CN1235877C - 升高丙酮酸脱氢酶活性的取代的n－苯基2－羟基－2－甲基－3,3,3－三氟代丙酰胺衍生物 - Google Patents

升高丙酮酸脱氢酶活性的取代的n－苯基2－羟基－2－甲基－3,3,3－三氟代丙酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

描述了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：n为1或2；R1为氯、氟、溴、甲基或甲氧基；R2如说明书中所定义；R3如说明书中所定义；R4为氢或氟。还描述了式(I)化合物在温血动物如人中产生升高的PDH活性的用途。详细描述了药用组合物、方法和制备式(I)化合物的过程。

Description

升高丙酮酸脱氢酶活性的取代的N-苯基2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟代丙酰胺衍生物
本发明涉及升高丙酮酸脱氢酶(PDH)活性的化合物，它们的制备方法、含有其作为活性成分的药用组合物，治疗与降低的PDH活性有关的疾病状态的方法，涉及它们作为药物的用途和涉及它们在制备用于升高温血动物如人的PDH活性的药物，特别是在温血动物如人中治疗糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的药物，尤其是制备用于在温血动物如人中治疗糖尿病的药物中的用途。
在组织中，腺苷三磷酸(ATP)提供合成复杂分子和肌肉收缩的能量。ATP由富含能量的底物，如葡萄糖或长链游离脂肪酸的裂解而生成。在氧化组织如肌肉中，大多数的ATP由进入柠檬酸循环的乙酰辅酶A生成，因此，乙酰辅酶A的供给是在氧化组织中ATP产生的至关重要的决定性因素。乙酰辅酶A或者通过脂肪酸的β-氧化而产生，或者经糖酵解途径的葡萄糖代谢而产生。在控制由葡萄糖形成乙酰辅酶A的速率中的重要的调节酶为PDH，其催化丙酮酸氧化为乙酰辅酶A和二氧化碳的同时催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH。
在诸如非-胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)的疾病状态中，脂质的氧化随着葡萄糖利用的减少而增加，这引起高血糖症。在IDDM和NIDDM两种疾病中，减少的葡萄糖利用与PDH活性的降低有关。此外，PDH活性降低的进一步的后果可以是，丙酮酸浓度的增加导致作为肝糖原异生作用的底物的乳酸的有效性增加。有理由期望增加PDH活性可增加葡萄糖的氧化率，并由此增加总葡萄糖的利用，除了减少肝葡萄糖的输出量外。另一个与糖尿病有关的致病因素为胰岛素分泌受损，已表明此种受损与胰β-细胞的PDH活性降低有关(啮齿动物中的糖尿病遗传模型，Zhou等(1996)Diabetes 45：580-586)。
葡萄糖的氧化能够比脂肪酸的氧化，每摩尔氧产生更多的ATP分子。在其中能量需要超过能量供应的疾病，如心肌缺血、间歇性跛行、大脑局部缺血和再灌注，(Zaidan等，1998；J.Neurochem.70：233-241)，通过提高PDH活性使底物利用的平衡朝有利于葡萄糖代谢的方向移动，可望改善维持ATP水平及由此而来的功能的能力。
也期望能够提高PDH活性的药物有益于治疗其中临床表现为循环乳酸过量的疾病如某些脓毒症的病例。
在动物中快速给予提高PDH活性的药物二氯代乙酸(DCA)，(Vary等.，1988；Circ.Shock，24：3-18)，已表明具有降低血糖的预期效果，(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298：526-530)，并作为用于心肌缺血(Bersin和Stacpoole，1997；American Heart Journal，134：841-855)和乳酸血症的治疗手段，(Stacpoole等，1983；N.Engl.J.Med.309：390-396)。
PDH为由几种亚基(包括三种酶活性E1、E2和E3，为实现丙酮酸向乙酰辅酶A的转化所必需)的多个拷贝组成的线粒体内多酶复合体(Patel和Roche 1990；FASEB J.，4：3224-3233)。E1催化从丙酮酸非-可逆地除去二氧化碳；E2形成乙酰辅酶A而E3使NAD还原为NADH。两种另外的酶活性与所述复合体有关：能够在三个丝氨酸残基上磷酸化E1的特异性激酶和逆转磷酸化的不密切-相关的特异性磷酸酶。三个丝氨酸残基中的一个的磷酸化使E1无活性。PDH在其活性(去磷酸化)状态中的比例通过激酶和磷酸酶活性之间的平衡来确定。所述激酶的活性可通过代谢底物如NAD/NADH，辅酶A/乙酰辅酶A和二磷酸腺嘌呤(ADP)/ATP的相对浓度以及通过丙酮酸本身的有效性在体内调节。
欧洲专利公布号617010和524781描述了能松弛膀胱平滑肌并可用于治疗急迫性尿失禁的化合物。我们发现本发明的化合物在提高PDH活性上是非常好的，这种性质在EP0617010和EP524781中未公开。
本发明基于这一令人惊奇的发现，即某些化合物提高PDH活性，这种性质对治疗与葡萄糖利用紊乱有关的疾病状态如糖尿病、肥胖症，(Curto等，1997；Int.J.Obes.21：1137-1142)及乳酸血症有价值。另外，可期望该化合物具有用于其中富含能量的底物供应组织受到限制的疾病，如外周血管疾病(包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌疾病、肌无力、高脂血症和动脉粥样硬化(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298：526-530)。激活PDH的化合物也可用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)(J Neural Transm(1998)105，855-870)。
由此，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：
其中：
n为1或2；
R1为氯、氟、溴、甲基或甲氧基；
R2选自下面三组中的一个基团：
i)卤代基、硝基、羟基、氨基或氰基；
ii)-X1-R5，其中X1为直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CONR6-、-NR6CO-、-NR6SO2-或NR6CONR7-；其中R6和R7独立为氢或由一个或更多个A任选取代的C1-4烷基；和R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C3-7环烷基、由一个或更多个A任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C2-6链烯基、由一个或更多个A任选取代的C2-6链炔基、由一个或更多个D任选取代的苯基、由一个或更多个D任选取代的苯基C1-6烷基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的杂芳基环或在环碳上由一个或更多个D任选取代的(杂芳基环)C1-6烷基；其中所述杂芳基环为含有1-2个氮原子的碳连接的6元环或含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的碳连接的5元环；和其中如果所述5元杂芳基环含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
iii)在环碳上由一个或更多个D任选取代的氮-连接的4-8元杂环基，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
R3为由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C3-7环烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的、含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环或在环碳上由一个或更多个D任选取代的、含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的碳连接的5元杂芳基环；和其中如果所述5元杂芳基环含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
A选自羟基、氨基、卤代基、羧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基；
D选自：
i)-Xa-Rc，其中Xa为直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NRdSO2-、-NRdCO-、-NRdCONRe-、-NRd-或-CONRd-；其中Rd和Re独立为氢或由一个或更多个羟基或C1-4烷氧基任选取代的C1-4烷基；Rc选自氢或由一个或更多个羟基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基；
ii)在环碳上由一个或更多个选自羟基、卤代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基团任选取代的4-8元Het，且其中如果所述4-8元Het含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
iii)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定义和Xb为-S-、-SO-或-SO2-；
iv)氰基或卤代基；和
v)-Xc-Rf，其中Xc为-C(O)-或-SO2-和Rf为在环碳上由一个或更多个选自羟基、卤代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基团任选取代的氮连接的4-8元杂环基，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
G选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C1-6链烷酰基、由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基磺酰基、由一个或更多个A任选取代的C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、由一个或更多个A任选取代的N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、由一个或更多个A任选取代的N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和由一个或更多个A任选取代的苯甲酰基；和
R4为氢或氟。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但对于单个的烷基，如“丙基”专门单指直链的形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C2-4烷基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于单个的烷基，如“丙基”专门单指直链的形式而对于单个的支链烷基，如“异丙基”专门单指支链的形式。术语“卤代基”指氟、氯、溴和碘。
对于“含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环”的合适的涵义包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。优选“含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环”为吡啶基。在本发明的另一方面，优选“含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环”为哒嗪基。
对于“含有1-3个杂原子的碳连接的5元杂芳基环”的合适的涵义包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基和三唑基。
“氮连接的4-8元杂环基”为含有4-8个原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环，其中至少一个原子为氮原子，任选具有1-3个独立选自O、N和S的其它杂原子，其中-CH2-基团可由-C(O)-任选置换，环氮原子和/或硫原子可任选被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。应该理解，在形成这种氮键时，该氮原子不是季胺化的，即形成中性化合物。“氮连接的4-8元杂环基”的合适的涵义包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。对于“氮连接的4-8元杂环基”的其它合适的涵义包括氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。优选“氮连接的4-8元杂环基”为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基或高哌嗪基。更优选“氮连接的4-8元杂环基”为氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基或高哌嗪基。对于“氮连接的4-8元杂环基”的其它合适的涵义包括氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基(1-oxothiomorpholino)、1，1-二氧硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。优选“氮连接的4-8元杂环基”为吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基或高哌嗪基。更优选“氮连接的4-8元杂环基”为氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、吡咯啉基或高哌嗪基。尤其Rf作为“氮连接的4-8元杂环基”为氮杂环丁烷基、吗啉基或吡咯烷基。特别是当R2为“氮连接的4-8元杂环基”时，它为硫代吗啉基。在本发明的另一方面，特别是当R2为“氮连接的4-8元杂环基”时，它为硫代吗啉基、哌嗪基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基或吗啉基。
“氮连接的4-6元杂环基”为含有4-6个原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环，其中至少一个原子为氮原子，任选具有1-3个独立选自O、N和S的其它杂原子，其中-CH2-基团可由-C(O)-任选置换，环氮原子和/或硫原子可任选被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。应该理解，在形成这种氮键时，该氮原子不是季胺化的，即形成中性化合物。“氮连接的4-6元杂环基”的合适的涵义包括氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。优选“氮连接的4-6元杂环基”为氮杂环丁烷基、吗啉基或吡咯烷基。
“氮连接的5或6元杂环基”为含有5或6个原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环，其中至少一个原子为氮原子，任选具有1-3个独立选自O、N和S的其它杂原子，其中-CH2-基团任选由-C(O)-置换，环氮原子和/或硫原子可任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。应该理解，在形成这种氮键时，该氮原子不是季胺化的，即形成中性化合物。“氮连接的5或6元杂环基”的合适的涵义包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。优选“氮连接的5或6元杂环基”为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基或吡咯啉基。
“氮连接的6元杂环基”为含有6个原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环，其中至少一个原子为氮原子，任选具有1-3个独立选自O、N和S的其它杂原子，其中-CH2-基团可任选由-C(O)-置换，环氮原子和/或硫原子可任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。应该理解，在形成这种氮键时，该氮原子不是季胺化的，即形成中性化合物。“氮连接的6元杂环基”的合适的涵义包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基。
“4-8元Het”为含有4-8个原子，包括1-4个独立选自O、N和S的杂原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可由-C(O)-任选置换，环氮原子和/或硫原子可任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。“4-8元Het”的合适的涵义为吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“5或6元Het”为含有4-8个原子，包括1-4个独立选自O、N和S的杂原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可由-C(O)-任选置换，环氮原子和/或硫原子可任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。“5或6元Het”的合适的涵义为吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括C1-4烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷基亚硫酰基”的实例包括甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例包括C1-4烷基磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6链烷酰基”的实例包括C1-4链烷酰基、丙酰基和乙酰基。“C3-7环烷基”的实例为环丙基和环己基。“C2-6链烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6链炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“苯基C1-6烷基”的实例包括苯基C1-4烷基、苄基和苯基乙基。“C3-7环烷基C1-6烷基”的实例包括环丙基甲基、环戊基乙基和2-环己基丙基。“(杂芳基环)C1-6烷基”的实例包括吡啶基甲基、吡嗪基乙基和咪唑基丙基。
根据本发明的另一方面，提供式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
n为1或2；
R1为氯、氟、溴、甲基或甲氧基；
R2选自下面三组中的一个基团：
i)卤代基、硝基、羟基、氨基或氰基；
ii)-X1-R5，其中X1为直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CONR6-、-NR6CO-、-NR6SO2-或NR6CONR7-；其中R6和R7独立为氢或由一个或更多个A任选取代的C1-4烷基；和R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C3-7环烷基、由一个或更多个A任选取代的C2-6链烯基、由一个或更多个A任选取代的C2-6链炔基、由一个或更多个D任选取代的苯基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的、含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环或者在环碳上由一个或更多个D任选取代的含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的碳连接的5元杂芳基环，且其中如果所述5元杂芳基环含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
iii)在环碳上由一个或更多个D任选取代的氮-连接的4-8元杂环基，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
R3为由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C3-7环烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环或在环碳上由一个或更多个D任选取代的、含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的碳连接的5元杂芳基环；和其中如果所述5元杂芳基环含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
A选自羟基、氨基、卤代基、羧基和C1-6烷氧基；
D选自：
i)-Xa-Rc，其中Xa为直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NRdSO2-、-NRdCO-、-NRdCONRe-、-NRd-或-CONRd-；其中Rd和Re独立为氢或由一个或更多个羟基或C1-4烷氧基任选取代的C1-4烷基；Rc选自氢或由一个或更多个羟基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基；
ii)在环碳上由一个或更多个选自羟基、卤代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基团任选取代的4-8元Het，且其中如果所述4-8元Het含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
iii)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定义和Xb为-S-、-SO-或-SO2-；和
iv)氰基或卤代基；
G选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C1-6链烷酰基、由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基磺酰基、由一个或更多个A任选取代的C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、由一个或更多个A任选取代的N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、由一个或更多个A任选取代的N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和由一个或更多个A任选取代的苯甲酰基；和
R4为氢或氟。
根据本发明的另一方面，提供式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
n为1或2；
R1为氯、氟、溴、甲基或甲氧基；
R2选自下面三组中的一个基团：
i)卤代基、硝基、羟基、氨基或氰基；
ii)-X1-R5，其中X1为直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6、-CO-、-CONR6、-NR6CO-、-NR6SO2-或NR6CONR7-；其中R6和R7独立为氢或由一个或更多个A任选取代的C1-4烷基；和R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C3-7环烷基、由一个或更多个A任选取代的C2-6链烯基、由一个或更多个A任选取代的C2-6链炔基、由一个或更多个D任选取代的苯基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环或者在环碳上由一个或更多个D任选取代的含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的碳连接的5元杂芳基环，且其中如果所述5元杂芳基环含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
iii)在环碳上由一个或更多个D任选取代的氮-连接的4-8元杂环基，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
R3为由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C3-7环烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环或在环碳上由一个或更多个D任选取代的含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的碳连接的5元杂芳基环；和其中如果所述5元杂芳基环含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
A选自羟基、氨基、卤代基、羧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基和C1-6烷氧基；
D选自：
i)-Xa-Rc，其中Xa为直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、 -NRdSO2-、-NRdCO-、-NRdCONRe-、-NRd-或-CONRd-；其中Rd和Re独立为氢或由一个或更多个羟基或C1-4烷氧基任选取代的C1-4烷基；Rc选自氢或由一个或更多个羟基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基；
ii)在环碳上由一个或更多个选自羟基、卤代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基团任选取代的4-8元Het，且其中如果所述4-8元Het含有-NH-部分，则氮可由选自G的基团任选取代；
iii)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定义和Xb为-S-、-SO-或-SO2-；
iv)氰基或卤代基；和
v)-Xc-Rf，其中Xc为-C(O)-或-SO2-和Rf为在环碳上由一个或更多个选自羟基、卤代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基团任选取代的氮连接的4-8元杂环基，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
