CN1293666A - 苯硫酰胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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J·N·布尔罗斯
D·S·克拉克
T·诺瓦卡
P·R·O·怀塔莫雷
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Abstract

描述了式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯,其中:环X为苯基或含一个或两个环氮的6元杂芳环基。其中所述氮可选地氧化形成N－氧化物;R1和R2为文中定义的取代基;R3和R4为本文定义的取代基,为烷基或卤代烷基,或一起形成环烷基或卤代杂环基环;R5为文中定义的取代基;Y－Z为文中定义的连接基团;所述化合物可用以产生温血动物如人类的PDH活性的提高。描述了药用组合物、式(Ⅰ)化合物的制备方法。

Description

苯磺酰胺衍生物及其作为药物的用途
本发明涉及升高丙酮酸脱氢酶(PDH)活性的化合物、其制备方法、含其作为活性组分的药用组合物、治疗与PDH活性降低有关的疾病状态的方法，涉及其作为药物的用途及其在生产用于提高温血动物如人类的PDH活性的药物中的用途。
在组织中，三磷酸腺苷(ATP)提供用于复杂分子合成的能量，在肌肉中提供用于收缩的能量。ATP由高能物如葡萄糖或长链游离脂肪酸的分解而产生。在诸如肌肉的氧化组织中，大多数ATP由进入柠檬酸循环的乙酰CoA产生，因此乙酰CoA的供应是氧化组织中ATP产生的关键决定因素。乙酰CoA或者通过脂肪酸的β-氧化产生，或者由于通过糖酵解途径的葡萄糖代谢而产生。控制由葡萄糖生成乙酰CoA的速率的关键的调节酶是催化丙酮酸氧化为乙酰CoA和二氧化碳、同时将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH的PDH。
在诸如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的疾病状态中，增加脂质氧化的同时伴随葡萄糖利用的降低，这导致高血糖。在IDDM和NIDDM两者中葡萄糖利用的降低与PDH活性降低有关。另外，PDH活性降低的进一步的后果可能是丙酮酸浓度的增加导致作为肝糖异生底物的乳酸的生物利用度增加。预期增加PDH活性除减小肝葡萄糖输出外，还可以提高葡萄糖氧化速率，因此增加总葡萄糖的利用是合理的。导致糖尿病的另一因素是胰岛素分泌受损，已经表明这与胰腺β细胞中PDH活性降低有关(在糖尿病的啮齿动物遗传模型中，Zhou等(1996)Diabetes 45：580-586)。
葡萄糖的氧化与脂肪酸氧化相比，每摩尔氧能够产生更多的ATP分子。在能量需求可能超过能量供应的病症诸如心肌局部缺血、间歇性跛行、脑局部缺血和再灌注中(Zaidan等，1998；J．Neurochem．70：233-241)，可以预期通过提高PDH活性移动适于葡萄糖代谢的底物利用的平衡，以提高维持ATP水平并因此维持功能的能力。
也可以预期，能够提高PDH活性的药物将有益于治疗表现出循环乳酸过量的病征诸如某些脓毒症病例。
已经表明，在动物中急性给予提高PDH活性的药物二氯乙酸(DCA)(Vary等，1988；Circ．Shock，24：3-18)后，在降低血糖方面具有预期的效应(Stacpoole等，1979；N．Engl．J．Med．298：526-530)，并且作为心肌局部缺血(Bersin和Stacpoole 1997；American Heart Journal，134：841-855)和乳酸血症(Stacpoole等，1983；N．Engl．J．Med．309：390-396)的治疗。
PDH是由多拷贝的数个亚基组成的线粒体内多酶复合体，包括完成丙酮酸转化为乙酰CoA所需的三种酶活性E1、E2和E3(Patel和Roche 1990；FASEB J．，4：3224-3233)。E1催化丙酮酸不可逆地去除CO2；E2形成乙酰CoA，而E3将NAD还原为NADH。两种额外的酶活性与该复合体有关：一种能够在三个丝氨酸残基上将E1磷酸化的特定的激酶和一种逆转磷酸化的松散结合的特异性的磷酸酶。三个丝氨酸残基中的单独一个磷酸化使得E1无活性。活性(去磷酸化)状态的PDH的比例由该激酶和磷酸酶活性之间的平衡决定。该激酶的活性在体内可以由代谢底物诸如NAD／NADH、CoA／乙酰CoA和二磷酸腺苷(ADP)／ATP的相对浓度以及丙酮酸本身的生物利用度而调节。
欧洲专利公开第625516号涉及能够松弛膀胱平滑肌并可以用于治疗尿失禁(urge incontinence)的化合物。我们意外地发现，本发明公开的也含有磺酰胺部分的化合物在提高PDH活性方面非常好，这是一种EP 625516中没有公开的特性。本发明基于下述意外的发现：某些化合物提高PDH活性，这是在治疗与葡萄糖利用失调的疾病状态诸如糖尿病、肥胖(Curto等，1997；Int．J．Obes．21：1137-1142)和乳酸血症方面有价值的特性。另外，可以预期所述化合物在正限制将高能底物供应给组织的疾病诸如外周血管疾病、(包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌病、肌无力、高脂血和动脉粥样硬化中具有实用性(Stacpoole等，1978；N．Engl．J．Med．298：526-530)。激活PDH的化合物也可以用于治疗早老性痴呆(AD)(J．Meural Transm(1998)105：855-870)。
因此，本发明涉及式(I)化合物：其中：环X为苯基或含有一个或两个环氮的6元杂环，其中所述氮可选地被氧化形成N-氧化物；R1和R2独立地如(a)或(b)中定义；R3和R4如(c)或(d)中定义；R5如(e)或(f)中定义；Y-Z如(g)或(h)中定义，其中：
(a)R1和R2中任一个各自独立地选自氢、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；
(b)R1和R2中任一个各自独立地选自：被一个或多个P(其中P如下文定义)取代的苯基；被一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基的基团取代且另外被选自P的一个或多个基团取代的苯基；未取代的吡啶基以外的杂环基，其中所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；被一个或多个Q任选取代的萘基；C4-6烷基；可选地用一个或多个Q取代的C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基；被一个或多个V(其中V如下文定义)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定义)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定义)，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成以下基团以外的杂环基：未取代的吗啉代、未取代的硫代吗啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基或未取代的咪唑基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；
(c)R3和R4中任一个各自独立地为可选地被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子取代的Ck烷基，其中k为1-3，前提是R3和R4不都是甲基；
或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成可选地被1至2m-2个氟原子取代的Cm环烷基环，其中m为3-5；
(d)R3和R4均为甲基；
(e)R5为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4链烯氧基或三氟甲硫基；
(f)R5为卤代、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C5-6烷基、卤代C5-6烷基、C5-6烷氧基、卤代C5-6烷氧基或C5-6链烯氧基；
(g)Y-Z为-NHC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亚乙烯基和亚乙链炔基；
(h)Y-Z为-NHC(S)-；
R6选自：C1-6烷基(可选地用一个或多个R8取代)；可选地用一个或多个R8取代的C3-6环烷基；杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基；可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R7为杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基；可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R8为三氟甲基、C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰基氧基、氨基、C1- 6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N- C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基C1-6烷氧基；
P选自用一个或多个R9取代的-C2-6烷基-M-、可选地用一个或多个R9取代的-C2-6链烯基-M-、可选地一个或多个R9取代的-C2-6链炔基-M-(前提是，在三个前述基团中，R9不是连接M的碳原子上的取代基)、R10-CH2-M-、R11-M-、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C5-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6链烷酰基氨基磺酰基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基羰基、C5-6烷氧基、C5-6链烯氧基、可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基和杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；
Q选自对P所定义的任一基团(value)，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基；
V选自对Q所定义的任一基团；可选地被一个或多个Q取代的苯基；可选地被一个或多个Q取代的萘基；杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个Q取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；或可选地被一个或多个Q取代的C3-6环烷基；
T选自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-，-C(O)-NH-，-NHC(O)-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-N(N-C1-6烷基)C(O)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-和-N(N-C1-6烷基)C(S)-；
M选自-O-、-N(R12)-、-C(O)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-SO2N(R12)C(O)-、-C(O)NHSO2-、-C(O)N(R12)SO2-或M为直接键合；
D选自C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、苯甲酰基、(杂环基)羰基、苯基磺酰基、(杂环基)磺酰基、苯基或碳连接的杂环基，并且其中任何C1-6烷基可选地用一个或多个R9取代，并且其中任何苯基或杂环基可选地在环碳上用选自R8的一个或多个基团取代，并且如果杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以可选地被选自E的基团取代；
E选自C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧基C1-6链烷酰基、苯基C1-6烷基、苯甲酰基、苯基C1-6链烷酰基、苯基C1-6烷氧羰基和苯磺酰基；
R9选自羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6链烷酰基氨基；杂环基，所述杂环基可选地在环碳上用一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
R10选自羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基氨基；杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R11为杂环基，所述杂环基可选地在环碳上用一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的C3-6环烷基或可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R12为氢或可选地用R13取代的C1-6烷基，前提是R13不是连接至M的氮原子的碳上的取代基；
R13为卤代、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基或甲酰基；
n为0-2；前提是：当R1和R2均如(a)中定义，R3和R4均如(c)中定义，R5如(e)中定义且环X为苯基时，则Y-Z必须为-NHC(S)-；及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，并且前提是：当R3和R4均为甲基，R5为氢、氟代或氯代，Y-Z为亚乙链炔基，X为苯基且R1和R2之一为氢，而另一个为嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)时，则所述-SO2-NR1R2部分不可以是Y-Z的邻位；并且前提是所述化合物不是：4-(3-羟基-3-甲基-1-丁链炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、N-{4-[N，N-双(仲丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺或N-{4-[N，N-双-(异丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链或支链烷基，但关于单个烷基诸如“丙基”仅特指直链形式。例如“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于诸如“丙基”的单个基团，仅特指直链形式，而对于诸如“异丙基”的单个支链烷基，仅特指支链形式。相似的约定应用于其它基团，例如“卤代C1-4烷基”包括1-氯乙基和2-氟乙基。术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。在诸如“任何C1-6烷基可以被一个或多个基团任选取代”的短语的情况下，为了避免疑问，应该理解这是指含有C1-6烷基的所有基团，例如如果该短语列于该段落中，则也涉及C1-6链烷酰基。
“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的、含有4-12个原子的单环或双环，其中所述原子中至少一个选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述杂环基可以为碳连接或氮连接的，其中-CH2-基团可以被-C(O)-任选取代，一个环氮原子可选地带有一个C1-6烷基，并形成季铵化合物，或一个环氮原子和／或硫原子可以被任选地氧化形成N-氧化物和／或S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适的基团为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊烷基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“其中所述氮可选地被氧化形成N-氧化物的含一个或两个环氮的6元杂芳环”为含6个原子的不饱和单环。实例为吡啶、嘧啶、吡嗪和吡啶-N-氧化物。
当R1和R2与连接它们的氮原子一起形成杂环基时，合适的基团为吗啉代、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、呲咯基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并咪唑基。尤其是吗啉代、吡啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基和高哌嗪基。
“C1-6链烷酰基氧基”的实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正和叔丁氧羰基、“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6链烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-4烷基硫烷基”的实例包括甲硫基和乙硫基。“C1-4烷基亚磺酰基”的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6链烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“C1-6烷基氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C1-6烷氧基C1- 6烷基”的实例包括甲氧基甲基和丙氧基乙基。“氨甲酰基C1-6烷基”的实例为氨甲酰基甲基和2-氨甲酰基乙基。“N-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基”的实例为N-(甲基)氨基羰基乙基和N-(乙基)氨基羰基丙基。“N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷基”的实例为N，N-(二甲基)氨基羰基乙基和N-(甲基)-N-(乙基)氨基羰基丙基。“C2-4链烯氧基”的实例为乙烯氧基和烯丙氧基。“C3-6环烷基”的实例为环丙基和环己基。“C2-6链烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6链炔基”的实例为乙链炔基、1-丙链炔基和2-丙链炔基。“卤代C1-4烷氧基”的实例为2-氟乙氧基和1-溴丙氧基。“C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基”的实例为N-(甲基)甲酰氨基和(N-丙基)乙酰氨基。“C1-6烷基磺酰氨基”的实例为甲基磺酰氨基和乙基磺酰氨基。“C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基”的实例为甲基磺酰基-(N-乙基)-氨基和乙基磺酰基(N-丁基)-氨基。“N-(C1-6烷基)氨基磺酰基”的实例为N-(甲基)氨基磺酰基和N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨基磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N-(C1-6烷基)2氨甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“苯基C1-6烷基”的实例为苄基和苯乙基。“苯基C1-6烷氧基”的实例为苄氧基和苯基乙氧基。“C1-6链烷酰基氨基磺酰基”的实例为乙酰基氨基磺酰基和丙酰基氨基磺酰基。“C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基磺酰基”的实例为乙酰基(N-甲基)氨基磺酰基和丙酰基(N-乙基)氨基磺酰基。“C1-6烷基磺酰氨基羰基”的实例为甲磺酰基氨基羰基和乙磺酰基氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基羰基”的实例为N-(甲基)甲磺酰氨基羰基和N-(甲基)乙磺酰氨基羰基。“C1-6烷氧基C1-6链烷酰基”的实例为甲氧基乙酰基和乙氧基丙酰基。“苯基C1-6链烷酰基”的实例为苯基乙酰基和苯基丙酰基。“(杂环基)羰基”的实例为吡啶-3-基羰基和嘧啶-2-基羰基。“(杂环基)C1-6链烷酰基”的实例为吡啶-3-基乙酰基和嘧啶-2-基丙酰基。“苯基C1-6烷氧羰基”的实例为苄氧羰基和苯基乙氧羰基。
本发明的另一方面提供如上描述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中：环X为苯基或含有一个或两个环氮的6元杂环，其中所述氮可选地被氧化形成N-氧化物；R1和R2独立地如(a)或(b)中定义；R3和R4如(c)或(d)中定义；R5如(e)或(f)中定义；Y-Z如(g)或(h)中定义，其中：
(a)R1和R2中任一个各自独立地选自氢、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；
(b)R1和R2中任一个各自独立地选自：被一个或多个P(其中P如下文定义)取代的苯基；未取代的吡啶基以外的杂环基，其中所述杂环基可选地被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代；被一个或多个Q任选取代的萘基；C4-6烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基；被一个或多个V(其中V如下文定义)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定义)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定义)，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成以下基团以外的杂环基：吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；
(c)R3和R4中任一个各自独立地为可选地被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子取代的Ck烷基，其中k为1-3，前提是R3和R4不都是甲基；
或R3和R4与接它们的氮原子一起形成可选地被1至2m-2个氟原子取代的Cm环烷基环，其中m为3-5；
(d)R3和R4均为甲基；
(e)R5为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4链烯氧基或三氟甲硫基；
(f)R5为卤代、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C5-6烷基、卤代C5-6烷基、C5-6烷氧基、卤代C5-6烷氧基或C5-6链烯氧基；
(g)Y-Z为-NHC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亚乙烯基和亚乙链炔基；
(h)Y-Z为-NHC(S)-；
R6选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、可选地被一个或多个R8取代的杂环基、可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R7为可选地被一个或多个R8取代的杂环基、可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R8为三氟甲基、C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
P选自R9-C2-6烷基-M-、R9-C2-6链烯基-M-、R9-C2-6链炔基-M-、R10-CH2-M-、R11-M-、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6链烷酰基、C5-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C5-6烷氧基、C5-6链烯氧基、可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基和可选地被一个或多个R8取代的杂环基；
Q选自对P所定义的任一基团，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基；
V选自对Q所定义的任一基团，可选地被一个或多个Q取代的苯基、可选地被一个或多个Q取代的萘基或可选地被一个或多个Q取代的杂环基；
T选自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-、-C(O)-NH-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-；
M选自O、-N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-C(O)NHSO2-或M为直接键合；
R9选自羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、可选地被一个或多个R8取代的杂环基、可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
R10选自羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、可选地被一个或多个R8取代的杂环基、可选地被一个或多个R8取代的苯基或可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R11为可选地被一个或多个R8取代的杂环基、可选地被一个或多个R8取代的苯基或可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R12为氢或C1-6烷基；
n为0-2；前提是：当R1和R2均如(a)中定义，R3和R4均如(c)中定义，R5如(e)中定义且环X为苯基时，则Y-Z必须为-NHC(S)-；前提是所述化合物不是4-(3-羟基-3-甲基-1-丁链炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、N-{4-[N，N-双-(仲丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺或N-{4-[N，N-双-(异丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。
本发明的再一方面提供如上描述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中：
