulfonyl- 3- hydroxybenzoová kyselina (EP0195247) |
10 | 2-Chlor-3-me- thoxy-4-ethyl- sulfonylanilin | 1,02 (t, 3H), 3,1-3,29 (kv, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,44 (št, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,38 (d, 1H) | 248 | 2-chlor-3-methoxy-4-ethylsulfonylbenzoová kyselina (EP0195247) |
Metoda 11 (R)-N- (3-Acetamido-2-chlor-4-{4-fluorfenylsulfanyl}fenyl)2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K míchající se ledem chlazené suspenzi 1,315 g 3-acetamido2-chlor4-(4-fluorfenylsulfanyl)anilinu (metoda 18) ve 20 ml dichlormethanu a 1,72 ml triethylaminu se po kapkách přidá roztok 1,179 g (S)-3,3,3-trifluor-2-(trimethylsilyloxy)-2-methylpropanoylchloridu (připraví se z (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny (metoda 25) podle J. Med.
• 4 ·
100 • 4 4 9 4 9 ·»4· 4» ·· ···»
Chem. 1999, 42, 2741-2746) v 10 ml dichlormethanu. Směs se přes noc vytemperuje na teplotu místnosti a přidá se dalších 0,8 ml triethylaminu a pak roztok 0,6 g (S)-3,3,3-trifluor-2(trimethylsilyloxy)-2-methylpropanoylchloridu v 5 ml dichlormethanu. Po 6 hodinách se směs zahustí odpařením. Ke zbytku se přidá 50 ml methanolu a 5 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá přes noc a pak se zředí 20 ml vody. Methanol se odstraní odpařením a přidá se 30 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak extrahuje dvakrát 80 ml etheru. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na 40 g silikagelu na sadě Biotage za eluce směsí 50 % ethylacetátu v isohexanu za získání 1, 104 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,26 (t; 2H); 7,38-7,48 <m, 2H) , 7,8-7,9 (m, 2H), 9,76 (šs, 1H), 9,9 (šs, 1H); m/z: 449.
Metody 12 až 14
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 11.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
12 | (R) -N-(4-Methylsulfanyl-3-fluor-2chlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | (CDC13) 1,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 3,59 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), . 8,89 (šs, 1H) | 330 | met 20 |
13 | (R)-N-(4-Thiokyanato-3-chlor-2-fluorfenyl)-2-hydroxy-2inthyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,4 (s, 3H), 7,407,55 (m, 3H), 9,5 (s, 1H) | 341 | met 41 |
14 | (R) -N-{ 2,3-Difluor[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfanyl]fenyl}-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,55 (s, 3H), 2,702,85 (m, 6H), 7,207,35 (m, 4H), 7,50 (td, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,90 (s, 1H) | 447 | met 38 |
101
4« 44 44 44 44 ·· * · · · 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 · 4 44«
4444 44 ·4 4444 44 4444
Metoda 15
3-Acetamido-2-chloz-4-(4-fluorfenylsulfanyl)nitrobenzen
K míchající se suspenzi 0,049 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 3 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá 0,128 ml 4-fluorbenzenthiolu. Směs se míchá 30 minut a pak se po kapkách přidá k míchanému a chlazenému (-65 °C) roztoku 0,233 g 3-acetamido-2-amino-4-fluornitrobenzenu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při -65 °C a pak se vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 5 ml vody a směs se extrahuje dvakrát 25 ml etheru. Extrakty se spojí, promyjí 25 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 40 % ethylacetátu v isohexanu za získání 0,193 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 2,14 (s,
3H), 6,76 (d, 1H), 7,4 (t, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 7,88 (d, 1H) ,
10,1 (šs, 1H); m/z: 339.
Metody 16 a 17
Následující sloučeniny se připraví za použití 2-amino-3,4-difluornitrobenzenu a odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 15.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z |
16 | 2-Amino-3-fluor-4(4-fluor-fenylsulfanyl)nitrobenzen | 5,98 (dd, 1H), 7,32-7,47 (m, 4H), 7,6-7,68 (m, 2H) , 7,76 (d, 1H) | 282 M+ |
17 | 2-Fluor-3-(4-karboxyfenylsulfanyl)-6nitroanilin | 6,00 (dd, 1H), 7,35 (s, 2H); 7,45 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H) | 307 |
Metoda 18
3-Acetamido-2-chlor-4- (4-f luorfenylsulfanyl)anilin ·· * 9
9 9 9 9
99 9 · 9 * * η *···♦ 9 9
Směs 0,1 g 3-acetamido-2-chlor-4-(4-fluorfenylsulfanyl)nitrobenzenu (metoda 15), 0,238 g hexahydrátu chloridu železnatého a 0,192 g zinkového prachu se v 1 ml dimethylformamidu a 1 ml vody míchá a zahřívá (olejová lázeň 100 °C) 1 hodinu a pak se ochladí. Pak se přidá 15 ml vody a pH směsi se zvýší na 11 přidáním 3 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Směs se pak třikrát extrahuje 15 ml dichlormethanu. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se přes noc suší ve vakuu (270 Pa, 2 mm Hg) za získání 0,087 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,95 (s, 3H) , 5,7 2 (šs, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 5H) , 9,54 (šs, 1H); m/z: 309.
Metody 19 až 21
Následující sloučeniny se připraví za použití 2-amino-3,4-difluornitrobenzenu a odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 18.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
19 | 2-Chlor-3-fluor-4{4-fluor-fenylsulfanyl)anilin | 6,15 (šs, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,15 (d, 4H), 7,22 (t, 1H) | 270 | met 22 |
20 | 3-Fluor-4-methylsulfanyl-2-chloranilin | (CDC13) 2,37 (s, 3H), 4,19 (šs, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H) | 191 M+ | met 23 |
21 | 2-Chlor-3-fluor-4(4-N,N-dimethylkarbamoylfenylsulfanyl)anilin | 2,95 (d, 6H), 6,20 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,05 (d, 2H); 7,25 (d, 1H) , 7,30 (d, 2H) | 323 | met 75 |
Metoda 22
2- Chlor-3-fluor-4-(4-fluorfenylsulfanyl)nitrobenzen
K míchající se a zahřívané (olejová lázeň 65 °C) směsi 0,59 ml t-butylnitritu a 0,484 g chloridu měďnatého ve 12 ml acetonitrilu se po částech během 5 minut přidá 0,846 g 2-amino3- fluor-4-(4-fluorfenylsulfanyl)nitrobenzenu (metoda 16). Zahřívání pokračuje 1 hodinu a směs se pak nechá ochladnout a filtruje se. Pak se přidá 60 ml etheru a směs se promyje «4
103 ··*· ·* ·· ···· ......
dvakrát 60 ml 20% vodné chlorovodíkové kyseliny a pak se vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na 40 g silikagelu na patrone Biotage za eluce směsí 5 % ethylacetátu v isohexanu za získáni 0,574 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 6,96 (t,
1H), 7,41 (t, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 7,91 (d, 1H) ; MS (El): 302 (M+H)+.
Metody 23 až 24
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 22.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
23 | 3-Fluor-4-methylsulfanyl-2-chlornitrobenzen | (CDCls) 2,55 (s, 3H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,78 (d, 1H) | 221 M+ | met 26 |
24 | 2-Chlor-3-fluor-4(4-karboxyfenylsulfanyl)nitrobenzen | 7,35 (dd, 1H); 7,55 (d, 2H), 7,90-8,00 (m, 3H) | 327 | met 17 |
Metoda 25 (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanová kysel lna
Sloučenina uvedená v názvu se získá štěpením popsaným v Evropské patentové přihlášce EP 524781 (popisuje přípravu (S)(-) kyseliny), ale místo (IR, 2Ξ)-norefedrinu nebo (S)~(—)—
1- fenylethylaminu se použije (1S,2R)-norefedrin. NMR analýza kyseliny v přítomnosti (R)-{+)-1-fenylethylaminu ukazuje enantiomerní čistotu > 98 %; NMR (CDC13) : 1,27 (s, 3H) (R)-enantiomer, 1,21 (s, 3H) (S)-enantiomer.
