JP2003508515A - ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を高める置換ｎ−フェニル−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド誘導体 - Google Patents

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を高める置換ｎ−フェニル−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル（式中：ｎは１または２であり；Ｒ1はクロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ2は明細書中に定めたとおりであり、Ｒ3は明細書中に定めたとおりであり、Ｒ4は水素またはフルオロである）を開示する。ヒトなどの温血動物においてＰＤＨ活性を高めるための式（Ｉ）の化合物の使用も開示する。式（Ｉ）の化合物の医薬組成物および製造方法を詳述する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）活性を高める化合物、それ
らの製造方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、ＰＤＨ活性低下に
関連する疾患の処置方法、医薬としてのそれらの使用、ならびにヒトなどの温血
動物においてＰＤＨ活性を高めるために使用する医薬の製造におけるそれらの使
用、特にヒトなどの温血動物において糖尿病、末梢血管疾患および心筋虚血の処
置に使用する医薬の製造におけるそれらの使用、殊にヒトなどの温血動物におい
て糖尿病の処置に使用する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、組織内において複雑な分子の合成および筋
肉における収縮のためのエネルギーを提供する。ＡＴＰは、エネルギーに富む基
質、たとえばグルコースまたは長鎖遊離脂肪酸の分解により生成する。酸化性組
織、たとえば筋肉においては、クエン酸回路に入るアセチルＣｏＡから大部分の
ＡＴＰが生成する。したがってアセチルＣｏＡの供給が酸化性組織のＡＴＰ産生
の重要な決定因子である。アセチルＣｏＡは脂肪酸のβ−酸化により、または解
糖系によるグルコース代謝の結果として生成する。グルコースからのアセチルＣ
ｏＡ形成の速度を制御する鍵となる調節酵素はＰＤＨであり、これはピルビン酸
からアセチルＣｏＡおよび二酸化炭素への酸化と同時にニコチンアミドジヌクレ
オチド（ＮＡＤ）からＮＡＤＨへの還元を触媒する。
【０００３】 インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびインスリン依存性糖尿病（Ｉ
ＤＤＭ）のいずれの疾病状態においても、脂質の酸化が増大し、同時にグルコー
スの利用が低下し、これが高血糖症をもたらす。ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭのい
ずれにおけるグルコース利用低下も、ＰＤＨ活性低下によるものである。さらに
、ＰＤＨ活性低下の他の結果は、ピルビン酸濃度が増大するため肝臓による糖新
生の基質としての乳酸利用が増大することであろう。ＰＤＨ活性を高めるとグル
コース酸化速度が高まり、したがって肝臓によるグルコース排出量が減少するほ
かに全体的なグルコース利用が高まると期待するのは妥当である。糖尿病に関係
する他の因子は、インスリン分泌の損傷である。これは膵β細胞におけるＰＤＨ
活性低下に関連することが示されている（糖尿病の齧歯類遺伝子モデル：Ｚｈｏ
ｕ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４５：５８０−５８６）。
【０００４】 グルコースの酸化により、１モルの酸素につき、脂肪酸の酸化より１分子多い
ＡＴＰが生成する。エネルギー需要がエネルギー供給を上回る状態、たとえば心
筋虚血、間欠性跛行、脳虚血および再潅流（Ｚａｉｄａｎ，ｅｔ ａｌ．，１９
９８；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７０：２３３−２４１）では、ＰＤＨ活性を
高めることにより基質利用平衡をグルコース代謝の方へ移行させるとＡＴＰレベ
ルおよび機能の維持能力が改善されると期待できる。
【０００５】 循環乳酸が顕性である状態、たとえば特定の敗血症の場合、ＰＤＨ活性を高め
ることができる薬剤が状態の処置に有益であることも期待できる。 動物に短期投与するとＰＤＨ活性を高める薬剤ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）（Ｖａ
ｒｙ，ｅｔ ａｌ．，１９８８；Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ，２４：３−１８）は、
糖血症の軽減（Ｓｔａｃｐｏｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，１９７８；Ｎ．Ｅｎｇｌ．
Ｊ．Ｍｅｄ．，２９８：５２６−５３０）、および心筋虚血の治療（Ｂｅｒｓｉ
ｎ ａｎｄ Ｓｔａｃｐｏｏｌｅ，１９９７；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ
Ｊｏｕｒｎａｌ，１３４：８４１−８５５）および乳酸性酸血症の治療（Ｓｔａ
ｃｐｏｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，１９７８；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３０９
：３９０−３９６）に有望な効果をもつことが示されている。
【０００６】 ＰＤＨは、ピルビン酸からアセチルＣｏＡへの変換を完結させるのに必要な３
つの酵素活性Ｅ１、Ｅ２およびＥ３を含む数個のサブユニットの複数のコピーか
らなるミトコンドリア内多酵素複合体である（Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｒｏｃｈｅ
，１９９０；ＦＡＳＥＢ Ｊ．，４：３２２４−３２３３）。Ｅ１はピルビン酸
からの不可逆的なＣＯ2除去を触媒し；Ｅ２はアセチルＣｏＡを形成し；Ｅ３は
ＮＡＤをＮＡＤＨに還元する。さらに２つの酵素活性、すなわちＥ１の３つのセ
リン残基をリン酸化しうる特異的キナーゼ、およびこのリン酸化を逆行させるゆ
るく結合した特異的ホスファターゼがこの複合体に伴う。３つのセリン残基の１
つがリン酸化されるとＥ１は不活性になる。活性（脱リン酸化）状態のＰＤＨの
割合は、このキナーゼとホスファターゼの活性のバランスにより決まる。このキ
ナーゼ活性は、インビボでは代謝基質の相対濃度、たとえばＮＡＤ／ＮＡＤＨ、
ＣｏＡ／アセチルＣｏＡ、およびアデニン二リン酸（ＡＤＰ）／ＡＴＰ、ならび
にピルビン酸自体の利用能により調節される。
【０００７】 ＥＰ６１７０１０および５２４７８１には、膀胱平滑筋を弛緩させ、切迫尿失
禁の処置に使用できる化合物が記載されている。本発明者らは、これらの化合物
がＰＤＨ活性を高めるのにきわめて有効であることを見いだした。これはＥＰ６
１７０１０および５２４７８１のいずれにも開示されていない特性である。
【０００８】 本発明は、特定の化合物がＰＤＨ活性を高めるという予想外の知見に基づく。
これは、グルコース利用障害に関連する疾病状態、たとえば糖尿病、肥満症（Ｃ
ｕｒｔｏ，ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．，２１：１１３７
−１１４２）および乳酸性酸血症の処置に有用な特性である。さらに、これらの
化合物は組織へのエネルギーに富む基質の供給が制限される疾患、たとえば末梢
血管疾患（間欠性跛行を含む）、心不全およびある種の心筋症、筋脱力、高脂血
症およびアテローム性硬化症（Ｓｔａｃｐｏｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，１９７８；
Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２９８：５２６−５３０）。ＰＤＨを活性化する
化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置にも有用である（Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ
Ｔｒａｎｓｍ（１９９８）１０５，８５５−８７０）。
【０００９】 したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化６】
【００１１】 またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供す
る： 式中： ｎは１または２であり； Ｒ1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり； Ｒ2は、下記の３群のいずれかから選択され： ｉ）ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノ； ｉｉ）−Ｘ1−Ｒ5：ここでＸ1は直接結合、O, S, SO, SO2, NR6, CO, CONR6 , NR6CO, NR6SO2 または NR6CONR7であり；Ｒ6およびＲ7は独立して水素、また
は１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；Ｒ5は１以上のＡで
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7 シクロアルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6 アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、１以上のＡで
置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、１以上のＤで置換されていてもよいフ
ェニル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニルＣ1-6アルキル、環炭素に
おいて１以上のＤで置換されていてもよいヘテロアリール環、または環炭素にお
いて１以上のＤで置換されていてもよい（ヘテロアリール環）Ｃ1-6アルキルか
ら選択され；これらにおいてヘテロアリール環は１〜２個の窒素原子を含む炭素
結合６員環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個の異種原子
を含む炭素結合５員環であり、５員ヘテロアリール環が−ＮＨ−部分を含む場合
、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい； ｉｉｉ）環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい窒素結合４〜８
員複素環式基；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択さ
れる基で置換されていてもよい； Ｒ3は、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換
されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、１以上のＤで置換されていてもよいフ
ェニル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニルＣ1-6アルキル、１〜２個
の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素結合
６員ヘテロアリール環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個
の異種原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素結合
５員ヘテロアリール環であり、５員ヘテロアリール環が−ＮＨ−部分を含む場合
、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく； Ａは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、カルボキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、カルバモイルおよびＣ1-6アルコキシ
から選択され； Ｄは、下記のものから選択され： ｉ）−Ｘa−Ｒc：ここでＸaは直接結合、O, S, SO, SO2, CO, NRdSO2, NRdC
O, NRdCONRe, NRd またはCONRdであり；ＲdおよびＲeは独立して水素、または１
以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキ
ルであり；Ｒcは水素、または１以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置
換されていてもよいＣ1-6アルキルから選択される； ｉｉ）４〜８員Ｈｅｔ：これらは環炭素において、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択される１以上の基で置換され
ていてもよく、４〜８員Ｈｅｔが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選
択される基で置換されていてもよい； ｉｉｉ）−Ｘa−Ｃ1-6アルキル−Ｘb−Ｒc：ここでＸaおよびＲcは前記に定
めたものであり、ＸbはS, SO または SO2である； ｉｖ）シアノまたはハロ；ならびに ｖ）−Ｘc−Ｒf：ここでＸcはC(O) または SO2であり、Ｒfは環炭素におい
て、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択
される１以上の基で置換されていてもよい窒素結合４〜８員複素環式基であり、
複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換さ
れていてもよい； Ｇは、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換
されていてもよいＣ1-6アルカノイル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6 アルキルスルホニル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキ
ル）カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキル）2 カルバモイル、および１以上のＡで置換されていてもよいベンゾイルから選択さ
れ；そして Ｒ4は、水素またはフルオロである。
【００１２】 本明細書において、用語”アルキル”は直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基
を含むが、個々のアルキル基についての記載、たとえば”プロピル”は直鎖形の
みに特定される。たとえば”Ｃ1-6アルキル”にはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルキ
ル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかし個々のアルキ
ル基についての記載、たとえば”プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分
枝鎖アルキル基についての記載、たとえば”イソプロピル”は分枝鎖形のみに特
定される。用語”ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【００１３】 ”１〜２個の窒素原子を含む炭素結合６員ヘテロアリール環”に適する基には
、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが含まれる。好ましく
は”１〜２個の窒素原子を含む炭素結合６員ヘテロアリール環”はピリジルであ
る。本発明の他の態様において、好ましくは”１〜２個の窒素原子を含む炭素結
合６員ヘテロアリール環”はピリダジニルである。
【００１４】 ”１〜３個の異種原子を含む炭素結合５員ヘテロアリール環”に適する基には
、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル
、イミダゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００１５】 ”窒素結合４〜８員複素環式基”は、４〜８個の原子を含み、それらのうち少
なくとも１つが窒素原子であり、さらに１〜３個の異種原子が独立してＯ、Ｎお
よびＳから選択されていてもよい、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であ
る。これらにおいて−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒
素および／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキ
シドを形成していてもよい。この窒素結合形成に際し、窒素原子は第四級化され
ていなくてもよいこと、すなわち中性化合物が形成されてもよいことは自明であ
ろう。”窒素結合４〜８員複素環式基”に適する基には、モルホリノ、ピペリジ
ル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジ
ニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルが含まれる。さらに”窒
素結合４〜８員複素環式基”に適する基には、アゼチジニル、モルホリノ、ピペ
リジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペ
ラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルが含まれる。好まし
くは”窒素結合４〜８員複素環式基”は、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニ
ル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニルまたはホモピペラジニルである
。より好ましくは”窒素結合４〜８員複素環式基”は、アゼチジニル、モルホリ
ノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニルま
たはホモピペラジニルである。さらに”窒素結合４〜８員複素環式基”に適する
基には、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル
、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリ
ノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イ
ミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリア
ゾリルが含まれる。好ましくは”窒素結合４〜８員複素環式基”は、モルホリノ
、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジル、
ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニルまたはホモピペラジ
ニルである。より好ましくは”窒素結合４〜８員複素環式基”は、アゼチジニル
、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、１
−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピロリニルまたは
ホモピペラジニルである。特に”窒素結合４〜８員複素環式基”としてのＲfは
、アゼチジニル、モルホリノまたはピロリジニルである。Ｒ2が”窒素結合４〜
８員複素環式基”である場合、それはチオモルホリノである。本発明の他の態様
において、Ｒ2が”窒素結合４〜８員複素環式基”である場合、それはチオモル
ホリノ、ピペラジニル、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモル
ホリノまたはモルホリノである。
【００１６】 ”窒素結合４〜６員複素環式基”は、４〜６個の原子を含み、それらのうち少
なくとも１つが窒素原子であり、さらに１〜３個の異種原子が独立してＯ、Ｎお
よびＳから選択されていてもよい、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であ
る。これらにおいて−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒
素および／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキ
シドを形成していてもよい。この窒素結合形成に際し、窒素原子は第四級化され
ていなくてもよいこと、すなわち中性化合物が形成されてもよいことは自明であ
ろう。”窒素結合４〜６員複素環式基”に適する基には、アゼチジニル、モルホ
リノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル
、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルが含まれる。好ましくは”窒
素結合４〜６員複素環式基”は、アゼチジニル、モルホリノまたはピロリジニル
である。
【００１７】 ”窒素結合５または６員複素環式基”は、５または６個の原子を含み、それら
のうち少なくとも１つが窒素原子であり、さらに１〜３個の異種原子が独立して
Ｏ、ＮおよびＳから選択されていてもよい、飽和、部分飽和または不飽和の単環
式環である。これらにおいて−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよ
く、環窒素および／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシドおよび／または
Ｓ−オキシドを形成していてもよい。この窒素結合形成に際し、窒素原子は第四
級化されていなくてもよいこと、すなわち中性化合物が形成されてもよいことは
自明であろう。”窒素結合５または６員複素環式基”に適する基には、モルホリ
ノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、
ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルが含まれる。好ましくは”窒素
結合５または６員複素環式基”は、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピ
ロリジニル、チオモルホリノまたはピロリニルである。
【００１８】 ”窒素結合６員複素環式基”は、６個の原子を含み、それらのうち少なくとも
１つが窒素原子であり、さらに１〜３個の異種原子が独立してＯ、ＮおよびＳか
ら選択されていてもよい、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環である。これ
らにおいて−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素および
／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形
成していてもよい。この窒素結合形成に際し、窒素原子は第四級化されていなく
てもよいこと、すなわち中性化合物が形成されてもよいことは自明であろう。”
窒素結合６員複素環式基”に適する基には、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジ
ニル、チオモルホリノが含まれる。
【００１９】 ”４〜８員Ｈｅｔ”は、独立してＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜
４個の異種原子を含めた４〜８個の原子を含み、炭素結合または窒素結合であっ
てよい、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環である。これらにおいて−ＣＨ 2 −基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素および／または環硫黄原
子は酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成していてもよい
。”４〜８員Ｈｅｔ”に適する基は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラ
ニル、ピロリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、
チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニ
ル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、
ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。
【００２０】 ”５または６員Ｈｅｔ”は、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個
の異種原子を含めた４〜８個の原子を含み、炭素結合または窒素結合であってよ
い、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環である。これらにおいて−ＣＨ2−
基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素および／または環硫黄原子は
酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成していてもよい。”
５または６員Ｈｅｔ”に適する基は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラ
ニル、ピロリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、
チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、テトラヒドロピ
ラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾ
リル、４−ピリドン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキ
シドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。
【００２１】 ”Ｃ1-6アルコキシカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。”Ｃ1-6アルコキシ
”の例には、Ｃ1-4アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ
る。”Ｃ1-4アルキルスルフィニル”の例には、メチルスルフィニルおよびエチ
ルスルフィニルが含まれる。”Ｃ1-6アルキルスルホニル”の例には、Ｃ1-4アル
キルスルホニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”Ｃ1-6アルカノ
イル”の例には、Ｃ1-4アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる
。”Ｃ3-7シクロアルキル”の例は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルであ
る。”Ｃ2-6アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである
。”Ｃ2-6アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニ
ルである。”Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカル
ボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバ
モイル”の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニ
ルである。”Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ”の例には、メチルアミノおよびエ
チルアミノが含まれる。”Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ”の例には、ジ−Ｎ−
メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
が含まれる。”フェニルＣ1-6アルキル”の例には、フェニルＣ1-4アルキル、ベ
ンジルおよびフェネチルが含まれる。”Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル”の
例には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチルおよび２−シクロヘキシ
ルプロピルが含まれる。”（ヘテロアリール環）Ｃ1-6アルキル”の例には、ピ
リジルメチル、ピラジニルエチルおよびイミダゾリルプロピルが含まれる。
【００２２】 本発明の他の態様によれば、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬
的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される： 式中： ｎは１または２であり； Ｒ1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり； Ｒ2は、下記の３群のいずれかから選択され： ｉ）ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノ； ｉｉ）−Ｘ1−Ｒ5：ここでＸ1は直接結合、O, S, SO, SO2, NR6, CO, CONR6 , NR6CO, NR6SO2 または NR6CONR7であり；Ｒ6およびＲ7は独立して水素、また
は１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；Ｒ5は１以上のＡで
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7 シクロアルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、１以上
のＡで置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、１以上のＤで置換されていても
よいフェニル、１〜２個の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換さ
れていてもよい炭素結合６員ヘテロアリール環、または独立してＯ、ＮおよびＳ
から選択される１〜３個の異種原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換さ
れていてもよい炭素結合５員ヘテロアリール環から選択され；５員ヘテロアリー
ル環が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されてい
てもよい； ｉｉｉ）環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい窒素結合４〜８
員複素環式基；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択さ
れる基で置換されていてもよい； Ｒ3は、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換
されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、１以上のＤで置換されていてもよいフ
ェニル、１〜２個の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されてい
てもよい炭素結合６員ヘテロアリール環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選
択される１〜３個の異種原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されてい
てもよい炭素結合５員ヘテロアリール環であり、５員ヘテロアリール環が−ＮＨ
−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく； Ａは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシから選
択され； Ｄは、下記のものから選択され： ｉ）−Ｘa−Ｒc：ここでＸaは直接結合、O, S, SO, SO2, CO, NRdSO2, NRdC
O, NRdCONRe, NRd またはCONRdであり；ＲdおよびＲeは独立して水素、または１
以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキ
ルであり；Ｒcは水素、または１以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置
換されていてもよいＣ1-6アルキルから選択される； ｉｉ）４〜８員Ｈｅｔ：これらは環炭素において、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択される１以上の基で置換され
ていてもよく、４〜８員Ｈｅｔが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選
択される基で置換されていてもよい； ｉｉｉ）−Ｘa−Ｃ1-6アルキル−Ｘb−Ｒc：ここでＸaおよびＲcは前記に定
めたものであり、ＸbはS, SO または SO2である；ならびに ｉｖ）シアノまたはハロ； Ｇは、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換
されていてもよいＣ1-6アルカノイル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6 アルキルスルホニル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキ
ル）カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキル）2 カルバモイル、および１以上のＡで置換されていてもよいベンゾイルから選択さ
れ；そして Ｒ4は、水素またはフルオロである。
【００２３】 本発明の他の態様によれば、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬
的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される： 式中： ｎは１または２であり； Ｒ1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり； Ｒ2は、下記の３群のいずれかから選択され： ｉ）ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノ； ｉｉ）−Ｘ1−Ｒ5：ここでＸ1は直接結合、O, S, SO, SO2, NR6, CO, CONR6 , NR6CO, NR6SO2 または NR6CONR7であり；Ｒ6およびＲ7は独立して水素、また
は１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；Ｒ5は１以上のＡで
