KR20010041837A - 벤젠술폰아미드 유도체 및 이것을 약제로 사용하는 방법 - Google Patents

벤젠술폰아미드 유도체 및 이것을 약제로 사용하는 방법 Download PDF

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KR20010041837A
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Abstract

본 발명의 온혈 동물, 예를 들면 인간의 PDH 활성을 강화시키는 데 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식 중,
고리 X는 페닐 또는 1개 이상의 고리질소를 함유하는 6원 헤테로아릴고리이고, 상기 질소는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성하며, R1및 R2은 앞에서 정의한 바와 같은 치환체이고; R3및 R4는 앞에서 정의한 바와 같은 치환체로서, 알킬 또는 할로알킬이거나 또는 함께 시클로알킬 또는 할로시클로알킬 고리를 형성하고; R5는 앞에서 정의한 바와 같은 치환체이고; Y-Z는 앞에서 정의한 바와 같은 연결기이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

벤젠술폰아미드 유도체 및 이것을 약제로 사용하는 방법{BENZENESULFONAMIDE-DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS}
조직내에서, 아데노신 트리포스페이트(ATP)는 복합체 분자의 합성을 위해, 그리고 근육내 수축을 위한 에너지를 제공한다. ATP는 글루코스 또는 장쇄 유리 지방산과 같이 에너지가 풍부한 기질의 파괴에 의해 생성된다. 근육과 같은 산화성 조직에서, 대부분의 ATP는 시트르산 사이클로 들어가는 아세틸 CoA로부터 생성되므로, 아세틸 CoA의 공급은 산화성 조직에서 ATP 생성의 중요한 결정인자이다. 아세틸 CoA는 지방산의 β-산화 또는 글리콜 분해 경로에 의해 글루코스가 대사됨으로써 생성된다. 글루코스로부터 아세틸 CoA 형성 속도를 제어하는 데 중요한 조절 효소는 피루베이트의 아세틸 CoA 및 이산화탄소로의 산화반응을 촉매화함과 동시에 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)를 NADH로 환원시키는 PDH이다.
비인슐린 의존성(NIDDM) 및 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)과 같은 질환 증상에서, 지질의 산화는 글루코스 이용률의 감소와 동시에 증가한다. 이는 과혈당증에 기여한다. 양 IDDM 및 NIDDM에서의 감소된 글루코스 이용률은 PDH 활성의 감소와 관련한다. 또한, 감소된 PDH 활성의 또 다른 중요성은 피루베이트 농도의 증가가 간 글루코스 생성용 기질로서 락테이트의 이용률을 증가시키는 것일 수 있다. PDH 활성을 증가시키는 것은 간 글루코스 생성량을 감소시키는 외에도, 글루코스 산화율을 증가시킬 수 있으므로 전체 글루코스 이용률을 증가시킬 수 있을 것으로 예상된다. 당뇨병에 기여하는 또 다른 요소는 손상된 인슐린 분비인데, 이는 췌장의 β-세포내 감소된 PDH 활성과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다(조우(Zhou) 등의 당뇨병의 설치류 유전자 모델(1996) Diabetes 45:580-586).
글루코스 산화는 지방산의 산화 보다 산소 1 분자당 더 많은 분자의 ATP 분자를 생성할 수 있다. 에너지 수요가 에너지 공급을 초과하는 증상, 예컨대 심근 허혈, 간헐성 파행, 대뇌 허혈 및 재관류(Zaidan 등, 1998; J. Neurochem. 70:233-241)에서, PDH 활성을 강화시킴으로써 글루코스 대사를 지지하여 기질 이용률 조화를 이동시키는 것은 ATP 농도와 이에 따른 작용을 유지하는 성능을 개선시킬 것으로 예상할 수 있다.
또한, PDH 활성을 강화시킬 수 있는 시약은 특정 패혈증 환자들에서와 같이 과도한 락트산의 순환이 명백한 증상을 치료하는 데도 유리할 것이라고 여겨진다.
동물에게 급성 투여된 (Vary 등., 1988; Circ. Shock, 24:3-18) 후 PHD 활성을 증가시키는 시약 디클로로아세트산(DCA)은 혈당증을 감소시키는 데, 심근 허혈(Bersin 및 Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134:841-855) 및 유산혈증(Stacpoole 등, 1983; N. Engl. J. Med. 309:390-369)에 대한 처방으로서, 소정의 효과가 있음을 알았다.
PDH는 피루베이트의 아세틸 CoA로의 전환반응을 완결하는 데 요구되는 세가지 효소 활성 E1, E2 및 E3을 비롯한 몇몇 서브유닛의 다수의 사본으로 이루어진 미토콘드리아내 다중효소 복합체이다(Patel 및 Roche 1990; FASEB J.,4:3224-3223). E1은 피루베이트로부터의 비가역적인 CO2제거 반응을 촉매화하며; E2는 아세틸 CoA를 형성하고; E3는 NAD를 NADH로 환원시킨다. 두개의 추가 효소 활성이 상기 복합체와 관련된다: 즉, 세개의 세린 잔사에서 E1을 인산화시킬 수 있는 특정의 키나아제 및 인산화를 역전시키는 약하게 연관된 특정의 포스파타제가 있다. 세가지 세린 잔사 중 단 하나를 인산화하면 E1이 불활성으로 된다. 활성 상(탈인산화내 PCF 상태)내 PDH의 비율은 키나아제의 활성과 포스아타아제의 활성을 조화시킴으로써 결정된다. 키나아제 활성은 대사 기질, 예컨대 NAD/NADH, CoA/아세틸 CoA 및 아데닌 디포스페이트(ADP)/ATP과 같은 대사 기질의 상대적인 농도 뿐만아니라 피루베이트 자체의 유용성에 의해서도 생체내에서 조절될 수 있다.
유럽 특허 출원 제625516호는 방광 평활근을 이완시킬 수 있으며 강박 실금을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본원 발명의 발명자는 놀랍게도 본 발명에 개시된 술폰아미드 부위를 함유하는 화합물 또한 PDH 활성을 강화시키는 데 매우 우수하다는 것을 발견하였으나, 이것은 EP 625516호 어디에도 개시되어 있지 않다. 본 발명은 특정 화합물이 PDH 활성을 강화시킨다는 놀라운 발견을 토대로 한 것으로, 이같은 발견의 가치는 글루코스 이용률의 장애와 관련한 질환 증상, 예컨대 당뇨병, 비만, (Curto 등., 1997; Int. J. Obes. 21:1137-1142) 및 유산혈증의 치료에 있다. 또한, 이 화합물은 에너지 풍부한 기질을 조직에 공급하는 것을 제한하는 질환, 예컨대 혈관 질환(예, 간헐성 파행), 심부전 및 특정의 심근증, 근육 쇠약, 과지질혈증 및 아테롬성경화증(Stacpoole 등, 1978; N. Engl. J. Med. 298:526-530)에 이용할 수 있을 것으로 예상된다. PDH를 활성화시키는 화합물은 또한 알쯔하이머 질환(AD)의 치료에 유용할 수 있다(J Neural Transm(1998) 105:855-870).
본 발명은 피루베이트 탈수소효소(PDH) 활성을 강화시키는 화합물, 이것의 제조 방법, 이것을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물, 감소된 PDH 활성과 연관한 질환 치료 방법 및 상기 화합물을 인간과 같은 온혈 동물에서 PDH 활성 강화에 유용한 약제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다:
상기 식 중,
고리 X는 페닐이거나 또는 1개 또는 2개의 고리 질소를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리인데, 여기서 상기 질소는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성하고,
R1및 R2는 독립적으로 하기 (a) 또는 (b)에서와 같이 정의되며,
R3및 R4는 하기 (c) 또는 (d)에서 정의되고,
R5는 하기 (e) 또는 (f)에서와 같이 정의되며,
Y-Z는 하기 (g) 또는 (h)에서와 같이 정의되는 것으로,
(a) R1및 R2중 하나는 각각 수소, C1-3알킬, 피리딜, 및 C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, 히드록시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐 중에서 선택되거나 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸릴을 형성하고,
(b) R1및 R2중 하나는 각각 1개 이상의 P(여기서, P는 뒤에서 정의하는 바와 같음)로 치환된 페닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, 히드록시, 할로 및 시아노 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고, P 중에서 선택된 1개 이상의 기로 추가 치환된 페닐, 1개 이상의 Q(여기서, Q는 뒤에서 정의한 바와 같음)가 고리 탄소 위에 임의 치환된, 비치환 피리딜을 제외한 헤테로고리기[만약 이 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 Q로 임의 치환된 나프틸, C4-6알킬, 1개 이상의 Q로 임의 치환된 C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 1개 이상의 V(여기서, V는 뒤에서 정의하는 바와 같음)로 치환된 C1-6알킬, R6T-(여기서, R6및 T는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 및 R7C1-6알킬 T-(여기서, R7은 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택되거나 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 Q(여기서, Q는 뒤에서 정의하는 바와 같음)가 고리 탄소 위에 임의 치환된, 비치환 모르폴리노, 비치환 티오모르폴리노, 비치환 피페리디닐, 비치환 피롤리디닐 또는 비치환 이미다졸릴이 아닌 헤테로시클릭기를 형성하는 것으로, 만약 상기 헤테로시클릭기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 것이고,
(c) R3및 R4중 하나는 독립적으로 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 1 내지 2k+1개의 원자로 임의 치환된 Ck알킬인데, 여기서 k는 1 내지 3이고, 단 R3및 R4가 모두 메틸인 것은 아니거나 또는
R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2m-2개의 불소 원자로 임의 치환된 Cm시클로알킬 고리를 형성하는데, 여기서 m은 3 내지 5이고,
(d) R3및 R4는 모두 메틸이고,
(e) R5는 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 시아노, 니트로, C2-4알케닐옥시 또는 트리플루오로메틸티오이고,
(f) R5는 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, (N-C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, 포르밀, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C5-6알킬, 할로C5-6알킬, C5-6알콕시, 할로C5-6알콕시 또는 C5-6알케닐옥시이고,
(g) Y-Z는 -NHC(O)-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, 트랜스-비닐렌, 및 에티닐렌이고,
(h) Y-Z는 -NHC(S)-이고,
R6는 C1-6알킬(1개 이상의 R8로 임의 치환됨), 1개 이상의 R8로 임의 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬, 1개 이상의 R8이 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이며,
R7는 1개 이상의 R8이 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이고,
R8은 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-6알콕시, 포르밀, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 카르바모일C1-6알킬, N-(C1-6알킬)카르바모일C1-6알킬, N-(C1-6알킬)2카르바모일-C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 페닐C1-6알콕시이며,
P는 1개 이상의 R9로 치환된 -C2-6알킬-M-, 1개 이상의 R9로 임의 치환된 -C2-6알케닐-M-, 1개 이상의 R9로 임의 치환된 -C2-6알키닐-M-(단, 전술한 세 개의 기 R9는 M에 부착된 탄소 원자 위의 치환체가 아님), R10-CH2-M-, R11-M-, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 니트로, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 포르밀, C1-6알카노일, C5-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 포르밀, C1-6알카노일, C5-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알카노일아미노설포닐, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노카르보닐, C5-6알콕시, C5-6알케닐옥시, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸, 및 1개 이상의 R8이 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음] 중에서 선택되고,
Q는 P, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, 히드록시, 할로 및 시아노로 정의된 임의의 것 중에서 선택되며,
V는 Q, 1개 이상의 R8이 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음] 중에서 선택되고,
T는 -O-, -C(O)-, -NH-, -N(N-C1-6알킬)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(N-C1-6알킬)-, -N(N-C1-6알킬)C(O)-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-C1-6알킬)- 및 -N(N-C1-6알킬)C(S)- 중에서 선택되며,
M은 -O-, -N(R12)-, -C(O)-, -N(R12)C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)n-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R)(N-C1-6알킬)-, -N(N-C1-6알킬)C(O)-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-C1-6알킬)-, -N(N-C1-6알킬)C(S)-, -N(R12)C(S)N(R12)-, -SO2NHC(O)-, -SO2N(R12)C(O)-, -C(O)NHSO2- 및 -C(O)N(R12)SO2-중에서 선택되거나, 또는 M은 직접 결합이고,
D는 C1-6알킬, C1-6알카노일,C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤조일, (헤테로고리기)카르보닐, 페닐설포닐, (헤테로고리기)설포닐, 페닐 또는 탄소 연결된 헤테로고리기 중에서 선택되는데, 여기서 임의의 C1-6알킬기는 1개 이상의 R9로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 페닐 또는 헤테로고리기는 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며, 만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 E 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며,
E는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시C1-6알카노일, 페닐C1-6알킬, 벤조일, 페닐C1-6알카노일, 페닐C1-6알콕시카르보닐 및 페닐설포닐 중에서 선택되고,
R9는 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 포르밀, 설파모일, N-C1-6알킬아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알카노일아미노, 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 앞에서 정의한 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐 및 C1-6알킬설포닐 중에서 선택되며,
R10은 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 설파모일, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일아미노, 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 앞에서 정의한 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐 또는 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이고,
R11은 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 앞에서 정의한 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 C3-6시클로알킬 또는 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이며,
R12은 수소 또는 R13으로 임의 치환되는 C1-6알킬인데, 단 R13은 질소 원자 M에 부착된 탄소 상의 치환체가 아니며,
R13은 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일 또는 포르밀이고,
n은 0 내지 2이며,
단, R1및 R2가 모두 (a)에서와 같이 정의되는 경우, R3및 R4는 모두 (c)에서와 같이 정의되고, R5는 (e)에서와 같이 정의되며, 고리 X는 페닐이고, Y-Z는 -NHC(S)-이어야 하며,
단, R3및 R4가 모두 메틸이고, R5는 수소, 플루오로 또는 클로로이며, Y-Z는 에티닐렌이고, X는 페닐이고, R1및 R2중 하나는 수소이고 다른 하나는 피리미딜-NH-C(O)- 또는 트리아지닐-NH-C(O)-인 경우(여기서, 상기 트리아진 또는 피리미딘은 메틸, 메톡시 또는 디메틸아미노로 치환됨), -SO2NR1R2-부위는 Y-Z에 오르토 위치에 있을 수 없고,
단, 상기 화합물은
4-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-N-(3-메틸-2-피리디닐)-벤젠설폰아미드,
N-{4-[N,N-비스-(sec-부틸)아미노설포닐]페닐}-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 또는
N-{4-[N,N-비스-(iso-부틸)아미노설포닐]페닐}-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드는 아니다.
본 명세서에서 상기 용어 "알킬"이란 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 말하는 것이나 "프로필"과 같은 알킬기에 대한 언급은 오로지 직쇄로 특정한 것이다. 예컨대, "C1-4알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같이 알킬기를 언급하면 이는 직쇄만을 일컫는 것이고, "이소프로필"과 같이 분지쇄 알킬기를 언급하면 이는 분지쇄만을 일컫는 것이다. 다른 라디칼에도 이와 유사한 룰을 적용한다. 예를 들면, "할로C1-4알킬"이란 1-클로로에틸과 2-플루오로에틸을 포함한다. 상기 용어 "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 일컫는다. 혼동을 막기 위해, "임의의 C1-6알킬기가 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있음"이란 어구는 C1-6알킬기를 함유하는 모든 기를 일컫는 것으로 이해되는데, 예를 들면 이러한 어구가 문단에 수록되어 있는 경우, 상기 어구는 또한 C1-6알카노일기에 관한 것이기도 하다.
상기 "헤테로고리기"란 4 내지 12개의 원자를 함유하는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리로서, 상기 원자 중 1개 이상은 질소, 황 또는 산소 중에 선택되는데, 특별한 언급이 없는한 탄소 또는 질소 연결되며, 이 헤테로고리기내 -CH2-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있으며, 고리 질소 원자는 C1-6알킬기를 임의로 포함할 수 있고 4차화 화합물 또는 고리 질소를 형성할 수 있고/있거나 황 원자는 임의 산화되어 N-산화물 및/또는 S-산화물을 형성할 수 있다. 상기 용어 "헤테로고리기"의 적당한 예로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피레라지닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-산화물 및 퀴놀린-N-산화물이 있다.
"1 또는 2개의 고리 질소를 함유하는 6원 헤테로아릴기, 여기서 사익질소는 임의 산화되어 N-산화물을 형성함"이란 6개의 원자르 함유하는 불포화 모노시클릭 고리이다. 예를 들면, 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리딘-N-산화물이 있다.
R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로고리기를 형성하는 경우, 적당한 것으로는 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌릴, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 및 벤즈이미다졸릴이 있다. 특히, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐 및 호모피페라지닐이 있다.
"C1-6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-6알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다. "C1-6알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 들 수 있다. "C1-4알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미도를 들 수 있다. "C1-4알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 들 수 있다. "C1-4알킬설파닐"의 예로는 메틸티오 및 에틸티오를 들 수 있다. "C1-4알킬설피닐"의 예로는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 들 수 있다. "C1-4알킬설포닐"의 예로는 메실 및 에틸설포닐을 들 수 있다. "C1-4알킬설포닐"의 예로는 메실 및 에틸설포닐을 들 수 있다. "C1-6알카노일"의 예로는 프로피오닐 및 아세틸을 들 수 있다. "C1-6알킬아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노를 들 수 있다. "(C1-6알킬)2아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 들 수 있다. "C1-6알콕시C1-6알킬"의 예로는 메톡시메틸 및 프로폭시메틸을 들 수 있다. "카르바모일C1-6알킬"의 예로는 카르바모일메틸 및 2-카르바모일에틸을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)카르바모일C1-6알킬"의 예로는 N-(메틸)아미노카르보닐에틸 및 N-(에틸)아미노카르보닐프로필을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)2카르바모일C1-6알킬"의 예로는 N,N-(디메틸)아미노카프보닐 에틸 및 N-(메틸)-N-(에틸)아미노카르보닐프로필이 있다. "C2-4알케닐옥시"의 예로는 비닐옥시 및 알릴옥시가 있다. "C3-6시클로알킬"의 예로는 시클로프로필 및 시클로헥실이 있다. "C2-6알케닐"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 있다. "C2-6알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다. "할로C1-4알콕시"의 예로는 2-플루오로에톡시 및 1-브로모프로폭시가 있다. "C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노"의 예로는 (N-메틸)포름아미도 및 (N-프로필)아세트아미도가 있다. "C1-6알킬설포닐아미노"의 예로는 메틸설포닐아미노 및 에틸설포닐아미노가 있다. "C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노"의 예로는 메틸설포닐-(N-에틸)-아미노 및 에틸설포닐-(N-부틸)-아미노가 있다. "N-(C1-6알킬)아미노설포닐"의 예로는 N-(메틸)아미노설포닐 및 N-(에틸)아미노설포닐이 있다. "N-(C1-6알킬)2아미노설포닐"의 예로는 N,N-(디메틸)아미노설포닐 및 N-(메틸)-N-(에틸)아미노설포닐이 있다. "N-(C1-6알킬)카르바모일"의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. "N-(C1-6알킬)2카르바모일"의 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "페닐C1-6알킬"의 예로는 벤질 및 페네틸이 있다. "페닐C1-6알콕시"의 예로는 벤질옥시 및 페닐에톡시가 있다. "C1-6알카노일아미노설포닐"의 예로는 아세틸아미노설포닐 및 프로피오닐아미노설포닐이 있다. "C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노설포닐"의 예로는 아세틸(N-메틸)아미노설포닐 및 프로피오닐(N-에틸)아미노설포닐이 있다. "C1-6알킬설포닐아미노카르보닐"의 예로는 메실아미노카르보닐 및 에탄설포닐아미노카르보닐이 있다. "C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노카르보닐"의 예로는 N-(메틸)메실아미노카르보닐 및 N-(메틸)에탄설포닐아미노카르보닐이 있다. "C1-6알콕시C1-6알카노일"의 예로는 메톡시아세틸 및 에톡시프로피오닐이 있다. "페닐C1-6알카노일"의 예로는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 있다. "(헤테로고리기)카르보닐"의 예로는 피리드-3-일카르보닐 및 피리드-2-일카르보닐이 있다. "(헤테로고리기)C1-6알카노일"의 예로는 피리드-3-일아세틸 및 페닐옥시카르보닐이 있다.
본 발명의 또 다른 양태는,
전술한 화학식 I 중,
고리 X는 페닐이거나 또는 1개 또는 2개의 고리 질소를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리인데, 여기서 상기 질소는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성하고,
R1및 R2는 독립적으로 하기 (a) 또는 (b)에서와 같이 정의되며,
R3및 R4는 하기 (c) 또는 (d)에서와 같이 정의되며,
R5는 하기 (e) 또는 (f)에서와 같이 정의되며,
Y-Z는 하기 (g) 또는 (h)에서와 같이 정의되는 것으로,
(a) R1및 R2중 하나는 각각 수소, C1-3알킬, 피리딜, 및 C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, 히드록시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐 중에서 선택되거나 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸릴을 형성하고,
(b) R1및 R2중 하나는 각각 1개 이상의 P(여기서, P는 뒤에서 정의하는 바와 같음)로 치환된 페닐, 1개 이상의 Q(여기서, Q는 뒤에서 정의하는 바와 같음)가 고리 탄소 위에 임의 치환된, 비치환 피리딜을 제외한 헤테로고리기, 1개 이상의 Q로 임의 치환된 나프틸, C4-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 1개 이상의 V(여기서, V는 뒤에서 정의하는 바와 같음)로 치환된 C1-6알킬, R6T-(여기서, R6및 T는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 및 R7C1-6알킬 T-(여기서, R7은 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택되거나 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸릴이 아닌 헤테로시클릭기를 형성하고,
(c) R3및 R4중 하나는 독립적으로 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 1 내지 2k+1개의 원자로 임의 치환된 Ck알킬인데, 여기서 k는 1 내지 3이고, 단 R3및 R4가 모두 메틸인 것은 아니거나 또는
R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2m-2개의 불소 원자로 임의 치환된 Cm시클로알킬 고리인데, 여기서 m은 3 내지 5이고,
(d) R3및 R4는 모두 메틸이고,
(e) R5는 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 시아노, 니트로, C2-4알케닐옥시 또는 트리플루오로메틸티오이고,
(f) R5은 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알킬설폰아미도, C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, (N-C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C5-6알킬, 할로C5-6알킬, C5-6알콕시, 할로C5-6알콕시 또는 C5-6알케닐옥시이고,
(g) Y-Z는 -NHC(O)-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, 트랜스-비닐렌, 및 에티닐렌이고,
(h) Y-Z는 -NHC(S)-이고,
R6는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 1개 이상의 R8이 임의 치환되는 헤테로고리기, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이며,
R7는 1개 이상의 R8이 임의 치환되는 헤테로고리기, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이고,
R8은 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 카르바모일C1-6알킬, N-(C1-6알킬)카르바모일C1-6알킬, N-(C1-6알킬)2카르바모일-C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬이며,
P는 1개 이상의 R9-C2-6알킬-M-, R9-C2-6알케닐-M-, R9-C2-6알키닐-M-, R10-CH2-M-, R11-M-, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 니트로, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알카노일, C5-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C5-6알콕시, C5-6알케닐옥시, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸, 및 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 헤테로고리기 중에서 선택되고,
Q는 P, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, 히드록시, 할로 및 시아노로 정의된 임의의 것 중에서 선택되며,
V는 Q로 정의된 모든 기, 1개 이상의 Q로 임의 치환된 페닐, 1개 이상의 Q로 임의 치환된 나프틸 또는 1개 이상의 P가 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음] 중에서 선택되고,
T는 -O-, -C(O)-, -NH-, -N(N-C1-6알킬)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(N-C1-6알킬)-, -N(N-C1-6알킬)C(O)-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-C1-6알킬)- 및 -N(N-C1-6알킬)C(S)- 중에서 선택되며,
M은 -O-, -N(R12)-, -C(O)-, -N(R12)C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)n-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R12)C(O)O-, -OC(O)N(R12)-, -C(S)N(R12)-, -N(R12)C(S)-, -SO2N(R12)-, -N(R12)SO2-, -N(R12)C(O)N(R12)-, -N(R12)C(S)N(R12)-, -SO2NHC(O)-, -SO2N(R12)C(O)-, -C(O)NHSO2- 및 -C(O)N(R12)SO2- 중에서 선택되거나, 또는 M은 직접 결합이고,
D는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤조일, (헤테로고리기)카르보닐, 페닐설포닐, (헤테로고리기)설포닐, 페닐 또는 탄소 연결된 헤테로고리기 중에서 선택되는데, 여기서 임의의 C1-6알킬기는 1개 이상의 R9로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 페닐 또는 헤테로고리기는 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며, 만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 E 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며,
E는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시C1-6알카노일, 페닐C1-6알킬, 벤조일, 페닐C1-6알카노일, 페닐C1-6알콕시카르보닐 및 페닐설포닐 중에서 선택되고,
R9는 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 포르밀, 설파모일, N-C1-6알킬아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알카노일아미노, 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐 및 C1-6알킬설포닐 중에서 선택되며,
R10은 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 설파모일, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일아미노, 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐 또는 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이고,
R11은 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 C3-6시클로알킬 또는 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이며,
R12은 수소 또는 R13으로 임의 치환되는 C1-6알킬인데, 단 R13은 질소 원자 M에 부착된 탄소 상의 치환체가 아니며,
R13은 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일 또는 포르밀이고,
n은 0 내지 2이다.