Metoda 2 6
2- Fluor-3-methylsulfanyl-6-nitroanilin
K míchajícímu se roztoku 13,3 g 2,3-difluor-6-nitroanilinu ve 250 ml dimethylformamidu se v atmosféře argonu přidá 5,7 g methanthiolátu sodného. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, pak se přidá 500 ml ethylacetátu a směs se
104 • 0 ·· ·« 00 «0 0 · · 0 « 00 0 0 00 »
000 0 * * 00 ·
000 0 00 0« 0004 00 0000 promyje šestkrát 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 14,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky. NMR (CDC13) : 2,51 (s, 3H), 6,09 {šs, 2H), 6, 48-6, 54 (m, 1H) , 7,92 (d, 1H); m/z (EI + ): 202 (M+)Metoda 27 (R)-N-[4-Ethylsulfanyl-3-fluor-2-chlorfenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Suspenze 5,41 g (R)-N-[4-methylsulfinyl-3-fluor-2-chlorfenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 2) se v 65 mi trifluoracetanhydridu zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve 32 ml methanou a 32 ml triethylaminu a přidá se 2,2 ml ethyljodidu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se extrahuje mezi 150 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se oddělí, vysuší a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 až 20 % ethylacetátu v isohexanu za získání 2,16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky. NMR (CDCI3) 1,27 (s, 3H), 1,76 (s, 3H) , 2,88-2,95 (kv, 2H) , 3,55 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,92 (s, 1H); m/z: 344.
Metoda 28 (R)-N- [4-Ethylsulfanyl-3-jod-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid
K míchanému roztoku 5,85 g (R)-N-[4-merkapto-3-jod-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 29) ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu přidá 0,4 4 g methoxidu sodného a pak 0,65 ml ethyl jodidu a směs
105
9* «9 99 ·· * · · * · ···· • · 9 · · 9 • · 9 9 » 9 « « 99·9 «9 9999 se zahřívá 1 hodinu k varu. Pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 200 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením azbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 30 % ethylacetátu v isohexanu za získání 2,08 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. NMR (CDC13) 1,36 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,92-2,99 (kv, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,34 (d, 1H) , 8,89 (s, 1H); m/z: 452.
Metoda 29 (R)-N- [4-Merkapto-3-jod-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanarnid
K míchajícímu se roztoku 6,41 g trifenylfosfinu v 35 ml dichlormethanu a 0,3 ml dimethylformamidu chlazenému na 0 °C se přidá roztok 4,0 g (R)-N-[4-chlorsulfonyl-3-jod-2-chlorfenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 30) ve 40 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, pak se přidá 50 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchání pokračuje 30 minut. Organická fáze se vysuší a těkavé podíly se odstraní odpařením. Pak se přidá 70 ml etheru a suspenze se filtruje. Filtrát se odpaří za získání 5,85 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pěny. m/z: 424.
Metoda 30 (R)-N-[4-Chlorsulfonyl-3-jod-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanarnid
K 18 ml chlorsulfonové kyseliny se při 0 °C přidá po částech 4,92 g (R)-N-[3-jod-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamidu (metoda 31) . Reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 80 °C, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a nalije se do 200 g směsi vody a ledu. Směs se extrahuje
106 ·· ·· ·· ·· ««99 9 9 · 9 9 · 9 «9« ·· · * · 9 * 9 · 9 * 9 · 9 · · « 9 9 * 9 9 9 9 • ••9 ·9 ·· ·99· 99 9··· dvakrát 250 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 4,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé gumovité látky. NMR (CDCI3) 1,78 (s, 3H),
3,59 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,74 (d, 1H) , 9,53 (s, 1H) ; m/z:
490.
Metoda 31 (R) -N- [3-Jod-2-chlorfenyl ] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trif luorpropanamid
K chlazenému roztoku 12,5 g (R)-N-[3-amino-2-chlorfenyl]-2-hy32) v 25 ml dr oxy-2 -uiethy1 — 3,3,3—t r rf ruorpropanamidu {metoda koncentrované kyseliny sírové 70 ml vody se po kapkách přidá roztok 3,15 g dusitanu sodného v 70 ml vody. Reakční směs se míchá 10 minutes za chlazení a 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se opatrně přidá roztok 22,2 g jodidu draselného v 70 ml vody a směs se zahřívá 2,5 hodiny na 100 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, pak se přidá 500 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsi 5 až 20 % ethylacetátu v isohexanu za získání 13,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě .krémově zbarvené pevné látky. NMR (CDCI3) 1,76 (s, 3H) , 3,63 (s, 1H) , 7,05 (t,
1H), 7,68 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,97 {šs, 1H); m/z: 392.
Metoda 32 (R)-N- [3-ňmino-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3— trif luorpropanamid
K míchanému roztoku 14,3 g (R)-N-[3-nitro-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 3) v 250 ml ethylacetátu se v atmosféře vodíku přidá 1,6 g 10% palladia na uhlí. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se filtruje přes křemelinu a těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 13 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky. NMR (CDCI3) 1,75 (s, 3H) , 4,00 {s, 1H) , 4,10 (šs, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,08 (t, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 8,77 (šs, 1H); m/z: 281.
Metoda 33 (R) -N- [4-Methylsulfanyl-2,3-dichlorfenyl] -2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 5,17 g (12,08 mmol) (R) -N- (4-jod-2,3-dichlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifiuorpropanamidu (metoda 4) a 30 ml DMA se zahřívá 6 hodin na 155 °C za míchání v atmosféře argonu s 1,1 g (1,3 ekv.) methanthiolátu sodného a 670 mg chloridu mědi. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a rozloží se přidáním ethylacetátu a vody. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a důkladně promyje v systému ethylacetát/voda. Organická vrstva se promyje vodou,nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 2 až 30 % ethylacetátu v hexanu a výsledný produkt se rozmíchá ve směsi 10 % etheru v hexanu za získání 2,97 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémově zbarvené pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 7,3 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H); m/z: 346.
Metoda 34 (R) -N-[4-(2-Hydroxybutylsulfanyl) -2,3~dichlorfenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trif luorpropanamid
K míchanému roztoku 0,44 g (R)-N-[ 2,3-dichlor-4-merkaptofenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3, 3-trifIuorpropanamidu (metoda 35) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,075 g methoxidu
108 ·»·♦ ·» sodného. Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 0,11 ml 1,2-epoxybutanu. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Pak se přidá 150 ml ethylacetátu a směs se promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 1 až 40 % ethylacetátu v isohexanu za získání 0,259 g sloučeniny uvedené
v názvu ve formě | oranžové | pevné látky: | NMR | 0, 88 | (t, | 3H) , |
1,35-1,49 (m, 1H), | 1,58 (s, | 3H), 2,97-3,08 | (m, | 1H) , | 3, 53 | -3, 62 |
(m, 1H); 5,00 (d, | 1H), 7,42 | (d, 1H), 7,77 | (d, | 1H) , | 9,79 | (šs, |
1H); m/z: 404 .