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7 シクロアルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、１以上
のＡで置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、１以上のＤで置換されていても
よいフェニル、１〜２個の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換さ
れていてもよい炭素結合６員ヘテロアリール環、または独立してＯ、ＮおよびＳ
から選択される１〜３個の異種原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換さ
れていてもよい炭素結合５員ヘテロアリール環から選択され、５員ヘテロアリー
ル環が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されてい
てもよい； ｉｉｉ）環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい窒素結合４〜８
員複素環式基；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択さ
れる基で置換されていてもよい； Ｒ3は、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換
されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、１以上のＤで置換されていてもよいフ
ェニル、１〜２個の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されてい
てもよい炭素結合６員ヘテロアリール環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選
択される１〜３個の異種原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されてい
てもよい炭素結合５員ヘテロアリール環であり、５員ヘテロアリール環が−ＮＨ
−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく； Ａは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、カルボキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノおよびＣ1-6アルコキシから選択され； Ｄは、下記のものから選択され： ｉ）−Ｘa−Ｒc：ここでＸaは直接結合、O, S, SO, SO2, CO, NRdSO2, NRdC
O, NRdCONRe, NRd またはCONRdであり；ＲdおよびＲeは独立して水素、または１
以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキ
ルであり；Ｒcは水素、または１以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置
換されていてもよいＣ1-6アルキルから選択される； ｉｉ）４〜８員Ｈｅｔ：これらは環炭素において、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択される１以上の基で置換され
ていてもよく、４〜８員Ｈｅｔが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選
択される基で置換されていてもよい； ｉｉｉ）−Ｘa−Ｃ1-6アルキル−Ｘb−Ｒc：ここでＸaおよびＲcは前記に定
めたものであり、ＸbはS, SO または SO2である； ｉｖ）シアノまたはハロ；ならびに ｖ）−Ｘc−Ｒf：ここでＸcはC(O) または SO2であり、Ｒfは環炭素におい
て、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択
される１以上の基で置換されていてもよい窒素結合４〜８員複素環式基であり、
複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換さ
れていてもよい； Ｇは、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換
されていてもよいＣ1-6アルカノイル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6 アルキルスルホニル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキ
ル）カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキル）2 カルバモイル、および１以上のＡで置換されていてもよいベンゾイルから選択さ
れ；そして Ｒ4は、水素またはフルオロである。
【００２４】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の好ましい基は下記のものである。これらの基は、定
義、特許請求の範囲もしくは後記の態様または以下の記載のいずれについても使
用できる： 本発明の１態様において、好ましくはｎは１である； 本発明の他の態様において、好ましくはｎは２である。
【００２５】 好ましいＲ1はクロロ、フルオロまたはブロモである； より好ましくは、Ｒ1はクロロまたはフルオロである； 特に、Ｒ1はクロロである； 本発明の他の態様において、好ましくはＲ1はメチル、クロロ、フルオロまた
はブロモである； 本発明の他の態様において、より好ましくはＲ1はメチル、クロロまたはフル
オロである； 本発明の他の態様において、特にＲ1はメチルまたはクロロである。
【００２６】 Ｒ2がｉ）群から選択される場合： 好ましくは、ｉ）群はハロまたはヒドロキシである； より好ましくは、ｉ）群はハロである； 特に、ｉ）群はクロロまたはフルオロである； 殊に、ｉ）群はクロロである。
【００２７】 本発明の他の態様において、Ｒ2がｉ）群から選択される場合： 好ましくは、ｉ）群はニトロ、ハロ、アミノまたはヒドロキシである； より好ましくは、ｉ）群はニトロ、アミノまたはハロである； 特に、ｉ）群はニトロ、ブロモ、ヨード、アミノ、クロロまたはフルオロで
ある。
【００２８】 Ｒ2がｉｉ）群から選択される場合： ｉｉ）群において好ましくはＸ1はS, SO, SO2, NR6 または NR6COであり；
好ましくはＲ6は水素であり；好ましくはＲ5は１以上のＡで置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニル、または１〜２
個の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素結
合６員ヘテロアリール環から選択される； ｉｉ）群において、より好ましくはＸ1は S, SO, SO2 またはNR6COであり；
より好ましくはＲ6は水素であり；より好ましくはＲ5は１以上のＡで置換されて
いてもよいＣ1-4アルキル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニル、１〜
２個の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素
結合ピリジルから選択される； ｉｉ）群において、特にＸ1は S またはNR6COであり；特にＲ6は水素であり
；特にＲ5は１以上のＡで置換されていてもよいメチル、１以上のＡで置換され
ていてもよいエチル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニル、または環炭
素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素結合ピリジルから選択される
。
【００２９】 本発明の他の態様において、Ｒ2がｉｉ）群から選択される場合： ｉｉ）群において、好ましくはＸ1は S, SO, SO2, NR6 または NR6COであり
；好ましくはＲ6は水素であり；好ましくはＲ5は１以上のＡで置換されていても
よいＣ1-6アルキル、または１以上のＤで置換されていてもよいフェニルから選
択される； ｉｉ）群において、より好ましくはＸ1は S, SO, SO2 または NR6COであり；より好ましくはＲ6は水素であり；より好ましくはＲ5は１以上の
Ａで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、または１以上のＤで置換されていて
もよいフェニルから選択される； ｉｉ）群において、特にＸ1は S またはNR6COであり；特にＲ6は水素であり
；特にＲ5は１以上のＡで置換されていてもよいメチル、１以上のＡで置換され
ていてもよいエチル、または１以上のＤで置換されていてもよいフェニルから選
択される。
【００３０】 本発明の他の態様において、Ｒ2がｉｉ）群から選択される場合： ｉｉ）群において、好ましくはＸ1は O, S, SO, SO2, NR6, または NR6COで
あり；好ましくはＲ6は水素であり；好ましくはＲ5は１以上のＡで置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニル、または
１以上のＤで置換されていてもよいフェニルＣ1-6アルキルから選択される； ｉｉ）群において、より好ましくはＸ1は O, S, SO, SO2 または NR6COであり；より好ましくはＲ6は水素であり；より好ましくはＲ5は１以上の
Ａで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、１以上のＤで置換されていてもよい
フェニル、または１以上のＤで置換されていてもよいフェニルＣ1-4アルキルか
ら選択される。
【００３１】 Ｒ2がｉｉｉ）群から選択される場合： 好ましくは、ｉｉｉ）群は環炭素において１以上のＤで置換されていてもよ
い窒素結合５または６員複素環式基であり、複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場
合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい； より好ましくは、ｉｉｉ）群は環炭素において１以上のＤで置換されていて
もよい窒素結合６員複素環式基であり、複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、
この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい； 特に、ｉｉｉ）群は環炭素において１以上のＤで置換されていてもよいモル
ホリノ、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよいピペリジン−１−イ
ル、または環炭素において１以上のＤで置換されていてもよいピペラジン−１−
イルであり、−ＮＨ−部分においてＧから選択される基で置換されていてもよい
。
【００３２】 本発明の他の態様において、Ｒ2がｉｉｉ）群から選択される場合： 特に、ｉｉｉ）群は環炭素において１以上のＤで置換されていてもよいモル
ホリノ、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよいチオモルホリノ、環
炭素において１以上のＤで置換されていてもよいピペリジン−１−イル、または
環炭素において１以上のＤで置換されていてもよいピペラジン−１−イルであり
、−ＮＨ−部分においてＧから選択される基で置換されていてもよい； 殊に、ｉｉｉ）群はチオモルホリノである。
【００３３】 本発明の他の態様において、Ｒ2がｉｉｉ）群から選択される場合： 特に、ｉｉｉ）群はモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリ
ノ、１，１−ジオキソチオモルホリノまたはピペラジン−１−イルであり、−Ｎ
Ｈ−部分においてＧから選択される基で置換されていてもよい。
【００３４】 好ましくは、Ａはヒドロキシ、アミノ、ハロ、カルボキシおよびメトキシであ
る； より好ましくは、Ａはヒドロキシである； 本発明の他の態様において、好ましくはＡはヒドロキシ、アミノ、ジメチルア
ミノ、ハロ、カルボキシおよびメトキシである； 本発明の他の態様において、より好ましくはＡはヒドロキシ、メトキシおよび
ジメチルアミノである； 本発明の他の態様において、好ましくはＡはヒドロキシ、アミノ、ジメチルア
ミノ、ハロ、カルボキシ、メトキシおよびカルバモイルである。
【００３５】 Ｄがｉ）群から選択される場合： ｉ）群において、好ましくはＸaは S, SO, SO2, NRd, NRdCONRe,または CON
Rd であり；好ましくはＲdは水素、または１以上のヒドロキシで置換されていて
もよいＣ1-4アルキルであり；好ましくはＲcは水素、または１以上のヒドロキシ
で置換されていてもよいＣ1-6アルキルから選択される； ｉ）群において、より好ましくはＸaは S, SO, SO2, NRd, または CONRd で
あり；より好ましくはＲdは水素、ヒドロキシで置換されていてもよいメチルま
たはエチルであり；より好ましくはＲcは水素、または１以上のヒドロキシで置
換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択される； ｉ）群において、より好ましくはＸaは SO, SO2, NRd, または CONRd であり；より好ましくはＲdは水素、ヒドロキシで置換されていてもよい
メチルまたはエチルであり；より好ましくはＲcは水素、ヒドロキシで置換され
ていてもよいメチルまたはエチルから選択される。
【００３６】 本発明の他の態様において、Ｄがｉ）群から選択される場合： ｉ）群において、好ましくはＸaは SO, SO2, NRd, または CONRd であり；より好ましくはＲdは水素、ヒドロキシで置換されていてもよい
メチルまたはエチルであり；より好ましくはＲcは水素、ヒドロキシで置換され
ていてもよいメチル、エチルまたはブチルから選択される。
【００３７】 Ｄがｉｉ）群から選択される場合： 好ましくは、ｉｉ）群は５または６員Ｈｅｔであり、これらは環炭素におい
て、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択
される１以上の基で置換されていてもよく、５または６員Ｈｅｔが−ＮＨ−部分
を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい； より好ましくは、ｉｉ）群は５または６員Ｈｅｔであり、これらは環炭素に
おいて、ヒドロキシ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはシアノ
から選択される１以上の基で置換されていてもよく、５または６員Ｈｅｔが−Ｎ
Ｈ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい； 特に、ｉｉ）群はモルホリノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピラジニ
ルであり、これらは−ＮＨ−部分においてＧから選択される基で置換されていて
もよい。
【００３８】 Ｄがｉｉｉ）群から選択される場合： 好ましくは、ｉｉｉ）群は−Ｘa−Ｃ2-4アルキル−Ｘb−Ｒcであり、ここで
ＸaおよびＲcは前記に定めたものであり、Ｘbは好ましくは SO または SO2であ
る。
【００３９】 Ｄがｉｖ）群から選択される場合： 好ましくは、ｉｖ）群はシアノ、フルオロまたはクロロである； より好ましくは、ｉｖ）群はフルオロまたはクロロである。
【００４０】 本発明の他の態様において、Ｄがｉｖ）群から選択される場合： 好ましくは、ｉｖ）群はフルオロである。 Ｄがｖ）群から選択される場合： 好ましくは、ＸcはC(O)であり、Ｒfはヒドロキシで置換されていてもよい窒
素結合４〜６員複素環式基である； より好ましくは、ＸcはC(O)であり、Ｒfはアゼチジニル、モルホリノまたは
ピロリジニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）である； 特に、ＸcはC(O)であり、Ｒfはアゼチジニル、モルホリノまたは３−ヒドロ
キシピロリジニルである。
【００４１】 好ましくは、Ｇは１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルカノイル、ま
たは１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキルである； より好ましくは、Ｇは１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-4アルカノイル
、または１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-4アルキルである； 特に、Ｇはアセチルであるか、または１以上のＡで置換されていてもよいＣ2- 4 アルキルである； 殊に、Ｇはアセチルである。
【００４２】 好ましくは、Ｒ2は下記のものである：クロロ、フルオロ、メチルチオ、アセ
チルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（ヒドロキシで置換され
ていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（ヒドロキシで置換されていてもよ
い）、フェニルスルホニル［下記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−
（Ｃ1-4アルキル）2アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アル
キルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスル
ホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１−
イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは
４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］、ピリジルスルホニル
［下記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2 アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバ
モイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバ
モイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ
（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（ヒドロ
キシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（ヒドロキシで置換
されていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジ
ン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン−１−イル］、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシで
置換されていてもよい）、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、４
−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル。
【００４３】 より好ましくは、Ｒ2は下記のものである：クロロ、フルオロ、メチルチオ、
アセチルアミノ、ヒドロキシ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル（ヒド
ロキシで置換されていてもよい）、メシル、エチルスルホニル（ヒドロキシで置
換されていてもよい）、フェニルスルホニル［下記のもので置換されていてもよ
い：ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモ
イル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エ
チルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メチルアミノ、エチ
ルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ
，Ｎ−ジエチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メシル、エチルス
ルホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１
−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イルま
たは４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］、ピリジルスルホ
ニル［下記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよ
い）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよ
い）、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換さ
れていてもよい）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（ヒドロ
キシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ（ヒドロキシで
置換されていてもよい）、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル（ヒドロキ
シで置換されていてもよい）、メチルアミノ、エチルアミノ（ヒドロキシで置換
されていてもよい）、メシル、エチルスルホニル（ヒドロキシで置換されていて
もよい）、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イ
ル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキ
シプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン−１−イル］、メチルアミノ、エチルアミノ（ヒドロキシで置換されてい
てもよい）、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペ
ラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−
（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル。
【００４４】 特に、Ｒ2はクロロ、フルオロ、メチルチオ、アセチルアミノまたはヒドロキ
シである。 本発明の他の態様において、好ましくはＲ2は下記のものである：クロロ、フ
ルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、メチルチオ、アセチルアミノ、ヒド
ロキシ、Ｃ1-4アルキルスルファニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、
、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノ（ヒドロキシ、メトキシまたはジメチルアミノで置換されていてもよ
い）、フェニルスルホニル［下記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−
（Ｃ1-4アルキル）2アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アル
キルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスル
ホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１−
イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは
４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］、ピリジルスルホニル
［下記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2 アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバ
モイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバ
モイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ
（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（ヒドロ
キシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（ヒドロキシで置換
されていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジ
ン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン−１−イル］、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシで
置換されていてもよい）、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、４
−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］、チオモルホリノ、フェニルス
ルファニル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルで置換されていてもよい）、
またはフェニルスルフィニル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルで置換され
ていてもよい）。
【００４５】 本発明の他の態様において、好ましくはＲ2は下記のものである：クロロ、フ
ルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルチオ、アセチル
アミノ、Ｃ1-4アルキルスルファニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、
Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル
）アミノ（ヒドロキシ、メトキシまたはジメチルアミノで置換されていてもよい
）、チオモルホリノ、フェニルスルファニル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモ
イルで置換されていてもよい）、またはフェニルスルフィニル（Ｎ−（Ｃ1-4ア
ルキル）2カルバモイルで置換されていてもよい）。
【００４６】 本発明の他の態様において、より好ましくは、Ｒ2は下記のものである：クロ
ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、メチルチオ、アセチルアミノ
、ヒドロキシ、メチルスルファニル、エチルスルファニル（ヒドロキシで置換さ
れていてもよい）、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル（ヒドロキシで置
換されていてもよい）、メシル、エチルスルホニル（ヒドロキシで置換されてい
てもよい）、メチルアミノ、エチルアミノ（ヒドロキシ、メトキシまたはジメチ
ルアミノで置換されていてもよい）、フェニルスルホニル［下記のもので置換さ
れていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メチル
アミノ、エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メシ
ル、エチルスルホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、４−アセチルピ
ペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン
−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］、ピ
リジルスルホニル［下記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（ヒドロキシで置換さ
れていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換さ
れていてもよい）、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロ
キシで置換されていてもよい）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ（
ヒドロキシで置換されていてもよい）、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メチルアミノ、エチルアミノ（ヒド
ロキシで置換されていてもよい）、メシル、エチルスルホニル（ヒドロキシで置
換されていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラ
ジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（
３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプ
ロピル）ピペラジン−１−イル］、メチルアミノ、エチルアミノ（ヒドロキシで
置換されていてもよい）、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、４
−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］、チオモルホリノまたはフェニ
ルスルファニル［Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイ
ル（ヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい］。
【００４７】 本発明の他の態様において、特にＲ2は下記のものである：フルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルチオ、エチルスルフィ
ニル、メシル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−
ジメチルアミノエチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒド
ロキシエチルスルファニル、アセチルアミノ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルフェニルスルファニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニルスルフィ
ニルまたはチオモルホリノ。
【００４８】 本発明の他の態様において、好ましくはＲ2は下記のものである：クロロ、フ
ルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、メトキシ、アセチルアミノ、ヒドロ
キシ、Ｃ1-4アルキルスルファニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1 -4 アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノ（ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノまたはカルバモイルで置換されて
いてもよい）、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、チオモルホリ
ノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ベンジルア
ミノ、フェノキシ、フェニルスルファニル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイ
ルで置換されていてもよい）、またはフェニルスルフィニル（Ｎ−（Ｃ1-4アル
キル）2カルバモイルで置換されていてもよい）。
【００４９】 本発明の他の態様において、より好ましくはＲ2は下記のものである：クロロ
、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、メトキシ、アセチルアミノ、ヒ
ドロキシ、メチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、メチルスルフィニル、メシ
ル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、カルバモイルメ
チルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピル
アミノ、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、チオモルホリノ、１
−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ベンジルアミノ、
フェノキシ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルファニルまた
は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルフィニル。
【００５０】 本発明の他の態様において、特にＲ2はメチルチオ、モルホリノ、４−アセチ
ルピペラジン−１−イル、１−オキソチオモルホリノまたは１，１−ジオキソチ
オモルホリノである。
【００５１】 本発明の他の態様において、より好ましくはＲ2はアミノ、２−ヒドロキシエ
チルアミノまたは２−メトキシエチルアミノである。 本発明の他の態様において、より好ましくはＲ2はフルオロまたはクロロであ
る。
【００５２】 好ましくは、Ｒ3は１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上
のＤで置換されていてもよいフェニル、または１〜２個の窒素原子を含み、環炭
素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素結合６員ヘテロアリール環で
ある。
【００５３】 より好ましくは、Ｒ3は１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、１
以上のＤで置換されていてもよいフェニル、または環炭素において１以上のＤで
置換されていてもよい炭素結合ピリジルである。
【００５４】 特に、Ｒ3は１以上のＡで置換されていてもよいメチル、１以上のＡで置換さ
れていてもよいエチル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニル、または環
炭素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素結合ピリジルである。
【００５５】 特に、Ｒ3はメチル、１以上のＡで置換されていてもよいエチル、１以上のＤ
で置換されていてもよいフェニル、または環炭素において１以上のＤで置換され
ていてもよい炭素結合ピリジルである。
【００５６】 したがって本発明の他の態様において、好ましくはＲ3は下記のものである：
１以上のヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、フェニル［下記の
もので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモ
