SK13812000A3 - Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje - Google Patents

Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK13812000A3
SK13812000A3 SK1381-2000A SK13812000A SK13812000A3 SK 13812000 A3 SK13812000 A3 SK 13812000A3 SK 13812000 A SK13812000 A SK 13812000A SK 13812000 A3 SK13812000 A3 SK 13812000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
carbon atoms
groups
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK1381-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger John Butlin
Jeremy Nicholas Burrows
David Stephen Clarke
Thorsten Nowak
Paul Robert Owen Whittamore
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK13812000A3 publication Critical patent/SK13812000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C07D241/22—Benzenesulfonamido pyrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré zvyšujú účinnosť pyruvátdehydrogenázy (PDH), spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú ako účinnú zložku, spôsobov liečenia ochorení spojených so zníženou PDH účinnosťou, ich použitia ako liečivá a ich použitia pri príprave liečiv na použitie pri zvyšovaní PDH účinnosti u teplokrvných živočíchov, ako sú ľudia.
Doterajší stav techniky
V tkanivách adenozíntrifosfát (ATP) poskytuje energiu na syntézu komplexných molekúl a vo svaloch na kontrakciu. ATP vzniká štiepením substrátov bohatých na energiu, ako je glukóza alebo voľné mastné kyseliny s dlhým reťazcom. V oxidatívnych tkanivách, ako sú svaly, sa prevažná časť ATP generuje z acetyl-CoA, ktorý vstupuje do cyklu kyseliny citrónovej, a tak dodávanie acetyl-CoA je kritickým determinantom produkcie ATP v oxidatívnych tkanivách. Acetyl-CoA vzniká buď β-oxidáciou mastných kyselín alebo ako výsledok metabolizmu glukózy glykolytickým štiepením. Kľúčovým regulačným enzýmom pri kontrole stupňa tvorby acetyl-CoA z glukózy je PDH, ktorá katalyzuje oxidáciu pyruvátu na acetyl-CoA a oxid uhličitý, pričom dochádza k súčasnej redukcii nikotínamidadeníndinukleotidu (NAD) na NADH.
V prípade ochorenia, ako je diaóetes mellitus, tak nezávislého od inzulínu (NIDDM), ako aj závislého od inzulínu (IDDM), je oxidácia lipidov zvýšená a súčasne je znížené využitie glukózy, čo vedie k hyperglykémii. Znížené využitie glukózy tak u IDDM, ako aj u NIDDM, je spojené so znížením účinnosti PDH. Navyše následkom zníženej účinnosti PDH môže dochádzať k zvýšenej koncentrácii pyruvátu a tým k zvýšenej dostupnosti laktátu ako substrátu pre pečeňovú glukoneogenézu. Dá sa preto očakávať, že zvýšená účinnosť PDH by mohla zvýšiť stupeň oxidácie glukózy a pečeňou. Ďalším faktorom spojeným s diabetes mellitus je zhoršená sekrécia inzulínu, ktorá sa preukázala v spojitosti so znížením účinnosti PDH v pankreatických β-bunkách (v prípade genetického modelu diabetes mellitus u potkanov; Zhou a kol., Diabetes 45, 580-586 (1996)).
Oxidácia glukózy je schopná poskytovať viac molekúl ATP na mól kyslíka než oxidácia mastných kyselín. V podmienkach, kedy požiadavka na energiu môže prevyšovať dodávku energie, ako je ischémia myokardu, občasné krívanie, mozgová ischémia a reperfúzia (Zaidan a kol., J. Neurochem. 70, 233-241 (1998)), v prípade posunu rovnováhy využitia substrátu v prospech metabolizmu glukózy zvýšením účinnosti PDH, sa dá očakávať, že sa zlepší schopnosť udržovať hladiny ATP a tým aj funkčnosť.
V prípade látky, ktorá je schopná zvýšiť účinnosť PDH, sa dá očakávať aj zlepšenie ošetrovaných stavov, kedy nadbytok cirkulujúcej kyseliny mliečnej sa prejavuje v niektorých prípadoch sepsy.
Kyselina dichlóroctová (DCA), ktorá zvyšuje účinnosť PDH po akútnej aplikácii živočíchom (Vary a kol., Circ. Shock, 24, 3-18 (1988)), sa preukázala ako látka, ktorá má očakávaný účinok pri znižovaní glykémie (Stacpoole a kol., N. Engl. J. Med. 298, 526-530 (1978)), pri liečení ischémie myokardu (Bersin a Stacpoole, American Heart Journal 134, 841-855 (1997)) a acidémie kyselinou mliečnou (Stacpoole a kol., N. Engl. J. Med. 309, 390-396 (1983)).
PDH je intramitochondriálny multienzýmový komplex pozostávajúci z mnohopočetných kópií niekolkých podjednotiek, vrátane troch enzýmových účinností El, E2 a E3, nutných na úplnú konverziu pyruvátu na acetyl-CoA (Patel a Roche, FASEB J. 4, 3224-3233 (1990)). El katalyzuje nevratné odštiepenie CO2 z pyruvátu, E2 vytvára acetyl-CoA a E3 redukuje NAD na NADH. Dve ďalšie enzýmové účinnosti sú spojené s komplexom špecifickej kinázy, ktorá je schopná fosforylácie El na troch serínových zvyškoch, a voľne asociovanej špecifickej fosfatázy, ktorá obojstranne obracia fosforyláciu. Fosforylácia jedného z troch serinových zvyškov robí EI neúčinným. Podiel PDH v aktívnom (defosforylovanom) stave sa stanoví rovnováhou medzi účinnosťou kinázy a fosfatázy. Účinnosť kinázy sa môže regulovať in vivo relatívnymi koncentráciami metabolických substrátov, ako sú NAD/NADH, CoA/acetyl-CoA a adeníndifosfát (ADP)/ATP, ako aj dostupnosťou samotného pyruvátu.
Európska patentová publikácia EP 625 516 opisuje zlúčeniny, ktoré sú schopné uvoľňovať hladké svalstvo mechúra, a ktoré sa môžu použiť pri liečení neschopnosti udržať nutkanie. Teraz sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny obsahujúce aj sulfónamidovú časť opísané v tomto vynáleze, majú veľmi dobrú zvýšenú účinnosť PDH, čo je vlastnosť, ktorá sa v EP 625 516 neopísala. Predložený vynález je založený na prekvapivom zistení, že určité zlúčeniny zvyšujú PDH účinnosť, čo je cenná vlastnosť pri liečení stavov spojených s poruchami využitia glukózy, ako je diabetes mellitus, obezita (Curto a kol., Int. J. Obes. 21, 1137-1142 (1997)) a acidémia kyselinou mliečnou. Okrem toho sa dá očakávať, že zlúčeniny sú použitelné v prípade ochorení, kedy je limitovaná dodávka na energiu bohatých substrátov k tkanivám, ako sú periférne vaskulárne ochorenia (vrátane občasného krívania), srdcové poruchy a určité srdcové myopatie, svalové slabosti, hyperlipidémia a ateroskleróza (Stacpoole a kol., N. Engl. J. Med. 298, 526-530 (1978)). Zlúčenina, ktorá aktivuje PDH môže byť použiteľná aj pri liečení Alzheimerovej choroby (AD) (J. Neural Transm. 105, 855-870 (1998)).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde (I) kruh X je fenylová skupina alebo šesťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové atómy dusíka, pričom tieto atómy dusíka sú prípadne oxidované na formu N-oxidu,
R1 a R2 sú nezávisle ako sa definuje v odseku (a) alebo (b),
R3 a R4 sú ako sa definuje v odseku (c) alebo (d),
R5 je ako sa definuje v odseku (e) alebo (f),
Y-Z je ako sa definuje v odseku (g) alebo (h), kde (a) buď R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, pyridylovú a fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými nezávisle z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, (b) buď R a R sú každý nezávisle vybraný z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P (kde P sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu, a okrem toho substituovanú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej P, heterocyklickú skupinu inú než nesubstituovaný pyridyl, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami Q (kde Q sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q, alkylovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú jednou alebo viacerými skupinami V (kde V sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), R6-T (kde R6 a T sa definujú v ďalšej časti predloženého vynálezu) a R7-alkyl-T s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (kde R7 sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu inú než nesubstituovaná morfolinoskupina, nesubstituovaná tiomorfolinoskupina, nesubstituovaný piperidyl, nesubstituovaný pyrolidinyl alebo nesubstituovaný imidazolyl, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami Q (kde Q sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), (c) buď R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina s k atómami uhlíka prípadne substituovaná od 1 do 2k + 1 atómov vybraných z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru a chlóru, kde k je 1 až 3, za predpokladu, že R3 a R4 nie sú oba metylová skupina, alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cykloalkylovú skupinu s m atómami uhlíka prípadne substituovanú od 1 do 2m - 2 atómov fluóru, kde m je 3 až 5, (d) R3 a R4 sú obe metylové skupiny, (e) R5 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylové skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, alkenyloxyskupina s 2 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetyltioskupina, (f) R5 je atóm halogénu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyloxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka, (g) Y-Z je -NHC(O)-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-vinylén a etinylén, (h) Y-Z je -NHC(S)-,
R6 je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vy7 branou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predkladaného vynálezu), fenylovú skupinu pripadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R7 je heterocyklické skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R8 je trifluórmetylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, formylová skupina, alkanoylové skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, nitroskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
P je vybrané z množiny zahŕňajúcej skupinu -alkyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9, -alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9, -alkinyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9 (s tou podmienkou, že u troch predošlých skupín R9 nie je substituent na atóme uhlíka pripojenému na M) , R10-CH2-M-, R11-M-, tioskupinu, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, formylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovú skupinu, hydroxyacetylovú skupinu, N-dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu),
Q je vybrané z množiny zahŕňajúcej akýkoľvek význam definovaný pre P, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu,
V je vybrané z množiny zahŕňajúcej akýkoľvek význam definovaný pre Q, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami Q, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q,
T je vybrané z množiny zahŕňajúcej -0-, -C(0)-, -NH-, -N (N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)N(N-alkyl·)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -N(N-alkyl)C(O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -S02-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a -N(N-alkyl)C(S)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
M je vybrané z množiny zahŕňajúcej -0-, -N (R12)-, -C(0)-,
-N (R12) C (0)-, -C (0) N (R12)-, -S(0)n-, -0C(0)-, -0(0)0-,
-N (R12) C (0) 0-, -OC (0) N (R12)-, -C (S) N (R12)-, -N (R12) C (S)-, -SO2N(R12)-, -N(R12)SO2-, -N(R12)C(O)N(R12)-, -N(R12)C(S)N(R12)-,
-SO2NHC(O)-, -SO2N (R12) C (0)-, -C(O)NHSO2-, -C (0) N (R12) S02- alebo M je priama väzba,
D je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, benzoylovú skupinu, (heterocyklická skupina)karbonylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, (heterocyklická skupina)sulfonylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo cez uhlík viazanú heterocyklickú skupinu, a kde akákoľvek alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R9, a kde akákoľvek fenylová skupina alebo heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými z R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z E,
E je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyalkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkanoylovej časti, fenylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzoylovú skupinu, fenylalkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a fenylsulfonylovú skupinu,
R9 je vybrané z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, formylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uh11 líka, N-(dialkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa už definovalo), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R10 je karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklická skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa už definovalo), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 alebo naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R11 je heterocyklická skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa už definovalo), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 alebo naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R12 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaná skupinou R13, s tou podmienkou, že R13 nie je substituentom na atóme uhlíka pripojenému na atóm dusíka skupiny M,
R13 je atóm halogénu, hydroxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo formylová skupina, n je 0 až 2 s tou podmienkou, že keď R1 a R2 sú oba ako sa definuje v odseku (a) , R3 a R4 sú oba ako sa definuje v odseku (c) , R5 je ako sa definuje v odseku (e) a kruh X je fenyl, Y-Z musí byť -NHC(S)-, a ich farmaceutický prijatelné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery, a s tou podmienkou, že keď R3 a R4 sú oba metylové skupiny, R5 je atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, Y-Z je etinylén, X je fenyl, a jedna zo skupín R1 a R2 je atóm vodíka a druhá je pyrimidinyl-NH-C(O)- alebo triazinyl-NH-C(0)- (kde triazínový kruh alebo pyrimidínový kruh je substituovaný metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou), potom časť molekuly -SO2NR1R2 nemôže byť v orto-polohe k Y-Z, a s podmienkou, že touto zlúčeninou nie je:
4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butinyl)-N-(3-metyl-2-pyridyl)benzénsulfónamid,
N-{ 4-[N, N-bis(sek-butyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid, alebo
N-{4-[N,N-bis(izobutyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid.
V tomto opise výraz „alkyl zahŕňa tak priame, ako aj rozvetvené alkylové skupiny, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propyl, sú špecifické iba pre priamy reťazec. Napríklad alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka zahŕňa propyl, izopropyl a terc-butyl. Avšak odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propyl, sú špecifické iba pre priamy reťazec, a odkazy na jednotlivé rozvetvené alkylové skupiny, ako je „izopropyl, sú špecifické iba pre rozvetvený reťazec. Podobné pravidlo sa aplikuje aj na ďalšie skupiny, napríklad „halogenovaná alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka zahŕňa 1-chlóretyl a 2-fluóretyl. Výrazom „halogén sa rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. Výrazom „akákoľvek alkylová skupina 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie to, že sa to týka všetkých skupín, ktoré obsahujú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad sa tento výraz môže týkať aj alkanoylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ak o nej v odseku existuje zmienka.
„Heterocyklickou skupinou je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, monocyklický alebo bicyklický kruh obsahujúci 4 až 12 atómov, z ktorých aspoň jeden je vybraný z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, síry alebo kyslíka, ktorý sa môže, ak sa neuvádza inak, viazať cez atóm uhlíka alebo dusíka, kde skupina —CH2— môže byť prípadne nahradená skupinou -C(0)-, kruhový atóm dusíka môže prípadne niesť alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a tvoriť kvartérnu zlúčeninu, alebo kruhový atóm dusíka a/alebo síry môže byť prípadne oxidovaný na formu N-oxidu alebo
S-oxidov. Ako príklady vhodných „heterocyklických skupín sa dajú uviesť morfolinoskupina, piperidyl, pyridyl, pyranyl, pyrolyl, izotiazolyl, indolyl, chinolyl, tienyl, 1,3-benzodioxolyl, tiadiazolyl, piperazinyl, tiazolidinyl, pyrolidinyl, tiomiorfolinoskupina, pyrolinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyranyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, izoxazolyl, Nmetylpyrolyl, 4-pyridón, 1-izochinolón, 2-pyrolidón, 4-tiazolidón, pyridín-N-oxid a chinolín-N-oxid.
„Šesťčlenným heteroarylovým kruhom obsahujúcim jeden alebo dva kruhové atómy dusíka, kde atómy dusíka sú prípadne oxidované na formu N-oxidu je nasýtený monocyklický kruh obsahujúci šesť atómov. Ako príklady sa dajú uviesť pyridín, pyrimidín, pyrazín a pyridin-N-oxid.
Vhodnými príkladmi skupín, kedy R1 a R2 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu, sú morfolinoskupina, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, tiazolidinyl, pyrolidinyl, tiomorfolinoskupina, pyrolinyl, homopiperazinyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, indolyl, izoindolyl a benzimidazolyl. Vhodné sú najmä morfolinoskupina, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, tiazolidinyl, pyrolidinyl, tiomorfolinoskupina, pyrolinyl a homopiperazinyl .
Príkladom „alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka je acetoxyskupina. Príkladmi „alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti sú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n- a terc-butoxykarbonyl. Príkladmi „alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú metoxyskupina, etoxyskupina a propoxyskupina. Príkladmi „alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú formamidoskupina, acetamidoskupina a propionylamidoskupina. Príkladmi „alkylsulfanylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sú metyltioskupina a etyltioskupina. Príkladmi „alkylsulfinylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylsulfinyl a etylsulfinyl. Príkladmi „alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sú mezyl a etylsulfonyl. Príkladmi „alkanoylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka” sú propionyl a acetyl. Príkladmi „alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú metylaminoskupina a etylaminoskupina. Príkladmi „dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti sú di-N-metylaminoskupina, di-(N-etyl)aminoskupina a N-etyl-N-metylaminoskupina. Príkladmi „alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti sú metoxymetyl a propoxyetyl. Príkladmi „karbamoylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti sú karbamoylmetyl a 2-karbamoyletyl. Príkladmi „N-alkylkarbamoylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti sú N-(metyl)aminokarabonyletyl a N-(etyl)aminokarbonylpropyl. Príkladmi „N-(dialkyl)karbamoylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti sú N,N-(dimetyl)aminokarbonyletyl a N-(metyl)-N-(etyl)aminokarbonylpropyl. Príkladmi „alkenyloxyskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka sú vinyloxyskupina a alyloxyskupina. Príkladmi „cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka sú cyklopropyl a cyklohexyl. Príkladmi „alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka sú vinyl, alyl a 1-propenyl. Príkladmi „alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka etinyl, 1-propinyl a 2-propinyl. Príkladmi „halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sú 2-fluóretoxyskupina a 1-brómpropoxyskupina. Príkladmi „alkanoyl-N-(alkyl)amínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti sú (N-metyl)formamidoskupina a (N-propyl)acetamidoskupina. „Príkladmi „alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú metylsulfonylaminoskupina a etylsulfonylaminoskupina. Príkladmi „alkylsulfonyl-N-alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti sú metylsulfonyl-(N-etyl)aminoskupina a etylsulfonyl-(N-butyl)aminoskupina. Príkladmi „N-alkylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú N-(metyl)aminosulfonyl a N-(etyl)aminosulfonyl. Príkladmi „N-dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú N,N-(dimetyl) aminosulfonyl a N-(metyl)-N-(etyl)aminosulfonyl. Príkladmi „N-alkylkarbamoylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti” sú metylaminokarbonyl a etylaminokarbonyl. Príkladmi „N-dialkylkarbamoylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti” sú dimetylaminokarbonyl a metyletylaminokarbonyl. Príkladmi „fenylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti” sú benzyl a fenetyl. Príkladmi „fenylalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti sú benzyloxyskupina a fenyletoxyskupina. Príkladmi „alkanoylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka” sú acetylaminosulfonyl a propionylaminosulfonyl. Príkladmi „alkanoyl-N-alkylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti” sú acetyl-(N-metyl)amínosulfonyl a propionyl-(N-etyl)aminosulfonyl. Príkladmi „alkylsulfonylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti” sú mezylaminokarbonyl a etánsulfonylaminokarbonyl. Príkladmi „alkylsulfonyl-N-alkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti sú N-(metyl)mezylaminokarbonyl a N-(metyl)etánsulfonylaminokarbonyl. Príkladmi „alkoxyalkanoylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkanoylovej časti” sú metoxyacetyl a etoxypropionyl. Príkladmi „fenylalkanoylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti” sú fenylacetyl a fenylprcpionyl. Príkladmi (heterocyklická skupina)karbonylovéj skupiny” sú pyrid-3-ylkarbonyl a pyrimidin-2-ylkarbonyl. Príkladmi (heterocyklická skupina)alkanoylovéj skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti” sú pyrid-3-ylacetyl a pyrimidin-2-ylpropionyl. Príkladmi „fenylalkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti sú benzyloxykarbonyl a fenetyloxykarbonyl.
Ďalej sa vynález týka zlúčeniny už uvedeného všeobecného vzorca (I) , kde:
kruh X je fenyl alebo šesťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové atómy dusíka, kde tieto atómy dusíka sú prípadne oxidované na formu N-oxidu,
R1 a R2 sú nezávisle ako sa definuje v odseku (a) alebo (b),
R3 a R4 sú ako sa definuje v odseku (c) alebo (d),
R5 je ako sa definuje v odseku (e) alebo (f),
Y-Z je ako sa definuje v odseku (g) alebo (h), kde:
(a) buď R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, pyridyl a fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidyl, pyrolidinyl alebo imidazolyl, (b) buď R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P (kde P sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), heterocyklickú skupinu inú než nesubstituovaný pyridyl, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami Q (kde Q sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q, alkylovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú jednou alebo viacerými skupinami V (kde V sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), R6-T (kde R6 a T sa definujú v ďalšej časti predloženého vynálezu) a R'-alkyl-T s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (kde R7 sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu inú než morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, piperidyl, pyrolidinyl alebo imidazolyl, (c) buď R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina s k atómami uhlíka prípadne substituovaná od 1 do 2k + 1 atómov vybraných z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru a chlóru, kde k je 1 až 3, za predpokladu, že R3 a R4 nie sú oba metylová skupina, alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cykloalkylovú skupinu s m atómami uhlíka prípadne substituovanú od 1 do 2m - 2 atómov fluóru, kde m je 3 až 5, (d) R3 a R4 sú obe metylové skupiny, (e) R5 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, alkenyloxyskupina s 2 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetyltioskupina, (f) R5 je atóm halogénu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylamidoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl-(N-alkyl ) aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyloxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka, (g) Y-Z je -NHC(O)-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-vinylén a etinylén, (h) Y-Z je -NHC(S)-,
R6 je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R7 je heterocyklické skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R8, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R8,
R8 je trifluórmetylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylamínoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, nitroskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)amínosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti,
P je vybrané z možiny zahŕňajúcej skupiny R9-alkyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, R9-alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, R9-alkinyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, R10-CH2-M-, R11-M-, tioskupinu, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl) aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
Q je vybrané z množiny zahŕňajúcej akýkolvek význam definovaný pre P, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu,
V je vybrané z množiny zahŕňajúcej akýkolvek význam definovaný pre Q, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo via21 cerými skupinami Q, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q alebo heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q,
T je vybrané z množiny zahŕňajúcej -0-, -C(0)-, -NH-, -N(N-al·kyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)NH-, -C(0)N(N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -SO2-, -C(S)-, -C(S)NH-,
-C(S)N(N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
M je vybrané z množiny zahŕňajúcej -0-, -N (R12)-, -N (R12) C (0)-, -C (0) N (R12)-, -S(0)n-, -0C(0)-, -C(0)0-, -N (R12) C (0) 0-,
-0C (0) N (R12)-, -C (S) N (R12)-, -N(R12)C(S)-, -SO2N(R12)-, -N(R12)SO2-,
-N(R12)C(O)N(R12)-, -N (R12) C (S) N (R12)-, -SO2NHC(O)-, -C(O)NHSO2alebo M je priama väzba,
R9 je vybrané z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, sulfamoylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R10 je karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-di-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyl22 sulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R8, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R8 alebo naftylová skupina prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R11 je heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R8, fenylová skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 alebo naftylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R8,
R12 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, n je 0 až 2 s tou podmienkou, že keď R1 a R2 sú oba ako sa definuje v odseku (a) , R3 a R4 sú oba ako sa definuje v odseku (c) , R5 je ako sa definuje v odseku (e) a kruh X je fenyl, Y-Z musí byť -NHC(S)-, a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery, a s tou podmienkou, že touto zlúčeninou nie je:
4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butinyl)-N-(3-metyl-2-pyridyl)benzénsulfónamid,
N-{4-[N,N-bis(sek-butyl)amínosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid, alebo
N-{4-[N,N-bis(izobutyl)amínosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid.