R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y-Z로 바람직한 것은 다음과 같다.
R1및 R2는 각각 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 헤테로고리기로 치환된 C1-6알킬, 페닐(이 페닐은 할로, 트리플루오로메톡시, 헤테로고리기 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환됨)로 치환된 C1-6알킬, 및 할로, C1-6알콕시, 카르바모일, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알카노이아미노, C1-6알킬서포닐, C1-6알카노일 및 설파모일 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페라진을 형성하는 것이 바람직하다.
R1및 R2는 각각 수소, C1-5알킬, C3알케닐, C3-6시클로알킬, 피리딜CH2-, 티에닐CH2-, 1,3-벤조디옥실CH2-, 페닐CH2-(이 페닐은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메톡시, 티아디아졸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환됨), 및 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 히드록시, 카르바모일, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 설파모일, C1-2알카노이아미노, 메실 및 C1-2알카노일 중에서 독립적으로 선택되거나 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페라진을 형성하는 것이 더욱 바람직하다.
R1및 R2는 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐 및 메톡시, 클로로, 요오도, 히드록시, 카르바모일, 시아노, 아세틸아미노, 메실, 아세틸 및 설파모일 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성하는 것이 특히 바람직하다.
R1및 R2는 각각 메톡시, 히드록시, 카르바모일, 시아노, 아세틸, 메실 및 설파모일 중에서 독립적으로 선택되는 것이 보다 특히 바람직하다.
R1및 R2의 바람직한 조합은 다음과 같다.
R1및 R2은 모두 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하거나 또는 R1및 R2중 하나는 메틸, 에틸 또는 임의 치환된 페닐이고 다른 하나는 수소이거나 또는 R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성하는 것이 바람직하다.
R1및 R2중 하나는 수소이고 다른 하나는 메톡시, 히드록시, 카르바모일, 시아노, 아세틸, 메실 및 설파모일 중에서 선택되는 1개의 치환체로 치환된 페닐인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1및 R2은 각각 하기 (i) 내지 (ix) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐[1개 이상의 히드록시, C1-6알킬(이 C1-6알킬은 히드록시로 임의 치환됨) 또는 피롤리디닐로 임의 치환됨], 피페라지닐[C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일, C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, 페닐설포닐(이 페닐설포닐은 1개 이상의 C1-6알킬설포닐로 임의 치환됨), 모르폴리노카르보닐 또는 테트라히드로푸릴카르보닐로 질소 고리가 임의 치환됨], 인돌리닐, 피롤릴, 티아졸리디닐, 피롤리디닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), 티오모르폴리노, 3-피롤리닐 또는 호모피페라지닐(C1-6알킬로 고리 질소가 임의 치환됨)을 형성함이미다졸릴을 형성하는 것이 보다 바람직하다:
i) 수소,
ii) 1개 이상의 히드록시로 치환된 C1-6알킬, 할로, C1-6알콕시(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬설파닐, N-(C1-6알킬)카르바모일(1개 이상의 C1-6알콕시카르보닐로 임의 치환됨), 페닐(1개 이상의 할로, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시, C1-6알킬, 트리플루오로메톡시, 티아디아졸릴 또는 설파모일로 임의 치환됨), 피리딜, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로푸란 및 이미다졸릴로 임의 치환된 C1-6알킬,
iii) 1개 이상의 할로로 임의 치환된 페닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록시, 설파모일, 카르바모일, 아미노, 포르밀, 카르복시, C1-4알킬(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), C1-4알콕시(1개 이상의 페닐로 임의 치환됨), C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설파닐(1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알콕시로 임의 치환됨), C1-6알킬설포닐(1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알콕시로 임의 치환됨), N-(C1-6알킬)아미노(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), N-(C1-6알킬)카르바모일(1개 이상의 C1-6알콕시, N,N(C1-6알킬)2아미노, 히드록시 또는 테트라히드로푸란으로 임의 치환됨), N,N-(C1-6알킬)2카르바모일(1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알콕시로 임의 치환됨), N-(C2-6알케닐)카르바모일, N-(C3-6시클로알킬)카르바모일(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), N-(C2-6알케닐)아미노설포닐, N-(C3-6시클로알킬)아미노설포닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), N-(C1-6알킬)아미노설포닐(1개 이상의 히드록시, 아미노 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노로 임의 치환됨), N,N-(C1-6알킬)2아미노설포닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), C1-6알카노일아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 모르폴리노설포닐, 피페라지닐카르보닐(고리 질소가 C1-6알킬로 임의 치환됨), 모르폴리노카르보닐, 피롤리디닐설포닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨),
iv) C3-6시클로알킬(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨),
v) C2-6알케닐,
(vi) C1-6알카노일(1개 이상의 페닐로 임의 치환된 것으로, 상기 페닐은 1개 이상의 할로로 임의 치환됨)
vii) 벤조일(1개 이상의 할로, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설포닐, 시아노, 벤질옥시, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, N,N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 히드록시로 임의 치환됨),
viii) N-페닐카르바모일 또는
ix) 테트라히드로푸란, 피페리디닐(C1-6알킬로 고리 질소 원자가 임의 치환됨), 피리딜(1개 이상의 트리플루오로메틸, C1-6알킬 도는 할로로 임의 치환됨), 피리미디닐(1개 이상의 C1-6알킬 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노로 임의 치환됨), 티에닐(1개 이상의 카르바모일로 임의 치환됨) 및 피라지닐(1개 이상의 C1-6알킬로 임의 치환됨).
R1및 R2은 각각 하기 (i) 내지 (viii) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 피페리디닐[1개 이상의 히드록시, C1-6알킬(이 C1-6알킬은 히드록시로 임의 치환됨) 또는 피롤리디닐로 임의 치환됨], 피페라지닐[C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일(이 C1-6알카노일은 1개 이상의 C1-6알콕시, C1-6알카노일아미노, 히드록시 또는 아미노로 임의 치환됨), C1-6알킬(이 C1-6알킬은 1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), C1-6알킬설포닐, 페닐설포닐(이 페닐설포닐은 1개 이상의 C1-6알킬설포닐로 임의 치환됨) 또는 모르폴리노카르보닐로 질소 고리가 임의 치환됨], 인돌리닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), 티오모르폴리노 또는 3-피롤리닐을 형성하는 것이 보다 바람직하다:
i) 수소,
ii) 1개 이상의 히드록시, 할로, C1-6알콕시(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), C1-6알콕시카르보닐, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬설파닐, N-(C1-6알킬)카르바모일(1개 이상의 C1-6알콕시카르보닐로 임의 치환됨), 페닐(1개 이상의 할로 또는 설파모일로 임의 치환됨), 피리딜, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로푸란 및 이미다졸릴로 임의 치환된 C1-6알킬,
iii) 1개 이상의 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록시, 설파모일, 카르바모일, 아미노, 포르밀, 카르복시, C1-4알킬(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), C1-4알콕시(1개 이상의 페닐로 임의 치환됨), C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설파닐(1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알콕시로 임의 치환됨), C1-6알킬설포닐(1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알콕시로 임의 치환됨), N-(C1-6알킬)아미노(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), N-(C1-6알킬)카르바모일(1개 이상의 C1-6알콕시, N,N(C1-6알킬)2아미노, 히드록시 또는 테트라히드로푸란으로 임의 치환됨), N,N-(C1-6알킬)2카르바모일(1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알콕시로 임의 치환됨), N-(C2-6알케닐)카르바모일, N-(C3-6시클로알킬)카르바모일(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), N-(C2-6알케닐)아미노설포닐, N-(C3-6시클로알킬)아미노설포닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), N-(C1-6알킬)아미노설포닐(1개 이상의 히드록시 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노로 임의 치환됨), N,N-(C1-6알킬)2아미노설포닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), C1-6알카노일아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 모르폴리노설포닐, 피페라지닐카르보닐(고리 질소가 C1-6알킬로 임의 치환됨), 모르폴리노카르보닐, 피롤리디닐설포닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨)로 임의 치환된 페닐,
iv) C3-6시클로알킬(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨),
v) C2-6알케닐,
vi) C1-6알카노일(1개 이상의 페닐로 임의 치환된 것으로, 상기 페닐은 1개 이상의 할로로 임의 치환됨),
vii) 벤조일(1개 이상의 할로, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설포닐, 시아노, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, N,N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 히드록시로 임의 치환됨),
viii) 테트라히드로푸란, 피리딜(1개 이상의 트리플루오로메틸, C1-6알킬 또는 할로로 임의 치환됨), 피리미디닐(1개 이상의 C1-6알킬 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노로 임의 치환됨), 티에닐(1개 이상의 카르바모일로 임의 치환됨), 이속사졸릴(1개 이상의 C1-6알킬로 임의 치환됨) 및 피라지닐(1개 이상의 C1-6알킬로 임의 치환됨).
R1및 R2은 각각 하기 (i) 내지 (viii) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 피페리디닐[1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알킬(이 C1-6알킬은 히드록시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 피페라지닐[C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일(이 C1-6알카노일은 1개 이상의 C1-6알콕시, C1-6알카노일아미노, 히드록시 또는 아미노로 임의 치환됨), C1-6알킬설포닐 또는 모르폴리노카르보닐로 질소 고리가 임의 치환됨], 인돌리닐 또는 3-피롤리닐을 형성하는 것이 특히 바람직하다:
i) 수소,
ii) 1개 이상의 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설파닐, N-(C1-6알킬)카르바모일(1개 이상의 C1-6알콕시카르보닐로 임의 치환됨), 페닐(1개 이상의 설파모일로 임의 치환됨), 모르폴리노 및 테트라히드로푸란 및 이미다졸릴로 임의 치환된 C1-6알킬,
iii) 1개 이상의 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 설파모일, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설파닐(1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알콕시로 임의 치환됨), C1-6알킬설포닐(1개 이상의 히드록시 또는 C1-6알콕시로 임의 치환됨), N-(C1-6알킬)아미노(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), N-(C1-6알킬)카르바모일(1개 이상의 C1-6알콕시, 히드록시 또는 테트라히드로푸란으로 임의 치환됨), N,N-(C1-6알킬)2카르바모일(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨), N-(C2-6알케닐)카르바모일, N-(C2-6알케닐)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐(1개 이상의 히드록 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노로 임의 치환됨), N,N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 모르폴리노설포닐, 피롤리디닐설포닐(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨)로 임의 치환된 페닐,
iv) C3-6시클로알킬(1개 이상의 히드록시로 임의 치환됨),
v) C2-6알케닐,
vi) C1-6알카노일(1개 이상의 페닐로 임의 치환됨),
vii) 벤조일(1개 이상의 할로, 시아노, C1-6알콕시, 히드록시로 임의 치환됨),
viii) 피리딜(1개 이상의 트리플루오로메틸, C1-6알킬 또는 할로로 임의 치환됨), 피리미디닐(1개 이상의 C1-6알킬 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노로 임의 치환됨), 티에닐(1개 이상의 카르바모일로 임의 치환됨), 이속사졸릴(1개 이상의 C1-6알킬로 임의 치환됨) 및 피라지닐(1개 이상의 C1-6알킬로 임의 치환됨) 중에서 선택된 헤테로고리기.
더욱 바람직하게는, R1및 R2가 각각 수소, 메틸, 시클로프로필, 4-◎록시시클로헥실, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-(모르폴리노설포닐)페닐, 피리드-3-일, 2-카르바모일티엔-3-일, 2-클로로피리드-3-일, 5-클로로피리드-2-일, 5-메틸피리드-2-일,피리미드-2-일,4,6-디메틸피리미드-2-일 또는 5,6-디메틸피라진-2-일 중에서 선택되거나 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-히드록시피페리디닐 또는 1-(히드록시아세틸)피페라진-4-일을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R1및 R2은 각각 하기 (i) 내지 (iii) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성하는데, 여기서 상기 피페리디닐 또는 피페라지닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐 중에서 선택된 1개 이상의 기로 탄소 고리가 임의 치환되고; 상기 피페라지닐은 C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일 중에서 선택된 기로 고리 질소가 임의로 치환될 수 있으며; 모든 C1-6알킬기는 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 설파모일, N-C1-6알킬아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐 및 C1-6알킬설포닐 중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있다:
i) 수소,
ii) C1-6알킬, 또는 1개 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐로 임의 치환된 C3-6시클로알킬,
iii) 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피라지닐 중에서 선택된 헤테로고리기로서, 1개 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐로 임의 치환된 상기 헤테로고리기.
R1R2NSO2-기가 Y-Z에 대해 파라 위치인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서, R3및 R4는 독립적으로 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 원자 1 내지 2k+1개로 임의 치환된 Ck알킬로서, k는 1 내지 3이다.
R3및 R4는 독립적으로 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 원자 1 내지 2k+1개로 임의 치환된 Ck알킬로서, k는 1 내지 3이거나 또는
R3및 R4가 이들에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 4개의 불소원자로 임의 치환되는 시클로프로판 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
R3및 R4는 독립적으로 1 내지 2k+1개의 불소 원자로 임의 치환된 Ck알킬로서, k는 1 내지 2이거나 또는
R3및 R4가 이들에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 4개의 불소 원자로 임의 치환되는 시클로프로판 고리를 형성하는 것이 더욱 바람직하다.
R3및 R4는 독립적으로 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 퍼플루오로에틸이거나 또는
R3및 R4가 이들에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 4개의 불소 원자로 임의 치환되는 시클로프로판 고리를 형성하는 것이 특히 바람직하다.
R3및 R4는 독립적으로 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이거나 또는
R3및 R4가 이들에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 4개의 불소 원자로 임의 치환되는 시클로프로판 고리를 형성하는 것이 더욱 특히 바람직하다.
R3및 R4의 바람직한 조합은 다음과 같다.
R3및 R4은 모두 메틸이거나 또는 R3및 R4중 하나는 메틸이고, 다른 하나는 트리플루오로메틸인 것이 바람직하다.
R3및 R4중 하나는 메틸이고 다른 하나는 트리플루오로메틸인 것이 보다 바람직하다.
적용 가능한 경우, R-배열은 일반적으로 화학식 I의 화합물에 대해 바람직한 입체 화학을 나타낸다.
R5는 Y-Z에 대해 오르토위치인 것이 바람직하다.
R5는 할로, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 수소, 아미노, 카르복시 및 설파모일인 것이 바람직하다.
R5는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 수소, 아미노, 카르복시 및 설파모일 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
R5는 플루오로, 클로로, 니트로 및 메틸 중에서 선택하는 것이 특히 바람직하다.
R5는 플루오로 및 클로로 중에서 선택하는 것이 더욱 특히 바람직하다.
특히 바람직한 R5는 Y-Z에 대해 클로로 오르토 위치이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, R5는 할로, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 히드록시, 수소, 아미노, 카르복시 및 설파모일 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R5는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 에테닐, 에티닐, 히드록시, 수소, 아미노, 카르복시 및 설파모일 중에서 선택되는 것이 보다 더 바람직하다.
R5는 플루오로, 클로로, 니트로, 메틸, 에테닐 및 에티닐 중에서 선택되는 것이 특히 바람직하다.
X는 페닐인 것이 바람직하다.
Y-Z는 -NHC(O)-, -NHC(S)-, 트랜스-비닐렌 및 에티닐렌인 것이 바람직하다.
Y-Z는 -NHC(O)- 및 -NHC(S)-인 것이 더욱 바람직하다.
Y-Z는 -NHC(O)-인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르(앞에서 정의함)를 제공한다. 특히 바람직한 화합물들은 다음과 같다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다:
상기 식 중,
R1a및 R2a는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 헤테로고리기로 치환된 C1-6알킬, 페닐로 치환된 C1-6알킬(여기서, 페닐은 1개 이상의 할로, 트리플루오로메톡시, 헤테로고리기 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환됨) 및 1개 이상의 할로, C1-4알콕시, 카르바모일, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일 또는 설파모일로 임의 치환된 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a및 R2a는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페라진을 형성하고,
R3a및 R4a는 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로로 임의 치환된 메틸이며,
R5a는 할로, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 수소, 아미노, 카르복시 및 설파모일 중에서 선택되고,
G는 O 또는 S이며,
단, R1a및 R2a가 수소, C1-3알킬 또는 페닐(이 페닐은 할로, C1-4알콕시, C1-4알킬, 히드록시 또는 시아노 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨)이고, R5a는 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 수소이며, R3a및 R4a는 모두 메틸이 아니면, G는 S여야 한다.
적용 가능한 경우, R-배열은 일반적으로 화학식 Ia의 화합물에 대해 바람직한 입체 화학을 나타낸다.
추가의 바람직한 화합물 부류는 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다:
상기 식 중,
R1b및 R2b는 수소, 메틸, 에틸, C3알케닐, 또는 메톡시, 클로로, 요오도, 히드록시, 카르바모일, 시아노, 아세틸아미노, 메실, 아세틸 또는 설파모일 중 하나로 치환된 페닐이거나 또는
R1b및 R2b는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R1b및 R2b는 각각 하기 (i) 내지 (iii) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R1b및 R2b는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성하는데, 여기서 상기 피페리디닐 또는 피페라지닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐 중에서 선택된 1개 이상의 기로 탄소 고리가 임의 치환되고; 상기 피페라지닐은 C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일 중에서 선택된 기로 고리 질소가 임의로 치환될 수 있으며; 모든 C1-6알킬기는 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 설파모일, N-C1-6알킬아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐 및 C1-6알킬설포닐 중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 것인 상기 화학식 Ib의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다:
i) 수소,
ii) C1-6알킬, 또는 1개 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐로 임의 치환된 C3-6시클로알킬,
iii) 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피라지닐 중에서 선택된 헤테로고리기로서, 1개 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐로 임의 치환된 상기 헤테로고리기.
적용 가능한 경우, R-배열은 일반적으로 화학식 Ib의 화합물에 대해 바람직한 입체 화학을 나타낸다.
추가의 바람직한 화합물 부류는 하기 화학식 Ic의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다:
상기 식 중,
K는 메톡시, 히드록시, 카르바모일, 시아노, 아세틸, 메실 또는 설파모일이다.
적용 가능한 경우, R-배열은 일반적으로 화학식 Ic의 화합물에 대해 바람직한 입체 화학을 나타낸다.
화학식 I을 갖는 바람직한 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 실시예 1 내지 37, 61 내지 94 및 270이다.
화학식 I을 갖는 가장 바람직한 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 실시예 17, 34, 35, 36, 62, 78, 81 및 270이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 실시예 1 내지 272 중 어떠한 것도 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 실시예 27, 43, 44, 122, 123, 143, 144, 145, 150, 166, 251, 252, 253, 255, 258, 259, 263 및 261이다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 실시예 143, 145, 251, 252 및 258이다.
본 발명의 바람직한 특징은 상기 화합물 및 이것의 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 범위내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 염은 호변이성현상을 나타낼 수 있으나, 본 명세서내의 화학식들은 가능한 호변이성체 형태를 단 하나만 나타내는 것으로 인식된다. 본 발명은 PDH 활성을 강화시키는 어떠한 호변이성체 형태로 포함하며, 본 명세서에서 표시된 화학식에 해당하는 단 하나의 호변이성체만으로 한정하는 것은 아니라는 것을 인식해야 한다. 본 명세서내의 화학식들은 가능한 하나의 호변이성체 형태만을 나타낼 수 있으나 본 명세서는 도식적으로 나타낼 수 있는 형태만이 아닌 모든 가능한 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 인식해야 한다.
당업자라면 화학식 I의 특정 화합물이 1개 이상의 비대칭 치환된 탄소 및/또는 황을 함유하므로, 따라서 순수 에난시오머로서, 다이아스테레오아이소머의 혼합물로서 또는 라세메이트로서 존재할 수 있으며 분리될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 화합물은 다형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은 다이아스테레오아이소머, 동질이상 또는 스테레오아이소머 형태의 임의의 라세미성, 광학 활성, 단일 에난시오머성 혼합물로 존재할 수 있으며 이들의 혼합물로도 존재할 수 있다. 이러한 형태는 PDH 활성의 강화에 유용한 성질을 지니는 것으로, 당해 기술분야에서는 광학 활성 형태(예컨대, 재결정 법에 의해 라세미 형태를 분해함으로써, 광학 활성 출발 물질의 합성에 의해서, 비대칭 합성에 의해, 효소 분해(예, WO9738124), 생체내 변화에 의해 또는 비대칭 정류상을 이용하는 비대칭 정류상을 이용하는 크로마토그래피 분리법에 의해 제조하는 방법과 후술한 표준 시험으로 PDH 활성 강화 효율을 측정하는 방법이 공지되어 있다.
또한, 화학식 I의 화합물과 이것의 염은 비용매화 형태뿐 아니라 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로도 존재할 수 있는 것으로 인식된다. 본 발명은 PDH 활성을 강화시키는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
화학식 I의 화합물 또는 이것의 염, 및 본 발명의 기타 화합물(뒤에서 정의하는 바와 같음)은 화학적 연관 화합물의 제조에 적용 가능한 것으로 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법으로는, 예컨대 유럽 특허 제0524781호, 제0617010호, 제0625516호 및 GB 2278054, WO9323358 및 WO9738124에 개시된 것을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 하기 (i) 내지 (k) 단계를 포함하여 제조하는 방법을 제공한다(여기서, 가변적인 기들은 특별한 언급이 없는한 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음):
(a) 하기 화학식 II의 보호된 화합물을 탈보호시키거나,
(b) Y-Z가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 III의 아닐린을 하기 화학식 IV의 산과 커플링시키고,
(c) 상기 화학식 III의 아닐린을 에스테르 또는 에테르 형태로 보호될 수 있는 G가 히드록실기인 상기 화학식 IV의 활성화된 산 유도체와 커플링시키고,
(d) Y-Z가 에티닐렌인 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 V의 알킨을 염기와 반응시킨 후, 하기 화학식 VI의 케톤으로 처리하고,
(e) Y-Z가 트랜스비닐렌인 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, Y-Z가 에티닐렌인 화학식 I의 화합물을 환원시키고,
(f) Y-Z가 트랜스비닐렌인 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VII의 디올을 탈수시키고,
(g) Y-Z가 트랜스비닐렌인 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VIII의 에폭사이드를 염기 촉매화 개환반응시키고,
(h) Y-Z가 -NHCH2-인 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, Y-Z가 -NHC(O)-인 상기 화학식 I의 화합물을 환원시키고,
(i) Y-Z가 -OCH2-, -SCH2- 또는 -NHCH2-인 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IX의 산화에틸렌을 상기 화학식 III의 화합물 또는 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키고,
(j) 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 R1R2NH의 아민과 반응시키고,
(k) Y-Z가 -NHC(S)-인 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, Y-Z가 -NHC(O)-인 상기 화학식 I의 화합물을 황 시약과 반응시키고,
이후, 필요에 따라
i) 상기 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키거나,
ii) 임의의 보호기를 제거하거나 또는
iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시킨다:
상기 식 중,
Pg는 알코올 보호기이다.
상기 식 중,
G는 히드록실기이다.
상기 식 중,
J는 -OH, -NH2또는 -SH이다.
상기 식 증.
K는 이탈 원자 또는 이탈 기이고,
Y-Z는 -OCH2-, -SCH2- 또는 -NHC(O)-이다.
Pg로 적당한 것은 벤질기, 실일기 또는 아세틸 보호기이다.
K는 이탈 원자 또는 이탈기로서, K로 적당한 것은, 예컨대 할로겐 원자(예, 플루오로 또는 클로로)이다.
전술한 반응들의 구체적인 조건은 다음과 같다:
(a) 화학식 II의 알코올의 보호용으로 적당한 시약의 예는
1) Pg가 벤질인 경우,
i) 팔라듐/탄소 촉매의 존재하의 수소, 즉 가수소분해 반응, 또는
ii) 브롬화수소 또는 요오드화수소,
2) Pg가 실일 보호기인 경우,
i) 플루오르화 테트라부틸암모늄, 또는
ii) 수성 플루오르화수소산,
3) Pg가 아세틸인 경우,
i) 마일드한 수성 염기, 예컨대 수산화리튬.
반응은 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴 또는 디메틸설폭시드와 같은 적당한 용매 중에 수행될 수 있으며, -40 ℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 간편하게 수행될 수 있다.