G选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个A任选取代的C1-6链烷酰基、由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基磺酰基、由一个或更多个A任选取代的C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、由一个或更多个A任选取代的N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、由一个或更多个A任选取代的N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和由一个或更多个A任选取代的苯甲酰基；和
R4为氢或氟。
R1、R2、R3和R4的优选的涵义如下。当适宜时，这样的涵义可以在此前或此后限定的任何定义、权利要求或实施方案中采用。
在本发明的一个方面，n优选为1。
在本发明的另一方面，n优选为2。
R1优选为氯、氟或溴。
R1更优选为氯或氟。
R1尤其为氯。
在本发明的另一方面，R1优选为甲基、氯、氟或溴。
在本发明的另一方面，R1更优选为甲基、氯或氟。
在本发明的另一方面，R1尤其为甲基或氯。
其中R2选自组i)：
优选组i)为卤代基或羟基。
更优选组i)为卤代基。
特别优选组i)为氯或氟。
更特别优选组i)为氯。
在本发明的另一方面，其中R2选自组i)：
优选组i)为硝基、卤代基、氨基或羟基。
更优选组i)为硝基、氨基或卤代基。
特别优选组i)为硝基、溴、碘、氨基、氯或氟。
其中R2选自组ii)：
优选在组ii)中，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-或-NR6CO-；优选R6为氢；优选R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环。
更优选在组ii)中，X1为-S-、-SO-、-SO2-或-NR6CO-；更优选R6为氢；更优选R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-4烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的碳连接的吡啶基。
特别优选在组ii)中，X1为-S-或-NR6CO-；特别优选R6为氢；特别优选R5选自由一个或更多个A任选取代的甲基、由一个或更多个A任选取代的乙基、由一个或更多个D任选取代的苯基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的碳连接的吡啶基。
在本发明的另一方面，其中R2选自组ii)：
优选在组ii)中，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-或-NR6CO-；优选R6为氢；优选R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基或由一个或更多个D任选取代的苯基。
更优选在组ii)中，X1为-S-、-SO-、-SO2-或-NR6CO-；更优选R6为氢；更优选R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-4烷基或由一个或更多个D任选取代的苯基。
特别优选在组ii)中，X1为-S-或-NR6CO-；特别优选R6为氢；特别优选R5选自由一个或更多个A任选取代的甲基、由一个或更多个A任选取代的乙基或由一个或更多个D任选取代的苯基。
在本发明的另一方面，其中R2选自组ii)：
优选在组ii)中，X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-或-NR6CO-；优选R6为氢；优选R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基或由一个或更多个D任选取代的苯基C1-6烷基。
更优选在组ii)中，X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR6CO-；更优选R6为氢；更优选R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-4烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基或由一个或更多个D任选取代的苯基C1-4烷基。
其中R2选自组iii)：
优选组iii)为在环碳上由一个或更多个D任选取代的氮-连接的5或6元杂环基，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
更优选组iii)为在环碳上由一个或更多个D任选取代的氮-连接的6元杂环基，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
特别优选组iii)为在环碳上由一个或更多个D任选取代的吗啉基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的哌啶-1-基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的并在-NH-部分上由选自G的基团任选取代的哌嗪-1-基。
在本发明的另一方面，其中R2选自组iii)：
特别优选组iii)为在环碳上由一个或更多个D任选取代的吗啉基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的硫代吗啉基、在环碳上由一个或更多个D任选取代的哌啶-1-基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的并在-NH-部分上由选自G的基团任选取代的哌嗪-1-基。
更特别优选组iii)为硫代吗啉基。
在本发明的另一方面，其中R2选自组iii)：
特别优选组iii)为在-NH-部分上由选自G的基团任选取代的吗啉基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基或哌嗪-1-基。
优选A为羟基、氨基、卤代基、羧基和甲氧基。
更优选A为羟基。
在本发明的另一方面，优选A为羟基、氨基、二甲基氨基、卤代基、羧基和甲氧基。
在本发明的另一方面，更优选A为羟基、甲氧基和二甲基氨基。
在本发明的另一方面，优选A为羟基、氨基、二甲基氨基、卤代基、羧基、甲氧基和氨基甲酰基。
其中D选自组i)：
优选Xa在组i)中为-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCONRe-或-CONRd-；优选Rd为氢或由一个或更多个羟基任选取代的C1-4烷基；和优选Rc选自氢或由一个或更多个羟基任选取代的C1-6烷基。
更优选Xa在组i)中为-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-或-CONRd-；更优选Rd为氢、由羟基任选取代的甲基或乙基；更优选Rc选自氢或由一个或更多个羟基任选取代的C1-4烷基。
更优选Xa在组i)中为-SO-、-SO2-、-NRd-或-CONRd-；更优选Rd为氢、由羟基任选取代的甲基或乙基；更优选Rc选自氢、由羟基任选取代的甲基或乙基。
在本发明的另一方面，其中D选自组i)：
优选Xu在组i)中为-SO-、-SO2-、-NRd-或-CONRd-；更优选Rd为氢、由羟基任选取代的甲基或乙基；更优选Rc选自氢、由羟基任选取代的甲基、乙基或丁基。
其中D选自ii)：
优选组ii)为在环碳上由一个或更多个选自羟基、卤代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基团任选取代的5或6元Het，且其中如果所述5或6元Het含有-NH-部分，则氮可由选自G的基团任选取代。
更优选组ii)为在环碳上由一个或更多个选自羟基、卤代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氰基的基团任选取代的5或6元Het，且其中如果所述5或6元Het含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代。
特别优选组ii)为在-NH-部分上由选自G的基团任选取代的吗啉代、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
其中D选自组iii)：
优选组iii)为-Xa-C2-4烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定义和Xb优选为-SO-或-SO2-。
其中D选自组iv：
优选组iv)为氰基、氟或氯；
更优选组iv)为氟或氯；
在本发明的另一方面，其中D选自组iv)：
优选组iv)为氟。
其中D选自基团v)：
优选Xc为-C(O)-和Rf为由羟基任选取代的氮连接的4-6元杂环基。
更优选Xc为-C(O)-和Rf为由羟基任选取代的氮杂环丁烷基、吗啉基或吡咯烷基。
特别优选Xc为-C(O)-和Rf为氮杂环丁烷基、吗啉基或3-羟基吡咯烷基。
优选G为由一个或更多个A任选取代的C1-6链烷酰基或由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基。
更优选G为由一个或更多个A任选取代的C1-4链烷酰基或由一个或更多个A任选取代的C1-4烷基。
特别优选G为由一个或更多个A取代的乙酰基或C2-4烷基。
更特别优选G为乙酰基。
优选R2为氯、氟、甲硫基、乙酰基氨基、羟基、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、苯基磺酰基[任选由卤代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、吡啶基磺酰基[任选由卤代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基。
更优选R2为氯、氟、甲硫基、乙酰基氨基、羟基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、苯基磺酰基[任选由卤代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、吡啶基磺酰基[任选由卤代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基。
特别优选R2为氯、氟、甲硫基、乙酰基氨基或羟基。
在本发明的另一个方面，优选R2为氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲硫基、乙酰基氨基、羟基、C1-4烷硫基(sulphanyl)(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基、甲氧基或二甲基氨基取代)、苯基磺酰基[任选由卤代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、吡啶基磺酰基[任选由卤代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、硫代吗啉基、苯硫基(任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亚硫酰基(任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)。
在本发明的另一方面，优选R2为氯、氟、溴、碘、硝基、羟基、氨基、甲硫基、乙酰基氨基、C1-4烷硫基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基、甲氧基或二甲基氨基取代)、硫代吗啉基、苯硫基(任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亚硫酰基(任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)。
在本发明的另一方面，更优选R2为氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲基硫代(methylthio)、乙酰基氨基、羟基、甲硫基(methylsulphanyl)、乙硫基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基、甲氧基或二甲基氨基取代)、苯基磺酰基[任选由卤代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、吡啶基磺酰基[任选由卤代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基、硫代吗啉基或苯硫基[任选由N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)取代]。
在本发明的另一方面，特别优选R2为氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、甲基硫代、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2，3-二羟基丙基氨基、2-羟基乙硫基、乙酰氨基、4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯硫基、4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基亚硫酰基或硫代吗啉基。
在本发明的另一方面，优选R2为氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲氧基、乙酰基氨基、羟基、C1-4烷硫基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基、甲氧基、二甲基氨基或氨基甲酰基取代)、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、苄基氨基、苯氧基、苯硫基(任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亚硫酰基(任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)。
在本发明的另一方面，更优选R2为氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲氧基、乙酰基氨基、羟基、甲基硫代、2-羟基乙基硫代、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、氨基甲酰基甲基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2，3-二羟基丙基氨基、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、苄基氨基、苯氧基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯硫基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基亚硫酰基。
在本发明的另一方面，特别优选R2为甲基硫代、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、1-氧硫代吗啉基或1，1-二氧硫代吗啉基。
在本发明的另一方面，更优选R2为氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基。
在本发明的另一方面，更优选R2为氟或氯。
优选R3为由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的碳连接的含1-2个氮原子的6元杂芳基环。
更优选R3由一个或更多个A任选取代的C1-4烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的碳连接的吡啶基。
特别优选R3为由一个或更多个A任选取代的甲基、由一个或更多个A任选取代的乙基、由一个或更多个D任选取代的苯基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的碳连接的吡啶基。
特别优选R3为甲基、由A任选取代的乙基、由一个或更多个D任选取代的苯基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的碳连接的吡啶基。
因此，在本发明的另一方面，优选R3为由一个或更多个羟基任选取代的C1-4烷基、苯基[任选由卤代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]或碳连接的吡啶基[任选由卤代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]。
特别优选R3为甲基、由羟基任选取代的乙基、苯基[任选由卤代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]或碳连接的吡啶基[任选由卤代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]。
更特别优选R3为甲基、由羟基任选取代的乙基或苯基(任选由卤代基取代)。
特别优选R3为乙基或4-氟代苯基。
因此，在本发明的另一方面，优选R3为C1-4烷基(任选由一个或更多个羟基取代)、苯基[任选由卤代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基、氮杂环丁烷基羰基、吗啉基羰基或吡咯烷基羰基(任选由羟基取代)取代]或碳连接的吡啶基[任选由卤代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]。
因此，在本发明的另一方面，优选R3为C1-4烷基(任选由一个或更多个羟基取代)、苯基[任选由卤代基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基取代)、C1-4烷基磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、吗啉基羰基或吡咯烷基羰基(任选由羟基取代)取代]或碳连接的吡啶基[任选由氨基取代]。
特别优选R3为甲基、乙基(优选由羟基取代)、丁基(优选由羟基取代)、苯基[任选由卤代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基、氮杂环丁烷基羰基、吗啉基羰基或吡咯烷基羰基(任选由羟基取代)取代]或碳连接的吡啶基[任选由卤代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任选由羟基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任选由羟基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任选由羟基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任选由羟基取代)、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任选由羟基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基取代]。
更特别优选R3为甲基、乙基、2-羟基乙基、2-羟基丁基、4-氟代苯基、4-甲磺酰基苯基、4-(2-羟基乙基氨基)苯基、4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-(氮杂环丁烷基羰基)苯基、4-(吗啉基羰基)苯基、4-(3-羟基吡咯烷基羰基)苯基或6-氨基吡啶-2-基。
在本发明的另一方面，特别优选R3为甲基、乙基(任选由羟基取代)、异丙基、丁基(任选由羟基取代)、苯基[任选由卤代基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、乙基氨基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、吗啉基羰基或吡咯烷基羰基(任选由羟基取代)取代]或碳连接的吡啶基[任选由氨基取代]。
在本发明的另一方面，更特别优选R3为甲基、乙基、2-羟基乙基、异丙基、2-羟基丁基、4-氟代苯基、4-(2-羟基乙基氨基)苯基、4-甲磺酰基苯基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-(氮杂环丁烷基羰基)苯基、4-(吗啉基羰基)苯基、4-(3-羟基吡咯烷基羰基)苯基或2-氨基吡啶-6-基。
在本发明的另一方面，更特别优选R3为甲基、乙基或异丙基。
在本发明的另一方面，更特别优选R3为4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基。
在本发明的另一方面，尤其特别优选R3为4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基。
在本发明的一个方面，优选R4为氢。
在本发明的另一方面，优选R4为氟。
在-C(OH)(Me)(CF3)手性中心，R-构型一般为优选的立体化学。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
n为1或2；
R1为甲基、氯或氟；
R2为氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲氧基、乙酰基氨基、羟基、C1-4烷硫基(任选由羟基取代)、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任选由羟基、甲氧基、二甲基氨基或氨基甲酰基取代)、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、苄基氨基、苯氧基、苯硫基(任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亚硫酰基(任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)；
R3为甲基、乙基(任选由羟基取代)、异丙基、丁基(任选由羟基取代)、苯基[任选由卤代基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、乙基氨基(任选由羟基取代)、甲磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、吗啉基羰基或吡咯烷基羰基(任选由羟基取代)取代]或碳连接的吡啶基[任选由氨基取代]；和
R4为氢。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)的化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
n为2；
R1为氯；
R2为甲基硫代、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、1-氧硫代吗啉基或1，1-二氧硫代吗啉基；
R3为甲基、乙基或异丙基；
R4为氢。
本发明的优选化合物为实施例中的任何一个化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明的更优选的化合物为实施例7、8、22、23、24、28、48、64、69、70、74、75的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在本发明的另一方面，本发明的更优选的化合物为实施例32、35和61的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在本发明的另一方面，本发明的更优选的化合物为实施例17、18和58的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明的优选方面为涉及所述化合物或其药学上可接受的盐的方面。
应该理解，在本发明内，式(I)化合物或其盐可以显示互变异构现象而在本说明书中的结构式图只能表示可能的互变异构形式中的一种。应该理解，本发明包括任何升高PDH活性的互变异构形式，并不仅仅限于结构式图中所采用的任何一种互变异构形式。本说明书中的结构式图只能表示可能的互变异构形式中的一种，但应该理解，本说明书包括所示化合物的所有可能的互变异构形式，而不仅仅是在此可能用图显示的这些形式。
本领域技术人员应该理解，某些式(I)化合物含有一种或更多种不对称取代的碳和/或硫原子，因此，可以以对映体纯的形式、非对映异构体的混合物或作为外消旋体的形式存在。某些化合物可以显示出多晶现象。应该理解，本发明包括任何外消旋的、旋光性的、对映体纯的、非对映异构体混合物、多晶性的或立体异构体形式或其混合物，它们具有用于升高PDH活性的特性，如何制备旋光性的形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋体，经旋光性原料合成，经手性合成，经酶拆分，(如WO 9738124)，通过生物转化，或采用手性固定相经层析分离)和如何通过下文描述的标准试验测定PDH活性升高的效果是本领域众所周知的。
还应该理解，某些式(I)化合物及其盐可以以溶剂化物及非溶剂化物的形式，例如，水合物的形式存在。应该理解，本发明包括所有这些升高PDH活性的溶剂化物的形式。
式(I)化合物或其盐，及本发明的其它化合物(如下文定义)可通过已知用于制备化学上有关的化合物的任何方法制备。此类方法包括，例如，在欧洲专利申请公布号0524781、0617010、0625516和在GB2278054、WO 9323358和WO 9738124中说明的那些方法。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法(其中除非另外指明，各种基团如对式(I)化合物所定义)包括：
(a)使保护的式(II)化合物去保护：
Figure C0081524400331
其中Pg为醇保护基团；
(b)氧化式(III)化合物：
(c)使式(IV)化合物：
Figure C0081524400333
与式(V)的酸偶合：
Figure C0081524400334
其中X是OH；
(d)使式(IV)的苯胺与式(V)的活化的酸衍生物偶合；
其后，如果需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；或
iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
Pg的适宜的涵义为苄基、甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基或烷基二苯基甲硅烷基)或乙酰基保护基团。