Ďalej sa vynález týka zlúčenín už uvedeného všeobecného vzorca (I), kde:
kruh X je fenyl alebo šesťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové atómy dusíka, kde tieto atómy dusíka sú prípadne oxidované na formu N-oxidu, buď R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami P, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú jednou alebo viacerými skupinami V, R6-T- a R7-alkyl-T- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami P, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D, buď R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina s k atómami uhlíka prípadne substituovaná od 1 do 2k + 1 atómov vybraných z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru a chlóru, kde k je 1 až 3, alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cykloalkylový kruh s m atómami uhlíka prípadne substituovaný od 1 do 2m - 2 atómov fluóru, kde m je 3 až 5,
R5 je atóm halogénu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl-(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsul24 fonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylsulfónamidoskupina, N-(alkyl)aminosulfonyiová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyloxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka,
Y-Z je -NHC(O)-, -NHC(S)-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2~, trans-vinylén a etinylén,
R6 je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R7 je heterocyklická skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R8 je trifluórmetylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, nitroskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
P je vybrané z množiny zahŕňajúcej skupinu alkyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9, alkinyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9 (s tou podmienkou, že tri predošlé skupiny R9 nie sú substituentom na atóme uhlíka pripojenom na M) , R10-CH2-M-, Ru-M-, tioskupinu, aikylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupi26 nu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl (N-alkyl) aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, formylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovú skupinu, hydroxyacetylovú skupinu, N-(dialkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D,
V je vybrané z množiny zahŕňajúcej akýkolvek význam definovaný pre P, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P alebo heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajú27 cej D, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P,
T je vybrané z množiny zahŕňajúcej -0-, -C(0)-, -NH-, -N(N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
-N(N-alkyl)C(O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -S02-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a -N(N-alkyl)C(S)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
M je vybrané z množiny zahŕňajúcej -0-, -N (R12)-, -C (O)-, -N(R12)C(O)-, -C (O) N (R12)-, —S(0)n—, -0C(0)-, -C(0)0-,
-N (R12) C (O) 0-, -OC (0)N (R12)-, -C (S) N (R12)-, -N (R12) C (S)-, -SO2N(R12)-, -N(R12)SO2-, -N (R12) C (O) N (R12)-, -N (R12) C (S) N (R12)-,
-SO2NHC(O)-, -S02N (R12) C (O)-, -C(O)NHSO2-, -C (O) N (R12) S02- alebo M je priama väzba,
D je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, benzoylovú skupinu, (heterocyklická skupina)karbonylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, (heterocyklická skupina)sulfonylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo cez uhlík viazanú heterocyklickú skupinu, a kde akákoľvek alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R9, a kde akákoľvek fenylová skupina alebo heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými z R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z E,
E je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyalkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkanoylovej časti, fenylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzoylovú skupinu, fenylalkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a fenylsulfonylovú skupinu,
R9 je vybrané z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, formylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R10 je karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklická skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 alebo naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R11 je heterocyklická skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 alebo naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R12 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaná skupinou R13, s tou podmienkou, že R13 nie je substituentom na atóme uhlíka pripojenom na atóm dusíka skupiny M,
R13 je atóm halogénu, hydroxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alky30 lovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo formylová skupina, n je 0 až 2, a ich farmaceutický prijatelných solí alebo ich in vivo hydrolyzovateľných esterov.
Výhodné významy pre R1, R2, R3, R4, R5, X a Y-Z sú nasledovné:
Výhodne R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú heterocyklická skupinu, alkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, trifluórmetoxyskupinu, heterocyklická skupinu a trifluórmetylovú skupinu) a fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a sulfamoylová skupinu, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu alebo piperazínovú skupinu.
Ešte výhodnejšie R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupiny pyridyl-CH2-, tienyl-CH2-, 1,3-benzodioxyl-CH2-, fenyl-CH2-, (pričom táto fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetoxyskupinu, tiadiazolovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu) a fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, sulfamoylovú skupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, mezylovú skupinu a alkanoylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu alebo piperazínovú skupinu.
R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané najmá z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metyl, etyl, propenyl a fenyl, ktorý je substituovaný jedným substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej metoxyskupinu, atóm chlóru, jódu, hydroxyskupinu, karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, acetylaminoskupinu, mezylovú skupinu, acetylovú skupinu a sulfamoylovú skupinu, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu.
Obzvlášť sú R1 a R2 každý nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej metoxyskupinu, hydroxyskupinu, karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, acetylovú skupinu, mezylovú skupinu a sulfamoylovú skupinu.
Výhodné kombinácie R1 a R2 sú nasledovné:
Výhodne sú R1 a R2 oba metyl alebo etyl, alebo jeden z R1 a R2 je metyl, etyl alebo prípadne substituovaný fenyl, a druhý je atóm vodíka, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu.
Ešte výhodnejšie je jeden z R1 a R2 atóm vodíka a druhý je fenyl substituovaný jedným substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej metoxyskupinu, hydroxyskupinu, karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, acetylovú skupinu, mezylovú skupinu a sulfamoylovú skupinu.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sú výhodne R1 a R2 každý nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej:
i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, atómami halogénu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti), fenylovými skupinami (prípadne substituovanými jedným alebo viacerými atómami halogénu, trifluórmetylovými skupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinami, tiadiazolylovými skupinami alebo sulfamoylovými skupinami) , pyridylovými skupinami, tienylovými skupinami, 1,3-benzodioxolylovými skupinami, morfolinoskupinami, piperidylovými skupinami, tetrahydrofuranylovými skupinami a imidazolylovými skupinami, iii) fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, trifluórmetylovými skupinami, nitroskupinami, kyanoskupinami, hydroxyskupinami, sulfamoylovými skupina33 mi, karbamoylovými skupinami, aminoskupinami, formylovými skupinami, karboxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými fenylovými skupinami), alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyskupinami alebo tetrahydrofuranylovými skupinami), N,N-(dialkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), N-(alkenyl)karbamoylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, N-(cykloalkyl)karbamoylovými skupinami s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), N-(alkenyl)aminosulfonylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(cykloalkyl)aminosulfonylovými skupinami s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, aminoskupinami alebo N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti), N,N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), alkanoylaminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylaminokarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinosulfonylovými skupinami, piperazinylkarbonylovými skupinami (prípadne substituovanými na atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka), morfolinokarbonylovými skupinami, pyrolidinylsulfonylovými skupinami (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), iv) cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami),
v) alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, vi) alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka [prípadne substituovanú jednou alebo viacerými aminoskupinami alebo fenylovými skupinami (kde táto fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu)], vii) benzoylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinami, benzyloxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovými skupinami, N,N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyskupinami), viii) N-fenylkarbamoylovou skupinou, alebo ix) heterocyklickú skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej tetrahydrofuranyl, piperidyl (prípadne substituovaný na kruhovom atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka), pyridyl (prípadne substituovaný jednou alebo viacerými trifluórmetylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómami halogénu), pyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti), tienylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými karbamoylovými skupinami), izoxazolylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo via35 cerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka) a pyrazinylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu, piperidylovú skupinu [prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (kde táto alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná hydroxyskupinou) alebo pyrolidinylovými skupinami], piperazinylovú skupinu [prípadne substituovanú na kruhovom atóme dusíka alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde táto alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami alebo aminoskupinami)alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde táto alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulfonylovou skupinou (kde táto fenylsulfonylová skupina je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, morfolinokarbonylovou skupinou alebo tetrahydrofurylkarbonylovou skupinou], indolinylovou skupinou, pyrolylovou skupinou, tiazolidinylovou skupinou, pyrolidinylovou skupinou (prípadne substituovanou jednou alebo viacerými hydroxyskupinami) , tiomorfolinoskupinou, 3-pyrolinylovou skupinou alebo homopiperazinylovou skupinou (prípadne substituovanou na kruhovom atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka).
Ešte výhodnejšie skupiny R1 a R2 sú každá nezávisle vybraná z množiny zahŕňajúcej:
i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, atómami halogénu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaný36 mi jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti), fenylovými skupinami (prípadne substituovanými jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo sulfamoylovými skupinami), pyridylovými skupinami, tienylovými skupinami,
1,3-benzodioxolylovými skupinami, morfolinoskupinami, piperidylovými skupinami, tetrahydrofuranylovými skupinami a imidazolylovými skupinami, iii) fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, trifluórmetylovými skupinami, nitroskupinami, kyanoskupinami, hydroxyskupinami, sulfamoylovými skupinami, karbamoylovými skupinami, aminoskupinami, formylovými skupinami, karboxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami) , alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými fenylovými skupinami), alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-(dialkyl) aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyskupinami alebo tetrahydrofuranylovými skupinami),
N,N-(dialkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), N-(alkenyl)karbamoylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, N-(cykloalkyl)karbamoylovými skupinami s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), N-(alkenyl)aminosulfonylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(cykloalkyl)aminosulfonylovými skupinami s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti), N,N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), alkanoylaminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylaminokarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinosulfonylovými skupinami, piperazinylkarbonylovými skupinami (prípadne substituovanými na atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka), morfolinokarbonylovými skupinami, pyrolidinylsulfonylovými skupinami (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami) , iv) cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami),
v) alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, vi) alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka [prípadne substituovanú jednou alebo viacerými fenylovými skupinami (kde táto fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu)], vii) benzoylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovými skupinami, N,N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyskupinami), viii) heterocyklickú skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej tetrahydrofuranyl, pyridyl (prípadne substituovaný jednou alebo viacerými trifluórmetylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómami halogénu), pyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti), tienylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými karbamoylovými skupinami), izoxazolylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka) a pyrazinylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka) , alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu, piperidylovú skupinu [prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (kde táto alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná hydroxyskupinou) alebo pyrolidinylovými skupinami], piperazinylovú skupinu [prípadne substituovanú na kruhovom atóme dusíka alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde táto alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami alebo aminoskupinami)alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde táto alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulfonylovou skupinou (kde táto fenylsulfonylová skupina je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka) alebo morfolinokarbonylovou skupinou], indoliny39 lovou skupinou, tiazolidinylovou skupinou, pyrolidinylovou skupinou (prípadne substituovanou jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), tiomorfolinoskupinu alebo 3-pyrolinylovú skupinu.
Skupiny R1 a R2 sú každá nezávisle vybrané najmä z množiny zahŕňajúcej:
i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti), fenylovými skupinami (prípadne substituovanými alebo jednou alebo viacerými sulfamoylovými skupinami), morfolinoskupinami a tetrahydrofuranylovými skupinami, iii) fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, trifluórmetylovými skupinami, hydroxyskupinami, sulfamoylovými skupinami, aminoskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), N-(alkyl) karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami alebo tetrahydrofuranylovými skupinami), N,N-(dialkyl)karbamoylovými skúpi40 nami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), N-(alkenyl)karbamoylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti), N,N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylaminokarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinosulfonylovými skupinami, pyrolidinylsulfonylovými skupinami (prípadne substituovanými jednou alebo viacerými hydroxyskupinami), iv) cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami),
v) alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, vi) alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými fenylovými skupinami, vii) benzoylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, kyanoskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinami), viii) heterocyklickú skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej pyridyl (prípadne substituovaný jednou alebo viacerými trifluórmetylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómami halogénu), pyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo N,N-(dialkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti), tienylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými karbamoylovými skupinami), izoxazolylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka) a pyrazinylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka), alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu, piperidylovú skupinu [prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (kde táto alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná hydroxyskupinou)], piperazinylovú skupinu [prípadne substituovanú na kruhovom atóme dusíka alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde táto alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami alebo aminoskupinami), alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo morfolinokarbonylovou skupinou], indolinylovú skupinu alebo 3-pyrolinylovú skupinu.
Obzvlášť sú skupiny R1 a R2 každá nezávisle vybraná z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metyl, cyklopropyl, 4-hydroxycyklohexyl, 2-hydroxyetyl, 2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl,
4-(morfolinosulfonyl)fenyl, pyrid-3-yl, 2-karbamoyltien-3-yl, 2-chlórpyrid-3-yl, 5-chlórpyrid-2-yl, 5-metylpyrid-2-yl, pyrimidin-2-yl, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl alebo 5,6-dimetylpyrazin-2-yi, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria 4-hydroxypiperidinyl alebo 1-(hydroxyacetyl)piperazin-4-yl.
Ďalej sú výhodné skupiny R1 a R2 podľa vynálezu nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej:
i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami, atómami halogénu, kyanoskupinami, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovými skupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, iii) heterocyklickú skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami, atómami halogénu, kyanoskupinami, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovými skupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-(dialkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfo43 nylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria piperidylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu, pričom tieto piperidylové a piperazinylové skupiny môžu byť prípadne substituované na kruhovom atóme dusíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovú skupinu, hydroxyacetylovú skupinu alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a uvedená piperazinylová skupina môže byť prípadne substituovaná na kruhovom atóme dusíka skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a kde akákoľvek alkylová skúpi44 na s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, sulfamoylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfanylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylsulfonylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výhodne je skupina R1R2NSO2- v para-polohe k Y-Z.
V jednom uskutočnení vynálezu sú R3 a R4 nezávisle alkylová skupina s k atómami uhlíka prípadne substituovaná od 1 do 2k + 1 atómov fluóru alebo chlóru, kde k je 1 až 3.
Výhodne sú R3 a R4 nezávisle alkylová skupina s k atómami uhlíka prípadne substituovaná od 1 do 2k + 1 atómov fluóru alebo chlóru, kde k je 1 až 3, alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropánový kruh prípadne substituovaný 1 až 4 atómami fluóru.
Ešte výhodnejšie sú R3 a R4 nezávisle alkylová skupina s k atómami uhlíka prípadne substituovaná od 1 do 2k + 1 atómov fluóru, kde k je 1 až 2, alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropánový kruh prípadne substituovaný 1 až 4 atómami fluóru.
R3 a R4 sú nezávisle najmä metyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluóretyl a perfluóretyl, alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropánový kruh prípadne substituovaný 1 až 4 atómami fluóru.
Obzvlášť sú R3 a R4 nezávisle metyl, fluórmetyl, difluórmetyl a trifluormetyl, alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropánový kruh prípadne substituovaný 1 až 4 atómami fluóru.
Výhodné kombinácie R3 a R4 sú nasledovné.
Výhodne sú obe skupiny R3 a R4 metyl alebo jedna z R3 a R4 je metyl a druhá je trifluormetyl.
Ešte výhodnejšie je jedna z R3 a R4 metyl a druhá je trifluórmetyl.
Kde je to aplikovateľné, R-konfigurácia vo všeobecnosti reprezentuje výhodnú stereochémiu pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ·
Výhodne je R5 v orto-polohe k Y-Z.
Výhodne je R5 vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm vodíka, aminoskupinu, karboxyskupinu a sulfamoylovú skupinu.
Ešte výhodnejšie je R5 vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, brómu, nitroskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm vodíka, aminoskupinu, karboxyskupinu a sulfamoylovú skupinu.
R5 je vybrané najmä z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, nitroskupinu a metyl.
Obzvlášť je R5 vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru a chlóru.
Obzvlášť výhodne je R5 atóm chlóru v orto-polohe k Y-Z.
V jednom uskutočnení vynálezu je R5 výhodne vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm vodíka, aminoskupinu, karboxyskupinu a sulfamoylovú skupinu.
Ešte výhodnejšie je R5 vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, brómu, nitroskupinu, metyl, etyl, metoxyskupinu, etoxyskupinu, etenyl, etinyl, hydroxyskupinu, atóm vodíka, aminoskupinu, karboxyskupinu a sulfamoylovú skupinu.
R5 je vybrané najmä z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, nitroskupinu, metyl, etenyl a etinyl.
Výhodne je X fenyl.
Výhodne je Y-Z vybrané z množiny zahŕňajúcej -NHC(O)-, -NHC(S)-, trans-vinylén a etinylén.
Y-Z je najmä -NHC(O)-.
V špecifickom uskutočnení vynálezu sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo jej in vivo hydrolyzovatelný ester (ako sa tu uvádza) . Obzvlášť výhodné významy sa už uviedli.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (la)
Rla, R2a
N— S02
R3a
OH kde
Rla a R2a sú nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú heterocyklickou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanou fenylovou skupinou (kde táto fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, trifluórmetoxyskupinami, heterocyklickými skupinami alebo trifluórmetylovými skupinami) a fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamoylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinami, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo sulfamoylovými skupinami, alebo Rla a R2a spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu alebo piperazinoskupinu,
R3a a R4a sú nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej metylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 atómami fluóru,
R5a je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm vodíka, aminoskupinu, karboxyskupinu a sulfamoylovú skupinu,
G je 0 alebo S, s tou podmienkou, že keď Rla a R2a sú vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo kyanoskupinu), R5a je nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm vodíka a R3a a R4a nie sú obe metylové skupiny, G musí byť S, a jej farmaceutický prijateiné soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelné estery.
Kde je to aplikovateľné, R-kongfigurácia vo všeobecnosti reprezentuje výhodnú stereochémiu pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la).
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín je zlúčenina všeobecného vzorca (Ib)
(Ib) kde
Rlb a R2b sú nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metyl, etyl, alkenylovú skupinu s 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou metoxyskupinou, atómom chlóru, jódu, hydroxyskupinou, karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, acetylaminoskupinou, mezylovou skupinou, acetylovou skupinou alebo sulfamoylovou skupinou, alebo Rlb a R2b spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu, a jej farmaceutický prijateiné soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľné estery.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), kde Rlb a R2b sú nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej:
i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami, atómami halogénu, kyanoskupinami, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovými skupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, iii) heterocyklickú skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami, atómami halogénu, kyanoskupinami, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovými skupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo Rlb a R2b spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria piperidylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu, pričom tieto piperidylové a piperazinylové skupiny môžu byť prípadne substituované na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovú skupinu, hydroxyacetylovú skupinu alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a uvedená piperazinylová skupina môže byť prípadne substituovaná na kruhovom atóme dusíka skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a kde akákoľvek alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, sulfamoylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jej farmaceutický prijatelné soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelné estery.
Kde je to aplikovateľné, R-konfigurácia vo všeobecnosti reprezentuje výhodnú stereochémiu pre zlúčeniny všeobecného vzorca Ib.
Ďalšou výhodnou triedou zlúčenín je zlúčenina všeobecného vzorca (Ic)
kde
K je metoxyskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina, kyanoskupina, acetylová skupina, mezylová skupina alebo sulfamoylová skupina, a jej farmaceutický prijatelné·soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelné estery.
Kde je to aplikovateľné, P-konfigurácia vo všeobecnosti reprezentuje výhodnú stereochémiu pre zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic) .
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny podľa príkladov 1 až 37, 61 až 94 a 270 a ich farmaceutický prijatelné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny podľa príkladov 17, 34, 35, 36, 62, 78, 81 a 270 a ich farmaceutický prijatelné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu akékolvek zo zlúčenín podľa príkladov 1 až 272 a ich farmaceutický prijatelné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú vhodnými zlúčeninami podľa vynálezu zlúčeniny podľa príkladov 27, 43, 44, 123, 143, 144, 145, 150, 166, 251, 252, 253, 255, 258, 259, 263 a 261 a ich farmaceutický prijatelné soli alebo ich in vivo hydrolyzovateľné estery.
Okrem toho sú ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu zlúčeniny podľa príkladov 143, 145, 251, 252 a 258 a ich farmaceutický prijatelné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery.
Výhodnými uskutočneniami vynálezu sú tie, ktoré sa týkajú zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Je samozrejmé, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej sol sa môže vyznačovať tautomériou a že vzorce uvedené v tejto prihláške môžu reprezentovať vždy iba jednu z možných tautomérnych foriem. Ďalej je samozrejmé, že vynález zahŕňa akúkolvek tautomérnu formu, ktorá zvyšuje účinnosť PDH a nie je obmedzený iba na akúkoľvek jednu tautomérnu formu používanú v uvedených vzorcoch. Vzorce v tejto prihláške predstavujú iba jednu z možných tautomérnych foriem a je samozrejmé, že prihláška zahŕňa všetky možné tautomérne formy zlúčenín a nie iba tie, ktoré sú tu graficky znázornené.
Pracovníkom v odbore je zrejmé, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka a/alebo síry, a preto môžu existovať a dajú sa izolovať ako enantiomérne čisté, zmes diastereoizomérov alebo ako racemát. Niektoré zlúčeniny sa môžu vyznačovať polymorfizmom. Je samozrejmé, že predložený vynález zahŕňa akúkoľvek racemickú, opticky aktívnu, enantiomérne čistú formu, formu zmesi diastereoizomérov, polymorfnú alebo stereoizomérnu formu alebo ich zmesi, ktoré majú vlastnosti použiteľné na zvýšenie účinnosti PDH, a že je známe, ako sa tieto opticky aktívne formy pripravujú (napríklad štiepením racemickej formy rekryštalizačnými technikami, syntézou z opticky aktívnych východiskových látok, chirálnou syntézou, enzymatickým štiepením (napríklad podlá WO 97/38124), biotransformáciou alebo chromatografickým delením, pričom sa použije chirálna stacionárna fáza), a ako sa stanoví účinnosť na zvýšenie účinnosti PDH štandardnými tu opísanými testami.