Metoda 35 (R)-N-[2,3-Dichlor-4-merkapto fenyl]-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid
K míchající se suspenzi 0,37 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazené na 0 °C se v atmosféře argonu přidají 2,0 ml triisopropylsilanthiolu. Směs se při této teplotě míchá 20 minut a pak se přidá k míchané suspenzi 4,0 g (R)-N-[4-jod-2,3-dichlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3, 3-trifluorpropanamidu (metoda 4) a 0,86 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve- 40 ml bezvodého toluenu. Směs se 5 hodin zahřívá na 85 °C a pak se přidá 10 ml dimethylformamidu za vyčeření roztoku. Zahřívání pak pokračuje dalších 17 hodin. Směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 200 ml ethylacetátu směs se promyje třikrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 až 50 % ethylacetátu v isohexanu za získání 0,448 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky. NMR: 1,58 (s, 3H) , 7,55 (d,
1H), 7,66 (d, 1H), 7,73 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H); m/z: 332.
109 • « Φ Φ
Metoda 36 (R) -N-[2,3-Dichlor-4-{4- (N, N-dimethylkarbamoyl) fenylsulfanyl}fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 0,5 g (R)-N-[2,3-dichlor-4-thiokyanatofenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 39) v dimethylformamidu se přidá roztok 403 mg sulfidu sodného ve 2 ml vody a směs se zahřívá 1 hodinu na 50 °C. Pak se přidá roztok 0,455 g N,N-dimethylkarbamoyl-4-jodbenzenu v 5 ml dimethylformamidu a pak 0,121 oxidu mědi. Reakční směs se v atmosféře argonu zahřívá 4,5 hodiny na 150 °C. Reakční směs se rozloží 100 ml vody a přidá se 100 ml dichlormethanu a směs se filtruje přes křemelinu. Vodná vrstva se oddělí a promyje třikrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spoji a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 0,53 g (80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 1,60 (s, 3H) , 2,95 (d, 6H) , 7,30 (d, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H) , 7,85 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 9,90 (s, 1H) ; m/z: 479.
Metody 37 a 38
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 36.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
37 | (R)-N-{ 2-Fluor-3-chlor4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl) fenylsulfanyl] fenyl) -2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1.6 (s, 3H), 2,8-3,0 (šd, 6H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7.6 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,90 (s, 1H) | 463 | met 13 |
38 | 2,3-Difluor-4-[4-{N,Ndimethylkarbamoyl)fenyl -sulfanyl]fenylanilin | (CDCls) 2,90-3,15 (m, 6H), 4,05 (šs, 2H), 6,55 (td, 1H) , 7,15 (d, 2H), 7,25 (d, 3H) | 309 M+H+ | met 42 |
β ·
110 ...... .......
Metoda 39 (R) -N-[2,3-Dichlor-4-thiokyanatofenyl] -2-hydroxy-2-methyl3.3.3- trifluorpropanamid
K suspenzi 1 g (R)-( + )-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (metoda 25) v dichlormethanu se přidá 1 kapka dimethylformamidu. Pak se po kapkách během 15 minut přidá 1,15 ml oxalylchloridu jako roztok v dichlormethanu a směs se míchá přes noc v atmosféře argonu. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek rerozpustí ve 20 ml dichlormethanu. Tento roztok se během 15 minut přidá k roztoku 1,37 g 2,3-dichlor-4-thiokyanatoanilinu (metoda 40) (1,37 g) a 1,55 ml di-t-butylpyridinu v dichlormethanu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře argonu, těkavé podíly se pak odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut za získání 1,08 g (48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR (CDC13) 1,65 (s, 3H), 7,80 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 9,95 (s, 1H), 1,65 (s, 3H); m/z: 357.
Metoda 40
2.3- Dichlor-4-thiokyanatoanilin
K chladnému (0 až 5 eC) roztoku 2 g 2,3-dichloranilinu a 3 g thiokyanátu sodného ve 30 ml methanolu se přidá roztok 2 g bromu v 10 ml methanolu nasyceného bromidem sodným. Směs se míchá 1 hodinu, pak se nalije do 200 ml vody a neutralizuje se uhličitanem sodným na pH 8. Pevná látka se oddělí filtrací a vysuší za získání 2,38 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 6,35 (s, 2H) , 6,81 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); m/z (EI+): 218.
• «
111 • ··
Metody 41 až 42
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 40.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z |
41 | 2-Fluor-3-chlor-4- thiokyanatoanilin | 6,2 (s, 2H), 6,8 (dd, 1H), 7,4 (dd, 1H) | 202 |
42 | 2,3-Difluor-4-thiokyanatoanilin | 6,00 (šs, 2H), 6,50 (td, 1H), 6,85 (td, 1H) | 186 |
Metoda 43 (R) -N- (2-Methyl-3-fluor-4-[4-fluorfenyl]sulfanylfenyl) -2-hydroxy-2-methy1-3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 782 mg (R)-N-(2-methyl-3-fluor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 45) v 6 ml dimethylformamidu se přidá 0,32 ml 4-fluorthiofenolu a 143 mg oxidu měďného. Směs se zahřívá 4,5 hodiny v atmosféře argonu na 150 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Směs se filtruje přes křemelinu a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 15 % ethylacetátu v isohexanu za získání 544 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR 1,57 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H), 7,15 (t, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (m, 2H) , 7,52 (šs, 1H), 9,78 (šs, 1H); m/z: 390.
Metoda 44
Následující sloučenina se připraví za použití odpovídající výchozí látky postupem popsaným v metodě 43.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
44 | (R)-N-(2-Methyl-3chlor-4-[4-fluorfenyl]sulfanylfenyl)-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,56 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,42 (šs, 1H), 7,52 (m, 2H), 9,85 (šs, 1H) | 406 | met 4 6 |
112 • « * · *· · ·
Metoda 45 (R) -N- (2-Methyl-3-fluor-4-jodfenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K míchané suspenzi 1,26 g (R)-{+)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanové kyseliny (metoda 25) ve 40 ml dichlormethanu obsahující 3 kapky dimethylformamidu se přidá 0,7 ml oxalylchloridu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 2,25 ml 2,6-di-t-butylpyridinu a 1,368 g 4-jod3-fluor-2-methylanilinu (metoda 48). Výsledná směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25 % ethylacetátu v isohexanu za získání 1,668 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,56 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,66 (t, 1H); m/z: 390.
Metody 46 a 47
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídájících výchozích látek postupem popsaným v metodě 45.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
46 | (R)-N-(2-Methyl-3chlor-4-jodfenyl)-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,59 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,45 (šs, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,90 (šs, 1H) | 405 | met 50 |
47 | (R)-N-(2-Methyl-3brom-4-jodfenyl)-2hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,44 (šs, 1 H), 7,81 (d, 1H), 9,89 (šs, 1H) | 450 | met 51 |
Metoda 48
4-Jod-3-fluor-2-methylanilin
K roztoku 1,25 g 3-fluor-2-methylanilinu v 15 ml ledové octové kyseliny se přidá 0,5 ml chloridu jodného. Směs se míchá 2 hodiny při 70 °C, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se 50 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného. Roztok
113 se dvakrít extrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 10 % ethylacetátu v hexanu za získání 1,53 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,98 (s, 3H) ; 5,32 {s, 2H), 6,30 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); m/z: 250.
Metody 49 až 51
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 48.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z |
491 | 2,3-Dichlor-4-jodanilin | r Λ O τ i \ z- z* t J 1 τ i \ □ /O (S, zn) , o,o in/, 7,5 (d, 1H) | Λ O /* zoo |
50 | 4-Jod-3-chlor-2-methylanilin | 2,18 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,20 (d, 1H), 7,34 (d, 1H) | 2 66 |
51 | 4 -Jod-3-brom-2-methylanilin | 2,25 (s, 3H), 5,32 (s, 2H) , 6,44 (d, 1H), 7,37 (d, 1H) | 311 M+ |
1chromatografie za eluce směsí 0 až 15 % ethylacetátu v hexanu poskytne hustou tmavou kapalinu, která po míchání s hexanem ztuhne.