环X为苯基或含有一个或两个环氮的6元杂环，其中所述氮可选地被氧化形成N-氧化物；
R1和R2中任一个各自独立地选自氢、C1-6烷基、可选地被一个或多个P取代的苯基；杂环基，所述吡啶基可选地在环碳上被一个或多个P取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D的基团取代；被一个或多个P取代的萘基；可选地用一个或多个P取代的C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基；被一个或多个V取代的C1-6烷基；R6T-和R7C1-6烷基T-，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个P取代，并且其中如果所述杂环基含有一个-NH-部分，则所述氮可以可选地被选自D的一个基团取代；
R3和R4中任一个独立地为可选地被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子取代的Ck烷基，其中k为1-3，
或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成可选地被1至2m-2个氟原子取代的Cm环烷基，其中m为3-5；
R5为卤代、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰磺酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧基烷氧羰基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C5-6烷基、卤代C5-6烷基、C5-6烷氧基、卤代C5-6烷氧基或C5-6链烯氧基；
Y-Z为-NHC(O)-、-NHC(S)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亚乙烯基和亚乙链炔基；
R6选自：C1-6烷基(可选地用一个或多个R8取代)；可选地用一个或多个R8取代的C3-6环烷基；杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有一个-NH-部分，则所述氮可选地被选自D的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基；可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R7为杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基；可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R8为三氟甲基、C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰基氧基、氨基、C1- 6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基C1-6烷氧基；
P选自用一个或多个R9取代的C2-6烷基-M-、可选地用一个或多个R9取代的C2-6链烯基-M-、可选地用一个或多个R9取代的C2-6链炔基-M-(前提是，在三个前述基团中，R9不是连接M的碳原子上的取代基)、R10-CH2-M-、R11-M-、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、硝基、羧基、羟基、卤代、氰基C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6链烷酰基氨基磺酰基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基和杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D的基团取代；
V选自对P所定义的任一基团；可选地被一个或多个P取代的苯基；可选地被一个或多个P取代的萘基；杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个P取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D的基团取代；或可选地被一个或多个P取代的C3-6环烷基；
T选自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-、-C(O)-NH-、-NHC(O)-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-N(N-C1-6烷基)C(O)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-和-N(N-C1-6烷基)C(S)-；
M选自-O-、-N(R12)-、-C(O)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-SO2N(R12)C(O)-、-C(O)NHSO2-、-C(O)N(R12)SO2-或M为直接键合；
D选自C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、苯甲酰基、(杂环基)羰基、苯基磺酰基、(杂环基)磺酰基、苯基或碳连接的杂环基，并且其中任何C1-6烷基可选地用一个或多个R9取代，并且其中任何苯基或杂环基可选地在环碳上用选自R8的一个或多个基团取代，并且如果杂环基含有-NH-部分，则所述氮可以可选地被选自E的基团取代；
E选自C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧基C1-6链烷酰基、苯基C1-6烷基、苯甲酰基、苯基C1-6链烷酰基、苯基C1-6烷氧羰基和苯基磺酰基；
R9选自羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6链烷酰基氨基；杂环基，所述杂环基可选地在环碳上用一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
R10选自羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基氨基；杂环基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R11为杂环基，所述杂环基可选地在环碳上用一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D的基团取代；可选地被一个或多个R8取代的苯基、可选地被一个或多个R8取代的C3-6环烷基或可选地被一个或多个R8取代的萘基；
R12为氢或可选地用R13取代的C1-6烷基，前提是R13不是连接至M的氮原子的碳上的取代基；
R13为卤代、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基或甲酰基；
n为0-2。
R1、R2、R3、R4、R5、X和Y-Z的优选含义如下。
优选R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、被一个杂环基取代C1-6烷基、被苯基取代的C1-6烷基(所述苯基可选地被一个或多个选自卤代、三氟甲氧基、杂环基和三氟甲基的取代基取代)、和可选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：卤代、C1-4甲氧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-4烷基、硝基、羟基、氰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6链烷酰基和氨磺酰基，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代或哌嗪。
更优选R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3链烯基、C3-6环烷基、吡啶基CH2-、噻吩基CH2-、1，3-苯并二烃氧基(benzodioxyl)CH2-、苯基CH2-(所述苯基可选地被一个或多个选自氟代、氯代、三氟甲氧基、噻二唑和三氟甲基的取代基取代)和可选地被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：氟代、氯代、溴代、碘代、甲氧基、羟基、氨甲酰基、C1-4烷基、三氟甲基、硝基、氰基、氨磺酰、C1-2链烷酰基氨基、甲磺酰基和C1-2链烷酰基，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代或哌嗪。
具体地讲，R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙烯基和苯基，所述苯基被选自以下的一个取代基取代：甲氧基、氯代、碘代、羟基、氨甲酰基、氰基、乙酰氨基、甲磺酰基、乙酰基和氨磺酰基，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代。
更具体地讲，R1和R2各自独立地选自氢和苯基，所述苯基被选自以下的一个取代基取代：甲氧基、羟基、氨甲酰基、氰基、乙酰基、甲磺酰基和氨磺酰基。
R1和R2的优选组合如下。
最好是R1和R2均为甲基或乙基，或R1和R2之一为甲基、乙基或可选地取代的苯基，而另一个为氢，或R1和R2与连接它们的氮一起形成吗啉代。
更优选R1和R2之一为氢，而另一个为用一个选自以下的取代基取代的苯基：甲氧基、羟基、氨甲酰基、氰基、乙酰基、甲磺酰基和氨磺酰基。
在本发明的另一个方面，优选R1和R2各自独立地选自：
i)氢；
ii)可选地用一个或多个下列基团取代的C1-6烷基：羟基、卤代、C1-6烷氧基(可选地用一个或多个羟基取代)、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基硫烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可选地用一个或多个C1-6烷氧羰基取代)、苯基(可选地用一个或多个卤代、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲氧基、噻二唑基或氨磺酰取代)、吡啶基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊烷基、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃和咪唑基；
iii)可选地用一个或多个下列基团取代的苯基：卤代、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨磺酰、氨甲酰基、氨基、甲酰基、羧基、C1-4烷基(可选地用一个或多个羟基取代)、C1-4烷氧基(可选地用一个或多个苯基取代)、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6烷基硫烷基(可选地用一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基磺酰基(可选地用一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代)、N-(C1-6烷基)氨基(可选地用一个或多个羟基取代)、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可选地用一个或多个C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羟基或四氢呋喃取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基(可选地用一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代)、N-(C2-6链烯基)氨甲酰基、N-(C3-6环烷基)氨甲酰基(可选地用一个或多个羟基取代)、N-(C2-6链烯基)氨基磺酰基、N-(C3-6环烷基)氨基磺酰基(可选地用一个或多个羟基取代)、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基(可选地用一个或多个羟基、氨基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基(可选地用一个或多个羟基取代)、C1-6链烷酰氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、吗啉代磺酰基、哌嗪基羰基(可选地在环氮上用C1-6烷基取代)、吗啉代羰基、吡咯烷基磺酰基(可选地用一个或多个羟基取代)；
iv)C3-6环烷基(可选地用一个或多个羟基取代)；
v)C2-6链烯基；
vi)C1-6链烷酰基[可选地用一个或多个氨基或苯基取代(其中所述苯基可选地用一个或多个卤代取代)]；
vii)苯甲酰基(可选地用一个或多个以下基团取代：卤代、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、氰基、苄氧基、C1-6烷氧基、三氟甲基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羟基)；
viii)N-苯基氨基甲酰基；或
ix)杂环基，选自四氢呋喃、哌啶基(可选地在环氮上用C1-6烷基取代)、吡啶基(可选地用一个或多个三氟甲基、C1-6烷基或卤代取代)、嘧啶基(可选地用一个或多个C1-6烷基或N，N，-(C1-6烷基)2氨基取代)、噻吩基(可选地用一个或多个氨甲酰基取代)、异噁唑基(可选地用一个或多个C1-6烷基取代)和吡嗪基(可选地用一个或多个C1-6烷基取代)；
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基[可选地用一个或多个羟基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可选地用羟基取代)或吡咯烷基取代]、哌嗪基[可选地在环氮上用C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基(其中所述C1-6链烷酰基可选地用一个或多个C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基氨基、羟基或氨基取代)、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可选地用一个或多个羟基取代)、C1-6烷基磺酰基、苯基磺酰基(其中所述苯基磺酰基可选地用一个或多个C1-6烷基磺酰基取代)、吗啉代羰基或四氢呋喃基羰基取代]、二氢吲哚基、吡咯基、噻唑烷基、吡咯烷基(可选地用一个或多个羟基取代)、硫代吗啉代、3-吡咯烷基或高哌嗪基(可选地在环氮上用C1-6烷基取代)。
更优选R1和R2各自独立地选自：
i)氢；
ii)可选地用一个或多个下列基团取代的C1-6烷基：羟基、卤代、C1-6烷氧基(可选地用一个或多个羟基取代)、C1-6烷氧羰基、N，N-(C1- 6烷基)2氨基、C1-6烷基硫烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可选地用一个或多个C1-6烷氧羰基取代)、苯基(可选地用一个或多个卤代或氨磺酰取代)、吡啶基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊烷基、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃和咪唑基；
iii)可选地用一个或多个下列基团取代的苯基：卤代、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨磺酰、氨甲酰基、氨基、甲酰基、羧基、C1-4烷基(可选地用一个或多个羟基取代)、C1-4烷氧基(可选地用一个或多个苯基取代)、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰氨基、C1-6烷基硫烷基(可选地用一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基磺酰基(可选地用一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代)、N-(C1-6烷基)氨基(可选地用一个或多个羟基取代)、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可选地用一个或多个C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羟基或四氢呋喃取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基(可选地用一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代)、N-(C2-6链烯基)氨甲酰基、N-(C3-6环烷基)氨甲酰基(可选地用一个或多个羟基取代)、N-(C2-6链烯基)氨基磺酰基、N-(C3-6环烷基)氨基磺酰基(可选地用一个或多个羟基取代)、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基(可选地用一个或多个羟基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基(可选地用一个或多个羟基取代)、C1-6链烷酰氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、吗啉代磺酰基、哌嗪基羰基(可选地在环氮上用C1-6烷基取代)、吗啉代羰基、吡咯烷基磺酰基(可选地用一个或多个羟基取代)；
iv)C3-6环烷基(可选地用一个或多个羟基取代)；
v)C2-6链烯基；
vi)C1-6链烷酰基[可选地用一个或多个苯基取代(其中所述苯基可选地用一个或多个卤代取代)]；
vii)苯甲酰基(可选地用一个或多个以下基团取代：卤代、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羟基)；
viii)杂环基，选自四氢呋喃、吡啶基(可选地用三氟甲基、C1-6烷基或卤代取代)、嘧啶基(可选地用一个或多个C1-6烷基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、噻吩基(可选地用一个或多个氨甲酰基取代)、异噁唑基(可选地用一个或多个C1-6烷基取代)和吡嗪基(可选地用一个或多个C1-6烷基取代)；
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基[可选地用一个或多个羟基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可选地用羟基取代)或吡咯烷基取代]、哌嗪基[可选地环氮上用C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基(其中所述C1-6链烷酰基可选地用一个或多个C1-6烷氧基、C1-6链烷酰氨基、羟基或氨基取代)、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可选地用一个或多个羟基取代)、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基(其中所述苯磺酰基可选地用一个或多个C1-6烷基磺酰基取代)或吗啉代羰基取代]、二氢吲哚基、噻唑烷基、吡咯烷基(可选地用一个或多个羟基取代)、硫代吗啉代或3-吡咯烷基。
特别是，R1和R2各自独立地选自：
i)氢；
ii)可选地用一个或多个下列基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基硫烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可选地用一个或多个C1-6烷氧羰基取代)、苯基(可选地用一个或多个氨磺酰取代)、吗啉代或四氢呋喃；
iii)可选地用一个或多个下列基团取代的苯基：卤代、三氟甲基、羟基、氨磺酰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基硫烷基(可选地用一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基磺酰基(可选地用一个或多个羟基或C1-6烷氧基取代)、N-(C1-6烷基)氨基(可选地用一个或多个羟基取代)、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可选地用一个或多个C1-6烷氧基、羟基或四氢呋喃取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基(可选地用一个或多个羟基基取代)、N-(C2-6链烯基)氨甲酰基、N-(C2-6链烯基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基(可选地用一个或多个羟基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、吗啉代磺酰基、吡咯烷基磺酰基(可选地用一个或多个羟基取代)；
iv)C3-6环烷基(可选地用一个或多个羟基取代)；
v)C2-6链烯基；
vi)C1-6链烷酰基[可选地用一个或多个苯基取代；
vii)苯甲酰基(可选地用一个或多个卤代、氰基、C1-6烷氧基、羟基取代)；
viii)杂环基，选自吡啶基(可选地用一个或多个三氟甲基、C1-6烷基或卤代取代)、嘧啶基(可选地用一个或多个C1-6烷基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、噻吩基(可选地用一个或多个氨甲酰基取代)、异嗯唑基(可选地用一个或多个C1-6烷基取代)和吡嗪基(可选地用一个或多个C1-6烷基取代)；
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基[可选地用一个或多个羟基或C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可选地用羟基取代)取代]、哌嗪基[可选地环氮上用C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基(其中所述C1-6链烷酰基可选地用一个或多个C1-6烷氧基、C1-6链烷酰氨基、羟基或氨基取代)、C1-6烷基磺酰基或吗啉代羰基取代]、二氢吲哚基或3-吡咯啉基。
更特别是，R1和R2各自独立地选自：氢、甲基、环丙基、4-羟基环己基、2-羟乙基、2-羟丙基、2，3-二羟基丙基、4-(吗啉代磺酰基)苯基、吡啶-3-基、2-氨甲酰基噻吩-3-基、2-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶．2-基、5-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基或5，6-二甲基吡嗪-2-基；
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成4-羟基哌啶基或1-(羟基乙酰基)哌嗪-4-基。
在本发明的再一方面，优选R1和R2独立地选自：
i)氢；
ii)可选地用一个或多个C1-6烷基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；
iii)杂环基，选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述杂环基可选地用一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基；其中所述哌啶基和哌嗪基可选地在环碳上用一个或多个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；并且所述哌嗪基可选地在环氮上用选自以下的基团取代：C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基；并且其中任一C1-6烷基均可选地地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6链烷酰氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基。
最好是R1R2NSO2-基团为Y-Z的邻位。
在本发明的一个方面，R3和R4独立地为可选地被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子取代的Ck烷基，其中k为1-3。
R3和R4优选独立地为可选地被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子取代的Ck烷基，其中k为1-3，
或R3和R4与连接它们的碳原子一起形成可选地被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
R3和R4更优选独立地为可选地被1至2k+1个氟原子取代的Ck烷基，其中k为1-2，
或R3和R4与连接它们的碳原子一起形成可选地被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
R3和R4具体独立地为甲基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和全氟乙基，
或R3和R4与连接它们的碳原子一起形成可选地被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
R3和R4更具体独立地为甲基、氟代甲基、二氟甲基和三氟甲基，
或R3和R4与连接它们的碳原子一起形成可选地被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
R3和R4的优选组合如下。
最好是R3和R4均为甲基，或R3和R4之一为甲基，而另一个为三氟甲基。
更优选R3和R4之一为甲基，而另一个为三氟甲基。
在可应用时，R构型一般代表式(I)化合物的优选的立体化学。
最好是R5为Y-Z的邻位。
最好是R5选自卤代、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氢、氨基、羧基和氨磺酰。
更优选R5选自氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氢、氨基、羧基和氨磺酰基。
R5尤其选自氟代、氯代、硝基和甲基。
R5更尤其选自氟代和氯代。
特别优选R5为Y-Z邻位的氯代。
在本发明的另一方面，优选R5选自卤代、硝基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、羟基、氢、氨基、羧基和氨磺酰。
更优选R5选自氟代、氯代、溴代、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙链炔基、羟基、氢、氨基、羧基和氨磺酰基。
R5尤其选自氟代、氯代、硝基、甲基、乙烯基和乙链炔基。