Takisto je samozrejmé, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu existovať v solvatovanej ako aj nesolvatovanej forme, ako sú napríklad hydratované formy. Vynález samozrejme zahŕňa všetky tieto solvatované formy, ktoré zvyšujú účinnosť PDH.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej soli a ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu (ako sú tu definované), sa dajú pripraviť akýmkoľvek známym spôsobom aplikovateľným na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Tieto spôsoby zahŕňajú napríklad spô54 soby opísané v európskych patentových prihláškach EP 0 524 781, 0 617 010, 0 625 516 a v GB 2 278 054, WO 93/23358 a WO 97/38124.
Ďalej je podstatou vynálezu spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru, ktorý spočíva v tom (rôzne skupiny sú definované pri všeobecnom vzorci (I) , ak sa neuvádza inak), že sa
a) odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
R1,
R2
N—SO2
(II) kde Pg je skupina chrániaca alkohol,
b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je -NHC(O)-, sa nechá reagovať anilín všeobecného vzorca (III)
(III) (IV) kde G je hydroxyskupina
c) sa nechá reagovať anilín všeobecného vzorca (III) s aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (IV), kde G je hydroxyskupina, ktorá môže byť chránená ako ester alebo éter,
d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je etinylén, sa nechá reagovať alkín všeobecného vzorca (V)
R1.
R2
N—S02 (V)
R5 s bázou a potom s ketónom všeobecného vzorca (VI)
(VI)
e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je trans-vinylén, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Y-Z je etinylén,
f) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je trans-vinylén, sa dehydratuje diol všeobecného vzorca (VII)
(VII)
g) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je trans-vinylén, sa bázickou katalýzou otvorí epoxid všeobecného vzorca (VIII)
(VIII)
h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je -NHCH2-, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je -NHC(0)-,
i) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je -OCH2-, -SCH2- alebo -NHCH2- sa nechá reagovať etylénoxid vše56 obecného vzorca (IX)
V7<
R3
R4 (IX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
R1.
R2
N—S02
Ŕ5 (X) kde J je -OH, -NH2 alebo -SH,
j) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XI)
K—S02
(XI) kde K je odstupujúca skupina alebo atóm, a kde Y-Z je -OCH2-, -SCH2- alebo -NHCH2- alebo -NHC(O)-, s amínom všeobecného vzorca R1R2NH,
k) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je -NHC(S)-, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je -NHC(O)- so sírnym reakčným činidlom, a následne sa v prípade potreby
i) prevedie zlúčenina všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ii) odstráni sa akákoľvek ochranná skupina, alebo iii) sa vytvorí farmaceutický prijateľná sol alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
Vhodnými skupinami Pg sú benzylová ochranná skupina, sily57 lová ochranná skupina alebo acetylová ochranná skupina.
K je odstupujúci atóm alebo skupina, vhodnými významami pre K sú napríklad atóm halogénu, ako je atóm fluóru alebo chlóru.
Špecifické podmienky pre uvedené reakcie sú nasledovné:
a) Vhodnými reakčnými činidlami na odstránenie skupiny chrániacej alkohol vo všeobecnom vzorci (II) sú napríklad:
1) keď Pg je benzylová skupina:
1) vodík v prítomnosti katalyzátora paládia na uhlí, t. j. hydrogenolýza, alebo ii) bromovodík alebo jodovodík,
2) keď Pg je silylová ochranná skupina:
i) tetrabutylamóniumfluorid, alebo ii) vodná kyselina fluorovodíková,
3) keď Pg je acetylová skupina:
i) mierna vodná báza, napríklad hydroxid lítny.
Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol, acetonitril alebo dimetylsulfoxid, a vhodne sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu -40 °C až 100 °C.
b) Anilín všeobecného vzorca (III) a kyselina všeobecného vzorca (IV) sa spolu nechajú reagovať v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla. Ako vhodné kondenzačné činidlá sa používajú štandardné peptidické kondenzačné činidlá známe zo stavu techniky, napríklad tionylchlorid (alebo oxalylchlorid), karbonyldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid, prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, prípadne v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, pyridínu alebo 2,6-dialkylpyridínov, ako je 2,6-lutidín alebo
2,6-di-terc-butylpyridín. Vhodnými rozpúšťadlami sú dimetylacetamid, dichlórmetán, benzén, tetrahydrofurán a dimetylformamid. Kondenzačná reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu
-40 °C až 40 ’C.
c) Anilín všeobecného vzorca (III) sa môže kondenzovať s aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (IV), napríklad s chloridom kyseliny, anhydridom kyseliny alebo s fenylestermi, kde G je hydroxyskupina, ktorá môže byť vhodne chránená ako stabilný ester alebo éter. Táto kondenzácia sa môže uskutočňovať prípadne v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, pyridínu alebo 2,6-dialkylpyridínov, ako je 2,6-lutidín alebo
2,6-di-terc-butylpyridín. Vhodnými rozpúšťadlami sú dimetylacetamid, dichlórmetán, benzén, tetrahydrofurán a dimetylformamid. Kondenzačná reakcia sa môže vhodne uskutočňovať pri teplote v rozsahu -40 °C až 40 °C.
d) Vhodnými bázami na reakciu so zodpovedajúcim alkínom všeobecného vzorca (V) sú napríklad lítiumdiizopropylamid (LDA), n-butyllítium alebo terc-butyllítium. Reakcia s ketónom sa môže uskutočňovať pri teplote v rozsahu -100 °C až -40 °C, výhodne pri teplote v rozsahu -70 °C až -40 °C, a v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán.
e) Vhodným redukčným činidlom pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je trans-vinylén, je napríklad lítiumalumíniumhydrid alebo bis(metoxyetoxy)alumíniumhydrid sodný. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, a pri teplote v rozsahu 0 ’C až 50 ’C.
f) Dehydratácia diolu všeobecného vzorca (VII) sa môže uskutočňovať v prítomnosti kyslého katalyzátora (napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej), neriedeného alebo s rozpúšťadlom, ako je toluén alebo dichlórmetán, pri teplote v rozsahu 0 ’C až 200 ’C, výhodne pri teplote v rozsahu 20 ’C až 100 °C.
g) Bázou katalyzované otvorenie epoxidu všeobecného vzorca (VIII) sa môže uskutočňovať vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad v éteroch alebo toluéne. Výhodné sú étery, ako je tetrahydrofurán. Vhodnými bázami sú terc-butoxid draselný alebo hydrid sodný. Otvorenie epoxidu sa môže uskutočňovať pri teplote v rozsahu -50 ’C až 100 °C, výhodne pri teplote v rozsahu 0 ’C až 50 °C, napríklad pri teplote miestnosti.
h) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je -NHC(O)-, sa môže redukovať vhodným redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydrid alebo borán. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu 0 °C až teplota varu pod spätným chladičom v rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo
1,2-dimetoxyetán.
i) Etylénoxid všeobecného vzorca (IX) sa môže nechať reagovať so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca X v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného alebo trietylamínu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote varu pod spätným chladičom v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dietyléter.
j) Zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde K je odstupujúci atóm alebo skupina, napríklad atóm halogénu, ako je atóm fluóru alebo chlóru, a kde Y-Z je -OCH2-, -SCH2- alebo -NHCH2- alebo -NHC(O)-, sa môže nechať reagovať s amínom všeobecného vzorca R1R2NH v prítomnosti bázy, napríklad terciárneho amínu, ako je trietylamín, a v prítomnosti katalyzátora, napríklad dimetylaminopyridínu. Vhodnými rozpúšťadlami na túto reakciu sú nitrily, ako je acetonitril, a amidy, ako je dimetylformamid. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 °C do 120 °C.
k) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je -NHC(O)-, sa môže nechať reagovať s reakčným činidlom, ako je napríklad sulfid fosforečný alebo Lawessonovo reakčné činidlo [2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid], prípadne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad pyridín alebo trietylamín. Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú napríklad toluén, tetrahydrofurán, 1,3-dioxán alebo acetonitril. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty varu pod spätným chladičom.
Ak nie sú východiskové látky potrebné na opísané reakčné postupy komerčne dostupné, dajú sa pripraviť postupmi vybranými zo štandardných postupov organickej chémie, postupmi analogický60 mi s postupmi na syntézu známych, štruktúrne podobných zlúčenín alebo postupmi analogickými s opísanými postupmi alebo postupmi podlá príkladov uskutočnenia vynálezu.
Napríklad určité prípadné aromatické substituenty v zlúčeninách podlá predloženého vynálezu sa dajú zavádzať štandardnými aromatickými substitučnými reakciami alebo generovať konvenčnými modifikáciami funkčných skupín, buď pred alebo bezprostredne po uskutočnení uvedených postupov, a ako také sú takisto zahrnuté do spôsobov podlá vynálezu. Tieto reakcie a modifikácie zahŕňajú napríklad zavádzanie substituenta pomocou aromatickej substitučnej reakcie, redukcie substituentov, alkylácie substituentov a oxidácie substituentov. Reakčné činidlá a reakčné podmienky pre tieto postupy sú dobre známe zo stavu techniky. Špecifickými príkladmi aromatických substitučných reakcií sú zavádzanie nitroskupiny, pri ktorej sa používa koncentrovaná kyselina dusičná, zavádzanie acylovej skupiny, pri ktorej sa používa napríklad acylhalogenid a Lewisova kyselina (ako je chlorid hlinitý) v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie, zavádzanie alkylovej skupiny, pri ktorom sa používa alkylhalogenid a Lewisova kyselina (ako je chlorid hlinitý) v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie, a zavádzanie halogénovej skupiny. Špecifickými príkladmi modifikácií sú redukcia nitroskupiny na aminoskupinu, napríklad katalytickou hydrogenáciou s niklovým katalyzátorom, alebo spracovanie železom v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej pri zvýšenej teplote, a oxidácia alkyltioskupiny na alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pri ktorej sa používa napríklad peroxid vodíka v kyseline octovej pri zvýšenej teplote alebo kyselina 3-chlórperbenzoová.
Špecifické príklady postupov na prípravu opísaných východiskových látok sú ilustrované, ale nie obmedzené, nasledovnými príkladmi, kde premenné skupiny majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), ak sa neuvádza inak.
1) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (II)
a) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde Y-Z je -00Η2-,
-SCH2- alebo -NHCH2-, sa dajú získať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (X) , kde J je -OH, -SH alebo -NH2, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII
(XII) kde Y je odstupujúca skupina, napríklad mezylát, v prítomnosti bázy, ako je hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, N,N-dimetylformamid, formamid, dimetylsulfoxid alebo 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH) -pyrimidinón, a pri teplote 20 °C až teplote varu pod spätným chladičom.
b) Zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde Y-Z je -NHC(O)-, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) (kde G je hydroxyskupina chránená ochrannou skupinou) spôsobom analogickým so spôsobom podľa odseku b) uvedeného pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde G je hydroxyskupina chránená ochrannou skupinou, sa môžu pripraviť bežnými postupmi, napríklad štiepením esterovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)
E-
(XIII) kde E je ochranná skupina karboxyskupiny (napríklad Me), použitím štandardných podmienok, ako sú mierne alkalické podmienky, napríklad vodný hydroxid lítny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), kde G je chránená hyd62 roxyskupina, sa pripravia chránením zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), kde G je hydroxyskupina, reakciou so zlúčeninou, ako je benzylchlorid alebo benzylbromid (v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrid sodný, a prípadne s katalyzátorom, ako je jodid sodný, čím sa získa benzylová ochranná skupina), alebo s akýmkoľvek bežným známym silylačným činidlom používaným na tento účel (ako je napríklad 2-trimetylsilyletoxymetylchlorid, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je dimetylaminopyridín).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), kde G je hydroxyskupina, sa pripravia esterifikáciou kyseliny všeobecného vzorca (IV) bežným esterifikačným postupom, ako je reakcia s alkoholom s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metanolom) v prítomnosti kyslého katalyzátora (napríklad kyseliny sírovej).
c) Zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde Y-Z je etinylén, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)
R1.
N—SOr
R2
T
R5 (XIV) kde L je odstupujúca skupina, ako je bróm, jód alebo triflát, s acetylénom všeobecného vzorca (XV)
(XV) v prítomnosti katalyzátora, ako je kombinácia jodidu meďného a bis(trifenylfosfín)paládiumdichloridu alebo octanu paládnatého. Reakcia sa môže uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, benzén alebo toluén, alebo v bázickom rozpúšťadle, ako je dietylamín alebo trietylamín, a pri teplote v rozsahu -20 °C až 110 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XV) sa dá pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
H
(XVI) s činidlom, ako je:
i) benzylbromid (aby sa získala benzylová ochranná skupina), pričom táto reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je jodid sodný, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi -78 °C až asi 100 °C, alebo ii) akékoľvek vhodné silylačné činidlo známe na použitie na tento účel (ako je napríklad terc-butyldimetylsilylchlorid alebo triflát, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én alebo trietylamín, prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je dimetylaminopyridín) pri teplote asi -78 °C až asi 100 °C.
d) Zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde Y-Z je trans-vinylén, sa dá pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII)
kde M je skupina alkyl-kov, ako je trialkylcín (napríklad tributylcín alebo trimetylcín) alebo bisalkyloxyborán (napríklad katecholborán), so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), kde J môže byť odstupujúca skupina, napríklad jodid, bromid alebo triflát, v prítomnosti katalyzátora, ako je bis(trifenylfosfín)paládiumdichlorid alebo tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O). Reakcia sa vhodne uskutoční vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, pri teplote 0 °C až 150 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) sa dá pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV)
1) s reakčným činidlom, ako je katecholborán, pričom vznikne vinylboránová zlúčenina, alebo ii) trialkylcínhydrid v prítomnosti katalytického množstva iniciátora tvorby radikálov, ako je napríklad azabisizobutyronitril, alebo použitím trialkylcínhydridu vopred spracovaného silnou bázou (ako je alkyllítium) a kyanidom meďným, alebo použitím katalyzátora na báze prechodného kovu, ako je napríklad tetrakis (trifenylfosfín)paládium(O) , pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XVII, kde M je trialkylcín.
Tieto reakcie sa môžu vhodne uskutočňovať vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, toluén alebo xylén, pri teplote od 0 °C do 150 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s acetylidom alkalického kovu (napríklad s lítiumacetylidom) alebo acetylidom kovu alkalickej zeminy (napríklad magnéziumacetylidom). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán, a pri teplote -100 °C až 25 °C.
2) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (III)
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa dá pripraviť
i) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)
Pg (XVIII) kde Pg je ochranná skupina, ako je napríklad acetyl,
a) reakciou s kyselinou chlórsulfónovou použitím štandardných podmienok, a potom
b) tvorbou sulfónamidu použitím štandardných podmienok, ako sa opisuje v spôsobe j) uvedenom pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a potom
c) odštiepením ochrannej skupiny v mierne alkalických podmienkach (napríklad keď Pg je acetyl, reakciou s bázou, ako je vodný hydroxid sodný), alebo ii) redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX)
R1,
V- W
N—S'
R2
R5
Z
(XIX)
0' použitím štandardných podmienok, napríklad redukčným činidlom, ako je chlorid cínatý alebo železný prášok v spojení s koncentrovanou kyselinou, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XX)
(XX)
0“ s aminom všeobecného vzorca R1R2NH postupom analogickým s postupom zo spôsobu j) uvedenom pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) .
Zlúčenina všeobecného vzorca (XX) sa dá pripraviť
a) oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI)
T » Λ
.0 (XXI) použitím štandardných podmienok, napríklad chlórom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri teplote -78 °C až asi 100 °C, alebo
b) diazotáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII)
0’ (XXII) použitím štandardných podmienok, napríklad kyselinou dusitou a kyselinou sírovou, a potom reakciou so zmesou oxidu siričitého a chloridu meďnatého vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda alebo zmes vody a kyseliny octovej.
3) Štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Ak sa má pripraviť rozštiepená kyselina, pripraví sa akoukoľvek známou metódou na prípravu opticky aktívnych foriem [napríklad rekryštalizáciou chirálnej soli (napríklad podľa WO 97/38124), enzymatickým štiepením, biotransformáciou alebo chromatografickým delením použitím chirálnej stacionárnej fázy]. Napríklad ak sa požaduje (R)-(+)-rozštiepená kyselina, môže sa pripraviť metódou podlá schémy 2 uvedenej v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/38124 na prípravu (S)-(-)-kyseliny, t. j. použitím klasickej metódy štiepenia opísanej v európskej patentovej prihláške EP 0 524 781 takisto na prípravu (S)-(-)-kyseliny, s výnimkou toho, že sa miesto (S) -(-)-1-fenyletylamínu použije (1S,2R)-norefedrín.
4) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (V)
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde L je bróm, jód alebo triflát, s trimetylsilylacetylénom v prítomnosti katalyzátora, ako je kombinácia bis(trifenylfosfín)paládiumdichloridu a jodidu meďného v dietylamíne alebo trietylamíne, a potom reakciou s bázou (napríklad uhličitanom draselným) v alkohole s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je metanol) ako rozpúšťadle, čím sa odstráni trimetylsilylová skupina.
5) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (VII)
Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa dá pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII)
R1,
R2
N—S02 x k
R5
R3
(XXIII) redukciou použitím štandardných podmienok, napríklad použitím hydridu, ako je borohydrid sodný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII) sa dajú pripraviť deprotonáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV)
R1.
R2
N—S02
X —)-Me ť
R5 (XXIV) silnou bázou, napríklad lítiumdiizopropylamidom, v organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, pri teplote -78 °C až 100 °C a potom adíciou amidu všeobecného vzorca (XXV)
(XXV) kde R19 a R20 sú každý nezávisle alkylová skupina s 1 až 6 atómami, uhlíka alebo spoločne s atómami, na ktoré sú pripojené, tvo68 ria päťčlenný až sedemčlenný kruh.
Amid všeobecného vzorca (XXV) sa dá pripraviť z kyseliny všeobecného vzorca (IV) alebo z jej reaktívneho derivátu, reakciou s amínom všeobecného vzorca R19(R20O)NH použitím štandardných podmienok, ako sú opísané v spôsobe b) uvedenom pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
6) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (VIII)
Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa dá pripraviť z diolu všeobecného vzorca (VII) použitím vhodného dehydratačného činidla, napríklad bis[a,α-bis(trifluórmetyl)benzénmetanoláto]difenylsíry.
7) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (IX)
Zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa dá pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s trimetylsulfóniovou soľou (ako je trimetylsulfóniumjodid) a bázou (ako je hydroxid alkalického kovu) v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
8) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (X)
a) Zlúčenina všeobecného vzorca (X), kde J je -OH, sa dá pripraviť diazotáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) použitím štandardných podmienok, ako sa opisujú v odseku 2) a potom zohrievaním vzniknutej zlúčeniny v zriedenej kyseline sírovej.
b) Zlúčenina všeobecného vzorca (X), kde J je -SH, sa dá pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde L je odstupujúca skupina (napríklad chlór), s nadbytkom metántiolu v prítomnosti hydridu sodného.
9) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XI)
Zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde K je chlór a kde Y-Z je -OCH2-, —SCH2—, -NHCH2- alebo -NHC(O)-, sa dá pripraviť buď
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI)
(XXVI) kde J je -OH, -SH alebo -NH2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII), kde Y je odstupujúca skupina, napríklad mezylát, v prítomnosti bázy, ako je hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinón, a pri teplote od 20 °C do teploty varu pod spätným chladičom, alebo
b) keď Y-Z je -NHC(O)-, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI), kde J je -NH2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) a potom postupom analogickým so spôsobom b) uvedenom pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Postup a) alebo b) je potom nasledovaný
2) spracovaním s kyselinou chlórsulfónovou.
10) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (XII).
Zlúčenina všeobecného vzorca (XII), kde Y je mezylát, sa dá pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII)
HO R3
O \
(XXVII)
Pg s chloridom kyseliny metánsulfónovej v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a pri teplote asi -78 °C až 25 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII) sa dajú pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) vhodným redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, a pri teplote asi 0 °C až asi °C.
Je potrebné uviesť, že mnohé z východiskových zlúčenín použitých pri opísaných spôsoboch syntézy sú komerčne dostupné a/alebo sú dôkladne opísané v odbornej literatúre, alebo sa dajú pripraviť z komerčne dostupných zlúčenín použitím adaptácií spôsobov opísaných v odbornej literatúre.
Je potrebné zdôrazniť aj to, že pri niektorých tu uvedených reakciách môže byť potrebné alebo žiaduce chrániť v týchto zlúčeninách citlivé skupiny. Prípady, kedy je potrebné alebo žiaduce tieto skupiny chrániť, a vhodné spôsoby tohto chránenia, sú pracovníkom v odbore známe zo známeho stavu techniky. Teda ak reakčné zložky obsahujú skupiny, ako sú aminoskupina, karboxyskupiny alebo hydroxyskupina, môže byť žiaduce tieto skupiny chrániť v niektorých tu uvedených reakciách.
Vhodnou ochrannou skupinou pre aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo terc-butoxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzyloxykarbonylová skupina, alebo aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina. Podmienky na odštiepenie uvedených ochranných skupín sa nutne menia s volbou ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina, sa dá odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa dá acylová skupina, ako je terc-butoxykarbonylová skupina, odstrániť napríklad pôsobením vhodnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová, a arylmetoxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina, sa dá odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí, alebo pôsobením Lewisovej kyseliny, napríklad bórtris(trifluóracetátu). Vhodnou alternatívnou skupinou chrániacou primárnu aminoskupinu je napríklad ftaloylová skupina, ktorá sa dá od71 strániť pôsobením alkylamínu, napríklad dimetylaminopropylamínu, alebo pôsobením hydrazínu.
Vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxyskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina, alebo arylmetylová skupina, napríklad benzylová skupina. Podmienky na odštiepenie uvedených ochranných skupín sa nutne menia s volbou ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, sa dá odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa dá arylmetylová skupina, ako je benzylová skupina, odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí.
Vhodnou ochrannou skupinou pre karboxyskupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, ktoré sa dajú odstrániť napríklad hydrolýzou pomocou bázy, ako je hydroxid sodný, alebo napríklad terc-butylová skupina, ktorá sa dá odstrániť napríklad pôsobením kyseliny, napríklad organickej kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, alebo napríklad benzylová skupina, ktorá sa dá odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí.
Ochranné skupiny sa dajú odstrániť v akomkoľvek vhodnom stupni syntézy použitím bežných techník známych zo stavu techniky.