Metoda 52 (R) -N- (2-Methyl-3-fluor-4- [4-N,N-dimethylkarbamoyl fenyl] sulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 751 mg 4-[N,N-dimethylkarbamoyl]thiofenolu (metoda 53), 1,433 g (R)-N-(2-methyl-3-fluor-4-jod-fenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 45), 250 mg oxidu měďného a 10 ml dimethylformamidu se zahřívá 4,5 hodiny v atmosféře argonu na 150 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 100 ml ethylacetátu a výsledná suspenze se filtruje přes křemelinu. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-5 % methanolu v dichlormethanu za získání 1,02 g sloučeniny • e
114 uvedené v názvu. NMR: 1,60 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,97 (šs, 6H), 7,20 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 9,81 (šs, IH); m/z 443.
Metoda 53
4-[N, N-Dimethylkarbamoyl]thiofenol
K roztoku 2,00 g 4-merkaptobenzoové kyseliny v 10 ml dimethylformamidu se přidá 923 mg oxidu fosforečného a směs se míchá 16 hodin při teplotě 150 eC v atmosféře argonu. Směs se nechá ochladnout a pak se přidá 150 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 100 ml vody, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu za eluce směsí 2,-5 % methanolu v dichlormethanu za získání dvou podílů. První z nich obsahuje směs thiolu a disulfidu a chromatograficky se dočistí na silikagelu za eluce směsí 1 až 2,5 % methanolu v dichlormethanu za získání 760 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 2,94 (s, 6H) , 5,63 (s, IH) , 7,30 (m, 4H); m/z 180.
Metoda 54 (R)-N- [4-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2,3-dichlorfenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K deoxygenovanému roztoku 0,26 ml 2-merkaptoethanolu, 0,20 g methoxidu sodného a 0,11 g chloridu měďného ve 3 ml cholinu a 1 ml pyridinu se přidá 1,22 g (R)-N-[4-jod-2,3-dichlorfenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 4). Směs se zahřívá 18 hodin na 190 °C v atmosféře argonu. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 200 ml ethylacetátu, směs se dvakrát promyje 250 ml 10% (objemově) chlorovodíkové kyseliny, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na 50 g silikagelu na koloně Mega Bond
115
Elut za eluce směsí 5 až 50 % ethylacetátu v isohexanu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky. NMR: 1,59 (s, 3H) , 3,15 (t, 2H), 3,60-3,66 (m, 2H) , 4,98 (t, 1H) , 7,43 <d, 1H) , 7,80 (d, 1H), 9,78 (šs, 1H) ; m/z: 376.
Metoda 59 (R)-N- [4-Ethyl$ulfonyl-3-(4-karboxyfenylsulfanyl)-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Postupem popsaným v příkladu 48 a za použití 1,5 ekv. 4-merkaptobenzoové kyseliny a methoxidu sodného místo methanthiolá-
tu sodného se í | :íská sloučenina uvedena v | »*> ττ i i / X7tS-|- ň a UQL· v U \ v J A. | ΊΊ Ά\ 11 u / |
ve formě hnědé | pěny. NMR: 1,13 (t, 3H) , | 1,61 (s, 3H), | 3,49- |
3,56 (kv, 2H), | 7,15 (d, 2H), 8,20 (d, 1H) | , 8,56 (d, 1H), | 9, 99 |
(šs, 1H), 12,9 | (šs, 1H) ; m/z: 510. | ||
Metody 60 až 62 |
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v příkladu 9.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
60 | (R) -N-(2-Methyl-3-chlor-4-[4-karboxyfenylsulfonyl] fenyl)2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,56 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20(d, 1H), 10,10 (šs, 1H) | 464 | met 63 |
61 | (R)-N-(2-Methyl-3brom-4-[4-karboxyfenylsulfonyl] fenyl)2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,57 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 7,63 (šs, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,08 (s, 1H) | 510 | met 64 |
62 | (R)-N-(2-Chlor-3nitro-4-[4-karboxyfenylsulfonyl] fenyl) 2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid | 1,59 (s, 3H), 8,00 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,45 (d, 1H) | 495 | met 65 |
• *·
116
Metoda 63 (R)-N-(2-Methyl-3-chlor-4-[4-karboxyfenylsulfanyl] fenyl) 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamíd
K suspenzi 93 mg oxidu měďného a 530 mg (R)-N-(2-methyl-3chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 46) v 5 ml dimethylformamidu se přidá 308 mg 4-merkaptobenzoové kyseliny. Směs se 4,5 hodiny zahřívá v atmosféře argonu na 150 °C, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se 100 ml ethylacetátu a výsledná suspenze se filtruje přes křemelinu. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu za získání 504 mg sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,58 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 7,34 (m, 4H) , 7,51 (šs, 1H), 7,92 (šs, 2H) , 9,94 (s, 1H), 13,00 (šs; 1H) ;
m/z 432.
Metody 64 až 65
Následující sloučeniny se připraví za použití odpovídajících výchozích látek postupem popsaným v metodě 63.
Met. | Sloučenina | NMR | m/z | SM |
64 | (R)-N-(2-Methyl-3-brom-4[4-karboxyfenylsulfanyl]fenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,24-7,36 (m, 4 H), 7,45 (šs, 1H), 7,91 (m, 2H), 9,91 (šs, 1H), 12,92 (šs, 1H) | 476 | met 47 |
65 | (R)-N-(2-Chlor-3-nitro-4[4-karboxyfenylsulfanyl]fenyl)-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid | 1,60 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,10 (d, 1H) | 463 | met 68 |
Metoda 66 (R) -N- [4- (4 -Karboxy fenylsulfonyl) -2,3-dichlorfenyl ] -2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trif luorpropanamid • · • 4
117 ······ · ±1 / «·«« ** *· «··* ·
Za mícháni se supenduje 3,83 g (8,45 mmol) (R)-N-[4-(4-karboxyfenylsulfanyl)-2,3,dichlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamidu (metoda 67) v 55 ml ledové octové kyseliny. Pak se přidá 19 ml peroxidu vodíku a směs se zahřívá 3 hodiny za míchání na 95 °C a pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Směs se odpaří do sucha za získání a krémově zbarvené pevné látky, která se rozmíchá s hexanem. Pevná látka se filtruje a promyje za získání 3,97 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémově zbarvené pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H) ,
8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H) , 8,4 (kv, 2H) , 9,9 (s, 1H); m/z 484.
Metoda 67 (R) -N-[4-(4-Karboxyfenylsulfanyl) -2,3-dichlorfenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 4,58 g (10,7 mmol) (R)-N-[4-jod-2,3-dichlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 4) a 30 ml dimethylformamidu se zahřívá za míchání v atmosféře argonu 4 hodiny s 2,31 g (14,98 mmol) 4-merkaptobenzoové kyseliny a 765 mg chloridu měďného. Směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát a voda a reakční směs se filtruje přes křemelinu a promyje se ve směsi ethylacetát/voda. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do.sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 5 až 50 % ethylacetátu v isohexanu za získání 4,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě růžové pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,3 (d, 2H) , 7,5 (d, 1H) , 7,9 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 13,0 (s, 1H); m/z :452.