最好是X为苯基。
优选Y-Z选自-NHC(O)-、-NHC(S)-、反式亚乙烯基和亚乙链炔基。
更优选Y-Z选自-NHC(O)-和-NHC(S)-。
Y-Z尤其为-NHC(O)-。
在本发明的一个具体实施方案中，提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯(如前文所述)。其具体和优选的意义为以上提及的意义。
按照本发明的另一方面，提供式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯其中：R1a和R2a独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、用一个杂环基取代的C1-6烷基、用苯基取代的C1-6烷基(所述苯基可选地用一个或多个卤代、三氟甲氧基、杂环基或三氟甲基取代)和可选地用一个或多个以下基团取代的苯基：卤代、C1-4烷氧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-4烷基、硝基、羟基、氰基、C1-6链烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6链烷酰基或氨磺酰基，
或R1a和R2a与连接它们的氮原子一起形成吗啉代或哌嗪；
R3a和R4a独立地为可选地用1-3个氟取代的甲基；
R5a选自卤代、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氢、氨基、羧基和氨磺酰基；
G为O或S；
前提是：当R1a和R2a选自氢、C1-3烷基或苯基(所述苯基可选地用一个或两个选自卤代、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基或氰基的取代基取代)时，R5a为硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氢，而R3a和R4a不都是甲基，G必须为S。
在可应用时，R构型一般代表式(Ia)化合物的优选的立体化学。
本发明的再一类优选的化合物为式(Ib)化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯
Figure 9980399100401
其中：
R1b和R2b独立地选自氢、甲基、乙基、C3链烯基或苯基，所述苯基可选地用以下一个基团取代：甲氧基、氯代、碘代、羟基、氨甲酰基、氰基、乙酰氨基、甲磺酰基、乙酰基或氨磺酰基，
或R1b和R2b与连接它们的氮原子一起形成吗啉代。
在本发明的再一方面，提供式(Ib)化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R1b和R2b独立地选自：
i)氢；
ii)可选地用一个或多个选自下列基团取代的C1-6烷基或C3-6环烷基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；
iii)杂环基，选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述杂环基可选地用一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；
或R1b和R2b与连接它们的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基；其中所述哌啶基和哌嗪基可选地在环碳上用一个或多个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；并且所述哌嗪基可任选地在环氮上用选自以下的基团取代：C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基；并且其中任一C1-6烷基均可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6链烷酰氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基。
在可应用时，R构型一般代表式(Ib)化合物的优选的立体化学。
再一类优选的化合物为式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯：其中：
K为甲氧基、羟基、氨甲酰基、氰基、乙酰基、甲磺酰基或氨磺酰基。
在可应用时，R构型一般代表式(Ic)化合物的优选的立体化学。
优选的具有式(I)的化合物为实施例1-37、61-79和270及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
最优选的具有式(I)的化合物为实施例17、34、35、36、62、78、81和270及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
在本发明的另一方面，本发明的优选化合物为实施例1-272中的任一个及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
在本发明的再一方面，本发明的优选化合物为实施例27、43、44、123、143、144、145、150、166、251、252、253、255、258、259、263和261及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
在本发明的又一方面，本发明的优选化合物为实施例143、145、251、252和258及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
本发明的优选方面是涉及所述化合物或其药学上可接受的盐的方面。
在本发明中，应该理解，式(I)化合物或其盐可能表现出互变异构现象，并且在本说明书中给出的结构式可能仅表示其中一种可能的互变异构形式。应该理解，本发明包括提高PDH活性的任何互变异构形式，不是仅仅限于所给出的结构式中所用的任何一个互变异构形式。本说明书中给出的结构式可能仅表示其中一种可能的互变异构形式。应该理解，本说明书包括所给出的化合物的所有可能的互变异构形式，而不仅是本文已经图示的那些形式。
本领域技术人员会认识到，某些式(I)化合物含有一个或多个不对称取代的碳和／或硫原子，因此可能以对映体纯、非对映异构体的混合物或外消选体的形式存在，或可以以这些形式被分离出。某些化合物可能表现出多态性。应该理解，本发明包括任何外消旋、旋光性、对映体纯、非对映异构体混合物、多态或立体异构体形式、或它们的混合物，所述形式具有可用于提高PDH活性的特性，本领域众所周知如何制备旋光形式(例如用再结晶技术拆分外消旋形式、由旋光性原材料进行合成、手性合成、酶拆分(例如WO 9738124)、生物转化或采用手性固定相的层析分离)和如何用下文所述的标准技术测定提高PDH活性的效力。
人们也应该理解，某些式(I)化合物及其盐可以以溶剂化以及非溶剂化形式存在，如水合形式。应该理解，本发明包括提高PDH活性的所有这类溶剂化形式。
式(I)化合物或其盐以及本发明的其它化合物(如下文定义)可以通过已知可用于制备化学上相关的化合物的任何方法来制备。这类方法包括例如描述于以下文献中的方法：欧洲专利申请公开号0524781、0617010、0625516和GB 2778054、WO 9323358和WO 9738124。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯的制备方法，所述方法(其中可变基团如式(I)中定义，除非另有说明)包括：
(a)将受保护的式(II)的化合物去保护：
Figure 9980399100431
其中Pg为醇保护基；
(b)对于Y-Z为-NHC(O)-的式(I)化合物，将式(III)的苯胺与式(IV)的酸偶合：
Figure 9980399100441
其中G为羟基；
(c)将式(III)的苯胺与式(IV)的活化酸衍生物偶合，其中G为可以以酯或醚保护的羟基；
(d)对于Y-Z为亚乙链炔基的式(I)化合物，使式(V)的炔烃：与碱反应，然后用式(VI)的酮处理：
Figure 9980399100443
(e)对于Y-Z为反式亚乙烯基的式(I)化合物，将Y-Z为亚乙链炔基的式(I)化合物还原；
(f)对于Y-Z为反式亚乙烯基的式(I)化合物，使式(VII)的二醇脱水：
Figure 9980399100444
(g)对于Y-Z为反式亚乙烯基的式(I)化合物，将式(VIII)的环氧化物进行碱催化断开：
Figure 9980399100451
(h)对于Y-Z为-NHCH2-的式(I)化合物，将Y-Z为-NHC(O)-的式(I)化合物还原；
(i)对于Y-Z为-OCH2-、-SCH2-或-NHCH2-的式(I)化合物，使式(IX)的环氧乙烷：与式(III)化合物或式(X)化合物反应：其中J为-OH、-NH2或-SH；
(j)使式(XI)化合物：
其中K为离去原子或基团，并且其中Y-Z为OCH2、SCH2或
NHCH2或-NHC(O)-与式R1R2NH的胺反应；
(k)对于Y-Z为-NHC(S)-的式(I)化合物，使Y-Z为-NHC(O)-的式(I)化合物与硫试剂反应；此后，如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)去除任何保护基；或
iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
Pg的合适定义为苄基、甲硅烷基或乙酰基保护基。
K为离去原子或基团，K合适的含义例如为卤素原子，诸如氟代或氯代。
上述反应的具体条件如下：
a)用于将式(II)的醇去保护的合适试剂例如为：
1)当Pg为苄基时：
(i)在钯／碳催化剂存在下的氢气，即氢解；或
(ii)溴化氢或碘化氢；
2)当Pg为甲硅烷基保护基时：
(i)四丁基氟化铵；或
(ii)氢氟酸水溶液；
3)当Pg为乙酰基时：
i)温和的碱水溶液例如氢氧化锂。
可以在合适的溶剂诸如乙醇、甲醇、乙腈或二甲基亚砜中进行该反应，并且可以在-40至100℃范围的温度下常规进行。
(b)可以在合适的偶合试剂存在下将式(III)的苯胺和式(IV)的酸偶合在一起。本领域已知的标准肽偶合试剂可以用作合适的偶合试剂，例如亚硫酰氯(或草酰氯)、羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺，可选地在催化剂诸如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，可选地在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶诸如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶的存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可以常规在-40至40℃的温度范围内进行。
(c)可以使式(III)的苯胺与式(IV)的活化酸衍生物例如酰氯、酸酐或苯酯偶合，其中G为可以适当以合适的酯或醚保护的羟基。该偶合可选地在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶的存在下完成。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。该偶合反应可以在-40至40℃的温度范围内常规进行；
(d)用于与相应的式(V)链炔反应的碱例如为二异丙基酰氨化锂(LDA)、正丁基锂或叔丁基锂。可以在-100至-40℃的温度范围内，最好在-70至-40℃的温度范围内，在溶剂诸如四氢呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中进行与式(IV)的酮的反应。
(e)Y-Z为反式亚乙烯基的式(I)化合物的合适的还原剂为例如氢化锂铝或双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠。可以在合适的溶剂诸如四氢呋喃或乙醚中，在0-50℃的温度范围内进行该反应。
(f)在存在纯的酸性催化剂(例如对甲苯磺酸)或酸性催化剂与溶剂诸如甲苯或二氯甲烷的情况下，在0-200℃范围的温度、最好为20-100℃范围的温度下，可以进行式(VII)的二醇的脱水。
(g)可以在合适的有机溶剂例如醚或甲苯中进行式(VIII)的环氧化物的碱催化的断开。最好是诸如四氢呋喃的醚。合适的碱包括叔丁醇钾或氢化钠。可以在-50至100℃范围的温度、最好在0-50℃范围温度例如室温下进行该开环(opening)反应。
(h)可以用合适的还原剂诸如氢化锂铝或硼烷还原Y-Z为-HC(O)-的式(I)化合物。可以在0℃至回流范围的温度下，在溶剂诸如乙醚、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中进行该反应。
(i)可以在碱例如氢化钠或三乙胺存在下，使式(IX)的环氧乙烷与相应的式(III)化合物或式(X)化合物反应。可以在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚中进行该反应。
(i)在碱例如叔胺诸如三乙胺存在下，在催化剂例如二甲基氨基吡啶存在下，可以使K为离去原子或基团例如卤素原子如氟代或氯代、且Y-Z为OCH2、SCH2或NHCH2或-NHC(O)-的式(XI)化合物与式R1R2NH的胺反应。该反应合适的溶剂包括腈例如乙腈和酰胺诸如二甲基甲酰胺。该反应在0-120℃范围的温度下常规进行。
(k)可选地在合适的碱诸如吡啶或三乙胺存在下，可以使Y-Z为-NHC(O)-的式(I)化合物与一种试剂诸如五硫化磷或Lawesson’s试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物)反应。该反应合适的溶剂包括例如甲苯、四氢呋喃、1，3-二噁烷或乙腈。该反应在0至回流范围的温度下常规进行。
如果在市售上不能得到诸如上述方法必需的原材料，则所述原材料通过选自以下方法进行制备：标准有机化学技术、类似于已知的结构类似化合物合成的技术或类似于上述方法或实施例中所述方法的技术。
例如，人们会认识到，在上述方法之前或紧接上述方法之后，通过常规官能团改性，可以引入本发明化合物中的某些芳族取代基，这些也包括在本发明的方法方面中。这类反应和改性包括例如利用芳族取代反应、取代基还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用于这类方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基、用例如酰基卤和Lewis酸(诸如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用烷基卤和Lewis酸(诸如三氯化铝)在Friedel Crafrs条件下引入烷基；以及引入卤代基。改性的具体实例包括：通过用镍催化剂或用铁在盐酸存在下加热处理，催化氢化将硝基还原为氨基；用过氧化氢在乙酸中并加热或采用3-氯过苯甲酸将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
用以制备上述原材料的技术的具体实例通过以下实施例说明，但不受以下实施例限制，其中可变基团如式(I)所定义，除非另有说明。
1)式(II)化合物的制备。
a)通过在碱诸如碱金属氢化物(例如氢化钠)，在溶剂诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮中，在20℃至回流的温度下，用式(XII)化合物处理J为-OH、-SH、-NH2的式(X)的相应化合物或式(III)化合物，可以制备Y-Z为OCH2、SCH2或NHCH2的式(II)化合物：其中Y为离去基团例如甲磺酸酯；
b)通过以类似于以上制备式(I)化合物的步骤(b)所述的方式，将式(III)化合物与式(IV)化合物(其中G为用保护基保护的羟基)偶合，可以制备Y-Z为-NHC(O)-的式(II)化合物。
用常规方法可以制备G为用保护基保护的羟基的式(IV)化合物。例如，在标准条件下诸如在温和的碱性条件例如氢氧化锂水溶液中，裂解E为羧基保护基(例如Me)的式(XIII)化合物：
通过与诸如苄基氯或苄基溴的化合物(诸如在合适的碱诸如氢化钠存在下和可选地用催化剂诸如碘化钠反应，以提供苄基保护基)或已知并用于这种目的的任何常规甲硅烷基化剂(例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯，在合适的碱诸如三乙胺存在下，可选地在催化剂诸如二甲基氨基吡啶存在下)反应，保护其中G为羟基的式(XIII)化合物可以制备G为受保护羟基的式(XIII)化合物。
在酸催化剂(例如硫酸)存在下，用常规酯化方法诸如与C1-6醇(例如甲醇)反应，通过酯化式(IV)的酸制备G为羟基的式(XIII)化合物。
c)在催化剂诸如碘化酮(I)与双(三苯基膦)二氯化钯或乙酸钯(II)组合的存在下，通过使式(XIV)化合物：其中L为离去基团诸如溴代、碘代或三氟甲磺酸酯(triflate)，与式(XV)的乙炔：
Figure 9980399100502
反应，可以制备Y-Z为亚乙炔基的式(II)化合物。可以在惰性溶剂诸如四氢呋喃、苯或甲苯中，或在碱性溶剂诸如二乙胺或三乙胺中，于-20至110℃范围的温度下进行该反应。
通过将式(XVI)化合物与诸如以下的试剂反应，可以制备式(XV)化合物：
Figure 9980399100503
i)苄基溴(以提供苄基保护基)，在碱诸如氢氧化钠的存在下，和可选地在催化剂诸如碘化钠存在下，在溶剂诸如四氢呋喃中，于约-78℃至约100℃的温度下，常规进行该反应；或
ii)已知并用于这一目的的任何常规甲硅烷基化剂(诸如例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯或三氟甲磺酸酯，在合适的碱诸如1，8-二氮杂二环[5．4．0]十一-7-烯或三乙胺，可选地在催化剂诸如二甲基氨基吡啶存在下)，于约-78℃至约100℃的温度下。
d)通过在催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯或四(三苯基膦)钯(0)存在下，使式(XVII)化合物：
Figure 9980399100511
其中M为烷基金属基团诸如三烷基锡(例如三丁基或三甲基锡)或双烷氧基硼烷(例如catecholborane)，与J可以为离去基团例如碘化物或溴化物或三氟甲磺酸酯的式(X)化合物反应，可以制备Y-Z为反式亚乙烯基的式(II)化合物。在合适的惰性溶剂诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，于0-150℃的温度下常规进行该反应。
通过使式(XV)化合物
i)与诸如catecholborane的试剂反应，形成乙烯基硼烷化合物；或
ii)在催化剂量的自由基链引发剂诸如例如氮杂-双异丁腈存在下与三烷基氢化锡反应，或通过采用以羟碱(诸如烷基锂)或氰化酮(I)预处理的三烷基氢化锡，或采用过渡金属催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)，以生成M为三烷基锡的式(XVII)化合物，可以制备式(XVII)化合物。
这些反应可以在合适的惰性溶剂诸如四氢呋喃、甲苯或二甲苯中，于0-150℃的温度下常规进行。
通过使式(VI)化合物与碱金属乙炔化物(例如乙炔化锂)或碱土金属乙炔化物(例如乙炔化镁)反应，可以制备式(XVI)化合物。该反应可以在溶剂诸如四氢呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中于-100℃至25℃的温度下进行。
2)式(III)化合物的制备。
式(III)化合物的制备方法可以是：
i)由式(XVIII)化合物制备其中Pg为保护基，诸如乙酰基a)通过用氯代磺酸在标准条件下处理，然后b)在制备式(I)化合物的方法(j)中所述的标准条件下生成磺酰胺，然后c)在温和的碱性条件(例如当pG为乙酰基时，与碱诸如氢氧化钠水溶液反应)切割所述保护基；或
ii)通过在标准条件下诸如用还原剂如氯化锡(II)或铁屑并结合浓酸，使式(XIX)化合物：
Figure 9980399100522
还原，以得到式(III)化合物。
通过以以上制备式(I)化合物的方法(j)中所用的类似方法，使式(XX)化合物
Figure 9980399100523
与式R1R2NH-的胺反应，可以制备式(XIX)化合物。
可以通过以下方法制备式(XX)化合物：
a)通过在标准条件例如在合适的溶剂诸如乙酸中，于-78℃至约100℃的温度下，用氯氧化式(XXI)化合物：
Figure 9980399100531
或b)在标准条件例如用硝酸和硫酸，将式(XXII)化合物
Figure 9980399100532
重氮化，然后在合适的溶剂诸如水或水／乙酸溶液中，与二氧化硫和氯化酮(II)的混合物反应。
3)式(IV)化合物的拆分
如果需要拆分的酸，则可以通过制备旋光形式的任一已知方法(例如通过再结晶手性盐{例如WO 9738124}、通过酶拆分、通过生物转化或通过采用手性固定相的层析分离)制备所述酸。例如，如果需要拆分的(R)-(+)酸，则通过用国际专利申请公开号WO 9738124用以制备(S)-(-)酸的流程2的方法，即采用欧洲专利申请公开号EP 0524781中所述的、也用于制备(S)-(-)酸的经典拆分方法，制备所述酸，只是可以用(1S，2R)-降麻黄碱代替(S)-(-)-1-苯基乙胺。
4)式(V)化合物的制备
通过在催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯和碘化酮(I)组合的二乙胺或三乙胺溶液存在下，使L为溴代、碘代或三氟甲磺酸酯的式(XIV)化合物与三甲基甲硅烷基乙炔反应，可以制备式(V)化合物，然后用作为溶剂的碱(例如碳酸钾)的C1-6醇(诸如甲醇)溶液处理以去除三甲基甲硅烷基。
5)式(VII)化合物的制备
在标准条件例如用氢化物诸如硼氢化钠进行还原，可以由式(XXIII)化合物：制备式(VII)化合物。
通过在有机溶剂例如四氢呋喃中，于-78℃至100℃的温度下，用强碱例如二异丙基酰氨化锂将式(XXIV)化合物去质子：
Figure 9980399100542
然后加入式(XXV)的酰胺：
其中R19和R20各自独立地为C1-6烷基，或R19和R20与连接它们的原子一起形成5-7元环，可以制备式(XXIII)的化合物。
通过在标准条件诸如以上制备式(I)化合物的方法(b)中所述的条件下，与式R19(R20O)NH的胺反应，可以由式(IV)的酸或其反应性衍生物制备式(XXV)的酰胺。
6)式(VIII)化合物的制备
采用合适的脱水剂例如双[α，α-双(三氟甲基)苯甲醇(methanolato)]二苯基硫，可以由式(VII)的二醇制备式(VIII)化合物。
7)式(IX)化合物的制备
通过在诸如二氯甲烷的溶剂中，用三甲基锍盐(诸如碘化三甲基锍)和碱(诸如碱金属氢氧化物)处理式(VI)化合物，可以制备式(IX)化合物。
8)式(X)化合物的制备
a)通过在标准条件诸如在以上2(ii)中所述条件下将式(III)化合物重氮化，然后在稀硫酸中加热所得化合物，可以制备J为-OH的式(X)化合物。
b)通过在氢化钠存在下，使L为离去基团(例如氯代)的式(XIV)化合物与过量的甲硫醇反应，可以制备J为-SH的式(X)化合物。
9)式(XI)化合物的制备
通过以下方法可以制备K为氯代、Y-Z为OCH2、SCH2、NHCH2或-NHC(O)-的式(XI)化合物：
1)以下任一种方法
a)在碱诸如碱金属氢化物(例如氢化钠)存在下，在溶剂诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中，于20℃至回流的温度下，使J为-OH、-SH或NH2的式(XXVI)化合物与Y为离去基团例如甲磺酸酯的式(XII)化合物偶合；或
b)当Y-Z为-NHC(O)-时，按照以上制备式(I)化合物的方法(b)的类似方法，使J为NH2的式(XXVI)化合物与式(IV)化合物偶合。
途径a或b后接着：
2)用氯代磺酸处理。
10)式(XII)化合物的制备
通过在碱诸如三乙胺存在下，在溶剂诸如二氯甲烷中于约-78℃至25℃的温度下，使式(XXVII)化合物与甲磺酰氯反应，可以制备Y为甲磺酸酯的式(XII)的化合物。
通过在溶剂诸如乙醚或THF中，于约0℃至25℃的温度下，用合适的还原剂诸如氢化锂铝还原式(XIII)化合物，制备式(XXVII)化合物。
我们注意到，用于上述合成方法的许多原材料是市售和／或在科学文献中广泛报道的，或可以采用科学文献中报道的方法的修改方法，并市售化合物制备。
人们会认识到，在本文所述的某些反应中，可能必需／最好保护所述化合物中的任何敏感基团。其中必需或最好保护的情况和适用于保护的方法是本领域技术人员已知的。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，则可能最好在本文所述的某些反应中保护所述基团。
适用于氨基或烷基氨基的保护基为例如酰基，例如链烷酰基诸如乙酰基，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的去保护条件必需随保护基的选择而变。因此，例如，诸如链烷酰基或烷氧羰基或芳酰基的酰基可以例如通过用合适的碱诸如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来去除。或者，可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或膦酸或三氟乙酸处理来去除诸如叔丁氧基羰基的酰基，而诸如苄氧羰基的芳基甲氧羰基可以例如通过用催化剂诸如披钯木炭氢化或通过用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼氢化除去。伯氨基的合适的替代保护基为例如可以通过用烷胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理去除的邻苯二甲酰基。
适用于羟基的保护基为例如酰基如链烷酰基诸如乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基；或芳基甲基例如苄基。用于以上保护基的去保护条件必需随保护基的选择而变。因此，例如诸如链烷酰基或芳酰基的酰基可以例如通过用合适的碱诸如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解而除去。或者，诸如苄基的芳基甲基可以例如通过所用催化剂诸如披钯木炭氢化而去除。
适用于羧基的保护基为例如可以通过例如可以用碱诸如氢氧化钠水解而去除的酯化基团，例如甲基或乙基；或可以例如通过用酸如有机酸如三氟乙酸处理而去除的叔丁基、或例如可以例如通过用催化剂诸如披钯木炭氢化而去除的苄基。
可以用化学领域熟知的常规技术，在合成的任何方便的阶段去除所述保护基。
在式(I)化合物的碱性或酸性足以生成合适的酸性或碱性盐的情况下，所述化合物作为盐给予可能是合适的，可以用诸如以下所述的常规方法制备药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐的实例是用形成生理学上可接受的阴离子的酸生成有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸和α-甘油磷酸盐。也可以形成合适的无机盐，诸如硫酸盐、硝酸盐和盐酸盐。