イル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモ
イル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（
ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ（ヒドロ
キシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（ヒドロキシで置
換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（ヒドロキシで置換されてい
てもよい）、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−
イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロ
キシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イル］、または炭素結合ピリジル［下記のもので置換されていて
もよい：ハロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ（ヒドロキシで置換され
ていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル（ヒドロキシで置換され
ていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル（ヒドロキシで置換され
ていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシで置換されていて
もよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）
、Ｃ1-4アルキルスルホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、４−アセ
チルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］
。
【００５７】 特にＲ3は下記のものである：メチル、ヒドロキシで置換されていてもよいエ
チル、フェニル［下記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（ヒドロキシで置換され
ていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換され
ていてもよい）、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキ
シで置換されていてもよい）、メチルアミノ、エチルアミノ（ヒドロキシで置換
されていてもよい）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（ヒド
ロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ（ヒドロキシ
で置換されていてもよい）、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル（ヒドロ
キシで置換されていてもよい）、メシル、エチルスルホニル（ヒドロキシで置換
されていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジ
ン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン−１−イル］、または炭素結ピリジル［下記のもので置換され
ていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メチルア
ミノ、エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メチルスル
フィニル、エチルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メシル
、エチルスルホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、４−アセチルピペ
ラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１
−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］。
【００５８】 殊に、Ｒ3はメチル、ヒドロキシで置換されていてもよいエチル、またはフェ
ニル（ハロで置換されていてもよい）である。 特に好ましくは、Ｒ3はエチルまたは４−フルオロフェニルである。
【００５９】 したがって本発明の他の態様において、好ましくはＲ3は下記のものである：
Ｃ1-4アルキル（１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、フェニル［下
記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カル
バモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カル
バモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ（ヒ
ドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（ヒドロキシ
で置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（ヒドロキシで置換され
ていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−
１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イル、アゼチジニルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはピ
ロリジニルカルボニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）］、または炭素結
合ピリジル［下記のもので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4
アルキル）2アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキ
ル）2カルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキ
ル）カルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニ
ル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（ヒドロ
キシで置換されていてもよい）、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチ
ルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル
、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒド
ロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］。
【００６０】 したがって本発明の他の態様において、好ましくはＲ3は下記のものである：
Ｃ1-4アルキル（１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、フェニル［下
記のもので置換されていてもよい：ハロ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、アゼチジニルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはピ
ロリジニルカルボニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）］、または炭素結
合ピリジル［アミノで置換されていてもよい］。
【００６１】 特にＲ3は下記のものである：メチル、エチル（ヒドロキシで置換されていて
もよい）、ブチル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、フェニル［下記のも
ので置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジエチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい
）、メチルアミノ、エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（ヒドロキシで置換されていても
よい）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）
、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよ
い）、メシル、エチルスルホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、４−
アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、
アゼチジニルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはピロリジニルカルボニル
（ヒドロキシで置換されていてもよい）］、または炭素結ピリジル［下記のもの
で置換されていてもよい：ハロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ−メチル
カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル（ヒドロキシで置換されていてもよい）
、メチルアミノ、エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよ
い）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル（ヒドロキシで置換されていてもよい
）、メシル、エチルスルホニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、４−ア
セチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル
］。
【００６２】 殊に、Ｒ3は下記のものである：メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシブチル、４−フルオロフェニル、４−メシルフェニル、４−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル
、４−（Ｎ−エチルカルバモイル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル）フェニル、４−
（アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（モルホリノカルボニル）フェニル
、４−（３−ヒドロキシピロリジニルカルボニル）フェニルまたは６−アミノピ
リド−２−イル。
【００６３】 本発明の他の態様において、特にＲ3はメチル、エチル（ヒドロキシで置換さ
れていてもよい）、イソプロピル、ブチル（ヒドロキシで置換されていてもよい
）、フェニル［ハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、エチルアミ
ノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メシル、アゼチジニルカルボニル、
モルホリノカルボニルまたはピロリジニルカルボニル（ヒドロキシで置換されて
いてもよい）で置換されていてもよい］、または炭素結合ピリジル［アミノで置
換されていてもよい］である。
【００６４】 本発明の他の態様において、殊にＲ3は下記のものである：メチル、エチル、
２−ヒドロキシエチル、イソプロピル、２−ヒドロキシブチル、４−フルオロフ
ェニル、４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル、４−メシルフェニル、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル、４−（Ｎ−エチルカルバモイ
ル）フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル）フェニル、４−（
Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、４−（アゼチジニルカルボニル）フェニル
、４−（モルホリノカルボニル）フェニル、４−（３−ヒドロキシピロリジニル
カルボニル）フェニルまたは２−アミノピリド−６−イル。
【００６５】 本発明の他の態様において、殊にＲ3はメチル、エチルまたはイソプロピルで
ある； 本発明の他の態様において、殊に好ましいＲ3は４−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フェニルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルである； 本発明の他の態様において、殊に好ましいＲ3は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）フェニルである。
【００６６】 本発明の１態様において、好ましくはＲ4は水素である； 本発明の１態様において、好ましくはＲ4はフルオロである。 −Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）（ＣＦ3）キラル中心において、Ｒ−立体配置が一般に
好ましい立体化学である。
【００６７】 したがって本発明の他の態様においては、下記の前記式（Ｉ）の化合物または
その医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される： ｎは、１または２である； Ｒ1は、メチル、クロロまたはフルオロである； Ｒ2は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、メトキシ、ア
セチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルスルファニル（ヒドロキシで置換さ
れていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ
−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノまたはカ
ルバモイルで置換されていてもよい）、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−
１−イル、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオ
モルホリノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニルスルファニル（Ｎ−（Ｃ1- 4 アルキル）2カルバモイルで置換されていてもよい）、またはフェニルスルフィ
ニル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルで置換されていてもよい）である； Ｒ3は、メチル、エチル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、イソプロピ
ル、ブチル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、フェニル［ハロ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチルカル
バモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、エチルアミノ（ヒドロキシで置換されてい
てもよい）、メシル、アゼチジニルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはピ
ロリジニルカルボニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていて
もよい］、または炭素結合ピリジル［アミノで置換されていてもよい］であり； Ｒ4は、水素である。
【００６８】 したがって本発明の他の態様においては、下記の前記式（Ｉ）の化合物または
その医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される： ｎは、２である； Ｒ1は、クロロである； Ｒ2は、メチルチオ、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、１−
オキソチオモルホリノまたは１，１−ジオキソチオモルホリノである； Ｒ3は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり； Ｒ4は、水素である。
【００６９】 本発明の好ましい化合物は、実施例の化合物またはその医薬的に許容できる塩
もしくはインビボ加水分解性エステルである。 本発明のより好ましい化合物は、実施例７、８、２２、２３、２４、２８、４
８、６４、６９、７０、７４、７５の化合物またはその医薬的に許容できる塩も
しくはインビボ加水分解性エステルである。
【００７０】 本発明の他の態様においては、本発明のより好ましい化合物は実施例３２、３
５および６１の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分
解性エステルである。
【００７１】 本発明の他の態様においては、本発明のより好ましい化合物は実施例１７、１
８および５８の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分
解性エステルである。
【００７２】 本発明の好ましい態様は、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩に関
するものである。 本発明において式（Ｉ）の化合物またはその塩は互変異性現象を示す可能性が
あり、本明細書に記載した式は可能性のある互変異性形の１つを示すにすぎない
ことを理解すべきである。本発明はＰＤＨ活性を高める互変異性形をいずれも包
含し、式の記載に用いた互変異性形のいずれかにのみ限定されないと理解すべき
である。本明細書に記載した式は可能性のある互変異性形の１つを表すにすぎず
、本発明は本明細書に表すことができた形だけでなく可能なすべての互変異性形
を包含すると理解すべきである。
【００７３】 式（Ｉ）のある化合物は不斉置換された１以上の炭素および／または硫黄原子
を含み、したがって鏡像異性体として純粋な形で単離し、あるいはジアステレオ
異性体混合物またはラセミ体として存在しうることは、当業者に認識されるであ
ろう。若干の化合物は多形性を示す可能性がある。本発明はＰＤＨ活性を高める
のに有用な特性をもつラセミ形、光学活性形、鏡像異性体として純粋な形、ジア
ステレオ異性体混合物、多形もしくは立体異性形、またはその混合物をいずれも
包含し、式の記載に用いた互変異性形のいずれかにのみ限定されないと理解すべ
きである。光学活性形の製造方法（たとえば再結晶法によるラセミ形の分割、光
学活性出発物質からの合成、キラル合成、酵素分割（たとえばＷＯ９７３８１２
４）、生物変換、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によるも
の）、および後記の標準試験法によりＰＤＨ活性増大効果を測定する方法は当技
術分野で周知である。
【００７４】 本発明において式（Ｉ）の化合物またはその塩は溶媒和した形および溶媒和し
ていない形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきであ
る。本発明はＰＤＨ活性を高めるそのような溶媒和形をすべて包含すると理解す
べきである。
【００７５】 本発明において式（Ｉ）の化合物またはその塩は、化学的に関連する化合物の
製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。そのよ
うな方法には、たとえばＥＰＡ０５２４７８１、０６１７０１０、０６２５５１
６、ならびにＧＢ２２７８０５４、ＷＯ９３２３３５８およびＷＯ９７３８１２
４に示される方法が含まれる。
【００７６】 本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もし
くはインビボ加水分解性エステルの製造方法（可変基は別途記載しない限り式（
Ｉ）について定めたとおりである）であって、 （ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【００７７】
【化７】
【００７８】 （式中、Ｐｇはアルコール保護基である）を脱保護する； （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７９】
【化８】
【００８０】 を酸化する； （ｃ）式（ＩＶ）の化合物：
【００８１】
【化９】
【００８２】 と式（Ｖ）の酸：
【００８３】
【化１０】
【００８４】 （式中、ＸはＯＨである）を結合させる； （ｄ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の活性化酸誘導体を結合させる
； 次いで必要であれば： ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する； ｉｉ）保護基があれば除去する；または ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを形成す
る ことを含む方法を提供する。
【００８５】 Ｐｇに適する基はベンジル基、シリル基（たとえばトリアルキルシリル基また
はアルキルジフェニルシリル基）またはアセチル保護基である。 式（Ｖ）が活性化酸誘導体である場合、Ｘに適する基にはハロ（たとえばクロ
ロまたはブロモ）、酸無水物、アリールオキシ（たとえば４−ニトロフェノキシ
またはペンタフルオロフェノキシ）またはイミダゾール−１−イルが含まれる。
【００８６】 前記反応の具体的条件は下記のとおりである： 方法ａ） 式（ＩＩ）のアルコールを脱保護するのに適した試薬は下記のものである： １）Ｐｇがベンジルである場合： （ｉ）パラジウム／カーボン触媒の存在下の水素、すなわち水素添加分解；
または （ｉｉ）臭化水素もしくはヨウ化水素； ２）Ｐｇがシリル保護基である場合： （ｉ）フッ化テトラブチルアンモニウム；または （ｉｉ）フッ化水素酸水溶液； ３）Ｐｇがアセチルである場合： （ｉ）緩和な水性塩基、たとえば水酸化リチウム；または （ｉｉ）アンモニアもしくはアミン、たとえばジメチルアミン。
【００８７】 この反応は適切な溶媒、たとえばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、アセトニトリルまたは
ＤＭＳＯ中で実施でき、−４０〜１００℃の温度で実施するのが好都合である。 式（ＩＩ）の化合物は下記の反応式に従って製造できる：
【００８８】
【化１１】
【００８９】 反応経路１ Ｅはカルボニル保護基である。Ｅに適した基はＣ1-6アルキル、たとえばメチ
ルおよびエチルである。
【００９０】 式（ＩＩａ）の化合物は市販化合物であり、あるいは文献既知であり、あるい
は当技術分野で既知の標準法により製造される。式（ＩＶ）の化合物の合成につ
いては後記に述べる。
【００９１】 方法ｂ） 適切な酸化剤には、過マンガン酸カリウム、ＯＸＯＮＥ、過ヨウ素酸ナトリウ
ム、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（トルエン溶液として）、過酸（たとえば３
−クロロペルオキシ安息香酸）、過酸化水素、ＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラ
プロピルアンモニウム）または酸素が含まれる。この反応は、適切な溶媒、たと
えばエーテル、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水、酢酸、またはこれらの溶媒２
種類以上の混合物中で実施できる。この反応は、−４０〜１００℃の温度で実施
するのが好都合である。
【００９２】 式（ＩＩＩ）の化合物は下記の反応式に従って製造できる：
【００９３】
【化１２】
【００９４】 反応経路２ 反応経路２の工程１と２を逆転しうることは当業者に自明であろう。
【００９５】
【化１３】
【００９６】 反応経路３ ここでＭはアルカリ金属である。Ｍに適したものには、リチウム、ナトリウム
またはカリウムが含まれる。
【００９７】 Ｘは脱離基であり、Ｘに適した基にはハロ、メシルおよびトシルが含まれる。
【００９８】
【化１４】
【００９９】 反応経路４ Ｘは脱離基であり、Ｘに適した基にはハロ、メシルおよびトシルが含まれる。 式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｄ）の化合物は市販化合物であり、あるいは文
献既知であり、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【０１００】 方法ｃ） この反応は適切な結合試薬の存在下で実施できる。当技術分野で既知の標準ペ
プチド結合試薬、たとえば前記に（ＩＩｄ）と（ＩＶ）の結合について記載した
条件、またはたとえばジシクロヘキシル−カルボジイミドを適切な結合試薬とし
て使用でき、所望により触媒、たとえばジメチルアミノピリジンまたは４−ピロ
リジノピリジンの存在下で、所望により塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリ
ジンまたは２，６−ジアルキルピリジン（たとえば２，６−ルチジンまたは２，
６−ジ−ｔ−ブチルピリジン）または２，６−ジフェニルピリジンの存在下で実
施される。適切な溶媒には、ＤＭＡ、ＤＣＭ、ベンゼン、ＴＨＦおよびＤＭＦが
含まれる。この結合反応は、−４０〜４０℃の温度で実施するのが好都合である
。
【０１０１】 式（ＩＶ）の化合物は市販化合物であり、あるいは文献既知であり、あるいは
当技術分野で既知の標準法により製造される。たとえばそれらは、式（ＩＩＩｆ
）の化合物（適切な保護基で保護したアニリン類を使用）を標準酸化条件下で、
たとえば過酸化水素またはメタクロロペルオキシ安息香酸で酸化する（次いで脱
保護する）ことにより製造できる。あるいはそれらは下記の反応式に従って製造
できる：
【０１０２】
【化１５】
【０１０３】 反応経路５ 式（ＩＶａ）および（Ｖ）の化合物は市販化合物であり、あるいは文献既知で
あり、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【０１０４】 分割した式（Ｖ）の酸が必要な場合、それは光学活性形の製造のための任意の
既知方法により製造できる（たとえばキラル塩の再結晶｛たとえばＷＯ９７３８
１２４｝、酵素分割、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によ
る）。たとえば（Ｒ）−（＋）分割酸が必要な場合、それはＷＯ９７３８１２４
のスキーム２の（Ｓ）−（−）酸製造のための方法により製造できる。すなわち
ＥＰ０５２４７８１に記載の、同様に（Ｓ）−（−）酸製造のための古典的な分
割方法を用い、ただし（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの代わりに（
１Ｓ，２Ｒ）−ノルエフェドリンを使用できる。キラル酸はＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９９，１０，６７９に記載の酵素分割法を用い
て製造することもできる。
【０１０５】 方法ｄ） この結合は、所望により塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、２，６
−ジアルキルピリジン（たとえば２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチ
ルピリジン）または２，６−ジフェニルピリジンの存在下で実施できる。適切な
溶媒には、ＤＭＡ、ＤＣＭ、ベンゼン、ＴＨＦおよびＤＭＦが含まれる。この結
合反応は、−４０〜４０℃の温度で実施するのが好都合である。
【０１０６】 必要な出発物質を入手できない場合、たとえば前記の方法に必要な出発物質を
標準有機化学法、構造が類似する既知化合物の合成と同様な方法、または前記方
法と類似の方法、あるいは実施例に記載の方法から選択される方法で製造するこ
とができる。
【０１０７】 たとえば本発明化合物中にある特定の任意の芳香族置換基は、前記操作の前ま
たは直後に、標準的な芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能
基修飾または相互変換により形成でき、したがって本発明方法の態様に含まれる
。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入
、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのよ
うな方法のための試薬および反応条件は当技術分野で周知である。芳香族置換反
応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、たとえばハロゲン化アシルお
よびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で
用いるアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化ア
ルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基の導入；ならび
にハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用
いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニ
トロ基からアミノ基への還元；たとえば加熱下で酢酸中の過酸化水素、または３
−クロロ過安息香酸を用いるアルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアル
キルスルホニルへの酸化が含まれる。官能基相互変換の具体例には、たとえばハ
ロゲン化銅（Ｉ）の存在下でのジアゾ化によるアニリノからハロフェニルへの変
換が含まれる。
【０１０８】 前記合成法に用いる出発物質の多くは市販されており、および／または科学文
献に広く報告されており、あるいは科学文献に報告された方法を応用して市販化
合物から製造できることを留意する。
【０１０９】 本明細書に記載するある反応において化合物中の感受性基を保護するのが必要
／望ましいことも自明であろう。保護が必要または望ましい例、および保護のた
めに適切な方法は当業者に既知である。たとえば反応体がアミノ、カルボキシま
たはヒドロキシなどの基を含む場合、前記反応のあるものにおいてはその基を保
護するのが望ましい。
【０１１０】 アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえ
ばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリ
ールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイ
ル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基の脱保護条件は、選択する保護基
に応じて必然的に異なるであろう。たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカ
ルボニル基またはアロイル基のようなアシル基は、適切な塩基、たとえばアルカ
リ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムを用いる加水分解に
より除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、たと
えば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはＴＦＡで処理すること
により除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカル
ボニル基は、たとえば触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下での水素化
により、またはルイス酸、たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素で処理す
ることにより除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基は、たとえばフタ
ロイル基であり、これはアルキルアミン（たとえばジメチルアミノプロピルアミ
ン）またはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【０１１１】 ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基
、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル
基、たとえばベンジルである。前記保護基の脱保護条件は、選択する保護基に応
じて必然的に異なるであろう。たとえばアルカノイルまたはアロイル基のような
アシル基は、適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチ
ウムまたはナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいはアリールメ
チル基、たとえばベンジル基は、たとえば触媒、たとえばカーボン上パラジウム
の存在下での水素化により除去できる。
【０１１２】 カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまた
はエチル基であり、これは塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解に
より除去できる；あるいは、たとえばｔ−ブチル基であり、これは酸、たとえば
有機酸（たとえばＴＦＡ）で処理することにより除去できる；あるいは、たとえ
ばベンジル基であり、これはたとえば触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存
在下での水素化により除去できる。
【０１１３】 保護基は合成の任意の段階において、当技術分野で周知の方法により除去でき
る。 式（Ｉ）の化合物が安定な酸塩または塩基塩を形成するのに十分なほど塩基性
または酸性である場合、これらの化合物を塩として投与するのが適切であり、医
薬的に許容できる塩類はたとえば下記の常法により製造できる。そのような医薬
的に許容できる塩類の例は、生理的に許容できるアニオンを形成する酸により形
成される有機酸付加塩、たとえばトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、
α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。適切な無機酸塩、た
とえば硫酸塩、硝酸塩および塩酸塩も形成できる。
【０１１４】 医薬的に許容できる塩類は当技術分野で周知の標準法により、たとえば十分に
塩基性である式（Ｉ）の化合物（またはそのエステル）と生理的に許容できるア
ニオンを与える適切な酸とを反応させることにより得られる。本発明の大部分の
化合物について、対応するアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムまたは
リチウム）塩またはアルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩を形成すること