其中式(V)是一种活化的酸衍生物，X的适宜的涵义包括卤代基(例如氯或溴)、酸酐、芳氧基(如4-硝基苯氧基或五氟苯氧基)或咪唑-1-基。
上述反应的具体条件如下：
方法a)
用于式(II)的醇去保护的合适的试剂的实例为：
1)当Pg为苄基时：
i)在钯/碳催化剂存在下的氢，即氢解；或
ii)溴化氢或碘化氢；
2)当Pg为甲硅烷基保护基团时：
i)氟化四丁基铵；或
ii)氢氟酸水溶液；
3)当Pg为乙酰基时：
i)碱如氢氧化锂的温和的水溶液；或
ii)氨或胺如二甲胺。
该反应可在合适的溶剂如乙醇、甲醇、乙腈或DMSO中进行并可在-40至100℃的温度范围内方便地进行。
根据下面的流租可制备式(II)化合物：
Figure C0081524400351
                       流程1
E为羧基保护基团。E的适宜的涵义包括C1-6烷基，如甲基和乙基。
式(IIa)化合物为可市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。式(IV)化合物的合成描述如下。
方法b)
合适的氧化剂包括高锰酸钾、OXONE、高碘酸钠、过氧化氢叔丁基(如在甲苯中溶液)、过酸(如3-氯过苯甲酸)、过氧化氢、TPAP(过钌酸四丙基铵)或氧。该反应可在合适的溶剂如乙醚、DCM、甲醇、乙醇、水、乙酸或这些溶剂的两种或两种以上的混合物中进行。该反应可在-40至100℃的温度范围内方便地进行。
根据下面的流程可制备式(III)化合物：
Figure C0081524400361
                       流程2
具有本专业知识的读者将能理解，流程2中的步骤1和2的顺序可以颠倒。
                       流程3
其中M为碱金属。M的合适的涵义包括锂、钠或钾。
X为离去基团，X的适宜的涵义包括卤代基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
                     流程4
X为离去基团，X的适宜的涵义包括卤代基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
式(IIIa)和式(IIId)化合物为可市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法c)
该反应可在合适的偶合剂存在下进行。本领域已知的标准肽偶合剂可以用作合适的偶合剂，例如，如在上面用于(IId)和(IV)的偶合所描述的那些条件，或者例如二环己基碳二亚胺，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下，任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或2，6-二苯基吡啶的存在下进行。合适的溶剂包括DMA、DCM、苯、THF和DMF。该偶合反应可在-40至40℃的温度范围内方便地进行。
式(IV)化合物为可市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备，例如，它们可通过在标准氧化条件下，例如，使用过氧化氢或间-氯过苯甲酸(随后去保护)氧化式(IIIf)化合物(用合适的保护基团保护的苯胺)制备，或者它们可根据下面的流程制备：
Figure C0081524400381
                       流程5
式(IVa)和式(V)化合物为可市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。
如果需要式(V)的拆分的酸，它可通过制备旋光性形式的任何已知方法(例如通过手性盐的重结晶{如WO 9738124}、通过酶拆分或通过使用手性固定相层析分离)制备。例如，如果需要(R)-(+)拆分的酸，它可通过国际专利申请公布号WO 9738124中流程2的用于制备(S)-(-)酸的方法制备，即采用欧洲专利申请公布号EP 0524781中所述的、也是用于制备(S)-(-)酸的典型拆分方法制备，但除了使用(1S，2R)-降麻黄碱替代(S)-(-)-1-苯基乙胺外。通过在Tetrahedron Asymmetry，1999，10，679中所述的酶拆分方法也可制备该手性酸。
方法d)
这种偶合可任选在碱如三乙胺、吡啶、2，6-二烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或2，6-二苯基吡啶的存在下实现。合适的溶剂包括DMA、DCM、苯、THF和DMF。该偶合反应可在-40至40℃的温度范围内方便地进行。
如果不能由市售获得，则对于例如上述方法必需的原料可以通过选自标准有机化学技术、类似于合成已知、结构类似的化合物的技术、或类似于上述方法的技术或实施例中描述的方法制备。
例如，应该理解，本发明化合物的某些任选的芳族取代基可通过标准芳族取代反应引入或通过在上述方法之前或之后立即进行常规官能团修饰或相互转换而生成，例如包括在本发明的方法中的那些方法。这样的反应和修饰包括，例如，借助芳族取代反应的取代基的引入、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于此类方法的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，用例如酰卤和Lewis酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入酰基；用烷基卤和Lewis酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入烷基；及引入卤代基。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂的催化氢化或用铁在盐酸存在下(伴随加热)处理进行硝基还原为氨基的反应；在乙酸(伴随加热)或3-氯过苯甲酸中使用例如过氧化氢将烷基硫代氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。官能团相互转换的具体实例为例如在卤化亚铜存在下，通过如重氮化作用将苯胺转化为卤代苯。
应注意到用于如上所述的合成方法的许多原料为可市售获得的和/或是科学文献中所广泛报道的，或者可采用科学文献中报道的方法从市售可获得的化合物制备。
还应该理解，在此提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须的/需要的。必须或需要保护的实例和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。因此，如果反应剂包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，在此提及的某些反应中，保护这些基团可能是必需的。
对于氨基或烷基氨基的合适的保护基团为例如酰基，例如，链烷酰基如乙酰基、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基，或芳酰基如苯甲酰基。对于上述保护基团的去保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以，例如，通过用合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解脱去。或者，酰基如叔丁氧基羰基可以通过用合适的酸，例如，盐酸、硫酸或磷酸或TFA处理脱去，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可以，例如，通过在催化剂如披钯碳存在下氢化或通过用Lewis酸如三(三氟乙酸)硼处理脱去。对于伯氨基的合适的替代保护基团为，例如，邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺，例如，二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。
对于羟基的合适的保护基团为，例如，酰基如链烷酰基(如乙酰基、芳酰基如苯甲酰基)或芳基甲基如苄基。对于以上保护基团的去保护条件将必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基如链烷酰基或芳酰基可以，例如，通过用合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解脱去。或者，芳基甲基如苄基可以，例如，经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去。
对于羧基的适合的保护基团为，例如，酯化基团，例如甲基或乙基，它们可以例如通过用碱如氢氧化钠水解脱去或例如叔丁基，它可以例如通过用酸例如有机酸如TFA处理脱去，或例如苄基，它可以通过经催化剂如披钯碳的氢化脱去。
采用化学领域熟知的常规技术，可以在所述合成的任何方便的阶段除去保护基团。
在式(I)化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定的酸或碱的盐的情况下，给予作为盐的化合物可能是适宜的，而药学上可接受的盐可通过常规方法如以下描述的那些方法制备。合适的药学上可接受的盐的实例为与酸形成的有机酸加成盐，所述酸形成生理学上可接受的阴离子，例如，对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮基戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成合适的无机盐如硫酸盐、硝酸盐和盐酸盐。
采用本领域熟知的标准方法，例如，通过使具有足够碱性的式(I)化合物(或其酯)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应，可以获得药学上可接受的盐。通过在含水介质中用1当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)处理式(I)化合物(和在某些情况下处理酯)，接着采用常规纯化技术，也可能由本发明的大多数化合物制备相应的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。
可以以前药的形式给予式(I)化合物，前药在人体或动物体内可被裂解而产生式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯为，例如，在人体或动物体内可被水解而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。
对于含有羧基的式(I)化合物的适合体内可水解的酯包括C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲基、C1-6链烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的适合体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚。α-酰氧基烷基醚的实例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基来说，其它形成体内可水解的酯的基团包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。对于苯甲酰基的取代基的实例包括吗啉基和哌嗪基，并通过亚甲基连接其环氮原子于苯甲酰基环的3-或4-位上。
式(I)化合物的体内可裂解的前药也包括含有羧基的式(I)化合物的体内可水解的酰胺，例如，N-C1-6烷基或N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N-二乙基酰胺。
升高PDH活性的化合物的鉴定为本发明的主题。例如，采用下面提出的一种或多种方法可以评价这些特性：
(a)体外PDH活性的升高
这种测定法测定试验化合物升高PDH活性的能力。通过聚合酶链反应(PCR)和随后的克隆可以获得编码PDH激酶的cDNA。这可表达于合适的表达系统中，以获得具有PDH激酶活性的多肽。例如，发现通过在大肠杆菌(E.Coli)中表达重组蛋白所获得的大鼠PDH激酶II(rPDHKII)显示PDH激酶活性。
在rPDHKII(Genbank登记号U10357)的情况下，通过PCR从大鼠肝cDNA分离编码该蛋白的1.3kb片段并克隆到载体(例如pQE32-Quiagen Ltd.)中。将重组构件转化入大肠杆菌(例如M15pRep4-QuiagenLtd.)中。鉴定重组克隆，分离质粒DNA并进行DNA序列分析。选择具有期望的核酸序列的一个克隆用于表达工作。在细菌系统中用于装配重组DNA分子和表达重组蛋白的方法的细节可见标准教科书如Sambrook等，1989，分子克隆-实验室手册，第二版，Cold SpringHarbour Laboratory Press。用于该测定中的其它已知的PDH激酶可以被克隆并以类似的方法表达。
为表达rPDHKII的活性，用含有rPDHKII cDNA的pQE32载体转化大肠杆菌株M15pRep4细胞。该载体将6-His标记物(tag)结合到蛋白质N-末端上。使大肠杆菌生长至0.6(600nM)的光密度，并通过加入10μM异丙基硫代-β-半乳糖苷酶诱导蛋白质表达。使细胞于18℃生长18小时并离心收获。通过均化使再悬浮的细胞浆溶解，经以24000xg离心1小时除去不溶性物质。用经20mM三(羟甲基)氨基甲烷-氯化氢、20mM咪唑、0.5M氯化钠(pH8.0)洗涤的镍螯合的次氮基三乙酸树脂(Ni-NTA：Quiagen Ltd.)基质(Quiagen)从上清液中除去6-His标记的蛋白，然后用含有20mM三(羟甲基)氨基甲烷-氯化氢、200mM咪唑、0.15M氯化钠(pH8.0)的缓冲液洗脱结合的蛋白。合并含6-His蛋白的洗脱部分，并以在10％甘油中的等分液于-80℃贮存。
对测定中的每批新的贮备酶(stock enzyme)进行滴定，以确定在该测定条件下产生PDH约90％抑制的浓度。对代表性的批，贮备酶稀释至7.5μg/ml。
为测定新化合物的活性，用10％DMSO稀释化合物并取10μl转移至96-孔测定板的各孔中。对照孔含有20μl 10％DMSO以代替化合物。在PDH激酶的存在下，将含有50mM磷酸钾缓冲液(pH7.0)、10mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N-四乙酸(EGTA)、1mM苄脒、1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)、0.3mM对甲苯磺酰基-L-赖氨酸氯代甲基酮(TLCK)、2mM二硫苏糖醇(DTT)、重组rPDHKII和化合物的40μl缓冲液于室温下温育45分钟。为测定PDH反应的最大速率，第二系列的对照孔含有10％DMSO以代替化合物，并省略rPDHKII。然后通过加入在总体积50μl中的5μM ATP、2mM氯化镁和0.04U/ml PDH(猪心PDH，SigmaP7032)诱发PDG激酶活性，将测定板于室温下温育另外45分钟。再通过加入底物(在总体积80μl中的2.5mM辅酶A、2.5mM硫胺素焦磷酸素(辅羧酶)、2.5mM丙酮酸钠、6mM NAD)测定PDH的残留活性，然后将测定板于室温下温育90分钟。使用板读出分光仪，经测量340nm处的光密度，确立还原的NAD(NADH)的产生。用来自12种浓度的化合物的结果，以常规方法测定试验化合物的ED50。
(b)分离的原代细胞的体外PDH活性的升高
这种测定法测定化合物在大鼠原代肝细胞中刺激丙酮酸氧化的能力。
通过Seglen(方法ods Cell Biol.(1976)13，29-33)所述的两步胶原酶消化法分离肝细胞，并铺于6-孔培养板(Falcon Primaria)中，每孔含有在Dulbecco’s改良Eagles培养基(DMEM，Gibco BRL)(含10％胎牛血清(FCS)、10％青霉酸/链酶素(Gibco BRL)和10％非-必需氨基酸(NEAA，Gibco BRL))中的600000活细胞。于37℃、5％二氧化碳下温育4小时后，用含有除10nM地塞米松和10nM胰岛素外，还含有如上的NEAA和青霉酸/链酶素的极限必需培养基(MEM，Gibco BRL)替换该培养基。
第二天，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，用含有在0.1％DMSO中的所需浓度的待测化合物的1ml HEPES-缓冲的Krebs溶液(25mMHEPES、0.15M氯化钠、25mM碳酸氢钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙、1mM硫酸镁、1mM磷酸二氢钾)替换培养基。对照孔仅含有0.1％DMSO，用10μM已知的活性化合物处理，测定最大应答。于37℃、5％二氧化碳下，经40分钟的预温育后，用丙酮酸钠脉冲调节细胞至0.5mM的终浓度(含1-14C丙酮酸钠(Amersham产品CFA85)0.18Ci/mmol)12分钟。然后除去培养基并转移至一试管中，用含保留(suspended)中心孔的塞子立即密封该试管。用50％苯基乙胺饱和在中心孔中的吸附剂，通过加入0.2μl 60％(w/v)高氯酸(PCA)释放培养基中的二氧化碳。经液体闪烁计数测定吸附剂中捕获的释放的14CO2。用来自7种浓度的化合物的结果，以常规方法测定试验化合物的ED50。
(c)体内PDH活性的升高
化合物在大鼠相关组织中增加PDH活性的能力可采用下文所述的试验测定。典型地，PDH以其活性的、非磷酸化形式的比例的增加可在单次给予活性化合物后，在肌肉、心、肝和脂肪组织中检测到。在重复给予该化合物后，可以期望这将导致血葡萄糖的降低。例如，以150mg/kg腹腔内单次给予DCA，一种已知通过抑制PDH激酶激活PDH的化合物(Whitehouse，Cooper and Randle(1974)Biochem.J.141，761-774)，可增加为它的活性形式的PDH的比例(Vary等(1988)Circ.Shock 24，3-18)，在重复给药后引起血浆葡萄糖的明显降低(Evans andStacpoole(1982)Biochem.Phamacol.31，1295-1300)。
用单剂量或多剂量的在合适的溶媒中的所关注的化合物经口管饲处理各组大鼠(体重范围140-180g)。对照组的大鼠仅用溶媒处理。在预定的时间，在最后给予化合物后，最终麻醉动物，取出组织并用液氮冷冻。为测定PDH活性，在液氮中碎裂肌肉样品，然后在4体积的缓冲液(含有40mM磷酸钾(pH7.0)、5mM EDTA、2mM DTT、1％Triton X-100、10mM丙酮酸钠、10μM苯基甲磺酰氯(PMSF)以及亮抑酶肽、胃酶抑制剂A和抑酶肽各2μg/ml)中，在Polytron匀浆器中经1个30秒钟的裂解均化。在测定前离心提取物。通过Siess和Wieland(Eur.J.Biochem(1972)26，96)的方法，用从猪心制备的PDH磷酸酶处理一部分提取物：20μl提取物、40μl磷酸酶(1∶20稀释液)，以终体积125μl(含有25mM氯化镁、1mM氯化钙)。将未处理的样品的活性与如此制备的去磷酸化提取物的活性比较。通过Stansbie等(Biochem.J.(1976)154，225)的方法测定PDH活性。在20μg/ml对-(对-氨基-苯基偶氮)苯磺酸(AABS)和50mU/ml芳基胺转移酶(AAT)的存在下，在含有100mM三(羟甲基)氨基甲烷、0.5mM EDTA、50mM氟化钠、5mM 2-巯基乙醇和1mM氯化镁(pH7.8)的缓冲液中，将50μl提取物与0.75mM NAD、0.2mM辅酶A、1.5mM硫胺素焦磷酸(TPP)和1.5mM丙酮酸钠一起温育。通过Tabor等(J.Biol.Chem.(1953)204，127)的方法，从鸽肝制备AAT。通过AABS的还原率测定乙酰辅酶A的形成率，而AABS的还原率则是通过在460nm处的光密度的降低来指示的。
通过基本类似的方法制备肝样品，但在提取缓冲液中不包括丙酮酸钠，并加入到磷酸酶温育物中，以达到5mM的终浓度。
用活性化合物处理动物，引起组织中的PDH复合物活性增加。这可通过活性PDH的量的增加指明(通过未处理提取物活性作为用磷酸酶处理后相同提取物中总PDH活性的百分比确定)。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，它包含如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
所述组合物可以为适用于口服给药的形式，例如，作为片剂或胶囊，对于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)而言，例如，作为无菌溶液、悬浮液或乳液，对于局部给药而言，例如，作为软膏剂或乳膏剂，或者对于直肠给药而言，例如，作为栓剂。一般来说，可以以常规方法，采用常规赋形剂制备以上的组合物。
本发明的组合物以单位剂型提供更为有利。所述化合物正常应以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.1-100mg/kg范围内的单位剂量给予温血动物。设计单位剂量的范围在例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg，这通常可提供治疗上的有效剂量。单位剂量形式如片剂或胶囊将通常含有，例如，1-250mg的活性成分。
根据本发明的另一方面，提供一种如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。
我们发现本发明的化合物升高PDH活性，因而具有降低血葡萄糖的重要作用。
本发明的另一个特征是用作药物的式(I)化合物及其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
正是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可方便地用作在温血动物如人体中产生升高PDH活性的药物。
特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可用作在温血动物如人体中治疗糖尿病的药物。
在本发明的另一方面，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可用作在温血动物如人体中治疗糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的药物。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物如人体中产生升高PDH活性的药物中的用途。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物如人体中治疗糖尿病的药物中的用途。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物如人体中治疗糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供用于在需要此种治疗的温血动物如人体中产生升高PDH活性的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
根据本发明的另一个特征，提供在需要此种治疗的温血动物如人体中治疗糖尿病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
根据本发明的另一个特征，提供在需要此种治疗的温血动物如人体中治疗糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
如上所述，用于疗效性或预防性治疗具体的疾病状态所需的剂量大小将必须根据所治疗的宿主、给药途径和待治疗疾病的严重性而变化。优选使用1-50m/kg范围内的日剂量。然而，日剂量将必须根据所治疗的宿主、给药的具体途径和待治疗疾病的严重性而变化。因此，最适剂量可由治疗任何具体病人的医师决定。
在此描述的PDH活性的升高可以作为单一疗法应用，或者除本发明的主题外，还可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可以通过同时、顺序或分开给予治疗的单一成分而实现。例如，在治疗糖尿病时，化学治疗可包括下列主要的几类治疗：
i)胰岛素；
ii)设计为刺激胰岛素分泌的胰岛素促分泌剂(如格列本脲、甲苯磺丁脲、其它磺酰脲类)；
iii)口服降血糖药如对二甲双胍、噻唑烷二酮；
iv)设计为减少肠对葡萄糖的吸收的药物(如阿卡波糖)；
v)设计为治疗慢性高血糖并发症的药物；
vi)用于治疗乳酸血症的其它药物；
vii)脂肪酸氧化抑制剂；
viii)降脂药；
ix)用于治疗冠心病和外周血管疾病的药物如阿司匹林、己酮可可碱、西洛他唑；和/或
x)硫胺素。
如上所述，本发明定义的化合物因为其升高PDH活性的能力非常重要。因此，本发明的此类化合物可以用于以下疾病状态，包括：糖尿病、外周血管疾病(包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌疾病、心肌缺血、大脑局部缺血和再灌注、肌无力、高脂血症、阿尔茨海默氏病和/或动脉粥样硬化，尤其外周血管疾病和心肌缺血。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐除了用作治疗药物外，它们还可用作在实验室动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中，用于评价升高PDH活性的体外和体内试验系统的开发和标准化工作(作为研究新治疗剂的一部分)的药理学工具。
现在，本发明将由以下非限制性实施例加以说明，其中，除非另外说明，否则：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度下，即在18-25℃的温度范围内且在惰性气体如氩气的气氛下进行；
(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高可达60℃的浴温下，使用旋转蒸发器蒸发溶剂；
(iii)层析意指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；其中涉及的硅胶Mega Bond Elut柱，这指含有10g或20g或50g的40微米粒径的硅胶，所述硅胶包含在60ml一次性注射器中并由多孔板支持，其得自Varian，Harbor City，California，USA，商品名为“Mega Bond ElutSI”；“Mega Bond Elut”为商标；其中Biotage柱意指含KP-SILTM硅胶(60，粒径32-63mM)的柱，由Biotage，Dyax公司的分公司.，1500Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA供应；
(iv)其中Chem Elut柱意指用于吸附亲水性物质的“亲水基质”提取柱，即含有特别级的热碱处理的、高纯度的、惰性硅藻土(预先缓冲至pH4.5或9.0，加入相-分离过滤材料)的聚丙烯管，按照生产商的指示使用，得自Varian，Harbor City，Califomia，USA，商品名为“Extube，ChemElut”；“Extube”为Intemational Sorbent Technology Limited的注册商标；