可以采用本领域熟知的标准方法获得药学上可接受的盐，例如通过使碱性足够强的式(I)化合物(或其酯)与提供药学上可接受的阴离子的合适的酸反应，获得药学上可接受的盐。也可以通过在水性介质中用1当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)处理式(I)化合物(在某些情况下为所述酯)，用大多数本发明的化合物制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐，然后采用常规纯化技术。
通过与药学上可接受的羧酸或其活化衍生物偶合，可以制备本发明化合物的体内可裂解的酯。例如，通过在合适的碱诸如三乙胺存在下，用合适的酰氯(例如乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯)或酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐)处理式(I)化合物，可以进行所述偶合。本领域技术人员会认识到，本领域已知用于形成体内可裂解酯的其它合适的羧酸(包括其活化衍生物)，这些羧酸也计划包括在本发明范围在内。催化剂诸如4-二甲基氨基吡啶也可以有用地使用。
许多本文限定的中间体是新的，并且提供这些中间体作为本发明的进一步特征。
提高PDH活性的化合物的鉴定是本发明的主题。这些特性可以例如采用一种或多种以下提出的方法来评价：
(a)PDH活性的体外提高
该测定确定受试化合物提高PDH活性的能力。通过聚合酶链式反应(PCR)和随后的克隆可以获得编码PDH激酶的cDNA。可以将其在合适的表达系统中表达，以获得具有PDH激酶活性的多肽。例如，发现通过在大肠杆菌(E．Coli)中表达重组蛋白而获得的大鼠PDH激酶II(rPDHKII)表现出PDH激酶活性。
在rPDHKII(Genbank登记号U10357)的情况下，通过PCR从大鼠肝cDNA中分离出编码该蛋白的1．3kb片段，并将其克隆入载体(例如pQE32-Quiagen Ltd．)。将重组构件转化入大肠杆菌(例如M15pRep4-Quiagen Ltd．)。鉴定重组克隆，分离质粒DNA并经DNA序列分析。选择具有预期核酸序列的一个克隆用于表达研究。可以在标准教科书例如Sambrook等，1989，Molecular Cloning-A LabotatoryManual第2版，Co1d Spring Harbour Laboratory Press．中，找到用于装配重组DNA分子和在细菌系统中表达重组蛋白的方法详细说明。可以以相似方式克隆并表达用于分析的其它已知PDH激酶。
关于rPDHKII活性的表达，用含有rPDHKII cDNA的pQE32载体转化大肠杆菌菌株M15pRep4细胞。该载体在该蛋白的N末端掺入6-His尾。让大肠杆菌生长至0．6的光密度(600nm)，通过加入10μM异丙硫基-β-半乳糖苷酶诱导蛋白表达。让细胞于18℃生长18小时并经离心收集。经匀浆裂解再悬浮的细胞糊状物，通过以24000xg离心1小时去除不溶性物质。采用镍螯合氮三乙酸树脂(Ni-NTA：Quiagen Ltd．)基质(Quiagen)，用20mM三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸盐、20mM咪唑、0．5M氯化钠pH8．0洗涤，然后用含20mM三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸盐、200mM咪唑、0．15M氯化钠pH8．0的缓冲液洗脱结合蛋白，取出上清液的6-His标记蛋白。合并洗脱出的含6-His蛋白的流分，以10％甘油中的等分样品贮藏于-80℃。
在该测定中测定每批新的酶原液，以测定在该测定的条件下给出约90％抑制PDH的浓度。对于典型的一批，将酶原液稀释至7．5μg／ml。
关于新化合物的活性，用10％二甲基亚砜(DMSO)稀释化合物，并将10μl转移至90孔分析板的各孔中。对照孔含有20μl10％DMSO而不含化合物。将含50mM磷酸钾缓冲液pH7．0、10mM乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N，N，N，N-四乙酸(EGTA)、1mM苯甲脒、1mM苯基甲基磺酰基氟(PMSF) 0．3mM甲苯磺酰基-L-赖氨酸氯甲基酮(TLCK)、2mM二硫苏糖醇(DTT)、重组rPDHKII和化合物的40μl缓冲液在PDH激酶存在下于室温下温育45分钟。为了测定所述PDH反应的最大速率，包括含10％DMSO而不含化合物并没有rDPHKII的第二系列的对照孔。然后通过加入总体积为50μl的5μM ATP、2mM氯化镁和0．04U／ml PDH(猪心PDH，Sigma P7032)引发PDH激酶活性，并将板于环境温度下再温育45分钟。然后，通过加入底物(2．5mM辅酶A、2．5mM焦磷酸硫胺(辅羧酶)、2．5mM丙酮酸钠、6mM NAD，总体积为80μl)，并将板于室温下温育90分钟，测定残余的PDH活性。根据采用读板分光光度计于340nm测定的光密度确立还原的NAD(NADH)的产生量。以通常的方式，用得自该化合物12个浓度的结果测定受试化合物的ED50。
b)在分离的原代细胞中PDH活性的体外提高
该测定确定化合物在原代大鼠肝细胞中刺激丙酮酸氧化的能力。
通过Seglenm描述的两步胶原蛋白酶消化方法(Methods Cell Biol．(1976)13，29-33)分离肝细胞，并将干细胞以600000活细胞／孔接种于6孔培养板(Falcon Primaria)的含10％胎牛血清(FCS)、10％青霉素／链霉素(Gibco BRL)和10％非必需氨基酸(NEAA，Gibco BRL)的Dulbecco改良Eagles培养基(DMEM，Gibco BBL)中。于37℃在5％CO2中培养4小时后，用含如上NEAA和青霉素／链霉素且另外含10nM地塞米松和10nm胰岛素的的极限必需培养基(MEM，Gibco BRL)取代所述培养基。
第二天，用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，并用含所需浓度的待测试化合物的在0．1％DMSO中的1ml HEPES缓冲Krebs溶液(25mMHEPES、0．15M氯化钠、25mM碳酸氢钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙、1mM硫酸镁、1mM磷酸二氢钾)替换培养基。对照孔仅含有0．1％DMSO，用10μM已知活性化合物处理，测定最大反应。于37℃在5％CO2中预培养40分钟后，用终浓度为0．5mM的丙酮酸钠(含1-14C丙酮酸钠(Amersham产品CFA85)0．18Ci／mmole)对细胞施加脉冲。然后取出培养基，转移至试管中，立即用含悬浮中心孔的塞子密封。中心孔中吸附剂用50％苯基乙胺和通过加入0．2μl 60％(w／v)高氯酸(PCA)而释放的培养基中的CO2饱和。通过液闪计数测定吸附剂中捕获的释放的14CO2。以通常的方式，用得自所述化合物7个浓度的结果确定受试化合物的ED50。
(c)PDH活性的体内提高
采用下文描述的试验，可以确定化合物在大鼠相关组织中提高PDH活性的能力。通常，在单次给予活性化合物后，可以在肌肉、心脏、肝和脂肪组织中检测到活性即非磷酸化形式的PDH部分的增加。可以预期在重复给予所述化合物后这导致血液葡萄糖的降低。例如，单次腹膜内给予已知通过抑制PDH激酶而激活PDH的化合物(Whitehouse，Cooper和Randle(1974)Biochem．J．141，761-774)DCA150mg／kg后，提高活性形式的PDH比例(Vary等(1988)Circ．Shock 24，3-18)，并在重复给予后导致血浆葡萄糖的显著降低(Evans和Stacpoole(1982)Biochem．Pharmacol．1295-1300)。
通过经口管饲法用合适载体中的单剂量或多剂量的目的化合物处理各组大鼠(重量范围为140-180g)。对照组大鼠仅用载体处理。在最后一次给予化合物后的一段固定时间，末梢麻醉动物，取出组织并在液氮中冷冻。关于PDH活性的测定，在液氮下破碎肌肉样品，然后在Polytron匀浆器中，在4倍体积的含40mM磷酸钾pH7．0、5mMEDTA、2mM DTT、1％Triton X-100、10mM丙酮酸钠、10μM苯基甲基磺酰氯(PMSF)以及亮抑酶肽、胃酶抑制剂A和抑酶肽各2μg／ml的缓冲液中，经1个30秒的爆发波匀浆。在测定前将该提取物离心。在含25mM氯化镁、1mM氯化钙、终体积为125μl中，用采用Siess和Wieland的方法(Eur．J．Biochem(1972)26，96)由猪心制备的PDH磷酸酶处理一份提取物：20μl提取物、40μl磷酸酶(1∶20稀释)。将未处理样品的活性与由此制备的去磷酸化的提取物的活性进行比较。用Stansbie等的方法(Biochem．J．(1976)154，225)测定PDH活性。在20μg／ml对-(对氨基苯基偶氮)苯磺酸(AABS)和50mU／ml芳基胺转移酶(ATT)的含100mM三(羟甲基)氨基甲烷、0．5mM EDTA、50mM氟化钠、5mM2-巯基乙醇和1mM氯化镁的缓冲液pH7．8中，将50μl提取物与0．75mM NAD、0．2mM CoA、1．5mM焦磷酸硫胺(TPP)和1．5mM丙酮酸钠一起温育。用Tabor等的方法(J．Bio．Chem．(1953)204，127)由鸽子肝制备AAT。通过由460nm下光密度降低显示的AABS的减少速率，确定乙酰CoA生成的速率。
用基本相似的方法制备肝样品，只是提取缓冲液中不包含丙酮酸钠，而将丙酮酸钠加入磷酸酶温育物中，终浓度为5mM。
用活性化合物处理动物，导致组织中PDH复合物活性提高。活性PDH量增加(通过用未处理提取物的活性为磷酸酶处理后同一提取物中总PDH活性的百分比进行测定)显示这一点。
按照本发明的再一方面，提供药用组合物，所述药用组合物包含上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯以及药学上可接受的赋形剂或载体。
按照本发明的再一方面，提供药用组合物，所述药用组合物包含上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯以及药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述式(I)化合物选自：
i)式(I)化合物，其中R3和R4均为甲基，R5为氢、氟代或氯代，Y-Z为亚乙炔基，X为苯基，R1和R2之一为氢，而另一个为嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)，且-SO2NR1R2部分为Y-Z邻位；
ii)4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺；
iii)N-{4-[N，N-双(仲丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；或
iv)N-{4-[N，N-双-(异丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。
所述组合物为适于口服给药的形式，例如片剂或胶囊；适于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，诸如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部给药的形式，例如软膏或乳膏；或适于直肠给药的形式，例如栓剂。一般而言，上述组合物可以采用常规赋形剂以常规方式制备。
本发明的组合物最好以单位剂量形式存在。所述化合物通常以每平方米动物体表面积5-500mg即约0．1-100mg／kg范围内的单位剂量给予温血动物。设想了该范围在内的单位剂量例如1-100mg／kg、最好为1-50mg／kg，这通常提供治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊的单位剂量形式通常含有例如1-250mg的活性组分。
按照本发明的再一方面，提供用于通过治疗治疗人类或动物体的方法中前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
我们已经发现，本发明的化合物提高PDH活性，并因此在其血液葡萄糖降低效应方面有价值。
本发明的再一特征是用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
对于用作生产在温血动物诸如人类中提高PDH活性的药物，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯是合适的。
因此，按照本发明的再一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯在生产用于产生在温血动物如人类中提供PDH活性的药物中的用途。
按照本发明的再一特征，提供用于产生在需要这类治疗的温血动物如人类中提供PDH活性的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
为了避免疑问，在本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯在医学中用途的方面，化合物的定义包括选自以下的化合物：
i)式(I)化合物，其中R3和R4均甲基，R5为氢、氟代或氯代，Y-Z为亚乙炔基，X为苯基，R1和R2之一为氢，而另一个为嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)，且-SO2NR1R2部分为Y-Z邻位；
ii)4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺；
iii)N-{4-[N，N-双(仲丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；或
iv)N-{4-[N，N-双-(异丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病状态所需的剂量大小必需随所治疗的宿主、给药途径和待治疗疾病的严重程度而变。最好使用的日剂量范围为1-50mg／kg。然而，日剂量必需随所治疗的素质、特定的给药途径和待治疗疾病的严重程度而变。因此，治疗任何具体患者的医师可以确定最佳剂量。
本文所述的PDH活性的提高可以用作唯一的疗法，或除本发明的主题外还可以包括一种或多种其它物质或治疗。这类联合治疗可以通过同时、顺序或分别给予治疗的各个组分。例如，在糖尿病的治疗中，化学治疗可以包括以下几个主要的治疗：
i)胰岛素；
ii)设计用以刺激胰岛素分泌的胰岛素促分泌剂(例如乙环己脲、甲苯磺丁脲、其它磺脲类)；
iii)口服低血糖药物，诸如二甲双胍、噻唑烷二酮；
iv)设计用以降低肠对葡萄糖吸收的药物(例如阿卡波糖)；
v)设计用以治疗时间较长的高血糖并发症的药物；
vi)用以治疗乳酸血症的其它药物；
vii)脂肪酸氧化的抑制剂；
viii)降脂质剂；
ix)用以治疗冠心病和外周血管疾病的药物，诸如阿斯匹林、己酮可可碱、西洛他唑；和／或
x)硫胺。
如上所述，本发明定义的化合物在其提高PDH活性的能力方面有价值。这类本发明的化合物因此可用于多种疾病状态，包括糖尿病、外周血管疾病(包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌病、心肌局部缺血、脑局部缺血和再灌注、肌无力、高血脂、早老性痴呆和／或动脉粥样硬化。
除它们用于治疗药物外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用作体外和体内试验系统的研制和标准化中的药理学工具，其中所述试验系统用以评价PDH活性提高剂在试验动物诸如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中的效应，作为寻找新治疗剂的部分。
本发明将通过以下非限制性实施例来说明，其中除非另有说明，否则：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作于室温下或周围温度下进行，即18-25℃范围的温度下进行；
(ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发用旋转蒸发器在减压下(600-4000帕斯卡；4．5-30mm Hg)和高至60℃的浴温下进行；
(iii)除非另有说明，否则层析是指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；当涉及“Bond Elut”柱时，这是指含10g或20g粒度为40微米的二氧化硅的柱子，所述二氧化硅包含于60ml一次性注射器中，并由多孔圆盘支持，得自Varian，Harbor City，California，USA，名称为“Mega Bond Elut SI”
(iv)一般而言，在反应过程后进行TLC，给出反应时间仅用于说明；
(v)给出得率仅用于说明，不必是通过努力的工艺研制可以获得的得率；如果需要更多的物质，则重复制备；
(vi)1H NMR给出时是引用，为主要诊断性质子的Δ值，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的每106的份数(ppm)，采用作为溶剂的全氚化二甲基亚砜(DMSO-d6)于300MHz测定，除非另有说明；偶合常数(J)以Hz给出；
(vii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(viii)溶剂比以体积百分比给出；
(ix)质谱(MS)用70电子伏特的电子能，用直接暴露探头以化学电离(CI)模式进行；其中通过电离碰撞(EI)或快原子轰击(FAB)实现所示的电离；当给出m／z值时，一般仅报道显示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引述的质量离子(mass ion)为负质量离子-(M-H)-；和
(x)使用以下缩写：
DMSO      二甲基亚砜
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DCM       二氯甲烷；和
EtOAc 乙酸乙酯。实施例1N-[2-氯-4-(吗啉代磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将2-乙酸基异丁酰基氯(660mg，3．6mmol)加入2-氯-4-(吗啉代磺酰基)苯胺(anilino)(方法A)(1．0g，3．6mmol)和吡啶(0．34ml，4．2mmol)在DCM(10ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于1％乙醇水溶液(10ml)中，加入氢氧化锂一水合物(300mg，7．5mmol)。将混合物于周围温度下搅拌2小时，然后加入EtOAc(25ml)，用水洗涤所得的有机层，干燥并蒸发至干，得到标题化合物(226mg，0．6mmol)。NMR：1．4(s，6H)，2．9(m，4H)，3．6(m，4H)，6．3(s，1H)，7．7(d，1H)，7．8(m，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)；MS：363(M+H)+。实施例2N-[2-氯-4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将N-[2-氯-4-(氟代磺酰基)苯基]-2-乙酸基-2-甲基丙酰胺(方法B)(340mg，1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)和哌啶(0．1ml，1mmol)的乙腈(5ml)溶液在回流下加热18小时。蒸发至干后，将残留物溶于1％乙醇水溶液(10ml)中，加入氢氧化锂一水合物84mg，2mmol)。将混合物于周围温度下搅拌2小时，然后加入EtOAc(25ml)，用水洗涤所得的有机层，干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用50％EtOAc／异己烷纯化，得到标题化合物油状物(226mg，0．6mmol)。NMR：1．4(s，6H)，1．5(m，6H)，2．9(m，4H)，6．2(d，1H)，7．7(d，1H)，7．8(m，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)；MS：361(M+H)+。实施例3-21
重复实施例1和实施例2所述的方法，使用合适的胺取代吗啉或哌啶，获得下述化合物，得率为30-65％。“Meth”是指该实施例是用实施例1还是用实施例2的方法制备。
实施例     化合物 MS     NMR  Meth
    3  N-[2-氯-4-(甲基氨基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺 305  1．4(s，6H)，2．5(d，3H)，6．2(s，1H)，7．3(m，1H)，7．7(m，1H)，7．8(d，1H)，8．5(d，1H)，9．7(s，1H)。     1
    4  N-[2-氯-4-(二甲基氨基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺 319  1．4(s，6H)，2．6(m，6H)，6．2(s，1H)，7．7(m，1H)，7．8(d，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)。     1
    5  N-[2-氯-4-(烯丙基氨基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺 331  1．4(s，6H)，3．2(m，2H)，5．1(m，2H)，5．6(m，1H)，6．2(br，1H)，7．7(m，1H)，7．8(m，1H)，7．85(1H，m)，8．5(d，1H)，9．7(s，1H)。     2
    6  N-[2-氯-4-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺 333  0．9(d，6H)，1．4(s，6H)，2．7(m，1H)，6．2(s，1H)，7．6(m，1H)，7．8(m，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．7(s，1H)。     2
    7  N-[2-氯-4-(正丁基氨基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺 347  0．8(m，3H)，1．2(m，4H)，1．4(s，6H)，2．7(m，2H)，6．2(s，1H)，7．6(m，1H)，7．8(m，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)。     2
    8  N-[2-氯-4-(叔丁基氨基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺 347  1．0(s，9H)，1．4(s，6H)，6．2(s，1H)，7．6(m，1H)，7．8(m，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)。     2
Figure 9980399100681
实施例22R／S-N-[2-氯-4-(3-溴-4-氯苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R／S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氯(方法E1)(110mg，0．62mmol)的DCM(5ml)溶液加入2-氯-4-(3-溴-4-氯苯胺基磺酰基)苯胺(方法C)(270mg，0．68mmol)在DCM(10ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液和水洗涤、干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用50％EtOAc／己烷纯化，得到标题化合物泡沫状物(110mg，0．19mmol)。NMR：1．9(s，3H)，6．2(s，1H)，7．1(m，1H)，7．5(m，3H)，7．8(m，2H)，8．4(d，1H)，9．6(s，1H)；MS：533／535。实施例23R-N-[2-氯-4-(4-甲氧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氯(方法P)(446mg，2．5mmol)的DCM(15ml)溶液加入2-氯-4-(4-甲氧基苯胺基-磺酰基)苯胺(方法D)(650mg，2．1mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0．56ml，2．5mmol)在DCM(50ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后用1M盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用5％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(680mg，1．5mmol)。EA：实测值：C，45．1；H，3．8；N，5．8％；C17H16N2F3ClSO5预测值：C，45．1；H，3．5；N，6．2％；NMR(CDCl3)：1．9(s，3H)，3．75(s，3H)，3．8(s，1H)，6．4(s，1H)，6．8(d，2H)，7．0(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．8(d，1H)，8．5(d，1H)，9．3(s，1H)；MS：451。实施例24-105
重复实施例23所述的方法，使用合适的4-氨基苯磺酰胺取代2-氯-4-[(4-甲氧基苯胺基)磺酰基]苯胺，获得下述化合物。“Meth”是指用以制备所述合适的磺酰胺的方法(参见以下原材料一节)。
实施例     化合物 MS     NMR  Meth
 24 R-N-[2-氯-4-(烯丙基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 385 (CDCl3)：1．8(s，3H)，3．6(m，2H)，3．7(s，1H)，4．6(t，1H)，5．2-5．5(m，2H)，5．7-5．8(m，1H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．3(s，1H)     E
 25 R-N-[2-氯-4-(噻吩-2-基-甲基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺* 441  1．6(s，3H)，4．2(d，2H)，6．9(m，1H)，7．1(m，1H)，7．4(m，1H)，7．7(d，1H)，7．9(s，1H)，8．0(s，1H)，8．2(d，1H)，8．4(m，1H)，9．8(s，1H)     F
 26 R-N-[2-氯-4-(2-氯苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 455 (CDCl3)：1．8(s，3H)，3．65(s，1H)，7．0(s，1H)，7．1(m，1H)，7．3(m，2H)，7．6(d，2H)，7．8(d，1H)，8．5(d，1H)，9．3(s，1H)。     D