(b) 상기 화학식 III의 아닐린 및 상기 화학식 IV의 산은 적당한 커플링제 존재하에서 함께 커플링될 수 있다. 당해 분야에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약을 적당한 커플링 시약으로 사용할 수 있는데, 예를 들면 임의로 촉매(예, 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘) 존재하에, 임의로 염기(예, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘(예, 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘) 존재하에, 염화티오닐(또는 염화옥살릴), 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드가 있다. 적당한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 있다. 커플링 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 간편하게 수행될 수 있다.
(c) 화학식 III의 아닐린은 화학식 IV의 활성화된 산 유도체, 예를 들면 산 염화물, 산 무수물 또는 페닐 에스테르와 커플링시킬 수 있는데, 여기서 G는 안정한 에스테르 또는 에테르로서 적당히 보호될 수 있는 히드록실기이다. 이 커플링 반응은 임의로 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘(예, 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘) 존재하에 달성될 수 있다. 적당한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 있다. 커플링 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 간편하게 수행될 수 있다.
(d) 화학식 V의 대응하는 알킨과 반응하는 적당한 염기는, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드(LDA), n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬이다. 화학식 IV의 케톤과의 반응은 -100 내지 -40℃, 바람직하게는 -70 내지 -40℃ 범위의 온도에서, 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 중에서 간편하게 수행될 수 있다.
(e) Y-Z가 트랜스-비닐렌인 화학식 I의 화합물에 대한 적당한 환원 시약의 예로는 리튬 알루미늄 수소화물 또는 나트륨 비스(메톡시에톡시)알루미늄 수소화물이 있다. 반응은 적당한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에 0 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
(f) 화학식 VII의 디올의 탈수는 산 촉매(예, p-톨루엔설폰산) 존재하에 니이트 상태 또는 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로메탄을 사용하여 0 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
(g) 화학식 VIII의 에폭사이드의 염기 촉매화 개환반응은 적당한 유기 용매, 예컨대 에테르 또는 톨루엔의 존재하에서 수행될 수 있다. 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란이 바람직하다. 적당한 염기로는 칼륨 tert-부톡사이드 또는 수소화나트륨을 들 수 있다. 개환반응은 -50 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들면 실온에서 수행될 수 있다.
(h) Y-Z가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물은 적당한 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 수소화물 또는 보란으로 환원시킬 수 있다. 반응은 0℃ 내지 환류 온도에서 용매, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄 중에 수행될 수 있다.
(i) 화학식 IX의 산화에틸렌은 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 트리에틸아민 존재하에 화학식 III의 대응하는 화합물 또는 화학식 X의 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 용매, 예컨대 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 중에 환류하에 수행될 수 있다.
(j) K가 이탈 원자 또는 이탈기(예, 할로겐 원자, 예컨대 플루오로 또는 클로로)이고 Y-Z가 OCH2, SCH2, NHCH2또는 -NHC(O)-인 화학식 XI의 화합물은 염기, 예를 들면 3차 아민(예, 트리에틸아민) 및 촉매, 예를 들면 디메틸아미노피리딘 존재하에 화학식 R1R2NH의 아민과 반응시킬 수 있다. 이 반응에 적당한 용매로는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴 및 아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드룰 들 수 있다. 이 반응은 0 내지 120℃ 범위의 온도에서 간편하게 수행된다.
(k) Y-Z가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물은 임의로 적당한 염기, 예를 들면 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 인 펜탄설파이드 또는 로손의 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드)과 같은 시약과 반응시킬 수 있다. 이 반응에 적당한 용매는, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란 또는 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응은 0 내지 환류 온도 범위의 온도에서 간편하게 수행된다.
만약 전술한 방법에 필요한 출발물질이 시판되지 않는다면, 표준 유기 화학 기법, 공지된 구조적으로 유사한 화합물을 합성하는 유사한 기법 또는 전술한 과정 또는 실시예에 기술된 과정과 유사한 기법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물에서 임의의 방향족 치환체 중 특정한 것은표준방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 또는 전술한 과정 전 또는 직후에 종래의 작용기를 변형시킴으로써 생성시킬 수 있으며, 이는 본 발명의 방법상의 특징에 포함된다. 그와 같은 반응 및 변형으로는, 예를 들면 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 들 수 있다. 이러한 방법에 사용되는 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환반응의 구체적인 예로는 농축 질산을 사용하여 니트로기를 도입시키는 반응, 아실기를 예컨대 아실할라이드 및 루이스산(예, 알루미늄 3염화물)을 사용하여 프리델 크라프트(Fridel Crafts) 조건하에서 도입시키는 반응, 알킬기를 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 알루미늄 3염화물)을 사용하여 프리델 크라프트 조건하에서 도입시키는 반응, 및 할로게노기를 도입시키는 반응을 들 수 있다. 특정 변형의 예로는 니켈 촉매를 사용하는 접촉 수소화반응 또는 가열하면서 염산 존재하에 철로 처리하는 방법에 의한 질소기를 아미노기로 환원시키는 반응; 가열하면서 예로 아세트산 중의 과산화수소를 사용하여 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 반응을 들 수 있다.
전술한 출발물질을 제조하는 데 사용되는 기법의 특정 예로는 다음 예를 들어 설명할 수 있으나 이것으로 한정하는 것은 아니다. 가변적인 기들은 특별한 언급이 없는한 화학식 I에 대해 전술한 것이다.
1) 화학식 II의 화합물의 제조
a) Y-Z가 OCH2, SCH2또는 NHCH2인 화학식 II의 화합물은, 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨) 존재하에 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 중에 20℃ 내지 환류 온도 범위로, J이 -OH, -SH 또는 -NH2인 화학식 X의 대응 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다:
상기 식 중,
Y는 이탈기, 예를 들면 메실레이트이다.
b) Y-Z가 -NHC(O)-인 화학식 II의 화합물은, 전술한 화학식 I의 화합물의 제법 (b)에서 설명한 것과 유사한 방법으로 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물(식 중, G는 보호기로 보호된 히드록시임)와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
G가 보호기로 보호된 히드록시인 화학식 IV의 화합물은 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 XIII의 화합물의 에스테르기를 표준 조건, 예컨대 마일드한 조건, 예를 들면 수성 수산화리튬 하에서 분해함으로써 제조할 수 있다:
상기 식 중, E는 카르복시 보호기(예, Mg)이다.
G가 보호된 히드록시인 화학식 XIII의 화합물은, 염화벤질 또는 브롬화벤질과 같은 화합물과 반응(적당한 염기, 예컨대 수소화나트륨 존재하에, 임의로 촉매, 예컨대 요오드화나트륨을 사용하여 벤질 보호기를 제공함)시킴으로써 또는 이러한 목적으로 공지되어 사용되는 종래의 임의의 실일화제와 반응(예를 들면, 염화 2-트리메틸실일에톡시메틸, 적당한 염기, 예컨대 트리에틸아민과 임의로 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 존재하에)시키는 것에 의해 G가 히드록시인 화학식 XIII의 화합물을 보호함으로써 제조한다.
G가 히드록시인 화학식 XIII의 화합물은, 종래의 에스테르화 반응, 예컨대 산 촉매(예, 황산) 존재 하에 C1-6알코올(예, 메탄올)과의 반응에 의해 화학식 IV의 산을 에스테르화시킴으로써 제조된다.
c) Y-Z가 에티닐렌인 화학식 II의 화합물은, 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)와 2염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 아세트산팔라듐(II)의 조합물 존재하에 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 아세틸렌과 반응시킴으로서 제조할 수 있다:
상기 식 중,
L은 이탈기, 예를 들면 브로모, 요오도 또는 트리플레이트이다.
반응은 비활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔 또는 염기성 용매, 예를 들면 디에틸아민 또는 트리에틸아민 중에서 -20℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 XV의 화합물은, 하기 화학식 XVI의 화합물을 하기 (i) 또는 (ii)의 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
i) 브롬화벤질(벤질 보호기를 제공하기 위한 것으로, 이 반응은 염기, 예를 들면 수소화나트륨과 임의로 촉매, 예를 들면 요오드화나트륨 존재하에 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에 약 -78℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 간편하게 수행됨),
ii) 약 -78℃ 내지 약 100℃에서 이러한 목적으로 공지되어 사용되는 종래의 임의의 실일화제(예를 들면, 염화 tert-부틸 디메틸실일 또는 트리플레이트, 적당한 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 또는 트리에틸아민과 임의로 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 존재하에 반응시킴).
d) Y-Z가 트랜스-비닐렌인 화학식 II의 화합물은, 촉매, 예컨대 2염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 하기 화학식 XVII의 화합물을 화학식 X(식 중, J는 이탈기, 예를 들면 요오드화물, 브롬화물 또는 트리플레이트임)의 화합물과 반응시킴으로서 제조할 수 있다:
상기 식 중,
M은 알킬금속기, 예를 들면 트리알킬주석(예, 트리부틸 주석 또는 트리메틸 주석) 또는 비스알킬옥시보란(예, 카테콜보란)이다.
이 반응은 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 적당한 비활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에 간편하게 수행될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 화학식 XV의 화합물을 하기 (i) 또는 (ii)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
i) 카테콜보란과 같은 시약(비닐보란 화합물을 형성하기 위한 것) 또는
ii) 촉매량의 라디칼 사슬 개시제, 예를 들면 아자-비스-이소부티로니트릴 존재하의 트리알킬주석 수소화물, 또는 강염기(예, 알킬리튬) 및 시안화구리(I)로 예비처리한 트리알킬주석 수소화물, 또는 전이금속 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용함으로써 M이 트리알킬주석인 화학식 XVII의 화합물을 형성함.
이들 반응은 적당한 비활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 크실렌 중에서 0 내지 150℃ 온도에서 간편하게 수행될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은, 화학식 VI의 화합물을 알칼리금속 아세틸리드(예, 리튬 아세틸리드) 또는 알칼리토금속 아세틸리드(예, 마그네슘 아세틸리드)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 중에 -100 내지 25℃ 온도에서 수행할 수 있다.
2) 화학식 III의 화합물의 제조
화학식 III의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
i) 하기 화학식 XVIII의 화합물을
a) 표준 조건하에서 클로로설폰산으로 처리한 후,
b) 화학식 I의 화합물의 제법 (j)에서 전술한 바와 같은 표준 조건하에서 설폰아미드를 형성한 후,
c) 마일드한 조건(예, Pg는 아세틸임)하에서 염기, 예를 들면 수성 수산화나트륨으로 보호기를 분해하거나 또는
ii) 하기 화학식 XIX의 화합물을 표준 조건하에서 환원시켜서, 예컨대 농축산과 함께 염화주석(II) 또는 철 분진과 같은 환원제를 사용하여 환원시켜서 화학식 III의 화합물을 생성한다:
(상기 식 중, Pg는 아세틸기와 같은 보호기임)
화학식 XIX의 화합물은, 화학식 I의 화합물의 제법 (j)에서 사용된 것과 유사한 방법으로 하기 화학식 XX의 화합물을 식 R1R2NH-의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 XX의 화합물은
a) 하기 화학식 XXI의 화합물을 표준조건하에서, 예컨대 적당한 용매, 예를 들면 아세트산 중의 염소를 사용하여 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 산화시키거나 또는
b) 하기 화학식 XXII의 화합물을 표준조건하에서, 예컨대 아질산 및 황산으로 디아조화시킨 후, 적당한 용매, 예를 들면 물 또는 물/아세트산 용액 중에 이산화황 및 염화구리(II)의 혼합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
3) 화학식 IV 화합물의 분해
분해된 산이 요구된다면, 그것은 광학적 활성 형태의 제법으로 공지된 임의의 방법(예, 비대칭 염의 재결정법(예, WO 9738124), 효소 분해법, 생체내 변화법으로 또는 비대칭 정류상을 사용하는 크로마토그래피법)으로 제조될 수 있다. 예를 들면, (R)-(+) 분해된 산이 요구된다면, 국제 특허 출원 WO9738124에서 (S)-(-) 산의 제조를 위한 반응식 2의 방법, 즉 (S)-(-)-1-페닐에틸아민 대신 (1S, 2S)-노레페드린을 사용할 수 있다는 것을 제외하고는 또 (S)-(-)-산의 제조를 위한 유럽 특허 출원 No. EP 0524781에 기재된 고전적인 분해 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
4) 화학식 V의 제조 방법
화학식 V의 제조 방법은, 디에틸아민 또는 트리에틸아민 중에 촉매, 예를 들면 2염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 요오드화구리(II)의 조합물 존재하에서 L이 브로모, 요오도 또는 트리플레이트인 화학식 XIV의 화합물을 트리메틸실일아세틸렌과 반응시킨 후, 트리메틸실일기를 제거하기 위해 용매로서 C1-6알코올(예, 메탄올)중의 염기(예, 탄산칼륨)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
5) 화학식 VII 화합물의 제조
화학식 VII의 화합물은 표준조건하에서, 예컨대 수소화물, 예를 들면 수소화붕소나트륨을 사용하여 하기 화학식 XXIII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할수 있다:
화학식 XXIII의 화합물은 하기 화학식 XXIV의 화합물을 유기용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 강염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필 아미드를 사용하여 -78℃ 내지 100℃ 온도에서 탈보호시킨 후, 하기 화학식 XXV의 아미드를 첨가함으로써 제조할수 있다:
(상기 식 중, R19및 R20은 각각 C1-6알킬이거나 또는 이들에 결합되어 있는 원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성함)
화학식 XXV의 화합물은 화학식 IV의 산 또는 이것의 반응성 유도체를 화학식 I의 화합물의 제법 (b)에서 전술한 바와 같은 표준 조건하에서 식 R19(R20O)NH와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
6) 화학식 VIII의 화합물의 제조
화학식 VIII의 화합물은 적당한 탈수제, 예를 들면 비스[α,α-비스(트리플루오로메틸)벤젠메탄올라토]디페닐 황을 사용하여 화학식 VII의 디올로부터 제조할 수 있다.
7) 화학식 IX의 화합물의 제조
화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 트리메틸설포늄 염(예, 요오드화트리메틸설포늄) 및 염기(예, 알칼리금속 수산화물)로 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 처리함으로써 제조할 수 있다.
8) 화학식 X 화합물의 제조
a) J가 -OH인 화학식 X의 화합물은 상기 2(ii)에서 전술한 바와 같은 표준 조건하에서 화학식 III의 화합물을 디아조화시킨 후, 얻어진 화합물을 묽은 황산 중에서 가열함으로써 제조할 수 있다.
b) J가 -SH인 화학식 X의 화합물은 수소화나트륨 존재하에 L이 이탈기인 화학식 XIV의 화합물을 과량의 메탄티올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
9) 화학식 XI의 제조
K가 클로로이고, 여기서 Y-Z는 OCH2, SCH2, NHCH2또는 -NHC(O)-인 화학식 XI의 화합물은
1) a) 하기 화학식 XXVI의 화합물을, 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨) 존재하에 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 중에, 20℃ 내지 환류 온도에서 Y가 이탈기(예, 메실레이트)인 화학식 XII의 화합물과 커플링시키거나, 또는
b) Y-Z가 -NHC(O)-인 경우, J가 NH2인 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 I의 화합물의 제법 (b)에서 전술한 바와 같은 방법과 유사한 방법에 따라 화학식 IV의 화합물을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식 중,
J는 -OH, -SH 또는 NH2이다.
경로 a 또는 b 이후에는 2) 클로로설폰산으로 처리한다.
10) 화학식 XII의 화합물의 제조
Y가 메실레이트인 화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XXVII의 화합물을 용매, 예를 들면 트리에틸아민 존재하에 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에 약 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 염화메탄설폰산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 XXVII의 화합물은 화학식 XIII의 화합물을 약 0 내지 약 25℃의 온도에서 용매, 예를 들면 디에틸에테르 또는 THF 중에서 적당한 환원제, 예를 들면 수소화리튬 알루미늄으로 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
전술한 바와 같이 합성법에 사용되는 출발물질 중 다수는 시판 및/또는 화학 문헌에 널리 보고되어 있거나 또는 시판되는 화합물로부터 화학 문헌에 보고된 방법을 적용하여 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다.
또한, 본 명세서에 언급한 반응 중 일부에서는 화합물 내 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필요하며/바람직한 것으로 여겨진다. 보호가 필요하거나 요구되는 예 및 그 바람직한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 전술한 반응 중 일부에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직하다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적당한 보호기는, 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일기(예, 아세틸), 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 또는 아로일기, 예를 들면 벤조일이다. 이같은 보호기에 대한 탈보호 조건은 어떠한 보호기를 선택하는 가에 따라 다양할 것이다. 따라서, 예컨대 알카노일과 같은 아실기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예컨대 적당한 염기, 예를 들면 알칼리금속 수산화물(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)에 의한 가수분해를통해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실기, 예를 들면 t-부톡시카르보닐 기는 예를 들면 적당한 산, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐 기(예, 벤질옥시카르보닐기)는 팔라듐 상의 촉매와 같은 촉매 상에서의 수소화반응 또는 루이스산(예, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트))으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 제1 아미노기에 대한 적당한 대안적인 보호기로는, 예를 들면 프탈로일기가 있으며, 이는 알킬아민(예, 디메틸아미노프로필아민) 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
히드록시에 대한 적당한 보호기는, 예를 들면 아실기, 예를 들면 알카노일기(예, 아세틸), 아로일기, 예를 들면 벤조일 또는 아릴메틸기, 예를 들면 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 선택되는 보호기에 따라 다양할 것이다. 따라서, 예를 들면 아실기(예, 알카노일) 또는 아로일기는, 예컨대 적당한 염기, 예를 들면 알칼리금속 수산화물(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)으로 가수분해시킴으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸기, 예를 들면 벤질기는 예컨대 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 위에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있다.
카르복시에 대한 적당한 보호기의 예로는 에스테르화용 기가 있는데, 예컨대 메틸 또는 에틸기는, 예를 들면 염기, 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 제거될 수 있으며, 또한 t-부틸기는, 예를 들면 산, 예컨대 유기산(예, 트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 또한 벤질기는 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매위에서 수소화반응시킴으로써 제조될 수 있다.
보호기는 화학 분야에 공지된 종래의 기법을 사용하는 합성에서 임의의 편리한 단에서 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 안정한 산 또는 염기 염을 형성시키기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 염 형태의 화합물을 투여하는 것이 적당할 수 있으며 약학적으로 허용 가능한 염은 이하에 기술한 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적으로 허용 가능한 음이온 산을 사용하여 형성되는 유기산 부가 반응염, 예를 들면 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 테트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세롤포스페이트를 형성하는 것을 들 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 공지된 표준 방법, 예를 들면 충분히 염기성인 화학식 I의 화합물(또는 그것의 에스테르)을 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 내는 적당한 산과 반응시키는 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 대부분의 화합물을 사용하여, 수성 매체 중에 화학식 I의 화합물(및 경우에 따라서는 에스테르)을 1 당량의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 알콕시화물(예, 에톡사이드 또는 메톡사이드)로 처리한 후 종래의 정제 방법을 사용함으로써 대응하는 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예, 칼슘)염을 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 약학적으로 허용 가능한 카르복실산 또는 이것의 활성화 유도체와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 커플링은 화학식 I의 화합물을 적당한 산 염화물(예, 염화아세틸, 염화프로피오닐 또는 염화벤조일) 또는 산 무수물(예, 아세트산무수물, 프로피온산무수물 또는 벤조산무수물)로 처리함으로써 수행될 수 있다. 당업자라면 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하기 위한 기타 적당한 카르복실산(이것의 활성화 유도체도 포함함)이 당해 분야에 공지되어 있으며, 이것 또한 본 발명의 범주내에 있다는 것을 인식할 것이다. 촉매, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘 또한 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 정의된 중간체 중 많은 것들은 신규한 것으로 이들은 추가로 본 발명의 특징을 제공한다.
PDH 활성을 강화시키는 화합물을 확인하는 것이 본 발명의 주제이다. 이러한 특성은 이하에 기술된 한가지 이상의 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
(a) 시험관내 PDH 활성의 강화
이 평가는 PDH 활성을 강화시키는 시험 화합물의 성능을 측정한다. cDNA 암호화 PDH 키나아제는 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR) 및 후속의 클로닝에 의해 얻을 수 있다. 이것은 적당한 발현 시스템내에서 발현되어 PDH 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 예를 들면, 에스케리치아 콜리(E. Coli)내 재조합 단백질 발현에 의해 얻어지는 레트 PDH 키나아제II(rPDHKII)는 PDH 키나아제 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다.
rPDHKII(진뱅크 기탁 번호 U10357)의 경우, 단백질을 암호화하는 1.3 kb 단편은 레트 간 cDNA로부터 PCR에 의해 분리되어 벡터(예, pQE32 - 퀴아겐사(Quiagen Ltd.))내로 클로닝된다. 그 재조합 작제물은 E.coli(예, M15pRep4 - 퀴아겐사)로 변형된다. 재조합 클론을 동정하고, 플라스미드 DNA를 분리하여 DNA 서열을 분석하였다. 예상된 핵산 서열을 갖는 하나의 클론은 발현 작업에 따라 선택된다. 재조합 DNA 분자의 조립 및 박테리아 시스템 내 재조합 단백질의 발현에 대한 설명은 표준 교과서, 예컨대 문헌[Sambrook 등, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2판, Cold Spring Harbour Laboratory Press]에서 찾을 수 있다. 분석에 유용한 기타 공지된 PDH 키나아제는 유사한 방법으로 클로닝 및 발현시킬 수 있다.
rPDHKII 활성의 발현을 위해, E. Coli 균주 M15pRep 세포를 rPDHKII cDNA를 함유하는 pQE32를 사용하여 변형시켰다. 이 벡터는 그것의 N-말단에서 단백질 위에 6-His 택(tag)을 삽입시킨다. E. Coli를 광학 농도 0.6(600 nM)까지 성장시키고, 10 μM 이소프로필티오-β-갈락토시다아제를 첨가함으로써 단백질 발현을 유도하였다. 세포를 18℃에서 18 시간동안 성장시키고 원심분리에 의해 수확하였다. 재현탁시킨 세포 페이스트를 균질화에 의해 세포용해시키고 불용성 물질을 1 시간동안 24000 xg에서 원심분리에 의해 제거하였다. 20 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄-염화수소, 20 mM 이미다졸, pH 8.0의 0.5 M 염화나트륨으로 세척한 후, 20 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄-염화수소, 200 mM 이미다졸, pH 8.0의 0.15 M 염화나트륨을 함유하는 완충액을 사용하여 결합 단백질을 용출시킨 니켈 킬레이트용 니트릴로트리아세트산 수지(Ni-NTA: 퀴아겐사 제품) 매트릭스(퀴아겐)를 사용하여 상청액으로부터 6-His 태그된 단백질을 제거하였다. 6-His 단백질을 함유하는 용출 분획들을 합하고 80℃에서 10% 글리세롤 중에 분획으로 저장하였다.
모 효소의 각 새 배치를 분석 조건하에 PDH의 약 90% 저해를 제공하는 농도를 결정하는 분석에서 적정하였다. 전형적인 배치에 대해서는, 모 효소를 7.5 ㎍/㎖ 까지 희석하였다.
신규 화합물의 활성을 분석하기 위해, 화합물은 10% 디메틸설폭시드(DMSO)로 희석하고 10 ㎕를 96 웰 분석 플레이트의 각 웰에 주입하였다. 대조군 웰은 화합물 대신 20 ㎕ 10% DMSO를 함유하였다. pH 7.0 50 mM 인산칼륨 완충액을 함유하는 완충액 40 ㎕, 10 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N,N-테트라아세트산(EGTA), 1 mM 벤즈아미딘, 1 mM 플루오르화 페닐메틸설포닐(PMSF), 0.3 mM 토실-L-리신 클로로메틸 케톤(TLCK), 2 mM 디티오트레이톨(DTT), 재조합 rPDHKII 및 화합물을 PDH 키나아제 존재하에 실온에서 45 분간 항온시켰다. PDH 반응 최대 속도를 결정하기 위해, 화합물 대신 10% DMSO를 함유시키고 rPDHKII는 제외한 대조군의 제2 시리즈를 포함시켰다. 이어서, 5 μM ATP, 2 mM 염화마그네슘 및 0.04 U/㎖ PDH(돼지 심장 PDH Sigma P7032)를 총 부피 50 ㎕로 첨가함으로써 PDH 활성을 개시하고, 플레이트를 상온에서 45 분 더 항온시켰다. 이어서, PDH의 잔류 활성은 기질(2.5 mM 보효소, 2.5 mM 티아민 피로포스페이트(코카르복실라제), 2.5 mM 나트륨 피루베이트, 6 mM NAD, 총 80 ㎕)을 첨가함으로써 결정하고 그 플레이트를 상온에서 90 분간 항온시켰다. 환원된 NAD(NADH) 생성량은 플레이트 판독 분광광도계를 사용하여 340 ㎚에서 광학 농도를 측정함으로써 설정하였다. 시험 화합물에 대한 ED50는 상기 화합물의 12개의 농축물로부터 얻은 결과를 사용하여 통상의 방법으로 측정하였다.
b) 분리된 원시 세포에서의 시험관내 PDH 활성 강화
이 평가는 원시 레트 간세포에서 피루베이트 산화를 자극하는 화합물 성능을 측정하였다.