(v)其中ISOLUTE柱指吸附碱性或酸性物质的“离子交换”提取柱，即含有特别级的离子交换吸附剂、高纯度的、表面至pH约7，加入相-分离过滤材料的聚丙烯管，按照生产商的指示使用，得自Varian，Harbor City，Califomia，USA，商品名为“Extube，Chem Elut，ISOLUTE”；“Extube”为Intemational Sorbent Technology Limited的注册商标；
(vi)一般来说，反应过程通过TLC跟踪，反应时间仅为说明的目的而给出；
(vii)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(viii)得率仅为说明的目的而给出，并不是必须经复杂的过程才能获得的；如果需要更多的材料，可重复制备；
(ix)NMR数据在给出时，为主要鉴定质子以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之几(ppm)的δ值的形式，其采用全氘化的二甲亚砜(DMSO-δ6)作为溶剂(除非另外指明)于300MHz测定，其它溶剂(在文中指明)包括氘化氯仿-CDCl3；偶合常数(J)以Hz为单位给出；当进行这种归属时，Ar指芳族质子；
(x)化学符号具有其通常的意义；采用SI单位和符号；
(xi))减压给出为以帕斯卡(Pa)表示的绝对压力；升压用表压以巴为单位给出；
(xii)溶剂比例用体积∶体积(v/v)术语给出；
(xiii)质谱(MS)采用直接暴露探针，以化学离子化(CI)模式，用70电子伏的电子能量进行；其中所指的离子化通过电子撞击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)完成；值用m/z给出；一般来说，只有指示母体质量的离子被报告，除非另外指明，所给出的值为(M-H)-；
(xiv)Oxone为E.I.du Pont de Nemours&Co.，Inc.的商标，且指过氧化一硫酸钾；
(xv)使用下列缩写：
            ether      乙醚；
            DMF        N，N-二甲基甲酰胺；
            DMA        N，N-二甲基乙酰胺；
TFA      三氟乙酸；
NMP      N-甲基吡咯烷-2-酮；
SM       原料；
DMSO     二甲亚砜；
EtOAc    乙酸乙酯；
MeOH     甲醇；
EtOH     乙醇；
DCM      二氯甲烷；
THF      四氢呋喃；和
(xvi)其中在名称开始处给出的(R)或(S)立体化学，除非另外指明，应该理解所指出的立体化学指如式(I)中所述的-NH-C(O)-C*(Me)(CF3)(OH)中心。
实施例1
(R)-N-(2，3-二氯-4-乙基亚硫酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将过氧化氢叔丁基(2.4ml的5.5M的癸烷溶液)加入到(R)-N-[2，3-二氯-4-乙硫基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法1)(0.23g)和d-10-樟脑磺酸(0.018g的氯仿(10ml)溶液中，搅拌该混合物18小时。蒸发除去挥发物质，残留物经硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用0-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.22g)。NMR(CDCl3+1滴DMSO)：1.21-1.28(m，3H)，1.71(s，3H)，2.77-2.89(m，1H)，3.04-3.16(m，1H)，7.14(s，1H)，7.78(d，1H)，8.66(d，1H)，9.73(s，1H)；m/z：376。
实施例2-8
按照实施例1的方法，采用适宜的原料制备下列化合物。
  实施例  化合物 NMR m/z SM
  21  (R)-N-[4-甲基亚硫酰基-3-氟-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.62(s，3H)，2.86(s，3H)，7.71-7.76(m，1H)，8.04-8.10(m，1H)，9.94(brs，1H) 346 方法12
  31  (R)-N-[4-乙基亚硫酰基-3-氟-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.08(t，3H)，1.61(s，3H)，2.83-2.94(m，1H)，3.08-3.22(m，1H)，7.64(d，1H)，7.97(brs，1H)，8.05-8.09(m，1H)，9.94(brs，1H) 360 方法27
  42  (R)-N-[4-乙基亚硫酰基-3-碘-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.09(s，3H)，1.61(s，3H)，2.71-2.85(m，1H)，3.07-3.19(m，1H)，7.62(d，1H)，8.27(d，1H) 468 方法28
  51  (R)-N-[4-甲基亚硫酰基-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，2.8(s，3H)，7.8(d，1H)，7.9(s，1H)，8.2(d，1H)，9.9(s，1H) 362 方法33
  63  (R)-N-[2-氯-3-(1-氧硫代吗啉基)-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.61(s，3H)，2.83-3.02(m，6H)，3.38(s，3H)，4.19-4.28(m，2H)，7.94(d，1H)，8.07(brs，1H)，8.23(d，1H)，9.95 461 Ex 72
  74  (R)-N-[2-氯-3-(1-氧硫代吗啉基)-4-(乙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.13(t，3H)，1.62(s，3H)，2.85-2.89(m，6H)，3.43-3.50(q，2H)，4.17-4.27(m，2H)，7.93(d，1H)，8.11(brs，1H)，8.27(d，1H)，9.96(brs，1H) 475 Ex 65
  83  (R)-N-[2-氯-3-(1-氧硫代吗啉基)-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.17-1.25(m，6H)，1.62(s，3H)，2.87(brm，6H)，3.71-3.80(m，1H)，4.19-4.23(m，2H)，7.91(d，1H)，8.11(brs，1H)，8.26-8.31(m，1H)，9.95(brs，1H) 489 Ex 73
1蒸发接着过滤后，通过将DCM加入到残留物中获得的产物。
2产物为两种非对映异构体的混合物，实施例4是极性较小的非对映异构体。
3残留物在8g硅胶Biotage柱上纯化，用3％甲醇/DCM洗脱。
4残留物在8g硅胶Biotage柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。
实施例9
(R)-N-(2，3-二氯-4-乙基磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将过氧化氢(15ml的30wt.％的水溶液)加入到(R)-N-[4-乙硫基-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法1)(1.88g)的冰醋酸(26ml)溶液中，于95℃将该混合物加热1.5小时，然后冷却。加入乙酸乙酯(200ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(4×200ml)和盐水(250ml)洗涤该混合物，然后干燥。经蒸发除去挥发物质，残留物经层析纯化，用0-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(1.71g)。NMR：1.1(t，3H)，1.61(s，3H)，3.5(q，2H)，8.02(d，1H)，8.31(d，1H)；m/z：392。
实施例10-26
按照实施例9的方法，采用适宜的原料制备下列化合物：
实施例 化合物 NMR m/z SM
10 (R)-N-(3-乙酰氨基-2-氯-4-{4-氟代苯基磺酰基}-苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.61(s，3H)，1.9(s，3H)，7.47(t，2H)，7.86(m，2H)，8.09(brs，1H)，8.22(d，1H)，8.40(d，1H)，9.81(brs，1H)，9.9(brs，1H) 481 方法11
11 (R)-N-(2-氯-3-氟-4-{4-氟代苯基磺酰基}苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，7.53(t，2H)，7.99-8.2(m，5H)，10.0(brs，1H) 442 方法2
121 (R)-N-[4-(2-羟乙基-磺酰基)-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.62(s，3H)，3.66-3.74(m，4H)，4.82(t，2H)，8.03(d，1H)，8.29(d，1H)，9.99(brs，1H) 408 Ex 44
13 (R)-N-[4-(2-羟基-正丁基-磺酰基)-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 0.81(t，3H)，1.31-1.52(m，2H)，1.62(s，3H)，3.50-3.69(m，2H)，3.76-3.84(m，1H)，0.81(t，1H)，8.02(d，1H)，8.08(s，1H)，8.25- 436 方法34
8.29(m，1H)，10.01(s，1H)
14 (R)-N-(4-甲磺酰基-3-氟-2-氯代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.62(s，3H)，3.35(s，3H)，7.84-7.90(m，1H)，8.06(s，1H)，8.13(d，1H)，10.01(brs，1H) 362 Ex 2
15 (R)-N-(4-乙磺酰基-3-氟-2-氯代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.16(t，3H)，1.62(s，3H)，3.38-3.46(q，2H)，7.85(t，1H)，8.16(d，1H)，10.08(brs，1H) 376 方法27
16 (R)-N-(4-乙磺酰基-3-碘-2-氯代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.12(t，3H)，1.61(s，3H)，3.51-3.58(q，2H)，8.07(d，1H)，8.36(d，1H) 484 Ex 4
17 (R)-N-{2，3-二氯-4-[4-[N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.85(s，3H)，2.95(s，3H)，7.60(d，2H)，7.95(d，2H)，8.10(s，1H)，8.40(dd，2H)，10.0(s，1H) 511 方法36
18 (R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.95(s，3H)，3.00(s，3H)，7.65(d，2H)，8.05(d，2H)，8.05-8.15(m，2H)，8.20(d，1H)，9.95(s，1H) 495 方法5
19 (R)-N-[2-甲基-3-氟-4-(4-氟代苯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.61(s，3H)，2.05(s，3H)，7.50(t，2H)，7.62(d，1H)，7.66(brs，1H)，7.90(t，1H)，8.02(m，2H)，9.94(brs，1H) 422 方法43
20 (R)-N-(2-甲基-3-氯-4-[4-氟代苯基]磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.20(s，3H)，7.46(t，2H)，7.60(brs，1H)，7.70(d，1H)，7.99(m，2H)，8.20(d，1H)，10.03(brs，1H) 438 方法44
21 (R)-N-(2-甲基-3-氟-4-[4-N，N-二甲基氨基甲酰基-苯基]磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.07(s，3H)，2.85(s，3H)，3.00(s，3H)，7.66(m，4H)，7.98(m，3H)，9.90(brs，1H) 475 方法52
22 (R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)-4-(甲磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰 1.61(s，3H)，3.20-3.24(m，2H)，3.25-3.39(m，4H)，3.37(s，3H)，3.89-4.01(m，2H)，7.96(d，1H)， 477 Ex 72
胺 8.08(brs，1H)，8.24(d，1H)，9.96(brs，1H)
23 (R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.15(t，3H)，1.61(s，3H)，3.20-3.30(m，6H)，3.42-3.49(q，2H)，3.87-3.94(m，2H)，7.93(d，1H)，8.11(brs，1H)，8.28(d，1H)，9.95(brs，1H) 491 Ex 65
24 (R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.19-1.23(m，6H)，1.61(s，3H)，3.24-3.37(m，6H)，3.62-3.71(m，1H)，3.87-4.01(m，2H)，7.91(d，1H)，8.12(brs，1H)，8.30(d，1H)，9.95(brs，1H) 505 Ex 73
251 (R)-N-{2-氟-3-氯-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，2.8(s，6H)，3.0(s，3H)，7.6(d，2H)，7.8(d，1H)，7.95(d，2H)，8.1(dd，1H)，8.2(d，1H)，10.0(s，1H) 495 方法37
261 (R)-N-{2，3-二氟-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.55(s，3H)，2.80(s，3H)，2.95(s，3H)，3.30(s，3H)，7.65(d，2H)，7.80-7.95(m，2H)，8.00(d，2H)，10.10(brs，1H) 481(M+H)+ 方法14
1将水加入到冷却的反应混合物中，过滤得到产物。
实施例27
(R)-N-(2-氯-4-乙磺酰基-3-羟基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
按照方法1的步骤，用2-氯-4-乙磺酰基-3-羟基苯胺(方法9)作为原料，获得为固体的标题化合物(10％得率)。NMR：0.92(t，3H)，1.45(s，3H)，3.25(q，2H)，7.55(d，1H)，7.79(d，1H)，7.85(s，1H)，9.67(s，1H)m/z：374。
实施例28
(R)-N-[2-氯-4-乙磺酰基-3-甲硫基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将甲硫醇钠(0.16g)加入到搅拌的(R)-N-[2，3-二氯-4-乙磺酰基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例9)(0.60g)的无水DMA(10ml)溶液中。将该反应混合物回流加热3小时，然后加入更多的甲硫醇钠(0.27g)并继续加热另外1 8小时。使该反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(150ml)，用盐水(4×100ml)洗涤该混合物并干燥。经蒸发除去挥发物质，残留物经硅胶Mega Bond Elut柱纯化，用0-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为胶状物的标题化合物(0.114g)。NMR(CDCl3)：1.26(t，3H)，1.78(s，3H)，2.50(s，3H)，3.64(q，2H)，3.75(s，1H)，8.13(d，1H)，8.67(d，1H)，9.44(s，1H)；m/z：404。
实施例29
(R)-N-{3-乙酰氨基-2-氯-4-[4-(2-羟乙基氨基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将(R)-N-[3-乙酰氨基-2-氯-4-(4-氟代苯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(683mg)(实施例10)、乙醇胺(17.7mg，2eq)和乙腈(6ml)搅拌并在氩气氛下加热(85℃)24小时。除去溶剂，使残留的胶状物再溶于甲醇(10ml)中并倾入到减活的硅胶(5g)中。将其浓缩得到自由流动的粉末，将其转移至ISOLUTE柱(50g硅胶)的顶部。将其经层析，用甲醇/DCM洗脱，得到为棕色固体的标题化合物(247mg)。NMR(400MHz)：1.59(s，3H)，1.95(s，3H)，3.08-3.19(m，2H)，3.53(q，2H)，4.66-4.73(t，1H)，6.62(d，2H)，6.67(t，1H)，7.0(brs，1H)，7.44(d，2H)，8.06(d，1H)，8.29(d，1H)，9.61(brs，1H)，9.82(brs，1H)；m/z 524(M+H)+。
实施例30
(R)-N-[2-氯-3-(2-羟乙基氨基)-4-(4-氟代苯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将乙醇胺(47mg，2.5eq)加入到(R)-N-(2-氯-3-氟-4-{4-氟代苯基磺酰基}苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例11)(135mg)的NMP(1ml)溶液中，搅拌该混合物并在氩气氛下加热(油浴120℃)24小时。使该反应混合物冷却并在饱和氯化铵水溶液(10ml)和乙醚(3×20ml)之间分配。用水(50ml)洗涤合并的乙醚提取物，干燥并浓缩得到胶状物。使残留物溶于甲醇/DCM中，并负载到减活的硅胶(1g)上。然后浓缩得到自由流动的粉末，将其倾入到ISOLUTE柱(10g硅胶)上并层析，用乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为胶状物的标题化合物(50mg)。NMR：1.65(s，3H)，3.2(m，2H)，3.42(m，2H)，4.92(t，1H)，5.91(t，1H)，7.47(t，2H)，7.89(d，1H)，7.96-8.08(m，3H)，9.85(brs，1H)；m/z：483。
实施例31
(R)-N-{2-氯-3-(2-羟乙基氨基)-4-[4-(2-羟乙基氨基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
从实施例30获得的混合物中分离标题化合物，为黄色泡沫物。NMR(400MHz)：1.6(s，3H)，3.2(m，4H)，3.52(m，4H)，4.74(t，1H)，4.95(t，1H)，5.98(t，1H)，6.69(d，2H)，6.76(t，1H)，7.62(d，2H)，8.0(brs，1H)；m/z：524。
实施例32-39
按照实施例30的方法，采用适宜的原料制备下列化合物：
实施例 化合物 NMR m/z SM
32 (R)-N-{2-氯-3-(2-羟乙基氨基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.85(s，3H)，2.95(s，3H)，3.1-3.15(m，2H)，3.35-3.4(m，2H)，4.9(dd，1H)，5.95(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.85(d，1H)，7.95-8.05(m，4H)，8.10(s，1H)，8.40(dd，1H)，9.9(s，1H) 536 Ex 18
33 (R)-N-{2-氯-3-(2，3-二羟丙基氨基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.80(s，3H)，2.85-2.95(m，1H)，3.00(s，3H)，3.15-3.20(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，4.60(s，1H)，5.10(s，1H)，5.95-6.00(m，1H)，7.65(d，2H)，7.85(d，1H)，7.95-8.05(m，4H)，9.85(s，1H) 566 Ex 18
34 (R)-N-{2-氯-3-(2-二甲基-氨基乙基氨基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.20(s，6H)，2.85(s，3H)，2.95(s，3H)，3.20-3.25(m，2H)，3.30-3.35(m，2H)，5.80-5.85(m，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，2H)，7.85-8.05(m，4H)，9.95(s，1H) 563 Ex 18
35 (R)-N-{2-氯-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 (CDCl3)：1.70(s，3H)，2.95(s，3H)，3.10(s，3H)，3.25-335(m，2H)，3.40(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，5.80(dd，1H)，5.95(s，1H)，7.50(d，2H)，7.95-8.00(d，3H)，8.1 5(d，1H)，9.60(s，1H) 550 Ex 18
36 (R)-N-{2-氯-3-硫代吗啉基-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.65-2.75(m，4H)，2.85(s，3H)，2.95(s，3H)，3.25-3.30(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，7.70(d，2H)，7.80(d，2H)，8.15(s，1H)，8.25(d，1H)，8.40(d，1H)，9.95(s，1H) 578 Ex 18
37 (R)-N-(2-甲基-3-氯-4-[4-(2-羟乙基氨基)苯磺酰基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三 1.65(s，3H)，2.22(s，3H)，3.20(m，2H)，3.60(m，2H)，4.76(t，1H)，6.73(d，2H)，6.81(t，1H)，7.63(m，4H)，8.13(d，1H)，10.04(brs，1H) 479 Ex 20
氟丙酰胺
38 (R)-N-{2-甲基-3-(2-羟乙基氨基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.57(s，3H)，2.03(s，3H)，2.73(m，2H)，2.84(s，3H)，2.98(s，3H)，3.36(brs，2H)，4.87(brs，1H)，5.51(t，1H)，7.28(d，1H)，7.60(d，2H)，7.83(d，1H)，7.96(d，2H)，9.73(brs，1H) 516 Ex 21
39 (R)-N-{2-氟-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.55(s，3H)，2.85(s，3H)，3.00(s，3H)，3.25(s，3H)，3.50-3.50(m，4H)，6.15(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.80(d，1H)，7.80(s，1H)，7.90(d，2H)，9.65(brs，1H) 534 Ex 26
实施例40
(R)-N-[2-氯-3-甲磺酰基-4-(4-氟代苯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
于120℃、氩气氛下，使(R)-N-(2-氯-3-氟-4-{4-氟代苯基磺酰基}苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例11)(222mg)与甲硫醇钠(62mg在NMP(2ml)中反应18小时。将冷却的反应混合物在饱和氯化铵水溶液(20ml)和乙醚(40ml)之间分配，分离有机层，再用乙醚(2×40ml)提取含水层。用水(30ml)洗涤合并的乙醚提取物，干燥并浓缩得到黄色固体(242mg，其为三种化合物的混合物。搅拌该固体并在氩气氛中，在冰醋酸(2ml)和过氧化氢(100vol，0.42ml)中加热(100℃)80分钟。使反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。用水(20ml)洗涤有机层，干燥并浓缩得到胶状物。使残留物溶于DCM中，并装填到Biotage柱(40g硅胶)中，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(42mg)。NMR(CDCl3+1滴DMSO；500MHz)：1.63(s，3H)，3.37(s，3H)，7.09(t，2H)，7.49(s，1H)，7.76(m，2H)，8.45(d，1H)，8.89(d，1H)，10.1(brs，1H)；m/z：502。
实施例41-42
从上面的混合物中分离在下表中所示的其它化合物：
实施例 化合物 NMR(CDCl3+1滴DMSO；500MHz) m/z SM
41 (R)-N-[2-氯-3-氟-4-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，3.0(s，3H)，7.03(s，1H)，7.94(t，1H)，8.03(d，2H)，8.12(d，2H)，8.46(dd，1H)，9.7(brs，1H) 502 Ex 11