 27 R-N-[2-氯-4-(甲基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 359 (CDCl3)：1．8(s，3H)，2．7(d，3H)，3．6(s，1H)，4．4(m，1H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．3(s，1H)。     E
 28 R-N-[2-氯-4-(二甲基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 373 (CDCl3)：1．8(s，3H)，2．7(s，6H)，3．8(s，1H)，7．7(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．3(s，1H)。     E
 29 R-N-[2-氯-4-(吗啉代磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 415 (CDCl3)：1．8(s，3H)，3．0(m，4H)，3．6(s，1H)，3．8(m，4H)，7．7(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．3(s，1H)。     E
 30 R-N-[2-氯-4-(二甲基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2- 401 (CDCl3)：1．2(t，6H)，1．8(s，3H)，3．2(q，4H)，3．8(s，1H)，     E
Figure 9980399100741
Figure 9980399100751
Figure 9980399100761
*表示在该反应中没有使用2，6-二叔丁基吡啶。
Figure 9980399100762
表示在最后一步中没有使用水溶液处理(aqueous work-up)；而是将反应混合物浓缩，加入DCM(5ml)，并将溶液上样至Bond Elut柱。然后用异己烷(50ml)洗脱，接着用10％EtOAc／DCM洗脱，得到所述产物。#表示该磺酰胺以实施例42制备的副产物得到。实施例106R-N-[2-氟-4-(3-羟基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氟-4-(3-苄氧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例57)(0．36g，0．7mmol)的乙醇(15ml)溶液在10％Pd／C上于周围温度氢化4小时。经过滤去除催化剂并蒸发乙醇，得到标题化合物固体(0．18g，0．4mmol)。NMR：1．6(s，3H)，6．4(d，1H)，6．5(d，1H)，6．6(s，1H)，7．0(t，1H)，7．6(d，2H)，7．7(s，1H)7．95(t，1H)，9．45(s，1H)，9．8(s，1H)；MS：421。实施例107R-N-[2-氟-4-(4-羟基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
重复实施例106所述的方法，使用R-N-[2-氟-4-(4-苄氧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例53)(0．39g，0．8mmol)作为原材料，得到标题化合物固体(0．26g，0．6mmol)。NMR：1．6(s，3H)，6．6(d，2H)，6．85(d，2H)，7．05-7．15(m，1H)，7．4-7．5(m，2H)，7．7(s，1H)，7．9(t，1H)，9．2(s，1H)，9．8(s，1H)；MS：421。实施例108R-N-[2-氟-4-(3-甲磺酰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氟-4-(3-甲硫基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例50)(360mg，0．8mmol)和70％ 3-氯过苯甲酸(390mg，1．6mmol)的DCM(20ml)溶液于周围温度下搅拌过夜，然后蒸发至干，残留物用碳酸氢钠水溶液(25ml)处理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发至干，得到固体的标题化合物(0．1g，0．2mmol)。NMR：1．6(s，3H)，3．05(s，3H)，7．2-7．7(m，8H)，7．95(t，1H)，9．8(s，1H)；MS：483。实施例109R-N-[2-氟-4-(2-甲磺酰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
重复实施例108所述的方法，使用R-N-[2-氟-4-(2-甲硫基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例47)(290mg，0．6mmol)作为原材料，得到标题化合物固体(100mg，0．2mmol)。NMR；1．6(s，3H)，3．25(s，3H)，7．25(d，1H)，7．4(t，1H)，7．5(t，1H)，7．6-7．8(m，3H)，7．85-7．95 (m，2H)，8．05(t，1H)，9．85(s，1H)；MS：483。实施例110R-N-{2-氯-4-[4-(2-羟基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氯(方法P)(700mg，3．92mmol)的DCM(25ml)溶液加入2-氯-4-[4-(2-羟基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯胺(方法R)(630mg，1．76mmol)和2．6-二叔丁基吡啶(0．9ml，4．0mmol)在DCM(50ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后用1M盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用20％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(330mg，0．66mmol)。NMR：1．6(s，3H)，2．9(t，2h)3．5(m，2H)，4．8(t，1H)7．0(d，2H)，7．2(d，2H)，7．7(dd，1H)，7．8(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：497。实施例111R-N-{2-氯-4-[4-(2-羟乙基磺酰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-{2-氯-4-[4-(2-羟基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例110)(270mg，0．54mmol)和55％3-氯过苯甲酸(340mg，1．08mmol)的DCM(25ml)溶液于周围温度下搅拌过夜，然后蒸发至干，残留物用碳酸氢钠水溶液(25ml)处理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用20％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(144mg，0．27mmol)。NMR：1．6(s，3H)，3．35(t，2H)，3．6(m，2H)，4．8(t，1H)，7．3(d，2H)，7．75(d，2H)，7．85(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．25(d，1H)；MS：529。实施例112R-N-{2-氯-4-[4-(2-乙氧基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氯(方法P)(393mg，2．2mmol)的DCM(25ml)溶液加入2-氯-4-[4-(2-乙氧基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯胺(方法S)(770mg，2．0mmol)和2．6-二叔丁基吡啶(0．51ml，2．2mmol)在DCM(25ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌6小时，然后用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用10％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(520mg，0．99mmol)。NMR：1．0(t，3H)，1．6(s，3H)，3．0(t，2H)，3．3-3．5(m，4H)，7．0(d，2H)，7．2(d，2H)，7．7(dd，1H)，7．8(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：525。实施例113R-N-{2-氯-4-[4-(2-乙氧基乙基磺酰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
重复实施例111所述的方法，使用R-N-{2-氟-4-[4-(2-乙氧基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例112)(460mg，0．87mmol)作为原材料，得到标题化合物泡沫状物(260mg，0．46mmol)。NMR：0．7(t，3H)，1．6(s，3H)3．1(t，2H)，3．45(t，2H)，3．55(t，2H)，7．3(d，2H)，7．75(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)；MS：557。实施例114R-N-[2-氯-4-(4-甲氧羰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氯(方法P)(8．24g，46．2mmol)的DCM(200ml)溶液加入2-氯-4-(4-甲氧羰基苯胺基磺酰基)苯胺(方法T)(13．6g，40．0mmol)和2．6-二叔丁基吡啶(10．3ml 46．2mmol)在DCM(200ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后用1M盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用10％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物固体(16．6g，34．5mmol)。NMR：1．6(s，3H)，3．8(s，3H)，7．2(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．85(d，2H)，7．9(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：479。实施例115R-N-[2-氯-4-(4-羧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将氢氧化锂(428mg，11．6mmol)的水(10ml)溶液加入R-N-[2-氯-4-(4-甲氧基羰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例114)(610mg，1．27mmol)的乙醇(20ml)溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后蒸发至干。将残留物溶于1M盐酸水溶液(15ml)中，用EtOAc萃取水溶液，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(560mg，1．2mmol)。微量分析实测值：C，43．8；H，3．0；N，5．7％；C17H14N2F3ClSO6预测值：C，43．7；H，3．0；N，6．0％；NMR：1．6(s，3H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：465。实施例116R-N-[2-氯-4-(4-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氯(方法P)(5．6g，31．2mmol)的DCM(250ml)溶液加入2-氯-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基磺酰基]苯胺(方法U)(10．7g，28．4mmol)和2．6-二叔丁基吡啶(7．1ml，31．2mmol)在EtOAc(750ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，蒸发DCM，EtOAc层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于3M氯化氢的EtOAc(70ml)溶液中，于周围温度下搅拌过夜并蒸发至干。残留物用饱和碳酸氢钠溶液处理，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。使残留物从EtOAc中结晶，得到标题化合物固体(7．5g，18．0mmol)。NMR：1．6(s，3H)，2．7(m，4H)，2．8(m，4H)，7．7(dd，1H)，7．85(d，1H)，8．3(d，1H)；MS：414。实施例117R-N-[2-氯-4-(1-乙酰基哌嗪-4-基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例116)(330mg，0．8mmol)和三乙胺(0．33ml)的DCM(20ml)溶液加入乙酰氯(0．13ml，1．8mmol)的DCM(15ml)搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜并蒸发至干。将残留物溶于甲醇(10ml)中，加入氢氧化锂(150mg，3．75mmol)的水(5ml)溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌4小时并蒸发至干，残留物用1M盐酸水溶液(15ml)处理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(81mg，0．18mmol)。NMR：1．6(s，3H)，2．0(s，3H)，3．0(m，4H)，3．6(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)；MS：456。实施例118-125
重复实施例117所述的方法，使用合适的酰氯或磺酰氯取代乙酰氯，获得下述化合物。
实施例     化合物 MS     1H NMR
 118 R-N-[2-氯-4-(1-甲磺酰基哌嗪-4-基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 492  1．6(s，3H)，2．9(s，3H)，3．0(m，4H)，3．2(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。
119 R-N-{2-氯-4-[1-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)哌嗪-4-基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 632  1．6(s，3H)，3．0(m，8H)，3．3(s，3H)，7．7(dd，1H)，7．8(d，1H)，7．95(d，2H)，8．15(d，2H)，8．4(d，1H)。
120 R-N-{2-氯-4-[1-(甲氧基乙酰基)哌嗪-4-基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 486  1．6(s，3H)，2．95(m，4b)，3．2(s，3H)，3．5(m，4H)，4．0(s，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。
121 R-N-{2-氯-4-[1-(甲氧基丙酰基)哌嗪-4-基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 500  1．6(s，3H)，2．5(t，2H)，2．95(m，4H)，3．2(s，3H)，3．5(m，4H)，3．6(t，2H)，78(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。
122 R-N-{2-氯-4-[1-(乙酰氨基乙酰基)哌嗪-4-基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 513  1．6(s，3H)，1．9(s，3H)，3．0(m，4H)，3．6(m， 4H)，3．9(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。
123 R-N-{2-氯-4-[1-(羟基乙酰基)哌嗪-4-基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 472  1．6(s，3H)，2．8(m，2h)，3．0(m，4H)，3．45-3．6(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。
124 R-N-{2-氯-4-[1-(R，S-四氢呋喃-3-基羰基)哌嗪-4-基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 512  1．6(s，3H)，1．9(m，2H)，3．0(m，4H)，3．2(m，1H)，3．5-3．6(m，8H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。
 125 R-N-{2-氯-4-[1-(吗啉代羰基)哌嗪-4-基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 527  1．6(s，3H)，2．9(m，4H)，3．1(m，4H)，3．2(m，4H)，3．5(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。
实施例126R-N-{2-氯-4-[(1-氨基乙酰基哌嗪-4-基)磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例116)(330mg，0．8mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液加入(叔丁氧羰基)甘氨酸(149mg，0．85mmol)和羰基二咪唑(139mg，0．85mmol)在四氢呋喃(8ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜并蒸发至干。将残留物溶于0．7M柠檬酸水溶液(30ml)中；用EtOAc提取水液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤所述EtOAc提取物，干燥并蒸发至干。使残留物溶于3M氯化氢的EtOAc(10ml)溶液中，于周围温度下搅拌3小时并蒸发至干。残留物用饱和碳酸氢钠溶液处理，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(230mg，0．49mmol)。NMR：1．6(s，3H)，3．0(m，4H)，3．4(m，2H)，3．45-3．6(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)；MS：471。实施例127R-N-[2-氟-4-(N-乙酰基氨磺酰)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例40)(150mg，0．43mmol)、乙酸(62．4mg，1．04mmol)和4-二甲基氨基吡啶(380mg，3．12mmol)的DCM(25ml)溶液在4A分子筛上于周围温度下搅拌4小时。然后将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(300mg，1．57mmol)加入该混合物中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后过滤，用1M盐酸水溶液洗涤、干燥并蒸发至干。将残余物溶于甲醇(10ml)中，并加入氢氧化锂(92mg，2．3mmol)在水(5ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌4小时，然后蒸发至干，残留物用1M盐酸水溶液(15ml)处理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(118mg，0．3mmol)。微量分析实测值：C，38．5；H，3．6；N，6．6％；C12H12N2F3ClSO5，0．5 EtOAc预测值：C，38．8；H，3．7；N，6．5％；NMR(CDCl3)：1．8(s，3H)，2．1(s，3H)，79(dd，1H)，8．2(d，1H)，8．7(s，1H)；MS：387。实施例128-138
重复实施例127所述的方法，使用合适的酸取代乙酸，以获得下述化合物。
实施例     化合物 MS
 128  R-N-[2-氯-4-(N-苯甲酰基氨磺酰)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 449
 129 R-N-{2-氯-4-[N-(2-氯苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 483
 130  R-N-{2-氯-4-[N-(3-碘苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 575
 131 R-N-{2-氯-4-[N-(4-甲硫基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 495
 132  R-N-{2-氯-4-[N-(4-氰基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 474
 133 R-N-{2-氯-4-[N-(4-苄氧基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 555
 134  R-N-{2-氯-4-[N-(4-甲氧基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 479
 135  R-N-{2-氯-4-[N-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 517
 136 R-N-{2-氯-4-[N-(2-氯苄基羰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 497
 137 R-N-{2-氯-4-[N-(4-二甲基氨基磺酰基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 556
 138  R-N-{2-氯-4-[N-(4-甲磺酰基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 527
实施例139R-N-{2-氯-4-[N-(氨基乙酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺盐酸盐
将R-N-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例40)(345mg，1．0mmol)、(叔丁氧羰基)甘氨酸(420mg，2．4mmol)和二甲基氨基吡啶(878mg，7．2mmol)的DCM(35ml)在4A分子筛上于周围温度下搅拌3小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(688mg，3．6mmol)加入该混合物中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后过滤，用0．7M柠檬酸水溶液和盐水洗涤、干燥并蒸发至干。将残余物溶于甲醇(20ml)中，并加入氢氧化锂(125mg，3．0mmol)在水(10ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌4小时，然后蒸发至干，残留物用0．7M柠檬酸水溶液(15ml)处理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发至干。将残留物溶于3M盐酸的EtOAc(5ml)溶液中，于周围温度下搅拌过夜并滤出固体，得到标题化合物(245mg，0．6mmol)；MS：402。实施例140R-N-{2-氯-4-[N-(4-羟基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-{2-氯-4-[N-(4-苄氧基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例133)(750mg，1．35mmol)的EtOAc(40ml)在10％Pd／C上于周围温度氢化4小时。经过滤去除催化剂并蒸发EtOAc，得到标题化合物泡沫状物(480mg，1．03mmol)。NMR：1．6(s，3H)，6．7(d，2H)，7．7(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．1(d，1H)；MS：465。实施例141R-N-[2-氯-4-(吡咯-1-基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例40)(345mg，1．0mmol)、2，5-二乙氧基四氢呋喃(320mg，2．0mmol)和4-甲苯磺酸(190mg，1．0mmol)的甲苯(15ml)溶液于100℃加热过夜并蒸发至干。将残留物溶于EtOAc(50ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用30％EtOAc的己烷溶液纯化，得到标题化合物固体(200mg，0．5mmol)。NMR：1．6(s，3H)，6．35(s，2H)，7．35(s，2H)，7．9(dd，1H)，8．2(d，1H)，8．3(d，1H)；MS：395。实施例142R-N-{2-氯-4-[(2-吗啉代乙基氨基)磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(366mg，1．0mmol)的DCM(10ml)溶液加入4-(2-氨基乙基)吗啉(286mg，1．1mmol)在DCM(15ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用EtOAc纯化，得到标题化合物泡沫状物(384mg，0．84mmol)。NMR：1．6(s，3H)，2．3(m，6H)，2．9(m，2H)，3．5(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：458。实施例143-208