ができる。これは、式（Ｉ）の化合物（場合によりそのエステル）を水性媒質中
において１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキ
シド（たとえばエトキシドまたはメトキシド）で処理し、次いで常法により精製
することによる。
【０１１５】 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を与
えるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ
）の化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【０１１６】 カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性
エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコール
を生成する医薬的に許容できるエステルである。
【０１１７】 カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適切なインビボ加水分解性エステルに
は、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、Ｃ1-6アルカノ
イルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエス
テル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、たとえ
ば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オ
ニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニル
メチル；およびＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１
−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキ
シ基において形成できる。
【０１１８】 ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適切なインビボ加水分解性エステルに
は、無機エステル、たとえばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエ
ーテルが含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメ
トキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロ
キシに対する他のインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベン
ゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセ
チル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアル
キルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバ
モイル（カルバミン酸塩を生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシ
アセチルが含まれる。ベンゾイルに対する置換基の例には、環窒素原子からメチ
レン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノおよびピ
ペラジノが含まれる。
【０１１９】 式（Ｉ）の化合物のインビボ開裂性プロドラッグには、カルボキシ基を含む式
（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性アミド、たとえばＮ−Ｃ1-6アルキルアミ
ド、たとえばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルまたはＮ−ジエチルアミドも含まれる。
【０１２０】 ＰＤＨ活性を高める化合物の同定は本発明の対象である。これらの特性は、た
とえば下記に示す１以上の方法で評価できる： （ａ）インビトロでのＰＤＨ活性増大 このアッセイ法は被験化合物がＰＤＨ活性を高める能力を測定する。ＰＤＨキ
ナーゼをコードするｃＤＮＡを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、次いでクロ
ーニングにより得ることができる。これを適切な発現系において発現させて、Ｐ
ＤＨキナーゼ活性をもつポリペプチドを得る。たとえば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ
）において組換えタンパク質を発現させることにより得たラットＰＤＨキナーゼ
ＩＩ（ｒＰＤＨＫＩＩ）はＰＤＨキナーゼ活性を示すことが認められた。
【０１２１】 ｒＰＤＨＫＩＩ（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号Ｕ１０３５７）の場合、このタンパ
ク質をコードする１．３ｋｇフラグメントをＰＣＲによりラット肝ｃＤＮＡから
単離し、ベクター（たとえばｐＱＥ３２−Ｑｕｉａｇｅｎ社）中へクローニング
した。この組換え構築体を大腸菌（たとえばＭ１５ＰｒＥＰ４−Ｑｕｉａｇｅｎ
社）中へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドＤＮＡを単離して
ＤＮＡ配列分析した。予想した核酸配列をもつ１クローンを発現作業のために選
択した。組換えＤＮＡ分子組立て、および細菌系における組換えタンパク質の発
現のための方法は、標準テキスト、たとえばＳａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，
１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓにみられる。アッセイに用いる他の既知ＰＤＨキナーゼも
同様な方法でクローニングおよび発現させることができる。
【０１２２】 ｒＰＤＨＫＩＩ活性発現のために、ｒＰＤＨＫＩＩ ｃＤＮＡを含むｐＱＥ３
２ベクターで大腸菌株Ｍ１５ＰｒＥＰ４細胞を形質転換した。このベクターは、
タンパク質のＮ−末端に６−Ｈｉｓタグを取り込む。大腸菌を光学濃度０．６（
６００ｎＭ）にまで増殖させ、１０μＭイソプロピルチオ−β−ガラクトシダー
ゼの添加によりタンパク質発現を誘導した。細胞を１８℃で１８時間増殖させ、
遠心分離により収穫した。細胞ペーストを再懸濁し、ホモジナイゼーションによ
り溶解し、不溶性物質を２４０００×ｇで１時間の遠心分離により除去した。上
清から６−Ｈｉｓタグ付きタンパク質をニッケルキレート化用ニトリロトリ酢酸
樹脂（Ｎｉ−ＮＴＡ：Ｑｕｉａｇｅｎ社）マトリックス（Ｑｕｉａｇｅｎ）によ
り分離した：これを２０ｍＭ塩酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２
０ｍＭイミダゾール、０．５Ｍ塩化ナトリウム（ｐＨ８．０）で洗浄した後、２
０ｍＭ塩酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２００ｍＭイミダゾール
、０．１５Ｍ塩化ナトリウム（ｐＨ８．０）を含有する緩衝液で結合タンパク質
を溶離した。６−Ｈｉｓタグ付きタンパク質を含有する溶離画分をプールし、ア
リコートとして１０％グリセロール中、−８０℃に保存した。
【０１２３】 新たな各バッチの酵素原液をアッセイ法により測定して、このアッセイ条件下
でＰＤＨを約９０％阻害する濃度を判定した。一般的バッチについて、酵素原液
を７．５μｇ／ｍｌに希釈した。
【０１２４】 新規化合物の活性をアッセイするために、化合物を１０％ＤＭＳＯで希釈し、
１０μｌを９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに移した。対照ウェルには化
合物の代わりに２０μｌの１０％ＤＭＳＯを入れた。５０ｍＭリン酸カリウム緩
衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエ
ーテル）−Ｎ，Ｎ−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭベンズアミジン、１ｍＭフッ化
フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、０．３ｍＭトシル−Ｌ−リシンクロロ
メチルケトン（ＴＬＣＫ）、２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、組換えｒＰ
ＤＨＫＩＩおよび化合物を含有する緩衝液４０μｌを、ＰＤＨキナーゼの存在下
に室温で４５分間インキュベートした。ＰＤＨ反応の最大速度を判定するために
、化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを入れｒＰＤＨＫＩＩを除いた第２系列の対
照ウェルをインキュベートした。次いで５μＭ ＡＴＰ、２ｍＭ塩化マグネシウ
ムおよび０．０４Ｕ／ｍｌ ＰＤＨ（ブタ心臓ＰＤＨ、Ｓｉｇｍａ Ｐ７０３２
）（全体積５０μｌ）の添加によりＰＤＨキナーゼを活性化し、プレートを周囲
温度でさらに４５分間インキュベートした。次いで下記によりＰＤＨの残留活性
を測定した：基質（２．５ｍＭ補酵素Ａ、２．５ｍＭチアミンピロリン酸（コカ
ルボキシラーゼ）、２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、６ｍＭ ＮＡＤ、全体積
８０μｌ）を添加し、プレートを周囲温度で９０分間インキュベートした。プレ
ート読取り用分光光度計を用いて３４０ｎｍで光学濃度を測定することにより、
還元型ＮＡＤ（ＮＡＤＨ）の産生を確認した。１２種類の濃度の被験化合物から
得た結果を用いて、常法により被験化合物のＥＤ50を判定した。
【０１２５】 （ｂ）単離した一次細胞におけるインビトロＰＤＨ活性増大 このアッセイ法は、本発明化合物が一次ラット肝細胞においてピルビン酸酸化
を刺激する能力を測定する。
【０１２６】 Ｓｅｇｌｅｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９７６）１３，２
９−３３）が記載した２工程コラゲナーゼ消化法で肝細胞を単離し、６ウェル培
養プレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｐｒｉｍａｒｉａ）にウェル当たり生存細胞６００
０００個で、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１０％ペニシリン／ストレプトマ
イシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）および１０％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂ
ｃｏ ＢＲＬ）を含有するダルベッコの改変イーグル培地に接種した。３７℃、
５％ＣＯ2内で４時間のインキュベーション後、前記のＮＥＡＡおよびペニシリ
ン／ストレプトマイシン、ならびに１０ｎＭデキサメタゾンおよび１０ｎＭイン
スリンを含有する最小必須培地（ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で培地を交換し
た。
【０１２７】 翌日、細胞をリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、被験化合物を０．１％
ＤＭＳＯ中に必要濃度で含有する１ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝クレブス液（２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、２５ｍＭ炭酸水素ナトリウム、５ｍ
Ｍ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ硫酸マグネシウム、１ｍＭリン
酸二水素カリウム）で培地を交換した。対照ウェルには０．１％ＤＭＳＯのみを
入れ、既知の有効化合物１０μＭ処理を用いて最大応答を測定した。３７℃、５
％ＣＯ2内で４０分間の予備インキュベーション期間後、細胞を最終濃度０．５
ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ｌ−14Ｃピルビン酸ナトリウム（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ製品ＣＦＡ８５）０．１８Ｃｉ／ｍｍｏｌを含有）で１２分間、パルス処理し
た。次いで培地を分離し、試験管に移し、中心ウェルを吊るした栓で直ちに密閉
した。中心ウェル内の吸収材を５０％フェニルエチルアミンで飽和し、０．２μ
ｌの６０％（ｗ／ｖ）過塩素酸（ＰＣＡ）の添加により培地中のＣＯ2を放出さ
せた。吸収材に捕獲された放出14ＣＯ2を液体シンチレーション計数により測定
した。７種類の濃度の被験化合物から得た結果を用いて、常法により被験化合物
のＥＤ50を判定した。
【０１２８】 （ｂ）インビボでのＰＤＨ活性増大 化合物がラットの関連組織においてＰＤＨ活性を高める能力を下記の方法で測
定した。一般に、有効化合物の１回投与後、リン酸されていない活性形ＰＤＨの
割合の増大を、筋肉、心臓、肝臓および脂肪組織において検出する。これは、本
発明化合物の反復投与後、血糖を低下させると期待できる。たとえばＤＣＡ、す
なわちＰＤＨキナーゼ阻害によりＰＤＨを活性化することが知られている化合物
（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｃｏｏｐｅｒ ａｎｄ Ｒａｎｄｌｅ（１９７４）Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１４１，７６１−７７４）１５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内１回
投与により、活性形ＰＤＨの割合が増大し（Ｖａｒｙ，ｅｔ ａｌ．（１９８８
）Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ，２４，３−１８）、反復投与後、血漿中グルコースが
有意に減少した（Ｅｖａｎｓ ａｎｄ Ｓｔａｃｐｏｏｌｅ（１９８２）Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１，１２９５−１３００）。
【０１２９】 ラット（体重範囲１４０〜１８０ｇ）の群を、適宜なビヒクル中で経口胃管投
与することにより当該化合物１回または多数回で処置する。対照群のラットはビ
ヒクルのみで処置する。化合物の最終投与後、一定の時点で動物を終末麻酔し、
組織を摘出して液体窒素中で凍結した。ＰＤＨ活性測定のために、筋肉試料を液
体窒素中で分断した後、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー内において４体積の緩
衝液（４０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴ
Ｔ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０μＭ
塩化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、ならびに各２μｇ／ｍｌのロイペ
プチン、ペプスタチンＡおよびアプロチニンを含有）中で１／３０秒のバースト
によりホモジナイゼーションする。アッセイ前に抽出液を遠心する。抽出液の一
部を、ブタ心臓からＳｉｅｓｓ ａｎｄ Ｗｉｅｌａｎｄ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．（１９７２）２６，９６）の方法により調製したＰＤＨホスファター
ゼで処理する：抽出液２０μｌ、ホスファターゼ４０μｌ（１：２０希釈）、最
終体積１２５μｌ（２５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ塩化カルシウムを含有）
。未処理試料の活性を、こうして調製した脱リン酸化抽出液の活性と比較する。
ＰＤＨ活性をＳｔａｎｓｂｉｅ，ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９７
６）１５４，２２５）の方法によりアッセイする。５０μｌの抽出液を、０．７
５Ｍ ＮＡＤ、０．２ｍＭ ＣｏＡ、１．５ｍＭチアミンピロリン酸（ＴＰＰ）
および１．５ｍＭピルビン酸ナトリウムと共に、２０μｇ／ｍｌのｐ−（ｐ−ア
ミノフェニルアゾ）ベンゼンスルホン酸（ＡＡＢＳ）および５０ｍＵ／ｍｌのア
リールアミントランスフェラーゼ（ＡＡＴ）の存在下に、緩衝液中でインキュベ
ートする。この緩衝液は、１００ｍＭ塩酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭフッ化ナトリウム、５ｍＭ ２−メルカ
プトエタノールおよび１ｍＭ塩化マグネシウム（ｐＨ７．８）を含有する。ＡＡ
Ｔはハト肝臓からＴａｂｏｒ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９
５３）２０４，１２７）の方法により調製される。アセチルＣｏＡ形成率をＡＡ
ＢＳ還元率により測定する。これは、４６０ｎｍにおける光学濃度低下により示
される。
【０１３０】 肝臓試料は本質的に類似の方法で調整され、ただしピルビン酸ナトリウムを抽
出用緩衝液から除き、ホスファターゼインキュベーションに最終濃度５ｍＭで添
加した。
【０１３１】 動物を有効化合物で処理すると、組織内のＰＤＨ複合体の活性が高まる。これ
は活性ＰＤＨ量の増加により示される（ホスファターゼ処理後の同じ抽出液の全
ＰＤＨ活性に対する未処理抽出液の活性の％として測定）。
【０１３２】 本発明の他の態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的
に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および医薬的に許容でき
る希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【０１３３】 本発明組成物は経口投与に適した剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非
経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入）に適した剤形、たとえ
ば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤
もしくはクリーム剤、直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってよい。一般
にこれらの組成物は、一般的な賦形剤を用いて常法により製造できる。
【０１３４】 本発明組成物は、有利には単位剤形で提供される。本発明化合物は、温血動物
に普通は５〜５０００ｍｇ／動物の体表面積ｍ2、すなわち約０．１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの単位量で投与される。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１
〜５０ｍｇ／ｋｇの単位量が想定され、これが普通は療法有効量を提供する。単
位量剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤形は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇ
の有効成分を含有する。
【０１３５】 本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法
に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容でき
る塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１３６】 本発明者らは、本発明化合物がＰＤＨ活性を高め、したがってそれらの血糖低
下作用のため有用であることを見いだした。 本発明の他の態様は、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化
合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルであ
る。
【０１３７】 これは好ましくは、ヒトなどの温血動物においてＰＤＨ活性を高める医薬とし
て使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容でき
る塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【０１３８】 これは特に、ヒトなどの温血動物において糖尿病の処置に使用する医薬として
使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる
塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【０１３９】 本発明の他の態様においてこれは特に、ヒトなどの温血動物において糖尿病、
末梢血管疾患および心筋虚血の処置に使用する医薬として使用するための、前記
に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加
水分解性エステルである。
【０１４０】 したがって本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物においてＰＤＨ活
性を高めるのに使用する医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提
供される。
【０１４１】 したがって本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において糖尿病の
処置に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその
医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される
。
【０１４２】 したがって本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において糖尿病、
末梢血管疾患および心筋虚血の処置に使用する医薬の製造における、前記に定め
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解
性エステルの使用が提供される。
【０１４３】 本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物におい
てＰＤＨ活性を高める方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の
化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを
投与することを含む方法が提供される。
【０１４４】 本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物におい
て糖尿病を処置する方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化
合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投
与することを含む方法が提供される。
【０１４５】 本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物におい
て糖尿病、末梢血管疾患および心筋虚血を処置する方法であって、該動物に有効
量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはイ
ンビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。
【０１４６】 前記のように個々の疾病状態の治療または予防処置に必要な用量は、処置され
る宿主、投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なる。好
ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの１日量を使用する。しかしこの１日量は、処置さ
れる宿主、投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なる。
したがって、個々の患者を処置する担当医が最適投与量を決定することができる
。
【０１４７】 本明細書に記載するＰＤＨ活性増大は、単独療法として適用でき、あるいは本
発明の対象のほかに１以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。その
ような併用療法は、各療法成分の同時、逐次または別個の投与により行うことが
できる。たとえば糖尿病の処置に際して、化学療法には下記の主カテゴリーの処
置が含まれる： ｉ）インスリン； ｉｉ）インスリン分泌を刺激するように設計されたインスリン分泌促進薬（た
とえばグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏ
ｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、他のスルホニル尿素）； ｉｉｉ）経口血糖降下薬、たとえばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、チ
アゾリジンジオン類； ｉｖ）腸からのグルコース吸収を低下させるように設計された薬剤（たとえば
アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ））； ｖ）持続性高血糖合併症を処置するように設計された薬剤； ｖｉ）乳酸性酸血症の処置に使用される他の薬剤； ｖｉｉ）脂肪酸酸化阻害薬； ｖｉｉｉ）脂質低下薬； ｉｘ）冠性心疾患および末梢血管疾患の処置に使用される他の薬剤、たとえば
アスピリン、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、シロスタ
ゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）；および／または ｘ）チアミン。
【０１４８】 前記のように、本発明化合物はＰＤＨ活性を高める能力をもつため有用である
。したがってそのような本発明化合物は、糖尿病、末梢血管疾患（間欠性跛行を
含む）、心不全および特定の心筋症、心筋虚血、脳虚血および脳再潅流、筋脱力
、高脂血症、アルツハイマー病および／またはアテローム硬化症を含めた広範な
疾病状態に有用である。あるいはそのような本発明化合物は、末梢血管疾患（間
欠性跛行を含む）、心不全および特定の心筋症、心筋虚血、脳虚血および脳再潅
流、筋脱力、高脂血症、アルツハイマー病および／またはアテローム硬化症を含
めた広範な疾病状態、特に末梢血管疾患および心筋虚血に有用である。
【０１４９】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解
性エステルは、療法薬としての使用のほか、新規療法薬探査の一部として実験動
物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおいてＰＤＨ活
性増大効果の評価のためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化
する際の薬理学的手段としても有用である。
【０１５０】 本発明を以下の実施例により説明するが、これらは限定ではない。実施例にお
いて別途記載しない限り： （ｉ）温度は摂氏（℃）で示される：操作は室温または周囲温度、すなわち１
８〜２５℃の温度で、不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下に実施された； （ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムにより乾燥された；溶媒の蒸発は回
転蒸発器を用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）
で、最高６０℃の浴温において実施された； （ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で
実施された；シリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラムと記載した場合、これ
は粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇまたは２０ｇまたは５０ｇを収容したカラム
を意味し、シリカを６０ｍｌの使い捨て注射器に収容し、多孔質ディスクにより
支持したものであり、Ｖａｒｉａｎ（米国カリフォルニア州ハーバー・シティー
）から”Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＴ”の名称で入手された；”Ｍｅｇ
ａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ”は商標である；Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジと記載し
た場合、これは６０Å粒径３２〜６３ｍＭのＫＰ−ＳＩＬシリカを収容したもの
であり、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．の１部門、１５００ Ａｖｏｎ
Ｓｔｒｅｅｔ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ
２２９０２，ＵＳＡ）から入手された； （ｉｖ）Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔと記載した場合、これは水性材料を吸着するため
の”Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ”抽出カートリッジ、すなわち特級、溶融−焼成し
た（ｆｌｕｘ−ｃａｌｃｉｎｅｄ）、高純度、不活性ケイソウ土（ｐＨ４．５〜
９．０に前緩衝化）を収容した、相分離用濾材を装入したポリプロピレンチュー
ブであり、これを製造業者の指示に従って使用した；Ｖａｒｉａｎ（米国カリフ
ォルニア州ハーバー・シティー）から”Ｅｘｔｕｂｅ，Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ”の
名称で入手された；”Ｅｘｔｕｂｅ”はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂ
ｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である； （ｖ）ＩＳＯＬＵＴＥと記載した場合、これは塩基性または酸性材料を吸着す
るための”イオン交換”抽出カートリッジ、すなわち特級、高純度イオン交換吸
着材（ｐＨ約７に表面仕上げ）を収容した、相分離用濾材を装入したポリプロピ
レンチューブであり、これを製造業者の指示に従って使用した；Ｖａｒｉａｎ（
米国カリフォルニア州ハーバー・シティー）から”Ｅｘｔｕｂｅ，Ｃｈｅｍ Ｅ
ｌｕｔ，ＩＳＯＬＵＴＥ”の名称で入手された；”Ｅｘｔｕｂｅ”はＩｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄの
登録商標である； （ｖｉ）一般に反応経過をＴＬＣにより追跡し、反応時間は説明のために示し
たにすぎない； （ｖｉｉ）最終生成物は満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
および／または質量スペクトルデータを示した； （ｖｉｉｉ）収量は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開
発により得ることができるものではない；より多量の材料が必要であれば製造を
繰り返した； （ｉｘ）ＮＭＲデータを示した場合、それは主判定プロトンのデルタ値の形で
あり、３００ＭＨｚで測定した内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に
対するｐｐｍで表される；別途記載しない限り、溶剤としてはペルジュウテリオ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ6）を用い、他の溶剤（文中に示した）に
はジュウテリウム化クロロホルム−ＣＤＣｌ3が含まれる；結合定数をＨｚで示
す；Ａｒは芳香族プロトンの帰属がなされた場合にそれを表す； （ｘ）化学記号は通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる； （ｘｉ）減圧は絶対圧（パスカル，Ｐａ）で示される；加圧はゲージ圧（バー
ル）で示される； （ｘｉｉ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）で示される； （ｘｉｉｉ）質量分析（ＭＳ）は７０ｅＶの電子エネルギーにより化学イオン
化（ＣＩ）モードで直接導入プローブを用いて実施された；イオン化と記載した
場合、これは電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプ
レーにより行われた；ｍ／ｚ値を示す；一般に親質量を示すイオンのみを報告し
、別途記載しない限り、引用した数値は（Ｍ−Ｈ)-である； （ｘｉｖ）ＯｘｏｎｅはＥ．Ｉ．ｄｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ＆
Ｃｏ．社の商標であり、ペルオキシ一硫酸カリウムを表す； （ｘｖ）下記の略号を用いる： エーテル ジエチルエーテル DMF N,Nジメチルオルムアミド DMA N,Nジメチルアセトアミド TFA トリフルオロ酢酸 NMP Nメチルピロリジン2オン SM 出発物質 DMSO ジメチルスルホキシド EtOAc 酢酸エチル MeOH メタノール EtOH エタノール DCM ジクロロメタンおよび THF テトラヒドロフラン （ｘｖｉ）名称の前に（Ｒ）または（Ｓ）立体化学性を示した場合、さらに明
記しない限り、表示した立体化学性は式（Ｉ）に示した NHC(O)C*(Me)(CF3)(OH) 中心を表すものとする。
【０１５１】 実施例１ （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−４−エチルスルフィニルフェニル）−２− ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド ｔ−ブチル過酸化水素（デカン中５．５Ｍ溶液２．４ｍｌ）を、クロロホルム
（１０ｍｌ）中における（Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジクロロ−４−エチルスルファ
ニルフェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロ
パンアミド（方法１）（０．２３ｇ）およびｄ−１０−ショウノウスルホン酸（
０．０１８ｇ）の溶液に添加し、混合物を１８時間撹拌した。揮発性物質を蒸発
により除去し、残留物をシリカゲルＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム上、０
〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し
て、表題化合物（０．２２ｇ）を白色固体として得た；NMR (CDCl3 + 1 滴 DMSO
): 1.211.28 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.772.89 (m, 1H), 3.043.16 (m, 1H), 7
.14 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.73 (s, 1H); m/z: 376.