42 (R)-N-[2-氯-3-甲磺酰基-4-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.65(s，3H)，3.0(s，3H)，3.38(s，3H)，7.4(s，1H)，7.89(d，2H)，7.98(d，2H)，8.54(d，1H)，8.97(d，1H)，10.1(brs，1H) 562 Ex 11
实施例43
(R)-N-[4-乙磺酰基-3-甲基亚硫酰基-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
向(R)-N-[4-乙磺酰基-3-甲硫基-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例28)(0.636g)的DCM的搅拌溶液中加入间-氯过苯甲酸(0.17g)。于室温下1小时后，加入另一份间-氯过苯甲酸(0.14g)，于室温下继续搅拌16小时。加入另外的间-氯过苯甲酸(0.08g)，30分钟后加入碳酸氢钠溶液(50ml)。分离有机层，干燥并通过蒸发除去挥发物。残留物经Mega Bond Elut柱(20g)层析纯化，用10-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为白色泡沫物的标题化合物(0.55g)。NMR：1.19(t，3H)，1.62(s，3H)，3.14(s，3H)，3.52-3.60(m，2H)，8.00(d，1H)，8.14(brs，1H)，8.45-8.49(m，1H)，10.11(brs，1H)；m/z：420。
实施例44-48
按照实施例43的方法，采用适宜的原料制备下列化合物。
实施例 化合物 NMR m/z SM
44 (R)-N-[2，3-二氯-4-(2-羟乙基亚硫酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 (CDCl3+1滴DMSO)1.72(s，3H)，2.84-2.91(m，1H)，3.39-3.44(m，1H)，4.00-4.07(m，1H)，4.10-4.1 8(m，1H)，6.99(s，1H)，7.85(d，1H)，8.70(d，1H)，9.73(brs，1H) 392 方法54
45 (R)-N-{2-氯-4-乙基磺酰基-3-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基亚硫酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.26-1.31(m，3H)，1.58(s，3H)，2.86(s，3H)，2.97(s，3H)，3.64-3.75(m，2H)，7.55(d，2H)，7.68(d，2H)，8.02(s，1H)，8.16(d，1H)，8.52-8.56(m，1H)，10.00(brs，1H) 553 Ex51
46 (R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基亚硫酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.85(s，3H)，2.95(s，3H)，7.55(d，2H)，7.75(d，2H)，7.80-7.85(m，1H)，7.90-7.95(d，1H)，8.05(d，1H)，9.95(s，1H) 479 方法5
47 (R)-N-[2，3-二氯-4-甲磺酰基-苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，3.4(s，3H)，8.0(d，2H)，8.3(d，1H)，10.0(s，1H) 378 方法33
实施例48
(R)-N-(4-甲磺酰基-3-甲硫基-2-氯代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将甲硫醇钠(48mg)加入到(R)-N-[4-甲磺酰基-3-氟-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例14)(0.20g)的无水NMP(1ml)的脱氧溶液中。在氩气氛下，将该反应混合物加热至120℃过夜。加入另外的甲硫醇钠(50mg)并继续加热2小时，使该混合物冷却至室温。加入饱和氯化铵(50ml)，将该混合物提取到乙醚(4×50ml)中。合并乙醚提取物，用盐水(50ml)洗涤并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经8g硅胶Biotage柱层析纯化，用3∶7乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为白色泡沫物的标题化合物(0.14g)。NMR：1.62(s，3H)，2.47(s，3H)，8.05(d，1H)，8.36(d，1H)；m/z：390。
实施例49
(R)-N-[4-乙基亚硫酰基-3-甲硫基-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
通过实施例48中所述的方法，从(R)-N-[4-乙基亚硫酰基-3-氟-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例3)(0.223g)制备标题化合物(55％)，为白色固体。NMR：1.03-1.09(m，3H)，1.61(s，3H)，2.41(s，3H)，2.71-2.82(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，7.69(d，1H)，7.96(brs，1H)，8.28-8.32(m，1H)，9.92(brs，1H)；m/z：388。
实施例50
(R)-N-{2-氯-3-(2-羟基乙基硫代)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
向(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例18)(600mg)的NMP(5ml)溶液中加入2-羟基乙硫醇(0.1ml)和甲醇钠(0.65g)，在氩气氛下，将该反应混合物于120℃加热过夜。用饱和盐水稀释该溶液，用乙醚(3×30ml)提取。合并乙醚提取物并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经Mega Bond Elut柱(20g硅胶)层析纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的标题化合物(60mg，12％)。NMR：1.60(s，3H)，2.60-2.65(m，2H)，2.85(s，3H)，2.95(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，4.75(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.95(d，2H)，8.05(s，1H)，8.35(d，1H)，8.45(d，1H)，9.95(s，1H)；m/z：553。
实施例51
(R)-N-{4-乙磺酰基-3-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯硫基]-2-氯代苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
向(R)-N-[4-乙磺酰基-3-(4-羧基苯硫基)-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法59)(0.64g)在DCM(20ml)和DMF(3滴)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.25ml)。于室温下将该反应混合物搅拌过夜。蒸发挥发物，使残留物再溶于DCM(20ml)中，加入二甲胺(1ml，5.6M的乙醇溶液)。于室温下搅拌该混合物3小时。加入HCl(2M，50ml)，分离有机相，干燥并经蒸发除去挥发物。残留物经Mega Bond Elut柱(50g硅胶)层析纯化，用1-3％甲醇/DCM洗脱，得到为棕色泡沫物的标题化合物(0.67g)。NMR(CDCl3)：1.20(t，3H)，1.64(s，3H)，2.89(s，3H)，3.01(s，3H)，3.44-3.48(q，2H)，5.37(s，1H)，7.03(d，2H)，7.22(d，2H)，8.18(d，1H)，8.72(d，1H)，9.56(s，1H)；m/z：537。
实施例52-60
按照实施例51的方法，采用适宜的原料制备下列化合物。
实施例 化合物 NMR m/z SM
52 (R)-N-{2-氯-3-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯硫基]-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基-磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.80-3.00(m，12H)，7.40-7.50(m，4H)，7.60(d，2H)，7.95(d，2H)，8.05(s，1H)，8.50(d，1H)，8.60(d，1H)，9.95(s，1H) 656 方法76
531 (R)-N-{2-甲基-3-氯-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.59(s，3H)，2.19(s，3H)，2.86(s，3H)，2.99(s，3H)，7.65(d，2H)，7.75(d，1H)，7.94(d，2H)，8.22(d，1H)，10.01(brs，1H) 491 方法60
54 (R)-N-{2-甲基-3-溴-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，2.25(s，3H)，2.84(s，3H)，3.00(s，3H)，7.62(d，2H)，7.75(d，1H)，7.93(d，2H)，8.26(d，1H)，10.06(brs，1H) 535 方法61
552 (R)-N-{2，3-二氯-4-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.1(t，3H)，1.6(s，3H)，3.3(q，2H)，8.0(s，4H)，8.1(s，1H)，8.4(q，4H)，8.7(t，1H)，9.9(s，1H) 511 方法66
562 (R)-N-{2，3-二氯-4-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟 1.1(m，3H)，1.6(s，3H)，2.8(s，1H)，2.9(s，1H)，3.1(q，1H)，3.5(q，1H)，7.6(d，2H)，7.9(d， 525 方法66
丙酰胺 2H)，8.1(s，1H)，8.4(q，2H)，9.9(s，1H)
  572 (R)-N-{2，3-二氯-4-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基羰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，1.8(m，2H)，3.5(m，2H)，4.3(d，1H)，4.9(d，1H)，7.7(m，2H)，7.9(d，2H)，8.1(s，1H)，8.4(q，2H)，9.9(s，1H) 553 方法66
  582 (R)-N-{2，3-二氯-4-[4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基-磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，2.8(d，3H)，8.0(s，4H)，8.1(s，1H)，8.4(q，2H)，8.7(d，1H)，9.9(s，1H) 497 方法66
  592 (R)-N-{2，3-二氯-4-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，2.2(m，2H)，4.1(t，2H)，4.3(t，2H)，7.8(d，2H)，8.0(d，2H)，8.1(s，1H)，8.4(q，2H)，9.9(s，1H) 523 方法66
  602 (R)-N-{2，3-二氯-4-[4-(吗啉基羰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，3.6(m，8H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H)，8.0(d，2H)，8.4(q，2H) 553 方法66
1经层析后获得的油，使其溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤并干燥。
经蒸发除去挥发物，然后残留物用乙醚研磨。
2残留物用乙酸乙酯/己烷的梯度液进行层析
实施例61
(R)-N-{2-氯-3-氨基-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]磺酰基苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将铁(324mg)和浓盐酸(1滴)加入到(R)-N-{2-氯代-3-硝基-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]磺酰基苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例63)(305mg)在水(0.25ml)和乙醇(1ml)中的悬浮液中。于75℃将该混合物搅拌1.5小时，使冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠(10ml)，用乙酸乙酯(100ml)提取该溶液。用盐水(40ml)洗涤提取物并干燥。经蒸发除去挥发物。该反应未进行完全，所以将另外的铁(324mg)和浓盐酸(3滴)加入到残留物在水(0.25ml)和乙醇(1ml)中的悬浮液中。于75℃将该混合物搅拌3小时。使混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠(10ml)，用乙酸乙酯(100ml)提取该溶液。用盐水(40ml)洗涤提取物并干燥。经蒸发除去挥发物得到泡沫物。将其经硅胶层析纯化，用4％甲醇的DCM溶液洗脱，得到为泡沫物的标题化合物(250mg)。NMR：1.58(s，3H)，2.81(s，3H)，2.95(s，3H)，6.31(s，2)，7.60(m，3H)，7.81(d，1H)，7.96(m，3H)，9.73(brs，1H)；m/z：492。
实施例62
(R)-N-[4-{2-氨基吡啶-6-基磺酰基}-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将(R)-N-[4-{2-硝基吡啶基}-6-磺酰基-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法71)(220mg，0.45mmol)与铁粉(272mg)、乙醇(0.3ml)、水(0.11ml)和1滴浓盐酸一起搅拌并于75℃加热1小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液使该混合物呈碱性。加入乙酸乙酯，通过硅藻土床过滤该混合物，用乙酸乙酯/水充分洗涤。用盐水洗涤有机层，并倾入到Chem Elut柱上，用乙酸乙酯洗脱。用MegaBond Elut柱和梯度溶剂10-80％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到为白色泡沫物的标题化合物(115mg)。NMR：1.6(s，3H)，6.4(s，2H)，7.0(d，1H)，7.9(t，2H)，8.0(s，1H)，8.3(q，2H)，9.9(s，1H)；m/z：456。
实施例63
(R)-N-(2-氯-3-硝基-4-[4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基磺酰基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将草酰氯(0.07ml)和DMF(2滴)加入到(R)-N-(2-氯-3-硝基-4-[4-羧基苯基磺酰基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法62)(260mg)的DCM(15ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌16小时。经蒸发除去挥发物，使残留物溶于DCM(15ml)中。加入在乙醇中的二甲胺(5.6M，0.6ml)，于室温下将该溶液搅拌16小时。经蒸发除去挥发物，使残留物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。用盐水(50ml)洗涤有机相并干燥。经蒸发除去挥发物，得到为固体的标题化合物(324mg)。NMR：1.58(s，3H)，2.83(s，3H)，2.97(s，3H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H)，8.08(brs，1H)，8.35(d，1H)，8.42(d，1H)；m/z：522。
实施例64
(R)-N-[2-氯-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(乙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
在氩气氛下，将(R)-N-[2-氯-3-氟-4-(乙基磺酰基)苯基]1-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例15；2.0g)加入到1-乙酰基哌嗪(2.0g，3eq)的无水NMP(3ml)溶液中，将该混合物搅拌并加热至147℃24小时。使反应混合物冷却，并在饱和氯化铵水溶液(80ml)和乙醚(4×200ml)之间分配。用盐水(200ml)洗涤合并的乙醚提取物，干燥并浓缩得到胶状物。残留物经Mega Bond Elut柱(50g)层析纯化，用0-4％甲醇/DCM洗脱，得到为白色泡沫物的标题化合物(0.895g)。NMR：1.14(t，3H)，1.61(s，3H)，2.05(s，3H)，2.75-2.82(m，1H)，2.94(brm，2H)，3.25-3.44(m，3H)，3.49-3.56(q，2H)，3.85(d，1H)，4.39(d，1H)，7.94(d，1H)，8.07(brs，1H)，8.26(d，1H)，9.94(brs，1H)；m/z：484。
实施例65-76
按照实施例64的方法，采用适宜的原料制备下列化合物。
    实施例 化合物 NMR m/z
    651 (R)-N-[2-氯-3-硫代吗啉基-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.15(t，3H)，1.61(s，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.89-2.97(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.47-3.54(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，7.91(d，1H)，8.01(brs，1H)，8.25(d，1H)，9.90(brs，1H) 459
    662，3 (R)-N-[2-氯-3-(2-羟基-乙基氨基)-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.10(t，3H)，1.61(s，3H)，3.37-3.44(m，4H)，3.56-3.61(m，2H)，4.96(t，1H)，5.97(t，1H)，7.68(d，1H)，7.84(d， 417
1H)，8.06(brs，1H)，9.92(brs，1H)
 674，5 (R)-N-[2-氯-3-苄基氨基-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 (CDCl3)1.07(t，3H)，1.78(s，3H)，2.64-2.71(q，2H)，3.72(s，1H)，4.58(d，2H)，6.02(t，1H)，7.30-7.34(m，5H)，7.73(d，1H)，8.14(d，1H)，9.35(s，1H) 463
 686，7 (R)-N-[2-氯-3-(氨基甲酰基-甲基氨基)-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.08(t，3H)，1.61(s，3H)，3.36-3.41(q，2H)，4.08(d，2H)，6.43(t，1H)，7.23(brs，1H)，7.60(brs，1H)，7.66(d，1H)，7.82(d，1H)，8.06(brs，1H)，9.88(brs，1H) 430
 698，9 (R)-N-[2-氯-3-(1-(4-乙酰基)哌嗪基)-4-(甲磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.61(s，3H)，2.05(s，3H)，2.79-2.87(m，1H)，2.98(brm，2H)，3.40(s，3H)，3.30-3.54(m，3H)，3.85(d，1H)，4.39(d，1H)，7.96(d，1H)，8.09(brs，1H)，8.22(d，1H)，9.94(brs，1H) 470
 703，8 (R)-N-[2-氯-3-吗啉基-4-(甲磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.61(s，3H)，2.80-2.84(m，2H)，3.41(s，3H)，3.64-3.68(m，4H)，3.81-3.83(m，2H)，7.94(d，1H)，8.05(brs，1H)，8.21(d，1H)，9.96(brs，1H) 429
 718，10，11 (R)-N-[2-氯-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(甲磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.61(s，3H)，3.28(s，3H)，3.38(s，3H)，3.51-3.57(m，4H)，5.88(t，1H)，7.73(d，1H)，7.83(d，1H)，8.05(brs，1H)，9.90(brs，1H) 417
 728，12 (R)-N-[2-氯-3-(硫代吗啉基)-4-甲磺酰基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.61(s，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.92-3.00(m，2H)，3.16-3.23(m，2H)，3.37(s，3H)，3.60-3.72(m，2H)，7.93(d，1H)，8.07(brs，1H)，8.21(d，1H)，9.94(brs，1H) 445
 7312，13 (R)-N-[2-氯-3-硫代吗啉基-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.17-1.22(m，6H)，1.61(s，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.85-2.94(m，2H)，3.13-3.19(m，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，7.90(d，1H)，8.09(brs，1H)，8.26(d，1H)，9.93(brs，1H) 473
 7413，14 (R)-N-[2-氯-3-(4-乙酰基-哌嗪 1.17-1.24(m，6H)，1.61(s，3H)，2.05(s，3H)，2.71-2.78(m，1H)，2.94(brm， 498
-1-基)-4-(异丙基-磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 2H)，3.22-3.30(m，1H)，3.40-3.53(m，2H)，3.82-3.93(m，2H)，4.39(d，1H)，7.93(d，1H)，8.11(brs，1H)，8.27(d，1H)，9.90(brs，1H)
753，13 (R)-N-[2-氯-3-吗啉基-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.16-1.22(m，6H)，1.61(s，3H)，2.74-2.79(m，2H)，3.54-3.67(m，4H)，3.80-3.83(m，2H)，3.90-3.97(m，1H)，7.91(d，1H)，8.09(brs，1H)，8.25(d，1H)，9.95(brs，1H) 457
7610，11，13 (R)-N-[2-氯-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.15-1.23(m，6H)，1.61(s，3H)，3.33(s，3H)，3.53-3.58(m，4H)，4.06-4.12(m，1H)，5.98(t，1H)，7.66(d，1H)，7.87(d，1H)，8.09(brs，1H)，9.89(brs，1H) 445
1残留物经层析，用0-50％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂
2使用乙醇胺(1.5eq)，于120℃反应3小时
3残留物经8g硅胶Biotage柱纯化，用1∶1乙酸乙酯/异己烷洗脱
4使用苄胺(1.5eq)，于110℃反应3小时
5用0-40％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂纯化残留物
6使用甘氨酰胺盐酸盐(3eq)和三乙胺(3eq)，于120℃反应24小时
7残留物经8g硅胶Biotage柱纯化，用乙酸乙酯洗脱
8原料：实施例14
9层析后，从热乙酸乙酯中过滤残留物
10使用甲氧基乙胺(1.5eq)，于120℃反应3小时
11残留物经8g硅胶Biotage柱纯化，用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱
12用0-50％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂纯化残留物
13原料：实施例80
14层析后，残留物从甲醇中重结晶
实施例77