重复实施例142所述的方法，使用合适的胺取代4-(2-氨基乙基)吗啉，用DCM或EtOAc作为溶剂，获得下述化合物。
Figure 9980399100871
实施例145的熔点为117．118℃，而[α]D20为+1．46°(c，lO．2，在EtOH中)。
Figure 9980399100911
实施例146的熔点为110-111℃，而[α]D20为+0．85°(c，10．0，在EtOH中)。实施例147的熔点为134-135℃，而[α]D20为+1．75°(c，10．7，在EtOH中)。实施例209R-N-[2-氟-4-(2-氨基乙基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺盐酸盐
将R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(366mg，1．0mmol)的DCM(15ml)溶液加入N-叔丁氧羰基乙二胺(350mg，2．2mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌4小时，用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残余物溶于3M盐酸的EtOAc(5ml)溶液中，并于周围温度搅拌过夜。滤出沉淀的固体，用EtOAc(5ml)洗涤并干燥，得到标题化合物固体(362mg，0．63mmol)。NMR：1．6(s，3H)，2．85(m，2H)，3．0(m，2H)，7．8(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)；MS：388。实施例210R-N-[2-氟-4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(366mg，1．0mmol)的DCM(10ml)溶液加入N，N-二甲基氨基乙胺(194mg，2．2mmol)在DCM(15ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌过夜，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经转化为盐酸盐而纯化，再从EtOAc中再结晶，得到标题化合物(300mg，0．72mmol)。NMR：1．6(s，3H)，2．75(s，6H)，3．1(s，4H)，7．8(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)；MS：416。实施例211R-N-[2-氯-4-(4-氨基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(275mg，0．75mmol)的DCM(15ml)溶液加入N-叔丁氧羰基-1，4-苯二胺(156mg，0．75mmol)和吡啶(0．18ml，2．2mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌4小时，用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于3M盐酸的EtAOc(12ml)溶液中，于周围温度搅拌过夜并蒸发至干。残留物用饱和碳酸氢钠处理，水液用EtOAc提取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物经柱层析用25％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(275mg，0．63mmol)。NMR：1．6(s，3H)，5．0(s，2H)，6．4(d，2H)，6．7(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．7d，1H)，8．2(d，1H)； MS： 436。实施例212R-N-[2-氯-4-(4-甲酰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(1．2g，3．28mmol)的EtOAc(20ml)溶液加入2-(4-氨基苯基)-1，3-二氧戊烷(方法V)(800mg，4．85mmol)和吡啶(0．4ml，4．8mmol)在EtOAc(80ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌过夜，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物用10％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物固体(1．1g，2．5mmol)。NMR：1．6(s，3H)，7．3(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．2(d，1H)，9．8(s，1H)；MS：449。实施例213R-N-[2-氯-4-(4-羟甲基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将硼氢化钠(38mg，1．0mmol)加入R-N-[2-氯-4-(4-甲酰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例212)(225mg，0．5mmol)的乙醇(15ml)溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌过夜并蒸发至干。将残留物溶于1M盐酸水溶液(15ml)中，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(220mg，0．5mmol)。NMR：1．6(s，3H)，4．4(s，2H)，7．0(d，2H)，7．2d，2H)，7．7(dd，1H)，7．85(d，1H)和8．2(d，1H)；MS：451。实施例214R-N-{2-氯-4-[N-(2-羟乙基)-N-(4-氨基苯基)氨基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(580mg，1．58mmol)的DCM(15ml)溶液加入4-(2-羟乙基氨基)苯胺(方法W)(285mg，1．9mmol)和吡啶(0．31ml，3．7mmol)在DCM(15ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，用1M盐酸水溶液洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于甲醇(20ml)中，将其加入氢氧化锂(332mg，8．0mmol)在水(10ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌，然后蒸发至干，残留物用1M盐酸水溶液处理至pH7．0。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用50％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(156mg，0．3mmol)。NMR：1．6(s，3H)，3．35(t，2H)，3．5(t，2H)，4．7(t，1H)，5．2(s，2H)，6．4(d，2H)，6．7(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．65(d，1H)，8．3(d，1H)；MS：480。实施例215R-N-{2-氯-4-[4-(2-羟乙基氨基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(770mg，2．1mmol)的DCM(20ml)溶液加入4-(N-2-四氢吡喃氧基乙基-叔丁氧羰基氨基)苯胺(方法X)(620mg，1．85mmol)和吡啶(0．34ml，4．08mmol)在DCM(20ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于3M盐酸的EtOAc(12ml)溶液中，于周围温度搅拌4小时并蒸发至干。残留物用用饱和碳酸氢钠溶液处理，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用25％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(260mg，0．45mmol)。NMR：1．6(s，3H)，3．0(m，2H)，3．5(m，2H)，4．6t，1H)，5．4(t，1H)，6．4(d，2H)，6．7(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．7(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：480。实施例216R-N-{2-氯-4-[4-(乙酰氨基磺酰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(4-氨磺酰苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例36)(175mg，0．35mmol)、乙酸(50mg，0．84mmol)和4-二甲基氨基吡啶(306mg，2．51mmol)的DCM(25ml)溶液在4A分子筛上于周围温度搅拌3小时。向该混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(242mg，1．26mmol)。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜并过滤，用1M盐酸水溶液洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于甲醇(10ml)中，将其加入氢氧化锂(147mg，3．5mmol)在水(5ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌4小时，蒸发至干，残留物用1M盐酸水溶液(15ml)处理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(140mg，0．26mmol)。NMR：1．6(s，3H)，1．9(s，3H)7．3(d，2H)，7．75(d，2H)，7．85(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．25(d，1H)；MS：542。实施例217R-N-{2-氯-4-[4-(甲磺酰基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(195mg，1．02mmol)加入R-N-[2-氯-4-(4-羧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例115)(320mg，0．69mmol)、甲磺酰胺(79mg，0．82mmol)和4-二甲基氨基吡啶(250mg，2．06mmol)的DCM(25ml)溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌过夜，蒸发至干，残留物用1M盐酸水溶液(15ml)洗涤。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(130mg，0．24mmol)。NMR：1．6(s，3H)，2．8(s，3H)，7．0(d，2H)，7．7(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：542。实施例218R-N-{2-氯-4-[4-(1-甲基哌嗪-4-基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将草酰氯(0．07ml，0．8mmol)加入R-N-[2-氯-4-(4-羧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例115)(314mg，0．67mmol)的DCM(15ml)溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌过夜，蒸发至干。将残留物溶于EtOAc(5ml)中，并加入1-甲基哌嗪(150mg，1．5mmol)的EtOAc(5ml)溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌过夜，用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(355mg，0．65mmol)；MS：547。实施例219-238
重复实施例218所述的方洗使用合适的胺取代1-甲基哌嗪，获得下述化合物。
实施例     化合物 MS
 219  R-N-{2-氯-4-[4-(甲基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 478
 220 R-N-{2-氯-4-[4-(乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 492
 221  R-N-{2-氯-4-[4-(正丙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 506
 222  R-N-{2-氯-4-[4-(异丁基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 520
 223  R-N-{2-氯-4-[4-(烯丙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 504
 224  R-N-{2-氯-4-[4-(二甲基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 492
 225  R-N-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 522
 226  R-N-{2-氯-4-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 535
 227 R-N-{2-氯-4-[4-(3-二甲基氨基丙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 549
实施例     化合物 MS     NMR
 228 R-N-{2-氯-4-[4-(2-羟乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 508  1．6(s，3H)，3．4(m，2H)，3．5(m，2H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
229 R-N-{2-氯-4-[4-(吗啉代羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 534  1．6(s，3H)，3．4(m，4H)，3．6(m，4H)，7．2(d，2H)，7．5(d，2H)，7．85(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．3(d，1H)。
230 R-N-{2-氯-4-[4-(R，S-2-羟基丙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 522  1．1(d，3H)，1．6(s，3H)，3．2(m，2H)，3．8(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
231 R-N-{2-氯-4-[4-(R，S-2-3-二羟基丙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 538  1．6(s，3H)，3．4(m，4H)，3．6(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
 232 R-N-{2-氯-4-[4-(双-2-羟基乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 552  1．6(s，3H)，3．4(m，4H)，3．5(m，4H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
233 R-N-{2-氟-4-[4-(反式／顺式-4-羟基环己基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 562  1．6(s，3H)，1．3-1．9(m，8H)，3．8(m，2H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
234 R-N-{2-氯-4-[4-(R，S-四氢呋喃-2-基甲基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 548  1．6(s，3H)，1．8(m，4H)，3．25(t，2H)，3．6(m，1H)，3．75(m，1H)，3．9(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
235 R-N-{2-氯-4-[4-(R，S-1-甲基-2-羟乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 522  1．1(d，3H)，1．6(s，3H)，3．4(m，2H)，3．9(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3d，1H)。
236 R-N-{2-氟-4-[4-(R，S-1-甲基-2-甲氧基乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 536 1．1(d，3H)，1．6(s，3H)，3．2(s，3H)，3．4(m，2H)，4．1(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
237 R-N-(2-氯-4-{4-[N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基羰基]苯胺基磺酰基}苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 522  1．6(s，3H)，2．9(s，3H)，3．4(m，2H)，3．5(m，2H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
238 R-N-(2-氯-4-{4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基]苯胺基磺酰基}苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 536  1．6(s，3H)，2．9(s，3H)，3．3(s，3H)，3．4(m，2H)，3．5(m，2H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。
实施例239R-N-{2-氯-4-[4-(2-羟乙基氨基磺酰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(4-氟磺酰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法O)(250mg，0．5mmol)、乙醇胺(92mg，1．5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)的乙醇(25ml)溶液于78℃加热过夜并蒸发至干。残留物用1M盐酸水溶液(10ml)处理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到标题化合物泡沫状物(200mg，0．37mmol)。NMR：1．6(s，3H)，2．8(m，2H)，3．3(m，2H)，4．6(t，1H)，7．3(d，2H)，7．7(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：544。实施例240-248
重复实施例239所述的方法，使用合适的胺取代乙醇胺，获得下述化合物。
酰胺
248 R-N-{2-氯-4-[4-(反式／顺式-4-羟基环己基氨基磺酰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 598  1．1-1．5(m，8H)，1．6(s，3H)，2．9(d，1H)，4．5(m，1H)，7．3(d，2H)，7．7(d，2H)，7．9(dd，1H)，8．1(d，1H)，8．3(d，1H)。
实施例249R-N-[2-氯-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-(2-氯-4-氯磺酰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法M)(293mg，0．80mmol)和2-氨基-5-三氟甲基吡啶(130mg，080mmol)溶于吡啶(2ml)中。将所得混合物于85℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩，得到油状物，将其在Bond Elut柱上纯化，得到标题化合物固体(285mg，0．58mmol)。NMR：1．55(s，3H)，7．15(d，1H)，7．90(m，2H)，8．02(m，2H)，8．21(d，1H)，8．51(s，1H)，9．84(s，1H)，12．09(br s，1H)；MS：490。实施例250-264
重复实施例249所述的方法，使用合适的氨基杂环取代2-氨基-5-三氟甲基吡啶，获得下述化合物，得率为18-92％。
实施例     化合物 MS     NMR
250 R-N-[2-氯-4-(吡啶-4-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 422  1．59(s，3H)，6．91(d，2H)，7．76(d，1H)，7．84(s，1H)，7．90(br s，1H)，7．98(d，2H)，8．10(d，1H)，9．80(s，1H)。
251 R-N-[2-氯-4-(嘧啶-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 423  1．53(s，3H)，7．00(t，1H)，7．89(s，1H)，7．93(d，1H)，8．00(d，1H)，8．18(d，1H)，8．47(d，2H)，9．80(s，1H)，12．0(br s，1H)。
252 R-N-[2-氯-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 436  1．47(s，3H)，2．02(s，3H)，7．02(d，1H)，7．51(dd，1H)，7．68-7．91(m，4H)，8．05(d，1H)，9．73(br s，1H)。
253 R-N-[2-氯-4-(5-氯吡啶-2-基氨基 456  1．65(s，3H)，7．13(d，1H)，7．85(d，
Figure 9980399101001
按照J．Med．Chem．，1996 39(8)，第1635页所述的方法，制备实施例255的起始氨基杂环，即2-氨基-3-氨基甲酰基噻吩。
Figure 9980399101012
按照美国专利申请US 77-769475 770217所述的方法，制备实施例260的起始氨基杂环，即2-氨基-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶。
Figure 9980399101013
按照Chem．Ber．，1967 100(2)，第560-563页所述的方法，制备实施例261的起始氨基杂环，即2-氨基-5，6-二甲基吡嗪。
Figure 9980399101014