V prípadoch, kedy sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)dostatočne bázické alebo kyslé na tvorbu stabilných solí s kyselinami alebo bázami, môže byť podávanie zlúčeniny vo forme soli vhodné, a farmaceutický prijatelné soli sa dajú pripraviť bežnými spôsobmi, ako sa opisuje v ďalšej časti predloženého vynálezu. Ako príklady vhodných farmaceutický prijateľných solí sa dajú uviesť adičné soli s organickou kyselinou tvorené s kyselinami, ktoré vytvárajú fyziologicky prijateľný anión, napríklad tozylát, metánsulfonát, acetát, tartarát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerofosfát. Dajú sa vytvo72 riť aj vhodné anorganické soli, ako je sulfát, nitrát a hydrochlorid.
Farmaceutický prijatelné soli sa dajú získať použitím štandardných postupov známych zo stavu techniky, napríklad reakciou dostatočne bázickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej esteru) s vhodnou kyselinou poskytujúcou fyziologicky prijateľný anión. S väčšinou zlúčenín podľa vynálezu sa dá pripraviť aj zodpovedajúca sol s alkalickým kovom (napríklad sodíkom, draslíkom alebo lítiom) alebo s kovom alkalickej zeminy (napríklad vápnikom) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (a v niektorých prípadoch jej esteru) s jedným ekvivalentom hydroxidu alebo alkoxidu (napríklad etoxidu alebo metoxidu) alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy vo vhodnom prostredí, a potom bežnými čistiacimi technikami.
In vivo štiepiteľné estery zlúčenín podľa vynálezu sa dajú pripraviť reakciou s farmaceutický prijateľnou karboxylovou kyselinou alebo jej aktivovaným derivátom. Napríklad sa dá reakcia uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s príslušným chloridom kyseliny (napríklad acetylchloridom, propionylchloridom alebo benzoylchloridom) alebo anhydridom kyseliny (napríklad acetanhydridom, propiónanhydridom alebo anhydridom kyseliny benzoovej) v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín. Pracovníkom v odbore je jasné, že na tvorbu in vivo štiepitelných esterov sa dajú použiť aj iné vhodné karboxylové kyseliny (vrátane ich aktivovaných derivátov) a že tieto tiež spadajú do rozsahu predloženého vynálezu. Použiteľné sú aj katalyzátory, ako je 4-dimetylaminopyridín.
Mnohé z tu uvedených medziproduktov sú nové a preto takisto tvoria ďalší znak predloženého vynálezu.
Identifikácia zlúčenín, ktoré zvyšujú účinnosť PDH je podstatou vynálezu. Tieto vlastnosti sa dajú vyhodnotiť napríklad použitím jedného alebo viacerých nasledovných postupov:
a) Zvyšovanie účinnosti PDH in vitro
Tento test stanovuje schopnosť testovanej zlúčeniny zvyšovať účinnosť PDH. cDNA so zakódovanou PDH kinázou sa môže získať reťazovou reakciou polymerázy (PCR) a následným klonovaním. Táto sa môže exprimovať vo vhodnom systéme na exprimovanie a získa sa polypeptid s účinnosťou PDH kinázy. Napríklad potkania PDH kináza II (rPDHKII), získaná exprimovaním rekombinovaného proteínu v Escherichia coli (E. coli) sa vyznačuje účinnosťou PDH kinázy.
V prípade rPDHKII (Genbank č. U 10357) sa fragment kódujúci proteín pri 1,3 kb izoluje pomocou PCR z cDNA potkanej pečene a klonuje sa do vektora (napríklad pQE32 od Quiagen Ltd.). Vzniknutý rekombinant sa transformuje do E. coli (napríklad M15pRep4 od Quiagen Ltd.). Rekombinované klony sa identifikujú, plazmid DNA sa vyizoluje a podrobí sa DNA sekvenčnej analýze. Jeden kloň, ktorý mal očakávanú sekvenciu nukleových kyselín, sa vyberie na exprimovanie. Podrobnosti metód na zostavovanie rekombinovaných DNA molekúl a exprimovanie rekombinovaných proteínov v bakteriálnych systémoch sa dajú nájsť v štandardných textoch, napríklad Sambrook a kol., „Molecular Cloning - A Laboratory Manual'', 2. vydanie, Cold Spring Harbour Laboratory Press, 1989. Iné známe PDH kinázy použiteľné v testoch sa môžu klonovať a exprimovať podobným spôsobom.
Na exprimovanie rPDHKII účinnosti sa bunky kmeňa E. coli M15pRep4 transformujú pQE32 vektorom obsahujúcim rPDHKII cDNA. Tento vektor inkorporuje 6-His značku na N-koniec proteínu. E. coli sa nechá rásť do optickej hustoty 0,6 (600 nM) a exprimovanie proteínu sa indukuje pridaním 10 μΜ izopropyltio-p-galaktozidázy. Bunky sa nechajú rásť počas 18 hodín pri teplote 18 °C a zoberú sa centrifugáciou. Resuspendovaná bunková pasta sa lýzuje homogenizáciou a nerozpustný materiál sa odstráni centrifugáciou pri 24 000 x g počas 1 hodiny. Proteín označený 6-His sa odstráni zo supernatantu použitím matrice (Quiagen Ltd.) z chelatačnej živice nikel-kyselina nitrilotrocotvá (Ni-NTA; Quiagen Ltd.), ktorá sa premyje 20 mM tris(hydroxymetyl)aminometán hydrochloridu, 20 mM imidazolu, 0,5 M chloridu sodného, pH 8,0, pred elúciou viazaného proteínu pufrom obsahujúcim 20 mM tris(hydroxymetyl)aminometán hydrochloridu, 200 mM imidazolu, 0,15 M chloridu sodného, pH 8,0. Eluované frakcie obsahujúce
6-His proteín sa spoja a skladujú sa v podieloch pri teplote -80 °C v 10 % glycerole.
Každá nová dávka zásobného enzýmu sa titruje testom na stanovenie koncentrácie, ktorá poskytuje v podmienkach testu približne 90 % inhibíciu PDH. V typickej šarži sa zásobný roztok enzýmu zriedi na 7,5 μς/πιΐ.
Pri teste účinnosti nových zlúčenín sa tieto zlúčeniny zriedia 10 % dimetylsulfoxidom (DMSO) a po 10 μΐ sa prenesú do jednotlivých jamiek 96-jamkovej testovacej dosky. Kontrolné jamky obsahujú 20 μΐ 10 % DMSO miesto testovanej zlúčeniny. 40 μΐ pufra obsahujúceho 50 mM fosforečnanu draselného, pH 7,0, 10 mM kyseliny etylénglykolbis(β-aminoetyléter)-N,N,N,N-tetraoctovej (EGTA), 1 mM benzamidínu, 1 mM fenylmetylsulfonyl fluoridu (PMSF), 0,3 mM tozyl-I-lyzínchlórmetylketónu (TLCK), 2 mM ditiotreitolu (DTT), rekombinant rPDHKII a testované zlúčeniny sa inkubuje v prítomnosti PDH kinázy pri teplote miestnosti počas 45 minút. Na stanovenie maximálnej rýchlosti PDH reakcie sa zaradí druhá séria kontrolných jamiek, ktorá obsahuje 10 % DMSO miesto testovanej zlúčeniny a vypustí sa rPDHKII. Účinnosť PDH kinázy sa potom iniciuje pridaním 5 μΜ ATP, 2 mM chloridu horečnatého a 0,04 U/ml PDH (z bravčových sŕdc; Sigma P 7032) v celkovom objeme 50 μΐ a dosky sa inkubujú počas ďalších 45 minút pri teplote miestnosti. Reziduálna účinnosť sa potom stanoví pridaním substrátov (25 mM CoA, 2,5 mM tiamínpyrofosfátu (kokarboxyláza), 2,5 mM pyruvátu sodného, 6 mM NAD) v celkovom objeme 80 μΐ a dosky sa inkubujú počas 90 minút pri teplote miestnosti. Produkcia redukovaného NAD (NADH) sa stanoví meraním optickej hustoty pri 340 nm použitím čítacieho spektrometra na meranie z dosiek. ED50 pre testovanú zlúčeninu sa stanoví bežným spôsobom použitím výsledkov z 12 koncentrácií zlúčeniny.
b) In vitro stanovenie PDH účinnosti v izolovaných primárnych bunkách
Týmto testom sa stanoví schopnosť stimulovať oxidáciu pyruvátu v primárnych hepatocytoch potkanov.
Hepatocyty sa izolujú dvojstupňovým strávením kolagenázou postupom opísaným Seglenom (Methods Celí Biol. 13, 29 - 33 (1976)) a nanesú sa do 6-jamkových kultivačných misiek (Falcon Primaria) v množstve 600 000 životaschopných buniek na misku v Dulbeccovom modifikovanom médiu (DMEM; Gibco BRL), ktoré obsahuje 10 % plodového teľacieho séra (FCS), 10 % zmesi penicilín/streptomycín (Gibco BRL) a 10 % neesenciálnych aminokyselín (NEAA, Gibco BRL) . Po 4 hodinách inkubácie pri teplote 37 °C v 5 % CO2 sa toto médium nahradí minimálnym esenciálnym médiom (MEM, Gibco BRL), ktoré obsahuje NEAA a zmes penicilín/streptomycín tak, ako sa už uviedlo, a navyše 10 nM dexametazónu a 10 nM inzulínu.
Na druhý deň sa bunky premyjú soľným fosfátovým pufrom (PBS) a médium sa nahradí 1 ml pufrovaného Krebsovho roztoku (25 mM HEPES, 0,15 M chloridu sodného, 25 mM hydrogénuhličitanu sodného, 5 mM chloridu draselného, 2 mM chloridu vápenatého, 1 mM síranu horečnatého, 1 mM dihydrogenfosforečnanu draselného) obsahujúceho testovanú zlúčeninu v požadovanej koncentrácii v 0,1 % DMSO. Kontrolné misky obsahovali iba 0,1 % DMSO a maximálna odpoveď sa stanovila použitím 10 μΜ známej účinnej zlúčeniny. Po predinkubačnej dobe 40 minút pri teplote 37 °C v 5 % C02 sa bunky nechajú pulzovať počas 12 minút s pyruvátom sodným na konečnú koncentráciu 0,5 mM [obsahujúcim l-14C-pyruvát sodný (Amersham CFA85) 0,18 Ci/mmol]. Médium sa potom odstráni a prenesie sa do skúmavky, ktorá sa ihneď uzatvorí zátkou s absorbentom suspendovaným v centrálnej jamke. Absorbent v centrálnej jamke sa nasýtil 50 % fenyletylamínu a C02 v médiu sa uvolní pridaním 0,2 μΐ 60 % (hmôt./obj.) kyseliny chloristej (PCA). Uvoľnený 14CO2 sa zachytí v absorbente a stanoví sa kvapalnou scintiláciou. ED50 pre testovanú zlúčeninu sa stanoví bežným spôsobom použitím výsledkov zo 7 koncentrácií testovanej zlúčeniny.
c) In vivo zvýšenie PDH účinnosti
Kapacita zlúčenín zvyšovať účinnosť PDH v relevantných tkanivách potkanov sa môže merať použitím nasledovného testu. Charakteristicky zvýšený pomer PDH v jeho aktívnej nefosforylovanej forme sa môže stanoviť vo svaloch, srdci, pečeni a tukovom tkanive po jednej aplikácii účinnej zlúčeniny. Dá sa očakávať, že po opakovaných dávkach zlúčeniny to vedie k zníženiu hladiny glukózy v krvi. Napríklad jedna intraperitoneálna aplikácia DCA, zlúčeniny, o ktorej je známe, že aktivuje PDH inhibíciou PDH kinázy (Whitehouse, Cooper a Randle, Biochem. J. 141, 761 - 774 (1974)) v dávke 150 mg/kg zvyšuje pomer PDH v jeho aktívnej forme (Vary a kol., Circ. Shock 24, 3 - 18 (1988)) a po opakovanej aplikácii vedie k signifikantnému zníženiu glukózy v plazme (Evans a Stacpoole, Biochem. Pharmacol. 31, 1295 - 1300 (1982)).
Skupiny potkanov (hmotnostný rozsah 140 až 180 g) sa ošetria jednou dávkou alebo viacerými dávkami testovaných zlúčenín podávaných žalúdočnou sondou vo vhodnom nosiči. Kontrolná skupina potkanov sa ošetrí iba samotným nosičom. V stanovenom čase po konečnej aplikácii zlúčeniny sa krysy usmrtia anestéziou, tkanivá sa vyberú a zmrazia sa v kvapalnom dusíku. Pri stanovení PDH účinnosti sa vzorky svalov rozdrvia v kvapalnom dusíku a potom sa homogenizujú počas 30 sekúnd v homogenizátori Polytron v 4 objemoch pufra obsahujúceho 40 mM fosforečnanu draselného, pH 7,0, 5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1 % triton X-100, 10 mM pyruvátu sodného, 10 μΜ fenylmetylsulfonylchloridu (PMSF) a 2 mg/ml leupeptínu, pepstaínu A a aprotinínu. Extrakty sa pred testom centrifugujú. Časť extraktu sa nechá reagovať s PDH fosfatázou pripravenou z bravčových sŕdc metódou podľa Siessa a Wielanda (Eur. J. Biochem. 26, 96 (1972)): 20 μΐ extraktu, 40 μΐ fosfatázy (riedenie 1 : 20) v celkovom objeme 125 μΐ obsahujúcom 25 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého. Účinnosť vzorky, ktorá sa nechá reagovať, sa porovná s účinnosťou pripraveného defosforylovaného extraktu. PDH účinnosť sa testuje metódou podlá Stanbieho a kol. (Biochem. J. 154, 225 (1976)). 50 μΐ extrakty sa inkubujú s 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM tiamínpyrofosfátu (TPP) a 1,5 mM pyruvátu sodného v prítomnosti 20 μς/ιηΐ kyseliny p-(p-aminofenylazo)benzénsulfónovej (AABS) a 50 mU/ml arylamíntransferázy (AAT) v pufri obsahujúcom 100 mM tris(hydroxymetyl)aminometánu, 0,5 mM EDTA, 50 mM fluoridu sodného, 5 mM 2-merkaptoetanolu a 1 mM chloridu horečnatého, pH 7,8. AAT sa pripraví z holubej pečene metódou podía Tabora a kol. (J. Biol. Chem. 204, 127 (1953)). Rýchlosť tvorby acetyl-CoA sa stanoví z rýchlosti redukcie AABS, ktorá je indikovaná poklesom optickej hustoty pri 460 nm.
Vzorky pečene sa pripravia v podstate rovnakou metódou, iba sa z extrakčného pufra vylúči pyruvát sodný a pridá sa k inkubácii fosfatázy do konečnej koncentrácie 5 mM.
Liečenie živočíchov účinnou zlúčeninou vedie k zvýšeniu účinnosti PDH komplexu v tkanivách. To je indikované zvýšením množstva účinnej PDH (stanovené ako účinnosť neošetreného extraktu v percentách celkovej PDH účinnosti v rovnakom extrakte po ošetrení fosfatázou).
Podstatou vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ako sa tu definuje, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo hydrolyzovatelný ester, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalej sa vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vybranú z množiny zahŕňajúcej :
i) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R3 a R4 sú obe metylové skupiny, R5 je atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, Y-Z je etinylén, X je fenylová skupina a jedna zo skupín R1 a R2 je atóm vodíka a druhá je pyrimidinyl-NHC(O)- alebo triazinyl-NHC(O)(kde triazinylová alebo pyrimidinylová skupina je substituovaná metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou) a časť molekuly -SO2NR1R2 je v orto-polohe k Y-Z, ii) 4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butinyl)-N-(3-metyl-2-pyridyl)benzénsulfónamid, iii) N-{4-[N,N-bis(sek-butyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid, iv) N-{4-[N,N-bis(izobutyl)aminosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid, alebo ich farmaceutický prijateľnú sol alebo ich in vivo hydrolyzovatelný ester, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Tento prostriedok môže byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad ako tablety alebo kapsule, na parenterálne injekcie (vrátane intravenóznych, podkožných, intramuskulárnych, intravaskulárnych injekcií alebo infúzií), napríklad ako sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia, na topické podávanie, napríklad ako masť alebo krém, na rektálne podávanie, napríklad ako čapík. Vo všeobecnosti sa tieto prostriedky môžu pripraviť bežnými postupmi použitím bežných pomocných látok.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu výhodne vyskytovať v jednotkovej dávkovej forme. Zlúčeniny sa zvyčajne podávajú teplokrvným živočíchom v jednotkovej dávke v rozsahu 5 až 5 000 mg/m2 telesnej plochy živočícha, t. j. približne 0,1 až 100 mg/kg. Predpokladá sa jednotková dávka v rozsahu napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg, čo normálne predstavuje terapeuticky účinnú dávku. Jednotková dávková forma, ako tableta alebo kapsula, zvyčajne obsahuje napríklad 1 až 250 mg účinnej zložky.
Ďalej sa vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru, ako sa už definovali, na použitie na liečenie ludí alebo zvierat.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú účinnosť PDH, a je preto o ne záujem pre ich účinky znižujúce glukózu v krvi.
Ďalej sa vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ale79 bo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelného esteru na použitie ako liečivo.
Bežne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovatelný ester používa ako liečivo na zvýšenie účinnosti PDH u teplokrvných živočíchov, ako sú ľudia.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelného esteru na výrobu liečiva na zvyšovanie účinnosti PDH u teplokrvných živočíchov, ako sú ľudia.
Ďalej sa vynález týka spôsobu vyvolávania zvýšenej účinnosti PDH u teplokrvných živočíchov, ako sú ľudia, pričom tento spôsob spočíva v podávaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelného esteru, ako sú tu definované, týmto živočíchom, ak takéto liečenie potrebujú.
Vynález sa teda týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich in vivo hydrolyzovatelných esterov v medicíne, pričom definícia zlúčenín zahŕňa zlúčeniny vybrané z množiny zahŕňajúcej:
i) zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3 a R4 sú obe metylové skupiny, R5 je atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, Y-Z je etinylén, X je fenylová skupina a jedna zo skupín R1 a R2 je atóm vodíka a druhá je pyrimidinyl-NHC(0)- alebo triazinyl-NHC(0)- (kde triazinylová alebo pyrimidinylová skupina je substituovaná metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou) a časť molekuly -SO2NR1R2 je v orto-polohe k Y-Z, ii) 4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butinyl)-N-(3-metyl-2-pyridyl)benzénsulfónamid, iii) N-{ 4 - [N,N-bis (seJc-butyl) amínosulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid, alebo iv) N-{4-[N,N-bis(izobutyl)amínosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-280
-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid, alebo ich farmaceutický prijateiné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery.
Ako sa už uviedlo, veľkosť požadovanej dávky na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie určitej choroby sa nutne mení v závislosti od ošetrovaného hostiteľa, spôsobu podávania a vážnosti choroby, ktorá sa má liečiť. Výhodná denná dávka sa pohybuje v rozsahu 1 až 50 mg/kg. Avšak denná dávka sa nutne mení v závislosti od ošetrovaného hostiteľa, spôsobu podávania a vážnosti choroby, ktorá sa má liečiť. Podľa toho optimálnu dávku stanoví praktický lekár ošetrujúci určitého pacienta.
Zvýšenie účinnosti PDH, ako sa tu opisuje, sa môže aplikovať ako jediná terapia alebo sa môže okrem zlúčeniny podľa vynálezu použiť aj jedna alebo viacero ďalších účinných látok a/alebo ošetrení. Toto spojené ošetrenie sa dá dosiahnuť aplikáciou súčasného, následného alebo oddeleného podávania jednotlivých zložiek liečenia. Napríklad pri liečení diabetes mellitus môže chemoterapia zahŕňať ďalšie kategórie ošetrenia:
i) inzulín, ii) látky podporujúce sekréciu inzulínu označované ako stimulátory sekrécie inzulínu (napríklad glibenclamid, tolbutamid a ďalšie sulfonylmočoviny), iii) orálne hypoglykemické látky, ako sú metformín a tiazolidíndióny, iv) látky určené na znižovanie absorpcie glukózy z čriev (napríklad acarbóza),
v) látky určené na ošetrovanie komplikácií dlhotrvajúcej hyperglykémie, vi) ďalšie látky používané na ošetrenie acidémie kyselinou mliečnou, vii) inhibítory oxidácie mastných kyselín, viii) látky znižujúce hladinu lipidov, ix) látky používané na ošetrenie koronárnych srdcových ochorení a periférnych vaskulárnych ochorení, ako sú aspirín, pentoxyfylín, cilostazol, a/alebo
x) tiamín.
Ako sa už uviedlo, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zaujímavé pre ich schopnosť zvyšovať účinnosť PDH. Tieto zlúčeniny podľa vynálezu sa preto dajú používať v prípade chorobných stavov, vrátane diabetes mellitus, periférneho vaskulárneho ochorenia (vrátane občasného krívania), srdcového zlyhania a určitých srdcových myopatií, ischémie myokardu, cerebrálnej ischémie a reperfúzie, svalovej ochabnutosti, hyperlipidémie, Alzheimerovej choroby a/alebo aterosklerózy.
Okrem ich použitia v liečebnej medicíne sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli použiteľné aj ako farmakologické prostriedky pri vývoji a štandardizácii testovacích systémov in vitro a in vivo na vyhodnocovanie účinkov látok zvyšujúcich účinnosť PDH v prípade laboratórnych zvierat, ako sú mačky, psi, králiky, opice, potkany a myši, ako súčasť hľadania nových terapeutických látok.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predkladaný vynález bude ďalej ilustrovaný nasledovnými neobmedzujúcimi príkladmi, v ktorých, ak sa neuvádza inak:
(i) teploty sa udávajú v stupňoch Celsia (°C); operácie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti alebo pri teplote okolia, t. j. pri teplote 18 °C až 25 °C;
(ii) organické roztoky sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým; odparovanie rozpúšťadla sa uskutočňuje použitím rotačnej odparky pri zníženom tlaku (600 až 4 000 Pa; 4,5 až 30 mm Hg) pri teplote kúpeľa 60 °C;
(iii) ak sa neuvádza inak, chromatografiou sa rozumie velmi rých82 la chromatografia na silikagéli; chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa uskutočňuje na silikagélových doštičkách; ak sa uvádza kolóna „Bond Elut, znamená to kolónu obsahujúcu 10 g alebo 20 g silikagélu s veľkosťou častíc 40 μπι, pričom silikagél je v 60 ml jednorazovej striekačke a je nanesený na poréznom disku, od spoločnosti Varian, Harbour City, Kalifornia, USA, pod názvom „Mega Bond Elut SI”.