【０１５２】 実施例２〜８ 実施例１の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した：
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
【表２】
【０１５５】 1 生成物は、蒸発後の残留物にＤＣＭを添加し、次いで濾過することによ
り得られた； 2 生成物は２種類のジアステレオ異性体の混合物であり、実施例４は極性
の低い方のジアステレオ異性体である； 3 残留物を８ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
で溶離して精製した； 4 残留物を８ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上、１０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで溶離して精製した。
【０１５６】 実施例９ （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒ ドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド 過酸化水素（水中の３０重量％溶液１５ｍｌ）を、氷酢酸（２６ｍｌ）中にお
ける（Ｒ）−Ｎ−［４−エチルスルファニル−２，３−ジクロロフェニル］−２
−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（方法１
）（１．８８ｇ）の溶液に添加し、混合物を９５℃に１．５時間加熱し、次いで
冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２００ｍｌ、４回）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで
乾燥させた。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をシリカゲルＭｅｇａ Ｂ
ｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム上、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するク
ロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７１ｇ）を白色固体として
得た；. NMR: 1.1 (t, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.5 (q, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.31
(d, 1H); m/z: 392.
【０１５７】 実施例１０〜２６ 実施例９の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した：
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
【表５】
【０１６１】 1 冷却した反応混合物に水を添加し、濾過することにより生成物を得た。
【０１６２】 実施例２７ （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチルスルホニル−３−ヒドロキシフェニル ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド 方法１の方法に従い、２−クロロ−４−エチルスルホニル−３−ヒドロキシア
ニリン（方法９）を出発物質として用いて、表題化合物（収率１０％）を固体と
して得た；. NMR: 0.92 (t, 3H), 1.45 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 7.55 (d, 1H),
7.79 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); m/z: 374.
【０１６３】 実施例２８ （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−４−エチルスルホニル−３−メチルスルファニル フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン アミド メタンチオール酸ナトリウム（０．１６ｇ）を、無水ＤＭＡ（１０ｍｌ）中に
おける（Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジクロロ−４−エチルスルホニル−フェニル］−
２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（実施
例９）（０．６０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次い
でメタンチオール酸ナトリウム（０．２７ｇ）を追加し、さらに１８時間加熱を
続けた。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をブ
ライン（１００ｍｌ、４回）で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発により除
去し、残留物をシリカゲルＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム上、０〜４０％
ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離して精製し、表題化合物（０．１１４ｇ）をガ
ムとして得た；. NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3
.64 (q, 2H), 3.75 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.44 (s, 1H); m/z
: 404.
【０１６４】 実施例２９ （Ｒ）−Ｎ−｛３−アセトアミド−２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシ エチルアミノ）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル −３，３，３−トリフルオロプロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−［３−アセトアミド−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル
スルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフル
オロプロパンアミド（６８３ｍｇ）（実施例１０）、エタノールアミン（１７７
ｍｇ，２当量）およびアセトニトリル（６ｍｌ）をアルゴン下で２４時間加熱（
８５℃）した。溶媒を除去し、残留ガムをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に再溶解し、不
活性シリカ（５ｇ）に注いだ。これを濃縮するとサラサラした粉末が得られた。
これをＩＳＯＬＵＴＥカラム（シリカ５０ｇ）の頂部に移した。これをＭｅＯＨ
／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーにより処理して、表題化合物（２４７ｍ
ｇ）を褐色固体として得た；. NMR (400 MHz): 1.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3
.083.19 (m, 2H), 3.53 (q, 2H), 4.664.73 (t, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.67 (t,
1H), 7.0 (brs, 1H), 7.44 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.61 (brs,
1H), 9.82 (brs, 1H); m/z 524 (M+H)+.
【０１６５】 実施例３０ （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（４ −フルオロフェニルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３ ，３，３−トリフルオロプロパンアミド エタノールアミン（４７ｍｇ，２．５当量）を、ＮＭＰ（１ｍｌ）中における
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−｛４−フルオロフェニルスルホ
ニル｝フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプ
ロパンアミド（実施例１１）（１３５ｍｇ）の溶液に添加し、混合物をアルゴン
下で２４時間加熱（油浴１２０℃）撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（１０ｍｌ）とエーテル（２０ｍｌ，３回）の間で分配した。
エーテル抽出液を合わせて水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥および濃縮するとガム
が得られた。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解、不活性シリカ（１ｇ）に装入し
た。次いでこれを濃縮するとサラサラした粉末が得られた。これをＩＳＯＬＵＴ
Ｅカラム（シリカ１０ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するクロマ
トグラフィーにより処理して、表題化合物（５０ｍｇ）をガムとして得た；. NM
R: 1.65 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 5.91 (t, 1H),
7.47 (t, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.968.08 (m, 3H), 9.85 (brs, 1H); m/z: 483.
【０１６６】 実施例３１ （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−［４ −（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒド ロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド 実施例３０で得た混合物から、表題化合物も黄色泡状物として単離された；.
NMR (400 MHz): 1.6 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 4.74 (t, 1H), 4.9
5 (t, 1H), 5.98 (t, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.76 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.0 (
brs, 1H); m/z: 524.
【０１６７】 実施例３２〜３９ 実施例３０の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
：
【０１６８】
【表６】
【０１６９】
【表７】
【０１７０】 実施例４０ （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−メシル−４−（４−フルオロフェニルスルホ ニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプ ロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−｛４−フルオロフェニルスル
ホニル｝フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロ
プロパンアミド（実施例１１）（２２２ｍｇ）とメチルチオール酸ナトリウム（
６２ｍｇ）をＮＭＰ（３ｍｌ）中、１２０℃でアルゴン下に１８時間反応させた
。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）とエーテル（
４０ｍｌ）の間で分配し、有機層を分離し、水層をさらにエーテル（４０ｍｌ）
で抽出した。エーテル抽出液を合わせて水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥および濃
縮すると黄色固体（２４２ｍｇ）が得られた。これは３種類の化合物の混合物で
あった。この固体を氷酢酸（２ｍｌ）および過酸化水素（１００ｖｏｌ，０．４
２ｍｌ）中でアルゴン下に８０分間加熱（１００℃）撹拌した。反応混合物を水
（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を水（２０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥および濃縮するとガムが得られた。この残留物をＤＣＭに溶解
し、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ（シリカ４０ｇ）に装入し、５０％ＥｔＯＡｃ
／イソヘキサンで溶離して、表題化合物（４２ｍｇ）を白色固体として得た；.
NMR (CDCl3 + 1 drop DMSO; 500 MHz): 1.63 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 7.09 (t,
2H), 7.49 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.1 (brs,
1H); m/z 502.
【０１７１】 実施例４１〜４２ 前記の混合物から単離した他の化合物を次表に示す。
【０１７２】
【表８】
【０１７３】 実施例４３ （Ｒ）−Ｎ−［４−エチルスルホニル−３−メチルスルフィニル−２−クロロ フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン アミド （Ｒ）−Ｎ−［４−エチルスルホニル−３−メチルスルファニル−２−クロロ
フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン
アミド（実施例２８）（０．６３６ｇ）の、ＤＣＭ中における撹拌溶液に、ｍ−
クロロペルオキシ安息香酸（０．１７ｇ）を添加した。周囲温度で１時間後、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（０．１４ｇ）を追加し、周囲温度で１６時間撹拌
を続けた。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．０８ｇ）を追加し、３０分後に
炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、
揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラ
ム（２０ｇ）上、１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するクロマトグ
ラフィーにより精製して、表題化合物（０．５５ｇ）を白色泡状物として得た；
NMR: 1.19 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.523.60 (m, 2H), 8.00 (d
, 1H), 8.14 (brs, 1H), 8.458.49 (m, 1H), 10.11 (brs, 1H); m/z: 420.
【０１７４】 実施例４４〜４８ 実施例４３の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
：
【０１７５】
【表９】
【０１７６】 実施例４８ （Ｒ）−Ｎ−（４−メシル−３−メチルスルファニル−２−クロロフェニル） −２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド メタンチオール酸ナトリウム（４８ｍｇ）を、無水ＮＭＰ（１ｍｌ）中におけ
る（Ｒ）−Ｎ−［４−メシル−３−フルオロ−２−クロロフェニル］−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（実施例１４）
（０．２０ｇ）の脱酸素溶液に添加した。反応混合物をアルゴン下で一夜、１２
０℃に加熱した。メタンチオール酸ナトリウム（５０ｍｇ）を追加し、２時間加
熱を続け、混合物を周囲温度にまで放冷した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ
）を添加し、混合物をエーテル（５０ｍｌ，４回）で抽出した。エーテル抽出液
を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発によ
り除去し、残留物をシリカゲル８ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上、３：７Ｅ
ｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物を白色泡状物（０．１４ｇ）として得た；NMR: 1.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H
), 8.05 (d, 1H), 8.36 (d, 1H); m/z: 390.
【０１７７】 実施例４９ （Ｒ）−Ｎ−［４−エチルスルフィニル−３−メチルスルファニル−２−クロ ロフェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパ ンアミド 表題化合物を（Ｒ）−Ｎ−［４−エチルスルフィニル−３−フルオロ−２−ク
ロロフェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロ
パンアミド（実施例３）（０．２２３ｇ）から実施例４８に記載の方法により精
製し、表題化合物を白色固体（５５％）として得た；NMR: 1.031.09 (m, 3H), 1
.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.712.82 (m, 1H) 3.083.20 (m, 1H), 7.69 (d, 1
H), 7.96 (brs, 1H), 8.288.32 (m, 1H), 9.92 (brs, 1H); m/z: 388
【０１７８】 実施例５０ （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−４−［４− （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒド ロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−フルオロ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−
３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（実施例１８）（６００ｍｇ）の、Ｎ
ＭＰ（５ｍｌ）中における溶液に、２−ヒドロキシエタンチオール（０．１ｍｌ
）およびナトリウムメトキシド（０．６５ｇ）を添加し、反応混合物をアルゴン
雰囲気下で一夜、１２０℃に加熱した。溶液を飽和ブラインで希釈し、エーテル
（３０ｍｌ，３回）で抽出した。エーテル抽出液を合わせて乾燥させた。揮発性
物質を蒸発により除去し、Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム（シリカ２０ｇ
）上、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表
題化合物を白色固体（６０ｍｇ，１２％）として得た；NMR: 1.60 (s, 3H), 2.6
02.65 (m, 2H), ), 2.85 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.103.20 (m, 2H), 4.75 (dd
, 1H), 7.60 (d, 2H); 7.95 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.45 (d,
1H), 9.95 (s, 1H); m/z: 553.
【０１７９】 実施例５１ （Ｒ）−Ｎ−｛４−エチルスルホニル−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ モイル）フェニルスルファニル］−２−クロロフェニル｝−２−ヒドロキシ−２ −メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−｛４−エチルスルホニル−３−［４−カルボキシフェニルスルフ
ァニル］−２−クロロフェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−
トリフルオロプロパンアミド（方法５９）（０．６４ｇ）の、ＤＣＭ（２０ｍｌ
）およびＤＭＦ（３滴）中における撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．２５ｍｌ
）を添加した。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、
残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミン（１ｍｌ，ＥｔＯＨ中の
５．６Ｍ溶液）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ，５
０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去し
た。残留物をＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム（シリカ５０ｇ）上、１〜３
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物
を褐色泡状物（０．６７ｇ）として得た；NMR (CDCl3) 1.20 (t, 3H), 1.64 (s,
3H), 2.89 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.413.48 (q, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.03 (
d, 2H), 7.22 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.56 (s, 1H); m/z: 537
.
【０１８０】 実施例５２〜６０ 実施例５１の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
：
【０１８１】
【表１０】
【０１８２】
【表１１】
【０１８３】 1 クロマトグラフィーにより油が得られ、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水
、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発により除去し、次いで残留
物をエーテルで摩砕処理した； 2 ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒を用いて残留物をクロマトグラフィー
処理した。
【０１８４】 実施例６１ （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−アミノ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイル）フェニル］スルホニルフェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−３ ，３，３−トリフルオロプロパンアミド 鉄（３２４ｍｇ）および濃塩酸（１滴）を、（Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−
ニトロ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル］スルホニルフ
ェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンア
ミド（実施例６３）（３０５ｍｇ）の、水（０．２５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１
ｍｌ）中における懸濁液に添加した。混合物を７５℃で１．５時間撹拌し、周囲
温度にまで放冷した。飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せた。揮発性物質を蒸発により除去した。反応が完結していなかったので、鉄（
３２４ｍｇ）および濃塩酸（３滴）を水（０．２５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍ
ｌ）中における残留物の懸濁液に添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。
混合物を周囲温度にまで放冷した後、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）を添加し、
溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液をブライン（４０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発により除去すると泡状物が得られた。こ
れをシリカゲル上、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶離するクロマトグラフィーによ
り精製して、表題化合物を泡状物（２５０ｍｇ）として得た；NMR: 1.58 (s, 3H
), 2.81 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.31 (s, 2), 7.60 (m, 3H), 7.81 (d, 1H),
7.96 (m, 3H), 9.73 (brs, 1H), m/z 492.
【０１８５】 実施例６２ （Ｒ）−Ｎ−［４−｛２−アミノピリド−６−イルスルホニル｝−２，３−ジ クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプ ロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−［４−｛２−ニトロピリジル｝−６−スルホニル−２，３−ジク
ロロフェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロ
パンアミド（実施例７１）（２２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、鉄粉（２７２
ｍｇ）、ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ）、水（０．１１ｍｌ）および１滴の濃ＨＣｌと
共に、７５℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物を周囲温度にまで放冷し、混合
物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性にした。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をケイソ
ウ土床で濾過し、ＥｔＯＡｃ／水で十分に洗浄した。有機層をブラインで洗浄し
、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔカラムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで溶離した。Ｍｅｇａ Ｂｏｎ
ｄ Ｅｌｕｔカラムを用い、勾配溶媒１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離
して精製し、表題化合物（１１５ｍｇ）を白色泡状物として得た；NMR: 1.6 (s,
3H), 6.4 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.9 (t, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.3 (q, 2H), 9
.9 (s, 1H); m/z: 456.
【０１８６】 実施例６３ （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイルフェニルスルホニル］フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３， ３，３−トリフルオロプロパンアミド 塩化オキサリル（０．０７ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ
）中における（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロ−４−［４−カルボキシフ
ェニルスルホニル］フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−ト
リフルオロプロパンアミド（方法６２）（２６０ｍｇ）の溶液に添加した。混合
物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をＤ
ＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＨ中のジメチルアミン（５．６Ｍ，０．６
ｍｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により
除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分配し
た。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発に
より除去して、表題化合物（３２４ｍｇ）を固体として得た；NMR: 1.58 (s, 3H
), 2.83 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.08 (brs, 1H
), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H); m/z 522.
【０１８７】 実施例６４ （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４ −（エチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３ −トリフルオロプロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−（エチルスルホニル）フェニ
ル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
（実施例１５；２．０ｇ）を、無水ＮＭＰ（３ｍｌ）中における１−アセチルピ
ペラジン（２．０ｇ，３当量）の溶液に添加し、混合物を１４７℃に２４時間加
熱撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）と
エーテル（２００ｍｌ，４回）の間で分配した。エーテル抽出液を合わせてブラ
イン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥および濃縮するとガムが得られた。この残留
物をＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム（５０ｇ）上、０〜４％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８９５ｇ
）を白色泡状物として得た；NMR: 1.14 (t, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.05 (s, 3H),
2.752.82 (m, 1H), 2.94 (brm, 2H), 3.253.44 (m, 3H), 3.493.56 (q, 2H), 3
.85 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.07 (brs, 1H), 8.26 (d, 1H), 9
.94 (brs, 1H); m/z: 484.
【０１８８】 実施例６５〜７６ 実施例５１の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
：
【０１８９】
【表１２】
【０１９０】
【表１３】
【０１９１】
【表１４】
【０１９２】 1 溶離剤として０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて残留物をク
ロマトグラフィー処理した； 2 エタノールアミン（１．５当量）を用い、１２０℃で３時間実施した； 3 残留物を８ｇのシリカＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上、１：１ ＥｔＯ
Ａｃ／イソヘキサンで溶離して精製した； 4 ベンジルアミン（１．５当量）を用い、１１０℃で３時間実施した； 5 溶離剤として０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて残留物を精
製した； 6 塩酸グリシンアミド（３当量）およびトリエチルアミン（３当量）を１
２０℃で２４時間用いた； 7 残留物を８ｇのシリカＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上、ＥｔＯＡｃで溶
離して精製した； 8 出発物質：実施例１４； 9 クロマトグラフィー後、残留物を熱ＥｔＯＡｃから濾過した； 10 メトキシエチルアミン（１．５当量）を用い、１２０℃で３時間実施し
た； 11 残留物を８ｇのシリカＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上、４０％ＥｔＯＡ
ｃ／イソヘキサンで溶離して精製した； 12 溶離剤として０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて残留物を精
製した； 13 出発物質：実施例８０； 14 クロマトグラフィー後、残留物をＭｅＯＨから再結晶した；
【０１９３】 実施例７７ （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−フェノキシ−４−（エチルスルホニル）フェ ニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミ ド （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（エチルスルホニル）フェニ
ル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
（実施例１５；０．３０８ｇ）を、無水ＮＭＰ（２ｍｌ）中におけるフェノール
（０．１５０ｇ）および無水炭酸カリウム（０．２２０ｇ）の撹拌懸濁液に添加
した。反応混合物をアルゴン下で１５０℃に１７時間加熱し、周囲温度にまで放
冷した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、有機相をブライン（５０ｍｌ，４回
）で洗浄し、分離および乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を
シリカゲル８ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上、４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキ
サンで溶離して精製し、表題化合物（０．０７３ｇ）を淡黄色泡状物として得た
；NMR (CDCl3): 1.18 (t, 3H), 1.69 (s, 3H), 3.233.30 (q, 2H), 3.48 (s, 1H
), 6.78 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.50 (d, 1H),
9.24 (brs, 1H); m/z: 450.
【０１９４】 実施例７８ （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−メトキシ−４−（エチルスルホニル）フェニ ル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド 表題化合物を２−クロロ−３−メトキシ−４−エチルスルホニルアニリン（方
法１０）から、方法１１に記載の方法に従って、１９％の収率で白色固体として
得た；. NMR (CDCl3): 1.15 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 3.273.34 (q, 2H), 3.57
(s, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.24 (s, 1H); m/z: 38
8.
【０１９５】 実施例７９ （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−メチルスルファニル−４−（イソプロピルス ルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオ ロプロパンアミド メタンチオール酸ナトリウム（０．３０９ｇ）を、１−メチル−２−ピロリジ
ノン（３ｍｌ）中における（２Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（
イソプロピルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，
３−トリフルオロプロパンアミド（実施例８０；０．８６２ｇ）の撹拌溶液に添
加した。反応混合物を１２８℃に２０時間加熱した。反応混合物を放冷し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、混合物を水（５０ｍｌ，２回）、ブライン（５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発により除去すると油が残った
。これをエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。
揮発性物質を蒸発により除去すると泡状物が残り、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン
から再結晶して表題化合物（０．４９５ｇ）を固体として得た；. NMR: 1.20 (m
, 6H), 1.60 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.39 (d,
1H); m/z 418.
【０１９６】 実施例８０ （２Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニル ）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパ ンアミド 過酸化水素（１００ｖｏｌ．，２０ｍｌ）を、氷酢酸（２０ｍｌ）中における
（２Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（イソプロピルスルファニル
）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパ
ンアミド（方法８０；１．２１ｇ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で４．５
時間撹拌した。これを周囲温度にまで放冷し、揮発性物質を蒸発により除去した
。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発により除去し、表題化合物（
１．１９６ｇ）を固体として得た；. NMR: 1.20 (d, 6H), 1.60 (s, 3H), 3.50
(m, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.99 (s, 1H); m/z 390
.
【０１９７】 実施例８１ （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−メチルスルファニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ− ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２ −メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−フルオロ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−
３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（実施例１８；３００ｍｇ，０．６ｍ
ｍｏｌ）、メタンチオール酸ナトリウム（１３５ｍｇ）の、ＤＭＡ（５ｍｌ）中
における混合物を、１００℃で一夜撹拌した。混合物を室温にまで放冷し、Ｅｔ
ＯＡｃ／水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔカラムに
注ぎ、ＥｔＯＡｃで溶離することにより乾燥させた。放置すると表題化合物の無
色針状結晶１１０ｍｇが生成し、これを濾別してヘキサンで洗浄した；NMR: 1.6
(s, 3H), 1.9 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 7.6 (d, 2H), 7.9 (d, 2H
), 8.3 (d, 1H), 8.5 (d, 1H); m/z 523.
【０１９８】 実施例８２ （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−メチルスルファニル−４−［４−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−エチルカルバモイル）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒドロキ シ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−フルオロ−４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルカルバモイル）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メ
チル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（実施例８３；２９０ｍｇ，０
．５７ｍｍｏｌ）を、実施例８１に従ってメタンチオール酸ナトリウム（１．５
ｍｍｏｌ）と反応させた。残留物をＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム上、１
０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し
て、表題化合物（２２０ｍｇ）を白色固体として得た；. NMR: 1.1 (m, 3H), 1.