按照Helv．Chim．Acta，1991 74(3)，第531页所述的方法，制备实施例262的起始氨基杂环，即4-氨基-3，5-二甲基异噁唑。实施例265R-N-[2-氯-4-(N’-苯基脲基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例40)(345mg，1．0mmol)、异氰酸苯酯(122mg，1．02mmol)和氯化酮(I)(5mg，0．052mmol)的DMF(5ml)溶液于周围温度搅拌24小时。将溶液倾至水中，用1M盐酸水溶液(1ml)将其酸化。沉淀的固体用乙醚(25ml)萃取，将乙醚萃取液干燥并蒸发。残留物经柱层析用10％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物固体(70mg，0．15mmol)。NMR：1．9(s，3H)，7．0(t，1H)，7．3(t，2H)，7．5(m，4H)，7．6(d，1H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)；MS：464。实施例266R-N-{2-氯-4-[N-甲基-N-(吡嗪-2-基)氨基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将碳酸钾(65mg，0．47mmol)和R-N-[2-氯-4-(吡嗪-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例264)(200mg，0．47mmol)加入丙酮(10ml)中。将甲基碘(0．03ml，0．48mmol)加入所得的悬浮液中，将混合物于周围温度搅拌22小时，然后减压浓缩。将水(15ml)加入残留物中，用2M HCl将其酸化并用DCM(2×40m)萃取。合并的萃取液用盐水(25ml)洗涤，干燥并减压浓缩，留下泡沫状物，将其经柱层析纯化，得到标题化合物泡沫状物(100mg，0．23mmol)。NMR：1．60(s，3H)，3．25(s，3H)，7．66(d，1H)，7．82(s，1H)，8．27(d，1H)，8．42(s，1H)，8．52(s，1H)，8．80(s，1H)；MS 437。实施例267R-N-[2-氯-4-[N-甲基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)氨基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将碳酸钾(51mg，0．52mmol)和R-N-[2-氯-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例249)(180mg，0．37mmol)加入丙酮(10ml)中。然后将甲基碘(0．023ml，0．37mmol)加入所得的悬浮液中，将混合物于周围温度搅拌22小时，然后减压浓缩。将水(2ml)加入残留物中，用2M HCl将其酸化并加入CDM(1ml)。将混合物吸附至Bond Elut柱上，并用DCM洗出混合物的所有有机组分。将所得溶液减压浓缩得到残留物，将其经柱层析纯化，得到标题化合物泡沫状物(66mg，0．13mmol)。NMR：1．60(s，3H)，338(s，3H)，7．74(d，1H)，7．78(d，1H)，7．93(s，1H)，8．05(br s，1H)，8．26(d，1H)，8．29(d，1H)，8．73(s，1H)，9．90(br s，1H)；MS：504。实施例268R-N-{2-氯-4-[N-乙基-N-(吡嗪-2-基)氨基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将碳酸钾(64mg，0．65mmol)和R-N-[2-氯-4-(吡嗪-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例264)(203mg，0．47mmol)加入丙酮(10ml)中。将乙基碘(0．078ml，0．98mmol)加入所得的悬浮液中，将混合物于周围温度搅拌96小时，然后减压浓缩。将1M HCl(15ml)加入残留物中，然后用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的萃取液用盐水(25ml)洗涤，干燥并减压浓缩，留下泡沫状物，将其经柱层析纯化，得到标题化合物泡沫状物(78mg，0．17mmol)。NMR：1．04(t，3H)，1．60(s，3H)，3．80(q，2H)，7．67(d，1H)，7．85(s，1H)，8．05(br s，1H)，8．28(d，1H)，8．48(s，1H)，8．57(s，1H)，8．78(s，1H)，9．89(br s，1H)；MS 451。实施例269R-N-{2-氯-4-[N-乙基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)氨基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将碳酸钾(74mg，0．75mmol)和R-N-[2-氯-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例249)(246mg，0．51mmol)加入丙酮(1oml)中。将乙基碘(0．045ml，0．055mmol)加入所得的悬浮液中，将混合物于周围温度搅拌22小时。将乙基碘(0．045ml，0．055mol)加入混合物中，然后将其于室温下再搅拌46小时，然后减压浓缩。将1M HCl(5ml)和EtOAc(1ml)加入残留物中，然后将其吸附至Bond Elut柱上，并用EtOAc洗出混合物的所有有机组分。将所得溶液减压浓缩留下残留物，将其经柱层析纯化，得到标题化合物泡沫状物(81mg，0．16mmol)。NMR：1．18(m，3H)，1．60(s，3H)，4．00(m，2H)，7．68(d，1H)，7．80(d，1H)，7．96(s，1H)，8．25(d，1H)，8．29(d，1H)，8．76(s，1H)，9．85(br s，1H)； MS：518。实施例270R-N-[2-氯-4-(4-羟基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-[2-氯-4-(4-苄氧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例39)(1．85g，3．5mmol)的EtOAc(200ml)溶液在10％Pd／C上于周围温度氢化4小时。经过滤去除催化剂并蒸发EtOAc。残留物经柱层析用10％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(1．55g，3．5mmol)。NMR：1．6(s，3H)，6．6(d，2H)，6．8(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．75(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：437。实施例271R-N-{2-氯-4-[(4-氨磺酰苯胺基)磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氯(方法C1)(223mg，1．25mmol)的DCM(10ml)溶液加入2-氯-4-[(4-氨磺酰苯胺基)磺酰基]苯胺(方法A1)(362mg，1．0mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0．28ml，1．25mmol)在EtOAc(25ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，蒸发至干，将残留物溶于EtOAc中，用1M盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用25％EtOAc的己烷溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(270mg，0．54mmol)。EA：实测值：C，39．4；H，3．4；N，7．4；S，11．5％；C16H15N3F3ClS2O6 0．5 EtOAc 预测值：C，39．6；H，3．5；N，7．7；S，11．7％；NMR：1．6(s，3H)，7．2(s，2H)，7．25(d，2H)，7．65(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．2(d，1H)；MS：500。实施例272R-N-[2-氯-5-(2-氯苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氯(方法P)(95mg，0．53mmo1)的DCM(5ml)溶液加入2-氯-5-(2-氯苯胺基磺酰基)苯胺(方法B1)(140mg，0．44mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0．12ml，0．53mmol)在DCM(10ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物于周围温度下搅拌过夜，蒸发至干，将残留物溶于EtOAc中，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤、干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用5％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(178mg，0．39mmol)。NMR：1．6(s，3H)，7．2(m，3H)，7．4(d，1H)，7．45(dd，1H)，775(d，1H)，8．4(d，1H)；MS：455。原材料的制备
以上实施例的原材料获得为市售的，或者容易地用标准方法由已知材料制备。例如，说明以下反应(方法A-B1)，但不限制用于以上反应的某些原材料的制备。方法A2-氯-4-(吗啉代磺酰基)苯胺
将N-乙酰基-2-氯-4-氯磺酰基苯胺(536mg，2mmol)、吗啉(0．2ml，2．3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)和吡啶(0．19ml，2．3mmol)的DCM(25ml)的溶液于周围温度搅拌4小时。混合物用水和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(25ml)中，并加入2M氢氧化钠水溶液(5ml)。将混合物回流加热4小时，然后冷却至周围温度，蒸发至干并将水(25ml)加入残留物中。水溶液用EtOAc萃取；分离有机层，然后用水洗涤、干燥并蒸发至干，得到标题化合物(500mg，1．8mmol)。MS：275。方法BN-(2-氯-4-氟磺酰基苯基)-2-乙酸基-2-甲基丙酰胺
将2-氯-4-氟磺酰基苯胺(2．5g，12mmol)、2-乙酸基异丁酰氯(2．35g，14mmol)和吡啶(1．2ml，14．5mmol)的DCM(50ml)的溶液于周围温度搅拌18小时。混合物用水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用25％EtOAc／己烷纯化，得到标题化合物油状产物(2．0g，5．9mmol)，静置时固化。MS：336。方法C2-氯-4-(3-溴-4-氯苯胺基磺酰基)苯胺
将N-酰基-2-氯-4-氯磺酰基苯胺(370mg，1．38mmol)、3-溴-4-氯苯胺(250mg，1．2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和吡啶(0．11ml，1．3mmol)的DCM(10ml)溶液于周围温度搅拌4小时。溶液用水和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(25ml)中，并加入2M氢氧化钠水溶液(5ml)。将混合物回流加热4小时，然后冷却至周围温度，蒸发至干并将水(25ml)加入残留物中。水溶液用EtOAc萃取；分离的有机层用水洗涤、干燥并蒸发至干，得到标题化合物(500mg，1．1mmol)。MS：435。方法D2-氯-4-(4-甲氧基苯胺基磺酰基)苯胺
将N-酰基-2-氯-4-氯磺酰基苯胺(536mg，2mmol)、4-甲氧基苯胺(246mg，2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)和吡啶(0．19ml，2．3mmol)的DCM(25ml)的溶液于周围温度搅拌4小时。溶液用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(25ml)中，并加入2M氢氧化钠水溶液(5ml)。将混合物回流加热4小时，然后冷却至周围温度，蒸发至干。将水(25ml)加入残留物中，通过加入1M盐酸水溶液将溶液中和至pH7．0。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发至干，得到标题化合物(620mg，1．98mmol)。MS：311。方法E2-氯-4-(烯丙基氨基磺酰基)苯胺
将N-酰基-2-氯-4-氯磺酰基苯胺(670mg，2．5mmo1)和烯丙胺(342mg，5．7mmol)的DCM(25ml)的溶液于周围温度搅拌4小时。溶液用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(25ml)中，并加入2M氢氧化钠水溶液(5ml)。将混合物回流加热4小时，然后冷却至周围温度，蒸发至干。将水(25ml)加入残留物中，通过加入1M盐酸水溶液将溶液中和至pH7．0。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发至干，得到标题化合物(550mg，2．2mmol)。MS：245。方法F2-氯-4-(噻吩-2-基甲基氨基磺酰基)苯胺
将N-酰基-2-氯-4-氯磺酰基苯胺(320mg，1．2mmol)、4-二甲氧基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)、吡啶(0．1ml，1．2mmol)和2-噻吩甲胺(120mg，1．08mmol)的DCM(8ml)的溶液于周围温度搅拌18小时。溶液用1M盐酸水溶液洗涤，然后浓缩有机层。将残留物溶于乙醇(7ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(2ml)，将混合物于60℃加热6小时。蒸发溶剂，并将残留物溶于EtOAc中，用水洗涤，并浓缩溶剂相得到标题化合物，该标题化合物不经进一步纯化而使用。方法G2-氟-4-(2-氟苯胺基磺酰基)苯胺
按照方法D，只是用N-酰基-2-氟-4-氯磺酰基苯胺(方法H)取代N-酰基-2-氯-4-氯磺酰基苯胺，用2-氟苯胺取代4-甲氧基苯胺，并且不使用4-二甲基氨基吡啶，得到标题化合物。方法HN-酰基-2-氟-4-氯磺酰基苯胺
在30分钟内，于0℃向POCl3(60ml)中分次加入N-酰基-2-氟-4-磺基苯胺三乙胺盐(1∶1)(方法I)(39g，0．12mol)。将反应混合物于室温下搅拌15小时，然后缓慢倾至搅拌的冰水溶液上。搅拌15分钟后，将混合物过滤，得到标题化合物固体(26g，0．10mol)。NMR(CDCl3)：2．25(s，3H)，7．55(br s，1H)，7．7(dd，1H)，7．75-7．80(m，1H)，8．65(t，1H)；MS：190。方法IN-酰基-2-氟-4-磺基苯胺三乙胺盐(1∶1)
将2-氟苯胺(40g，0．36mol)滴加至搅拌的浓硫酸溶液(60ml)中，将混合物加热至190℃15小时。然后将反应混合物冷却至室温，并缓慢倾至搅拌的冰水溶液中。搅拌15分钟后，将混合物过滤，得到固体2-氟-4-磺基苯胺(41g)。NMR：7．05(t，1H)，7．20-7．30(m，2H)，8．1(br s，3H)；MS：190(M-H)-。将2-氟-4-磺基苯胺(41g)溶于乙酸酐(70ml)中，在冰浴中搅拌。在剧烈搅拌下非常慢地加入三乙胺(22g，0．22mol)(同时放热)。将反应混合物搅拌14小时，此时生成固体；将其过滤得到标题化合物(39g，0．12mol)。MS：232。方法J1-(叔丁氧羰基)-4-(4-氨基-3-甲基苯)磺酰基哌嗪(piperazinide)
按照方法D，只是用N-酰基-2-甲基-4-氯磺酰基苯胺(方法K)取代N-酰基-2-氯-4-氯磺酰基苯胺，用1-(叔丁氧羰基)哌嗪取代4-甲氧基苯胺，并且不用4-二甲基氨基吡啶，得到标题化合物。方法KN-酰基-2-甲基-4-氯磺酰基苯胺
在30分钟内，于0℃向POCl3(50ml)中分次加入N-酰基-2-甲基-4-磺基苯胺三乙胺盐(1∶1)(方法L)(35g，0．11mol)。将反应混合物于室温下搅拌15小时，然后缓慢倾至搅拌的冰水溶液中。搅拌15分钟后，将混合物过滤，得到标题化合物固体(25g，0．10mol)。MS：246。方法LN-酰基-2-甲基-4-磺基苯胺三乙胺盐(1∶1)
将2-甲基-4-磺基苯胺(30g，0．16mol)溶于乙酸酐(50ml)中并在冰浴中搅拌。在剧烈搅拌下非常慢地加入三乙胺(23ml，0．18mol)(同时放热)。将反应混合物搅拌14小时，此时生成固体；将其过滤得到标题化合物(35g，0．11mol)。NMR：1．15 (t，9H)，2．05(s，3H)，2．45-2．50(m，1H)，3．1(q，6H)，7．25-7．40(m，2H)7．85 (t，1H)，9．7(br s，1H)。MS：228。方法MR-N-(2-氯-4-氯磺酰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
在15分钟内，将R-N-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法N)(13．8g，52mol)分次加入冷却的(0℃)氯磺酸(25ml)溶液中，然后将混合物加热至85℃。4．5小时后，将反应混合物在冰浴中冷却，然后非常慢地倾至搅拌的冰水混合物中。搅拌15分钟后，混合物用EtOAc(2x100ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到棕色油状物。该油状物经快速柱层析用10∶1的异己烷：EtOAc纯化，得到标题化合物浅黄色固体(11g，30mol)。NMR：1．6(s，3H)，7．55(dd，1H)，7．6(d，1H)，7．95(d，1H)，9．7 (br s，1H)；MS：364。方法NR-N-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将乙酰氯(11．7ml，164mmol)滴加至在冰浴中冷却的搅拌的R-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(10g，63mmol)的甲苯(100ml)溶液中。然后将混合物加热至80℃，溶解悬浮液，得到澄清的溶液。2小时后，将反应混合物冷却，然后浓缩得到微棕色的油状物。然后将该油状物再溶于DCM(140ml)中，加ADFM(4滴)，然后加入草酰氯(6ml，69mmol)。溶液剧烈地产生气泡，搅拌反应混合物。15小时后，将该反应混合物缓慢地加入搅拌的2-氯苯胺(8．7g，68mmol)和吡啶(5．5ml，68mmol)的DCM(150ml)溶液中。于室温搅拌15小时后，浓缩所得的混合物，将残留物溶于甲醇(500ml)中。然后加入氢氧化锂一水合物(7．8g，0．19mol)的水(120ml)溶液，搅拌混合物4小时。然后浓缩混合物，并将残留物酸化至pH2(通过加入浓盐酸)。加入EtOAc(150m)，混合物用水(2×100ml)和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经快速柱层析用6∶1的异己烷：EtOAc纯化，得到标题化合物白色固体(13．8g，52mmol)。NMR：1．6(s，3H)，7．1-7．25(m，1H)，7．3-7．4(m，1H)，7．55(dd，1H)，7．8(s，1H)，8．0(dd，1H)，9．7(br s，1H)；MS：266。方法OR-N-[2-氯-4-(4-氟磺酰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-(2-氯-4-氯磺酰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法M)(3．46g，9．45mmol)的DCM(200ml)溶液加入搅拌的4-氟磺酰基苯胺(1．99g，11．3mmol)和吡啶(1．52ml，18．2mmol)的DCM(50ml)溶液中。将所得混合物于周围温度搅拌过夜，蒸发至干，残留物用1M盐酸水溶液(50ml)处理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物经柱层析用30％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物泡沫状物(4．56g，9．05mmol)。NMR：1．6(s，3H)，7．45(d，2H)，7．9(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．05(d，2H)，8．3(d，1H)；MS：504。方法PS-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氯
将草酰氯(1．07ml，12mmol)滴加至搅拌的(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(方法Q)(1．95g，12mmol)在DCM(42ml)和DFM(0．8ml)中的悬浮液中。将混合物于周围温度搅拌2-15小时，得到标题化合物溶液，该溶液不用进一步纯化而用于随后的反应中。方法Q(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸
按照欧洲专利申请第EP 524781号中所述的拆分方法(对于制备(S)-(-)酸所描述的)，拆分R／S-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸，只是使用(1S，2R)-降麻黄碱取代(1R，2S)-降麻黄碱或(S)-(-)-1-苯基乙胺，得到标题化合物，[α]D20+18．1°(c，8．8，在MeOH中)；在(R)-(+)-1-苯基乙胺存在下进行该酸的NMR分析给出的对映体纯度＞98％。NMR(CDCl3)：(R)-对映体为1．27(s，3H)，(S)-对映体为1．21(s，3H)。方法R2-氯-4-[4-(2-羟基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯胺
将4-乙酰胺基苯硫酚(8．35g，50．0mmol)、碳酸亚乙酯(5．5g，62．5mmol)和乙醇钠(4．1g，60．0mmol)的乙醇(250ml)溶液回流加热过夜，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将残留物溶于乙醚(500ml)中，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(120ml)中，加入2M氢氧化钠(60ml)水溶液。将混合物回流加热过夜，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将水(25ml)加入残留物中，通过加入1M盐酸水溶液将溶液中和至pH7。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于DCM(100ml)中，并加至4-乙酰胺基-3-氯苯磺酰氯(5．5g，20．5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50mg，0．4mmol)和吡啶(5．0ml，60mmol)的DCM(100ml)溶液中。将混合物于周围温度搅拌过夜，将溶液蒸发至干，将残留物溶于乙醚(450ml)中，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(100ml)中并加入2M氢氧化钠(25ml)水溶液。将混合物回流加热过夜，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将水(25ml)加入残留物中，通过加入1M盐酸水溶液将溶液中和至pH7。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经柱层析用25％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物(630mg，1．8mmol)。NMR：2．9(t，2H)，3．5(m，2H)，4．8(t，1H)，6．2(s，2H)，6．75(d，1H)，7．0(d，2H)，7．2(d，2H)，7．3(dd，1H)，7．45(d，1H)；MS：357。方法S2-氯-4-[4-(2-乙氧基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯胺
将4-乙酰胺基苯硫酚(8．35g，50．0mmol)、碳酸亚乙酯(5．5g，62．5mmol)和乙醇钠(4．1g，60．0mmol)的乙醇(250ml)溶液回流加热过夜，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将残留物溶于乙醚(500ml)中，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(120ml)中，加入2M氢氧化钠(60ml)水溶液。将混合物回流加热过夜，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将水(25ml)加入残留物中，通过加入1M盐酸水溶液将溶液中和至pH7。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于DCM(100ml)中，并加至4-乙酰胺基-3-氯苯磺酰氯(5．5g，20．5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50mg，0．4mmol)和吡啶(5．0ml，60mmol)的DCM(100ml)溶液中。将混合物于周围温度搅拌过夜，将溶液蒸发至干，将残留物溶于乙醚(450ml)中，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(100ml)中并加入2M氢氧化钠(25ml)水溶液。将混合物回流加热，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将水(25ml)加入残留物中，通过加入1M盐酸水溶液将溶液中和至pH7。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物经柱层用10％EtOAc的DCM溶液纯化，得到标题化合物(1．53g，3．96mmol)。NMR：1．0(t，3H)，3．0(t，2H)，3．3-3．5(m，4H)，6．2(s，2H)，6．75(d，1H)，7．0(d，2H)，7．2(d，2H)，7．3(dd，1H)，7．45(d，1H)；MS：385。方法T2-氯-4-[4-(甲氧羰基)苯胺基磺酰基]苯胺
将N-酰基-2-氯-4-氯磺酰基苯胺(13．4g，50mmol)、4-氨基苯甲酸甲酯(7．55g，50．0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(100mg，0．8mmol)和吡啶(5．0ml，60mmol)的DCM(350ml)溶液于周围温度搅拌4小时。将溶液蒸发至干，将残留物溶于EtOAc(1．0L)中，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(600ml)中并加入2M氢氧化钠水溶液(137ml)。将混合物回流加热4小时，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将水(25ml)加入残留物中，通过加入浓盐酸水溶液将溶液酸化至pH1。将溶液蒸发至干，将残留物溶于甲醇(200ml)中，将溶液冷却至-35℃，并用亚硫酰氯(18．0ml)处理。将混合物于周围温度搅拌过夜并蒸发至干。将残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到标题化合物(13．6g，40．0mmol)；MS：339。方法U2-氯-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基磺酰基]苯胺
将N-酰基-2-氯-4-氯苯磺酰基苯胺(10．0g，37．3mmol)、1-(叔丁氧羰基)哌嗪(7．0g，37．6mmol)和三乙胺(7．77ml，56．4mmol)的DCM(150ml)溶液于周围温度搅拌4小时。将溶液蒸发至干，将残留物溶于EtOAc(150ml)中，用0．71M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(100ml)中并加入2M氢氧化钠水溶液(87．5ml)。将混合物回流加热过夜，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将水(75ml)加入残留物中，过滤混合物，固体用水洗涤，干燥并从EtOAc中结晶，得到标题化合物固体(11．4g，30．3mmol)；(M．pt．243-244℃。NMR：1．35(s，9H)，2．8(m，4H)，3．4(m，4H)，6．35(s，2H)，6．9(d，1H)，7．35(dd，1H)，7．5(d，1H)；MS：374。方法V2-(4-氨基苯基)-1、3-二氧戊烷
向4-硝基苯甲醛(7．55g，50mmol)和乙二醇(4．65g，75．0mmol)在甲苯(125ml)中的混合物中加入4-甲苯磺酸(100mg，0．5mmol)，用Dean-Stark水分离器将混合物回流加热2小时。将溶液蒸发至干，残留物溶于EtOAc(125ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(200ml)中，在10％Pd／C上于周围温度下氢化4小时。经过滤去除催化剂，蒸发乙醇，得到标题化合物，所述标题化合物不用进一步纯化而使用。方法W2-(羟基乙基氨基)苯胺