Metoda 68 (R)-N-(2-Chlor-3-nitro-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid
118 »« · • · 4 • ·* · · « · · * « · · » · · • »*·* « * ··· 4
K roztoku 150 mg (R)-N-(2-chlor-3-nitro-4-jodfenyl)-2-trimethylsilyloxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 69) v 25 ml methanolu se přidá 2.5 ml 2M chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se extrahuje mezi 150 ml ethylacetátu a 75 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 943 mg sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,58 (s, 3H) , 7,70 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H); m/z 4 37 .
Metoda 69 (R)-N-(2-Chlor-3-nitro-4-jodfenyl)-2-trimethylsilyloxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 6 mmol (S)-3,3,3-trifluor-2-(trimethylsilyloxy)2-methylpropanoylchloridu (připraví se z (R)-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny (metoda 25) podle J. Med. Chem. 1999, 42, 2741-2746) ve 40 ml dichlormethanu se přidá 1269 mg 4-jod-3-nitro-2-chloranilinu (metoda 70) a 1,5 ml 2, 6-di-t-butylpyridinu. Směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti, těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % ethylacetát v hexanu za získání 1160 mg sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 0,27(s, 9H) , 1,70 (s, 3H) , 7,70 (d, 1H), 8,05 (d,
H), 9,72 (šs, 1 H); m/z 509.
Metoda 70
4-Jod-3-nitro-2-ch. loranilín
K roztoku 4265 mg 3-nitro-2-chloranilinu ve 40 ml ledové octové kyseliny se přidá 1,25 chloridu jodného. Směs se míchá 4 hodiny při 70 °C, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se 100 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného. Roztok se extrahuje 200 ml ethylacetátu, těkavé podíly se odstra• 4 • 4
1 Q ·4444· 4 il^ ···· 4« *· 4444 <
ní odpařením a zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu, promyje se 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 15 % ethylacetátu v hexanu za získání 1,933 g směsi sloučeniny uvedené v názvu a výchozí látky (poměr 1:1,75). K roztoku 1919 mg této směsi v 10 ml ledové kyseliny octové se přidá 0,28 ml chloridu jodného a směs se míchá 4 hodiny při 70 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 50 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného a roztok se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 15 % ethylacetátu v hexanu za získání 186 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 6,19 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); m/z 297.
Metoda 71 (R)-N-[4-(2-Nitropyrid-6-ylsulfonyl]-2,3-dichlorfenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 2 g (5 mmol) (R)-N-[2,3-dichlor-4-(chlorsulfonyl)fenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 73), 1,25 g siřičitanu sodného a 1,05 g hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody se míchá 1 hodinu při teplotě 75 °C. Roztok se odpaří do sucha za získání bílé pevné látky, ke které se přidá 713 mg 2-chlor-6-nitropyridinu (metoda 72) a 15 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá 4 hodiny za míchání na teplotu 75 °C, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a roztřepe se mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu
120 ··* 9 ·· sodného, vysuší a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce gradientem 0 až 40 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 250 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pěny. NMR: 1,6 (s, 3H) , 8,1 (s, 1H) , 8,4 (kv, 2H) , 8,6 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H); m/z: 486.
Metoda 72
2-Chlor-6-nitropyridin
Směs 5,8 chloridu měďnatého a 6,1 ml t-butylnitritu a 150 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu míchá a zahřívá na teplotu 65 °C. Pak se po částech přidá 5 g (36 mmol) 2-amino6-nitropyridinu (Shurko O. P., Mamaev V. P., Chem. Heterocykl. Comp. 26, 1990,147-52). Směs se míchá 1 hodinu při 65 °C, pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vysuší se. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání a lepkavé oranžové látky, která se rozmíchá s hexanem za získání 3,4 g sloučeniny uvedené v názvu vě formě hnědooranžové pevné látky. NMR: 7,8 (d, 1H), 8,6 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H).
Metoda 73 (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(chlorsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl3,3,3-trifluorpropanamid
K ochlazeným (0 °C) 5,3 ml (81 mmol) chlorsulfonové kyseliny se po částech přidá během 15 minut 5,0 g (16,6 mmol) (R)-N{ 2,3-dichlorfenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (metoda 74) a směs se pak zahřívá 4,5 hodiny na 85 °C. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a pak se pomalu nalije do 60 ml míchané směsi vody a ledu. Směs se dvakrát extrahuje 7 5 dichlormethanu, organická fáze se promyje nasyceným roztokem
121 chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 20 % ethylacetátu v hexanu za získání 3,0 g {7,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDCI3) : 1,8 (s, 3H) , 3,4 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,65 (d; 1H) a 9,55 (šs, 1H) ; m/z 400.
Metoda 74 (R) -N- {2,3-Dichlorfenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3—trifluorpropanamid
K míchanému roztoku 6,85 g (42,5 mmol) 2,3-dichloranilinu a 5,1 ml (75 mmol) pyridinu ve 100 ml dichlormethanu se přidá roztok 12,2 g (150 mmol) S-3, 3,3-triflu.or-2-trimethylsilyoxy2-methylgropanoylchloridu (připraví se z (R)-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny (metoda 25) podle J. Med. Chem. 1999, 42, 2741-2746) v 50 ml dichlormethanu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu a přidá se 25 ml 1M chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Methanol se odpaří, vodná vrstva se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu, ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného .a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem za získání 5,2 g (17,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H) , 7,5 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,8 (s, 1H); m/z 300.
Metoda 75
2-Chl or-3-f 1 uor-4- (4 -N, N-dime thylka rbamoyl fenyl sul fa nyl) nit robenzen
122 v*
I Φ Φ φ • φφ • φ 1 • φ · * · φ φφφ · « φ · • Φ MM • Φ >Φ • · · Φ ♦ · ·
Φ ♦ · Φ
ΦΦΦ •Φ Μ»*
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-chlor-3-fluor-4-(4karboxyfenylsulfanyl)nitrobenzenu (metoda 24) postupem popsanvm v nří kl aHii 51 _ NMR · 9.QS ÍH. 7.20 fdd. 1 t-t) : 7.50 (d.
· j- — — - -- - - — t - — , “*# --«<< t — - * - - * , ‘ ♦
2H), 7,60 (d, 2H), 7,95 (d, 1H) ; m/z (ES+) : 355 (M+H)+.
Metoda 76 (R)-N- {2-Chlor-3-(4-karboxy fenylsulf anyl)-4-[4-(N,N-dimethylkarbam oyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (R)-N-{2-Chlor-3-fluor-4-[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (příklad 18) se nechá reagovat s 4-merkaptobenzoovou kyselinou a postupem popsaným v příkladu 50 se získá 0,39 g (25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 1,60 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,00 (s, 3H) , 7,55-7,65 (m, 4H) ; 7,907,95 (m, 4H), 8,05 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 9,95 (s, lH);10,60 (s, 1H); m/z: 629.
Metoda 77
2-Fluor-3-(isopropylsulfanyl)-6-nitroanilin
K roztoku 10,04 g 2,3-difluor-6-nitroanilinu ve 200 ml dimethylformamidu se přidá 5,66 g 2-propanthiolátu sodného. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje se 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 300 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se pak promyjí 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 14,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,30 (d, 6H), 3,70 (sept, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,80 (dd, 1H); m/z 229.