간세포는 세그렌(Seglen)(Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33)에 기재된 2단계 콜라게나아제 소화 과정에 의해 분리하여, 10% 태내 소 혈청(FCS), 10% 페니실린/스트렙토마이신(지브코(Gibco) BRL) 및 10% 비필수 아미노산(NEAA, 지브코 BRL)을 함유하는 둘베코의 변형 이글 배지(DMEM, 지브코 BRL)내에서 웰 하나 당 600000 개의 생육성 세포내의 6-웰 배양 플레이트(팔콘 프라이마리아(Falcon Primaria))에서 평판배양하였다. 5% CO2중에 37℃에서 4 시간동안 항온 처리한 후, 배지를 10 nM 덱사메타손 및 10 nM 인슐린외에도 전술한 NEAA 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 최소 필수 배지(MEM, 지브로 BRL)로 대체하였다.
다음날, 세포를 포스페이트 완충 염수(PBS)로 세척하고 상기 배지를, 0.1% DMSO 중에 소정의 농도로 시험하고자 하는 화합물을 함유하는 1 ㎖ HEPES-완충 크렙스(Krebs) 용액(25 mM HEPES, 0.15 M 염화나트륨, 25 mM 탄산수소나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2 mM 염화칼슘, 1 mM 황산마그네슘, 1 mM 인산이수소칼륨)으로 대체하였다. 대조군 웰은 단지 0.1% DMSO만을 함유하였으며, 공지된 활성 화합물 10 μM 로 처리하여 최대 응답을 측정하였다. 5% CO2중에 37℃에서 40분간 예비항온시킨 후, 세포를 나트륨 피루베이트로 12 분동안 최종 농도가 0.5 mM(1-C14나트륨 피루베이트(애머샴(Amersham) 제품 CFA85) 0.18 Ci/mmole)이 되도록 펄스시켰다. 이어서, 배지를 제거하여 관에 주입하였다. 이것을 현탁된 중앙 웰을 함유하는 마개로 즉시 밀봉하였다. 중앙 웰내의 흡착제는 0.2 ㎕ 60% (w/v) 과염소산(PCA)을 첨가하여 방출된 배지내에 50% 페닐에틸아민 및 CO2를 포화시켰다. 흡착제 내에 포획된 방출14CO2를 룰 액상 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 시험 화합물에 대한 ED50는 상기 화합물의 7개의 농축물로부터 얻은 결과를 사용하여 통상의 방법으로 측정하였다.
(c) PDH 활성의 생체내 강화
레트의 관련 조직에서 PDH 활성을 증가시키는 화합물의 성능은 후술되는 시험을 사용하여 측정하였다. 전형적으로, 활성 비인산화 형태의 PDH 분율의 증가는 상기 화합물을 단일 투여한 후, 근육, 심장, 간 및 지방 조직에서 감지될 수 있다. 이것은 상기 화합물이 반복 투여된 후, 혈액내 글루코스 감소를 초래할 것을 예상할 수 있다. 예를 들면, DCA, 즉 PDH 키나아제(Whitehouse, Cooper and Randle(1974) Biochem. J. 141, 761-774)를 저해함으로써 PDH를 활성화시키는 것으로 공지된 화합물 150 ㎎/㎏을 복강내 단일 투여하면 활성 형태(Vary 등(1988) Circ. Shock 24, 3-18)의 PDH 분율이 증가하며 반복 투여 후에는 플라스마 글루코스가 현저히 감소된다(Evans and Stacpoole(1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300).
레트 군(체중 140 내지 180 g)에 본 발명 화합물을 적당한 부형제 중에 경구용 섭식법으로 단일 또는 다중 투여하였다. 레트 대조군에게는 부형제만을 투여하였다. 화합물을 최종 투여한 지 일정 시간 후, 최고점까지 마취시킨 후, 조직을 제거하고 액체 질소 중에 동결시켰다. PDH 활성을 측정하기 위해, 근육 시료를 액체 질소 하에 파열시킨 후, pH 7.0의 40 mM 탄산칼륨 포스페이트, 5 mM EDTA, 2 mM DDT, 1% 트리톤(Triton) X-100, 10 mM 피루베이트 나트륨, 10 μM 염화 페닐메틸설포닐(PMSF) 및 류펩틴, 펩스테인 A 및 아프로티닌(각 2 ㎍/㎖)을 함유하는 완충액 4 부피 중에 폴리트론(Polytron) 균질기에서 1분 30초간 파열시킴으로써 균질화시켰다. 평가하기 전에 추출물을 원심분리하였다. 추출물의 일부를 Siess 및 Wieland(Eur. J. Biochem (1972) 26, 96)의 방법에 의해 25 mM 염화마그네슘 및 1 mM 염화칼슘을 함유하며, 최종 부피가 125 ㎕가 되도록, 돼지 심장으로부터 제조한 PDH 포스페이트: 20 ㎕ 추출물, 40 ㎕ 포스페이트(1:20 희석)로 처리하였다. 미처리 시료의 활성을, 이렇게 하여 제조된 탈인산화 추출물의 활성과 비교하였다. PDH 활성을 Stansbie 등(Biochem. J. (1976) 154, 225)의 방법에 따라 분석하였다. 50 ㎕ 추출물을 20 ㎍/㎖ p-(p-아미노-페닐아조)벤젠 설폰산(AABS) 및 50 mU/㎖ 아릴아민트랜스퍼라아제(AAT) 존재하에서 100 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 0.5 mM EDTA, 50 mM 플루오르화나트륨, 5 mM 2-메르캅토에탄올 및 pH 7.8의 1 mM 염화마그네슘으 함유하는 완충액 중에 0.75 mM NAD, 0.2 mM CoA, 1.5 mM 티아민 피로포스페이트(TPP) 및 1.5 mM 나트륨 피루베이트로 항온처리하였다. AAT는 Tabor 등(J. Biol. Chem. (1953) 204, 127)의 방법에 의해 비둘기간으로부터 얻었다. 아세틸 CoA 형성 속도는 460 ㎚에서 광학 농도의 감소에 의해 표시되는 AABS 환원 속도에 의해 측정하였다.
간 시료는 나트륨 피루베이트를 추출 완충액으로부터 제거하여 최종 농도 5 mM의 포스파타아제 항온물에 첨가한다는 점을 제외하고는 거의 유사한 방법으로 제조하였다.
동물을 활성 화합물로 처리하는 것은 조직내 PDH 활성의 증가를 낳는다. 이는 활성 PDH의 양이 증가하는 것으로 알 수 있다(포스파타아제 처리 후 미처리 추출물의 활성에 의해 동일한 추출물내 총 PDH 활성 백분율로서 측정).
본 발명의 추가 특징에 따르면, 앞에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징은 하기 (i) 내지 (iv) 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
(i) 화학식 I의 화합물(R3및 R4는 모두 메틸이고, R5는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, Y-Z는 에티닐렌이며, X는 페닐이고, R1및 R2중 하나는 수소이고 다른 하나는 피리미딜-NH-C(0)- 또는 트리아지닐-NH-C(0)-(여기서, 상기 트리아진 또는 피리미딘은 메틸, 메톡시 또는 디메틸아미노로 치환됨)이고, -SO2NR1R2부위는 Y-Z에대해 오르토 위치에 존재함),
(ii) 4-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-N-(3-메틸-2-피리디닐)-벤젠설폰아미드,
(iii) N-{4-[N,N-비스-(sec-부틸)아미노설포닐]페닐}-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 또는
(iv) N-{4-[N,N-비스-(iso-부틸)아미노설포닐]페닐}-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드.
상기 조성물은 경구용으로 적당한 형태(예, 정제 또는 캡슐), 비경구 투여용으로 적당한 형태(예, 정맥내, 피하내, 근육내 또는 혈관내 주사 또는 주입)의 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션 등으로서, 국소용으로 적당한 형태(예, 크리임 또는 연고) 또는 직장내 투여용 좌약으로서 적당한 형태일 수 있다. 일반저긍로 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하는 종래의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여형태로 제공되는 것이 유리하다. 화합물은 온혈 동물에게 동물체 1 m2면적당 5 내지 5000 ㎎ 범위의 단위 투여량, 즉 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏으로 투여된다. 이 범위의 단위 투여량, 예를 들면 1 내지 100 ㎎/㎏, 발마직하게는 1 내지 50 ㎎/㎏이 고려되며, 이것은 통상 치료 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태는 대개, 예를 들면 활성 성분을 1 내지 250 ㎎을 함유한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 처방에 의해 인간 또는 동물체의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
본 발명자는 본 발명의 화합물이 PDH 활성을 강화시키므로 혈액 글루코스 저하 효과에 유익하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 추가 특징은 약제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르이다.
편리하게는, 이는 온혈 동물, 예를 들면 인간에서 PDH 활성을 강화시키기 위한 약제로서 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르이다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에 따르면, 온혈 동물, 예를 들면 인간에게서 PDH 활성을 강화시키는 데 유용한 약제의 제조에 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 치료를 요하는 온혈 동물, 예를 들면 인간에게 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르를 투여하여 상기 동물의 PDH 활성을 강화시키는 방법을 제공한다.
혼동을 피하기 위해, 의약 내 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르의 사용과 관련한 본 발명의 특징에 있어서, 화합물의 정의는
(i) 화학식 I의 화합물(식 중, R3및 R4는 모두 메틸이고, R5는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, Y-Z는 에티닐렌이며, X는 페닐이고, R1및 R2중 하나는 수소이고 다른 하나는 피리미딜-NH-C(0)- 또는 트리아지닐-NH-C(0)-(여기서, 상기 트리아진 또는 피리미딘은 메틸, 메톡시 또는 디메틸아미노로 치환됨)이고, -SO2NR1R2부위는 Y-Z에 대해 오르토 위치에 존재함),
(ii) 4-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-N-(3-메틸-2-피리디닐)-벤젠설폰아미드,
(iii) N-{4-[N,N-비스-(sec-부틸)아미노설포닐]페닐}-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 또는
(iv) N-{4-[N,N-비스-(iso-부틸)아미노설포닐]페닐}-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
중에서 선택된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이것의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다.
전술한 바와 같이, 특정 질환 증상의 치료 방법 또는 예방 방법에서 요구되는 투여량은 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료하고자 하는 병의 경중에 따라 좌우된다. 1 내지 50 ㎎/㎏ 범위의 일일 투여량이 바람직하다. 그러나, 이 일일 투여량은 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료하고자 하는 병의 경중에 따라 좌우된다. 따라서, 최적 투여량은 모든 구체적인 환자를 치료하는 전문의에 의해 정해진다.
본 명세서에 기술된 PDH 활성 강화는 단독 처방으로서 적용되거나 또는 본 발명의 물질외에 기타 1종 이상의 물질 및/또는 치료법을 수반할 수 있다. 이러한 병합 치료는 각 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도의 투여함으로써 달성될 수 있다. 예를 들면, 당뇨병의 치료에서, 화학요법은 하기 (i) 내지 (x)의 주된 치료 범주에 들 수 있다:
i) 인슐린,
ii) 인슐린 분비를 자극하도록 고안된 인슐린 분비제(예, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 기타 설포닐우레아),
iii) 경구 저혈당제, 예를 들면 메트포르민, 티아졸리딘디온,
iv) 장관으로부터 글루코스 흡수를 감소시키도록 고안된 약제(예, 아카르보스),
v) 장기 고혈당증의 복합증을 치료하도록 고안된 약제,
vi) 유산혈증의 치료에 사용되는 약제,
vii) 지방산 산화 저해제,
viii) 지질 저하제,
ix) 관상동맥심질환 및 말초 혈관 질환의 치료에 사용되는 약제, 예를 들면 아스피린, 펜톡시필린, 실로스타졸 및/또는
x) 티아민.
전술한 바와 같이, 본 발명에 정의된 화합물은 PDH 활성을 강화시키는 성능으로 인해 유리하다. 그러므로, 이러한 본 발명의 화합물은 당뇨병, 말초 혈관 질환(예, 간헐성 파행), 심부전 및 특정의 심근증, 심근 허혈, 대뇌 허혈 및 재관류, 근육 쇠약, 과지질혈증, 알쯔하이머 질환 및/또는 아테롬성경화증에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치료학적 의약으로 사용되는 외에도, 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 신규 치료제의 조사 부분으로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 레트 및 마우스와 같은 실험 동물에서 PDH 활성 강화 효과를 평가하기 위한 시험과내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어서 약리학적 도구로서 유용하다.
다음은 본 발명을 실시예에 의거하여 설명하고자 한다. 그러나, 본 발명을 이들에 의해 제한하는 것은 아니다:
특별한 언급이 없는한,
i) 온도는 섭씨(℃)로 표시하였다: 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃의 온도에서 수행한다.
ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매의 증발은 최대 60℃의 배쓰 온도로 감압(600 내지 4000 Pa; 4.5 내지 30 mmHg)하에서 회전 증발기를 사용하여 수행한다.
iii) 특별한 언급이 없는한 크로마토그래피법이란 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피법을 의미한다; 박막 크로마토그래피법(TLC)은 실리카겔 플레이트 상에서 수행한다. 여기서, "결합 용출(Bond Elut)"컬럼이란 40 ㎛ 크기의 입자 크기를 갖는 실리카 10 내지 20 g을 함유하는 컬럼을 말한다. 이 실리카는 60 ㎖ 일회용 주사기에 담겨 있으며 다공성 디스크에 의해 지지되는데, 이는 미국 캘리포니아주 하버 시티에 소재한 바리안(Varian)에서 상표명 "Mega Bond Elut SI"를 구입한다.
iv) 일반적으로, 반응 과정 후 TLC를 수행하며, 반응 횟수는 단지 설명을 위해 수록하였다.
v) 수율은 단지 설명을 위한 것으로 반드시 부단한 개발에 의해 얻어질 수 있는 것 만을 말하는 것은 아니며, 더 많은 재료가 필요하다면 제조를 반복한다.
vi) 주어진1H NMR데이타를 인용하는 경우, 그리고 이것이 주 진단 양성자에 대한 델타 값 형태로 제공되는 경우, 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm 단위로 주어지며, 특별한 언급이 없는한 용매로서 과중수소 디메틸설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 300 ㎒에서 측정한다. 커플링 상수(J)는 ㎐단위를 사용한다.
vii) 화학적 기호는 통상의 의미를 갖는다. SI 단위 및 기호를 사용한다.
viii) 용매 비는 부피% 단위로 표기한다.
ix) 질량 스펙트럼은 직접적인 노출 탐침을 사용하는 화학적 이온화(MS) 모드로 70 eV의 전자 에너지를 사용하여 수행된다; 여기서, 지시된 이온화방법은 전자 충격(CI) 또는 고속 원자 포격(FAB)에 의해 수행된다; 여기서, m/z 값이 주어지는 경우, 일반적으로, 모질량을 나타내는 이온만이 보고하며, 특별한 언급이 없는한 인용된 질량 이온은 음의 질량 이온-(M-H)-이고,
x) 다음과 같은 약어를 사용한다:
DMSO 디메틸 설폭시드;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DCM 디클로로메탄, 및
EtOAc 에틸 아세테이트.
실시예 1
N-[2-클로로-4-(모르폴리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
염화 2-아세톡시이소부티릴(660 ㎎, 3.6 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 2-클로로-4-(모르폴리노설포닐)아닐리노(방법 A)(1.0 g, 3.6 mmol)과 피리딘(0.34 ㎖, 4.2 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 1M 수성 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 1% 수성 에탄올(10 ㎖) 중에 용해하고 수산화리튬 일수화물(300 ㎎, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간동안 교반한 후, EtOAc(25 ㎖)를 첨가하고, 얻어진 오렌지색 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켜서 표제 화합물(226 ㎎, 0.6 mmol)을 얻었다. NMR: 1.4(s,6H), 2.9(m,4H), 3.6(m,4H), 6.3(s,1H), 7.7(d,1H), 7.8(m,1H), 8.6(d,1H), 9.8(s,1H); MS: 363(M+H)+.
실시예 2
N-[2-클로로-4-(피페리디노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
아세토니트릴(5 ㎖) 중의 N-[2-클로로-4-(플루오로설포닐)페닐]-2-아세톡시-2-메틸프로판아미드(방법 B)(340 ㎎, 1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎, 0.08 mmol) 및 피페리딘(0.1 ㎖, 1 mmol) 용액을 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 증발 건조 후, 잔류물을 1% 수성 에탄올(10 ㎖)중에 용해하고 수산화리튬 일수화물(84 ㎎, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간동안 교반한 후, EtOAc(25 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 물로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 50% EtOAc/이소헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(226 ㎎, 0.6 mmol)을 얻었다. NMR: 1.4(s,6H), 1.5(m,6H), 2.9(m,4H), 6.2(d,1H), 7.7(d,1H), 7.8(m,1H), 8.6(d,1H), 9.8(s,1H); MS: 361(M+H)+.
실시예 3 내지 21
모르폴린 또는 피페리딘 대신 적당한 아민을 사용하여 실시예 1과 2에 기술된 과정을 반복하여 30 내지 65% 수율로 하기 화합물들을 얻었다. "Meth"는 실시예가 실시예 1 또는 2의 과정에 의해 제조됨을 말하는 것이다.
실시예 화합물 MS NMR Meth
3 N-[2-클로로-4-(메틸아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 305 1.4(s,6H), 2.5(d,3H), 6.2(s,1H), 7.3(m,1H), 7.7(m,1H), 7.8(d,1H), 8.5(d,1H), 9.7(s,1H). 1
4 N-[2-클로로-4-(디메틸아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 319 1.4(s,6H), 2,6(m,6H), 6.2(s,1H), 7.7(m,1H), 7.8(d,1H), 8,6(d,1H), 9.8(s,1H). 1
5 N-[2-클로로-4-(알릴아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 331 1.4(s,6H), 3.2(m,2H), 5.1(m,2H), 5.6(m,1H), 6.2(br,1H), 7.7(m,1H), 7.8(m,1H), 7.85(1H,m), 8.5(d,1H) 9.7(s,1H). 2
6 N-[2-클로로-4-(이소프로필아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 333 0.9(d,6H), 1.4(s,6H), 2.7(m,1H), 6.2(s,1H), 7.6(m,1H), 7.8(m,1H), 7.9(d,1H), 8.6(d,1H), 9.8(s,1H). 2
7 N-[2-클로로-4-(n-부틸아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 347 0.8(m,3H), 1.2(m,4H), 1.4(s,6H), 2.7(m,2H), 6.2(s,1H), 7.6(m, 1H), 7.8(m,1H), 7.9(d,1H), 8.6(d,1H), 9.8(s,1H). 2
8 N-[2-클로로-4-(t-부틸아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 347 1.0(s,9H), 1.4(s,6H), 6.2(s,1H), 7.6(m,1H), 7.8(m,1H), 7.9(d,1H), 8.6(d,1H), 9.8(s,1H). 2
9 N-[2-클로로-4-(n-펜틸아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 361 0.8(m,3H), 1.2(m,6H), 1.4(s,6H), 2.7(m,2H), 6.2(s,1H), 7.6(m,1H), 7.8(m,1H), 7.9(d,1H), 8.5(d,1H), 9.8(s,1H).
10 N-[2-클로로-4-(시클로헥실아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 373 1.0-1.2(m,10H), 1.4(s,6H), 2.7(m,1H), 6.2(s,1H), 7.6(m,1H), 7.8(m,1H), 7.9(d,1H), 8.5(d,1H), 9.8(s,1H). 2
11 N-[2-클로로-4-(벤질아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 381 1.4(s,6H), 4.0(s,2H), 6.2(br,1H), 7.2(m,5H), 7.7(m,1H), 7.8(m,1H), 8.2(br,1H), 8.4(d,1H), 9.7(s,1H). 2
12 N-[2-클로로-4-(피리드-3-일-메틸아미노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 382 1.4(s,6H), 3.9(m,1H), 4.0(d,2H), 6.2(s,1H), 7.3(br,1H), 7.4(m,1H), 7.6(d,1H), 7.8(m,1H), 8.3(m,1H), 8.4(m,2H), 9.7(m,1H). 1
13 N-[2-클로로-4-아닐리노-설포닐페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 367 1.4(s,6H), 6.2(s,1H), 7.0(m,3H), 7.2(m,3H), 7.7(q,1H), 7.8(d,1H), 8.4(d,1H), 9.7(s,1H). 1
14 N-[2-클로로-4-(2-클로로아닐리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 401 1.4(s,6H), 6.2(s,1H), 7.2(m,3H), 7.4(m,2H), 7.6(q,1H), 7.8(d,1H), 8.4(d,1H), 9.8(s,1H). 1
15 N-[2-클로로-4-(3-요오도아닐리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 493 1.4(s,6H), 6.2(s,1H), 7.1(m,2H), 7.4(m,3H), 7.7(q,1H), 7.8(s,1H), 8.4(d,1H), 9.8(s,1H). 1
16 N-[2-클로로-4-(4-클로로아닐리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 401 1.4(s,6H), 6.2(s,1H), 7.1(d,2H), 7.3(d,2H), 7.7(m,2H), 7.8(d,1H), 8.4(d,1H), 9.7(s,1H). 1
17 N-[2-클로로-4-(4-메톡시아닐리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 397 1.4(s,6H), 3.6(s,3H), 6.2(br,1H), 6.8(d,2H), 7.0(d,2H), 7.6(m,2H), 7.7(d,1H), 8.4(d,1H), 9.7(s,1H). 1
18 N-[2-클로로-4-(2-클로로-4-요오도아닐리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 527 1.4(s,6H), 6.3(s,1H), 7.0(d,1H), 7.6(m,3H), 7.8(d,2H), 8.4(d,1H), 9.8(s,1H). 1
19 N-[2-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도아닐리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 511 1.4(s,6H), 6.3(s,1H), 7.0(m,1H), 7.5(m,1H), 7.6(m,2H), 7.8(m,2H), 8.5(m,1H), 9.8(s,1H). 1
20 N-[2-클로로-4-(2,4-디브로모-아닐리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 523/525 1.4(s,6H), 6.2(s,1H), 7.6(m,3H), 7.8(m,2H), 8.2(d,2H), 9.6(s,1H). 1
21 N-[2-클로로-4-(3-브로모-4-클로로아닐리노설포닐)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 479/481 1.4(s,6H), 6.2(s,1H), 7.1(m,1H), 7.5(m,3H), 7.8(m,2H), 8.3(m,1H), 9.8(m,1H). 1
실시예 22
R/S-N-[2-클로로-4-(3-브로모-4-클로로아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(5 ㎖) 중의 염화 R/S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일(방법 E1)(110 ㎎, 0.62 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 2-클로로-4-(3-브로모-4-클로로아닐리노설포닐)아닐린(방법 C)(270 ㎎, 0.68 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 50% EtOAc/이소헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(100 ㎎, 0.19 mmol)을 얻었다. NMR: 1.9(s,3H), 6.2(s,1H), 7.1(m,1H), 7.5(m,3H), 7.8(m.2H), 8.4(d,1H), 9.6(s,1H); MS: 533/535.
실시예 23
R-N-[2-클로로-4-(4-메톡시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(15 ㎖) 중의 염화 S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일(방법 P)(446 ㎎, 2.5 mmol) 용액을 DCM(50 ㎖) 중의 2-클로로-4-(4-메톡시아닐리노-설포닐)아닐린(방법 D)(650 ㎎, 2.1 mmol) 및 2,6-디-t-부틸피리딘(0.56 ㎖, 2.5 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 1 M 수성 염산, 수성 탄산 수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 50% EtOAc을 사용하는 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(680 ㎎, 1.5 mmol)을 얻었다. EA: 실측치: C, 45.1; H, 3.8; N, 5.8%; C17H16N2F3ClSO5계산치: C, 45.1; H, 3.5; N, 6.2%; NMR(CDCl3): 1.9(s,3H), 3.75(s,3H), 3.8(s,1H), 6.4(s,1H), 6.8(d,2H), 7.0(d,2H), 7.6(dd,1H), 7.8(d.1H), 8.5(d,1H), 9.3(s,1H); MS: 451.
실시예 24 내지 105
2-클로로-4-[(4-메톡시아닐리노)설포닐]아닐린 대신 적당한 4-아미노벤젠설폰아미드를 사용항용하여 실시예 23에 기술된 과정을 반복하여 하기 화합물들을 얻었다. "Meth"는 실시예가 상기 적당한 설폰아미드를 제조하는 데 사용된 방법을 말한다(하기 출발물질 섹션 참조).