(iv) vo všeobecnosti sa priebeh reakcie sleduje pomocou TLC a reakčný čas sa uvádza iba na ilustráciu;
(v) výťažky sa uvádzajú iba na ilustráciu a nie sú nutne také, ako by sa dosiahli pri optimalizovanom uskutočnení spôsobu; ak bolo potrebné väčšie množstvo látky, postupy sa opakovali;
(vi) uvedené 1H-NMR údaje sú vo forme hodnôt δ pre hlavné diagnostické protóny uvádzané v častiach miliónu (ppm) vzhľadom na tetrametylsilán (TMS) ako vnútorný štandard, pričom sa spektrum meria pri 300 MHz a ako rozpúšťadlo, ak sa neuvádza inak, sa použije perdeuterodimetylsulfoxid (DMSO-dô) ; interakčné konštanty (J) sa uvádzajú v Hz;
(vii) chemické symboly majú svoje zvyčajné významy; používajú sa jednotky a symboly SI sústavy;
(viii) pomery rozpúšťadiel sa udávajú v objemových percentách;
(ix) hmotnostné spektrá (MS) sa merajú pri energii elektrónov 70 eV pri móde chemickej ionizácie (Cl), pričom sa použije sonda na priamu expozíciu; uvedená ionizácia sa uskutočňovala metódou elektrónového nárazu (EI) alebo ostreľovaním rýchlymi atómami (FAB); ak sa uvádzajú hodnoty m/z, vyznačujú sa zvyčajne iba ióny, ktoré udávajú hmotnosť pôvodnej zlúčeniny a ak sa neuvádza inak, citovaný molekulový ión je negatívny molekulový ión (M - H)’; a (x) používajú s nasledovné skratky:
DMSO dimetylsulfoxid;
DMF N,N-dimetylformamid;
DCM dichlórmetán; a
EtOAc etylacetát.
Príklad 1
N-[2-Chlór-4-(morfolinosulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropánamid
660 mg (3,6 mmol) 2-acetoxyizobutyrylchloridu sa pridá k miešanej zmesi 1,0 g (3,6 mmol) 2-chlór-4-(morfolinosulfonyl)anilínu (spôsob A) a 0,34 ml (4,2 mmol) pyridínu v 10 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, potom sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 1 % vodnom roztoku etanolu (10 ml) a pridá sa 300 mg (7,5 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá 25 ml etylacetátu a získaná
organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa dosu-
cha, čím sa získa 2 2 6 mg (0,6 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,4 (s, 6H), 2,9 (m, 4H) , 3,6 (m, 4H), 6,3 (s, IH) , 7,7 (d,
IH), 7,8 (m, IH), 8,6 (d, IH) , 9,8 (s, IH);
hmotnostné spektrum: 363 (M + H)+.
Príklad 2
N-[2-Chlór-4-(piperidínsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 340 mg (1 mmol) N-[2-chlór-4-(fluórsulfonyl)fenyl]-2-acetoxy-2-metylpropánamidu (spôsob B), 10 mg (0,08 mmol)
4-dimetylaminopyridínu a 0,1 ml (1 mmol) piperidínu v 5 ml acetonitrilu sa počas 18 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po odparení dosucha sa zvyšok rozpustí v 10 ml 1 % vodného roztoku etanolu a pridá sa 84 mg (2 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá 25 ml etylacetátu. Získaný roztok sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou 50 % etylacetát/izohexán, čím sa získa 226 mg (0,6 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.
NMR: 1,4 (s, 6H), 1,5 (m, 6H), 2,9 (m, 4H), 6,2 (d, IH), 7,7 (d, IH), 7,8 (m, IH), 8,6 (d, IH), 9,8 (s, IH); hmotnostné spektrum: 361 (M + H)+.
Príklady 3 až 21
Zopakujú sa postupy opísané v príkladoch 1 a 2, pričom sa použije vhodný amín nahrádzajúci morfolín alebo piperidín, čím sa získajú zlúčeniny opísané v nasledovnej tabuľke vo výťažkoch 30 až 65 %. „Sp. znamená, či sa príklad uskutočnil pomocou postupu opísaného v príklade 1 alebo 2.
Pr. Zlúčenina HS NMR Sp.
3 N-[2-Chlór-4-(metylamino- sulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 305 1,4 (s, 6H), 2,5 (d, 3H), 6,2 (s, IH), 7,3 (m, IH), 7,7 (m, IH) , 7,8 (d, IH), 8,5 (d, IH), 9,7 (s, IH) 1
4 N-[2-Chlór-4-(dimetylami- nosulfonyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-metylpropánamid 319 1,4 (s, 6H), 2,6 (m, 6H), 6,2 (s, IH), 7,7 (m, IH), 7,8 (d, IH), 8,6 (d, IH), 9,8 (s, IH) 1
5 N-[2-Chlór-4-(alylamino- sulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 331 1,4 (s, 6H), 3,2 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 5,6 (m, IH), 6,2 (s, IH), 7,7 (m, IH), 7,8 (d, IH), 8,6 (d, IH), 9,8 (s, IH) 2
6 N-[2-Chlór-4-(izopropyl- aminosulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metylpropánamid 333 0,9 (d, 6H), 1,4 (s, 6H), 2,7 (m, IH), 6,2 (s, IH), 5,6 (m, IH), 2
7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,8 (s, 1H)
7 N-[2-Chlór-4-(n-butylami- ' nosulfonyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-metylpropánamid 347 0,8 (m, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,4 (s, 6H), 2,7 (m, 2H), 6,2 (s, 1H) , 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 2
8 N-[2-Chlór-4-(terc-butyl- aminosulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metylpropánamid 347 1,0 (s, 9H), 1,4 (s, 6H) , 6,2 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H) , 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 2
9 N-[2-Chlór-4-(n-pentylami- nosulfonyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-metylpropánamid 361 0,8 (m, 3H) , 1,2 (m, 6H), 1,4 (s, 6H), 2,7 (m, 2H), 6,2 (s, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 2
10 N-[2-Chlór-4-(cyklohexyl- aminosulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metylpropánamid 373 1,0-1,2 (m, 10H) , 1,4 (s, 6H), 2,7 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 2
11 N-[2-Chlór-4-(benzylamino- sulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 381 1,4 (s, 6H), 4,0 (s, 2H), 6,2 (Š, 1H), 7,2 (m, 5H) , 7,7 (m, 1H) , 7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,7 (s, 1H) 2
12 N-[2-Chlór-4-(pyrid-3-yl- metylaminosulfonyl)fenyl]- -2-hydroxy-2-metylpropán- amid 382 1.4 (s, 6H), 3,9 (m, IH), 4,0 (d, 2H), 6,2 (s, IH), 7,3 (Š, IH), 7.4 (m, IH), 7,6 (d, IH) , 7,8 (m, IH), 8,3 (m, IH), 8,4 (m, 2H) , 9,7 (m, IH) 1
13 N-(2-Chlór-4-anilinosulfo- nylfenyl)-2-hydroxy-2-me- tylpropánamid 367 1,4 (s, 6H) , 6,2 (s, IH), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,7 (kv, IH) , 7,8 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,7 (s, IH) 1
14 N-[2-Chlór-4-(2-chlórani- linosulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metylpropánamid 401 1,4 (s, 6H), 6,2 (s, IH), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 2H) , 7,6 (kv, IH), 7,8 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,8 (s, IH) 1
15 N-[2-Chlór-4-(3-jódanili- nosulfonyl)fenyl]-2-hydro- xy-2-metylpropánamid 493 1,4 (s, 6H), 6,2 (s, IH), 7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (kv, IH), 7,8 (s, IH), 8,4 (d, IH), 9,8 (s, IH) 1
16 N-[2-Chlór-4-(4-chlórani- linosulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metylpropánamid 401 1,4 (s, 6H), 6,2 (s, IH), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (m, 2H) , 7,8 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,7 (s, IH) 1
17 N-[2-Chlór-4-(4-metoxyani- linosulfonyl)fenyl]-2-hy- droxy-2-metylpropánamid 397 1,4 (s, 6H), 3,6 (s, 3H), 6,2 (š, IH), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,7 1
(s, IH)
18 N-[2-Chlór-4-(2-chlór-4- -jódanilinosulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 527 1.4 (s, 6H), 6,3 (s, IH) , 7,0 (d, IH), 7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8.4 (d, IH), 9,8 (s, IH) 1
19 N-[2-Chlór-4-(2-fluór-4- -jódanilinosulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 511 1,4 (s, 6H), 6,3 (s, IH), 7,0 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,6 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H), 8,5 (m, IH), 9,8 (s, IH) 1
20 N-[2-Chlór-4-(2,4-dibróm- anilinosulfonyl)fenyl]-2- -hydroxy-2-metylpropánamid 523/ 525 1,4 (s, 6H), 6,2 (s, IH), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (d, 2H) , 9,6 (s, IH) 1
21 N-[2-Chlór-4-(3-bróm-4- -chlóranilinosulfonyl)fenyl ]-2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 479/ 481 1,4 (s, 6H), 6,2 (s, IH), 7,1 (m, IH) , 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, IH) , 9,8 (m, IH) 1
Príklad 22
R/S-N-[2-Chlór-4-(3-bróm-4-chlóranilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 110 mg (0,62 mmol) R/S-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchloridu (spôsob El) v 5 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanej zmesi 270 mg (0,68 mmol) 2-chlór-4-(3-bróm-4-chlóranilinosulfonyl)anilínu (spôsob C) v 10 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou 50 % etylace88 tát/izohexán, čím sa získa 100 mg (0,19 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,9 (s, 3H), 6,2 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 9,6 (s, 1H) , ; hmotnostné spektrum: 533/535.
Príklad 23
R-N-[2-Chlór-4-(4-metoxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 446 mg (2,5 mmol) (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchloridu (spôsob P) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanej zmesi 650 mg (2,1 mmol) 2-chlór-4-(4-metoxyanilinosulfonyl)anilínu (spôsob D) a 0,56 ml (2,5 mmol) 2,6-di-terc-butylpyridínu v 50 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou
5 % etylacetát/dichlórmetán, čím sa získa 680 mg (1 , 5 mm Ol) zlú-
čeniny uvedenej v názve vo forme pen y-
Elementárna analýza: nájdené C, 45, 1; H, 3,8; N, 5,8 %; pre
C17H16N2F3CISO5 vypočítané C, 45,1; H, 3,5; N, 6,2 %;
NMR (deuterochloroform): 1,9 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 3,8 (s, 1H) ,
6,4 (s, 1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H) , 7,8 (d,
1H), 8,5 (d, 1H), 9,3 (s, 1H);
hmotnostné spektrum: 451.
Príklady 24 až 105
Zopakuje sa spôsob opísaný v príklade 23 použitím vhodného
4-aminobenzénsulfónamidu, ktorý nahrádza 2-chlór-4-(4-metoxyanilinosulfonyl)anilín, čím sa získajú zlúčeniny opísané v nasledovnej tabulke. „Sp. znamená spôsob (pozri odsek Východiskové látky v ďalšej časti predloženého vynálezu) použitý na prípravu príslušného sulfónamidu.
Pr. Zlúčenina HS NMR Sp.
24 R-N- [2-Chlór-4-(alylamino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 385 (CDC13) : 1,8 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,7 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,2- 5,5 (m, 2H), 5,7-5,8 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,3 (s, 1H) E
25 R-N-[2-Chlór-4-(tien-2-yl- metylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid* 441 1.6 (s, 3H), 4,2 (d, 2H) , 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7.7 (d, IH) , 7,9 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (m, 1H) , 9.8 (s, ih; F
26 R-N- [2-Chlór-4-(2-chlór- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 455 (CDCI3) : 1,8 (s, 3H) , 3,65 (s, IH), 7,0 (s, IH), 7,1 (m, IH), 7,3 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, IH), 8,5 (d, IH), 9,3 (s, IH) D
27 R-N-[2-Chlór-4-(metylami- nosulfonyl)fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-me- tylpropánamid 359 (CDCI3) : 1,8 (s, 3H), 2,7 (d, 3H), 3,6 (s, IH), 4,4 (m, IH), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,6 (d, IH), 9,3 (s, IH) E
28 R-N-[2-Chlór-4-(dimetylaminosulfonyl) fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 373 (CDC13) : 1,8 (s, 3H) , 2,7 (s, 6H), 3,8 (s, IH), 7,7 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,6 (d, IH), 9,3 (s, IH) E
29 R-N-[2-Chlór-4-(morfolinosulfonyl) fenyl]-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 415 (CDC13) : 1,8 (s, 3H), 3,0 (m, 4H) , 3,6 (s, IH), 3,8 (m, 4H), 7,7 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,6 (d, IH), 9,3 (s, IH) E
30 R-N-[2-Chlór-4-(dietyl- aminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 401 (CDCI3) : 1,2 (t, 6H), 1,8 (s, 3H), 3,2 (kv, 4H), 3,8 (s, IH), 7,7 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,6 (d, IH), 9,3 (s, IH) E
31 R-N-[2-Chlór-4-(4-terc-bu- tylanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid* 477 1,1 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, IH), 7,9 (s, IH), 8,2 (d, IH), 9,8 (s, IH) F
32 R-N-[2-Chlór-4-(anilino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-mety1- propánamid* 421 1,6 (s, 3H) , 7,0 (m, 2H) , 7,2 (m, 3H), 7,7 (m, IH), 7,9 (m, IH) , 8,2 (d, IH), 9,8 (s, IH) F
33 R-N-[2-Chlór-4-(4-fluór- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid* 439 1,6 (s, 3H), 7,1 (m, 4H), 7,7 (m, IH), 7,9 (s, IH), 8,2 (d, IH), 9,8 (d, IH) F
34 R-N-[2-Chlór-4-(4-acetami- doanilinosulfonyl)fenyl] - -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid* 478 1,6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H) , 7,0 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H), 7,7 (m, IH) , 7,9 (s, IH), 8,2 (d, IH, 9,8 (d, IH) F
35 R-N-[2-Chlór-4-(4-mezyl- 499 1,6 (s, 3H), 3,1 (s, F
anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid* 3H), 7,3 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
36 R-N-[2-Chlór-4-(4-sulf- amoylanilinosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hy- droxy-2-metylpropánamid* 500 1,6 (s, 3H), 7,2 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H) F
37 R-N- [2-Chlór-4-(3-jód- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid* 547 1,6 (s, 3H) , 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 2H) , 7,7 (m, 1H), 7,9 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) F
38 R-N-[2-Chlór-4-(4-metyl- tioanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 467 1,6 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H) D
39 R-N-[2-Chlór-4-(benzyloxy- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 527 1.6 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (m, 5H) , 7.6 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H) D
40 R-N-(2-Chlór-4-sulfamoyl- fenyl]-3,3,3-trifluór-2- -hydroxy-2-metylpropánamid 345 1,6 (s, 3H) , 7,4 (s, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H) D
41 R-N-{2-Chlór-4-[N,N-bis- -(2-hydroxyetyl)aminosul- fonyl]fenyl}-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 433 1,6 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,5 (m, 4H) , 4,8 (t, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) D
42 R-N-(2-Chlór-4-{4-[N,Ν- -bis-(2-hydroxyetyl)aminosulfonyl] anilinosulfonyl}- fenyl)-3,3,3-trifluór-2- -hydroxy-2-metylpropánamid 588 1.6 (s, 3H), 3,1 (t, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,8 (t, 2H), 7,25 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH) D
43 R-N-{2-Chlór-4-[4-(morfo- linosulfonyl)anilinosulfonyl] fenyl]-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 570 1,6 (s, 3H) , 2,95 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,6 (d, IH) D#
44 R-N-[2-Chlór-4-(R/S-2,3- -dihydroxypropylamino- sulfonyl]fenyl}-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 419 1,6 (s, 3H) , 2,6 (m, IH), 2,9 (m, IH), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, IH) , 4,5 (t, IH), 4,75 (d, IH), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH) D
45 R-N-[2-Fluór-4-(2-fluór- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 423 (CDC13) : 1,75 (s, 3H), 6,75 (s, IH) , 6, 97 (m, IH), 7,1-7,2 (m, 2H) , 7,5-7,6 (m, 3H), 8,5 (t, IH), 8,9 (s, IH) G
46 R-N-[2-Fluór-4-(2-metoxy- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 435 (CDCI3) : 1,75 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,8 (d, IH), 6,9 (t, IH), 7,0 (s, IH), 7,05 (t, IH), 7,5-7,6 (m, 3H) , 8,5 (t, IH), 8,8 (s, IH) G
47 R-N-[2-Fluór-4-(2-metyl- tioanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 451 (CDCI3) : 1,75 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,4 (s, IH), 7,1 (t, IH), 7,25 (t, IH), 7,35 (d, IH), G
7,5-7,6 (m, 3H), 8,5 (t, IH), 8,8 (s, IH)
48 R-N-[2-Fluór-4-(3-fluór- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 423 (CDC13) : 1,75 (s, 3H), 6,7 (s, IH), 6,86-6,95 (m, 3H) , 7,15-7,25 (m, IH), 7,5-7,6 (m, 2H) , 8,5 (t, IH), 8,8 šs, IH) G
49 fl-N-[2-Fluór-4-(3-metoxy- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 435 (CDCI3) : 1,75 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) , 6,5 (s, IH), 6,6 (d, IH), 6,6-6,7 (m, 2H), 7,15 (t, IH), 7,5-7,65 (m, 2H), 8,5 (t, IH), 8,8 (s, IH) G
50 R-N-[2-Fluór-4-(3-metyl- tioanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 451 (CDCI3) : 1,75 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,5 (s, IH), 6,8 (d, IH), 6,9-7,05 (m, 2H), 7,15 (t, IH), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,5 (t, IH), 8,8 (s, IH) G
51 Λ-N-[2-Fluór-4-(4-fluór- anilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 423 1,6 (s, 3H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7 (s, IH), 7,9 (t, IH), 9,8 (s, IH), 10,3 (šs, IH) G
52 Ä-N-[2-Fluór-4-(4-meto- xyanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 435 (CDCI3) : 1,75 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (s, IH), 6,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,5 (t, IH), 8,9 (šs, IH) G
53 R-N-[2-Fluór-4-(4-benzyl- oxyanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 511 (CDC13) : 1,75 (s, 3H), G
5,0 (s, 2H) , 6,25 (s,
IH), 6,8-6,9 (m, 2H) ,
6,9-7,0 (m, 2H),
7,3-7,5 (m, 7H), 8,5
(t, IH), 8,85 (šs, IH)
54 R-N-{2-Fluór-4-[1-(terc- -butyloxykarbonyl)pipera- zin-4-ylsulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 498 1,3 (s, 9H), 1,6 (s, 3H) , 2,8-2,9 (m, 4H) , 3,3-3,4 (m, 4H), 7,6 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,8 (s, IH), 8,1 (t, IH), 9,85 (s, IH) G
55 R-N-[2-Fluór-4-(2-sulf- amoylanilinosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 484 1,6 (s, 3E) , 7,25 (t, IH), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 5H) , 8,0 (t, IH), 9,35 (šs, IH), 9,8 (s, IH) G
56 R-N-[2-Fluór-4-(4-sulf- amoylanilinosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 484 1,6 (s, 3H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,6-7,8 (m, 5H), 7,9 (t, IH), 9,8 (s, IH) G
57 R-N-[2-Fluór-4-(3-benzyl- oxyanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 511 (CDCI3) : 1,8 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 6,6 (d, IH) , 6,65 (s, IH), 6,7 -6,8 (m, 2H), 7,1 (t, IH) , 7,3-7,4 (m, 5H) , 7,5-7,6 (m, 2H), 8,5 (t, IH), 8,9 (s, IH) G
58 R-N-[2-Fluór-4-(4-metyl- tioanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 451 1,6 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7 (s, IH), 7,9 G
(t, 1H), 9,8 (s, IH), 10,25 (šs, IH)
59 í?-N-{ 2-Metyl-4- [1- (terc- -butyloxykarbonyl)pipera- zin-4-ylsulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 494 (CDC13): 1,4 (s, 9H), 1,7 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) , 2,9-3,0 (m, 4H) , 3,4-3,6 (m, 4H), 4,4 (s, IH), 7,5 (s, IH), 7,6 (d, IH) , 8,3 (d, IH), 8,7 (šs, IH) J
60 ŕ?-N- [2-Metyl-4- (4-metyl- tioanilinosulfonyl)fenyl] - -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid1 447 (CDCI3) : 1,7 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 6,6 (s, IH), 7,0 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,2 (d, IH), 8,5 (s, IH) J
Pr. Zlúčenina HS Sp.