123
9· -«* * » · · *« • · · * · ·
999« »9
• 99* • 99 9
Metoda 78
2-Chlor-3-fluor-4-(isopropylsulfanyl)-nitrobenzen
K míchající se směsi 8,95 chloridu měďnatého a 9,9 ml t-butylnitritu ve 300 ml acetonitrilu se při 65 °C přidá v atmosféře argonu roztok 14,0 g 2-fluor-3-(isopropylsulfanyl)-6-nitroanilinu (metoda 77; 14,0 g) ve 100 ml acetonitrilu a směs se míchá 2,5 hodiny. Reakční směs se nechá ochladnout, přidá se 300 ml ethylacetátu a směs se promyje dvakrát 200 ml 2M chlorovodíkové kyseliny, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání oleje, který se chromatografíčky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 až 25 % ethylacetátu v hexanu 2a získání 10,16 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,33 (d, 6H), 3,78 (m, 1H) , 7,65 (t, 1H), 7,98 (d, 1H); m/z 249 (M+).
Metoda 79
2-Chlor-3-fluor-4-(isopronylsulfanyl)anilin
Ke směsi 10,07 g 2-chlor-3-fluor-4-(isopropylsulfanyl)nitrobenzenu (metoda 78) a 26,36 g zinkového prachu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá roztok 32,7 g hexahydrátu chloridu železitého ve 100 ml vody. Směs se zahřívá 2 hodiny na 100 °C a pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Směs se pak zředí 500 ml ethylacetátu, filtruje se přes křemelinu, promyje se čtyřikrát 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a těkavé podíly se odstraní odpařením za získání oleje. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % ethylacetátu v hexanu za získání 5,29 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,11 (d, 6H) , 3,10 (septet, 1H) , 5,92 (s, 2H) ,
6,57 (d, 1H), 7,11 (t, 1H); m/z 219 (M+) .
124
Metoda 80 (2R) -N- (2-chlor-3-fluor-4- (isopropylsulfanylfenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 4,424 g (R)-( + )-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (metoda 25) v 75 ml dichlormethanu se přidá 5,73 g 1,3-bis(trimethylsilyl)močoviny a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pevné látky se oddělí filtrací a filtrační koláč se promyje 20 ml dichlormethanu. Organické roztoky se spojí, ochladí v ledové lázni a přidá se 2,7 ml oxalylchloridu a katalytické množstvi dimethylformamidu. Roztok se pak vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se přidá ke směsi 5,105 g 2-chlor-3-fluor-4-(isopropylsulfanyl)anilinu (metoda 79) a 11,7 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu ochlazené v ledové lázni. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání oleje. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 až 25 % ethylacetátu v hexanu za získání a pevné látky, která se rozpustí v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na -78 °C. Pak se přidá 3,6 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu a směs se míchá 45 minut při -78 °C v atmosféře argonu. Směs se pak vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut. Pak se přidá 50 ml 2M chlorovodíkové kyseliny a směs se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 1,23 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,21 (d, 6H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,79 (s, 1H); m/z 358,35.
125 * · * ·
Metoda 81
2-Chlor-3-fluor-4-[4- (N-methyl-N-ethylkarbamoyl) fenylsulfanyl ]nitrobenzen
K míchající se suspenzi 5,5 g {16,8 mmol) 2-chlor-3-fluor4-(4-karboxyfenylsulfanyl)nitrobenzenu (metoda 24) ve 100 ml dichlormethanu se přidá 3,22 ml oxalylchloridu a několik kapek dimethylformamidu za účelem zahájení reakce. Směs se míchá přes noc, pak se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu. V 1 ml dichlormethanu se se rozpustí 0,4 6 ml (5,28 mmol) N-ethyl-N-methylaminu a za míchání se k tomuto roztoku přidá část (2,4 mmol) výše uvedeného roztoku chloridu kyseliny. Směs se míchá přes noc, pak se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší prolitím kolonou Chem Elut za eluce ethylacetátem. Výsledný roztok se odpaří do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce gradientem směsi hexan/ethylacetát za získáni 680 mg sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,1 (s, 3H), 2,9 (d, 3H), 3,2 (s, 1H) , 3,4 (s, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (m, 1H); m/z 369.
Metoda 82
2-Chlor-3-fluor-4-[4-(N-ethylkarbamoyl) fenylsulfanyl]nitrobenzen
Do reakční baňky se předloží 2,65 ml 2M roztoku ethylaminu v absolutním ethanolu a 1 ml dichlormethanu. K této směsi se přidá 2,4 mmol roztoku chloridu kyseliny připraveného v metodě 81. Směs se míchá přes noc, pak se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší prolitím kolonou Chem Elut za eluce ethylacetátem. Roztok se odpaří do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce gradientem směsi hexan/ethylacetát za získání 380 mg
126 sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H) , 7,1 (t, IH), 7,6 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,6 (s, IH).
Metoda 83
2-Chlor-3-fluor-4-[4- (N-methyl-N-ethylkarbamoyl) fenylsulfanyl]anilín
Směs 650 mg (1,76 mmol) 2-chlor-3-fluor-4-[4-(N-methyl-Nethylkarbarmoyl)fenylsulfanyl]nitrobenzenu (metoda 81), 1,06 práškového železa, 1,2 ml ethanolu, 0,5 ml vody a 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá za míchání 45 minut na 7 5 °C. Směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti, pH se zvýší na bazické pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a přidá se ethylacetét. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a promyje ve směsi voda/ethylacetát. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou, vysuší, filtrují a odpaří do sucha za získání 600 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté gumovité látky. NMR: 1,0 (s, 3H) ,
2,8 (s, 3H), 3,2 (d, 2H), 6,2 (s, IH) , 7,0 (m, 2H) , 7,2 (m,
3H) .
Metoda 84
2-Chlor-3-fluor-4-[4-(N-ethylkarbamoyl)fenylsulfanyl]anilin
Směs 360 mg (1,02 mmol) 2-chlor-3-fluor-4-[4-(N-ethylkarbamoyl) fenylsulfanyl]nitrobenzenu (metoda 82), 617 mg práškového železa, 0,68 ml ethanolu, 0,28 ml vody a 1 kapky koncentrované kysleiny chlorovodíkové se za míchání zahřívá 45 minut na 75 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, pH se zvýší na bázické pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a přidá se ethylacetát a roztok se nanese na kolonu Chem Elut a produkt se vymyje ethylacetátem. Získá se 260 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté lepkavé
127 • · · · · · ·· Μ ·* * ·· · · · · » » « látky. NMR: 1,1 (t, 3H) , 3,2 (kv, 2H) , 6,1 (s, 1H) , 7,0 (kv,
2H), 7,2 (kv, 1H), 7,7 (t, 2H), 8,3 (d, 1H).
Metoda 85 (R) -N-{2-Chlor-3-fluor-4-[4- (N-methy 1-N-ethylkarbamoyl] fenylsulf anyl ]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3 , 3,3-trifluorpropanamid
K roztoku 580 mg (1,7 mmol) 2-chlor-3-fluor-4-[4-(N-methyl-Nethylkarbamoyl)fenylsulfanyl]anilinu (metoda 83) v 6 ml dichlormethanu se přidá 0,28 ml pyridinu. Ke směsi se pak přidá roztok 508 mg (S)-3,3,3-trifluor-2-(trimethylsilyloxy)-2-methylpropanoylchloridu (připraví se z (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny (metoda 25) podle J. Med. Chem. 1999, 42, 2741-2746) v 1 ml dichlormethanu a směs se míchá 4 hodiny. Pak se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou za odstranění pyridinu, organická vrstva se odpaří do sucha, rozpustí v 17 ml methanolu a přidá se 1,7 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti, methanol se pak odstraní ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrtstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí, promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší prolitím kolonou Chem Elut column za eluce ethylacetátem. Výsledný roztok se odpaří do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na koloně Bond Elut za eluce směsí 5-65 % ethylacetátu v hexanu za získání 390 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. NMR: 1,0 (S, 3H), 1,6 (3, 3H) , 2,8 (s, 3H) , 3,2 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) ,
7,3 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,9 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H); m/z 477.