(R)-N-[2-氯-3-苯氧基-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将(R)-N-[2-氯-3-氟-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例15；0.308g)加入到苯酚(0.150g)和无水碳酸钾(0.220g)在无水DMF(2ml)中的搅拌的悬浮液中。在氩气氛下，将该反应混合物加热至150℃17小时，使冷却至室温。加入乙酸乙酯(50ml)，用盐水(4×50ml)洗涤有机相，分离、干燥并经蒸发除去挥发物。残留物经8g硅胶Biotage柱纯化，用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为淡黄色泡沫物的标题化合物(0.073g)。NMR(CDCl3)：1.18(t，3H)，1.69(s，3H)，3.23-3.30(q，2H)，3.48(s，1H)，6.78(d，2H)，7.02(t，1H)，7.24(t，2H)，7.97(d，1H)，8.50(d，1H)，9.24(brs，1H)；m/z：450。
实施例78
(R)-N-[2-氯-3-甲氧基-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
根据方法11中所述的方法，从2-氯-3-甲氧基-4-乙磺酰基苯胺(方法10)制备标题化合物，为白色固体，得率19％。NMR(CDCl3)：1.15(t，3H)，1.71(s，3H)，3.27-3.34(q，2H)，3.57(s，1H)，3.98(s，3H)，7.81(d，1H)，8.36(d，1H)，9.24(s，1H)；m/z：388。
实施例79
(R)-N-[2-氯-3-甲硫基-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将甲硫醇钠(0.309g)加入到搅拌的(2R)-N-[2-氯-3-氟-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例80；0.862g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)的溶液中。将该反应混合物加热至128℃20小时。使该反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(100ml)，用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤该混合物并干燥。经蒸发除去挥发物质，得到油状物。使其溶于乙醚(100ml)中，用盐水(50ml)洗涤。经蒸发除去挥发物质，得到泡沫物。使其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到为固体的标题化合物(0.495g)。NMR：1.20(m，6H)，1.60(s，3H)，2.46(s，3H)，4.14(m，1H)，8.00(d，1H)，8.39(d，1H)；m/z418。
实施例80
(2R)-N-[2-氯-3-氟-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将过氧化氢(100vols，20ml)加入到(2R)-N-[2-氯-3-氟-4-(异丙基硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例80；1.21g)的冰醋酸(20ml)溶液中，于100℃将该混合物搅拌4.5小时。使其冷却至室温，经蒸发除去挥发物质，使残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥并经蒸发除去挥发物质，得到为固体的标题化合物(1.196g)。NMR：1.20(d，6H)，1.60(s，3H)，3.50(m，1H)，7.83(t，1H)，8.10(s，1H)，8.19(d，1H)，9.99(s，1H)；m/z 390。
实施例81
(R)-N-{2-氯-3-甲硫基-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
于100℃，将(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例18；300mg，0.6mmol)、甲硫醇钠(135mg)在DMA(5ml)中的混合物搅拌过夜。使该混合物冷却至室温，并分配于乙酸乙酯/水之间。用水洗涤有机层，通过倾入到Chem Elut柱干燥，用乙酸乙酯洗脱。静置形成110mg无色针状结晶的标题化合物，过滤并用己烷洗涤。NMR：1.6(s，3H)，1.9(s，3H)，2.8(s，3H)，3.0(s，3H)，7.6(d，2H)，7.9(d，2H)，8.3(d，1H)，8.5(d，1H)；m/z：523。
实施例82
(R)-N-{2-氯-3-甲硫基-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯基-磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
根据实施例81的方法，使(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例83；290mg，0.57mmol)与甲硫醇钠(1.5mmol)反应。残留物经MegaBond Elut柱层析纯化，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(220mg)。NMR：1.1(m，3H)，1.6(s，3H)，1.9(s，3H)，2.9(d，3H)，3.1(d，1H)，3.5(d，1H)，7.6(d，2H)，7.9(d，2H)，8.1(s，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.9(s，1H)；m/z：537。
实施例83
(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
于95℃，将(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法85；370mg，0.77mmol)、冰醋酸(5ml)和过氧化氢(1.8ml)的混合物搅拌3小时，使冷却至室温。用乙酸乙酯提取该溶液。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机层并倾入到Chem Elut柱上，用乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的标题化合物(400mg)。NMR：1.2(m，3H)，1.6(s，3H)，2.8(d，3H)，3.1(d，1H)，3.5(d，1H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H)，8.1(t，1H)，8.2(d，1H)；m/z 509。
实施例84
(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
于95℃，将(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法86；90mg)、冰醋酸(1.3ml)和过氧化氢溶液(0.45ml)加热并搅拌3小时，使反应混合物冷却至室温。用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。分离有机层，用水洗涤，然后通过倾入到Chem Elut柱上干燥，用乙酸乙酯洗脱。将得到的溶液蒸发至干，残留物经Bond Elut柱层析纯化，用20-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(80mg)。NMR：1.1(t，3H)，1.6(s，3H)，3.2(m，2H)，8.1(m，6H)，8.7(s，1H)，9.9(s，1H)；m/z：495。
原料的制备
用于上面实施例的原料或者是可购买得到的，或者容易通过标准方法从已知的原料制备。例如以下的反应旨在说明，并非是对用于以上反应的某些原料的制备的限制。
方法1
(R)-N-(2，3-二氯-4-乙硫基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将草酰氯(0.75ml)加入到(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(方法25)(1.37g)在含有DMF(1滴)的DCM(10ml)中的搅拌的悬浮液中。于室温下将该混合物搅拌18小时，然后加入到4-乙硫基-2，3-二氯苯胺(方法7)(1.92g)和2，6-二苯基吡啶(2.0g)的DCM(50ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌3小时，经蒸发除去挥发物，残留物经层析纯化，用0-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为固体的标题化合物(2.12g)。NMR(CDCl3)1.35(t，3H)，1.76(s，3H)，2.97(q，2H)，3.61(s，1H)，7.22(d，1H)，8.27(d，1H)，8.91(s，1H)；m/z：360。
方法2-5
按照方法1的步骤，但用2，6-二叔丁基吡啶替代2，6-二苯基吡啶，并用合适的原料制备下列化合物。
方法 化合物 NMR m/z SM
2 (R)-N-(2-氯-3-氟-4-{4-氟代苯硫基}苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 410 方法19
3 (R)-N-[3-硝基-2-氯-苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 (CDCl3)1.77(s，3H)，3.58(s，1H)，7.44(t，1H)，7.63(d，1H)，8.66(d，1H)，9.27(s，1H) 311 方法8
4 (R)-N-[4-碘-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，7.7(d，1H)，7.8(s，1H)，8.0(d，1H)，9.8(s，1H) 426 方法49
5 (R)-N-[2-氯-3-氟-4-{4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基硫基}苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.55(s，3H)，2.85(s，3H)，2.95(s，3H)，7.25(d，2H)，7.35(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.90(d，2H)，9.85(s，1H) 463 方法21
方法6
2，3-二氯-4-乙硫基苯甲酸
将次氯酸钠的冷却的溶液(具有4％有效氯的120ml溶液)加入到4-乙硫基-2，3-二氯苯乙酮(10.0g，如欧洲专利申请EP0195247中所述制备)的二氧六环(80ml)溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌15分钟，然后用30分钟缓慢加热至80℃，于此温度下维持加热1小时。使该反应混合物冷却至室温，加入盐酸水溶液(100ml的2M溶液)，收集得到的固体并干燥。使该固体再溶于DCM(200ml)和甲醇(20ml)中，用氢氧化钠(10％w/v，300ml)洗涤，分离含水相，用盐酸水溶液(2M，300ml)酸化。收集沉淀并干燥，得到为固体的标题化合物(5.4g)。NMR：1.28(t，3H)，3.05(q，2H)，7.36(d，1H)，7.68(d，1H)；m/z：249。
方法7
2，3-二氯-4-乙硫基苯胺
将2，3-二氯-4-乙硫基苯甲酸(方法6)(2.71g)在叔丁醇(70ml)和三乙胺(1.6ml)中的搅拌悬浮液加热至60℃。滴加二苯基磷酰基叠氮化物(2.5ml)，将该混合物加热至90℃4小时。使该反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)洗涤有机相，然后干燥。经蒸发除去挥发物质，得到2，3-二氯-4-乙硫基苯胺和叔丁基尿烷的1∶1的混合物(2.51g)。将TFA(6ml)滴加到该物质中，于室温下搅拌该混合物30分钟。加入氢氧化钠(20％w/v)以调节pH至10-11，用乙酸乙酯(4×250ml)提取该混合物。干燥提取物，经蒸发除去挥发物，残留物经层析纯化，用10-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为油状物的标题化合物(1.9g)。NMR(CDCl3)：1.26(t，3H)，2.85(q，2H)，4.2(s，2H)，6.65(d，1H)，7.21(d，1H)；m/z：220。
方法8-10
按照方法7的步骤，并用合适的原料制备下列化合物。
  方法 化合物 NMR m/z SM
   8 2-氯-3-硝基苯胺 (CDCl3)4.41(brs，2H)，6.92-6.97(m，1H)，7.15-7.19(m，2H) 171 2-氯-3-硝基苯甲酸
   9 2-氯-4-乙磺酰基-3-羟基苯胺 1.06(t，3H)，3.24(q，2H)，6.24(s，2H)，6.39(d，1H)，7.29(d，1H)，10.1(s，1H) 234 2-氯-4-乙磺酰基-3-羟基苯甲酸(EP0195247)
  10 2-氯-3-甲氧基-4-乙磺酰基苯胺 1.02(t，3H)，3.19-3.29(q，2H)，3.87(s，3H)，6.44(brs，2H)，6.66(d，1H)，7.38(d，1H) 248 2-氯-3-甲氧基-4-乙磺酰基苯甲酸(EP0195247)
方法11
(R)-N-(3-乙酰氨基-2-氯-4-{4-氟代苯硫基}苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将(S)-3，3，3-三氟-2-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙酰氯(如在J.Med Chem.，1999，42，2741-2746中所述，从(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸(方法25)制备)(1.179g)的DCM(10ml)溶液滴加到搅拌的和冰冷却的3-乙酰氨基-2-氯-4-(4-氟代苯硫基)苯胺(方法18)(1.315g)的DCM(20ml)和三乙胺(1.72ml)悬浮液中。将该混合物温热至室温过夜。再加入三乙胺(0.8ml)，接着加入(S)-3，3，3-三氟-2-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙酰氯(0.6g)的DCM(5ml)溶液。再过6小时后，经蒸发浓缩该混合物。加入甲醇(50ml)和2M盐酸水溶液(5ml)，将该混合物搅拌过夜，然后用水(20ml)稀释。经蒸发除去甲醇，加入2M HCl水溶液(30ml)。然后用乙醚(2×80ml)提取该混合物。用盐水洗涤提取物并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经Biotage柱(40g硅胶)层析纯化，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为泡沫物的标题化合物(1.104g)。NMR：1.6(s，3H)，2.05(s，3H)，7.0(d，1H)，7.26(t，2H)，7.38-7.48(m，2H)，7.8-7.9(m，2H)，9.76(brs，1H)，9.9(brs，1H)；m/z：449。
方法12-14
按照方法11的步骤，并用合适的原料制备下列化合物。
    方法 化合物 NMR m/z SM
    12 (R)-N-(4-甲硫基-3-氟-2-氯代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 (CDCl3)1.76(s，3H)，2.47(s，3H)，3.59(s，1H)，7.21(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.89(brs，1H) 330 方法20
    13 (R)-N-(4-氰硫基-3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.4(s，3H)，7.40-7.55(m，3H)，9.5(s，1H) 341 方法41
    14 (R)-N-{2，3-二氟-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯硫基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.55(s，3H)，2.70-2.85(m，6H)，7.20-7.35(m，4H)，7.50(td，1H)，7.75(d，1H)，9.90(s，1H) 447 方法38
方法15
3-乙酰氨基-2-氯-4-(4-氟代苯硫基)硝基苯
将4-氟代苯硫醇(0.128ml)滴加到搅拌的氢化钠(0.049g在矿物油中的60％的悬浮液)在THF(3ml)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，然后滴加到搅拌和冷却(-65℃)的3-乙酰氨基-2-氨基-4-氟代硝基苯(0.233g)的THF(2ml)溶液中。于-65℃将该混合物搅拌3小时，然后温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，然后加入水(5ml)，用乙醚(2×25ml)提取该混合物。合并提取物，用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经硅胶Mega Bond Elut柱纯化，用0-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物。经Biotage柱(40g硅胶)层析，用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为固体的标题化合物(0.193g)。NMR：2.14(s，3H)，6.76(d，1H)，7.4(t，2H)，7.6(m，2H)，7.88(d，1H)，10.1(brs，1H)；m/z：339。
方法16-17
按照方法15的步骤，用2-氨基-3，4-二氟代硝基苯和合适的原料制备下列化合物。
    方法 化合物 NMR m/z
    16 2-氨基-3-氟-4-(4-氟代苯硫基)硝基苯 5.98(dd，1H)，7.32-7.47(m，4H)，7.6-7.68(m，2H)，7.76(d，1H) 282(M+)
    17 2-氟-3-(4-羧基苯硫基)-6-硝基苯胺 6.00(dd，1H)，7.35(s，2H)，7.45(d，2H)，7.75(d，1H)，7.95(d，2H) 307
方法18
3-乙酰氨基-2-氯-4-(4-氟代苯硫基)苯胺
将3-乙酰氨基-2-氯-4-(4-氟代苯硫基)硝基苯(方法15)(0.1g)、氯化铁六水合物(0.238g)和锌粉(0.192g)在DMF(1ml)和水(1ml)中的混合物搅拌并加热(油浴100℃)1小时，然后冷却。加入水(15ml)，用饱和碳酸钠水溶液(3ml)将该混合物碱化至pH11，然后用DCM(3×15ml)提取。用盐水洗涤提取物，然后干燥。经蒸发除去挥发物，使残留物在高真空(2mm Hg)下过夜，得到为固体的标题化合物(0.087g)。NMR：1.95(s，3H)，5.72(brs，2H)，6.73(d，1H)，7.05-7.20(m，5H)，9.54(brs，1H)；m/z：309。
方法19-21
按照方法18的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
    方法 化合物 NMR m/z SM
    19 2-氯-3-氟-4-(4-氟代苯硫基)苯胺 6.15(brs，2H)，6.67(d，1H)，7.15(d，4H)，7.22(t，1H) 270 方法22
    20 3-氟-4-甲硫基-2-氯代苯胺 (CDCl3)2.37(s，3H)，4.19(brs，2H)，6.49(d，1H)，7.09-7.14(m，1H) 191(M+) 方法23
    21 2-氯-3-氟-4-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯硫基)苯胺 2.95(d，6H)，6.20(s，2H)，6.70(d，1H)，7.05(d，2H)，7.25(d，1H)，7.30(d，2H) 323 方法75
方法22
2-氯-3-氟-4-(4-氟代苯硫基)硝基苯
用5分钟，将2-氨基-3-氟-4-(4-氟代苯硫基)硝基苯(方法16)(0.846g)滴加到搅拌和加热(油浴65℃)的亚硝酸叔丁酯(0.59ml)和氯化铜(0.484g)在乙腈(12ml)中的混合物中。然后继续加热1小时，冷却该混合物并过滤。加入乙醚(60ml)，用20％盐酸水溶液(2×60ml)洗涤该混合物，然后干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经Biotage柱(40g硅胶)层析纯化，用5％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为固体的标题化合物(0.574g)。NMR：6.96(t，1H)，7.41(t，2H)，7.7(m，2H)，7.91(d，1H)；MS(EI)：302(M+H)+。
方法23-24
按照方法22的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
  方法  化合物 NMR m/z  SM
  23  3-氟-4-甲硫基-2-氯代硝基苯 (CDCl3)2.55(s，3H)，7.14-7.19(m，1H)，7.78(d，1H) 221(M+) 方法26
  24  2-氯-3-氟-4-(4-羧基苯硫基)硝基苯 7.35(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.90-8.00(m，3H) 327 方法17
方法25
(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸
根据欧洲专利申请号EP 524781中所述的拆分方法(用于制备(S)-(-)酸的所述方法)拆分标题化合物，但用(1S，2R)-降麻黄碱替代(1R，2S)-降麻黄碱或(S)-(-)-1-苯基乙胺。在(R)-(+)-1-苯基乙胺存在下，对所述酸进行NMR分析得到＞98％的对映体纯度；NMR(CDCl3)：对于(R)-对映异构体，1.27(s，3H)；对于(S)-对映异构体，1.21(s，3H)。
方法26
2-氟-3-甲硫基-6-硝基苯胺
在氩气氛下，向2，3-二氟-6-硝基苯胺(13.3g)的DMF(250ml)的搅拌溶液中加入甲硫醇钠(5.7g)。于室温下搅拌反应混合物5小时。加入乙酸乙酯(500ml)，用盐水(6×500ml)洗涤该混合物并干燥。经蒸发除去挥发物，得到为黄色固体的标题化合物(14.9g)。NMR(CDCl3)：2.51(s，3H)，6.09(brs，2H)，6.48-6.54(m，1H)，7.92(d，1H)；m/z(EI+)：202(M+)。
方法27
(R)-N-[4-乙硫基-3-氟-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将(R)-N-[4-甲基亚硫酰基-3-氟-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例2)(5.41g)在三氟乙酸酐(65ml)中的悬浮液回流加热30分钟。蒸发该反应混合物，使残留物再溶于甲醇(32ml)和三乙胺(32ml)中，加入乙基碘(2.2ml)。将该反应混合物回流加热3小时，使冷却至室温，经蒸发除去挥发物。使残留物在乙酸乙酯(150ml)和盐水(100ml)之间分配；分离有机相，干燥并经蒸发除去挥发物。残留物经快速柱层析纯化，用10-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(2.16g)。NMR(CDCl3)：1.27(s，3H)，1.76(s，3H)，2.88-2.95(q，2H)，3.55(s，1H)，7.32(t，1H)，8.15(d，1H)，8.92(s，1H)；m/z：344。
方法28
(R)-N-[4-乙硫基-3-碘-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
在氩气氛下，向搅拌的(R)-N-[4-巯基-3-碘-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法29)(5.85g)的无水THF(40ml)的溶液中加入甲醇钠(0.44g)，接着加入乙基碘(0.65ml)，将该混合物回流加热1小时，使冷却至室温。加入乙酸乙酯(200ml)，用盐水(100ml)洗涤有机相并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经快速柱层析纯化，用5-30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为淡黄色固体的标题化合物(2.08g)。NMR(CDCl3)：1.36(t，3H)，1.75(s，3H)，2.92-2.99(q，2H)，7.15(d，1H)，8.34(d，1H)，8.89(s，1H)；m/z：452。
方法29
(R)-N-[4-巯基-3-碘-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
向冷却至0℃的三苯膦(6.41g)的DCM(35ml)和DMF(0.30ml)的搅拌溶液中加入(R)-N-[4-氯代磺酰基-3-碘-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法30)(4.0g)的DCM(40ml)溶液。于室温下搅拌反应混合物45分钟，加入HCl(50ml，2M)并继续搅拌30分钟。干燥有机相，经蒸发除去挥发物。加入乙醚(70ml)，过滤该悬浮液。蒸发滤液，得到为棕色泡沫物的标题化合物(5.85g)。M/z：424。
方法30
(R)-N-[4-氯代磺酰基-3-碘-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
于0℃，将(R)-N-[3-碘-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法31)(4.92g)分批加入到氯代磺酸(18ml)中。将该反应混合物加热至80℃4小时，使冷却至室温并倾入到冰水(200g)中。将该混合物提取到DCM(2×250ml)中，用盐水(300ml)洗涤有机相并干燥。经蒸发除去挥发物，得到为棕色胶状物的标题化合物(4.8g)。NMR(CDCl3)：1.78(s，3H)，3.59(s，1H)，8.23(d，1H)，8.74(d，1H)，9.53(s，1H)；m/z：490。