61 R-N-[2-Chlór-4- (2-chlór-4-jódanilinosulfonyl)- fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 581 F
62 Ή-N-[2-Chlór-4- (4-karbamoylanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 464 F
63 f?-N-{2-Chlór-4- [3,5-bis (trifluórmetyl) anilino- sulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-mety1- propánamid* 557 F
64 R-N-[2-Chlór-4- (2-fluór-4-jódanilinosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 565 F
65 fl-N-[2-Chlór-4-(1,3-benzodioxol-5-ylmetylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid* 479 F
66 R-N-[2-Chlór-4-(pyrid-2-ylmetylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 436 F
67 R-N-[2-Chlór-4-(pyrid-3-ylmetylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 436 F
68 R-N-[2-Chlór-4-(pyrid-4-ylmetylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 436 F
69 R-N-[2-Chlór-4-(3-nitro-4-trifluórmetylanilino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid* 534 F
70 R-N-[2-Chlór-4-(2,4-dichlóranilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 489 F
71 R-N-[2-Chlór-4-(2-nitroanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 466 F
72 R-N-[2-Chlór-4-(3-brómanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 501 F
73 R-N-[2-Chlór-4-(3-chlóranilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 455 F
74 R-N-[2-Chlór-4-(3,4-dichlóranilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 489 F
75 R-N-[2-Chlór-4-(3,5-dichlóranilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 489 F
76 R-N-[2-Chlór-4-(3-trifluórmetylanilinosulfonyl)- fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 489 F
77 R-N-[2-Chlór-4-(3,4-dimetylanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 449 F
78 R-N-[2-Chlór-4-(4-kyanoanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 446 F
79 R-N-[2-Chlór-4-(4-chlóranilinosulfonyl)fenyl]- -3, 3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 455 F
80 R-N- [2-Chlór-4- (4-nitroani.linosulfonyl) fenyl] - -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 466 F
81 R-N-[2-Chlór-4-(4-acetylanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 463 F
82 R-N-[2-Chlór-4-(4-metylanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 435 F
83 R-N-[2-Chlór-4-(benzyalminosulfonyl)fenyl]- -3, 3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 435 F
84 R-N-[2-Chlór-4-(3,4-dichlórbenzylaminosulfonyl)- fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 503 F
85 R-N-[2-Chlór-4-(4-trifluórmetylanilinosulfenyl)- fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 489 F
86 R-N-[2-Chlór-4-(3,4-dimetoxyanilinosulfonyl)- fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 481 F
87 R-N-[2-Chlór-4-(2,4-difluórbenzylaminosulfonyl)- fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 471 F
88 R-N-[2-Chlór-4-(3-metylanilinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 435 F
89 R-N-[2-Chlór-4-(4-fluórbenzylaminosulfonyl)fenyl] - 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 453 F
90 R-N-[2-Chlór-4-(4-trifluórmetoxybenzylaminosulfo- nyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 519 F
91 R-N-[2-Chlór-4-(4-chlórbenzylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid* 470 F
92 R-N-{2-Chlór-4-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)benzyl- aminosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid* 519 F
93 Ä-N-[2-Chlór-4-(2-fluór-4-trifluórmetylbenzyl- aminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid* 521 F
94 R-N-[2-Chlór-4-(4-chlór-3-trifluórmetylanilino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid* 523 F
95 F-N-[2-Chlór-4-(2-chlór-5-metylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 469 D
96 R-N-[2-Chlór-4-(N-metylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 435 D
97 R-N-[2-Chlór-4-(N-metyl-4-metoxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 465 D
98 R-N-[2-Chlór-4-(indolin-1-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 447 D
99 R-N-[2-Chlór-4-(N-etylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 449 D
100 R-N-[2-Fluór-4-(2-chlór-6-metylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 453 G
101 R-N-[2-Fluór-4-(indolin-1-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 431 G
102 R-N-[2-Fluór-4-(N-metylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 419 G
103 Λ-N-[2-Fluór-4-(N-etylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidŤ 433 G
104 R-N-[2-Fluór-4-(N-metyl-4-metoxyanilinosulfo- nyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropán- amidŤ 449 G
105 R-N-[2-Metyl-4-(indolin-1-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt 427 J
* znamená, že sa pri reakcii nepoužije 2,6-di-terc-butylpyridín 7 znamená, že sa pri poslednom kroku nepoužije vodné spracovanie; miesto toho, aby sa reakčná zmes odparila, pridajú sa 2 ml dichlórmetánu a roztok sa nanesie na kolónu Bond Elut. Eluuje sa 50 ml izohexánu a potom 10 % etylacetátu v dichlórmetáne, čim sa získa produkt.
# znamená, že sa tento sulfónamid získa ako vedľajší produkt pri príprave podlá príkladu 42.
Príklad 106
Λ-N-[2-Fluór-4-(3-hydroxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3, 3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 0,36 g (0,7 mmol) R-N-[2-fluór-4-(3-benzyloxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 57) v 15 ml etanolu sa hydrogenuje nad 10 % paládiom na uhli počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odstráni filtráciou, čím sa získa 0,18 g (0,4 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 6,4 (d, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 7,0 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H) , 7,95 (t, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 9,8 (s, 1H);
hmotnostné spektrum: 421.
Príklad 107
R-N-[2-Fluór-4-(4-hydroxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór100
-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Zopakuje sa postup opísaný v príklade 106, pričom sa ako východisková látka použije 0,39 g (0,8 mmol) R-N-[2-fluór-4-(4-hydroxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 53). Získa sa 0,26 g (0,6 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 6,6 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,05-7,15 (m, 1H) ,
7,4 -7,5 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (s, 1H) ;
hmotnostné spektrum: 421.
Príklad 108
R-N-[2-Fluór-4-(3-mezylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 360 mg (0,8 mmol) R-N-[2-fluór-4-(3-metyltioanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 50) a 390 mg (1,6 mmol) 70 % kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej v 20 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí dosucha a zvyšok sa spracuje 25 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 0,1 g (0,2 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 7,2-7,7 (m, 8H) , 7,95 (t, 1H) ,
9,8 (s, 1H);
hmotnostné spektrum: 483.
Príklad 109
R-N-[2-Fluór-4-(2-mezylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Zopakuje sa postup opísaný v príklade 108, pričom sa ako východisková látka použije 290 mg (0,6 mmol) R-N-[2-fluór-4-(2-metyltioanilinosulfonyl)fenyl]-3,3, 3-trifluór-2-hydroxy-2-me
101 tylpropánamidu (príklad 47), a získa sa 100 mg (0,2 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H) , 7,25 (d, IH) , 7,4 (t, IH) , 7,5 (t, IH), 7,6-7,8 (m, 3H) , 7,85-7,95 (m, 2H), 8,05 (t, IH) , 9,85 (s, IH);
hmotnostné spektrum: 483.
Príklad 110
R-N-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetyltio)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 700 mg (3,92 mmol) S-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchloridu (spôsob P) v 25 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanej zmesi 630 mg (1,76 mmol) 2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyltio)anilinosulfonyl]anilínu (spôsob R) a 0,9 ml (4,0 mmol)
2,6-di-terc-butylpyridínu v 50 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, potom sa vysuší a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou 20 % etylacetátu v dichlórmetáne, čím sa získa 330 mg (0,66 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,9 (t, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 4,8 (t, IH) , 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (dd, IH), 7,8 (d, IH), 8,2 (d, IH); hmotnostné spektrum: 497.
Príklad 111
R-N-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetylsulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 270 mg (0,54 mmol) R-N-{2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyltio)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 110) a 340 mg (1,08 mmol) 55 % kyseliny
3-chlórperoxybenzoovej v 25 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí dosucha a zvyšok sa
102 spracuje 25 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 50 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 144 mg (0,27 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,35 (t, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 4,8 (t, IH) , 7,3 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 7,95 (d, IH) , 8,25 (d, IH) ;
hmotnostné spektrum: 529.
Príklad 112
R-N-{2-Chlór-4-[4-(2-etoxyetyltio)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 393 mg (2,2 mmol) S-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchloridu (spôsob P) v 25 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanej zmesi 770 mg (2,0 mmol) 2-chlór-4-[4-(2-etoxyetyltio) anilinosulfonyl]anilínu (spôsob S) a 0,51 ml (2,2 mmol) 2,6-di-terc-butylpyridínu v 25 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín a potom sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 10 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 520 mg (0,99 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,0 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,3-3,5 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (dd, IH), 7,8 (d, IH) , 8,2 (d, IH); hmotnostné spektrum: 525.
Príklad 113
R-N-{2-Chlór-4-[4-(2-etoxyetylsulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3, 3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Zopakuje sa postup opísaný v príklade 111, pričom sa ako východisková látka použije 460 mg R-N-{2-chlór-4-[4-(2-etoxy103 etyltio)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 112), čím sa získa 260 mg (0,46 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 0,7 (t, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 3,1 (t, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 3,55 (t, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,85 (dd, IH) , 8,0 (d, IH) ,
8,3 (d, IH);
hmotnostné spektrum: 557.
Príklad 114
R-N-[2-Chlór-4-(4-metoxykarbonylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 8,24 g (46,2 mmol) S-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchloridu (spôsob P) v 200 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanej zmesi 13,6 g (40,0 mmol) 2-chlór-4-(4-metoxykarbonylanilinosulfonyl)anilínu (spôsob T) a 10,3 ml (46,2 mmol) 2,6-di-terc-butylpyridínu v 200 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 10 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 16,6 g (34,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 7,2 (d, 2H) , 7,8 (dd, IH) , 7,85 (d, 2H), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH) ; hmotnostné spektrum: 479.
Príklad 115
R-N-[2-Chlór-4-(4-karboxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 428 mg (11,6 mmol) hydroxidu lítneho v 10 ml vody sa pridá k roztoku 610 mg (1,27 mmol) R-N-[2-chlór-4-(4-metoxykarbonylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 114) v 20 ml metanolu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa dosucha. Zvyšok sa
104 rozpustí v 15 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa odparia sa, čím sa získa 560 mg (1,2 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
Elementárna analýza: nájdené C, 43,8; H, 3,0; N 5,7 %; pre
Ci7Hi4N2F3ClSO6 vypočítané C, 43,7; H, 3,0; N, 6,0 %;
NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,2 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H);
hmotnostné spektrum: 465.
Príklad 116
R-N-[2-Chlór-4-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 5,6 g (31,2 mmol) S-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchloridu (spôsob P) v 250 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanej zmesi 10,7 g (28,4 mmol) 2-chlór-4-[1-(terc-butoxykarbonyl) piperazin-4-ylsulfonyi]anilínu (spôsob U) a 7,1 ml (31,2 mmol) 2,6-di-terc-butylpyridínu v 750 ml etylacetátu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, dichlórmetán sa odparí a etylacetátová vrstva sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 70 ml 3 M roztoku chlorovodíka v etylacetáte, mieša sa pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa dosucha. Zvyšok sa nechá reagovať s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 7,5 g (18,0 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,6 (s, 3H), 2,7 (m, 4H) , 2,8 (m, 4H) , 7,7 (dd, 1H) , 7,85 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); hmotnostné spektrum: 414.
Príklad 117
R-N-[2-Chlór-4-(l-acetylpiperazin-4-ylsulfonyl)fenyl] -3,3,3105
-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 330 mg (0,8 mmol) R-N-[2-chlór-4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 116) a 0,33 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 0,13 ml (1,8 mmol) acetylchloridu v 15 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa k miešanému roztoku 150 mg (3,75 mmol) hydroxidu litneho v 5 ml vody. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa odparí dosucha a zvyšok sa nechá reagovať s 15 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 81 mg (0,18 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,0 (s, 3H) , 3,0 (m, 4H) , 3,6 (m, 4H) , 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H); hmotnostné spektrum: 456.
Príklad 118-125
Použitím vhodného chloridu kyseliny alebo sulfonylchloridu miesto acetylchloridu sa zopakuje postup opísaný v príklade 117, pričom sa získajú nasledovné zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina HS 1H-NMR
118 R-N-[2-Chlór-4-(1-mezylpipe- razin-4-ylsulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 492 1,6 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H)
119 R-N-{2-Chlór-4-[1-(4-mezyl- fenylsulfonyl)piperazin-4-yl- sulfonyl]fenyl]-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metylpropán- amid 632 1,6 (s, 3H) , 3,0 (m, 8H), 3,3 (s, 3H) , 7,7 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,4 (d, 1H)
106
120 R-N-{2-Chlór-4-[1-(metoxyace- tyl)piperazin-4-ylsulfonyl]- fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 486 1,6 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (s, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,4 (d, IH)
121 R-N-{2-Chlór-4-[1-(metoxypro- pionyl)piperazin-4-ylsulfo- nyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2- -hydroxy-2-metylpropánamid 500 1.6 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,4 (d, IH)
122 R-N-(2-Chlór-4-[1-(acetamido- acetyl)piperazin-4-ylsulfo- nyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2- -hydroxy-2-metylpropánamid 513 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (d, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,4 (d, IH)
123 R-N-{2-Chlór-4-[1-(hydroxy- acetyl)piperazin-4-ylsulfo- nyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2- -hydroxy-2-metylpropánamid 472 1,6 (s, 3H) , 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,45-3,6 (m, 4H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,4 (d, IH)
124 R-N-{2-Chlór-4-[1-(R/S-tetra- hydrofuran-3-ylkarbonyl)pi- perazin-4-ylsulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 512 1,6 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,2 (m, IH), 3,5-3,6 (m, 8H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,4 (d, IH)
125 R-N-{2-Chlór-4-[1-(morfolino- karbonyl)piperazin-4-ylsulfo- nyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2- -hydroxy-2-metylpropánamid 527 1,6 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 3,1 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,4 (d, IH)
107
Príklad 126
R-N-{2-Chlór-4-[(l-aminoacetylpiperazin-4-yl)sulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 330 mg (0,8 mmol) R-N-[2-Chlór-4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu v 3 ml tetrahydrofuránu sa pridá k miešanému roztoku 149 mg (0,85 mmol) (terc-butoxykarbonyl)glycínu a 139 mg (0,85 mmol) karbonyldiimidazolu v 8 ml tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml 0,7 M vodného roztoku kyseliny citrónovej, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysušia sa odparia sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml 3 M rozto- ku chlorovodíka v etylacetáte, mieša sa pri teplote miestnosti počas 3 hodín a odparí sa dosucha. Zvyšok sa spracuje s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 230 mg (0,49 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,0 (m, 4H) , 3,4 (m, 2H) , 3,45-3,6 (m, 4H) ,
7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H); hmotnostné spektrum: 471.
Príklad 127
R-N-[2-Chlór-4-(N-acetylsulfamoyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 150 mg (0,43 mmol) R-N-(2-chlór-4-sulfamoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 40),
62,4 mg (1,04 mmol) kyseliny octovej a 380 mg (3,12 mmol)
4-dimetylaminopyridínu v 25 ml dichlórmetánu sa mieša nad 4Ĺ molekulovými sitami počas 3 hodín pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá 300 mg (1,57 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje, premyje sa 1 M vodným
108 roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa k miešanému roztoku 92 mg (2,3 mmol) hydroxidu lítneho v 5 ml vody. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa odparí dosucha a zvyšok sa nechá reagovať s 15 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 118 mg (0,3 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
Elementárna analýza: nájdené C, 38,5; H, 3,6; N 6,6 %; pre
C12H12N2E3CISO5.0,5 EtOAc vypočítané C, 38,8; H, 3,7; N, 6,5 %;
NMR (deuterochloroform): 1,8 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) , 7,9 (dd, IH),
8,2 (d, IH), 8,7 (s, IH);
hmotnostné spektrum: 387.
Príklad 128-138
Použitím vhodnej kyseliny miesto kyseliny octovej sa podľa postupu opísaného v príklade 127 pripravia nasledovné zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina HS
128 R-N-[2-Chlór-4-(N-benzoylsulfamoyl)fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 449
129 R-N-{2-Chlór-4-[N-(2-chlórbenzoyl)sulfamoyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 483
130 R-N-{2-Chlór-4-[N-(3-jódbenzoyl)sulfamoyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 575
131 R-N-{2-Chlór-4-[N-(4-metyltiobenzoyl)sulfamoyl]- -fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 495
132 R-N-{2-Chlór-4-[N-(4-kyanobenzoyl)sulfamoyl]fenyl}- -3, 3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 474
133 R-N-{2-Chlór-4-[N-(4-benzyloxybenzoyl)sulfamoyl]- fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 555
109
134 R-N-{2-Chlór-4-[N-(4-metoxybenzoyl)sulfamoyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 479
135 R-N-{2-Chlór-4-[N-((4-trifluórmetylbenzoyl)sulfamoyl]- fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 517
136 R-N-{2-Chlór-4-[N-((2-chlórbenzylkarbonyl)sulfamoyl]- fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 497
137 R-N-{2-Chlór-4-[N-((4-dimetylaminosulfonylbenzoyl)- sulfamoyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 556
138 R-N-{2-Chlór-4-[N-(4-mezylbenzoyl)sulfamoyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 527
Príklad 139
Hydrochlorid R-N-{2-chlór-4-[N-(aminoacetyl)sulfamoyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu
Roztok 345 mg (1,0 mmol) R-N-(2-chlór-4-sulfamoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 40),
420 mg (2,4 mmol) (terc-butoxykarbonyl)glycínu a 878 mg (7,2 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 35 ml dichlórmetánu sa mieša nad 4Ĺ molekulovými sitami pri teplote miestnosti počas 3 hodín. K tejto zmesi sa potom pridá 688 mg (3,6 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa prefiltruje, premyje sa 0,7 M vodným roztokom kyseliny citrónovej a solankou, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu a pridá sa k miešanému roztoku 125 mg (3,0 mmol) hydroxidu lítneho v 10 ml vody. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa odparí dosucha a zvyšok sa spracuje s 15 ml 0,7 M vodného roztoku kyseliny citrónovej. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml 3 M roztoku chlorovodíka v etylacetáte, mieša sa pri teplote miestnosti
110 cez noc a tuhá látka sa odfiltruje, čím sa získa 245 mg (0,6 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve; hmotnostné spektrum: 402.
Príklad 140
R-N-{2-chlór-4-[N-(4-hydroxybenzoyl)sulfamoyl]fenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 750 mg (1,35 mmol) R-N-{2-chlór-4-[N-(4-benzyloxybenzoyl)sulfamoyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 133) v 40 ml etylacetátu sa hydrogenuje nad 10 % paládiom na uhlí počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje a etylacetát sa odparí, čím sa získa 480 mg (1,03 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 6,7 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H); hmotnostné spektrum: 465.
Príklad 141
R-N-[2-Chlór-4-(pyrol-l-yl)sulfonyl]fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu
Roztok 345 mg (1,0 mmol) R-N-(2-chlór-4-sulfamoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 40), 320 mg (2,0 mmol) 2,5-dietoxytetrahydrofuránu a 190 mg (1,0 mmol) kyseliny 4-toluénsulfónovej v 15 ml toluénu sa zohrieva cez noc na teplotu 100 °C a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 30 % etylacetát v hexáne, čím sa získa 200 mg (0,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 6,35 (s, 2H) , 7,35 (s, 2H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H);
hmotnostné spektrum: 395.
111
Príklad 142
R-N-{2-Chlór-4-[N-(2-morfolinoetylamino)sulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 366 mg (1,0 mmol) R-N-[2-chlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob Y) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 286 mg (2,2 mmol) 4-(2-aminometyl)morfolínu v 15 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa použije etylacetát, čím sa získa 384 mg (0,84 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,3 (m, 6H) , 2,9 (m, 2H) , 3,5 (m, 4H) , 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH);
hmotnostné spektrum: 458.
Príklad 143-208
Použitím vhodného amínu miesto 4-(2-aminometyl)morfolínu a použitím dichlórmetánu alebo etylacetátu ako rozpúšťadiel sa podľa postupu opísaného v príklade 142 získajú nasledovné zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina HS 1H-NMR
143 R-N-[2-Chlór-4-(4-hydroxy- piperidinosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 429 1.4 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3.5 (m, IH), 4,6 (d, IH), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,35 (d, IH)
144 R-N-[2-Chlór-4-(2-hydroxy- etylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 389 1,6 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,7 (t, IH), 7,7 (t, IH), 7,8 (dd, IH), 8,0 (d,
112
IH), 8,2 (d, IH)
145 R-N-[2-Chlór-4-(2-R/S-4-hydro- xypropylaminosulfonyl]-fenyl- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid*1 403 1,0 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,6 (m, IH), 4,65 (d, IH), 7,7 (t, IH), 7,8 (dd, IH), 7,95 (d, IH), 8,2 (d, IH)
146 R-N-[2-Chlór-4-(2-R-hydroxy- propylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid*2 389 1,0 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,65 (m, 2H) , 3,6 (m, IH), 4,65 (d, IH), 7,7 (t, IH), 7,8 (dd, IH), 7,95 (d, IH), 8,2 (d, IH)
147 R-N-[2-Chlór-4-(2-S-hydroxy- propylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid*3 403 1,0 (d, 3H), 1,6 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 3,6 (m, IH), 4,65 (d, IH), 7,7 (t, IH), 7,8 (dd, IH), 7,95 (d, IH), 8,2 (d, IH)
148 R-N-[2-Chlór-4-(2-piperidino- etylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 456 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (m, 4H), 2,3 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,95 (d, IH), 8,3 (d, IH)
149 R-N-[2-Chlór-4-(1-metylpipe- razin-4-ylsulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 428 1,6 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 7,75 (dd, IH), 7,85 (d, IH), 8,35 (d, IH)
150 R-N-[2-Chlór-4-(trans/cis-4- -hydroxycyklohexylaminosulfo- 443 1,1-1,5 (m, 8H), 1,6 (s, 3H), 3,0 (m, IH),
113
nyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 4,4 (m, IH), 7,75 (dd, IH), 7,85 (d, IH), 8,35 (d, IH)
Pr. Zlúčenina HS
151 R-N-[2-Chlór-4-(etylaminosulfonyl)fenyl]-3,3, 3- -trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 373
152 R-N-[2-Chlór-4-(n-propylaminosulfonyl)fenyl]-3,3, 3- -trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 387
153 R-N-[2-Chlór-4-(N-metyl-N-n-propylaminosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 401
154 R-N-[2-Chlór-4-(2-metoxyetylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 403
155 R-N-[2-Chlór-4-(3-metoxypropylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 417
156 R-N-[2-Chlór-4-(3-hydroxypropylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 403
157 R-N-{2-Chlór-4-[(etoxykarbonylmetylaminokarbonyl- metylamino)sulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 488
158 R-N-[2-Chlór-4-(metoxykarbonyletylaminosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 431
159 R-N-[2-Chlór-4-(etoxykarbonylpropylaminosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 459
160 R-N-[2-Chlór-4-(2-acetamidoetylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 430
161 R-N-[2-Chlór-4-(3-morfolinopropylaminosulfonyl)- 472
114
-fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
162 R-N-[2-Chlór-4-(N-metyl-N-alylaminosulfonyl)fenyl]- -3, 3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 399
163 R-N-[2-Chlór-4-(4-dimetylaminobutylaminosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 444
164 R-N-[2-Chlór-4-(4-sulfamoylfenetylaminosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 528
165 R-N-[2-Chlór-4-(2-metyltioetylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 419
166 R-N-[2-Chlór-4-(cyklopropylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 385
167 R-N-[2-Chlór-4-(cyklobutylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 399
168 R-N-(2-Chlór-4-{N,N-bis-[(2R,S)-hydroxypropyl]amino- sulfonyl}fenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 461
169 R-N-{2-Chlór-4-[N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)aminosulfo- nyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 403
170 R-N-[2-Chlór-4-(4-tiazolidin-3-ylsulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 417
171 R-N-[2-Chlór-4-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 399
172 R-N-{2-Chlór-4-[(R,S-l-hydroxymetyl-3-metylbutyl)- -amínosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 445
173 R-N-[2-Chlór-4-(R, S-tetrahydrofuran-2-ylmetylamino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 429
115
174 R-N-[2-Chlór-4-(R,S-3-hydroxymetylpiperidinosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 443
175 R-N-[2-Chlór-4-(tiomorfolinosulfonyl)fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 431
176 R-N-[2-Chlór-4-{R,S-2-hydroxymetylpiperidinosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 443
177 R-N-{2-Chlór-4-[R,S-2-(2-hydroxyetyl)piperidinosulfo- nyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 457
178 F-N-[2-Chlór-4-(pyrid-2-yletylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 450
179 K-N-[2-Chlór-4-(R,S-l-fenyl-2-hydroxyetylaminosulfo- nyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 465
180 K-N-[2-Chlór-4-(R,S-l-fenyletylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 449
181 Λ-N- [2-Chlór-4-(izopropylaminosulfonyl)-fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 387
182 Λ-N-[2-Chlór-4-(R,S-l-metyl-2-hydroxyetylaminosulfo- nyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 403
183 R-N-[2-Chlór-4-{R,S-l-etyl-2-hydroxyetylaminosulfo- nyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 417
184 Λ-N-[2-Chlór-4-(2-fluóretylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 391
185 R-N-{2-Chlór-4-[2-(2-hydroxyetoxy)etylaminosulfonyl]- -fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 433
186 Λ-N-[2-Chlór-4-(3-etoxypropylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 431
187 ŕ?-N-[2-Chlór-4-(3-metyltiopropylaminosulfonyl)fenyl]- 433
116
-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
188 R-N-{2-Chlór-4-[(3-pyrolin-l-yl)sulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 397
189 R-N-[2-Chlór-4-(R,S-l-hydroxymetyl-2-metylpropylamino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 431
190 R-N-[2-Chlór-4-(R,S-l-metyl-2-metoxyetylaminosulfo- nyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 417
191 R-N-{2-Chlór-4-[Ν,Ν-bis(2-metoxyetyl)amínosulfonyl]- -fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 461
192 R-N-[2-Chlór-4-(R,S-3-hydroxypyrolidin-l-ylsulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 415
193 R-N-{2-Chlór-4-[(R,S-l-hydroxymetyl-3-metyltiopropyl)- -amínosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 463
194 R-N-{2-Chlór-4-[4-(pyrolidín-1-yl)piperidinosulfonyl]- -fenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 482
195 R-N-[2-Chlór-4-(4-hydroxymetylpiperidinosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 443
196 R-N-(2-Chlór-4-[N-metyl-N-(2-metoxyetyl)aminosulfo- nyl]-fenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 417
197 R-N-[2-Chlór-4-(l-hydroxyetylpiperazin-4-ylsulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 458
198 R-N-[2-Chlór-4-(3-imidazol-l-ylpropylaminosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 453
199 R-N-{2-Chlór-4-[N-izopropyl-N-(2-hydroxyetyl)amino- sulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 431
117
200 R-N-{2-Chlór-4-[N-(3-hydroxypropyl)-N-(2-hydroxyetyl)- -amínosulfonyl]-fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 447
201 R-N-[2-Chlór-4-(N-metyl-N-R,S-tetrahydrofur-2-ylamino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 429
202 R-N-[2-Chlór-4-(R,S-l-etylpiperidin-3-ylaminosulfo- nyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 456
203 R-N-[2-Chlór-4-(3-dimetylaminopropylaminosulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 430
204 R-N-[2-Chlór-4-(5-hydroxypentylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 431
205 R-N-[2-Chlór-4-(4-hydroxybutylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 417
206 R-N-{2-Chlór-4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-amínosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 444
207 R-N-{2-Chlór-4-[N-metyl-N-(2-dimetylaminoetyl)aminosulfonyl]-fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 430