Metoda 86 (R) -N-(2-Chlor-3-fluor-4-[4- (N-ethylkarbamoyl) fenylsulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
128 ··· · « ·
2-Chlor-3_fluor-4-[4-(N-ethylkarbamoyl)fenylsulfanyl]anilin (metoda 84) se nechá reagovat s (S)-3,3,3-trifluor-2-(trimethylsilyloxy)-2-methylpropanoylchloridem postupem popsaným v metodě 85 za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté lepkavé pevné látky. M/z 463.
Příklad 85
Následující příklad ilustruje reprezentativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester (dále sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
(a): Tableta I | mg/tableta |
sloučenina X | 100 |
laktosa Ph.Eur | 182,75 |
kroskarmelosa sodná | 12,0 |
kukuřičný škrob (5% pasta hmotnost/objem) | 2,25 |
polyvínylpyrrolidon | 2,25 |
stearan horečnatý | 3,0 |
(b) : Tableta II | mg/tableta |
sloučenina X | 50 |
laktosa Ph.Eur | 223,75 |
kroskarmelosa sodné | 6,0 |
kukuřičný škrob (5% pasta hmotnost/objem) | 15, 0 |
polyvínylpyrrolidon | 2,25 |
stearan horečnatý | 3,0 |
(c): Tableta III | mg/tableta |
sloučenina X | 1,0 |
laktosa Ph.Eur | 93, 25 |
kroskarmelosa sodná | 4,0 |
kukuřičný škrob (5% pasta hmotnost/objem) | 0,75 |
stearan horečnatý | 1,0 |
(d): Tobolky | mg/tobolka |
sloučenina X | 10 |
laktosa Ph.Eur | 488,5 |
stearan horečnatý | 1,5 |
*· *·
129
• » · #
(e): Injekce I | (50 mg/ml) |
sloučenina X | 5,0 % hm./objem |
1M roztok hydroxidu sodného | 15,0 % hm./objem |
O,1M roztok kys. chlorovodíkové | pro nastavení pH 7,6 |
polyethylenglykol 400 | 4,5 % hm./objem |
voda pro injekce | do 100 % |
(f): Injekce II | (10 mg/ml) |
sloučenina X | 1,0 % hm./objem |
fosforečnan sodný BP | 3,6 % hm./objem |
0,lM roztok hydroxidu sodného | 15,0 % hm./objem |
voda pro injekce | do 100 % |
(g): Injekce III | 1 mg/ml, pH 6 |
sloučenina X | 1,0 % hm./objem |
fosforečnan sodný BP | 2,26 % hm./objem |
kyselina citrónová | 0,38 hm./objem |
polyethylenglykol 400 | 3,5 % hm./objem |
voda pro injekce | do 100 % |
Poznámka:
Výše uvedené formy lze získat běžnými postupy, které jsou v této oblasti techniky dobře známé. Tablety (a) až (c) mohou být entericky potažené běžnými prostředky, například povlakem z acetátu ftalátu celulosy.
130
Claims (11)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina obecného vz<_>r<_e IR4R^“S(CROH (D kde:n je 1 nebo 2;R1 je atom chloru, fluoru, bromu, methylová skupina nebo methoxyskupina;R2 Ďe vybrána z následující tří skupin:i) atom halogenu, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina nebo kyanoskupina;ii) skupina -X1-R5, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR6-, skupina -CO-, skupina -CONR6-, skupina -NR6CO-, skupina -NR6SO2- nebo skupina NR6C0NR7-; kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A; a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více ··Ί Ο Ι ····*♦ * · · J. -> X «*«· ·· ·· »· «*<skupinami A, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, heteroarylová skupina popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jedním nebo více substituenty D nebo heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jedním nebo více substituenty D; kde jmenovaná heteroarylová skupina je šestičlenný kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku nebo pětičlenný kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; a kde pokud jmenovaný pětičlenný heteroarylový kruh obsahuje skupinu -NH-, její atom dusíku může být popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;iii) čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů'uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami D, šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D nebo pětičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou132 • · »* • » * ** nebo více skupinami D a kde pokud pětičlenná heteroarylová skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku pocřínadě substituovanv sV-iininnii uuhrannu z G;A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, N-alkylaminoskupina obsahující v alkylová části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:i) -Xa-Rc, kde Xa je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -C0-, skupina -NRdSO2-, skupina -NRdC0-, skupina -NRdC0NRe-, skupina -NRd- nebo skupina -CONRd-; kde Rd a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku; a Rc je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;ii) čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het, která je popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina a kde pokud čtyřčlenná až osmičlenná skupina Het obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;φ · φ *· iii) -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou stejné, jako bylo definováno výše a Xb je skupina -Ξ —, skupina — 30— nebo skupina --SCb-·* iv) kyanoskupina nebo atom halogenu; av) -Xc-Rf, kde Xc je skupina -C(0)- nebo skupina -SO2- a Rf je čtyřčlenná až osmičlenná heterocyklická skupina vázaná přes atom dusíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina, a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;G je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A, N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A a benzoylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami A;aR4 je atom vodíku nebo atom fluoru;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.134 * · · *
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde n je 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovstelný θξΙξθςλ
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, kde R1 je methylová skupina, atom chloru nebo atom fluoru nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R2 je atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupina, aminoskupina, methoxyskupina, acetylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, dimethylaminoskupinou nebo karbamoylovou skupinou, morfolinoskupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina, benzylaminoskupina, fenoxyskupina, fenylsulfanylová skupina popřípadě substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylsulfinylová skupina popřípadě substituovaná N-(alkyl)2karbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R3 je methylová skupina, ethylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, isopropylová skupina, butylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, N,Ndimethylkarbamoylovou skupinou, N-methyl-N-ethylkarbamoylovou • 4135 • · 4 · • 4 44 444 4 44444 444« 44 444 4 · 4 4φ 44 4·4 44 4 444 444« skupinou, N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou, ethylaminoskupinou popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou,* mesylovou skupinou, azetidinyl karbonvlovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou nebo pyrrolidinylkarbonylovou skupinou popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku popřípadě substituovaná aminoskupinou, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R4 je atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.
- 7. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:(R)-N-[2-Chlor-3-(1-oxothiomorfolino)-4-(ethylsulfonyl)fenyl]2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R)-N-[2-Chlor-3-(1-oxothiomorfolino)-4-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R)-N-[2-Chlor-3-(1,1-dioxothiomorfolíno)-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R)-N-[2-Chlor-3-(1,1-dioxothiomorfolino)-4-(ethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R)—N—[2-Chlor-3-(1,1-dioxothiomorfolino)-4-{isopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R)-N-(2-Chlor-4-ethylsulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)-2hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R)-N-(4-Mesyl-3-methylsulfanyl-2-chlorfenyl)-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R)-N-[2-Chlor-3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-(ethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;• v «· ·· > · · • ·*136 (R)-N-{2-Chlor-3-[1-(4-acetyl)piperazinyl]-4-(methy1sulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R) -N- [2-Chlor-3-morfolino-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;(R)-N-[2-Chlor-3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3, 3,3-trifluorpropanamid; a (R)-N-[2-Chlor-3-morfolino-4-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.