方法31
(R)-N-[3-碘-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
向冷却的(R)-N-[3-氨基-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法32)(12.5g)的浓硫酸(25ml)和水(70ml)的溶液中滴加亚硝酸钠(3.15g)的水(70ml)溶液。搅拌反应混合物10分钟，于室温下搅拌1小时。小心加入碘化钾(22.2g)的水(70ml)溶液，将该混合物加热至100℃2.5小时。使该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(500ml)，用盐水(300ml)洗涤有机相并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经快速柱层析纯化，用5-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为乳状固体的标题化合物(13.5g)。NMR(CDCl3)：1.76(s，3H)，3.63(s，1H)，7.05(t，1H)，7.68(d，1H)，8.36(d，1H)，8.97(brs，1H)；m/z：392。
方法32
(R)-N-[3-氨基-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
在氢气氛下，向(R)-N-[3-硝基-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法3)(14.3g)的乙酸乙酯(250ml)的搅拌溶液中加入10％披钯碳(1.6g)。于室温下搅拌反应混合物过夜；使该混合物通过硅藻土垫过滤，经蒸发除去挥发物，得到为棕色固体的标题化合物(13g)。NMR(CDCl3)：1.75(s，3H)，4.00(s，1H)，4.10(brs，2H)，6.61(d，1H)，7.08(t，1H)，7.72(d，1H)，8.77(brs，1H)；m/z：281。
方法33
(R)-N-[4-甲硫基-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
在氩气氛下，将(R)-N-(4-碘代-2，3-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法4)(5.17g，12.08mmol)溶于DMA(30ml)中，并在搅拌下于155℃加热6小时，同时加入甲硫醇钠(1.1g，1.3eq)和氯化亚铜(670mg)。使反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水猝灭反应。使该反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯/水充分洗涤。用水，接着用盐水洗涤有机层，然后干燥并蒸发至干。残留物经Mega Bond Elut柱层析，用2-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到的产物用10％乙醚/己烷研磨，得到为乳状固体的标题化合物(2.97g)。NMR：1.6(s，3H)，2.5(s，3H)，7.3(d，1H)，7.8(d，1H)；m/z：346。
方法34
(R)-N-[4-(2-羟基丁硫基)-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将甲醇钠(0.075g)加入(R)-N-[2，3-二氯-4-巯基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法35)(0.44g)的无水THF(10ml)的搅拌溶液中。于室温下搅拌该反应混合物5分钟，加入1，2-环氧丁烷(0.11ml)。将该混合物回流加热2小时，使冷却至室温。加入乙酸乙酯(150ml)，用盐水(100ml)洗涤该混合物并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经20g硅胶Mega Bond Elut柱纯化，用1-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为橙色固体的标题化合物(0.259g)。NMR：0.88(t，3H)，1.35-1.49(m，1H)，1.58(s，3H)，2.97-3.08(m，1H)，3.53-3.62(m，1H)，5.00(d，1H)，7.42(d，1H)，7.77(d，1H)，9.79(brs，1H)；m/z：404。
方法35
(R)-N-[2，3-二氯-4-巯基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
在氩气氛下，将三异丙基硅烷硫醇(2.0ml)加入到冷却至0℃的氢化钠(0.37g，60％的矿物油分散液)在无水THF(30ml)中的搅拌悬浮液中。在此温度下20分钟后，将该反应混合物加入到搅拌的(R)-N-[4-碘-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法4)(4.0g)和四(三苯膦)合钯(O)(0.86g)的无水甲苯(40ml)的悬浮液中。将该混合物加热至85℃5小时，加入DMF(10ml)，得到一澄清溶液。继续加热另外17小时。使该混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯(200ml)，用盐水(3×100ml)洗涤该混合物并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经快速层析纯化，用1-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为橙色固体的标题化合物(0.448g)。NMR：1.58(s，3H)，7.55(d，1H)，7.66(d，1H)，7.73(s，1H)，9.80(s，1H)；m/z：332。
方法36
(R)-N-[2，3-二氯-4-{4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯硫基}苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
用硫化钠(403mg)的水(2ml)溶液处理(R)-N-[2，3-二氯-4-氰硫基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法39)(0.5g)的DMF溶液，将该混合物于50℃加热1小时。然后用N，N-二甲基氨基甲酰基-4-碘代苯(0.455g)的DMF(5ml)溶液和氧化亚铜(0.121g)先后处理该反应混合物。在氩气氛下，将该反应化合物于150℃加热4.5小时。用水(100ml)猝灭反应混合物，加入DCM(100ml)，通过硅藻土过滤该混合物。分离水层，用DCM(3×50ml)洗涤。合并有机提取物并干燥。经蒸发除去挥发物，产物经Mega Bond Elut柱(20g硅胶)层析纯化，用0-5％甲醇/DCM洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.53g)80％。NMR：1.60(s，3H)，2.95(d，6H)，7.30(d，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.85(s，1H)，7.90(d，1H)，9.90(s，1H)；m/z：479。
方法37-38
按照方法36的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
  方法 化合物 NMR m/z SM
  37 (R)-N-{2-氟-3-氯-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯硫基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.6(s，3H)，2.8-3.0(brd，6H)，7.2(d，2H)，7.4(dd，2H)，7.6(dd，1H)，7.8(d，1H)，7.95(s，1H)，9.90(s，1H) 463 方法13
  38 2，3-二氟-4-[4-(N，N-二甲基 (CDCl3)2.90-3.15(m，6H)，4.05 309 方法
氨基甲酰基)苯硫基]苯基苯胺 (brs，2H)，6.55(td，1H)，7.15(d，2H)，7.25(d，3H) (M+H)+ 42
方法39
(R)-N-[2，3-二氯-4-氰硫基苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
用无水DMF(1滴)处理(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(方法25)(1g)在DCM中的悬浮液。用15分钟滴加草酰氯(1.15ml)的DCM溶液。在氩气氛下，将该混合物搅拌过夜。经蒸发除去挥发物，使残留物再溶于DCM(20ml)中。用15分钟通过加入该溶液来处理2，3-二氯-4-氰硫基苯胺(方法40)(1.37g)和二叔丁基吡啶(1.55ml)的DCM溶液。在氩气氛下，于室温搅拌该反应物过夜。经蒸发除去挥发物，残留物经Mega Bond Elut柱(20g硅胶)层析纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.08g，48％)。NMR(CDCl3)：1.65(s，3H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d，1H)，9.95(s，1H)，1.65(s，3H)；m/z：357。
方法40
2，3-二氯-4-氰硫基苯胺
向冷却(0-5℃)的2，3-二氯苯胺(2g)和硫氰酸钠(3g)的甲醇(30ml)溶液中加入溴(2g)在用溴化钠饱和的甲醇(10ml)中的溶液。搅拌该溶液1小时。将该反应混合物倾入水(200ml)中，用碳酸钠中和至pH8。过滤收集该固体，干燥得到为白色固体的标题化合物(2.38g，88％)。NMR：6.35(s，2H)，6.81(d，1H)，7.55(d，1H)；m/z(EI+)：218。
方法41-42
按照方法40的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
  方法 化合物 NMR m/z(M+)
  41 2-氟-3-氯-4-氰硫基苯胺 6.2(s，2H)，6.8(dd，1H)，7.4(dd，1H) 202
  42 2，3-二氟-4-氰硫基苯胺 6.00(brs，2H)，6.50(td，1H)，6.85(td，1H) 186
方法43
(R)-N-(2-甲基-3-氟-4-[4-氟代苯基]硫基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
向(R)-N-(2-甲基-3-氟-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法45)(782mg)在DMF(6ml)的溶液中加入4-氟代苯硫酚(0.32ml)和氧化亚铜(143mg)。在氩气氛下，将该混合物加热至150℃4.5小时。经蒸发除去所有的挥发物，使残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中。将其通过硅藻土过滤，经蒸发除去挥发物，残留物经硅胶层析纯化，用15％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到为固体的标题化合物(544mg)。NMR：1.57(s，3H)，2.06(s，3H)，7.15(t，1H)，7.26(m，3H)，7.39(m，2H)，7.52(brs，1H)，9.78(brs，1H)；m/z：390。
方法44
按照方法43的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
  方法 化合物 NMR m/z SM
  44 (R)-N-(2-甲基-3-氯-4-[4-氟代苯基]硫基-苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.56(s，3H)，2.20(s，3H)，6.79(d，1H)，7.17(d，1H)，7.33(t，2H)，7.42(brs，1H)，7.52(m，2H)，9.85(brs，1H) 406 方法46
方法45
(R)-N-(2-甲基-3-氟-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将草酰氯(0.7ml)加入到(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(方法25)(1.26g)在含有DMF(3滴)的DCM(40ml)中的搅拌悬浮液中。于室温下将该混合物搅拌4小时，加入2，6-二叔丁基吡啶(2.25ml)和4-碘-3-氟-2-甲基苯胺(方法48)(1.368g)。于室温下将得到的混合物搅拌72小时。经蒸发除去挥发物，残留物经硅胶层析纯化，用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为固体的标题化合物(1.668g)。NMR：1.56(s，3H)，2.08(s，3H)，7.03(d，1H)，7.66(t，1H)；m/z：390。
方法46-47
按照方法45的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
  方法 化合物 NMR m/z SM
  46 (R)-N-(2-甲基-3-氯-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.59(s，3H)，2.28(s，3H)，7.04(d，1H)，7.45(brs，1H)，7.80(d，1H)，9.90(brs，1H) 405 方法50
  47 (R)-N-(2-甲基-3-溴-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.58(s，3H)，2.32(s，3H)，7.06(d，1H)，7.44(brs，1H)，7.81(d，1H)，9.89(brs，1H) 450 方法51
方法48
4-碘-3-氟-2-甲基苯胺
将一氯化碘(0.5ml)加入到3-氟-2-甲基苯胺(1.25g)的冰醋酸(15ml)溶液中。于70℃搅拌该混合物2小时。使该混合物冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠溶液(50ml)。用乙酸乙酯(2×100ml)提取该溶液，合并提取物，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为固体的标题化合物(1.53g)。NMR：1.98(s，3H)，5.32(s，2H)，6.30(d，1H)，7.20(t，1H)；m/z：250。
方法49-51
按照方法48的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
    方法 化合物 NMR m/z
    491 2，3-二氯-4-碘代苯胺 5.8(s，2H)，6.6(d，1H)，7.5(d，1H) 286
    50 4-碘-3-氯-2-甲基苯胺 2.18(s，3H)，5.31(s，2H)，6.20(d，1H)，7.34(d，1H) 266
    51  4-碘-3-溴-2-甲基苯胺 2.25(s，3H)，5.32(s，2H)，6.44(d，1H)，7.37(d，1H) 311(M+)
1层析溶剂：0-15％乙酸乙酯/己烷。得到深色稠的液体，用己烷研磨后固化。
方法52
(R)-N-(2-甲基-3-氟-4-[4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基]硫基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将4-(N，N-二甲基氨基甲酰基]苯硫酚(方法53)(751mg)、(R)-N-(2-甲基-3-氟-4-碘-苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法45)(1.433g)和氧化亚铜(250mg)在DMF(10ml)中混合。于150℃、氩气氛下，搅拌该混合物4.5小时。使混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)，通过硅藻土过滤得到的悬浮液，然后经蒸发除去所有的挥发物。残留物经层析纯化，用1-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(1.02g)。NMR：1.60(s，3H)，2.12(s，3H)，2.97(brs，6H)，7.20(d，2H)，7.37(m，4H)，9.81(brs，1H)；m/z：443。
方法53
4-[N，N-二甲基氨基甲酰基]苯硫酚
将五氧化二磷(923mg)加入到4-巯基苯甲酸(2000mg)的DMF(10ml)溶液中。于150℃、氩气氛下搅拌该混合物16小时。使混合物冷却，然后加入乙酸乙酯(150ml)。用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤该溶液并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经硅胶层析纯化，用2.5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到两种样品。将一种含硫酚和二硫化物的样品经硅胶层析纯化，用1-2.5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到为固体的标题化合物(760mg)。NMR：2.94(s，6H)，5.63(s，1H)，7.30(m，4H)；m/z：180。
方法54
(R)-N-[4-(2-羟基乙硫基)-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将(R)-N-[4-碘-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法4)(1.22g)加入到2-巯基乙醇(0.26ml)、甲醇钠(0.20g)和氯化铜(I)(0.11g)在喹啉(3ml)和吡啶(1ml)中的脱氧溶液中。在氩气氛下，将该混合物加热至190℃18小时。使混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(200ml)。用盐酸(10％v/v，2×250ml)、盐水(200ml)洗涤该混合物并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经50g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用5-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为橙色固体的标题化合物。NMR：1.59(s，3H)，3.15(t，2H)，3.60-3.66(m，2H)，4.98(t，1H)，7.43(d，1H)，7.80(d，1H)，9.78(brs，1H)；m/z：376。
方法59
(R)-N-[4-乙磺酰基-3-(4-羧基苯硫基)-2-氯代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
根据实施例48的方法，用4-巯基苯甲酸(1.5eq)和甲醇钠替代甲硫醇钠，制备为棕色泡沫物的标题化合物，得率77％。NMR：1.13(t，3H)，1.61(s，3H)，3.49-3.56(q，2H)，7.15(d，2H)，8.20(d，1H)，8.56(d，1H)，9.99(brs，1H)，12.9(brs，1H)；m/z：510。
方法60-62
按照实施例9的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
  方法 化合物 NMR m/z SM
  60 (R)-N-(2-甲基-3-氯-4-[4-羧基苯基磺酰基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.56(s，3H)，2.17(s，3H)，7.73(d，1H)，7.90(d，2H)，8.10(d，2H)，8.20(d，1H)，10.10(brs，1H) 464 方法63
  61 (R)-N-(2-甲基-3-溴-4-[4-羧基苯基磺酰基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.57(s，3H)，2.24(s，3H)，7.63(brs，1H)，7.76(d，1H)，7.96(d，2H)，8.10(d，2H)，8.26(d，1H)，10.08(s，1H) 510 方法64
  62 (R)-N-(2-氯-3-硝基-4-[4-羧基苯基磺酰基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.59(s，3H)，8.00(d，2H)，8.15(d，2H)，8.34(d，1H)，8.45(d，1H) 495 方法65
方法63
(R)-N-(2-甲基-3-氯-4-[4-羧基苯硫基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将4-巯基苯甲酸(308mg)加入到氧化铜(I)(93mg)和(R)-N-(2-甲基-3-氯-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法46)(530mg)在DMF(5ml)中的悬浮液中。在氩气氛下，将该混合物加热至150℃4.5小时。使该混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)，通过硅藻土过滤得到的悬浮液，经蒸发除去挥发物。残留物经层析纯化，用5-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(504mg)。NMR：1.58(s，3H)，2.26(s，3H)，7.34(m，4H)，7.51(brs，1H)，7.92(brs，2H)，9.94(s，1H)，13.00(brs，1H)；m/z：432。
方法64-65
按照方法63的步骤，用合适的原料制备下列化合物。
  方法 化合物 NMR m/z SM
  64 (R)-N-(2-甲基-3-溴-4-[4-羧基苯硫基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.56(s，3H)，2.28(s，3H)，7.24-7.36(m，4H)，7.45(brs，1H)，7.91(m，2H)，9.91(brs，1H)，12.92(brs，1H) 476 方法47
  65 (R)-N-(2-氯-3-硝基-4-[4-羧基苯硫基]苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺 1.60(s，3H)，7.31(d，2H)，7.70(d，1H)，7.89(d，2H)，8.10(d，1H) 463 方法68
方法66
(R)-N-[4-(4-羧基苯基磺酰基)-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
搅拌下，使(R)-N-[4-(4-羧基苯硫基)-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法67)(3.83g，8.45mmol)悬浮于冰醋酸(55ml)中。加入过氧化氢(19ml)。搅拌下，将该混合物加热至95℃3小时，使冷却至室温。将该混合物蒸发至干，得到乳状固体，将其用己烷研磨。过滤该固体并洗涤，得到为乳状固体的标题化合物(3.97g)。NMR：1.6(s，3H)，8.0(d，2H)，8.1(d，2H)，8.4(q，2H)，9.9(s，1H)；m/z：484。
方法67
(R)-N-[4-(4-羧基苯硫基)-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
在氩气氛下，将(R)-N-[4-碘-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法4)(4.58g，10.7mmol)与4-巯基苯甲酸(2.31g，14.98mmol)和氧化亚铜(765mg)一起在DMF(30ml)中边搅拌边加热4小时，使其冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯/水洗涤。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发至干。得到的固体经Mega Bond Elut柱纯化，用5-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为淡粉红色固体的标题化合物(4.0g)。NMR：1.6(s，3H)，7.3(d，2H)，7.5(d，1H)，7.9(m，3H)，8.0(d，1H)，9.9(s，1H)，1 3.0(s，1H)；m/z：452。
方法68
(R)-N-(2-氯-3-硝基-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将2M盐酸(2.5ml)加入到(R)-N-(2-氯-3-硝基-4-碘代苯基)-2-三甲基甲硅烷氧基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法69)(1150mg)的甲醇(25ml)溶液中，于室温下搅拌该反应混合物4小时。经蒸发除去挥发物，使残留物在乙酸乙酯(150ml)和水(75ml)之间分配。分离有机相，用盐水(75ml)洗涤并干燥。经蒸发除去挥发物，得到标题化合物(943mg)。NMR：1.58(s，3H)，7.70(d，1H)，8.00(d，1H)；m/z：437。
实施例69
(R)-N-(2-氯-3-硝基-4-碘代苯基)-2-三甲基甲硅烷氧基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将4-碘代-3-硝基-2-氯代苯胺(方法70)(1269mg)和2，6-二叔丁基吡啶(1.5ml)加入到(S)-3，3，3-三氟-2-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙酰氯(如在J.Med.Chem.，1999，42，2741-2746中所述，从(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(方法25)制备)(6mmol)的DCM(40ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌3天。经蒸发除去挥发物，残留物经层析纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(1160mg)。NMR：0.27(s，9H)，1.70(s，3H)，7.70(d，1H)，8.05(d，1H)，9.72(brs，1H)；m/z：509。