실시예 화합물 MS NMR Meth
24 R-N-[2-클로로-4-(알릴아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 385 (CDCl3): 1.8(s,3H), 3.6(m,2H), 3.7(s,1H), 4.6(t,1H), 5.2-5.5(m,2H), 5.7-5.8(m,1H), 7.8(dd,1H), 7.9(d.1H), 8.6(d,1H), 9.3(s,1H). E
25 R-N-[2-클로로-4-(티엔-2-일-메틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드* 441 1.6(s,3H), 4.2(d,2H), 6.9(m,1H), 7.1(m,1H), 7.4(m,1H), 7.7(d,1H), 7.9(s,1H), 8.0(s.1H), 8.2(d,1H), 8.4(m,1H), 9.8(s,1H). F
26 R-N-[2-클로로-4-(2-클로로-아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 455 (CDCl3): 1.8(s,3H), 3.65(s,1H), 7.0(s,1H), 7.1(m,1H), 7.3(m,2H), 7.6(d,2H), 7.8(d.1H), 8.5(d,1H), 9.3(s,1H). D
27 R-N-[2-클로로-4-(메틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 359 (CDCl3): 1.8(s,3H), 2.7(d,3H), 3.6(s,1H), 4.4(m,1H),7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.6(d,1H), 9.3(s,1H). E
28 R-N-[2-클로로-4-(디메틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 373 (CDCl3): 1.8(s,3H), 2.7(s,6H), 3.8(s,1H), 7.7(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.6(d,1H), 9.3(s,1H). E
29 R-N-[2-클로로-4-(모르폴리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 415 (CDCl3): 1.8(s,3H), 3.0(m,4H), 3.6(s,1H), 3.8(m,4H), 7.7(dd,1H),7.9(d.1H), 8.6(d,1H), 9.3(s,1H). E
30 R-N-[2-클로로-4-(디에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 401 (CDCl3): 1.2(t,6H), 1.8(s,3H), 3.2(q,4H), 3.8(s,1H), 7.7(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.6(d,1H), 9.3(s,1H). E
38 R-N-[2-클로로-4-(4-메틸티오아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 467 1.6(s,3H), 2.4(s,3H), 7.0(d,2H), 7.2(d,2H), 7.7(dd,1H), 7.8(d,1H), 8.2(d,1H). D
339 R-N-[2-클로로-4-(4-벤질옥시아닐아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 527 1.6(s,3H), 5.0(s,2H), 6.85(d,2H), 7.0(d,2H), 7.4(m,5H), 7.6(dd,1H), 7.8(d,1H), 8.5(d,1H). D
40 R-N-(2-클로로-4-설파모일-페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 345 1.6(s,3H), 7.4(s,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H). D
41 R-N-{2-클로로-4-[N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드 433 1.6(s,3H), 3.2(t,4H), 3.5(m,4H), 4.8(t,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.25(d,1H). D
42 R-N-(2-클로로-4-{4-[N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노설포닐]아닐리노설포닐}페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드 588 1.6(s,3H), 3.1(t,4H), 3.5(m,4H), 4.8(t,2H), 7.25(d,2H), 7.7(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H). D
43 R-N-{2-클로로-4-[4-(모르폴리노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드 570 1.6(s,3H), 2.95(m,4H), 3.75(m,4H), 7.2(d,2H), 7.7(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.6(d,1H). D
44 R-N-[2-클로로-4-(R,S-2,3-디히드록시프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드 419 1.6(s,3H), 2.6(m,1H), 2.9(m,1H), 3.2(m,2H), 3.5(m,1H), 4.5(t,1H), 4.75(d,1H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H). D
45 R-N-[2-플루오로-4-(2-플루오로아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 423 CDCl3:1.75(s,3H), 6.75(s,1H), 6.9-7.0(m,1H), 7.1-7.2(m,2H), 7.5-7.6(m,3H), 8.5(t,1H), 8.9(s,1H). G
R46 R-N-[2-플루오로-4-(2-메톡시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 435 CDCl3: 1.75(s,3H), 3.7(s,3H), 6.8(d,1H), 6.9(t,1H), 7.0(s,1H), 7.05(t,1H), 7.5-7.6(m,3H), 8.5(t,1H), 8.8(s,1H). G
47 R-N-[2-플루오로-4-(2-메틸티오아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 451 CDCl3:1.75(s,3H), 2.25(s,3H), 3.4(s,1H), 7.1(t,1H), 7.25(t,1H), 7.35(d,1H), 7.5-7.6(m,3H), 8.5(t.1H), 8.8(s,1H). G
48 R-N-[2-플루오로-4-(3-플루오로아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 423 CDCl3: 1.75(s,3H), 6.7(s,1H), 6.8-6.95(m,3H), 7.15-7.25(m,1H), 7.5-7.6(m,2H), 8.5(t,1H), 8.8(br s,1H). G
49 R-N-[2-플루오로-4-(3-메톡시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 435 CDCl3: 1.75(s,3H), 3.75(s,3H), 6.5(s,1H), 6.6(d,1H), 6.65-6.7(m,2H), 7.15(t,1H), 7.5-7.65(m,2H), 8.5(t,1H), 8.8(s,1H). G
50 R-N-[2-플루오로-4-(3-메틸티오아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 451 CDCl3: 1.75(s,3H), 2.45(s,6H), 6.5(s,1H), 6.8(d,1H), 6.9-7.05(m,2H), 7.15(t,1H), 7.5-7.6(m,2H), 8.5(t,1H), 8.8(s,1H). G
51 R-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 423 1.6(s,3H), 7.0-7.1(m,4H), 7.5-7.6(m,2H), 7.7(s,1H), 7.9(t.1H), 9.8(s,1H), 10.3(br s,1H). G
52 R-N-[2-플루오로-4-(4-메톡시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 435 CDCl3: 1.75(s,3H), 3.8(s,3H), 6.4(s,1H), 6.6(d,2H), 7.0(d,2H), 7.4-7.6(m,2H), 8.5(t,1H), 8.9(br s,1H). G
53 R-N-[2-플루오로-4-(4-벤질옥시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 511 CDCl3: 1.75(s,3H), 5.0(s,2H), 6.25(s,1H), 6.8-6.9(m,2H), 6.9-7.0(m,2H), 7.3-7.5(m,7H), 8.5(t,1H), 8.85(br s,1H). G
54 R-N-{2-플루오로-4-[1-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-4-일설포닐)페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드* 498 1.3(s,9H), 1.6(s,3H), 2.8-2.9(m,4H), 3.3-3.4(m,4H), 7.6(d,1H), 7.65(d,1H), 7.8(s,1H), 8.1(t.1H), 98.5(s,1H). G
55 R-N-[2-플루오로-4-(2-설파모일아닐리노설포닐)페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 484 1.6(s,3H), 7.25(t,1H), 7.45-7.55(m,2H), 7.7-7.9(m,5H), 8.0(t,1H), 9.35(br s,1H), 9.8(s,1H). G
56 R-N-[2-플루오로-(4-설파모일-아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 484 1.6(s,3H), 7.15-7.25(m,5H), 7.6-7.8(m,5H), 7.9(t,1H), 9.8(s,1H). G
57 R-N-[2-플루오로-4-(3-벤질옥시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 511 CDCl3: 1.8(s,3H), 5.0(s,2H), 6.6(d,1H), 6.65(s,1H), 6.7-6.8(m,2H), 7.1(t,1H), 7.3-7.4(m,5H), 7.5-7.6(m,2H), 8.5(t,1H), 8.9(s,1H). G
58 R-N-[2-플루오로-4-(4-메틸티오아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 451 1.6(s,3H), 2.4(s,3H), 7.05(d,2H), 7.1(d,2H), 7.5-7.6(m,2H), 7.7(s.1H), 7.9(t,1H), 9.8(s,1H), 10.25(br s,1H). G
59 R-N-{2-메틸-4-[1-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-4-일설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 494 CDCl3: 1.4(s,9H), 1.7(s,3H), 2.35(s,3H), 2.9-3.0(m,4H), 3.4-3.6(m,4H), 4.4(s,1H), 7.5(s,1H), 7.6(d,1H), 8.3(d,1H), 8.7(br s,1H). J
60 R-N-[2-메틸-4-(4-메틸티오아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드* 447 CDCl3: 1.7(s,3H), 2.25(s,3H), 2.4(s,3H), 6.6(s,1H), 7.0(d,2H), 7.15(d,2H), 7.55-7.65(m,2H), 8.2(d,1H), 8.5(s,1H). J
*는 반응에 2,6-디-t-부틸피리딘을 사용하지 않았음을 나타내는 것이다.
+는 최종 단계에서 수성 작업을 사용하지 않았음을 나타내는 것이며, 대신 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(5 ㎖)을 첨가한 뒤, 이 용액을 Bond Elut 칼럼에 적재하였다. 이어서, 이것을 이소헥산(50 ㎖)로 용출한 뒤 10% EtOAc/DCM으로 용출하여 생성물을 얻었다.
#는 이 설폰아미드는 실시예 42의 제법으로부터 부산물로서 얻어진다는 것을 나타낸다.
실시예 106
R-N-[2-플루오로-4-(3-히드록시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
에탄올(15 ㎖) 중의 R-N-[2-플루오로-4-(3-벤질옥시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 57)(0.36 g, 0.7 mmol)의 용액을 상온에서 4 시간동안 10% Pd/C 위에서 수소화시켰다. 촉매는 여과 에 의해 제거하고 에탄올을 증발시켜서 고체 상태의 표제 화합물(0.18 g, 0.4 mmol)을 얻었다. NMR(CDCl3): 1.6(s,3H), 6.4(d,1H), 6.5(d,1H), 6.6(s,1H), 7.0(t,1H), 7.6(d,2H), 7.7(s.1H), 7.95(t,1H), 9.45(s,1H), 9.8(s,1H); MS: 421.
실시예 107
R-N-[2-플루오로-4-(4-히드록시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
출발 물질로서 R-N-[2-플루오로-4-(4-벤질옥시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 53)(0.39 g, 0.8 mmol)을 사용하여 실시예 106의 과정을 반복함으로써 고체 상태의 표제 화합물(0.26 g, 0.6 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 6.6(d,2H), 6.85(d,2H), 7.05-7.15(m,1H), 7.4-7.5(m,2H), 7.7(s,1H), 7.9(t.1H), 9.2(s,1H), 9.8(s,1H); MS: 421.
실시예 108
R-N-[2-플루오로-4-(3-메실아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(20 ㎖) 중의 R-N-[2-플루오로-4-(3-메틸티오아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 50)(360 ㎎, 0.8 mmol) 및 70% 3-클로로퍼옥시벤조산(390 ㎎, 1.6 mmol)의 용액을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액(25 ㎖)로 처리하였다.그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 고체 상태의 표제 화합물(0.1 g, 0.2 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 3.05(s,3H), 7.2-7.7(m,8H), 7.95(t.1H), 9.8(s,1H); MS: 483.
실시예 109
R-N-[2-플루오로-4-(2-메실아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
출발 물질로서 R-N-[2-플루오로-4-(2-메틸티오아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 47)(290 ㎎, 0.6 mmol)을 사용하여 실시예 108의 과정을 반복함으로써 고체 상태의 표제 화합물(100 ㎎, 0.2 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 3.25(s,3H), 7.25(d,1H), 7.4(t,1H), 7.5(t,1H), 7.6-7.8(m,3H), 7.85-7.95(m.2H), 8.05(t,1H), 9.85(s,1H); MS: 483.
실시예 110
R-N-{2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸티오)아닐리노설포닐)페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(25 ㎖) 중의 염화 S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일(방법 P)(700 ㎎, 3.92 mmol)의 용액을 DCM(50 ㎖) 중의 2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸티오)아닐리노설포닐)아닐린(방법 R)(630 ㎎, 1.76 mmol) 및 2,6-디-t-부틸피리딘(0.9 ㎖, 4.0 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 1 M 수성 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 20% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(330 ㎎, 0.66 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 2.9(t,2H), 3.5(m,2H), 4.8(t,1H), 7.0(d,2H), 7.2(d,2H), 7.7(dd.1H), 7.8(d,1H), 8.2(d,1H); MS: 497.
실시예 111
R-N-{2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸설포닐)아닐리노설포닐)페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(25 ㎖) 중의 염화 R-N-{2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸티오)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 110)(270 ㎎, 0.54 mmol) 및 55% 3-클로로퍼옥시벤조산(340 ㎎, 1.08 mmol)의 용액을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시키고 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액(25 ㎖)으로 처리하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 50% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(144 ㎎, 0.27 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 3.35(t,2H), 3.6(m,2H), 4.8(t,1H), 7.3(d,2H), 7.75(d,2H), 7.85(dd.1H), 7.95(d,1H), 8.25(d,1H); MS: 529.
실시예 112
R-N-{2-클로로-4-[4-(2-에톡시에틸티오)아닐리노설포닐)페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(25 ㎖) 중의 염화 S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파닐(방법 P)(393 ㎎, 2.2 mmol)의 용액을 DCM(25 ㎖) 중의 2-클로로-4-[4-(2-에톡시에틸티오)아닐리노설포닐)아닐린(방법 S)(770 ㎎, 2.0 mmol) 및 2,6-디-t-부틸피리딘(0.51 ㎖, 2.2 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 6 시간동안 교반한 후, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척한 후, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(520 ㎎, 0.99 mmol)을 얻었다. NMR: 1.0(t,3H), 1.6(s,3H), 3.0(t,2H), 3.3-3.5(m,4H), 7.0(d,2H), 7.2(d,2H), 7.7(dd,1H), 7.8(d.1H), 8.2(d,1H); MS: 525.
실시예 113
R-N-{2-클로로-4-[4-(2-에톡시에틸설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
출발 물질로서 R-N-{2-클로로-4-[4-(2-에톡시에틸티오)아닐리노설포닐) 페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 112)(460 ㎎, 0.87 mmol)을 사용하여 실시예 111의 과정을 반복함으로써 포옴 형태의 표제 화합물(260 ㎎, 0.46 mmol)을 얻었다. NMR: 0.7(t,3H), 1.6(s,3H), 3.1(t,2H), 3.45(t,2H), 3.55(t,2H), 7.3(d,2H), 7.75(d,2H), 7.85(dd.1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H); 557.
실시예 114
R-N-{2-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(200 ㎖) 중의 염화 S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파닐(방법 P)(8.24 g, 46.2 mmol)의 용액을 DCM(200 ㎖) 중의 2-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아닐리노설포닐)아닐린(방법 T)(13.6 g, 40.0 mmol) 및 2,6-디-t-부틸피리딘(10.3 ㎖, 46.2 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 1 M 수성 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 고체 상태의 표제 화합물(16.6 g, 34.5 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 3.8(s,3H), 7.2(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.85(d,2H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H); MS: 479.
실시예 115
R-N-[2-클로로-4-(4-카르복시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
물(10 ㎖) 중의 수산화리튬(428 ㎎, 11.6 mmol) 용액을 메탄올(20 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 114)(610 ㎎, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 1 M 수성 염산(15 ㎖) 중에 용해하고, 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(560 ㎎, 1.2 mmol)을 얻었다. C17H14N2F3ClSO6미량 분석 실측치: C 43.8; H, 3.0; N, 5.7%; 계산치: C 43.7; H, 3.0; N, 6.0%; NMR: 1.6(s,3H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.95(d.1H), 8.2(d,1H); MS: 465.
실시예 116
R-N-[2-클로로-4-(피페라진-1-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(250 ㎖) 중의 염화 S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일(방법 P)(5.6 g, 31.2 mmol)의 용액을 EtOAc(750 ㎖) 중의 2-클로로-4-[1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일설포닐)아닐린(방법 U)(10.7 ㎎, 28.4 mmol) 및 2,6-디-t-부틸피리딘(7.1 ㎖, 31.2 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, DCM을 증발시키고, EtOAc 층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(70 ㎖) 중의 3M 염화수소중에 용해하여 상온에서 하룻밤 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 처리하고, 그 수용액을 EtOAc로 추출한 뒤, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척하여 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 결정화하여 고체 상태의 표제 화합물(7.5 g, 18.0 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 2.7(m,4H), 2.8(m,4H), 7.7(dd,1H), 7.85(d,1H), 8.3(d,1H); MS: 414.
실시예 117
R-N-[2-클로로-4-(1-아세틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(20 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(피페라진-1-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 116)(330 ㎎, 0.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.33 ㎖)의 용액을 DCM(15 ㎖) 중의 염화아세틸(0.13 ㎖, 1.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해하고, 물(5 ㎖) 중의 수산화리튬(150 ㎎, 3.75 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 잔류 혼합물을 상온에서 4 시간동안 교반한 후 증발 건조키고 잔류물을 1 M 수성 염산(15 ㎖)으로 처리하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(81 ㎎, 0.18 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 2.0(s,3H), 3.0(m,4H), 3.6(m,4H), 7.8(dd,1H), 7.9(d.1H), 8.4(d,1H); MS: 456.
실시예 118 내지 125
염화아세틸대신 적당한 산 할라이드 또는 염화설포닐을 사용하여 실시예 117의 과정을 반복함으로써 하기 하합물들을 얻었다.
실시예 화합물 MS 1H NMR
118 R-N-[2-클로로-4-(1-메실피페라진-4-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 492 1.6(s,3H), 2.9(s,3H), 3.0(m,4H), 3.2(m,4H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.4(d,1H).
119 R-N-{2-클로로-4-[1-(4-메실페닐설포닐)피페라진-4-일설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 632 1.6(s,3H), 3.0(m,8H), 3.3(s,3H), 7.7(dd,1H), 7.8(d,1H), 7.95(d,2H), 8.15(d,2H), 8.4(d,1H).
120 R-N-{2-클로로-4-[1-(메톡시아세틸)피페라진-4-일설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 486 1.6(s,3H), 2.95(m,4H), 3.2(s,3H), 3.5(m,4H), 4.0(s,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.4(d,1H).
121 R-N-{2-클로로-4-[1-(메톡시실프로피오닐)피페라진-4-일설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 500 1.6(s,3H), 2.5(t,2H), 2.95(m,4H), 3.2(s,3H),3.5(m,4H),3.6(t,2H),7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.4(d,1H).
122 R-N-{2-클로로-4-[1-(아세트아미도아세틸)피페라진-4-일설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 513 1.6(s,3H), 1.9(s,3H), 3.0(m,4H), 3.6(m,4H), 3.9(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.4(d,1H).
123 R-N-{2-클로로-4-[1-(히드록시아세틸)피페라진-4-일설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 472 1.6(s,3H), 2.8(m,2H), 3.0(m,4H), 3.45-3.6(m,4H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.4(d,1H).
124 R-N-{2-클로로-4-[1-(R,S-테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피페라진-4-일설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 512 1.6(s,3H), 1.9(m,2H), 3.0(m,4H), 3.2(m,1H), 3.5-3.6(m,8H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.4(d,1H).
125 R-N-{2-클로로-4-[1-(모르폴리노카르보닐)피페라진-4-일설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 527 1.6(s,3H), 2.9(m,4H), 3.1(m,4H), 3.2(m,4H), 3.5(m,4H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.4(d,1H).
실시예 126
R-N-{2-클로로-4-[(1-아미노아세틸피페라진-4-일)설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
테트라히드로푸란(3 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(피페라진-1-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 116)(330 ㎎, 0.8 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(8 ㎖) 중의 (t-부톡시카르보닐)글리신(149 ㎎, 0.85 mmol) 및 카르보닐디이미다졸(139 ㎎, 0.85 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0.7 M 수성 시트르산(30 ㎖) 중에 용해하고, 그 수용액을 EtOAc로 추출하여, 그 EtOAc 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(10 ㎖) 중의 3 M 염화수소중에 용해하고 상온에서 3 시간동안 교반한 뒤 증발 건조시켰다. 그 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 처리하고, 그 수용액을 EtOAc로 처리한 뒤, EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(230 ㎎, 0.49 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 3.0(m,4H), 3.4(m,2H), 3.45-3.6(m,4H), 7.8(dd,1H), 7.9(d.1H), 8.4(d,1H); MS: 471.
실시예 127
R-N-{2-클로로-4-[(N-아세틸설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(25 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-설파모일페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 40)(150 ㎎, 0.43 mmol), 아세트산(62.4 ㎎, 1.04 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(380 ㎎, 3.12 mmol)의 용액을 상온에서 3 시간동안 4 A 분자체 위에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(300 ㎎, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반한 후 여과하고, 1 M 수성 염산으로 세척하여 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해하고 물(5 ㎖) 중의 수산화리튬(92 ㎎, 2.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 4 시간동안 교반한 후, 증발 건조시키고 잔류물을 1 M 염산(15 ㎖)로 처리하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하여, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(118 ㎎, 0.3 mmol)을 얻었다; C17H12N2F3ClSO50.5 EtOAc 미량 분석 실측치: C 38.5; H, 3.6; N, 6.6%; 계산치: C 38.8; H, 3.7; N, 6.5%; NMR(CDCl3): 1.8(s,3H), 2.1(s,3H), 7.9(dd,1H), 8.2(d,1H), 8.7(s,1H); MS: 387.
실시예 128 내지 138
아세트산 대신 적당한 산을 사용하여 실시예 127의 과정을 반복함으로써 하기 하합물들을 얻었다.
실시예 화합물 MS
128 R-N-[2-클로로-4-(N-벤조일설파모일)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 449
129 R-N-{2-클로로-4-[N-(2-클로로벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 483
130 R-N-{2-클로로-4-[N-(3-요오도벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 575
131 R-N-{2-클로로-4-[N-(4-메틸티오벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 495
132 R-N-{2-클로로-4-[N-(4-벤질옥시벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 474
133 R-N-{2-클로로-4-[N-(4-벤질옥시벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 555
134 R-N-{2-클로로-4-[N-(4-메톡시벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 479
135 R-N-{2-클로로-4-[N-(4-트리플루오로메틸벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 517
136 R-N-{2-클로로-4-[N-(2-클로로벤질카르보닐)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 497
137 R-N-{2-클로로-4-[N-(4-디메틸아미노설포닐벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 556
138 R-N-{2-클로로-4-[N-(4-메실벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 527
실시예 139
R-N-{2-클로로-4-[N-(아미노아세틸)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 염산염
DCM(35 ㎖) 중의 R-N-(2-클로로-4-설파모일페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 40)(345 ㎎, 1.0 mmol), (tert-부톡시카르보닐)글리신(420 ㎎, 2.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(878 ㎎, 7.2 mmol)의 용액을 상온에서 3 시간동안 4 A 분자체 위에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(688 ㎎, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반한 후 여과하고, 1 M 수성 시트르산 및 염수 세척하여 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(20 ㎖) 중에 용해하고 물(10 ㎖) 중의 수산화리튬(125 ㎎, 3.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 4 시간동안 교반한 후, 증발 건조시키고 잔류물을 0.7 M 수성 시트르산(15 ㎖)로 처리하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하여, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(5 ㎖) 중의 3 M 염화수소 중에 용해하고 상온에서 하룻밤동안 교반한 후, 고형물을 여과 제거하여 표제 화합물(245 ㎎, 0.6 mmol)을 얻었다. MS: 402
실시예 140
R-N-{2-클로로-4-[N-(4-히드록시벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 염산염
EtOAc(40 ㎖) 중의 R-N-{2-클로로-4-[N-(4-벤조일)설파모일]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 133)(750 ㎎, 1.35 mmol)의 용액을 상온에서 3 시간동안 10% Pd/C 위에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 EtOAc를 증발시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(480 ㎎, 1.03 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 6.7(d,2H), 7.7(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d.1H), 8.1(d,1H); MS: 465.
실시예 141
R-N-{2-클로로-4-(피롤-1-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 염산염
톨루엔(15 ㎖) 중의 염화 R-N-(2-클로로-4-설파모일페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 40)(345 ㎎, 1.0 mmol), 2,5-디에톡시테트라히드로푸란(320 ㎎, 2.0 mmol) 및 4-톨루엔설폰산(190 ㎎, 1.0 mmol)의 용액을 100℃에서 하룻밤 가열하여 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖) 중에 용해하고 탄산수소나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 고체 상태의 표제 화합물(200 ㎎, 0.5 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 6.35(s,2H), 7.35(s,2H), 7.9(dd,1H), 8.2(d,1H), 8.3(d.1H); MS: 395.
실시예 142
R-N-{2-클로로-4-[(2-모르폴리노에틸아미노)설포닐]페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(10 ㎖) 중의 염화 R-N-[2-클로로-4-(클로로설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 Y)(366 ㎎, 1.0 mmol)의 용액을 DCM(15 ㎖) 중의 4-(2-아미노에틸)모르폴린(286 ㎎, 2.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(384 ㎎, 0.84 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 2.3(m,6H), 2.9(m,2H), 3.5(m,4H), 7.8(dd,1H), 7.9(d.1H), 8.2(d,1H); MS: 458.