- 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, kdy proměnné jsou, pokud není uvedeno jinak, stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se (a) odstraní chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II:kde Pg je skupina chránící alkoholovou skupinu;(b) oxiduje se sloučenina obecného vzorce III:• to • to to · • to • toto (c) kondenzuje se sloučenina obecného vzorce IV:se sloučeninou obecného vzorce V:kde X je hydroxylová skupina;(d) anilin obecného vzorce IV se kondenzuje s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce V;a pokud je to vhodné:i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I;ii) odstraní se všechny chránící skupiny; nebo iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.4 · 4 4 44 44 4 4V 44 · 4 ·· · · · 4 44 ♦· 4* · 4 < ·1 ŮQ ·«···· · · 4IjO ·4· 4 44 44 4444 44 «·44
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 10. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester pro použití při způsobu léčení člověka nebo živočicha.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru při přípravě léčiva pro použití při léčení diabetů mellitu, onemocnění periferních cév a ischémie myokardu u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9920814.2A GB9920814D0 (en) | 1999-09-04 | 1999-09-04 | Chemical compounds |
GB0006641A GB0006641D0 (en) | 2000-03-21 | 2000-03-21 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002773A3 true CZ2002773A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=26243905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002773A CZ2002773A3 (cs) | 1999-09-04 | 2000-08-30 | Substituované deriváty N-fenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu, které zvyąují aktivitu pyruvátdehydrogenázy |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6689909B1 (cs) |
EP (1) | EP1214296B1 (cs) |
JP (1) | JP2003508515A (cs) |
KR (1) | KR100692232B1 (cs) |
CN (1) | CN1235877C (cs) |
AR (1) | AR035163A1 (cs) |
AT (1) | ATE262507T1 (cs) |
AU (1) | AU760061B2 (cs) |
BG (1) | BG65099B1 (cs) |
BR (1) | BR0013694A (cs) |
CA (1) | CA2381581A1 (cs) |
CO (1) | CO5190690A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2002773A3 (cs) |
DE (1) | DE60009319T2 (cs) |
DK (1) | DK1214296T3 (cs) |
EE (1) | EE05080B1 (cs) |
ES (1) | ES2216940T3 (cs) |
HK (1) | HK1045496B (cs) |
HU (1) | HUP0202725A3 (cs) |
IL (2) | IL148111A0 (cs) |
IS (1) | IS2069B (cs) |
MX (1) | MXPA02002319A (cs) |
MY (1) | MY127036A (cs) |
NO (1) | NO20021040L (cs) |
NZ (1) | NZ517147A (cs) |
PL (1) | PL353887A1 (cs) |
PT (1) | PT1214296E (cs) |
RU (1) | RU2255085C2 (cs) |
SK (1) | SK286774B6 (cs) |
TR (1) | TR200200550T2 (cs) |
TW (1) | TW577867B (cs) |
WO (1) | WO2001017956A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6878712B1 (en) | 1999-09-04 | 2005-04-12 | Astrazeneca Ab | Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase |
GB0012012D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
GB0120471D0 (en) * | 2001-08-23 | 2001-10-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7399775B2 (en) * | 2001-12-27 | 2008-07-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | β-amyloid protein production/secretion inhibitor |
WO2012151448A1 (en) * | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase activators for use in therapy |
NZ707778A (en) | 2012-11-08 | 2019-03-29 | Agios Pharmaceuticals Inc | Therapeutic compounds and compositions and their use as pkm2 modulators |
WO2014139144A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
PT3668512T (pt) | 2017-08-15 | 2023-05-22 | Agios Pharmaceuticals Inc | Moduladores da piruvato cinase e uso destes |
CN109096186B (zh) * | 2018-09-29 | 2020-08-04 | 中南大学 | 一种2-芳磺酰基喹啉衍生物的合成方法 |
AU2022337617A1 (en) * | 2021-09-01 | 2024-04-18 | Japan Tobacco Inc. | Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0002309B1 (en) | 1977-10-12 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them |
US4191775A (en) | 1977-12-15 | 1980-03-04 | Imperial Chemical Industries Limited | Amide derivatives |
NZ197008A (en) | 1980-05-22 | 1984-10-19 | Ici Ltd | Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions |
AU8961382A (en) | 1981-11-06 | 1983-05-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
US4537618A (en) | 1982-05-26 | 1985-08-27 | Ciba Geigy Corporation | N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas |
ATE28864T1 (de) | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
GB8617652D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
GB8617653D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Amide derivatives |
GB9214120D0 (en) * | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
EP0539329A1 (de) | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten |
SE9103397D0 (sv) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Kabi Pharmacia Ab | Nya substituerade salicylsyror |
IL105558A (en) | 1992-05-18 | 1998-04-05 | Zeneca Ltd | Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
GB9305295D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
GB9309716D0 (en) | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9310095D0 (en) | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
GB9310069D0 (en) | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
GB2278054A (en) * | 1993-05-18 | 1994-11-23 | Zeneca Ltd | Compounds for the treatment of urinary incontinence |
GB9505082D0 (en) | 1995-03-14 | 1995-05-03 | Zeneca Ltd | Medicament |
GB9607458D0 (en) | 1996-04-10 | 1996-06-12 | Zeneca Ltd | Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides |
GB9804648D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9805520D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9811427D0 (en) | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
2000
- 2000-08-30 SK SK300-2002A patent/SK286774B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 AU AU68543/00A patent/AU760061B2/en not_active Ceased
- 2000-08-30 MY MYPI20004037 patent/MY127036A/en unknown
- 2000-08-30 MX MXPA02002319A patent/MXPA02002319A/es active IP Right Grant
- 2000-08-30 KR KR1020027002841A patent/KR100692232B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 PT PT00956672T patent/PT1214296E/pt unknown
- 2000-08-30 CN CNB008152446A patent/CN1235877C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 RU RU2002108508/04A patent/RU2255085C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 HU HU0202725A patent/HUP0202725A3/hu unknown
- 2000-08-30 WO PCT/GB2000/003314 patent/WO2001017956A1/en active Application Filing
- 2000-08-30 IL IL14811100A patent/IL148111A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-30 CA CA002381581A patent/CA2381581A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-30 EP EP00956672A patent/EP1214296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 BR BR0013694-8A patent/BR0013694A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 PL PL00353887A patent/PL353887A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 DE DE60009319T patent/DE60009319T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 AT AT00956672T patent/ATE262507T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 EE EEP200200113A patent/EE05080B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 NZ NZ517147A patent/NZ517147A/en unknown
- 2000-08-30 CZ CZ2002773A patent/CZ2002773A3/cs unknown
- 2000-08-30 US US10/069,994 patent/US6689909B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 DK DK00956672T patent/DK1214296T3/da active
- 2000-08-30 TR TR2002/00550T patent/TR200200550T2/xx unknown
- 2000-08-30 JP JP2001521703A patent/JP2003508515A/ja active Pending
- 2000-08-30 ES ES00956672T patent/ES2216940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 CO CO00065992A patent/CO5190690A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-04 TW TW089118053A patent/TW577867B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-04 AR ARP000104623A patent/AR035163A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-11 IL IL148111A patent/IL148111A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 IS IS6285A patent/IS2069B/xx unknown
- 2002-03-01 NO NO20021040A patent/NO20021040L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-14 BG BG106520A patent/BG65099B1/bg active Active
- 2002-09-25 HK HK02107004.7A patent/HK1045496B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6667342B1 (en) | Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments | |
RU2242224C2 (ru) | Применение соединений для повышения активности пируватдегидрогеназы | |
EP1214287B1 (en) | Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase | |
CZ2002773A3 (cs) | Substituované deriváty N-fenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu, které zvyąují aktivitu pyruvátdehydrogenázy | |
EP1214295B1 (en) | Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives | |
WO1999062873A1 (en) | Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators | |
ZA200201437B (en) | Substituted N-phenyl 2-hydroxy 2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivates which elevate pyruvate dehydrogenase activity. |