方法70
4-碘-3-硝基-2-氯代苯胺
将一氯化碘(1.25ml)加入到3-硝基-2-氯代苯胺(4265mg)的冰醋酸(40ml)溶液中。于70℃搅拌该混合物4小时。使该混合物冷却至室温后，加入饱和亚硫酸钠溶液(100ml)。用乙酸乙酯(200ml)提取该溶液，经蒸发除去挥发物，使残留物再溶于乙酸乙酯(150ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(75ml)、盐水(75ml)洗涤并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经层析纯化，用5-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物和原料的混合物(1.933g)(比例1∶1.75)。将一氯化碘(0.28ml)加入到该混合物(1919mg)的冰醋酸(10ml)溶液中。于70℃搅拌该混合物4小时。使该混合物冷却至室温后，加入饱和亚硫酸钠溶液(50ml)。用乙酸乙酯(100ml)提取该溶液，经蒸发除去挥发物，使残留物在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。分离有机相，用盐水(50ml)洗涤并干燥。经蒸发除去挥发物，残留物经层析纯化，用5-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为固体的标题化合物(1286mg)。NMR：6.19(s，2H)，6.73(d，1H)，7.50(d，1H)；m/z：297。
实施例71
(R)-N-[4-{2-硝基吡啶-6-基磺酰基}-2，3-二氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将(R)-N-[2，3-二氯-4-(氯代磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(2g，5mmol)(方法73)、亚硫酸钠(1.25g)和碳酸氢钠(1.05g)在水(10ml)中的混合物于75℃搅拌1小时。将该溶液蒸发至干，得到白色固体。向其中加入2-氯-6-硝基吡啶(方法72；713mg)和DMF(15ml)。搅拌下，将该混合物于75℃加热4小时，然后使冷却至室温。使残留物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯提取含水层，合并有机层，用盐水洗涤，干燥，经蒸发除去挥发物。用Mega Bond Elut柱纯化，用0-40％乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂洗脱。得到为淡黄色泡沫物的标题化合物(250mg)。NMR：1.6(s，3H)，8.1(s，1H)，8.4(q，2H)，8.6(d，1H)，8.9(d，1H)，9.4(s，1H)；m/z：486。
方法72
2-氯-6-硝基吡啶
在氩气氛下，将氯化铜(II)(5.8g)和亚硝酸叔丁酯(6.1ml)在THF(150ml)中搅拌并加热至65℃。分次加入2-氨基-6-硝基吡啶(Shurko，O.P.，Mamaev，V.P.，Chem Heterocycl Comp，26，1990，147-52；5g，36mmol)。于65℃将该反应物搅拌1小时，然后使其冷却至室温。加入乙酸乙酯(200ml)，用2M HCl、水洗涤有机层并干燥。经蒸发除去挥发物，得到粘性的橙色固体，将其用己烷研磨，得到为棕色/橙色固体的标题化合物(3.4g)。NMR：7.8(d，1H)，8.6(d，1H)，9.2(s，1H)。
实施例73
(R)-N-[2，3-二氯-4-(氯代磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
用15分钟将(R)-N-{2，3-二氯苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(方法74)(5.0g，16.6mmol)分次加入到冷却(0℃)的氯代磺酸(5.3ml，81mmol)中，然后将该混合物加热至85℃4.5小时。在冰浴上冷却该反应混合物，然后缓慢倾入到搅拌的冰水混合物(60ml)中。用DCM(2×75ml)提取该混合物，用盐水洗涤DCM，干燥并蒸发。残留物经硅胶层析，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到为固体的标题化合物(3.0g，7.5mmol)。NMR(CDCl3)：1.8(s，3H)，3.4(s，1H)，8.15(d，1H)，8.65(d，1H)和9.55(brs，1H)；m/z：400。
方法74
(R)-N-{2，3-二氯苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
向2，3-二氯苯胺(6.85g，42.5mmol)和吡啶(5.1ml，75mmol)在DCM(100ml)的搅拌溶液中加入(S)-3，3，3-三氟-2-三甲基甲硅烷氧基-2-甲基丙酰氯(如在J.Med.Chem.，1999，42，2741-2746中所述，从(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(方法25)制备)(12.2g，150mmol)的DCM(50ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌24小时，然后用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥并蒸发。使残留物溶于甲醇(50ml)中，用1M盐酸(25ml)处理，于室温下将该混合物搅拌18小时。蒸发甲醇，用乙酸乙酯(2×25ml)提取含水层，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤乙酸乙酯提取物，然后干燥并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用DCM作为洗脱剂，得到为固体的标题化合物(5.2g，17.3mmol)。NMR：1.6(s，3H)，7.4(dd，1H)，7.5(d，1H)，7.8(s，1H)，7.9(d，1H)，9.8(s，1H)；m/z：300。
方法75
2-氯-3-氟-4-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基硫基)硝基苯
通过实施例51的方法，由2-氯-3-氟-4-(4-羧基苯基-硫基)硝基苯(方法24)制备标题化合物。NMR：2.95(d，6H)，7.20(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.60(d，2H)，7.95(d，1H)；m/z(ES+)：355(M+H)+。
方法76
(R)-N-{2-氯-3-(4-羧基苯硫基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
根据实施例50的方法，用4-巯基苯甲酸处理(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(实施例18)，得到为白色固体的标题化合物(0.39g，25％)。NMR：1.60(s，3H)，2.90(s，3H)，3.00(s，3H)，7.55-7.65(m，4H)，7.90-7.95(m，4H)，8.05(s，1H)，8.55(d，1H)，8.65(d，1H)，9.95(s，1H)，10.60(s，1H)；m/z：629。
方法77
2-氟-3-(异丙硫基)-6-硝基苯胺
将2-丙硫醇钠(5.66g)加入到2，3-二氟-6-硝基苯胺(10.04g)的DMF(200ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(300ml)稀释，用盐水(500ml)洗涤。用乙酸乙酯(300ml)提取洗液。合并有机相，用盐水(500ml)洗涤，干燥并经蒸发除去挥发物，得到为固体的标题化合物(14.1g)。NMR：1.30(d，6H)，3.70(七重峰，1H)，6.70(dd，1H)，7.26(s，2H)，7.80(dd，1H)；m/z：229。
方法78
2-氯-3-氟-4-(异丙硫基)硝基苯
于65℃、氩气氛下，将2-氟-3-(异丙硫基)-6-硝基苯胺(方法77；14.0g)的乙腈(100ml)溶液加入到氯化铜(II)(8.95g)和亚硝酸叔丁酯(9.9ml)在乙腈(300ml)中的搅拌的混合物中，将该混合物搅拌2.5小时。使该反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(300ml)，用2M盐酸(2×200ml)、盐水(200ml)洗涤混合物并干燥。经蒸发除去挥发物，得到油状物。将其经硅胶层析纯化，用10-25％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(10.16g)。NMR：1.33(d，6H)，3.78(m，1H)，7.65(t，1H)，7.98(d，1H)；m/z：249(M+)。
方法79
2-氯-3-氟-4-(异丙硫基)苯胺
将三氯化铁六水合物(32.7g)的水(100ml)溶液加入到2-氯-3-氟-4-(异丙硫基)硝基苯(方法78；10.07g)和锌粉(26.36g)在DMF(100ml)中的混合物中，将该混合物加热至100℃2小时，然后冷却至室温。然后，用乙酸乙酯(500ml)稀释之，通过硅藻土过滤，用盐水(4×250ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过蒸发除去挥发物，留下油状物。将其经硅胶层析纯化，用10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为固体的标题化合物(5.29g)。NMR：1.11(d，6H)，3.10(七重峰，1H)，5.92(s，2H)，6.57(d，1H)，7.11(t，1H)；m/z：219(M+)。
方法80
(2R)-N-[2-氯-3-氟-4-(异丙硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲(5.73g)加入到(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(方法25；4.424g)的DCM(75ml)溶液中，于室温下将该混合物搅拌16小时。滤去固体，用DCM(20ml)洗涤。合并有机溶液，在冰浴上冷却，加入草酰氯(2.7ml)和DMF(cat)。然后将该溶液温热至室温并搅拌24小时。经蒸发除去挥发物，使残留物溶于DCM(50ml)中，并加入到2-氯-3-氟-4-(异丙硫基)苯胺(方法79；5.105g)和三乙胺(11.7ml)的DCM(50ml)冰浴冷却的混合物中。将该混合物温热至室温并搅拌18小时。经蒸发除去挥发物，留下油状物。将其经硅胶层析纯化，用10-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到一固体。使其溶于无水THF(15ml)中并冷却至-78℃。加入1M氟化四丁基铵(3.6ml)，在氩气氛下，于-78℃搅拌该混合物45分钟。然后使其温热至室温并搅拌另外30分钟。加入2M盐酸(50ml)，用乙酸乙酯(100ml)提取该混合物。用盐水(50ml)洗涤提取物，干燥、经蒸发除去挥发物，得到为固体的标题化合物(1.23g)。NMR：1.21(d，6H)，1.58(s，3H)，3.45(m，1H)，7.50(t，1H)，7.79(d，1H)，7.84(s，1H)，9.79(s，1H)；m/z：358.35。
方法81
2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]硝基苯
搅拌下，使2-氯-3-氟-4-(4-羧基苯硫基)硝基苯(方法24；5.5g，16.8mmol)悬浮于DCM(100ml)中，加入草酰氯(3.22ml)。加入几滴DMF以开始反应，将其搅拌过夜。将该混合物蒸发至干，然后再溶于DCM(20ml)中。使N-乙基-N-甲胺(0.46ml，5.28mmol)溶于DCM(1ml)中，搅拌下，向其中加入一些上面的酰氯溶液(2.4mmol)。将该溶液搅拌过夜，然后用水、盐水洗涤，通过倾入到Chem Elut柱上干燥，用乙酸乙酯洗脱。将得到的溶液蒸发至干，然后经Mega Bond Elut柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱，得到标题化合物(680mg)。NMR：1.1(s，3H)，2.9(d，3H)，3.2(s，1H)，3.4(s，1H)，7.2(m，1H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，8.0(m，1H)；m/z：369。
方法82
2-氯-3-氟-4-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]硝基苯
将乙胺溶液(2M在无水乙醇中；2.65ml)置于含DCM(1ml)的反应容器中。向其中加入一份如实施例81制备的酰氯溶液(2.4mmol)。将该溶液搅拌过夜，然后用水、盐水洗涤，通过倾入到Chem Elut柱上干燥，用乙酸乙酯洗脱。将该溶液蒸发至干，然后经Mega Bond Elut柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱，得到标题化合物(380mg)。NMR：1.1(t，3H)，3.2(m，2H)，7.1(t，1H)，7.6(d，2H)，7.9(m，2H)，8.6(s，1H)。
方法83
2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]苯胺
搅拌下，将2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]硝基苯(方法81；650mg，1.76mmol)与铁粉(1.06g)、乙醇(1.2ml)、水(0.5ml)和2滴浓盐酸一起于75℃加热45分钟。然后使该混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液使呈碱性，加入乙酸乙酯。通过硅藻土床过滤反应混合物，用水和乙酸乙酯充分洗涤。合并有机层并用水洗涤，干燥、过滤并蒸发至干，得到为淡黄色胶状物的标题化合物(600mg)。NMR：1.0(s，3H)，2.8(s，3H)，3.2(d，2H)，6.2(s，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，3H)。
方法84
2-氯-3-氟-4-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]苯胺
搅拌下，将2-氯-3-氟-4-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]硝基苯(方法82；360mg，1.02mmol)、铁粉(617mg)、乙醇(0.68ml)、水(0.28ml)和1滴浓盐酸于75℃加热45分钟。使该混合物冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠溶液使呈碱性。加入乙酸乙酯并将该溶液倾入到Chem Elut柱上，用乙酸乙酯洗脱，得到为淡黄色粘性固体的标题化合物(260mg)。NMR：1.1(t，3H)，3.2(q，2H)，6.1(s，1H)，7.0(q，2H)，7.2(q，1H)，7.7(t，2H)，8.3(d，1H)。
方法85
(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
将2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]苯胺(方法83；580mg，1.7mmol)溶于DCM(6ml)中，加入吡啶(0.28ml)。使(S)-3，3，3-三氟-2-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙酰氯(如在J.Med Chem.，1999，42，2741-2746中所述，从(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(方法25)制备)(508mg)溶于DCM(1ml)中并加入到所述苯胺中。将该溶液搅拌4小时，然后用HCl(2M)洗涤以除去过量的吡啶。将有机层蒸发至干，使溶于甲醇(17ml)中，加入HCl(2M，1.7ml)。于室温下将该溶液搅拌过夜。除去甲醇，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯提取水层两次，合并有机层，用水和盐水洗涤，通过倾入到Chem Elut柱上干燥，用乙酸乙酯洗脱。将得到的溶液蒸发至干，经Bond Elut柱层析纯化，用5-65％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(390mg)。NMR：1.0(s，3H)，1.6(3，3H)，2.8(s，3H)，3.2(d，2H)，7.2(d，2H)，7.3(d，2H)，7.6(t，1H)，7.9(s，1H)，9.9(s，1H)；m/z：477。
方法86
(R)-N-{2-氯-3-氟-4-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺
根据方法85的步骤，使2-氯-3-氟-4-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯硫基]苯胺(方法84)与(S)-3，3，3-三氟-2-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙酰氯反应，得到为黄色胶状物的标题化合物。M/z 463。
方法85
以下说明用于人的治疗或预防用途的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯(此后指化合物X)的代表性的药物剂型：
(a)：片剂I mg/片
化合物X 100
乳糖Ph.Eur 182.75
交联羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)：片剂II mg/片
化合物X 50
乳糖Ph.Eur 223.75
交联羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)：片剂III  mg/片
化合物X  1.0
乳糖Ph.Eur  93.25
交联羧甲基纤维素钠  4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  0.75
硬脂酸镁  1.0
(d)：胶囊 mg/胶囊
化合物X  10
乳糖Ph.Eur  488.5
硬脂酸镁 1.5
 (e)：注射液I  (50mg/ml)
 化合物X  5.0％w/v
 1M氢氧化钠溶液  15.0％v/v
 0.1M盐酸  (调节pH至7.6)
 聚乙二醇400  4.5％w/v
 注射用水  至100％
(f)：注射液II  10mg/ml
化合物X  1.0％w/v
磷酸钠BP  3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液  15.0％v/v
注射用水  至100％
(g)：注射液III (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X  0.1％w/v
磷酸钠BP  2.26％w/v
柠檬酸  0.38％w/v
聚乙二醇400  3.5％w/v
注射用水  至100％
注：
通过药学领域熟知的常规方法可获得以上制剂。通过常规方法，例如，提供乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣物可对片剂(a)-(c)包肠衣。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，
Figure C008152440002C1
其中：
n为1或2；
R1为氯、氟或甲基；
R2选自下面三组中的一个基团：
i)卤代基、硝基、羟基或氨基；
ii)-X1-R5，其中X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-或-NR6CO-；其中R6为氢；和R5选自由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基或苯基C1-6烷基；
iii)氮-连接的4-8元杂环基，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可由选自G的基团任选取代；
R3为由一个或更多个A任选取代的C1-6烷基、由一个或更多个D任选取代的苯基或在环碳上由一个或更多个D任选取代的、含有1-2个氮原子的碳连接的6元杂芳基环；
A选自羟基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基；
D选自：
i)-Xa-Rc，其中Xa为-NRd-或-CONRd-；其中Rd为氢或C1-4烷基；Rc选自氢或由一个或更多个羟基任选取代的C1-6烷基；
iv)卤代基；和
v)-Xc-Rf，其中Xc为-C(O)-和Rf为在环碳上由一个或更多个羟基任选取代的氮连接的4-8元杂环基；
G为C1-6链烷酰基；和
R4为氢。
2.一种权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中n为2。
3.一种权利要求1或2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2为氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲氧基、乙酰基氨基、羟基、任选由羟基取代的C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、任选由羟基、甲氧基、二甲基氨基或氨基甲酰基取代的N-(C1-4烷基)氨基、吗啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、苄基氨基、苯氧基、任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代的苯基硫基或任选由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代的苯基亚硫酰基。
4.一种权利要求1或2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R3为甲基、任选由羟基取代的乙基、异丙基、任选由羟基取代的丁基、任选由卤代基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、任选由羟基取代的乙基氨基、甲磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、吗啉基羰基或任选由羟基取代的吡咯烷基羰基取代的苯基或任选由氨基取代的碳连接的吡啶基。
5.一种权利要求1的式(I)的化合物，它选自：
(R)-N-[2-氯-3-(1-氧硫代吗啉基)-4-(乙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-3-(1-氧硫代吗啉基)-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)-4-(甲磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代吗啉基)-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-乙基磺酰基-3-甲硫基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-(4-甲磺酰基-3-甲硫基-2-氯代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-{2-氯-3-[1-(4-乙酰基)哌嗪基]-4-(甲磺酰基)苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-3-吗啉基-4-(甲磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；和
(R)-N-[2-氯-3-吗啉基-4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
6.一种制备权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法包括：
(a)使保护的式(II)化合物去保护：
其中Pg为醇保护基团；
(b)氧化式(III)化合物：
Figure C008152440005C2
(c)使式(IV)化合物：
Figure C008152440005C3
与式(V)的酸偶合：
其中X是OH；或
(d)使式(IV)的苯胺与式(V)的活化的酸衍生物偶合；
其中上式中的变化基团，除非额外说明，俱具有如对式(I)化合物中的变化基团所下的定义；
其后非必要地：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；或
iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
7.一种药用组合物，它包含权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
8.一种权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗由丙酮酸脱氢酶介导的糖尿病、外周血管疾病、心力衰竭和一些心肌疾病、心肌缺血、大脑局部缺血和再灌注、肌无力、高脂血症、阿尔茨海默氏病和/或动脉粥样硬化的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述药物用于治疗由丙酮酸脱氢酶介导的糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血。
10.权利要求8的用途，其中所述外周血管疾病是间歇性跛行。
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