6 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 2.9 (d, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 7.6 (d, 2
H), 7.9 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.9 (s, 1H); m/z
537.
【０１９９】 実施例８３ （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−フルオロ−４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エ チルカルバモイル）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メ チル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−フルオロ−４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルカルバモイル）フェニルスルファニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−
メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（方法８５；３７０ｍｇ，０
．７７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５ｍｌ）および過酸化水素（１．８ｍｌ）の混合物
を、９５℃で３時間撹拌し、室温にまで放冷した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｃｈ
ｅｍ Ｅｌｕｔカラムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物（４００ｍｇ
）を白色固体として得た；NMR: 1.2 (m, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.8 (d, 3H), 3.1
(d, 1H), 3.5 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (t, 1H), 8.2 (d, 1H)
; m/z 509.
【０２００】 実施例８４ （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−フルオロ−４−［４−（Ｎ−エチルカルバモ イル）フェニルスルホニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３ ，３−トリフルオロプロパンアミド （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−フルオロ−４−［４−（Ｎ−エチルカルバモ
イル）フェニルスルファニル］フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，
３，３−トリフルオロプロパンアミド（方法８６；９０ｍｇ）、氷酢酸（１．３
ｍｌ）および過酸化水素溶液（０．４５ｍｌ）を、９５℃に３時間加熱撹拌した
。反応混合物を室温にまで放冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いでＣｈｅｍ
Ｅｌｕｔカラムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで溶離することにより乾燥させた。得られた
溶液を蒸発乾固し、残留物をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔカラム上、２０〜７０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８
０ｍｇ）を白色固体として得た；. NMR: 1.1 (t, 3H), 1.6 (s, 3H), 3.2 (m, 2
H), 8.1 (m, 6 H), 8.7 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); m/z 495.
【０２０１】 出発物質の製造法 前記実施例で使用した出発物質は、市販のものか、あるいは公知の物質から普
通の方法により容易に製造できるものである。例として下記の反応により前記反
応に用いる出発物質の製造法の説明をするが、これに限定するものではない。
【０２０２】 製造法１(R)−N−(２，３−ジクロロ−４−エチルスルファニルフェニル)−２−ヒドロキ シ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド （R）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロ
パン酸（製造法２５）（１．３７ｇ）をDMF（１滴）を含むDCM（１０ml）に縣濁
し、攪拌しながら塩化オキサリル（０．７５ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で
１８時間攪拌し、次いでこれを４−エチルスルファニル−２，３−ジクロロアニ
リン（製造法７）（１．９２ｇ）及び２，６−ジフェニルピリジン（２．０ｇ）
のDCM（５０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、揮発物を溜去
し、得られた残渣を０−２０％EtOAc／イソヘキサンを溶離液とするクロマトグ
ラフィーにより精製して、固体の表題化合物（２．１２ｇ）を得た。NMR (CDCl3 ) 1.35 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 3.61 (s, 1H), 7.22 (d, 1H),
8.27 (d, 1H), 8.91 (s, 1H); m/z: 360.
【０２０３】 製造法２−５ 製造法１の方法に従い、２，６−ジフェニルピリジンの代わりに２，６−ジ−
ｔ−ブチルピリジンを用い、適切な出発物質を使用して以下の化合物を製造した
。
【０２０４】
【表１５】
【０２０５】 製造法６２，３−ジクロロ−４−エチルスルファニル安息香酸 ４−エチルスルファニル−２，３−ジクロロアセトフェノン(１０．０ｇ，ヨ
ーロッパ特許出願ＥＰ０１９５２４７に記載の方法により製造した)のジオキサ
ン（８０ｍｌ） 溶液に、次亜塩素酸ナトリウムの冷却溶液(４％の有効塩素を含
む１２０ｍｌの溶液)を加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次い
で３０分間で８０℃まで徐々に加熱し、この温度でさらに１時間過熱を続けた。
反応混合物を室温まで放冷し、塩酸水溶液(１００ｍｌの２M溶液)を加え、得ら
れた固体を回収し乾燥した。この固体をDCM(２００ml)及びMeOH(２０ml)の混液
に再溶解し、水酸化ナトリウム溶液(１０％ w／v，３００ｍｌ)を加え分配し、
水層を分離し、塩酸水溶液(２M，３００ｍｌ)を加え酸性化した。生成した沈殿
物を回収し乾燥して固体の表題化合物(５．４ｇ)を得た。. NMR: 1.28 (t, 3H),
3.05 (q, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.68 (d, 1H); m/z: 249.
【０２０６】 製造法７２，３−ジクロロ−４−エチルスルファニルアニリン ２，３−ジクロロ−４−エチルスルファニル安息香酸(製造法６)(２．７１ｇ)を
ｔ−ブタノール(７０ｍｌ)及びトリエチルアミン(１．６ｍｌ)に縣濁し、攪拌し
ながら６０℃に加熱した。ジフェニルフォスフォリルアジド(２．５ｍｌ)を滴下
して加え、混合物を９０℃で４時間過熱した。反応液を放冷して室温に戻し、溶
媒を減圧下溜去した。EtOAc (１５０ｍｌ)を加え、得られた有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液(２ｘ１００ｍｌ)で洗浄し次いで乾燥した。揮発物を溜去す
ると２，３−ジクロロ−４−エチルスルファニルアニリン及びｔ−ブチルウレタ
ンの１：1混合物(２．５１ｇ)を得た。この物質にTFA(6ｍｌ)を滴下して加え、
混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。水酸化ナトリウム溶液(2０％ ｗ／ｖ)
を加えｐＨを１０−１１に調整し、混合物をEtOAc(４ｘ２５０ｍｌ)で抽出した
。抽出液を乾燥し、揮発物を溜去し、残渣を１０−５０％EtOAc／イソヘキサン
を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製しオイルの表題化合物(１
．９ｇ)を得た。. NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H), 2.85 (q, 2H), 4.2 (s, 2H), 6
.65 (d, 1H), 7.21 (d, 1H); m/z: 220.
【０２０７】 製造法８−１０ 製造法７の方法に従い、適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２０８】
【表１６】
【０２０９】 製造法１１(R)−N−(３−アセトアミド−２−クロロ−４−｛４−フルオロフェニルスルフ
ァニル｝フェニル)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロ
プロパンアミド ３−アセトアミド−２−クロロ−４−(４−フルオロフェニルスルファニル)ア
ニリン(製造法１８)(１．３１５ｇ)をＤＣＭ(２０ｍｌ)及びトリエチルアミン（
１．７２ｍｌ）に縣濁し氷冷し攪拌しながら、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオ
ロ−２−（トリメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン酸クロリド（（Ｒ）
−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（製造法
２５）よりJ. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746 に記載の方法により製造した
。）（１．１７９ｇ）のDCM（１０ｍｌ）溶液を滴下して加えた。混合物を終夜
放置し、周囲温度にした。さらにトリエチルアミン（０．８ｍｌ）を加え、次い
で（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリメチルシリルオキシ）−２−
メチルプロパン酸クロリド（０．６ｇ）のDCM（５ｍｌ）溶液を加えた。さらに
６時間反応させた後、混合物を溜去により濃縮した。MeOH（５０ｍｌ）及び2M H
Cl 水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を終夜攪拌し、次いで水（２０ｍｌ）で希
釈した。MeOHを溜去で除き2M HCl 水溶液（３０ｍｌ）を加えた。次に混合物を
エーテル（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し次に乾燥した
。揮発物を溜去し、残渣をBiotage cartridge (シリカ４０ｇ)クロマトグラフィ
ー（５０％EtOAc／イソヘキサンで溶出した）で精製してフォームの表題化合物
（１．１０４ｇ）を得た。NMR: 1.6 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.2
6 (t, 2H), 7.387.48 (m, 2H), 7.87.9 (m, 2H), 9.76 (brs, 1H), 9.9 (brs, 1
H); m/z: 449.
【０２１０】 製造法１２−１４ 製造法１１の方法に従い適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２１１】
【表１７】
【０２１２】 製造法１５３−アセトアミド−２−クロロ−４−(４−フルオロフェニルスルファニル)ニト ロベンゼン 水素化ナトリウム(鉱油に６０％分散させたもの；０．０４９ｇ)のTHF(３ml)縣
濁液を、攪拌しながら４−フルオロベンゼンチオール(０．１２８ｍｌ)を滴下し
て加えた。混合物を３０分間攪拌し次いでこれを、冷却(−６５℃)した３−アセ
トアミド−２−アミノ−４−フルオロニトロベンゼン(０．２３３ｇ)のTHF(２ml
)溶液に攪拌しながら加えた。混合物を−６５℃で３時間攪拌し、次いで放置し
て周囲温度に戻した。飽和塩化アンモニウム水溶液(５ml)と水（５ｍｌ）を加え
、次にこの混合物をエーテル(２ｘ２５ml)で抽出した。抽出物を合わせ、水(２
５ｍｌ)及びブライン(２５ｍｌ)で洗浄し、次いで乾燥した。揮発物を溜去し残
渣を、０−４０％EtOAc／イソヘキサンを溶離液とするシリカゲルMega Bond Elu
t カラムで精製して表題化合物を得た。さらにBiotage cartridge (シリカ４０
ｇ)クロマトグラフィー(４０％EtOAc／イソヘキサンで溶出した)で精製し固体の
表題化合物(０．１９３g)を得た。NMR: 2.14 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.4 (t,
2H), 7.6 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 10.1 (brs, 1H); m/z: 339.
【０２１３】 製造法１６−１７ 製造法１５の方法にしたがって２−アミノ−３，４−ジフルオロニトロ−ベン
ゼン及び適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２１４】
【表１８】
【０２１５】 製造法１８３−アセトアミド−２−クロロ−４−(４−フルオロフェニルスルファニル)アニ リン ３−アセトアミド−２−クロロ−４−(４−フルオロフェニルスルファニル)ニト
ロベンゼン(製造法１５)(０．１ｇ)、塩化第二鉄６水和物(０．２３８ｇ)及び亜
鉛末(ＤＭＦ(１ｍｌ)中に０．１９２ｇ含む)及び水(１ｍｌ)の混合物を加熱(油
浴で１００℃)しながら１時間攪拌し、次いで放冷した。水(１５ｍｌ)を加え、
この混合物を飽和炭酸ナトリウム(３ｍｌ)によりｐＨ１１に塩基性化し次いでＤ
ＣＭ(３ｘ１５ｍｌ)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し乾燥した。揮発物を
溜去し、残渣を、高真空（２ｍｍＨｇ）下、終夜乾燥して固体の表題化合物(０
．０８７ｇ)を得た。NMR: 1.95 (s, 3H), 5.72 (brs, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.05
7.20 (m, 5H), 9.54 (brs, 1H); m/z: 309.
【０２１６】 製造法１９−２１ 製造法１８の方法に従い、適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２１７】
【表１９】
【０２１８】 製造法２２ ２−クロロ−３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニルスルファニル)ニトロ ベンゼン 亜硝酸t−ブチル(０．５９ｍｌ)及び塩化銅(ＩＩ)(０．４８４g)をアセトニトリ
ル(１２ｍｌ)に加えた混合物に、加熱(油浴で６５℃)し攪拌しながら２−アミノ
−３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニルスルファニル)ニトロベンゼン(製
造法１６)(０．８４６ｇ)を、少しずつ５分間で加えた。加熱を１時間続け、次
いで混合物を放冷し濾過した。エーテル(２ｘ６０ｍｌ)を加え得られた混合物を
２０％塩酸水溶液(２ｘ６０ｍｌ)で洗浄し次いで乾燥した。揮発物を溜去し残渣
をBiotage cartridge (シリカ４０ｇ)カラムクロマトグラフィー(５％EtOAc／イ
ソヘキサンで溶出した)により精製して、固体の表題化合物(０．５７４ｇ)を得
た。NMR: 6.96 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.91 (d, 1H); MS (EI):
302 (M+H)+.
【０２１９】 製造法２３−２４ 製造法２２の方法にしたがって適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造し
た。
【０２２０】
【表２０】
【０２２１】 製造法２５(Ｒ)−(＋)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン 酸 ヨーロッパ特許出願No EP 524781((Ｓ)−(−)体の製造について記載されてい
る)に記載の分割法に従って、(１Ｒ，２Ｓ)−ノルエフェドリン又は(Ｓ)−(−)
−１−フェニルエチルアミンの代わりに(１Ｓ，２Ｒ)ノルエフェドリンを用いて
表題化合物を光学分割した。(Ｒ)−(＋)−１−フェニルエチルアミンの存在下こ
の酸のＮＭＲを測定した結果、９８％以上の鏡像異性体純度を示した；ＮＭＲ(C
DCl3)：１．２７(ｓ，３Ｈ)は(Ｒ)−鏡像体のものであり、１．２１(ｓ，３Ｈ)
は(Ｓ)−鏡像体のものである。
【０２２２】 製造法２６２−フルオロ−３−メチルスルファニル−６−ニトロアニリン ２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン(１３．３ｇ)のＤＭＦ(２５０ｍｌ)溶
液を攪拌しながら、アルゴン雰囲気下メタンチオール酸ナトリウム(５．７ｇ)を
加えた。反応混合物を周囲温度でさらに５時間攪拌を続けた。EtOAc(５００ｍｌ
)を加え、この混合物をブライン(６ｘ５００ｍｌ)で洗浄し乾燥した。揮発物を
溜去し、黄色固体の表題化合物(１４．９ｇ)を得た。NMR (CDCl3): 2.51 (s, 3H
), 6.09 (brs, 2H), 6.486.54 (m, 1H), 7.92 (d, 1H); m/z (EI+): 202 (M+).
【０２２３】 製造法２７(R)−N−[４−エチルスルファニル−３−フルオロ−２−クロロフェニル]−２− ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド (R)−N−[４−メチルスルフィニル−３−フルオロ−２−クロロフェニル]（−２
−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド(実施例
２)(５．４１ｇ)を無水トリフルオロ酢酸(６５ｍｌ)に縣濁し、３０分間加熱還
流した。反応混合物を溜去し、残渣をMeOH(３２ｍｌ)およびトリエチルアミンに
再溶解しヨウ化エチル(２．２ｍｌ)を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、
放置して室温に戻し、揮発物を溜去した。残渣をEtOAc(１５０ｍｌ)及びブライ
ンで分配し；有機層を分離し、乾燥し揮発物を溜去した。残渣を１０−２０％Et
OAc／イソヘキサンを溶離液としたフラッシュカラムクロマトグラフィ−により
精製して黄色固体の表題化合物(２．１６ｇ)を得た。NMR (CDCl3) 1.27 (s, 3H)
, 1.76 (s, 3H), 2.882.95 (q, 2H), 3.55 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.15 (d, 1
H), 8.92 (s, 1H); m/z: 344.
【０２２４】 製造法２８(R)−N−[４−エチルスルファニル−３−ヨード−２−クロロフェニル]−２−ヒ ドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド (R)−N−[４−メルカプト−３−ヨード−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ
−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド(製造法２９)(５．８
５ｇ)の無水ＴＨＦ(４０ｍｌ)溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらナトリウ
ムメトキシド(０．４４ｇ)を加え、次いでヨウ化エチル(０．６５ｍｌ)加え、こ
の混合物を１時間加熱還流し放冷して周囲温度に戻した。EtOAc(２００ml)を加
え、有機層をブライン(１００ｍｌ)で洗浄し乾燥した。揮発物を溜去し、残渣を
５−３０％EtOAc／イソヘキサンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して、薄黄色固体の表題化合物(２．０８g)を得た。NMR (CD
Cl3) 1.36 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.922.99 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.34 (d
, 1H), 8.89 (s, 1H); m/z: 452.
【０２２５】 製造法２９(R)−N−[４−メルカプト−３−ヨード−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ −２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド トリフェニルホスフィン(６．４１g)のDCM(３５ml)及びDMF(０．３０ｍｌ)溶
液を０℃に冷却し、これに攪拌しながら(R)−N−[４−クロロスルフォニル−３
−ヨード−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−
トリフルオロプロパンアミド(製造法３０)(４．０ｇ)のDCM(４０ｍｌ)溶液を加
えた。反応混合物を周囲温度で４５分間攪拌し、HCl(５０ml，２M)を加え
さらに３０分間攪拌を続けた。有機層を乾燥し揮発物を溜去した。エーテル(７
０ml)を加え、縣濁液を濾過した。濾液を溜去し褐色フォームの表題化合物(５．
８５g)を得た。M／z：４２４．
【０２２６】 製造法３０(R)−N−[４−クロロスルフォニル−３−ヨード−２−クロロフェニル]−２−ヒ ドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド (R)−N−[３−ヨード−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３
，３，３−トリフルオロプロパンアミド(製造法３１)(４．９２ｇ)を、０℃でク
ロロスルホン酸(１８ｍｌ)に少しずつ加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱
し、放冷して周囲温度に戻し、氷水(２００ｇ)に注いだ。混合物をＤＣＭ(２ｘ
２５０ｍｌ)で抽出し、有機層をブライン(３００ｍｌ)で洗浄し乾燥した。揮発
物を溜去し、褐色樹脂状の表題化合物(４．８ｇ)を得た。NMR (CDCl3) 1.78 (s,
3H), 3.59 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.53 (s, 1H); m/z: 490.
【０２２７】 製造法３１(R)−N−[３−ヨード−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３ ，３，３−トリフルオロプロパンアミド (R)−N−[３−アミノ−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３
，３，３−トリフルオロプロパンアミド(製造法３２)(１２．５ｇ)を濃硫酸(２
５ｍｌ)及び水(７０ｍｌ)に溶解し、冷却しながら亜硝酸ナトリウム(３．１５ｇ
)の水(７０ｍｌ)溶液を滴下して加えた。反応混合物を１０分間攪拌しさらに１
時間周囲温度で攪拌した。ヨウ化カリウム(２２．２ｇ)の水(７０ｍｌ)溶液を注
意深く加え、混合物を１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を放冷して室
温に戻し、EtOAc(５００ｍｌ)を加え得られた有機層をブライン(３００ｍｌ)で
洗浄し乾燥した。揮発物を溜去し、残渣を溶離液として５−２０％EtOAc／イソ
ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し淡黄色固体
の表題化合物(１３．５ｇ)を得た。NMR (CDCl3) 1.76 (s, 3H), 3.63 (s, 1H),
7.05 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.97 (brs, 1H); m/z: 392.
【０２２８】 製造法３２(R)−N−[３−アミノ−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３ ，３，３−トリフルオロプロパンアミド (R)−N−[３−ニトロ−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３
，３，３−トリフルオロプロパンアミド（製造法３）(１４．３ｇ)のEtOAc(２５
０ｍｌ)溶液に、水素雰囲気下攪拌しながら１０％パラヂウム／カーボン（１．
６g）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し；混合物を珪藻土のベッドを通
過させ濾過し揮発物を溜去して、褐色固体の表題化合物（１３ｇ）を得た。. NM
R (CDCl3) 1.75 (s, 3H), 4.00 (s, 1H), 4.10 (brs, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.08
(t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.77 (brs, 1H); m/z: 281.
【０２２９】 製造法３３(R)−N−[４−メチルスルファニル−２，３−ジクロロフェニル]−２−ヒドロキ シ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド (R)−N−[４−ヨード−２，３−ジクロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチ
ル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（製造法４）（５．１７ｇ，１２
．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３０ｍｌ）に溶解し、メタンチオール酸ナトリウム
（１．１ｇ，１．３eq）及び塩化銅(Ｉ)（６７０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気
下攪拌しながら１５５℃で６時間加熱した。反応混合物を放冷して室温にし、Et
OAc及び水を加え未反応の試薬を分解した。反応混合物を珪藻土のベッドを通過
させて濾過し、このベッドをEtOAc／水により十分に洗浄した。有機層を水及び
ブラインで洗浄し、次いで乾燥し溶媒を溜去した。残渣を２−３０％EtOAc／ヘ
キサンを溶離液とするMega Bond Elut カラムのクロマトグラフィーにより精製
し、得られた生成物を１０％Et2Ｏ／ヘキサンにより粉末化し、淡黄色固体の表
題化合物（２．９７ｇ）を得た。NMR: 1.6 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 7.3 (d, 1H)
, 7.8 (d, 1H); m/z: 346.