실시예 143 내지 208
용매로서 DCM 또는 EtOAc를 사용하는 4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신 적당한 아민을 사용하여 실시예 142의 과정을 반복함으로써 하기 하합물들을 얻었다.
실시예 화합물 MS NMR
143 R-N-{2-클로로-4-(4-히드록시피페리디노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 429 1.4(m,2H), 1.6(s,3H), 1.75(m,2H), 2.8(m,2H), 3.2(m,2H), 3.5(m,1H), 4.6(d,1H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.35(d,1H).
144 R-N-{2-클로로-4-(2-히드록시에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 389 1.6(s,3H), 2.8(m,2H), 3.4(m,2H), 4.7(t,1H), 7.7(t,1H), 7.8(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.2(d,1H).
1145 R-N-{2-클로로-4-(2-R,S-히드록시프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드++1 403 1.0(d,3H), 1.6(s,3H), 2.65(m,2H), 3.6(m,1H), 4.65(d,1H), 7.7(t,1H), 7.8(dd,1H), 7.95(d,1H), 8.2(d,1H).
146 R-N-[2-클로로-4-(2-R-히드록시프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드++2 403 1.0(s,3H), 1.6(s,3H), 2.65(m,2H), 3.6(m,1H), 4.65(d,1H), 7.7(t,1H), 7.8(dd,1H), 7.95(d,1H), 8.2(d,1H).
147 R-N-[2-클로로-4-(2-S-히드록시프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드++3 403 1.0(s,3H), 1.6(s,3H), 2.65(m,2H), 3.6(m,1H), 4.65(d,1H), 7.7(t,1H), 7.8(dd,1H), 7.95(d,1H), 8.2(d,1H).
148 R-N-[2-클로로-4-(2-피페리디노에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 456 1.3(m,2H), 1.4(m,4H), 1.6(s,3H), 2.2(m,4H), 2.3(t,2H), 2.85(t,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.3(d,1H).
149 R-N-[2-클로로-4-(1-메틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 428 1.6(s,3H), 2.15(s,3H), 2.45(m,4H), 2.95(m,4H), 7.75(dd,1H), 7.85(d,1H), 8.35(d,1H).
150 R-N-[2-클로로-4-(트랜스/시스-4-히드록시시클로헥실아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 443 1.1-1.5(m,8H), 1.6(s,3H), 3.0(m,1H), 4.4(m,1H), 7.75(dd,1H), 7.85(d,1H), 8.35(d,1H).
실시예 화합물 MS
151 R-N-[2-클로로-4-(에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 373
152 R-N-[2-클로로-4-(n-프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 387
153 R-N-[2-클로로-4-(N-메틸-N-n-프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 401
154 R-N-[2-클로로-4-(2-메톡시에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 403
155 R-N-[2-클로로-4-(3-메톡시프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 417
156 R-N-[2-클로로-4-(3-히드록시프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 403
157 R-N-{2-클로로-4-[(에톡시카르보닐메틸아미노카르보닐메틸아미노)설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 488
158 R-N-[2-클로로-4-(메톡시카르보닐에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 431
159 R-N-[2-클로로-4-(에톡시카르보닐프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 459
160 R-N-[2-클로로-4-(2-아세트아미도에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 430
161 R-N-[2-클로로-4-(3-모르폴리노프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 472
162 R-N-[2-클로로-4-(N-메틸-N-알릴아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 399
163 R-N-[2-클로로-4-(4-디메틸아미노부틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 444
164 R-N-[2-클로로-4-(4-설파모일페네틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 528
165 R-N-[2-클로로-4-(2-메틸티오에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 419
166 R-N-[2-클로로-4-(시클로프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 385
167 R-N-[2-클로로-4-(시클로부틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 399
168 R-N-{2-클로로-4-[N,N-비스-(R,S-2-히드록시프로필)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 461
169 R-N-{2-클로로-4-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 403
170 R-N-[2-클로로-4-(티아졸리딘-3-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 417
171 R-N-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 399
172 R-N-{2-클로로-4-[(R,S-1-히드록시메틸-3-메틸부틸)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 445
173 R-N-[2-클로로-4-(R,S-테트라히드로푸란-2-일-메틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 429
174 R-N-[2-클로로-4-(R,S-3-히드록시메틸피페리디노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 443
175 R-N-[2-클로로-4-(티오모르폴리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 431
176 R-N-[2-클로로-4-(R,S-히드록시메틸피페리디노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 443
177 R-N-{2-클로로-4-[R,S-(2-히드록시에틸)피페리디노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 457
178 R-N-[2-클로로-4-(피리드-2-일에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 450
179 R-N-[2-클로로-4-(R,S-1-페닐-2-히드록시에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 465
180 R-N-[2-클로로-4-(R,S-1-페닐에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 449
181 R-N-[2-클로로-4-(이소프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 387
182 R-N-[2-클로로-4-(R,S-1-메틸-2-히드록시에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 403
183 R-N-[2-클로로-4-(R,S-1-에틸-2-히드록시에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 417
184 R-N-[2-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 391
185 R-N-{2-클로로-4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 433
186 R-N-[2-클로로-4-(3-에톡시프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 431
187 R-N-[2-클로로-4-(3-티오메틸프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 433
188 R-N-{2-클로로-4-[(3-피롤린-1-일)설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 397
189 R-N-[2-클로로-4-(R,S-1-히드록시메틸-2-메틸프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 431
190 R-N-[2-클로로-4-(R,S-1-메틸-2-메톡시에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 417
191 R-N-{2-클로로-4-[N,N-비스-(2-메톡시에틸)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 461
192 R-N-[2-클로로-4-(R,S-3-히드록시피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 415
193 R-N-{2-클로로-4-[(R,S-1-히드록시메틸-3-메틸티오프로필)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 463
194 R-N-{2-클로로-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리디노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 482
195 R-N-[2-클로로-4-(4-히드록시메틸피페리디노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 443
196 R-N-{2-클로로-4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 417
197 R-N-[2-클로로-4-(1-히드록시에틸피페라진-1-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 458
198 R-N-[2-클로로-4-(3-이미다졸-1-일프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 453
199 R-N-{2-클로로-4-[N-이소프로필-N-(2-히드록시에틸)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 431
200 R-N-{2-클로로-4-[N-(3-히드록시프로필)-N-(2-히드록시에틸)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 447
201 R-N-[2-클로로-4-(N-메틸-N-R,S-테트라히드로푸란-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 429
202 R-N-[2-클로로-4-(R,S-1-에틸피페리딘-3-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 456
203 R-N-[2-클로로-4-(3-디메틸아미노프로필아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 430
204 R-N-[2-클로로-4-(5-히드록셴틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 431
205 R-N-[2-클로로-4-(4-히드록시부틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 417
206 R-N-{2-클로로-4-[N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 444
207 R-N-{2-클로로-4-[N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 430
208 R-N-[2-클로로-4-(1-메틸호모피페라진-4-일설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 442
++1은 실시예 145에 대한 융점이 117 내지 118 ℃이고 [α]D 20+1.46(c, 10.2, EtOH)임을 나타낸다.
++2는 실시예 146에 대한 융점이 110 내지 111 ℃이고 [α]D 20+0.85(c, 10.0, EtOH)임을 나타낸다.
++3은 실시예 147에 대한 융점이 134 내지 135 ℃이고 [α]D 20+1.75(c, 10.7, EtOH)임을 나타낸다.
실시예 209
R-N-{2-클로로-4-(2-아미노에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 염산염
DCM(15 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(클로로설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 Y)(366 ㎎, 1.0 mmol)의 용액을 DCM(10 ㎖) 중의 N-t-부톡시카르보닐 에틸렌디아민(350 ㎎, 2.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 4 시간동안 교반한 후, 1 M 수성 시트르산, 탄산수소나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(5 ㎖) 중의 3 M 염화수소 중에 용해하고 상온에서 하룻밤 교반하였다. 침전한 고형물을 여과 분리하고, EtOAc(5 ㎖)로 세척한 후 건조시켜 고체 상태의 표제 화합물(362 ㎎, 0.63 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 2.85(m,2H), 3.0(m,2H), 7.8(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H); MS: 388.
실시예 210
R-N-{2-클로로-4-(2-디매틸아미노에틸아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 염산염
DCM(10 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(클로로설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 Y)(366 ㎎, 2.2 mmol)의 용액을 DCM(15 ㎖) 중의 N,N-디메틸아미노에틸아민(194 ㎎, 2.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 염산염으로 전환시킴으로써 정제하고 EtOAc로부터 재결정하여 표제 화합물(300 ㎎, 0.72 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 2.75(s,6H), 3.1(s,4H), 7.8(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H); MS: 416.
실시예 211
R-N-{2-클로로-4-(4-아미노아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(15 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(클로로설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 Y)(275 ㎎, 0.75 mmol)의 용액을 DCM(10 ㎖) 중의 N-t-부톡시카르보닐-1,4-페닐렌디아민(156 ㎎, 0.75 mmol) 및 피리딘(0.18 ㎖, 2.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 4 시간동안 교반한 후, 1 M 시트르산, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 염산염으로 EtOAc(12 ㎖) 중의 3 M 염화 수소 중에 용해하고, 상온에서 하룻밤 교반한 뒤, 증발 건조시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 처리하고, 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 후, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 25% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(275 ㎎, 0.63 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 5.0(s,2H), 6.4(d,2H), 6.7(d,2H), 7.6(dd,1H), 7.7(d,1H), 8.2(d,1H); MS: 436.
실시예 212
R-N-{2-클로로-4-(4-포르밀아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
EtOAc(20 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(클로로설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 Y)(1.2 g, 3.28 mmol)의 용액을 EtOAc(80 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-1,3-디옥솔란(방법 Y)(800 ㎎, 4.85 mmol) 및 피리딘(0.4 ㎖, 4.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 염산염으로 DCM 중의 10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 고체 상태의 표제 화합물(1.1 g, 2.5 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 7.3(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 7.95(d,1H), 8.2(d,1H), 9.8(s,1H); MS: 449.
실시예 213
R-N-[2-클로로-4-(4-히드록시메틸아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
에탄올(15 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(4-포르밀아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 212)(225 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(38 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 1 M 수성 염산(15 ㎖) 중에 용해하고, 그 수용액을 EtOAc로 추출한 뒤, EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(220 ㎎, 0.5 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 4.4(s,2H), 7.0(d,2H), 7.2(d,2H), 7.7(dd,1H), 7.85(d,1H) and 8.2(d,1H); MS: 451.
실시예 214
R-N-{2-클로로-4-[N-(2-히드록시에틸)-N-(4-아미노페닐)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(15 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(클로로설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 Y)(580 ㎎, 1.58 mmol)의 용액을 DCM(15 ㎖) 중의 4-(2-히드록시에틸아미노)아닐린(방법 W)(285 ㎎, 1.9 mmol) 및 피리딘(0.31 ㎖, 3.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 1 M 수성 염산으로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(20 ㎖) 중에 용해하고, 물(10 ㎖) 중의 수산화리튬(332 ㎎, 8.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시켜서 잔류물을 1 M 수성 염산으로 처리하여 pH를 7.0으로 만들었다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 50% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(156 ㎎, 0.3 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 3.35(t,2H), 3.5(t,2H) 4.7(t,1H), 5.2(s,2H), 6.4(d,2H), 6.7(d,2H), 7.6(dd,1H), 7.65(d,1H), 8.3(d,1H); MS: 480.
실시예 215
R-N-{2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸아미노)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(20 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(클로로설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 Y)(770 ㎎, 2.1 mmol)의 용액을 DCM(20 ㎖) 중의 4-(N-2-테트라히드로피라노일옥시에틸-t-부톡시카르보닐아미노)아닐린(방법 X)(620 ㎎, 1.85 mmol) 및 피리딘(0.34 ㎖, 4.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 1 M 수성 시트르산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(12 ㎖) 중의 3 M 염화수소 중에 용해하고, 상온에서 4 시간동안 교반하여 증발 건조시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 처리하고, 수용액을 EtOAc로 추출한 뒤, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 25% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(260 ㎎, 0.45 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 3.0(m,2H), 3.5(m,2H), 4.6(t,1H), 5.4(t,1H), 6.4(d,2H), 6.7(d,2H), 7.6(dd,1H), 7.7(d,1H), 8.2(d,1H); MS: 480.
실시예 216
R-N-{2-클로로-4-[4-(아세트아미도설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(25 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(4-설파모일아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 36)(175 ㎎, 0.35 mmol), 아세트산(50 ㎎, 0.84 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(306 ㎎, 2.51 mmol)의 용액을 상온에서 3 시간동안 4 Å 분자체 위에서 교반하였다. 이 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(242 ㎎, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 여과하고, 1 M 수성 염산으로 세척하여, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해하고, 물(5 ㎖) 중의 수산화리튬(147 ㎎, 3.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 4 시간동안 교반한 후, 증발 건조시켜서 잔류물을 1 M 수성 염산(15 ㎖)으로 처리하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(140 ㎎, 0.26 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 1.9(s,3H), 7.3(d,2H), 7.75(d,2H), 7.85(dd,1H), 7.95(d,1H), 8.25(d,1H); MS: 542.
실시예 217
R-N-{2-클로로-4-[4-(메실아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(25 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(4-카르복시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 115)(320 ㎎, 0.69 mmol), 메탄 설폰아미드(79 ㎎, 0.82 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(250 ㎎, 2.06 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(195 ㎎, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 1 M 수성 염산(15 ㎖)로 처리하였다. 수용액을 EtOAc로 추출한 뒤, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(130 ㎎, 0.24 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 2.8(s,3H), 7.0(d,2H), 7.7(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H); MS: 542.
실시예 218
R-N-{2-클로로-4-[4-(1-메틸피페라진-4-일카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(15 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(4-카르복시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 115)(314 ㎎, 0.67 mmol)의 용액에 염화옥살릴(0.07 ㎖, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(5 ㎖) 중에 용해하고, 이를 EtOAc(5 ㎖) 중의 1-메틸피페라진(150 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 뒤, 1 M 수성 염산으로 세척하고, 탄산 수소나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하여 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(355 ㎎, 0.65 mmol)을 얻었다; MS:547.
실시예 219 내지 238
1-메틸피페라진 대신 적당한 아민을 사용하여 실시예 218의 과정을 반복함으로써 하기 하합물들을 얻었다.
실시예 화합물 MS
219 R-N-{2-클로로-4-[4-(메틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 478
220 R-N-{2-클로로-4-[4-(에틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 492
221 R-N-{2-클로로-4-[4-(n-프로필아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 506
222 R-N-{2-클로로-4-[4-(이소부틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 520
223 R-N-{2-클로로-4-[4-(알릴아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 504
224 R-N-{2-클로로-4-[4-(디메틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 492
225 R-N-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 522
226 R-N-{2-클로로-4-[2-(디메틸아미노에틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 535
227 R-N-{2-클로로-4-[2-(디메틸아미노프로필아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 549
실시예 화합물 MS NMR
228 R-N-{2-클로로-4-[2-(히드록시에틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 508 1.6(s,3H), 3.4(m,2H), 3.5(m,2H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H)
229 R-N{2-클로로-4-[2-(디메틸아미노에틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 534 1.6(s,3H), 3.4(m,4H), 3.6(m,4H), 7.2(d,2H), 7.5(d,2H), 7.85(dd,1H), 7.95(d,1H), 8.3(d,1H).
230 R-N-{2-클로로-4-[4-(R,S-히드록시프로필아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 522 1.1(d,3H), 1.6(s,3H), 3.2(m,2H), 3.8(m,1H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
231 R-N-{2-클로로-4-[4-(R,S-2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 538 1.6(s,3H), 3.4(m,4H), 3.6(m,1H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
232 R-N-{2-클로로-4-[4-(비스-2-히드록시에틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 552 1.6(s,3H), 3.4(m,4H), 3.5(m,4H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
233 R-N-{2-클로로-4-[4-(트랜스/시스-4-히드록시시클로헥실아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐} -3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 562 1.6(s,3H), 1.3-1.9(m,8H), 3.8(m,2H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
234 R-N-{2-클로로-4-[4- (R,S-테트라히드로푸란 -2-일메틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로 -2-히드록시-2-메틸프로판아미드 548 1.6(s,3H), 1.8(m,4H), 3.25(t,2H), 3.6(m,1H), 3.75(m,1H), 3.9(m,1H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
235 R-N-{2-클로로-4-[4-(R,S-1-메틸-2-히드록시에틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 522 1.1(d,3H), 1.6(s,3H), 3.4(m,2H), 3.9(m,1H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
236 R-N-{2-클로로-4-[4-(R,S-1-메틸-2-메톡시에틸아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 536 1.1(d,3H), 1.6(s,3H), 3.2(s,3H), 3.4(m,2H), 4.1(m,1H), 7.2(d,2H), 7.8(d,1H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
237 R-N-{2-클로로-4-{4-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 522 1.6(s,3H), 2.9(s,3H), 3.4(m,2H), 3.5(m,2h), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
238 R-N-(2-클로로-4-{4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 536 1.6(s,3H), 2.9(s,3H), 3.3(s,3H), 3.4(m,2H), 3.5(m,2H), 7.2(d,2H), 7.8(d,2H), 7.85(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.3(d,1H).
실시예 239
R-N-{2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
에탄올(25 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(4-플루오로설포닐아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 5)(250 ㎎, 0.5 mmol), 에탄올아민(92 ㎎, 1.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎, 0.08 mmol)의 용액을 하룻밤 78℃에서 가열하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 1 M 수성 염산(10 ㎖)으로 처리하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(200 ㎎, 0.37 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 2.8(m,2H), 3.3(m,2H), 4.6(t,1H), 7.3(d,2H), 7.7(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H); MS: 544.
실시예 240 내지 248
에탄올아민 대신 적당한 아민을 사용하여 실시예 239의 과정을 반복함으로써 하기 하합물들을 얻었다.
실시예 화합물 MS NMR
240 R-N-{2-클로로-4-[4-(R,S-2,3-디히드록시프로필아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 574 1.6(s,3H), 2.8(m,1H), 3.2(m,2H), 3.4(m,2H), 7.3(d,2H), 7.6(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H).
241 R-N-{2-클로로-4-[4-(R,S-2,3-히드록시프로필아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 558 1.1(d,3H), 1.6(s,3H), 2.6(m,2H), 3.5(m,1H), 7.3(d,2H), 7.6(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.7(d,1H).
242 R-N-{2-클로로-4-[4-(2-디메틸아미노에틸아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 571 1.6(s,3H), 2.7(s,6H), 3.1(m,4H), 7.3(d,2H), 7.6(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H).
243 R-N-{2-클로로-4-[4-(에틸아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 528 0.9(t,3H), 1.6(s,3H), 2.7(q,2H), 7.3(d,2H), 7.6(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H).
244 R-N-{2-클로로-4-[4-(메틸아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 514 1.6(s,3H), 2.3(d,3H), 7.3(d,2H), 7.6(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H).
245 R-N-{2-클로로-4-[4-(알릴아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 540 1.6(s,3H), 3.4(d,2H), 5.0-5.2(m,2H), 5.65(m,1H), 7.3(d,2H), 7.6(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H).
246 R-N-{2-클로로-4-[4-(디메틸아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 528 1.6(s,3H), 2.5(s,6H), 7.3(d,2H), 7.6(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H).
247 R-N-{2-클로로-4-[4-(R,S-3-히드록시피롤리딘-1-일설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 570 1.6(s,3H), 1.65(m,2H), 2.9(d,1H), 3.2(m,3H), 4.1(m,1H), 7.3(d,2H), 7.6(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2(d,1H).
248 R-N-{2-클로로-4-[4-(트랜스/시스-4-히드록시시클로헥실아미노설포닐)아닐리노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 598 1.1-1.5(m,8H), 1.6(s,3H), 2.9(d,1H), 4.5(m,1H), 7.3(d,2H), 7.7(d,2H), 7.9(dd,1H), 8.1(d,1H), 8.3(d,1H).
실시예 249
R-N-[2-클로로-4-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
피리딘(2 ㎖) 중에 R-N-(2-클로로-4-클로로설포닐페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 M)(293 ㎎, 0.80 mmol) 및 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘(130 ㎎, 0.80 mmol)을 용해하였다. 얻어진 혼합물을 85℃에서 20 시간동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공하에서 농축시켜 오일을 얻었으며,이를 Bond Elut 칼럼에서 정제하여 고체 상태의 표제 화합물(285 ㎎, 0.58 mmol)을 얻었다. NMR: 1.55(s,3H), 7.15(d,1H), 7.90(m,2H), 8.02(m,2H), 8.21(d,1H), 8.51(s,1H), 9.84(s,1H), 12.09(br s,1H); MS: 490.
실시예 250 내지 264
2-아미노-5-트리플루오로메틸 피리딘 대신 적당한 아미노헤테로사이클을 사용하여 실시예 249의 과정을 반복함으로써 하기 하합물들을 얻었다.
실시예 화합물 MS NMR
250 R-N-[2-클로로-4-(피리드-4-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 422 1.59(s,3H), 6.91(d,2H), 7.76(d,1H), 7.84(s,1H), 7.90(br s,1H), 7.98(d,2H), 8.10(d,1H), 9.80(s,1H).
251 R-N-[2-클로로-4-(피리미딘-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 423 1.53(s,3H), 7.00(t,1H), 7.89(s,1H), 7.93(d,1H), 8.00(d,1H), 8.18(d,1H), 8.47(d,2H), 9.80(s,1H), 12.0(br s,1H).
252 R-N-[2-클로로-4-(5-메틸피리드-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 436 1.47(s,3H), 2.02(s,3H), 7.02(d,1H), 7.51(dd,1H), 7.68-7.91(m,4H), 8.05(d,1H), 9.73(br s,1H).
253 R-N-[2-클로로-4-(5-클로로피리드-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 456 1.65(s,3H), 7.13(d,1H), 7.85(d,1H), 7.94(d,1H), 8.01(s,1H), 8.08(s,1H), 8.32(m,2H), 9.91(s,1H), 11.5(br s,1H).
254 R-N-[2-클로로-4-(피리드-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 422 1.58(s,3H), 6.85(t,1H), 7.20(d,1H), 7.75(t,1H), 7.86(d,1H), 7.94(m,3H), 8.16(d,1H), 9.81(s,1H).
255 R-N-[2-클로로-4-(2-카르바모일티엔-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 470 1.58(s,3H), 7.19(d,1H), 7.65-7.87(m,4H), 7.95(s,1H), 8.00(s,1H), 8.24(d,1H), 9.85(s,1H), 11.2(br s,1H).
256 R-N-[2-클로로-4-(4,6-디메틸피리드-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 450 1.60(s,3H), 2.23(s,3H), 2.28(s,3H), 6.53(s,1H), 6.92(br s,1H), 7.75-7.96(m,3H), 8.13(d,1H), 9.82(s,1H).
257 R-N-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리드-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 490
258 R-N-[2-클로로-4-(피리드-3-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 422 1.58(s,3H), 7.30(m,1H), 7.50(d,1H), 7.73(d,1H), 7.88(s,1H), 7.95(s,1H), 8.27(m,3H), 9.83(s,1H).
259 R-N-[2-클로로-4-(2-클로로피리드-3-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 456 1.60(s,3H), 7.40(m,1H), 7.70(d,2H), 7.84(s,1H), 7.99(s,1H), 8.26(m,2H), 9.86(s,1H), 10.44(s,1H).
260 R-N-[2-클로로-4-(4-디메틸아미노-6-메틸피리미딘-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 480 1.59(s,3H), 2.10(s,3H), 2.95(s,6H), 6.02(s,1H), 7.71(d,1H), 7.86(s,2H), 8.04(d,1H), 9.79(s,1H), 11.88(br s, 1H).
261 R-N-[2-클로로-4-(2,3-디메틸피라진-5-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 451 1.58(s,3H), 2.32(s,6H), 7.94(m,2H), 8.05(s,1H), 8.10(s,1H), 8.22(d,1H), 9.88(s,1H), 11.31(br s,1H).
262 R-N-[2-클로로-4-(3,5-디메틸실록사졸-4-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 440 1.60(s,3H), 1.83(s,3H), 1.96(s,3H), 7.67(dd,1H), 7.78(s,1H), 8.23(d,1H).
263 R-N-[2-클로로-4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 451 1.59(s,3H), 2.25(s,6H), 6.72(s,1H), 7.91(m,2H), 8.12(s,1H), 8.17(d,1H), 9.83(s,1H).
264 R-N-[2-클로로-4-(피라진-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 423 1.58(s,3H), 7.93(m,2H), 8.08(s,1H), 8.24(m,3H), 8.34(s,1H), 9.87(s,1H).
+1은 실시예 255에 대한 출발 아미노헤테로고리, 2-아미노-3-카르바모일티오펜은 J. Med. Chem., 1996, 39(8), p1635에 기재된 과정에 따라 제조되었다.