208 R-N-[2-Chlór-4-(l-metylhomopiperazin-4-ylsulfonyl)- -fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 442
41 Teplota topenia pre príklad 145 je 117-118 °C a [a]D 20 + 1,46° (c, 10,2 v etanole).
*2 Teplota topenia pre príklad 146 je 110-111 °C a [a]D 20 + 0,85° (c, 10,0 v etanole).
118 *3 Teplota topenia pre príklad 147 je 134-135 °C a [a]D 20 + 1,75°(c, 10,7 v etanole).
Príklad 209
Hydrochlorid R-N-[2-chlór-4-(2-aminoetylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu
Roztok 366 mg (1,0 mmol) R-N-[2-chlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl] -3, 3, 3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob Y) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 350 mg (2,2 mmol) N-terc-butoxykarbonyletyléndiamínu v 10 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín, premyje sa 1 m vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml 3 M roztoku chlorovodíka v etylacetáte a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa 5 ml etylacetátu a vysuší sa, čím sa získa 362 mg (0,63 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 7,8 (dd, IH) , 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH); hmotnostné spektrum: 388.
Príklad 210
Hydrochlorid R-N-[2-chlór-4-(2-dimetylaminoetylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu
Roztok 366 mg (1,0 mmol) R-N-[2-chlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob Y) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 194 mg (2,2 mmol) N,N-dimetylaminoetylamínu v 15 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí prevedením na hydrochlorid a rekryštalizáciou z etylacetátu, čím sa získa 300 mg (0,72 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
119
NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,75 (s, 6H) , 3,1 (s, 4H) , 7,8 (dd, 1H) , 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); hmotnostné spektrum: 416.
Príklad 211
R-N-[2-chlór-4-(4-aminoanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 275 mg (0,75 mmol) R-N-[2-chlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob Y) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 156 mg (0,75 mmol) N-terc-butoxykarbonyl-1,4-fenyléndiamínu v 10 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, potom sa vysuší a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 12 ml 3 M roztoku chlorovodíka v etylacetáte, mieša sa pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa dosucha. Zvyšok sa spracuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 25 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 275 mg (0,63 mmol·) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 5,0 (s, 2H) , 6,4 (d, 2H) , 6,7 (d, 2H) , 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); hmotnostné spektrum: 436.
Príklad 212
R-N-[2-chlór-4-(4-formylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3, 3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 1,2 g (3,28 mmol) R-N-[2-chlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob Y) v ml etylacetátu sa pridá k miešanému roztoku 800 mg (4,85 mmol) 2-(4-aminofenyl)-1,3-dioxolánu (spôsob V) a 0,4 ml
120 (4,8 mmol) pyridínu v 80 ml etylacetátu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa použije 10 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 1,1 g (2,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,3 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 7,95 (s, IH), 8,2 (d, IH), 9,8 (s, IH);
hmotnostné spektrum: 449.
Príklad 213
R-N-[2-chlór-4-(4-hydroxymetylanilinosulfonyl)fenyl] -3,3, 3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid mg (1,0 mmol) tetrahydroboritanu sodného sa pridá k roztoku 225 mg (0,5 mmol) R-N-[2-chlór-4-(4-formylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 212) v 15 ml etanolu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 15 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 220 mg (0,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 4,4 (s, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,7 (dd, IH), 7,85 (d, IH), 8,2 (d, IH); hmotnostné spektrum: 451.
Príklad 214
R-N-{2-chlór-4-[N-(2-hydroxyetyl)-N-(4-aminofenvl)amínosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 580 mg (1,58 mmol) R-N-[2-chlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob Y) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 285 mg (1,9 mmol) 4-(2-hydroxyetylamino)anilínu (spôsob W) a 0,31 ml (3,7 mmol) pyridínu v 15 ml dichlórmetánu. Získaný roztok sa
121 mieša pri teplote miestnosti cez noc, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu a pridá sa k miešanému roztoku 332 mg (8,0 mmol) hydroxidu lítneho v 10 ml vody. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí dosucha a zvyšok sa okyslí 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,0. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa použije 50 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 156 mg (0,3 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,35 (t, 2H) , 3,5 (t, 2H) , 4,7 (t, IH) , 5,2 (s, 2H), 6,4 (d, 2H) , 6,7 (d, 2H) , 7,6 (dd, IH) , 7,65 (d, IH) ,
8,3 (d, IH);
hmotnostné spektrum: 480.
Príklad 215
R-N-{2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetylamino)anilinosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 770 mg (2,1 mmol) R-N-[2-chlór-4-(chlórsulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob Y) v 20 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 620 mg (1,85 mmol) 4-(Ν-2-tetrahydropyranyloxyetyl-terc-butoxykarbonylamino)anilínu (spôsob X) a 0,34 ml (4,08 mmol) pyridínu v 20 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 12 ml 3 M roztoku chlorovodíka v etylacetáte, mieša sa počas 4 hodín pri teplote miestnosti a odparí sa dosucha. Zvyšok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 25 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 260 mg (0,45 mmol) zlúčeniny uvedenej v ná122 zve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 4,6 (t, IH) , 5,4 (t, IH) , 6,4 (d, 2H) , 6,7 (d, 2H) , 7,6 (dd, IH) , 7,7 (d, IH) , 8,2 (d, IH) ;
hmotnostné spektrum: 480.
Príklad 216
R-N-{2-Chlór-4-[4-(acetamidosulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3, 3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 175 mg (0,35 mmol) R-N-[2-chlór-4-(4-sulfamoylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 36), 50 mg (0,84 mmol) kyseliny octovej a 306 mg (2,51 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 25 ml dichlórmetánu sa mieša nad 4Ĺ molekulovými sitami počas 3 hodín pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá 242 mg (1,26 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa prefiltruje, premyje sa 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa k miešanému roztoku 147 mg (3,5 mmol) hydroxidu lítneho v 5 ml vody. Získaná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, odparí sa dosucha a zvyšok sa spracuje 15 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 140 mg (0,26 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 1,9 (s, 3H) , 7,3 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,85 (dd, IH), 7,95 (d, IH), 8,25 (d, IH); hmotnostné spektrum: 542.
Príklad 217
R-N-{2-Chlór-4-[4-(mezylaminokarbonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
195 mg (1,02 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)123
-3-etylkarbodiimidu sa pridá k roztoku 320 mg (0,69 mmol) R-N-[2-chlór-4-(karboxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 115), 79 mg (0,82 mmol) metánsulfónamidu a 250 mg (2,06 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 25 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, odparí sa dosucha a zvyšok sa spracuje 15 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 130 mg (0,24 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,8 (s, 3H) , 7,0 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH); hmotnostné spektrum: 542.
Príklad 218
R-N-{2-Chlór-4-[4-(l-metylpiperazin-4-ylkarbonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
0,07 ml (0,8 ml oxalylchloridu sa pridá k miešanému roztoku 314 mg (0,67 mmol) R-N-[2-chlór-4-(karboxyanilinosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 115) v 15 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml etylacetátu a pridá sa k roztoku 150 mg (1,5 mmol) 1-metylpiperazínu v 5 ml etylacetátu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa a odparí sa, čím sa získa 355 mg (0,65 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny;
hmotnostné spektrum: 547.
Príklady 219-238
Použitím vhodného amínu miesto 1-metylpiperazínu sa podľa postupu uvedeného v príklade 218 získajú nasledovné zlúčeniny.
124
Pr. Zlúčenina HS
219 R-N-{2-Chlór-4-[4-(metylaminokarbonyl)anilinosulfo- nyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 478
220 R-N-(2-Chlór-4-[4-(etylaminokarbonyl)anilinosulfonyl]- -fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 492
221 R-N-{2-Chlór-4-[4-(n-propylaminokarbonyl)anilinosulfonyl·] fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 506
222 R-N-{2-Chlór-4-[4-(izobutylaminokarbonyl)anilinosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 520
223 R-N-(2-Chlór-4-[4-(alylaminokarbonyl)anilinosulfonyl]- -fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 504
224 R-N-{2-Chlór-4-[4-(dimetylaminokarbonyl)anilinosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid 492
225 R-N-{2-Chlór-4-[4-(2-metoxyetylaminokarbonyl)anilinosulfonyl] fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpro- pánamid 522
226 R-N-{2-Chlór-4-[4-(2-dimetylaminoetylaminokarbonyl)- anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-me- tylpropánamid 535
227 R-N-{2-Chlór-4-[4-(3-dimetylaminopropylaminokarbonyl)- anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-me- tylpropánamid 549
Pr. Zlúčenina HS XH-NMR
228 R-N-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxy- etylaminokarbonyl)anilinosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluór-2- 508 1,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H),
125
-hydroxy-2-metylpropánamid 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
229 R-N-{2-Chlór-4-[4-(morfolino- karbonyl)anilinosulfonyl]fenyl }-3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 534 1,6 (s, 3H) , 3,4 (m, 4H), 3,6 (m, 4H) , 7,2 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 7,95 (d, IH), 8,3 (d, IH)
230 R-N-(2-Chlór-4-[4-(R,S-2-hy- droxypropylaminokarbonyl)- -anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 522 1,1 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (m, IH), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
231 R-N-{2-Chlór-4-[4-(R,S-2, 3-di- hydroxypropylaminokarbonyl)- -anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 538 1,6 (s, 3H), 3,4 (m, 4H) , 3,6 (m, IH) , 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
232 R-N-(2-Chlór-4-{4-[bis(2-hydroxyetyl) amínokarbonyl]anilinosulfonyl }fenyl)-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metylpropán- amid 552 1,6 (s, 3H) , 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
233 R-N-{2-Chlór-4-[4-(trans/cis- ^-hydroxycyklohexylaminokar- bonyl) anilinosulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 562 1,6 (s, 3H), 1,3-1,9 (m, 8H), 3,8 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
234 R-N-{2-Chlór-4-[4-(R,5-tetra- hydrofur-2-ylmetylaminokarbo- nyl)anilinosulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- 548 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,6 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,9 (m, IH), 7,2 (d,
126
-metylpropánamid 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85
(dd, IH), 8,0 (d, IH),
8,3 (d, IH)
235 R-N-{2-Chlór-4-[4-(R,S-1-metyl -2 -hydroxye t y lamino karbonyl) anilinosulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 522 1,1 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,9 (m, IH), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
236 R-N-{2-Chlór-4-[4-(R,S-l-me- tyl-2-metoxyetylaminokarbo- nyl)anilinosulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 536 1.1 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,1 (m, IH), 7.2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
237 R-N-(2-Chlór-4-{4-[N-metyl-N- -(2-hydroxyetyl)aminokarbo- nyl]anilinosulfonyl}fenyl)- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 522 1,6 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
238 R-N-(2-Chlór-4-{4-[N-metyl-N- -(2-metoxyetyl)amínokarbonyl]- anilinosulfonyl}fenyl)-3,3,3- -triflucr-2-hydroxy-2-metylpropánamid 536 1,6 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH)
Príklad 239
R-N-{2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetylaminosulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 250 mg (0,5 mmol) R-N-[2-chlór-4-(4-fluórsulfonyl)127 anilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob 0), 92 mg (1,5 mmol) etanolamínu a 10 mg (0,08 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 25 ml etanolu sa zohrieva cez noc na teplotu 78 °C a odparí sa dosucha. Zvyšok sa spracuje 10 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 200 mg (0,37 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4,6 (t, 1H) , 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); hmotnostné spektrum: 544.
Príklady 240-248
Použitím vhodného amínu miesto etanolamínu sa podľa postupu opísaného v príklade 239 pripravia nasledovné zlúčeniny.
Pr. Zlúčenina HS XH-NMR
240 R-N-{2-Chlór-4-[4-(R,S-2,3-di- hydroxypropylaminosulfonyl)- anilinosulfonyl]fenyl)-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 574 1.6 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
241 R-N-{2-Chlór-4-[ 4-(R,S-2-hy- droxypropylaminosulfonyl)- -anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 558 1,1 (d, 3H), 1,6 (s, 3H) , 2,6 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
242 Hydrochlorid R-N-{2-chlór-4- -[4-(2-dimetylaminoetylamino- sulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl }-3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 571 1,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 3,1 (m, 4H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
128
243 R-N-{2-Chlór-4-[4-(etylamino- sulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl }-3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 528 0,9 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH)
244 R-N-(2-Chlór-4-[4-(metylamino- sulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl }-3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 514 1,6 (s, 3H), 2,3 (d, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH)
245 R-N-{2-Chlór-4-[4-(alylamino- sulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl }-3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 540 1,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, 2H), 5,65 (rr., IH) , 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH)
246 R-N-{2-Chlór-4-[4-(dimetylami- nosulfonyl)anilinosulfonyl]fenyl }-3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 528 1,6 (s, 3H) , 2,5 (s, 6H) , 7,3 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH)
247 R-N-{2-Chlór-4-[4-(R,S-3-hy- droxypyrolidin-l-ylsulfonyl)- -anilinosulfonyl]fenyl}-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 570 1,6 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,9 (d, IH), 3,2 (m, 3H), 4,1 (m, IH), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d, IH)
248 R-N-{2-Chlór-4-[4-(trans/cis - -4-hydroxycyklohexylaminosul- fonyl)anilinosulfonyl]fenyl}- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2- -metylpropánamid 598 1,1-1,5 (m, 8H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (d, IH), 4,5 (m, IH), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (dd, IH), 8,1 (d, IH),
129
8,3 (d, IH)
Príklad 249
R-N-[2-Chlór-4-(5-trifluórmetylpyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
293 mg (0,80 mmol) R-N-(2-chlór-4-chlórsulfonylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob M) a 130 mg (0,80 mmol) 2-amino-5-trifluórmetylpyridínu sa rozpustí v 2 ml pyridínu. Získaná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote 85 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa prečistí na kolóne Bond Elut, čím sa získa 285 mg (0,58 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR: 1,55 (s, 3H) , 7,15 (d, IH) , 7,90 (m, 2H) , 8,02 (m, 2H) ,
8,21 (d, IH), 8,51 (s, IH), 9,84 (s, IH), 12,09 (šs, IH); hmotnostné spektrum: 490.
Príklad 250-264
Použitím vhodného aminoheterocyklu miesto 2-amino-5-trifluórmetylpyridínu sa podľa postupu opísaného v príklade 249 pripravia nasledovné zlúčeniny vo výťažkoch 18 až 92 %.
Pr. Zlúčenina HS 1H-NMR
250 R-N-[2-Chlór-4-(pyrid-4-ylami- nosulfonyl)fenyl]-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metylpropán- amid 422 1,59 (s, 3H), 6,91 (d, 2H), 7,76 (d, IH), 7,84 (s, IH), 7,90 (šs, IH), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, IH), 9,80 (s, IH)
251 R-N-[2-Chlór-4-(pyrimidin-2- -ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 423 1,53 (s, 3H), 7,00 (t, IH), 7,89 (s, IH), 7,93 (d, IH), 8,00 (d, IH), 8,18 (d, IH), 8,47 (d, 2H), 9,80 (s, IH), 12,0
130
(šs, 1H)
252 R-N-[2-Chlór-4-(5-metylpyrid- -2-ylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 436 1,47 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,68-7,91 (m, 4H), 8,05 (d, 1H), 9,73 (šs, 1H)
253 R-N-[2-Chlór-4-(5-chlórpyrid- -2-ylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 456 1,65 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 9,91 (s, 1H), 11,5 (šs, 1H)
254 R-N-[2-Chlór-4-(pyrid-2-yl- aminosulfonyl)fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid 422 1,58 (s, 3H), 6,85 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,16 (d, 1H), 9,81 (s, 1H)
255 R-N-[2-Chlór-4-(2-karbamoyl- tien-2-ylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidtl 470 1,58 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,65-7,87 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,85 (s, IH , 11,2 (šs, 1H)
256 R-N-[2-Chlór-4-(4,6-dimetyl- pyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 450 1,60 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 6,53 (s, IH) , 6,92 (šs, IH), 7,75-7,96 (m, 3H), 8,13 (d, IH), 9,82 (s, IH)
257 R-N-[2-Chlór-4-(3,5-dichlór- pyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 490
258 R-N-[2-Chlór-4-(pyrid-3-yl- 422 1,58 (s, 3H) , 7,30 (m,
131
aminosulfonyl)fenyl]-3,3,3- -trifluór-2-hydroxy-2-metyl- propánamid IH), 7,50 (d, IH), 7,73 (d, IH), 7,88 (s, IH), 7,95 (s, IH), 8,27 (m, 3H), 9,83 (s, IH)
259 R-N-[2-Chlór-4-(2-chlórpyrid- -3-ylaminosulfonyl)fenyl]- -3,3,3-trifluór-2-hydroxy- -2-metylpropánamid 456 1,60 (s, 3H), 7,40 (m, IH), 7,70 (d, 2H), 7,84 (s, IH), 7,99 (s, IH), 8,26 (m, 2H), 9,86 (s, IH), 10,44 (s, IH)
260 R-N-[2-Chlór-4-(4-dimetylami- no-6-metylpyrimidin-2-ylamino- sulfonyl)fenyl]-3,3,3-tri- fluór-2-hydroxy-2-metylpropán- amidt2 480 I, 59 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,02 (s, IH), 7,71 (d, IH), 7,86 (ε, 2H), 8,04 (d, IH), 9,79 (s, IH), II, 88 (šs, IH)
261 R-N-[2-Chlór-4-(2,3-dimetyl- pyrazin-5-ylaminosulfonyl)fenyl] -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid+3 451 1,58 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 7,94 (m, 2H), 8,05 (s, IH), 8,10 (s, IH), 8,22 (d, IH), 9,88 (s, IH), 11,31 (šs, IH) 9,80 (s, IH)
262 R-N-[2-Chlór-4-(3,5-dimetyl- izoxazol-4-ylaminosulfonyl)- fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidt4 440 1,60 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 7,67 (dd, IH), 7,78 (s, IH), 8,23 (d, IH)
263 R-N-[2-Chlór-4-(4,6-dimetyl- pyrimidin-2-ylaminosulfonyl)- fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydro- xy-2-metylpropánamid 451 1,59 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 6,72 (s, IH), 7,91 (m, 2H), 8,12 (s, IH) , 8,1 (d, IH), 9,83 (s, IH)
264 R-N-[2-Chlór-4-(pyrazin-2-yl- aminosulfonyl)fenyl]-3,3,3- 423 1,58 (s, 3H), 7,93 (m, 2H), 8,08 (s, IH), 8,24
132
-trifluór-2-hydroxy-2-mety1- propánamid (m, 3H), 8,34 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H)
Východiskový aminoheterocyklus pre príklad 255, 2-amino-3-karbamoyltiofén, sa pripraví podlá postupu opísaného v J. Med. Chem. 39(8), 1635 (1996).
t2 Východiskový aminoheterocyklus pre príklad 260, 2-amino-4-dimetylamino-6-metylpyrimidín, sa pripraví podlá postupu opísaného v patentovej prihláške US 77-769475 770217.
t3 Východiskový aminoheterocyklus pre príklad 261, 2-amino-5,6-dimetylpyrazín, sa pripraví podlá postupu opísaného v Chem. Ber. 100(2), 560-563 (1967).