【０２３０】 製造法３４(R)−N−[４−（２−ヒドロキシブチルスルファニル）−２，３−ジクロロフェ
ニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミ
ド (R)−N−[２，３−ジクロロ−４−メルカプトフェニル]−２−ヒドロキシ−２−
メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（製造法３５）（０．４４ｇ
）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、攪拌しながらナトリウムメトキシド（０．
０７５ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌し、１，２−エポキシ
ブタン（０．１１ｍｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、放冷して周囲温
度にした。EtOAc（１５０ｍｌ）を加え、混合物をブライン（１００ｍｌ）で洗
浄し乾燥した。揮発物を溜去し残渣を１−４０％EtOAc／イソヘキサンを溶離液
とする２０ｇシリカMega Bond Elut カラムにより精製しオレンジ色固体の表題
化合物（０．２５９ｇ）を得た。NMR: 0.88 (t, 3H), 1.351.49 (m, 1H), 1.58
(s, 3H), 2.973.08 (m, 1H), 3.533.62 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.42 (d, 1H),
7.77 (d, 1H), 9.79 (brs, 1H); m/z: 404.
【０２３１】 製造法３５(R)−N−[２，３−ジクロロ−４−メルカプトフェニル]−２−ヒドロキシ−２− メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド ナトリウムヒドリド（０．３７ｇ，鉱油に６０％分散させたもの）のＴＨＦ（３
０ｍｌ）縣濁液を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリイソプロピ
ルシランチオール（２．０ｍｌ）を加えた。この温度で２０分間反応させた後、
反応液を(R)−N−[４−ヨード−２，３−ジクロロフェニル]−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（製造法４）（４．０ｇ
）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラヂウム（０）（０．８６ｇ）
の無水トルエン（４０ｍｌ）の攪拌縣濁液に加えた。混合物を８５℃で５時間加
熱しＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え透明な溶液を与えた。加熱をさらに１７時間続け
た。混合物を放置して周囲温度にし、EtOAc（２００ｍｌ）を加え混合物をブラ
イン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し乾燥した。揮発物を溜去し残渣を１−５０％Et
OAc／イソヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
オレンジ色固体の表題化合物（０．４４８ｇ）を得た。NMR: 1.58 (s, 3H), 7.5
5 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); m/z: 332.
【０２３２】 製造法３６(R)−N−[２，３−ジクロロ−４−[４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニ ルスルファニル]フェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフ ルオロプロパンアミド (R)−N−[２，３−ジクロロ−４−チオシアナトフェニル]−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド(製造法３９)(０．５ｇ)
のＤＭＦ溶液をナトリウムスルフィド(４０３ｍｇ)の水(２ｍｌ)溶液で処理し、
５０℃で１時間加熱した。次いで反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−
４−ヨードベンゼン(０．４５５ｇ)のＤＭＦ(５ｍｌ)溶液で処理し、次いで
酸化第一銅（０．１２１g）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下１５０
℃で４．５時間加熱した。水（１００ml）を加えて未反応の試薬を分解し、DCM
（１００ml）を加え、珪藻土を通過させて混合物を濾過した。水層を分離しDCM
（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ乾燥した。揮発物を溜去し生成物
を０−５％MeOH／DCMを溶離液とするMega Bond Elut カラムクロマトグラフィー
により精製し、白色固体の表題化合物（０．５３g，８０％）を得た。NMR: 1.60
(s, 3H), 2.95 (d, 6H), 7.30 (d, 1H); 7.307.50 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.
90 (d, 1H), 9.90 (s, 1H); m/z: 479.
【０２３３】 製造法３７−３８ 製造法３６の方法により適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２３４】
【表２１】
【０２３５】 製造法３９(R)−N−[２，３−ジクロロ−４−チオシアナトフェニル]−２−ヒドロキシ−２ −メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド (Ｒ)−(＋)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン
酸(２５)(１g)のDCM縣濁液に無水DMF(１滴)を加えた。塩化オキサリル(１．１５
ｍｌ)のDCM溶液を１５分かけて滴下して加えた。混合物をアルゴン雰囲気下終夜
攪拌した。揮発物を溜去し残渣をDCM(２０ｍｌ)に溶解した。この溶液を、２，
３−ジクロロ−４−チオシアナトアニリン(製造法４０)(１．３７ｇ)およびジ−
ｔ−ブチルピリジン(１．５５ｇ)のＤＣＭ溶液に１５分かけて加えた。反応液を
アルゴン雰囲気下周囲温度で終夜攪拌した。揮発物を溜去し、残渣をMega Bond
Elut カラム(シリカ２０ｇ)のクロマトグラフィーにより精製し白色固体の表題
化合物(１．０８ｇ，４８％)を得た。NMR (CDCl3) 1.65 (s, 3H), 7.80 (d, 1H)
, 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 1.65 (s, 3H); m/z: 357.
【０２３６】 製造法４０２，３−ジクロロ−４−チオシアナトアニリン ２，３−ジクロロアニリン(２ｇ)及びチオシアン酸ナトリウム(３ｇ)のMeOH(３
０ｍｌ)溶液を冷却(０−5℃)し、臭化ナトリウムを飽和させたMeOH(１０ｍｌ)に
臭素(２ｇ)を溶解して加えた。この溶液を1時間攪拌した。反応混合物を水(２０
０ｍｌ)に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和してｐＨ8にした。生成した固体を濾過に
より回収し乾燥して、白色固体の表題化合物(２．３８ｇ，８８％)を得た。NMR:
6.35 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.55 (d, 1H); m/z (EI+): 218.
【０２３７】 製造法４１−４２ 製造法４０の方法に従い適切な出発物質を用いて、以下の化合物を製造した。
【０２３８】
【表２２】
【０２３９】 製造法４３(R)−N−(２−メチル−３−フルオロ−４−[４−フルオロフェニル]スルファニ
ルフェニル)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパ
ンアミド (R)−N−(２−メチル−３−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−ヒドロキシ
−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド(製造法４５)(７８２
ｍｇ)のＤＭＦ(６ｍｌ)溶液に４−フルオロチオフェノール(０．３２ｍｌ)及びC
u2O(１４３mg)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下１５０℃で４．５時間加熱
した。揮発物を全て溜去し残渣をEtOAc(１００ml)に溶解した。これを珪藻土を
通過させて濾過し揮発物を全て溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(１５％EtOAc／イソヘキサンで溶出した)により精製し、固体の表題化合
物(５４４mg)を得た。. NMR: 1.57 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 7.15 (t, 1H), 7.2
6 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.52 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H); m/z: 390.
【０２４０】 製造法４４ 製造法４３の方法に従って、適切な出発物質を用いて以下の化合物を合成した
。
【０２４１】
【表２３】
【０２４２】 製造法４５(R)−N−(２−メチル−３−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−ヒドロキシ− ２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド (Ｒ)−(＋)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン
酸(製造法２５)(１．２６g)をDMF(３滴)を含むDCM(４０ml)に縣濁し、攪拌しな
がら塩化オキサリル(０．７ml)を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、２
，６−ジ−t−ブチルピリジン(２．２５ml)及び４−ヨード−３−フルオロ−２
−メチルアニリン(製造法４８)(１．３６８g)を加えた。得られた混合物を周囲
温度で７２時間攪拌した。揮発物を溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(２５％EtOAc／イソヘキサンで溶出した)により精製して固体の表題化合物(１
．６６８g)を得た。NMR: 1.56 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.66 (t
, 1H); m/z: 390.
【０２４３】 製造法４６−４７ 製造法４５の方法に従って適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２４４】
【表２４】
【０２４５】 製造法４８４−ヨード−３−フルオロ−２−メチルアニリン ３−フルオロ−２−メチルアニリン(１．２５g)の氷酢酸(１５ml)溶液に１塩
化ヨウ素(０．５ml)を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。混合物を放冷
して周囲温度にし、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(５０ml)を加えた。溶液をEtOAc(
２ｘ１００ｍｌ)で抽出し、抽出物を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１００
ml)で洗浄し乾燥した。揮発物を溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(
０−１０％EtOAc／ヘキサンで溶出した)により精製し、固体の表題化合物(１．
５３g)を得た。NMR: 1.98 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 7.20 (t, 1H
); m/z: 250.
【０２４６】 製造法４９−５１ 製造法４８の方法に従って適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２４７】
【表２５】
【０２４８】1 クロマトグラフィー溶媒：０−１５％EtOAc／ヘキサン。暗色の流動性の低い液
体を得、これをヘキサンで処理すると固化し粉末を得た。
【０２４９】 製造法５２(R)−N−(２−メチル−３−フルオロ−４−[４−N，N−ジメチルカルバモイルフ ェニル]スルファニルフェニル)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−ト リフルオロプロパンアミド ４−[N，N−ジメチルカルバモイル]チオフェノール（製造法５３）（７５１mg
）及び(R)−N−(２−メチル−３−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（製造法４５）（
１．４３３g）及びCu2O（２５０mg）をDMF（１０ml）中にあわせた。混合物をア
ルゴン雰囲気下１５０℃で４．５時間攪拌した。混合物を放冷して周囲温度にし
、EtOAc（１００ml）を加え、得られた縣濁液を珪藻土を通過させ濾過し、揮発
物を全て溜去した。残渣を１−５％MeOH／DCMを溶離液とするクロマトグラフィ
ーにより精製し表題化合物（１．０２g）を得た。NMR: 1.60 (s, 3H), 2.12 (s,
3H), 2.97 (brs, 6H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 9.81 (brs, 1H); m/z 44
3
【０２５０】 製造法５３４−[N，N−ジメチルカルバモイル]チオフェノール ４−メルカプト安息香酸（２０００mg）のDMF（１０ml）溶液に、５酸化２リン
（９２３mg）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下１５０℃で１６時間攪拌した
。混合物を放冷し次いでEtOAc（１５０ml）を加えた。溶液を水（１００ml）及
びブライン（５０ml）で洗浄し乾燥した。揮発物を溜去しシリカゲルクロマトグ
ラフィー（２．５％MeOH／DCMで溶出した）で精製し、２つのサンプルを得た。
チオール及びジスルフィドを含むサンプルをシリカゲルクロマトグラフィー（１
−２．５％MeOH／DCMで溶出した）で精製し、固体の表題化合物（７６０mg）を
得た。NMR: 2.94 (s, 6H), 5.63 (s, 1H), 7.30 (m, 4H); m/z 180.
【０２５１】 製造法５４(R)−N−[４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−２，３−ジクロロフェ
ニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミ
ド キノリン（３ml）及びピリジン（１ml）に２−メルカプトエタノール（０．２６
ml）、ナトリウムメトキシド（０．２０g）及び塩化銅(Ｉ)（０．１１g）を加え
脱酸素した溶液に、(R)−N−[４−ヨード−２，３−ジクロロフェニル]−２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（製造法４）
（１．２２g）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下１９０℃で１８時間攪拌し
た。混合物を室温になるまで放冷し、EtOAc（２００ml）を加えた。混合物を塩
酸水溶液（１０％v／v，２ｘ２５０ml）およびブライン（２００ml）で洗浄し乾
燥した。揮発物を溜去し、残渣を５−５０％EtOAc／イソヘキサンを溶離液とす
る５０gシリカゲルMega Bond Elut カラムのクロマトグラフィーにより精製し、
オレンジ色固体の表題化合物を得た。NMR: 1.59 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.603
.66 (m, 2H), 4.98 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 9.78 (brs, 1H); m
/z: 376.
【０２５２】 製造法５９(R)−N−[４−エチルスルファニル−３−（４−カルボキシフェニルスルファニ
ル）−２−クロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリ
フルオロプロパンアミド 製造法４８の方法に従って、ナトリウムメタンチオラートの代わりに４−メルカ
プト安息香酸（１．５eq）およびナトリウムメトキシドを用いて褐色フォームの
表題化合物を７７％の収率で得た。NMR: 1.13 (t, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.493.5
6 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.99 (brs, 1H), 12.
9 (brs, 1H); m/z: 510.
【０２５３】 製造法６０−６２ 実施例９の方法に従い適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２５４】
【表２６】
【０２５５】 製造法６３(R)−N−（２−メチル−３−クロロ−４−[４−カルボキシフェニルスルファニ
ル]フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロ
パンアミド 酸化銅(Ｉ)（９３mg）及び(R)−N−(２−メチル−３−クロロ−４−ヨードフェ
ニル)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミ
ド（製造法４６）（５３０mg）のDMF（５ml）縣濁液に、４−メルカプト安息香
酸（３０８mg）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下１５０℃で４．５時間加熱
した。混合物を放冷して周囲温度にし、EtOAc（１００ml）を加え得られた縣濁
液を珪藻土を通過させて濾過し、揮発物を溜去した。残渣をクロマトグラフィー
（５−１０％MeOH／DCMで溶出した）により精製し表題化合物（５０４mg）を得
た。NMR: 1.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.51 (brs, 1H), 7.92
(brs, 2H), 9.94 (s, 1H), 13.00 (brs, 1H); m/z 432.
【０２５６】 製造法６４−６５ 製造法６３の方法に従って適切な出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２５７】
【表２７】
【０２５８】 製造法６６(R)−N−[４−（４−カルボキシフェニルスルフォニル）−２，３−ジクロロフ
ェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンア
ミド (R)−N−[４−（４−カルボキシフェニルスルファニル）−２，３−ジクロロフ
ェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンア
ミド（製造法６７）（３．８３ｇ，８．４５mmol）を氷酢酸（５５ml）に加え攪
拌し縣濁液とした。過酸化水素（１９ml）を加えた。混合物を攪拌しながら９５
℃で３時間加熱し放冷して室温にした。揮発物を全部溜去し淡黄色の個体を得、
これにヘキサンを加えて粉末化した。固体を濾過し洗浄して淡黄色固体の表題化
合物（３．９７g）を得た。 NMR: 1.6 (s, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.
4 (q, 2H), 9.9 (s, 1H); m/z :484.
【０２５９】 製造法６７(R)−N−[４−（４−カルボキシフェニルスルファニル）−２，３−ジクロロフ
ェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンア
ミド (R)−N−[４−ヨード−２，３−ジクロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メ
チル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（製造法４）（４．５８g，１
０．７mmol）及び４−メルカプト安息香酸（２．３１g，１４．９８ｍｍｏｌ）
及び酸化第一銅（７６５mg）のDMF（３０ml）溶液を、アルゴン雰囲気下攪拌し
ながら４時間攪拌し、放冷して室温にした。EtOAc及び水を加え、反応混合物を
珪藻土のベッドを通過させて濾過し、このベッドをEtOAc／水で洗浄した。有機
層を分離し、水及びブラインで洗浄し乾燥し溶媒を溜去した。得られた固体をMe
ga Bond Elut カラム（５−５０％EtOAc／イソヘキサンで溶出した）を用いて精
製し薄ピンク色固体の表題化合物（４．０g）を得た。NMR: 1.6 (s, 3H), 7.3 (
d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 8.0 (d, 1H), 9.9 (s, 1H), 13.0 (s, 1H)
; m/z :452
【０２６０】 製造法６８(R)−N−(２−クロロ−３−ニトロ−４−ヨードフェニル)−２−ヒドロキシ−２ −メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド (R)−N−(２−クロロ−３−ニトロ−４−ヨードフェニル)−２−トリメチルシリ
ルオキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（製造法６９
）（１１５０mg）のMeOH（２５ml）溶液に２M塩酸（２．５ml）を加え、この反
応液を４時間周囲温度で攪拌した。揮発物を溜去し残渣をEtOAc（１５０ml）及
び水（７５ml）で分配した。有機層を分離しブライン（７５ml）で洗浄し乾燥し
た。揮発物を溜去し表題化合物（９４３mg）を得た。NMR: 1.58 (s, 3H), 7.70
(d, 1H), 8.00 (d, 1H); m/z 437.
【０２６１】 製造法６９(R)−N−(２−クロロ−３−ニトロ−４−ヨードフェニル)−２−トリメチルシリ ルオキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド （S）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリメチルシリルオキシ）−２−メ
チルプロパン酸クロリド（(Ｒ)−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパン酸（製造法２５）より、J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-27
46に記載の方法で製造した）（６mmol）のDCM（４０ml）溶液に４−ヨード−３
−ニトロ−２−クロロアニリン（製造法７０）（１２６９mg）及び２，６−ジ−
t−ブチルピリジン（１．５ml）を加えた。混合物を周囲温度で３日間攪拌した
。揮発物を溜去し残渣を１０％EtOAc／ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフ
ィーにより精製し表題化合物（１１６０mg）を得た。NMR: 0.27(s, 9H), 1.70 (
s, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.72 (brs, 1H); m/z 509.
【０２６２】 製造法７０４−ヨード−３−ニトロ−２−クロロアニリン ３−ニトロ−２−クロロアニリン（４２６５mg）の氷酢酸（４０ml）溶液に１塩
化ヨウ素（１．２５ml）を加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌した。混合物を
放冷して周囲温度にし、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(１００ml)を加えた。溶液を
EtOAc（２００ml）で抽出し、揮発物を溜去し残渣をEtOAc（１５０ml）に再溶解
し飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ml）及びブラインで洗浄し乾燥した。揮発
物を溜去し、残渣を５−１５％EtOAc／ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフ
ィーにより精製し表題化合物及び出発物質の混合物（１．９３３g）（比率 １
：１．７５）を得た。この混合物（１９１９mg）の氷酢酸（１０ml）溶液に１塩
化ヨウ素（０．２８ml）を加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌した。混合物を
周囲温度まで放冷し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ml）を加えた。溶液をEt
OAc（１００ml）で抽出し、揮発物を溜去し残渣をEtOAc（１００ml）及び飽和炭
酸水素ナトリウム（５０ml）で分配した。有機層を分離しブライン（５０ml）で
洗浄し乾燥した。揮発物を溜去し残渣を５−１５％EtOAc／ヘキサンを溶離液と
するクロマトグラフィーにより精製し固体の表題化合物（１２８６mg）を得た。
NMR: 6.19 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H); m/z 297.
【０２６３】 製造法７１(R)−N−[４−｛２−ニトロピリド−６−イルスルフォニル]−２，３−ジクロロ フェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン
アミド (R)−N−[２，３−ジクロロ−４−（クロロスルフォニル）フェニル]−２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド(２g，５mmol
)(製造法７３)及び亜硫酸ナトリウム(１．２５g)及び炭酸水素ナトリウム(１．
０５g)を水(１０ml)に加え、75℃で１時間攪拌した。溶媒を溜去し白色固体を得
た。これに２−クロロ−６−ニトロピリジン(製造法７２；７１３mg)のDMF(１５
ml)溶液を加えた。混合物を攪拌しながら７５℃で４時間加熱し、次いで室温に
なるまで放冷した。残渣を水及びEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出し有機層
をあわせ、ブラインで洗浄し乾燥し溶媒を溜去した。Mega Bond Elutカラムを用
い、溶離液(０−４０％EtOAc／ヘキサン)を段階的に変化させて溶出し精製した
。これにより薄黄色フォームの表題化合物(２５０mg)を得た。NMR: 1.6 (s, 3H)
, 8.1 (s, 1H), 8.4 (q, 2H), 8.6 (d, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.4 (s, 1H); m/z:
486.
【０２６４】 製造法７２２−クロロ−６−ニトロピリジン アルゴン雰囲気下、塩化銅(ＩＩ)(５．８g)及び亜硝酸t−ブチル(６．１ml)の
THF溶液を(１５０ml)を攪拌しながら６５℃に加熱した。２−アミノ−６−ニト
ロピリジン(Shurko, O. P., Mamaev, V. P., Chem Heterocycl Comp, 26, 1990,
1 47-52; 5g, 36mmol) を少しずつ加えた。この溶液を６５℃で１時間攪拌し、
次いで放冷し室温にした。EtOAc（２００ml）を加え有機層を溜去し、粘着性オ
レンジ色の固体を得、これをヘキサンにより粉末化し、褐色／オレンジ色固体の
表題化合物（３．４g）を得た。NMR: 7.8 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.2 (s, 1H).
【０２６５】 製造法７３(R)−N−[２，３−ジクロロ−４−（クロロスルフォニル）フェニル]−２−ヒド ロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド 冷却（０℃）したクロロスルホン酸（５．３ml，８１mmol）に、(R)−N−[２，
３−ジクロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフル
オロプロパンアミド（製造法７４）（５．０g，１６．６mmol）を１５分間かけ
て少しずつ加え、次いでこの混合物を８５℃で４．５時間加熱した。反応混合物
を氷浴で冷却し，次に攪拌している氷水混合物（６０ml）中にゆっくりと注いだ
。混合物をDCM（２ｘ７５ml）で抽出し、DCMをブラインで洗浄し乾燥し溜去した
。残渣を２０％EtOAc／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーによ
り精製し固体の表題化合物（３．０g，７．５mmol）を得た。NMR (CDCl3): 1.8
(s, 3H), 3.4 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.65 (d, 1H) and 9.55 (brs, 1H); m/z
400.