+2는 실시예 260에 대한 출발 아미노헤테로고리, 2-아미노-4-디메틸아미노-6-메틸피리미딘은 미국 특허 출원 US 77-769457 770217에 기재된 과정에 따라 제조되었다.
+3은 실시예 261에 대한 출발 아미노헤테로고리, 2-아미노-5,6-디메틸피라진은 Chem. Ber., 1967, 100(2), p560-563에 기재된 과정에 따라 제조되었다.
+4는 실시예 262에 대한 출발 아미노헤테로고리, 4-아미노-3,5-디메틸이속사졸은 Helv. Chim., Acta, 1991, 74(3), p531에 기재된 과정에 따라 제조되었다.
실시예 265
R-N-[2-클로로-4-(N'-페닐우레이도설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DMF(5 ㎖) 중의 R-N-(2-클로로-4-설파모일페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 40)(345 ㎎, 1.0 mmol), 페닐 이소시아네이트(122 ㎎, 1.02 mmol) 및 염화구리(II)(5 ㎎, 0.052 mmol)의 용액을 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 그 용액을 물에 붓고 이것을 1 M 수성 염산(1 ㎖)으로 산성화하였다. 침전된 고형물을 디에틸에테르(25 ㎖)로 추출하고, 그 에테르 추출물을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 고체 상태의 표제 화합물(70 ㎎, 0.15 mmol)을 얻었다. NMR: 1.9(s,3H), 7.0(t,1H), 7.3(t,2H), 7.5(m,4H), 7.6(d,1H), 7.8(dd,1H), 7.9(d,1H); MS: 464.
실시예 266
R-N-{2-클로로-4-[N-메틸-N-(피라진-2-일)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
탄산칼륨(65 ㎎, 0.47 mmol) 및 R-N-[2-클로로-4-(피라진-2-일아미노설포닐설파모일페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 264)(200㎎, 0.47 mmol)을 아세톤(10 ㎖)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액에 요오드화메틸(0.03 ㎖, 0.48 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 22 시간동안 상온에서 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 그 잔류물에 물(15 ㎖)을 첨가하고, 이것을 2 M HCl로 산성화한 뒤, DCM(2 x 40 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수(25 ㎖)로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 포옴 형태의 표제 화합물(100 ㎎, 0.23 mmol)을 얻었다. NMR: 1.60(s,3H), 3.25(s,3H), 7.66(d,1H), 7.82(s,1H), 8.27(d,1H), 8.42(s,1H), 8.52(s,1H), 8.80(s,1H); MS: 437.
실시예 267
R-N-{2-클로로-4-[N-메틸-N-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
탄산칼륨(51 ㎎, 0.52 mmol) 및 R-N-[2-클로로-4-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 249)(180㎎, 0.37 mmol)을 아세톤(10 ㎖)에 첨가하였다. 그 후, 얻어진 현탁액에 요오드화메틸(0.023 ㎖, 0.37 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 22 시간동안 상온에서 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 그 잔류물에 물(2 ㎖)을 첨가하고, 이것을 2 M HCl으로 산성화한 뒤, DCM(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 Bond Elut 칼럼상에 흡수시키고, 혼합물의 모든 유기 성분을 DCM으로 세척하였다. 이 얻어진 용액을 진공하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(66 ㎎, 0.13 mmol)을 얻었다. NMR: 1.60(s,3H), 3.38(d,3H), 7.74(d,1H), 7.78(d,1H), 7.93(s,1H), 8.05(br s,1H), 8.26(d,1H), 8.29(d,1H), 8.73(s,1H), 9.90(br s,1H); MS: 504.
실시예 268
R-N-{2-클로로-4-[N-에틸-N-(피라진-2-일)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
탄산칼륨(64 ㎎, 0.65 mmol) 및 R-N-[2-클로로-4-(피라진-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 264)(203㎎, 0.47 mmol)을 아세톤(10 ㎖)에 첨가하였다. 그 후, 얻어진 현탁액에 요오드화에틸(0.078 ㎖, 0.98 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 96 시간동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 그 잔류물에 1 M HCl(15 ㎖)을 첨가한 후, EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조 및 진공하에 농축하여 포옴을 얻었으며, 이를 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(78 ㎎, 0.17 mmol)을 얻었다. NMR: 1.04(t,3H), 1.60(s,3H), 3.80(q,2H), 7.67(d,1H), 7.85(s,1H), 8.05(br s,1H), 8.28(d,1H), 8.48(s,1H), 8.57(s,1H), 8.78(s,1H), 9.89(br s,1H); MS: 451.
실시예 269
R-N-{2-클로로-4-[N-에틸-N-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)아미노설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
탄산칼륨(74 ㎎, 0.75 mmol) 및 R-N-[2-클로로-4-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일아미노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 249)(246㎎, 0.51 mmol)을 아세톤(10 ㎖)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액에 요오드화에틸(0.045 ㎖, 0.055 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 추가로 46 시간동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 그 잔류물에 1 M HCl(5 ㎖) 및 EtOAc(1 ㎖)을 첨가한 후, Bond Elut 칼럼상에 흡수시키고, 혼합물의 모든 유기 성분을 DCM으로 세척하였다. 이 얻어진 용액을 진공하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(81 ㎎, 0.16 mmol)을 얻었다. NMR: 1.18(m,3H), 1.60(s,3H), 4.00(m,2H), 7.68(d,1H), 7.80(d,1H), 7.96(s,1H), 8.25(d,1H), 8.29(d,1H), 8.76(s,1H), 9.85(br s,1H); MS: 518.
실시예 270
R-N-[2-클로로-4-[4-히드록시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
EtOAc(200 ㎖) 중의 R-N-[2-클로로-4-(4-벤질옥시아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(실시예 39)(1.85 g, 3.5 mmol)의 용액을 상온에서 4 시간 동안 10% Pd/C위에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 EtOAc(200 ㎖)를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(1.55 g, 3.5 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 6.6(d,2H), 6.8(d,2H), 7.6(dd,1H), 7.75(d,1H), 8.2(d,1H); MS: 437.
실시예 271
R-N-{2-클로로-4-[(4-설파모일아닐리노)설포닐]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(10 ㎖) 중의 염화 R-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일(방법 C1)(223 ㎎, 1.25 mmol)의 용액을 2-클로로-4-[(4-설파모일아닐리노)설포닐]아닐린(방법 A1)(362 ㎎, 1.0 mmol) 및 2,6-디 tert 부틸피리딘(0.28 ㎖, 1.25 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하고 증발 건조시킨 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 1 M 수성 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 25% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(270 ㎎, 0.54 mmol)을 얻었다. C16H15N3F3ClS2O60.5 EA 실측치: C 39.4; H, 3.4; N, 7.4; S, 11.5%; 계산치: C 39.6; H, 3.5; N, 7.7; S, 11.7%; NMR: 1.6(s,3H), 7.2(s,2H), 7.25(d,2H), 7.65(d,2H), 7.8(dd,1H), 7.95(d,1H), 8.2(d,1H); MS: 500.
실시예 272
R-N-[2-클로로-5-(2-클로로아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(5 ㎖) 중의 염화 R-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일(방법 P)(95 ㎎, 1.25 mmol)의 용액을 2-클로로-5-(2-클로로아닐리노설포닐)아닐린(방법 B1)(140 ㎎, 0.44 mmol) 및 2,6-디-t-부틸피리딘(0.12 ㎖, 0.53 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하고 증발 건조시킨 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 5% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(178 ㎎, 0.39 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 7.2(m,3H), 7.4(d,1H), 7.45(dd,1H), 7.75(d,1H), 8.4(d,1H); MS: 455.
출발 물질의 제조
전술한 실시예의 출발 물질은 시판품을 구입하거나 공지된 재료의 표준 제법을 사용하여 쉽게 제조한다. 예컨대, 하기 반응(방법 A 내지 B1)은 설명을 위한 것으로 전술한 반응에 사용된 일부 출발 물질의 제조로만 제한하고자 하는 것은 아니다.
방법 A
2-클로로-4-(모르폴리노설포닐)아닐리노
DCM(25 ㎖) 중의 N-아세틸-2-클로로-4-클로로설포닐아닐린(536 ㎎, 2 mmol), 모르폴린(0.2 ㎖, 2.3 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎, 0.08 mmol) 및 피리딘(0.19 ㎖, 2.3 mmol)의 용액을 상온에서 4 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(25 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 염산(5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 4 시간동안 가열한 후 상온으로 냉각시키고, 증발 건조시킨 뒤, 물(25 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 오렌지색 상을 분리한 후 물로 세척하고, 증발 건조시켜서 표제 화합물(500 ㎎, 1.8 mmol)을 얻었다. MS: 275.
방법 B
N-(2-클로로-4-플루오로설포닐페닐)-2-아세톡시-2-메틸프로판아미드
DCM(50 ㎖) 중의 2-클로로-4-플루오로설포닐아닐린(2.5 g, 12 mmol), 염화 2-아세톡시이소부티릴(2.35 g, 14 mmol) 및 피리딘(1.2 ㎖, 14.5 mmol)의 용액을 상온에서 4 시간동안 교반하였다. 그 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 25% EtOAc/이소헥산 및 유성 생성물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하였는 바, 그 표제 화합물(2.0 g, 5.9 mmol)은 방치시 고화되다. MS:336.
방법 C
2-클로로-4-(3-브로모-4-클로로아닐리노설포닐)아닐린
DCM(10 ㎖) 중의 N-아실-2-클로로-4-클로로설포닐아닐린(370 ㎎, 1.38 mmol), 3-브로모-4-클로로아닐린(250 ㎎, 1.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎) 및 피리딘(0.11 ㎖, 1.3 mmol)의 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(25 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 수산화나트륨(5 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 4 시간동안 환류가열한 후 상온으로 냉각시키고, 증발 건조시켜서 그 잔류물에 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고 분리된 유기상을 물로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 표제 화합물(500 ㎎, 1.1 mmol)을 얻었다. MS:435.
방법 D
2-클로로-4-(4-메톡시아닐리노설포닐)아닐린
DCM(25 ㎖) 중의 N-아실-2-클로로-4-클로로설포닐아닐린(536 ㎎, 2 mmol), 4-메톡시아닐린(246 ㎎, 1.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎, 0.08 mmol) 및 피리딘(0.19 ㎖, 2.3 mmol)의 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 용액을 1 M 염산 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(25 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 수산화나트륨(5 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 4 시간동안 환류 가열하여 상온으로 냉각시키고, 증발 건조시켜서 그 잔류물에 물(25 ㎖)을 첨가한 후, 그 용액을 1 M 수성 염산을 첨가함으로써 pH를 7.0으로 중화시켰다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척하여, 건조 및 증발 건조시켜서 표제 화합물(620 ㎎, 1.98 mmol)을 얻었다. MS:311.
방법 E
2-클로로-4-(4-메톡시아닐리노설포닐)아닐린
DCM(25 ㎖) 중의 N-아실-2-클로로-4-클로로설포닐아닐린(670 ㎎, 2.5 mmol) 및 알릴아민(342 ㎎, 5.7 mmol)의 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 1 M 수성 염산 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(25 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 수산화나트륨(5 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 4 시간동안 환류 가열한 후, 상온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 그 잔류물에 물(25 ㎖)을 첨가한 후, 그 용액을 1 M 수성 염산을 첨가함으로써 pH를 7.0으로 중화시켰다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척하여, 건조 및 증발 건조시켜서 표제 화합물(550 ㎎, 2.2 mmol)을 얻었다. MS:245.
방법 F
2-클로로-4-(티엔-2-일메틸아미노설포닐)아닐린
DCM(8 ㎖) 중의 N-아실-2-클로로-4-클로로설포닐아닐린(320 ㎎, 1.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎, 0.08 mmol), 피리딘(0.1 ㎖, 1.2 mmol) 및 2-티오펜메틸아민(120 ㎎, 1.08 mmol)의 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 1 M 수성 염산으로 세척하고, 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(7 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 수산화나트륨(2 ㎖)을 첨가한 후, 그 혼합물을 6 시간동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc 중에 용해한 후, 물로 세척하고, 용매 상을 농축하여 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
방법 G
2-플루오로-4-(2-플루오로아닐리노설포닐)아닐린
N-아실-2-클로로-4-클로로설포닐아닐린 대신 N-아실-2-플루오로-4-클로로설포닐아닐린(방법 H)를 사용하고, 4-메톡시아닐린 대신 2-플루오로아닐린을 사용하였으며, 4-디메틸아미노피리딘을 사용하지 않는 것을 제외하고는 방법 D를 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 H
N-아실-2-플루오로-4-클로로설포닐아닐린
N-아실-2-플루오로-4-설포아닐린 트리에틸아민 염(1:1)(방법 I)(39 g, 0.12 mol)을 0℃에서 30 분에 걸쳐 POCl3(60 ㎖)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반한 후, 얼음물 교반 용액에 서서히 부었다. 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 고체 상태의 표제 화합물(26 g, 0.10 mol)을 얻었다. NMR(CDCl3): 2.25(s,3H), 7.55(br s,1H), 7.7(dd,1H), 7.75-7.80(m,1H), 8.65(t,1H); MS: 190.
방법 I
N-아실-2-플루오로-4-설포아닐린
2-플루오로아닐린(40 g, 0.36 mol)을 농축 염산(60 ㎖)의 교반 용액에 적가하고 그 혼합물을 190℃로 15 시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물 교반 용액에 서서히 부었다. 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 고체 상태의 2-플루오로-4-설포아닐린(41 g)을 얻었다. NMR: 7.05(t,1H), 7.20-7.30(m,2H), 8.1(br s,3H); MS: 190(M-H). 2-플루오로-4-설포아닐린(41 g)을 아세트산무수물(70 ㎖) 중에 용해하고 얼음 배쓰에서 교반하였다. 트리에틸아민(22 g, 0.22 mol)을 격렬히 교반하면서 매우 서서히 첨가하였다(동시에 열을 방출함). 반응 혼합물을 14 시간동안 교반하였을 때 고형물을 형성하였다. 이것을 여과하여 표제 화합물(39 g, 0.12 mol)을 얻었다. MS:232.
방법 J
1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-아미노-3-메틸벤젠)설포닐피페라지나이드
N-아실-2-클로로-4-클로로설포닐아닐린 대신 N-아실-2-메틸-4-클로로설포닐아닐린(방법 K)를 사용하고, 4-메톡시아닐린 대신 1-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진을 사용하였으며, 4-디메틸아미노피리딘을 사용하지 않는 것을 제외하고는 방법 D를 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 K
N-아실-2-메틸-4-클로로설포닐아닐린
N-아실-2-플루오로-4-설포아닐린 트리에틸아민 염(1:1)(방법 L)(35 g, 0.11 mol)을 0℃에서 30 분에 걸쳐 POCl3(50 ㎖)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반한 후, 얼음물 교반 용액에 서서히 부었다. 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 고체 상태의 표제 화합물(25 g, 0.10 mol)을 얻었다. MS:246.
방법 L
N-아실-2-메틸-4-설포아닐린 트리에틸아민 염(1:1)
2-메틸-4-설포아닐린(30 g, 0.16 mol)을 아세트산 무수물(50 ㎖) 중에 용해하고 얼음 배쓰에서 교반하였다. 트리에틸아민(23 ㎖, 0.18 mol)을 격렬히 교반하면서 매우 서서히 첨가하였다(동시에 열을 방출함). 반응 혼합물을 14 시간동안 교반하였을 때 고형물이 형성되었다. 이것을 여과하여 표제 화합물(35 g, 0.11 mol)을 얻었다. NMR: 1.15(t,9H), 2.05(s,3H), 2.45-2.50(m,1H), 3.1(q,6H), 7.25-7.40(m,2H), 7.85(t,1H), 9.7(br s,1H); MS: 228.
방법 M
R-N-(2-클로로-4-클로로설포닐페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
R-N-(2-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 N)(13.8 g, 52 mmol)를 클로로설폰산(25 ㎖) 냉각(0℃) 용액에 일정 분획으로 15 분간 적가한 후, 그 혼합물을 85℃로 가열하였다. 4.5 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각한 후, 교반한 얼음 물 혼합물에 서서히 부었다. 15 분간 교반한 후, 그 혼합물을 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여 염수로 세척한 뒤, 건조 및 농축시켜서 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 10:1 이소헥산:EtOAc를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 담황색 고체 상태의 표제 화합물(11 g, 30 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 7.55(dd,1H), 7.6(d,1H), 7.95(d,1H), 9.7(br s,1H); MS: 364.
방법 N
R-N-(2-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
얼음 배쓰에서 냉각시킨 톨루엔(100 ㎖) 중의 R-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(10 g, 63 mmol)의 용액에 염화아세틸(11.7 ㎖, 164 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 냉각시키고 현탁액을 용해시켜서 투명한 용액을 얻었다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 냉각한 뒤, 농축하여 연갈색 오일을 얻었다. 그 후, 이 오일을 DCM(140 ㎖) 중에 재용해하고 DMF(4 방울)를 첨가한 뒤, 염화옥살릴(6 ㎖, 69 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 격렬하게 버블링하고 반응 혼합물을 교반하였다. 15 시간 후, 이 반응 혼합물을 DCM(150 ㎖) 중의 2-클로로아닐린(8.7 g, 68 mmol) 및 피리딘(5.5 ㎖, 68 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 15 시간 교반한 후, 얻은 혼합물을 농축하고 잔류물을 메탄올(500 ㎖) 중에 재용해하였다. 그 후, 물(120 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(7.8 g, 0.19 mol) 용액을 첨가하고 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고 잔류물을 (농축 염산을 첨가하여) pH 2로 산성화하였다. EtOAc(150 ㎖)를 첨가하고 그 혼합물을 물(2 x 100 ㎖) 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조하였다. 잔류물을 6:1 이소헥산:EtOAc를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(13.8 g, 52 mmol)을 얻었다. NMR: 1.6(s,3H), 7.1-7.25(m,1H), 7.3-7.4(m,1H), 7.55(dd,1H), 7.8(s,1H), 8.0(dd,1H), 9.7(br s,1H); MS: 266.
방법 O
R-N-[(2-클로로-4-(4-플루오로설포닐아닐리노설포닐)페닐]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM(200 ㎖) 중의 R-N-(2-클로로-4-클로로설포닐페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 M)(3.46 g, 9.45 mmol)의 용액을 DCM(50 ㎖) 중의 4-플루오로설포닐아닐린(1.99 g, 11.3 mmol) 및 피리딘(1.52 ㎖, 18.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하고, 증발 건조시켜서 잔류물을 1 M 수성 염산(50 ㎖)으로 처리하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 30% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 포옴 형태의 표제 화합물(4.56 g, 9.05 mmol)을 얻었다. NMR(CDCl3): 1.6(s,3H), 7.45(d,2H), 7.9(dd,1H), 8.0(d,1H), 8.05(d,2H), 8.3(d,1H); MS: 504.
방법 P
염화 S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일
염화옥살릴(1.07 ㎖, 12 mmol)을 DCM(42 ㎖) 및 DMF(0.8 ㎖) 중의 (R)-(+)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판산(방법 Q)(1.95 g, 12 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 그 혼합물을 상온에서 2 내지 15 시간동안 교반하여 표제 화합물 용액을 얻었다. 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
방법 Q
(R)-(+)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판산
(1R,2S)-노르에페드린 또는 (S)-(-)-1-페닐에틸아민 대신 (1S,2R)-노르에페드린을 사용하는 것을 제외하고는 유럽 특허 출원 EP 524781((S)-(-) 산의 제법을 기재함)에 기재된 분해 방법에 따라 R/S-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판산을 분해하여 표제 화합물, [α]D 20+18.1°(c, 8.8, MeOH)을 얻었다. (R)-(+)-1-페닐에틸아민 존재하에 산을 NMR 분석하여 에난시오머 순도 〉98%를 얻었다. NMR(CDCl3): (R)-에난시오머에 대해 1.27(s,3H), (S)-에난시오머에 대해 1.21(s,3H).
방법 R
2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸티오)아닐리노설포닐]아닐린
에탄올(250 ㎖) 중의 4-아세트아미도티오페놀(8.35 g, 50.0 mmol), 에틸렌 카르보네이트(5.5 g, 62.5 mmol) 및 에톡시화나트륨(4.1 g, 60.0 mmol)의 용액을 환류하에 하룻밤 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(500 ㎖) 중에 재용해하고, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(120 ㎖) 중에 용해하고, 2 M 수성 수산화나트륨(60 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 그 잔류물에 물(25 ㎖)을 첨가하고, 이 용액에 1 M 염산을 첨가함으로써 pH 7.0로 중화시켰다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척하여, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM(100㎖) 중에 용해하고 DCM(100 ㎖) 중의 염화 4-아세트아미도-3-클로로벤젠설포닐(5.5 g, 20.5 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(50 ㎎, 0.4 mmol) 및 피리딘(5.0 ㎖, 60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하고 용액을 증발 건조시켜서 잔류물을 디에틸에테르(450 ㎖) 중에 용해하고, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(100 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 수산화나트륨(25 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열한 후 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 물(25 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 그 용액을 1 M 수성 염산을 첨가하여 pH 7로 중화하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 25% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(630 ㎎, 1.8 mmol)을 얻었다. NMR: 2.9(t,2H), 3.5(m,2H), 4.8(t,1H), 6.2(s,2H), 6.75(d,1H), 7.0(d,2H), 7.2(d,2H), 7.3(dd,1H), 7.45(d,1H); MS: 357.
방법 S
2-클로로-4-[4-(2-에톡시에틸티오)아닐리노설포닐]아닐린
에탄올(250 ㎖) 중의 4-아세트아미도티오페놀(8.35 g, 50.0 mmol), 에틸렌 카르보네이트(5.5 g, 62.5 mmol) 및 에톡시화나트륨(4.1 g, 60.0 mmol)의 용액을 환류하에 하룻밤 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(500 ㎖) 중에 용해하고, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(120 ㎖) 중에 용해하고, 2 M 수성 수산화나트륨(60 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 그 잔류물에 물(25 ㎖)을 첨가하고, 이 용액에 1 M 염산을 첨가함으로써 pH 7로 중화시켰다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척하여, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM(100㎖) 중에 용해하고 DCM(100 ㎖) 중의 염화 4-아세트아미도-3-클로로벤젠설포닐(5.5 g, 20.5 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(50 ㎎, 0.4 mmol) 및 피리딘(5.0 ㎖, 60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하고 용액을 증발 건조시켜서 잔류물을 디에틸에테르(450 ㎖) 중에 용해하고, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(100 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 수산화나트륨(25 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열한 후 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 물(25 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 그 용액에 1 M 수성 염산을 첨가하여 pH 7로 중화하였다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(1.53 g, 3.96 mmol)을 얻었다. NMR: 1.0(t,3H), 3.0(t,2H), 3.3-3.5(m,4H), 6.2(s,2H), 6.75(d,1H), 7.0(d,2H), 7.2(d,2H), 7.3(dd,1H), 7.45(d,1H); MS: 385.
방법 T
2-클로로-4-[4-(메톡시카르보닐)아닐리노설포닐]아닐린
DCM(350 ㎖) 중의 N-아실-2-클로로설포닐아닐린(13.4 g, 50.0 mmol), 메틸 4-아미노벤조에이트(7.55 g, 50.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(100 ㎎, 0.8 mmol) 및 피리딘(5.0 ㎖, 60 mmol)의 용액을 4 시간동안 상온에서 교반하였다. 그 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc(1.0 ℓ)중에 용해한 뒤, 1 M 수성 염산 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(600 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 수산화나트륨(137 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 4 시간동안 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 그 잔류물에 물(25 ㎖)을 첨가하고, 이 용액에 농축 염산을 첨가함으로써 pH 1로 산성화하였다. 그 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올(200 ㎖) 중에 용해하고, 그 용액을 -35℃로 냉각시키고, 염화티오닐(18.0 ㎖)로 처리하였다. 그 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액 중에 용해시키고, 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켜서 고체 상태의 표제 화합물(11.4 g, 40.0 mmol)을 얻었다. MS:339.
방법 U
2-클로로-4-[1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일설포닐]아닐린
DCM(150 ㎖) 중의 N-아실-2-클로로설포닐아닐린(10.0 g, 37.3 mmol), 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진(7.0 g, 37.6 mmol) 및 트리에틸아민(7.77 ㎖, 56.4 mmol)의 용액을 4 시간동안 상온에서 교반하였다. 그 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc(150 ㎖)중에 용해한 뒤, 0.7 M 수성 시트르산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(100 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수성 수산화나트륨(87.5 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 그 잔류물에 물(75 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 여과한 뒤, 고형물을 물로 세척하고, 건조 및 EtOAc로 결정화하여 고체 상태의 표제 화합물(11.4 g, 30.3 mmol)을 얻었다. M.pt. 243 - 244℃. NMR: 1.35(s,9H), 2.8(m,4H), 3.4(m,4H), 6.35(s,2H), 6.9(d,1H), 7.35(dd,1H), 7.5(d,1H); MS: 374.