乙醇胺(2．29g，37．5mmol)和1-氟-4-硝基苯(3．53g，25．0mmol)在二甲基亚砜(25ml)中的混合物用碳酸钾(6．9g，50mmol)处理，并于90℃加热过夜。将混合物冷却并倾至水(250ml)中。滤出沉淀的固体、干燥并溶于乙醇(50ml)中，在10％Pd／C上于周围温度下氢化4小时。经过滤去除催化剂，蒸发乙醇，残留物经柱层析用EtOAc纯化，得到标题化合物(740mg，5．0mmol)。NMR：2．95(t，2H)，3．5(t，2H)，4．1(s，2H)，4．1(s，1H)，4．55(t，1H)，6．4(m，4H)；MS：153(M+H)+。方法X4-(N-2-四氢吡喃氧基乙基-叔丁氢羰基氨基)苯胺
向N-叔丁氧羰基乙醇胺(7．7ml，50mmol)和3，4-二氢吡喃(5．7ml，62．5mmol)在DCM(125ml)的混合物中加入4-甲苯磺酸(100mg，0．5mmol)，将混合物于周围温度搅拌3小时。溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发至干。残留物通过短的碱性氧化铝柱过滤，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，将溶剂蒸发至干，将残留物溶于二甲基乙酰胺(5ml)中，并将其加入氢化钠(400mg在矿物油中的50％分散体，10mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的悬浮液中。将混合物于50℃加热1小时，冷却至周围温度，并将其加入1-氟-4-硝基苯(1．06g，7．5mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中，并于50℃加热4小时。将冷却的混合物倾至水(150ml)中，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残余物溶于乙醇(50ml)中并在10％Pd／C上于周围温度下氢化4小时。经过滤去除催化剂，蒸发乙醇，残留物经柱层析用30％EtOAc的己烷溶液纯化，得到标题化合物(640mg，1．9mmol)。NMR：1．2-1．6(m，15H)，3．4-3．8(m，6H)，6．6(d，2H)，7．0(d，2H)；MS：337(M+H)+。方法YR-N-(2-氯-4-氯磺酰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将R-N-(2-氯-4-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(方法Z)(4．71g，17．6mmol)分次加入冷却(冰浴)并搅拌的氯磺酸(9ml)溶液中。将所得混合物加热至85℃270分钟。然后将反应混合物冷却至室温，并倾至冰／水浆液中。所得的水性混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油状物。经柱层析纯化得到标题化合物固体(4．03g，11．0mmol)。NMR(CDCl3)：1．80(s，3H)，3．46(s，1H)，8．00(dd，1H)，8．10(d，1H)，8．77(d，1H)，9．44(s，1H)；MS：364。方法ZR-N-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将2-氯苯胺(3．2ml)和2，6-二叔丁基吡啶(7．4ml)加入S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氯[通过R-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(4．74g，30mmol)与2M草酰氯(16．5ml，33mmol)在DCM(50ml)中反应而就地产生)的DCM溶液中。将所得溶液于室温下搅拌20小时。然后反应混合物用水、盐水洗涤，干燥，蒸发，并经柱层析纯化，得到标题化合物固体(4．76g，17．8mmol)。NMR：1．60(s，3H)，7．25(t，1H)，7．38(t，1H)，7．55(d，1H)，7．80(s，1H)，8．00(d，1H)，9．70(s，1H)；MS：266。方法A12-氯-4-[(4-氨磺酰-苯胺基)磺酰基]苯胺
将4-乙酰胺基-3-氯苯磺酰基氯(2．68g，10．0mmol)、磺胺(2．06g，12．0mmol)、二甲基氨基吡啶(1．22g，10．0mmol)和吡啶(2．40ml，10．0mmo1)的EtOAc(150ml)溶液于周围温度搅拌3天。溶液用1．0M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于乙醇(100ml)中并加入2M氢氧化钠水溶液(22．1ml)。将混合物回流加热4小时，然后冷却至周围温度并蒸发至干。将水(25ml)加入残留物中，通过加入1M盐酸水溶液将溶液中和至pH7．0。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物固体(2．34g，6．5mmol)。M．p．197-198°；NMR：6．3(s，2H)，6．8(d，1H)，7．2(s，2H)，7．25(d，2H)，7．4(dd，2H)，7．55(d，1H)，7．65(d，2H)；MS：360。方法B12-氯-5-(2-氯苯胺基-磺酰基)苯胺
将3-硝基-4-氯苯磺酰氯(768mg，3．0mmol)、2-氯苯胺(383mg，3．0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)和吡啶(0．30ml，3．6mmol)的DCM(35ml)溶液于周围温度搅拌过夜。将溶液蒸发至干，将残余物溶于EtOAc中，用1．0M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于EtOAc(30ml)中并在10％Pd／C上于周围温度下氢化4小时。经过滤去除催化剂并蒸发EtOAc至干。残留物经碱性氧化铝柱层析用5％甲醇的EtOAc溶液纯化，得到标题化合物固体(140mg，0．44mmol)。MS：315。方法C1R-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氯
将草酰氯(1．07ml，12mmol)滴加至搅拌的(S)-(-)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(方法D1)(1．95g，12mmol)在DCM(42ml)和DFM(0．8ml)中的悬浮液中。将混合物于周围温度搅拌2-15小时，得到标题化合物溶液，该标题化合物不用进一步纯化而用于随后的反应中。方法D1(S)-(-)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸
按照欧洲专利申请第EP 524781号中所述的拆分方法，拆分R／S-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸，得到标题化合物，[α]D20-18．6°(c，8．8，在MeOH中)。方法E1R／S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氯
将草酰氯(1．07ml，12mmol)滴加至搅拌的R／S-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(1．95g，12mmol)在DCM(42ml)和DFM(0．8ml)中的悬浮液中。将混合物于周围温度搅拌2-15小时，得到标题化合物溶液，该标题化合物不用进一步纯化而用于随后的反应中。实施例273
以下说明用于人类中预防或治疗用途的含有式I化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯(下文为式X化合物)代表性药物剂型：(a)        片剂I                   mg／片
       化合物X                 100
       乳糖Ph．Eur．           182．75
       交联羧甲基纤维素钠      12．0
       (croscarmellose sodium)
       玉米淀粉糊(5％w／v糊料) 2．25
       硬脂酸镁                3．0(b)        片剂II                  mg／片
       化合物X                 50
      乳糖Ph．Eur．                 223．75
      交联羧甲基纤维素钠            6．0
      玉米淀粉                      15．0
      聚乙烯吡咯烷酮(5％w／v糊料)   2．25
      硬脂酸镁                      3．0(c)       片剂III                       mg／片
      化合物X                       1．0
      乳糖Ph．Eur．                 93．25
      交联羧甲基纤维素钠            4．0
      玉米淀粉糊(5％w／v糊料)       0．75
      硬脂酸镁                      1．0(d)       胶囊                          mg／胶囊化合物X                       10
      乳糖Ph．Eur．                 488．5
      硬脂酸镁                      1．5(e)       注射液I                       (50mg／ml)
      化合物X                       5．0％w／v
      1M氢氧化钠溶液                15．0％v／v
      0．1M盐酸                     调至pH7．6
      聚乙二醇400                   4．5w／v
      注射用水至100％(f)       注射II                        10mg／ml)
      化合物X                       1．0％w／v
      磷酸钠BP                      3．6％w／v
         0．1M氢氧化钠溶液     15．0％v／v
        注射用水至100％(g)         注射液III               (1mg／ml，缓冲至pH6)
        化合物X                 0．1％w／v
        磷酸钠BP                2．26％w／v
        柠檬酸                  0．38％w／v
        聚乙二醇400             3．5％w／v
        注射用水至100％注释：
采用制药领域熟知的常规方法可以获得以上制剂。可以通过常规方法将片剂(a)-(c)包肠衣，以提供纤维素乙酸邻苯二甲酸酯的包衣。

Claims (13)

1．式(I)化合物：其中：环X为苯基或含有一个或两个环氮的6元杂环，其中所述氮可任选地被氧化形成N-氧化物；R1和R2独立地如(a)或(b)中定义；R3和R4如(c)或(d)中定义；R5如(e)或(f)中定义；Y-Z如(g)或(h)中定义，其中：
(a)R1和R2中任一个各自独立地选自氢、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；
(b)R1和R2中任一个各自独立地选自：被一个或多个P(其中P如下文定义)取代的苯基；被一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基的基团取代且另外被选自P的一个或多个基团取代的苯基；未取代的吡啶基以外的杂环基，其中所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的一个基团取代；被一个或多个Q任选取代的萘基；C4- 6烷基；可任选地用一个或多个Q取代的C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基；被一个或多个V(其中V如下文定义)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定义)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定义)，
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成以下基团以外的杂环基：未取代的吗啉代、未取代的硫代吗啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基或未取代的咪唑基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含有一个-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的一个基团取代；
(c)R3和R4中任一个独立地为被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子可选取代的Ck烷基，其中k为1-3，前提是R3和R4不都是甲基；
或R3和R4与接它们的氮原子一起形成可任选地被1至2m-2个氟原子取代的Cm环烷基，其中m为3-5；
(d)R3和R4均为甲基；
(e)R5为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4链烯氧基或三氟甲硫基；
(f)R5为卤代、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C5-6烷基、卤代C5-6烷基、C5-6烷氧基、卤代C5-6烷氧基或C5-6链烯氧基；
(g)Y-Z为-NHC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亚乙烯基和亚乙炔基；
(h)Y-Z为-NHC(S)-；
R6选自：C1-6烷基(可任选地用一个或多个R8取代)；可任选地用一个或多个R8取代的C3-6环烷基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基；可任选地被一个或多个R8取代的萘基；
R7为杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基；可任选地被一个或多个R8取代的萘基；
R8为三氟甲基、C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰基氧基、氨基、C1- 6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N- C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基C1-6烷氧基；
P选自用一个或多个R9取代的C2-6烷基-M-、可任选地用一个或多个R9取代的C2-6链烯基-M-、可任选地用一个或多个R9取代的C2-6链炔基-M-(前提是，在三个前述基团中，R9不是连接M的碳原子上的取代基)、R10-CH2-M-、R11-M-、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C5-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6链烷酰基氨基磺酰基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基羰基、C5-6烷氧基、C5-6链烯氧基、可任选地被一个或多个R8取代的苯基、可任选地被一个或多个R8取代的萘基和杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；
Q选自对P所定义的任一基团(value)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基；
V选自对Q所定义的任一基团；可任选地被一个或多个Q取代的苯基；可任选地被一个或多个Q取代的萘基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Q取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；或可任选地被一个或多个Q取代的C3-6环烷基；
T选自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-、-C(O)-NH-、-NHC(O)-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-N(N-C1-6烷基)C(O)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-和-N(N-C1-6烷基)C(S)-；
M选自-O-、-N(R12)-、-C(O)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-SO2N(R12)C(O)-、-C(O)NHSO2-、-C(O)N(R12)SO2-或M为直接键合；
D选自C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、苯甲酰基、(杂环基)羰基、苯磺酰基、(杂环基)磺酰基、苯基或碳连接的杂环基，并且其中任何C1-6烷基可任选地用一个或多个R9取代，并且其中任何苯基或杂环基可任选地在环碳上用选自R8的一个或多个基团取代，并且如果一个杂环基含有一个-NH-部分，则所述氮可以可任选地被选自E的基团取代；
E选自C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧基C1-6链烷酰基、苯基C1-6烷基、苯甲酰基、苯基C1-6链烷酰基、苯基C1-6烷氧羰基和苯磺酰基；
R9选自羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6链烷酰基氨基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上用一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基、可任选地被一个或多个R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
R10选自羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6链烷基基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰氨基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基、可任选地被一个或多个R8取代的萘基；
R11为杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上用一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基、可任选地被一个或多个R8取代的C3-6环烷基或可任选地被一个或多个R8取代的萘基；
R12为氢或可任选地用R13取代的C1-6烷基，前提是R13不是连接至M的氮原子的碳上的取代基；
R13为卤代、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基或甲酰基；
n为0-2；前提是：当R1和R2均如(a)中定义，R3和R4均如(c)中定义，R5如(e)中定义且环X为苯基时，则Y-Z必须为-NHC(S)-；及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，并且前提是：当R3和R4均为甲基，R5为氢、氟代或氯代，Y-Z为亚乙链炔基，X为苯基且R1和R2之一为氢，而另一个为嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)时，则所述-SO2-NR1R2部分不可以是Y-Z的邻位；并且前提是所述化合物不是4-(3-羟基-3-甲基-1-丁链炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、N-{4-[N，N-双(仲丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺或N-{4-[N，N-双-(异丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。
2．权利要求1要求保护的式(I)化合物，其中R3和R4独立地为被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子可任选取代的Ck烷基，其中k为1-3。
3．权利要求1或2中要求保护的式(I)化合物，其中R3和R4之一为甲基，而另一个为三氟甲基。
4．权利要求1、2或3中要求保护的式(I)化合物，其中R5选自卤代、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、羟基、氢、氨基、羧基或氨磺酰基。
5．权利要求1、2、3或4中要求保护的式(I)化合物，其中R5选自氟代和氯代。
6．权利要求1、2、3、4或5要求保护的式(I)化合物，其中X为苯基。
7．权利要求1、2、3、4、5或6要求保护的式(I)化合物，其中Y-Z为-NHC(O)-。
8．权利要求1、2、3、4、5、6或7要求保护的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、甲基、环丙基、4-羟基环己基、2-羟乙基、2-羟丙基、2，3-二羟基丙基、4-(吗啉代磺酰基)苯基、吡啶-3-基、2-氨甲酰基噻吩-3-基、2-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基或5，6-二甲基吡嗪-2-基；
或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成4-羟基哌啶基或1-(羟基乙酰基)哌嗪-4-基。
9．式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯：
Figure 9980399100081
其中R1b和R2b独立地选自：i)氢；ii)用一个或多个C1-6烷基可选取代的C1-6烷基或C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；iii)选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基的杂环基，其中所述杂环基用一个或多个选自以下的基团可选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；或R1b和R2b与连接它们的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基；其中所述哌啶基和哌嗪基可以在环碳上被选自以下的一个或多个基团任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、卤代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；并且所述哌嗪基可以在环氮上被选自以下的基团任选取代：C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N- (C1-6烷基)氨甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基；并且其中任何C1-6烷基可以被选自以下的一个或多个基团取代：羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基。
10．药用组合物，其包含权利要求1-9中要求保护的式(I)或(Ib)化合物、药学上可接受的盐或其体内可水解的酯以及药学上可接受的赋形剂或载体。
11．用作药物的权利要求1-9中要求保护的式(I)或(Ib)化合物及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
12．权利要求1-9中要求保护的式(I)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯在生产药物中的用途，所述药物用以提高温血动物诸如人类的PDH活性。
13．权利要求1中要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯的制备方法，所述方法包括：
(a)将受保护的式(II)的化合物去保护：
Figure 9980399100101
其中Pg为醇保护基；
(b)对于Y-Z为-NHC(O)-的式(I)化合物，将式(III)的苯胺与式(IV)的酸偶合：
Figure 9980399100102
其中G为羟基；
(c)将式(III)的苯胺与式(IV)的活化酸衍生物偶合，其中G为可以以酯或醚任选保护的羟基；
(d)对于Y-Z为亚乙链炔基的式(I)化合物，使式(V)的链炔基：
Figure 9980399100103
与碱反应，然后用式(VI)的酮处理：
Figure 9980399100104
(e)对于Y-Z为反式亚乙烯基的式(I)化合物，将Y-Z为亚乙链炔基的式(I)化合物还原；
(f)对于Y-Z为反式亚乙烯基的式(I)化合物，使式(VII)的二醇脱水：
Figure 9980399100111
(g)对于Y-Z为反式亚乙烯基的式(I)化合物，将式(VIII)的环氧化物进行碱催化打开：
Figure 9980399100112
(h)对于Y-Z为-NHCH2-的式(I)化合物，将Y-Z为-NHC(O)-的式(I)化合物还原；
(i)对于Y-Z为-OCH2-、-SCH2-或-NHCH2-的式(I)化合物，使式(IX)的环氧乙烷：与式(III)化合物或式(X)化合物反应：
(X)其中J为-OH、-NH2或-SH；(j)使式(XI)化合物：
其中K为离去原子或基团，并且其中Y-Z为OCH2、SCH2或
NHCH2或-NHC(O)-与式R1R2NH的胺反应；
(k)对于Y-Z为-NHC(S)-的式(I)化合物，使Y-Z为-NHC(O)-的式(I)化合物与硫试剂反应；此后，如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)去除任何保护基；或
iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
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