【０２６６】 製造法７４(R)−N−[２，３−ジクロロフェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３， ３−トリフルオロプロパンアミド ２，３−ジクロロアニリン（６．８５g，４２．５mmol）及びピリジン（５．
１ml，７５mmol）のＤＣＭ(１００ｍｌ)溶液に、攪拌しながらS−３，３，３−
トリフルオロ−２−トリメチルシリルオキシ−２−メチルプロパン酸クロリド（
（R）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（
製造法２５）よりJ. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746に記載の方法で製造した
。）のＤＣＭ(５０ｍｌ)溶液を加えた。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次
いで１M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥
し溜去した。残渣をMeOH（５０ml）に溶解し、１M塩酸（２５ml）を加え、この
混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。MeOHを溜去し、水層をEtOAc（２ｘ２５m
l）で抽出し、EtOAc層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、
乾燥し溜去した。残渣をDCMを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精
製し、固体の表題化合物（５．２g，１７．３mmol）を得た。NMR: 1.6 (s, 3H),
7.4 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 9.8 (s, 1H); m/z 3
00.
【０２６７】 製造法７５２−クロロ−３−フルオロ−４−（４−N，N−ジメチルカルバモイルフェニルス ルファニル）ニトロベンゼン 実施例５１の方法により、2−クロロ−3−フルオロ−4−（4−カルボキシフェ
ニルスルファニル)ニトロベンゼン（製造法２４)より表題化合物を製造した。.
NMR: 2.95 (d, 6H), 7.20 (dd, 1H); 7.50 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.95 (d, 1
H); m/z (ES+): 355 (M+H)+.
【０２６８】 製造法７６(R)−N−[２−クロロ−３−（４−カルボキシフェニルスルファニル)−４−[４
−（N，N−ジメチルカルバモイル)フェニルスルフォニル]フェニル]−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド (R)−N−[２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−（N，N−ジメチルカルバモイ
ル)フェニルスルフォニル]フェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，
３−トリフルオロプロパンアミド(実施例１８)を、実施例５０の方法に従って４
−メルカプト安息香酸で処理して白色個体の表題化合物(０．３９g，２５％)を
得た。NMR: 1.60 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.557.65 (m, 4H); 7
.907.95 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.95 (s, 1H);
10.60 (s, 1H); m/z: 629.
【０２６９】 製造法７７２−フルオロ−３−(イソプロピルスルファニル)−６−ニトロアニリン ２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン(１０．０４g)のDMF(２００ml)溶液に
ナトリウム２−プロパンチオラート(５．６６g)を加えた。混合物を周囲温度で
１６時間攪拌し、次いでEtOAc(３００ml)で希釈しブライン(５００ml)で洗浄し
た。洗浄液をEtOAc(３００ml)で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し乾
燥し揮発物を溜去して、固体の表題化合物(１４．１g)を得た。NMR: 1.30 (d, 6
H), 3.70 (septet, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.80 (dd, 1H); m/z 2
29.
【０２７０】 製造法７８２−クロロ−３−フルオロ−４−(イソプロピルスルファニル)−ニトロベンゼン 塩化銅(ＩＩ)(８．９５g)及び亜硝酸t−ブチル(９．９ml)をアセトニトリル(３
００ml)に加え、アルゴン雰囲気下６５℃で攪拌しながら，２−フルオロ−３−(
イソプロピルスルファニル)−６−ニトロアニリン(製造法７７；１４．０g)を加
え、攪拌を２．５時間続けた。反応混合物を放冷しEtOAc(３００ml)を加え、こ
の混合物を２M塩酸(２ｘ２００ｍｌ)及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し乾燥
した。揮発物を溜去しオイルを得た。これをシリカクロマトグラフィ−(１０−
２５％EtOAc／ヘキサンで溶出した)で精製し表題化合物(１０．１６ｇ)を得た。
NMR: 1.33 (d, 6H), 3.78 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.98 (d, 1H); m/z 249 (M+ ).
【０２７１】 製造法７９２−クロロ−３−フルオロ−４−(イソプロピルスルファニル)アニリン ２−クロロ−３−フルオロ−４−(イソプロピルスルファニル)ニトロベンゼン(
製造法７８；１０．０７ｇ)及び亜鉛末(２６．３６ｇ)及びＤＭＦ(１００ｍｌ)
の混合物に、塩化第二鉄６水和物(３２．７ｇ)の水(１００ｍｌ)溶液を加えた。
混合物を１００℃で２時間加熱し次いで放冷して周囲温度にした。次にこれをEt
OAc(５００ｍｌ)で希釈し、珪藻土を通過させ濾過し、ブライン(４ｘ２５０ｍｌ
)で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し揮発物を溜去してオイルを得た。これをシ
リカゲルクロマトグラフィー(１０％EtOAc／ヘキサンで溶出した)により精製し
表題化合物(５．２９ｇ)を固体で得た。NMR: 1.11 (d, 6H), 3.10 (septet, 1H)
, 5.92 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.11 (t, 1H); m/z 219 (M+).
【０２７２】 製造法８０(２R)−N−[２−クロロ−３−フルオロ−４−(イソプロピルスルファニル)フェ
ニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミ
ド (Ｒ)−(＋)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン
酸(製造法２５；４．４２４ｇ)のＤＣＭ(７５ｍｌ)溶液に１，３−ビス(トリメ
チルシリル)尿素(５．７３ｇ)を加え、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し
た。固体を濾過により除き、ＤＣＭ(２０ｍｌ)で洗浄した。有機溶液をあわせ、
氷浴で冷却し、塩化オキサリル(２．７ｍｌ)及びＤＭＦ(cat)を加えた。溶液を
周囲温度にし、２４時間攪拌した。揮発物を溜去し、残渣をＤＣＭ(５０ｍｌ)に
溶解し、氷浴で冷却した２−クロロ−３−フルオロ−４−(イソプロピルスルフ
ァニル)アニリン(製造法７９；５．１０５ｇ)及びトリエチルアミン(１１．７ｍ
ｌ)及びＤＣＭ(５０ｍｌ)の混合物に加えた。混合物を放置して周囲温度に暖め
、１８時間攪拌した。揮発物を溜去し、オイルを得た。これをシリカゲルクロマ
トグラフィ−(１０％−２５％EtOAc／ヘキサンで溶出した)により精製し固体を
得た。これを無水THF(１５ｍｌ)に溶解し、−７８℃に冷却した。アルゴン雰囲
気下、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド(３．６ｍｌ)を加え、この混合
物を−７８℃で４５分間攪拌した。次いでこれを周囲温度まで暖め、さらに３０
分間攪拌を続けた。２Ｍ塩酸(５０ｍｌ)を加え、この混合物をEtOAc(１００ｍｌ
)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し乾燥し揮発物を溜去して、表題化合物(
１．２３ｇ)を固体で得た。NMR: 1.21 (d, 6H), 1.58 (s, 3H), 3.45 (m, 1H),
7.50 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.79 (s, 1H); m/z 358.35.
【０２７３】 製造法８１２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−(N−メチル−N−エチルカルバモイル)フ
ェニルスルファニル]ニトロベンゼン ２−クロロ−３−フルオロ−４−(４−カルボキシフェニルスルファニル)ニトロ
ベンゼン(製造法２４；５．５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１００ｍｌ)に加
え攪拌して縣濁し、塩化オキサリル(３．２２ｍｌ)を加えた。ＤＭＦを２〜３滴
加え反応を開始させ、これを終夜攪拌した。揮発物を全部溜去し、次いでＤＣＭ
(２０ｍｌ)に溶解した。Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン(０．４６ｍｌ，５．２
８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１ｍｌ)に溶解し、これに攪拌しながら前記酸クロリド溶
液(２．４ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を終夜攪拌し、水及びブラインで洗浄し、Ch
em Elut カラムに注ぎいれEtOAcで溶出して乾燥した。得られた溶液の溶媒を溜
去しMega Bond Elut カラムのクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン／EtOAc
の溶媒比を段階的に変化させて溶出した)し表題化合物(６８０mg)を得た。NMR:
1.1 (s, 3H), 2.9 (d, 3H), 3.2 (s, 1H), 3.4 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (d,
2H), 7.6 (d, 2H), 8.0 (m, 1H); m/z 369.
【０２７４】 製造法８２２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−(N−エチルカルバモイル)フェニルスルフ ァニル]ニトロベンゼン エチルアミン溶液(２M無水EtOH溶液；２．６５ml)をDCM(１ml)と共に反応容器
中に入れた。製造法８１と同様にして製造した酸クロリド(２．４mmol)溶液をこ
れに加えた。溶液を終夜攪拌し、次いで水及びブラインで洗浄し、Chem Elut カ
ラムに注ぎいれEtOAcで溶出して乾燥した。溶液の溶媒を溜去し、ヘキサン／EtO
Acの溶媒比を段階的に変化させて溶出するMega Bond Elut カラムのク
ロマトグラフィーにより精製し表題化合物(３８０mg)を得た。NMR: 1.1 (t, 3H)
, 3.2 (m, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (s, 1H).
【０２７５】 製造法８３２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−(N−メチル−N−エチルカルバモイル)フ
ェニルスルファニル]アニリン ２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−(N−メチル−N−エチルカルバモイル)フ
ェニルスルファニル]ニトロベンゼン(製造法８１；６５０mg，１．７６mmol)を
、鉄粉(１．０６g)，EtOH(１．２ml)，水(０．５ml)及び２滴のconc. HClと共に
攪拌しながら７５℃で４５分加熱した。混合物を放置して室温にし、飽和炭酸水
素ナトリウムを加えて塩基性にしEtOAcを加えた。反応混合物を珪藻土のベッド
を通過させ、水及びEtOAcで十分に洗浄した。有機層を合わせ水で洗浄し乾燥し
濾過し溶媒を溜去して、表題化合物(６００mg)を薄黄色の樹脂として得た。NMR:
1.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.2 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m
, 3H).
【０２７６】 製造法８４２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−(N−エチルカルバモイル)フェニルスルフ ァニル]アニリン ２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−(N−エチルカルバモイル)フェニルスルフ
ァニル]ニトロベンゼン(製造法８２；３６０mg，１，０２mmol)、鉄粉(６１７mg
)，EtOH(０．６８ml)，水(０．２８ml)及び１滴のconc. HCl を７５℃で攪拌し
ながら４５分加熱した。混合物を放置して室温まで冷まし、次いで飽和炭酸水素
ナトリウムで塩基性にした。EtOAcを加え得られた溶液を、Chem Elut カラムに
注ぎいれEtOAcで溶離して表題化合物(２６０mg)を薄黄色粘着性固体として得た
。NMR: 1.1 (t, 3H), 3.2 (q, 2H), 6.1 (s, 1H), 7.0 (q, 2H), 7.2 (q, 1H),
7.7 (t, 2H), 8.3 (d, 1H).
【０２７７】 製造法８５(R)−N−[２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−N−メチル−N−エチルカルバモ イル)フェニルスルファニル]フェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３
，３−トリフルオロプロパンアミド ２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−(N−メチル−N−エチルカルバモイル)
フェニルスルファニル]アニリン(製造法８３；５８０mg，１，７mmol)をDCM(６m
l)に溶解し、ピリジン(０．２８ml)を加えた。(S)−３，３，３−トリフルオロ
−２−(トリメチルシリルオキシ)−２−メチルプロパン酸クロリド((R)−３，３
，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(製造法２５)より
、J. Med. Chem. , 1999, 42, 2741-2746に記載の方法により製造した)(５０８m
g)をDCM(１ml)に溶解し、アニリンに加えた。溶液を４時間攪拌し、次いでHCl(
２M)で洗浄し過剰のピリジンを除いた。有機層を溜去し、MeOH(１７ml)に溶解し
HCl(２M，１．７ml)を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。MeOHを溜去し、水層
をEtOAcで２度抽出し有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Chem Elut カ
ラムに注ぎいれEtOAcで溶出して乾燥した。得られた溶液の溶媒を溜去し、Bond
Elut カラム(５−６５％EtOAc／ヘキサンで溶出した)のクロマトグラフィーで精
製し白色固体の表題化合物（３９０ｍｇ）を得た。NMR: 1.0 (s, 3H), 1.6 (3,
3H), 2.8 (s, 3H), 3.2 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.
9 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); m/z 477
【０２７８】製造法８６ (R)−N−[２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−（N−エチルカルバモイル)フェ ニルスルファニル]フェニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリ フルオロプロパンアミド ２−クロロ−３−フルオロ−４−[４−(N−エチルカルバモイル)フェニルスル
ファニル]アニリン(製造法４８)を製造法８５の方法に従って(S)−３，３，３−
トリフルオロ−２−(トリメチルシリルオキシ)−２−メチルプロパン酸クロリド
と反応させて黄色樹脂の表題化合物を得た。Ｍ／ｚ４６３．
【０２７９】 実施例８５ 以下に、式Iの化合物又はその薬剤的に受容しうる塩又は生体内で加水分解可
能なそのエステル(以後化合物Xと呼ぶ)を含む、ヒトにおける治療又は予防のた
めの代表的製剤の例を示す。
【０２８０】
【表２８】
【０２８１】
【表２９】
【０２８２】
【表３０】
【０２８３】
【表３１】
【０２８４】
【表３２】
【０２８５】
【表３３】
【０２８６】
【表３４】
【０２８７】注 前記製剤は、医薬業界に公知の慣用法により調整できる。錠剤(a)−(ｃ)は慣
用法により腸溶剤としてもよく、例えばセルロースアセテートフタラートでコー
ティングして調整してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/5375 31/5375 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 315/02 Ｃ０７Ｃ 315/02 315/04 315/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 207/12 207/12 213/73 213/73 295/12 295/12 Ｚ 295/18 295/18 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ブロック，マイケル・ハワード イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク (72)発明者 ノワク，トーステン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク (72)発明者 ブロウズ，ジェレミー・ニコラス イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA47 BA52 BB04 BB07 BB10 CA01 DA01 FA15 FA32 FA37 4C069 AA12 BB02 BB22 BC04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC02 BC07 BC17 BC50 BC73 BC88 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZC19 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA19 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZC19 ZC33 ZC35 4H006 AA01 AA02 AB20 AB23 AB27 AC53 AC62 AC80 TA01 TA02 TA03 TB04

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル ［式中： ｎは１または２であり； Ｒ1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり； Ｒ2は、下記の３群のいずれかから選択され： ｉ）ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノ； ｉｉ）−Ｘ1−Ｒ5：ここでＸ1は直接結合、 O, S, SO, SO2, NR6, CO, CONR 6 , NR6CO, NR6SO2 または NR6CONR7であり；Ｒ6およびＲ7は独立して水素、また
    は１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；Ｒ5は１以上のＡで
    置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7 シクロアルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4 アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、１以上のＡで
    置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、１以上のＤで置換されていてもよいフ
    ェニル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニルＣ1-6アルキル、環炭素に
    おいて１以上のＤで置換されていてもよいヘテロアリール環、または環炭素にお
    いて１以上のＤで置換されていてもよい（ヘテロアリール環）Ｃ1-6アルキルか
    ら選択され；これらにおいてヘテロアリール環は１〜２個の窒素原子を含む炭素
    結合６員環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個の異種原子
    を含む炭素結合５員環であり、５員ヘテロアリール環が−ＮＨ−部分を含む場合
    、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい； ｉｉｉ）環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい窒素結合４〜８
    員複素環式基；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択さ
    れる基で置換されていてもよい； Ｒ3は、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換
    されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、１以上のＤで置換されていてもよいフ
    ェニル、１〜２個の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されてい
    てもよい炭素結合６員ヘテロアリール環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選
    択される１〜３個の異種原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されてい
    てもよい炭素結合５員ヘテロアリール環であり、５員ヘテロアリール環が−ＮＨ
    −部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく； Ａは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、カルボキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミ
    ノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、カルバモイルおよびＣ1-6アルコキシ
    から選択され； Ｄは、下記のものから選択され： ｉ）−Ｘa−Ｒc：ここでＸaは直接結合、O, S, SO, SO2, CO, NRdSO2, NRdC
    O, NRdCONRe, NRd またはCONRdであり；ＲdおよびＲeは独立して水素、または１
    以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキ
    ルであり；Ｒcは水素、または１以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置
    換されていてもよいＣ1-6アルキルから選択される； ｉｉ）４〜８員Ｈｅｔ：これらは環炭素において、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択される１以上の基で置換され
    ていてもよく、４〜８員Ｈｅｔが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選
    択される基で置換されていてもよい； ｉｉｉ）−Ｘa−Ｃ1-6アルキル−Ｘb−Ｒc：ここでＸaおよびＲcは前記に定
    めたものであり、ＸbはS, SO または SO2である； ｉｖ）シアノまたはハロ；ならびに ｖ）−Ｘc−Ｒf：ここでＸcはC(O) または SO2であり、Ｒfは環炭素におい
    て、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択
    される１以上の基で置換されていてもよい窒素結合４〜８員複素環式基であり、
    複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換さ
    れていてもよい； Ｇは、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換
    されていてもよいＣ1-6アルカノイル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6 アルキルスルホニル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキ
    ル）カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキル）2 カルバモイル、および１以上のＡで置換されていてもよいベンゾイルから選択さ
    れ；そして Ｒ4は、水素またはフルオロである］。
  2. 【請求項２】 ｎが２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその
    医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチル、クロロまたはフルオロである、請求項１または
    ２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ
    加水分解性エステル。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ
    、メトキシ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルスルファニル（ヒド
    ロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキル
    スルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシ、メトキシ、ジメチル
    アミノまたはカルバモイルで置換されていてもよい）、モルホリノ、４−アセチ
    ルピペラジン−１−イル、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１
    −ジオキソチオモルホリノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニルスルファニ
    ル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルで置換されていてもよい）、またはフ
    ェニルスルフィニル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルで置換されていても
    よい）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそ
    の医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、メチル、エチル（ヒドロキシで置換されていてもよい
    ）、イソプロピル、ブチル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、フェニル［
    ハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、
    Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、エチルアミノ（ヒドロキシ
    で置換されていてもよい）、メシル、アゼチジニルカルボニル、モルホリノカル
    ボニルまたはピロリジニルカルボニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）で
    置換されていてもよい］、または炭素結合ピリジル［アミノで置換されていても
    よい］である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそ
    の医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（
    Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エス
    テル。
  7. 【請求項７】 下記のものから選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的
    に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル： （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１−オキソチオモルホリノ）−４−（エチ
    ルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフ
    ルオロプロパンアミド； （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１−オキソチオモルホリノ）−４−（イソ
    プロピルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−
    トリフルオロプロパンアミド； （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−４−
    （メチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−
    トリフルオロプロパンアミド； （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−４−
    （エチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−
    トリフルオロプロパンアミド； （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−４−
    （イソプロピルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３
    ，３−トリフルオロプロパンアミド； （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチルスルホニル−３−メチルスルファニル
    フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパン
    アミド； （Ｒ）−Ｎ−（４−メシル−３−メチルスルファニル−２−クロロフェニル）
    −２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド； （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４
    −（エチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３
    −トリフルオロプロパンアミド； （Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−［１−（４−アセチル）ピペラジニル］−４
    −（メチルスルホニル）フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３
    −トリフルオロプロパンアミド； （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−モルホリノ−４−（メチルスルホニル）フェ
    ニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミ
    ド； （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４
    −（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，
    ３，３−トリフルオロプロパンアミド；および （Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−モルホリノ−４−（イソプロピルスルホニル
    ）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパ
    ンアミド。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはイ
    ンビボ加水分解性エステルの製造方法（可変基は別途記載しない限り式（Ｉ）に
    ついて定めたとおりである）であって、 （ａ）式（ＩＩ）の化合物： 【化２】 （式中、Ｐｇはアルコール保護基である）を脱保護する； （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物： 【化３】 を酸化する； （ｃ）式（ＩＶ）の化合物： 【化４】 と式（Ｖ）の酸： 【化５】 （式中、ＸはＯＨである）を結合させる； （ｄ）式（ＩＶ）のアニリンと式（Ｖ）の化合物の活性化酸誘導体を結合させ
    る； 次いで必要であれば： ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する； ｉｉ）保護基があれば除去する；または ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを形成す
    る ことを含む方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または
    その医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および医薬的
    に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用する
    ための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬
    的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
  11. 【請求項１１】 ヒトなどの温血動物において糖尿病、末梢血管疾患および心
    筋虚血の処置に使用する医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記
    載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分
    解性エステルの使用。
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