방법 V
2-(4-아미노페닐)-1,3-디옥솔란
톨루엔(125 ㎖) 중의 4-니트로벤젠알데히드(7.55 g, 50 mmol) 및 에틸렌 글리콜(4.65 g, 75.0 mmol)의 혼합물에 4-톨루엔설폰산(100 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 Dean-Stark 물 분리기를 사용하여 2 시간동안 환류하에 가열하였다. 그 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 EtOAc(125 ㎖)중에 용해한 뒤, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(200 ㎖) 중에 용해하고 10% Pd/C 위에서 4 시간동안 상온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 에탄올을 증발시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 W
4-(2-히드록시에틸아미노)아닐린
디메틸설폭시드(25 ㎖) 중의 에탄올아민(2.29 g, 37.5 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠(3.53 g, 25.0 mmol)의 혼합물을 탄산칼륨(6.9 g, 50 mmol)으로 처리하고 하룻밤 90℃로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물(250 ㎖)에 부은 뒤, 침전된 고형물을 여과 제거하고, 건조시킨 후, 에탄올(50 ㎖)에 용해하여 10% Pd/C 위에서 4 시간동안 상온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 에탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(740 ㎎, 5.0 mmol)을 얻었다. NMR: 2.95(t,2H), 3.5(t,2H), 4.1(s,2H), 4.4(s,1H), 4.55(t,1H), 6.4(m,4H); MS: 153(M+H)+.
방법 X
4-(N-2-테트라히드로피라닐옥시에틸-t-부톡시카르보닐아미노)아닐린
DCM(125 ㎖) 중의 N-t-부톡시카르보닐에탄올아민(7.7 ㎖, 50 mmol) 및 3,4-디히드로피란(5.7 ㎖, 62.5 mmol)의 혼합물에 4-톨루엔설폰산(100 ㎎, 0.5 mmol)으 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 그 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10% EtOAc를지닌 염기성 알루미나로 된 짧은 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발 건조시켜서, 잔류물을 디메틸아세트아미드(5 ㎖) 중에 용해하고 디메틸아세트아미드(5 ㎖) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 50% 분산액, 400 ㎎, 10 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 1 시간동안 가열하고 상온으로 냉각시킨 뒤, 디메틸아세트아미드(5 ㎖) 중의 1-플루오로-4-니트로벤젠(1.06 g, 7.5 mmol)의 용액에 첨가하여 50℃에서 4 시간동안 가열하였다. 냉각 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고, 수용액을 EtOAc로 추출한 뒤, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 그 잔류물을 에탄올(50 ㎖)에 용해하여 10% Pd/C 위에서 4 시간동안 상온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 에탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 30% EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(640 ㎎, 1.9 mmol)을 얻었다. NMR: 1.2-1.6(m,15H), 3.4-3.8(m,6H), 6.6(d,2H), 7.0(d,2H); MS: 337(M+H)+.
방법 Y
R-N-(2-클로로-4-클로로설포닐페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
R-N-(2-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(방법 Z)(4.71 g, 17.6 mmol)을 클로로설폰산( 9 ㎖)의 냉각(얼음 배쓰) 및 교반 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 270 분 동안 85℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음/물 슬러리에 부었다. 얻어진 수성 혼합물을을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤, 농축하여 오일을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 고체 상태의 표제 화합물을 얻었다. NMR(CDCl3): 1.80(s,3H), 3.46(s,1H), 8.00(dd,1H), 8.10(d,1H), 8.77(d,1H), 9.44(s,1H); MS: 364.
방법 Z
R-N-(2-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
DCM 중의 염화 S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일[S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산(4.74 g, 30 mmol)을 DCM(50 ㎖) 중의 2 M 염화옥살릴(16.5 ㎖, 33 mmol)과 반응시켜서 현장에서 즉시 제조함]의 용액에 2-클로로아닐린(3.2 ㎖) 및 2,6-디-t-부틸피리딘(7.4 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시킨 뒤, 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 고체 상태의 표제 화합물(4.76 g, 17.8 mmol)을 얻었다. NMR: 1.60(s,3H), 7.25(t,1H), 7.38(t,1H), 7.55(d,1H), 7.80(s,1H), 8.00(d,1H), 9.70(s,1H); MS: 266.
방법 A1
2-클로로-4-[(4-설파모일-아닐리노)설포닐]아닐린
EtOAc(150 ㎖) 중의 염화 4-아세트아미도-3-클로로벤젠설포닐(2.68 g, 10.0 mmol), 설파닐아미드(2.06 g, 12.0 mmol), 디메틸아미노피리딘(1.22 g, 10.0 mmol) 및 피리딘(2.40 ㎖, 10.0 mmol)의 용액을 3일간 상온에서 교반하였다. 그 용액을 1.0 M 수성 염산 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(100 ㎖) 중에 용해하고, 2 M 수성 수산화나트륨(22.1 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 4 시간동안 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 그 잔류물에 물(25 ㎖)을 첨가하고, 이 용액에 1 M 수성 염산을 첨가함으로써 pH 7.0로 중화시켰다. 그 수용액을 EtOAc로 추출하고, 그 EtOAc 추출물을 염수로 세척하여, 건조 및 증발 건조시켜서 고체 상태의 표제 화합물(2.34 g, 6.5 mmol)을 얻었다. M.p. 197 내지 198 ℃; NMR: 6.3(s,2H), 6.8(d,1H), 7.2(s,2H), 7.25(d,2H), 7.4(dd,2H), 7.55(d,1H), 7.65(d,2H); MS: 360.
방법 B1
2-클로로-5-(2-클로로아닐리노-설포닐)아닐린
DCM(35 ㎖) 중의 염화 3-니트로-4-클로로벤젠설포닐(768 ㎎, 3.0 mmol), 2-클로로아닐린(383 ㎎, 3.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎, 0.08 mmol) 및 피리딘(0.30 ㎖, 3.6 mmol)의 용액을 하룻밤 상온에서 교반하였다. 그 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 1.0 M 수성 염산 및 염수로 세척한 뒤, 건조 및 증발건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 ㎖) 중에 용해하고, 상온에서 4 시간동안 10% Pd/C 위에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 EtOAc를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 고체 상태의 표제 화합물(140 ㎎, 0.44 mmol)을 얻었다. MS: 315
방법 C1
염화 R-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일
염화옥살릴(1.07 ㎖, 12 mmol)을 DCM(42 ㎖) 및 DMF(0.8 ㎖) 중의 (S)-(-)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판산(방법 D1)(1.95 g, 12 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 그 혼합물을 상온에서 2 내지 15 시간동안 교반하여 표제 화합물 용액을 얻었다. 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
방법 D1
(S)-(-)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판산
유럽 특허 출원 EP 524781에 기재된 분해 방법에 따라 R/S-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판산을 분해하여 표제 화합물, [α]D 20-18.6°(c, 8.8, MeOH)을 얻었다.
방법 E1
염화 R/S-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일
염화옥살릴(1.07 ㎖, 12 mmol)을 DCM(42 ㎖) 및 DMF(0.8 ㎖) 중의 R/S-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판산(1.95 g, 12 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 그 혼합물을 상온에서 2 내지 15 시간동안 교반하여 표제 화합물 용액을 얻었다. 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 273
다음은 인간의 치료 또는 예방용으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 함유하는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시하였다(이하, 활성 성분은 "화합물 X"로 표시함).
(a)
정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토오스 Ph. Eur 182.75
크로스카르멜로오스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b)
정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토오스 Ph. Eur 223.75
크로스카르멜로오스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c)
정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토오스 Ph. Eur 93.25
크로스카르멜로오스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d)
캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토오스 Ph. Eur 488.5
마그네슘 1.5
(e)
주사약 I (50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0 % w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0 % v/v
0.1 M 염산 pH 7.6으로 조절
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5 % w/v
물로 주사약을 100%까지 채움
(f)
주사약 II (10 ㎎/㎖)
화합물 X 1.0 % w/v
인산나트륨 BP 3.6 % w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0 % v/v
물로 주사약을 100%까지 채움
(g)
주사약 III (1 ㎎/㎖, pH 6으로 완충)
화합물 X 0.1 % w/v
인산나트륨 BP 2.26 % w/v
시트르산 0.38 % w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5 % w/v
물로 주사약을 100%까지 채움
주
전술한 제제는 약학 분야에 공지된 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 종래의 수단에 의해 장용 피복물, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 피복물을 제공한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    화학식 I
    상기 식 중,
    고리 X는 페닐이거나 또는 1개 또는 2개의 고리 질소를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리인데, 여기서 상기 질소는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성하고,
    R1및 R2는 독립적으로 하기 (a) 또는 (b)에서와 같이 정의되며,
    R3및 R4는 하기 (c) 또는 (d)에서 정의되고,
    R5는 하기 (e) 또는 (f)에서와 같이 정의되며,
    Y-Z는 하기 (g) 또는 (h)에서와 같이 정의되는 것으로,
    (a) R1및 R2중 하나는 각각 수소, C1-3알킬, 피리딜, 및 C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, 히드록시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나 또는
    R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸릴을 형성하고,
    (b) R1및 R2중 하나는 각각 1개 이상의 P(여기서, P는 뒤에서 정의하는 바와 같음)로 치환된 페닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, 히드록시, 할로 및 시아노 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고, P 중에서 선택된 1개 이상의 기로 추가 치환된 페닐, 1개 이상의 Q(여기서, Q는 뒤에서 정의한 바와 같음)가 고리 탄소 위에 임의 치환된, 비치환 피리딜을 제외한 헤테로고리기[만약 이 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 Q로 임의 치환된 나프틸, C4-6알킬, 1개 이상의 Q로 임의 치환된 C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 1개 이상의 V(여기서, V는 뒤에서 정의하는 바와 같음)로 치환된 C1-6알킬, R6T-(여기서, R6및 T는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 및 R7C1-6알킬 T-(여기서, R7은 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택되거나 또는
    R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 Q(여기서, Q는 뒤에서 정의하는 바와 같음)가 고리 탄소 위에 임의 치환된, 비치환 모르폴리노, 비치환 티오모르폴리노, 비치환 피페리디닐, 비치환 피롤리디닐 또는 비치환 이미다졸릴이 아닌 헤테로고리기를 형성하는 것으로, 만약 상기 헤테로시클릭기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있는 것이고,
    (c) R3및 R4중 하나는 독립적으로 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 1 내지 2k+1개의 원자로 임의 치환된 Ck알킬인데, 여기서 k는 1 내지 3이고, 단 R3및 R4가 모두 메틸인 것은 아니거나 또는
    R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 2m-2개의 불소 원자로 임의 치환된 Cm시클로알킬 고리를 형성하는데, 여기서 m은 3 내지 5이고,
    (d) R3및 R4는 모두 메틸이고,
    (e) R5는 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 시아노, 니트로, C2-4알케닐옥시 또는 트리플루오로메틸티오이고,
    (f) R5는 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, (N-C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, 포르밀, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C5-6알킬, 할로C5-6알킬, C5-6알콕시, 할로C5-6알콕시 또는 C5-6알케닐옥시이고,
    (g) Y-Z는 -NHC(O)-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, 트랜스-비닐렌, 및 에티닐렌이고,
    (h) Y-Z는 -NHC(S)-이고,
    R6는 C1-6알킬(1개 이상의 R8로 임의 치환됨), 1개 이상의 R8로 임의 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬, 1개 이상의 R8이 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이며,
    R7는 1개 이상의 R8이 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이고,
    R8은 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-6알콕시, 포르밀, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, 카르바모일C1-6알킬, N-(C1-6알킬)카르바모일C1-6알킬, N-(C1-6알킬)2카르바모일-C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 페닐C1-6알콕시이며,
    P는 1개 이상의 R9로 치환된 -C2-6알킬-M-, 1개 이상의 R9로 임의 치환된 -C2-6알케닐-M-, 1개 이상의 R9로 임의 치환된 -C2-6알키닐-M-(단, 전술한 세 개의 기 R9는 M에 부착된 탄소 원자 위의 치환체가 아님), R10-CH2-M-, R11-M-, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 니트로, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 포르밀, C1-6알카노일, C5-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 포르밀, C1-6알카노일, C5-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알카노일아미노설포닐, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노카르보닐, C5-6알콕시, C5-6알케닐옥시, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸, 및 1개 이상의 R8이 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음] 중에서 선택되고,
    Q는 P, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, 히드록시, 할로 및 시아노로 정의된 임의의 것 중에서 선택되며,
    V는 Q, 1개 이상의 R8이 고리 탄소위에 임의 치환되는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 뒤에서 정의하는 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음] 중에서 선택되고,
    T는 -O-, -C(O)-, -NH-, -N(N-C1-6알킬)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(N-C1-6알킬)-, -N(N-C1-6알킬)C(O)-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-C1-6알킬)- 및 -N(N-C1-6알킬)C(S)- 중에서 선택되며,
    M은 -O-, -N(R12)-, -C(O)-, -N(R12)C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)n-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R)(N-C1-6알킬)-, -N(N-C1-6알킬)C(O)-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-C1-6알킬)-, -N(N-C1-6알킬)C(S)-, -N(R12)C(S)N(R12)-, -SO2NHC(O)-, -SO2N(R12)C(O)-, -C(O)NHSO2- 및 -C(O)N(R12)SO2-중에서 선택되거나, 또는 M은 직접 결합이고,
    D는 C1-6알킬, C1-6알카노일,C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤조일, (헤테로고리기)카르보닐, 페닐설포닐, (헤테로고리기)설포닐, 페닐 또는 탄소 연결된 헤테로고리기 중에서 선택되는데, 여기서 임의의 C1-6알킬기는 1개 이상의 R9로 임의 치환될 수 있으며, 임의의 페닐 또는 헤테로고리기는 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며, 만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 E 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며,
    E는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시C1-6알카노일, 페닐C1-6알킬, 벤조일, 페닐C1-6알카노일, 페닐C1-6알콕시카르보닐 및 페닐설포닐 중에서 선택되고,
    R9는 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 포르밀, 설파모일, N-C1-6알킬아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알카노일아미노, 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 앞에서 정의한 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐 및 C1-6알킬설포닐 중에서 선택되며,
    R10은 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 설파모일, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일아미노, 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 앞에서 정의한 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐 또는 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이고,
    R11은 고리 탄소 위에 R8중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리기[만약 상기 헤테로고리기가 -NH-부위를 함유한다면 그 질소는 D(여기서, D는 앞에서 정의한 바와 같음) 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있음], 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 페닐, 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 C3-6시클로알킬 또는 1개 이상의 R8로 임의 치환되는 나프틸이며,
    R12은 수소 또는 R13으로 임의 치환되는 C1-6알킬인데, 단 R13은 질소 원자 M에 부착된 탄소 상의 치환체가 아니며,
    R13은 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(N-C1-6알킬)아미노, 티올, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일 또는 포르밀이고,
    n은 0 내지 2이며,
    단, R1및 R2가 모두 (a)에서와 같이 정의되는 경우, R3및 R4는 모두 (c)에서와 같이 정의되고, R5는 (e)에서와 같이 정의되며, 고리 X는 페닐이고, Y-Z는 -NHC(S)-이어야 하며,
    단, R3및 R4가 모두 메틸이고, R5는 수소, 플루오로 또는 클로로이며, Y-Z는 에티닐렌이고, X는 페닐이고, R1및 R2중 하나는 수소이고 다른 하나는 피리미딜-NH-C(O)- 또는 트리아지닐-NH-C(O)-인 경우(여기서, 상기 트리아진 또는 피리미딘은 메틸, 메톡시 또는 디메틸아미노로 치환됨), -SO2NR1R2-부위는 Y-Z에 오르토 위치에 있을 수 없고,
    단, 상기 화합물은
    4-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-N-(3-메틸-2-피리디닐)-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[N,N-비스-(sec-부틸)아미노설포닐]페닐}-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 또는
    N-{4-[N,N-비스-(iso-부틸)아미노설포닐]페닐}-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R3및 R4는 독립적으로 플루오로 및 클로로 중에서 선택되는 1 내지 2k+1개의 원자로 임의 치환된 Ck알킬인데, 여기서 k는 1 내지 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3및 R4중 하나는 메틸이고 나머지 하나는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 할로, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 히드록시, 수소, 아미노, 카르복시 및 설파모일 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 플루오로 및 클로로 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y-Z는 -NHC(O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1및 R2는 각각 수소, 메틸, 시클로프로필, 4-히드록시시클로헥실, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-(모르폴리노설포닐)페닐, 피리드-3-일, 2-카르바모일티엔-3-일, 2-클로로피리드-3-일, 5-클로로피리드-2-일, 5-메틸피리드-2-일, 피리미드-2-일, 4,6-디메틸피리미드-2-일 또는 5,6-디메틸피라진-2-일 중에서 선택되거나 또는
    R1및 R2은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-히드록시피페리디닐 또는 1-(히드록시아세틸)피페라진-4-일을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    화학식 Ib
    상기 식 중,
    R1b및 R2b는
    i) 수소,
    ii) C1-6알킬, 또는 1개 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐로 임의 치환된 C3-6시클로알킬,
    iii) 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피라지닐 중에서 선택된 헤테로고리기로서, 1개 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐로 임의 치환된 상기 헤테로고리기
    중에서 선택되거나, 또는
    R1b및 R2b는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성하는데, 여기서 상기 피페리디닐 또는 피페라지닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설파모일, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(N-C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일, C2-6알케닐, C2-6알키닐, N-(C1-6알킬)아미노설포닐, 히드록시메틸, 히드록시아세틸 또는 N-(C1-6알킬)2아미노설포닐 중에서 선택된 1개 이상의 기로 고리 탄소가 임의 치환될 수 있고;
    상기 피페라지닐은 C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일 중에서 선택된 기로 고리 질소가 임의로 치환될 수 있으며; 모든 C1-6알킬기는 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, 설파모일, N-C1-6알킬아미노설포닐, N-(C1-6알킬)2아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알카노일아미노, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐 및 C1-6알킬설포닐 중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환될 수 있다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 I 또는 Ib의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 약제로서 유용한, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 I 또는 Ib의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 I 또는 Ib의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를, 온혈 동물, 예를 들면 사람의 PDH 활성을 강화시키는 데 유용한 약제의 제조에 사용하는 방법.
  13. (a) 하기 화학식 II의 보호된 화합물을 탈보호시키거나,
    (b) Y-Z가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 III의 아닐린을 하기 화학식 IV의 산과 커플링시키거나,
    (c) 상기 화학식 III의 아닐린을 에스테르 또는 에테르 형태로 임의 보호되는, G가 히드록실기인 화학식 IV의 활성화된 산 유도체와 커플링시키거나,
    (d) Y-Z가 에티닐렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 V의 알킨을 염기와 반응시킨 후, 하기 화학식 VI의 케톤으로 처리하거나,
    (e) Y-Z가 트랜스-비닐렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, Y-Z가 에티닐렌인 화학식 I의 화합물을 환원시키거나,
    (f) Y-Z가 트랜스-비닐렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VII의 디올을 탈수시키거나,
    (g) Y-Z가 트랜스-비닐렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VIII의 에폭사이드를 염기 촉매화 개환반응시키거나,
    (h) Y-Z가 -NHCH2-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, Y-Z가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물을 환원시키거나,
    (i) Y-Z가 -OCH2-, -SCH2- 또는 -NHCH2-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IX의 산화에틸렌을 화학식 III의 화합물 또는 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키거나,
    (j) 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 R1R2NH의 아민과 반응시키거나, 또는
    (k) Y-Z가 -NHC(S)-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, Y-Z가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물을 황 시약과 반응시키고,
    이후, 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키거나,
    ii) 임의의 보호기를 제거하거나 또는
    iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것
    을 포함하는 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법.
    화학식 II
    (상기 식 중, Pg는 알코올 보호기임)
    화학식 III
    화학식 IV
    (상기 식 중, G는 히드록실기임)
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 X
    (상기 식 중, J는 -OH, -NH2또는 -SH임)
    화학식 XI
    (상기 식 중, K는 이탈 원자 또는 이탈 기이고, Y-Z는 OCH2, SCH2, NHCH2또는 -NHC(O)-임).
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2273725T3 (es) * 1999-09-04 2007-05-16 Astrazeneca Ab Derivados de hidroxiacetamidobencenosulfonamida.
TR200200550T2 (tr) * 1999-09-04 2002-06-21 Astrazeneca Ab Piruvat dehidrojenaz aktivitesini yükselten ikameli n-fenil 2-hidroksi -2- metil -3,3,3- triflüoropropanamid türevleri.
WO2001017942A1 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
GB0012012D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0120471D0 (en) * 2001-08-23 2001-10-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
EP1549306A4 (en) * 2002-06-11 2007-06-06 Wyeth Corp PHENYLSULFONAMIDE SUBSTITUTED INHIBITORS OF BETA-AMYLOID PRODUCTION
OA13344A (en) * 2003-12-19 2007-04-13 Pfizer Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-HSD-1) for the treatment of diabetes and obesity.
DE102004021779A1 (de) * 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2392272C2 (ru) 2004-09-29 2010-06-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индазолона в качестве ингибиторов 11b-hsd1
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
JP5140577B2 (ja) * 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
JP5114202B2 (ja) 2005-09-27 2013-01-09 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR059517A1 (es) * 2006-02-17 2008-04-09 Wyeth Corp N- sulfonilacion selectiva de alcoholes sustituidos con 2- aminotrifluoralquilo
BRPI0707741A2 (pt) * 2006-02-17 2011-05-10 Wyeth Corp mÉtodos para preparar um amino Álcool, ou sal do mesmo, e um Álcool substituÍdo por sulfonamida
US8247442B2 (en) 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
JP4891111B2 (ja) * 2007-02-16 2012-03-07 富士フイルム株式会社 ズームレンズ
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CN102481300B (zh) * 2009-06-29 2015-04-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物
EP2590951B1 (en) 2010-07-09 2015-01-07 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
WO2012007869A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012007883A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
ES2525581T3 (es) 2010-07-12 2014-12-26 Pfizer Limited Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
WO2012007877A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2848877A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Taipei Medical University Use of indolyl and indolinvl hvdroxamates for treating heart failure or neuronal injury
GB201218084D0 (en) * 2012-10-09 2012-11-21 Univ Aston Novel compounds and methods for use in medicine
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10280175B2 (en) 2016-02-02 2019-05-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
PL3426245T3 (pl) 2016-03-07 2023-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Środki przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu b
CN109843296A (zh) 2016-06-10 2019-06-04 英安塔制药有限公司 乙型肝炎抗病毒药剂
SG11202001685TA (en) 2017-08-28 2020-03-30 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
TW201927789A (zh) 2017-12-06 2019-07-16 美商因那塔製藥公司 B型肝炎抗病毒試劑
WO2019113175A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2019143902A2 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CA3113235A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2020106816A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
CN114716388B (zh) * 2021-11-04 2024-02-13 江苏冠军科技集团股份有限公司 一种磺胺-银化合物及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4537618A (en) * 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
EP0539329A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
IL105558A (en) 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9305295D0 (en) 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9310069D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB2278054A (en) 1993-05-18 1994-11-23 Zeneca Ltd Compounds for the treatment of urinary incontinence
GB9505082D0 (en) 1995-03-14 1995-05-03 Zeneca Ltd Medicament
US5806636A (en) 1995-08-16 1998-09-15 Northrop Grumman Corporation Brake rotors/drums and brake pads particulary adapted for motorized vehicles
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811932D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compunds

Also Published As

Publication number Publication date
BR9908764A (pt) 2000-11-14
HUP0102556A3 (en) 2002-12-28
GB9904716D0 (en) 1999-04-21
JP2002506859A (ja) 2002-03-05
EP1064274A1 (en) 2001-01-03
IS5578A (is) 2000-07-28
US6667342B1 (en) 2003-12-23
HUP0102556A2 (hu) 2002-05-29
SK13812000A3 (sk) 2001-04-09
ID26179A (id) 2000-12-07
AU2740199A (en) 1999-10-11
CN1293666A (zh) 2001-05-02
CA2323783A1 (en) 1999-09-23
EP1064274B1 (en) 2006-04-19
NO20004624L (no) 2000-10-30
ES2262313T3 (es) 2006-11-16
IL138516A0 (en) 2001-10-31
GB9805520D0 (en) 1998-05-13
TR200002606T2 (tr) 2001-01-22
PL342937A1 (en) 2001-07-16
DE69930926T2 (de) 2007-01-25
NO20004624D0 (no) 2000-09-15
AU744579B2 (en) 2002-02-28
ATE323687T1 (de) 2006-05-15
ZA992017B (en) 1999-09-17
EE200000545A (et) 2002-02-15
DE69930926D1 (de) 2006-05-24
WO1999047508A1 (en) 1999-09-23

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