Ť4 Východiskový aminoheterocyklus pre príklad 262, 4-amino-3,5-dimetylizoxazol, sa pripraví podlá postupu opísaného v Helv. Chim. Acta 74(3), 531 (1991).
Príklad 265
R-N-[2-Chlór-4-(N'-fenylureidosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 345 mg (1,0 mmol) R-N-(2-chlór-4-sulfamoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 40), 122 mg (1,02 mmol) fenylizokyanátu a 5 mg (0,052 mmol) chloridu meďného v 5 ml dimetylformamidu sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa naleje do vody a okyslí sa 1 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená tuhá látka sa extrahuje 25 ml dietyléteru a éterový extrakt sa vysuší a odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 10 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 70 mg (0,15 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR: 1,9 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H) ; hmotnostné spektrum: 464.
133
Príklad 266
R-N-{2-Chlór-4-[N-metyl-N-(pyrazin-2-yl)aminosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid mg (0,47 mmol) uhličitanu draselného a 200 mg (0,47 mmol) R-N-[2-chlór-4-(pyrazin-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 264) sa pridá k 10 ml acetónu. K získanej suspenzii sa pridá 0,03 ml (0,48 mmol) metyljodidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 22 hodín a potom sa odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá 15 ml vody, ktorá sa okyslí 2 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dvakrát 40 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa premyjú 25 ml solanky, vysušia sa a odparia sa vo vákuu, čím vznikne pena, ktorá sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, čím sa získa 100 mg (0,23 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,60 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H) , 7,66 (d, IH) , 7,82 (s, IH) , 8,27 (d, IH), 8,42 (s, IH), 8,52 (s, IH), 8,80 (s, IH); hmotnostné spektrum: 437.
Príklad 267
R-N-{2-Chlór-4-[N-metyl-N-(5-trifluórmetylpyrid-2-yl) aminosulfonyl] fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid mg (0,52 mmol) uhličitanu draselného a 180 mg (0,37 mmol) R-N-[2-chlór-4-(5-trifluórmetylpyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 249) sa pridá k 10 ml acetónu. K získanej suspenzii sa pridá 0,023 ml (0,37 mmol) metyljodidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 22 hodín a potom sa odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridajú 2 ml vody, ktorá sa okyslí 2 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a pridá sa 1 ml dichlórmetánu. Zmes sa absorbuje na kolónu Bond Elut a všetky organické zložky zmesi sa vymyjú dichlórmetánom. Tento roztok sa odparí vo vákuu, čím sa získa zvyšok, ktorý sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, čím sa získa 66 mg (0,13 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme
134 peny.
NMR: 1,60 (s, 3H) , 3,38 (s, 3H) , 7,74 (d, IH) , 7,78 (d, IH) , 7,93 (s, IH), 8,05 (šs, IH) , 8,26 (d, IH) , 8,29 (d, IH) , 8,73 (s, IH), 9,90 (šs, IH);
hmotnostné spektrum: 504.
Príklad 268
R-N-{2-Chlór-4-[N-etyl-N-(pyrazin-2-yl)amínosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid mg (0,65 mmol) uhličitanu draselného a 203 mg (0,47 mmol) R-N-[2-chlór-4-(pyrazin-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 264) sa pridá k 10 ml acetónu. K získanej suspenzii sa pridá 0,078 ml (0,98 mmol) etyljodidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 96 hodín a potom sa odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá 15 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahuje dvakrát 15 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 25 ml soľanky, vysušia sa a odparia sa vo vákuu, čím sa získa pena, ktorá sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, čím sa získa 78 mg (0,17 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,04 (t, 3H) , 1,60 (s, 3H) f 3,80 (kv, 2H), 7,67 (d, IH),
7,85 (s, IH), 8,05 (šs, IH) , 8, 28 (d, IH), 8,48 (s, IH), 8,57
(s, IH), 8,78 (s, IH), 9,89 l [šs, IH );
hmotnostné spektrum: 451.
Príklad 269
R-N-{2-Chlór-4-[N-etyl-N-(5-trifluórmetylpyrid-2-yl)aminosulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid mg (0,75 mmol) uhličitanu draselného a 246 mg (0,51 mmol) R-N-[2-chlór-4-(5-trifluórmetylpyrid-2-ylaminosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 249) sa pridá k 10 ml acetónu. K získanej suspenzii sa pridá 0,045 ml (0,055 mmol) etyljodidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 22 hodín. K zmesi sa pridá 0,045 ml
135 (0,055 mmol) etyljodidu a mieša sa počas ďalších 46 hodín pri teplote miestnosti a odparí sa vo vákuu. K zvyšku sa pridá 5 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 1 ml etylacetátu, zmes sa absorbuje na kolónu Bond Elut a všetky organické zložky zmesi sa vymyjú etylacetátom. Získaný roztok sa odparí vo vákuu, čím sa získa zvyšok, ktorý sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, čím sa získa 81 mg (0,16 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,18 (m, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 4,00 (m, 2H) , 7,68 (d, IH) , 7,80 (d, IH), 7,96 (s, IH), 8,25 (d, IH), 8,29 (d, IH), 8,76 (s, IH), 9,85 (šs, IH);
hmotnostné spektrum: 518.
Príklad 270
R-N-[2-chlór-4-(4-hydroxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 1,85 g (3,5 mmol) R-N-[2-chlór-4-(4-benzyloxyanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (príklad 39) v 200 ml etylacetátu sa hydrogenuje nad 10 % paládiu na uhlí počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje a etylacetát sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 10 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 1,55 g (3,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H), 6,6 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,6 (dd, IH) , 7,75 (d, IH), 8,2 (d, IH); hmotnostné spektrum: 437.
Príklad 271
S-N-{2-Chlór-4-[(4-sulfamoylanilino)sulfonyl]fenyl}-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 223 mg (1,25 mmol) R-3, 3, 3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchloridu (spôsob Cl) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanej zmesi 362 mg (1,0 mmol) 2-chlór-4-[(4-sulfa136 moylanilino)sulfonyl]anilínu (spôsob Al) a 0,28 ml (1,25 mmol)
2,6-di-terc-butylpyridínu v 25 ml etylacetátu. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí sa dosucha, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 25 % etylacetát v hexáne, čím sa získa 270 mg (0,54 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
Elementárna analýza: nájdené C, 39,4; H, 3,4; N, 7,4; S, 11,5 %; pre C16H15N3F3C1S2O6.0,5 EtOAc vypočítané C, 39,6; H, 3,5; N, 7,7; S, 11,7 %;
NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,2 (s, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,8 (dd, IH), 7,95 (d, IH), 8,2 (d, IH); hmotnostné spektrum: 500.
Príklad 272
R-N-[2-Chlór-5-(2-chlóranilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 95 mg (0,53 mmol) S-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchloridu (spôsob P) v 5 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 140 mg (0,44 mmol) 2-chlór-5-(2-chlóranilinosulfonyl) anilínu (spôsob BI) a 0,12 ml (0,53 mmol) 2,6-diterc-butylpyridínu v 10 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí sa dosucha, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 5 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 178 mg (0,39 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,2 (m, 3H) , 7,4 (d, IH) , 7,45 (dd, IH) , 7,75 (d, IH), 8,4 (d, IH); hmotnostné spektrum: 455.
Príprava východiskových látok
137
Východiskové látky pre uvedené príklady sú buď komerčne dostupné alebo sa dajú ľahko pripraviť pomocou štandardných spôsobov zo známych látok. Nasledovné reakcie (spôsob A-Bl) sú príkladmi prípravy niektorých východiskových látok používaných v uvedených príkladoch. Vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Spôsob A
2-Chlór-4-(morfolinosulfonyl)anilín
Roztok 536 mg (2 mmol) N-acyl-2-chlór-4-chlórsulfonylanilínu, 0,2 ml (2,3 mmol) morfolínu, 10 mg (0,08 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 0,19 ml (2,3 mmol) pyridínu v 25 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje vodou a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 25 ml etanolu a pridá sa 5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti, odparí sa dosucha a k zvyšku sa pridá 25 ml vody. Vodný roztok sa extrahuje etýlacetátom, organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a odparí sa dosucha, čím sa získa 500 mg (1,8 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
Hmotnostné spektrum: 275.
Spôsob B
N-(2-Chlór-4-fluórsulfonylfenyl)-2-acetoxy-2-metylpropánamid
Roztok 2,5 g (12 mmol) 2-chlór-4-fluórsulfonylanilínu, 2,35 g (14 mmol) 2-acetoxyizobutyrylchloridu a 1,2 ml (14,5 mmol) pyridínu v 50 ml dichlórmetánu sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa použije 25 % etylacetát v izohexáne, čím sa získajú 2,0 g (5,9 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja, ktorý tuhne státím.
Hmotnostné spektrum: 336.
138
Spôsob C
2-Chlór-4-(3-bróm-4-chlóranilinosulfonyl)anilín
Roztok 370 mg (1,38 mmol) N-acyl-2-chlór-4-chlórsulfonylanilínu, 250 mg (1,2 mmol) 3-bróm-4-chlóranilínu, 10 mg 4-dimetylaminopyridínu a 0,11 ml (1,3 mmol) pyridínu v 10 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 25 ml etanolu a pridá sa 5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti, odparí sa dosucha a k zvyšku sa pridá 25 ml vody. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, oddelená organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa dosucha, čím sa získa 500 mg (1,1 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
Hmotnostné spektrum: 435.
Spôsob D
2-Chlór-4-(4-metoxyanilinosulfonyl)anilín
Roztok 536 mg (2 mmol) N-acyl-2-chlór-4-chlórsulfonylanilínu, 246 mg (2 mmol) 4-metoxyanilínu, 10 mg (0,08 mmol)
4-dimetylaminopyridínu a 0,19 ml (2,3 mmol) pyridínu v 25 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 25 ml etanolu a pridá sa 5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. K zvyšku sa pridá 25 ml vody a roztok sa neutralizuje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,0. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa dosucha, čím sa získa 620 mg (1,98 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
Spôsob E
139
2-Chlór-4-(alylaminosulfonyl)anilín
Roztok 670 mg (2,5 mmol) N-acyl-2-chlór-4-chlórsulfonylanilínu a 342 mg (5,7 mmol) alylamínu v 25 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 25 ml etanolu a pridá sa 5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. Pridá sa 25 ml vody a roztok sa neutralizuje pridaním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,0. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa dosucha, čím sa získa 550 mg (2,2 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
Hmotnostné spektrum: 245.
Spôsob F
2-Chlór-4-(tien-2-ylmetylaminosulfonyl)anilín
Roztok 320 mg (1,2 mmol) N-acyl-2-chlór-4-cnlórsulfonylanilínu, 10 mg (0,08 mmol) 4-dimetylaminopyridínu, 0,1 ml (1,2 mmol) pyridínu a 120 mg (1,08 mmol) 2-tiofénmetylamínu v 8 ml dichlórmetánu sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a organická fáza sa potom odparí. Zvyšok sa rozpustí v 7 ml etanolu, pridajú sa 2 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použije bez čistenia.
Spôsob G
2-Fluór-4-(2-fluóranilinosulfonyl)anilín
Postupuje sa podlá spôsobu D okrem toho, že sa použije
140
N-acyl-2-fluór-4-chlórsulfonylanilín (spôsob H) miesto N-acyl-2-chlór-4-chlórsulfonylanilínu, miesto 4-metoxyanilínu sa použije 2-fluóranilín a nepoužije sa 4-dimetylaminopyridín, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Spôsob H
N-Acyi-2-fluór-4-chlórsulfonylanilín g (0,12 mol) soli N-acyl-2-fluór-4-sulfoanilínu a trietylamínu (1 : 1) (spôsob I) sa po častiach počas 30 minút pridá pri teplote 0 °C k 60 ml POCI3. Reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pomaly naleje do miešaného roztoku ladovej vody. Po 15 minútach miešania sa zmes prefiltruje, čím sa získa 26 g (0,10 mol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR (deuterochloroform): 2,25 (s, 3H) , 7,55 (šs, IH) , 7,7 (dd,
IH), 7,75-7,80 (m, IH), 8,65 (t, IH); hmotnostné spektrum: 190.
Spôsob I
Sol N-acyl-2-fluór-4-sulfoanilínu a trietylamínu (1 : 1) g (0,36 mol) 2-fluóranilínu sa pridá k miešanému roztoku 60 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote 190 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa naleje do miešanej ladovej vody. Po 15 minútach miešania sa zmes prefiltruje, čím sa získa 41 g 2-fluór-4-sulfoanilínu vo forme tuhej látky.
NMR: 7,05 (t, IH), 7,20-7,30 (m, 2H), 8,1 (šs, 3H);
hmotnostné spektrum: 190 (M-H).
g 2-fluór-4-sulfoanilínu sa rozpustí v 70 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa mieša v ľadovom kúpeli. Veľmi pomaly za energického miešania (a za uvoľňovania tepla) sa pridá 22 g (0,22 mol) trietylamínu. Reakčná zmes sa nechá miešať počas 14 hodín, pričom vzniká tuhá látka; tá sa odfiltruje, čím sa
141 získa 39 g (0,12 mol) zlúčeniny uvedenej v názve.
Hmotnostné spektrum: 232.
Spôsob J
1-(fcerc-Butoxykarbonyl)-4-(4-amino-3-metylbenzénsulfonyl)-piperazinid
Pomocou postupu opísaného v spôsobe D, pričom sa použije N-acyl-2-metyl-4-chlórsulfonylanilín (spôsob K) miesto N-acyl-2-chlór-4-chlórsulfonylanilínu a nepoužije sa 4-dimetylaminopyridín, sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Spôsob K
N-Acyl-2-mety1-4-chlórsulfonylanilín g (0,11 mol) soli N-acyl-2-metyl-4-sulfoanilínu s trietylamínom (1 : 1) (spôsob L) sa po častiach počas 30 minút pridá pri teplote 0 °C k 50 ml POCI3. Reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pomaly naleje do miešanej ľadovej vody. Po 15 minútach miešania sa zmes prefiltruje, čím sa získa 25 g (0,10 mol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
Spôsob L
Soľ N-acyl-2-metyl-4-sulfoanilínu s trietylamínom (1 : 1) g (0,16 mol) 2-metyl-4-sulfoanilínu sa rozpustí v 50 ml anhydridu kyseliny octovej a mieša sa v ľadovom kúpeli. Veľmi pomaly za energického miešania (a uvoľňovania tepla) sa pridá 23 ml (0,18 mol) trietylamínu. Reakčná zmes sa nechá miešať počas 14 hodín, kedy sa začne tvoriť tuhá látka; tá sa odfiltruje, čím sa získa 35 g (0,11 mol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,15 (t, 9H) , 2,05 (s, 3H) , 2,45-2,50 (m, IH) , 3,1 (kv,
6H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,85 (t, IH), 9,7 (šs, IH);
hmotnostné spektrum: 228.
142
Spôsob M
R-N-(2-Chlór-4-chlórsulfonylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
13,8 g (52 mmol) R-N-(2-chlórfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob N) sa po častiach počas 15 minút pridá k studenému (0 °C) roztoku 25 ml kyseliny chlórsulfónovej a potom sa zmes zohrieva na teplotu 85 °C. Po 4,5 hodinách sa reakčná zmes ochladí v ladovom kúpeli a potom sa veľmi pomaly naleje k miešanej zmesi ľadu a vody. Po 15 minútovom miešaní sa zmes extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu a spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa hnedý olej. Tento olej sa prečistí pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes izohexán/etylacetát 10 : 1, čím sa získa 11 g (30 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej tuhej látky.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,55 (dd, IH) , 7,6 (d, IH) , 7,95 (d, IH) , 9,7 (šs, IH);
hmotnostné spektrum: 364.
Spôsob N
R-N-(2-Chlórfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
11,7 ml (164 mmol) acetylchloridu sa prikvapká k miešanému roztoku 10 g (63 mmol) kyseliny R-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej v 100 ml toluénu ochladenému v ľadovom kúpeli. Zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C, pričom sa suspenzia rozpustí za vzniku číreho roztoku. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladí a zakoncentruje sa, pričom vznikne svetlohnedý olej. 0lej sa potom rozpustí v 140 ml dichlórmetánu, pridajú sa 4 kvapky dimetylformamidu a potom 6 ml (69 mmol) oxalylchloridu. Roztok intenzívne buble a reakčná zmes sa nechá miešať. Po 15 minútach sa reakčná zmes pomaly pridá k miešanému roztoku 8,7 g (68 mmol) 2-chlóranilínu a 5,5 ml (68 mmol) pyridínu v 150 ml dichlórmetánu. Po 15 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa získaná reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozpustí v 500 ml metá143 nolu. Pridá sa roztok 7,8 g (0,19 mol) monohydrátu hydroxidu lítneho v 120 ml vody a zmes sa mieša počas 4 hodín. Zmes sa potom odparí a zvyšok sa okyslí na pH 2,0 (pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej). Pridá sa 150 ml etylacetátu a zmes sa premyje dvakrát 100 ml vody a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes izohexán/etylacetát 6 : 1, čím sa získa 13,8 g (52 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,1-7,25 (m, IH) , 7,3-7,4 (m, IH) , 7,55 (dd, IH), 7,8 (s, IH), 8,0 (dd, IH), 9,7 (šs, IH); hmotnostné spektrum: 266.
Spôsob O
R-N-[2-Chlór-4-(4-fluórsulfonylanilinosulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Roztok 3,46 g (9,45 mmol) R-N-(2-chlór-4-chlórsulfonylfenyl) -3, 3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob M) v 200 ml dichlórmetánu sa pridá k miešanému roztoku 1,99 g (11,3 mmol) 4-fluórsulfonylanilínu a 1,52 ml (18,2 mmol) pyridínu v 50 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, odparí sa dosucha a zvyšok sa spracuje 50 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije zmes 30 % etylacetátu v dichlórmetáne, čím sa získa 4,56 g (9,05 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.
NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,45 (d, 2H) , 7,9 (dd, IH) , 8,0 (d, IH) , 8,05 (d, 2H), 8,3 (d, IH); hmotnostné spektrum: 504.
Spôsob P
S-3,3,3-Trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchlorid
144
1,07 ml (12 mmol) oxalylchloridu sa prikvapká k miešanej suspenzii 1,95 g (12 mmol) kyseliny (R)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej (spôsob Q) v 42 ml dichlórmetánu a 0,8 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 až 15 hodín, čím sa získa roztok zlúčeniny uvedenej v názve, ktorý sa použije na reakciu bez ďalšieho čistenia.
Spôsob Q
Kyselina (R)-(+)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánová
Kyselina R/S-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánová sa rozštiepi podľa spôsobu, ktorý sa opisuje v Európskej patentovej prihláške EP 524 781 (opisuje sa príprava (S)-(-)-kyseliny) okrem toho, že sa použije (1S,2R)-norefedrín miesto (ÍR,2S)-norefedrínu, alebo (S) -(-)-1-fenyletylamín, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve; [a]D 20 +18,1° (c, 8,8 v metanole); NMR analýza v prítomnosti (R) - ( + )-1-fenyletylamínu poskytne enantiomérnu čistotu > 98 %.
NMR (deuterochloroform) : 1,27 (s, 3H) pre (R)-enantiomér, 1,21 (s, 3H) pre (S)-enantiomér.
Spôsob R
2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetyltio)anilinosulfonyl]anilín
Roztok 8,35 g (50,0 mmol) 4-acetamidotiofenolu, 5,5 g (62,5 mmol) etylénkarbonátu a 4,1 g (60,0 mmol) etoxidu sodného sa zohrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml dietyléteru, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 120 ml etanolu a pridá sa 60 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva cez noc na teplotu varu a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. K zvyšku sa pridá 25 ml vody a pridaním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa roztok neutralizuje na pH
145
7,0. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa dosucha. Zvyšok sa rozpusti v 100 ml dichlórmetánu a pridá sa k roztoku
5,5 g (20,5 mmol) 4-acetamido-3-chlórbenzénsulfonylchloridu, 50 mg (0,4 mmol) 4-dimetylaminopyridinu a 5,0 ml (60 mmol) pyridinu v 100 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí v 450 ml dietyléteru, premyje sa IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 25 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom cez noc a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. K zvyšku sa pridá 25 ml vody a roztok sa neutralizuje pridaním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,0. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia sa a odparia sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 25 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 630 mg (1,8 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 2,9 (t, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 4,8 (t, IH) , 6,2 (s, 2H) , 6,75 (d, IH), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (dd, IH), 7,45 (d, IH); hmotnostné spektrum: 357.
Spôsob S
2-Chlór-4-[4-(2-etoxyetyltio)anilinosulfonyl]anilín
Roztok 8,35 g (50,0 mmol) 4-acetamidotiofenolu, 5,5 g (62,5 mmol) etylénkarbonátu a 4,1 g (60,0 mmol) etoxidu sodného v 250 ml etanolu sa zohrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml dietyléteru, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 120 mi etanolu a pridá sa 60 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. K zvyšku sa pridá
146 ml vody a roztok sa neutralizuje pridaním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,0. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a pridá sa k roztoku 5,5 g (20,5 mmol)
4-acetamido-3-chlórbenzénsulfonylchloridu, 50 mg (0,4 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 5,0 ml (60 mmol) pyridínu v 100 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, roztok sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí v 450 ml dietyléteru, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 25 ml 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zohrieva cez noc na teplotu varu a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. K zvyšku sa pridá 25 ml vody a roztok sa neutralizuje pridaním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,0. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije 10 % etylacetát v dichlórmetáne, čím sa získa 1,53 g (3,96 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 1,0 (t, 3H), 3,0 (t, 2H) , 3,3-3,5 (m, 4H) , 6,2 (s, 2H) , 6,75 (d, IH), 7,0 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,3 (dd, IH) , 7,45 (d, IH) ;
hmotnostné spektrum: 385.
Spôsob T
2-Chlór-4-[4-(metoxykarbonyl)anilinosulfonyl]anilín
Roztok 13,4 g (50,0 mmol) N-acyl-2-chlór-4-chlórsulfonylanilínu, 7,55 g (50 mmol) metyl-4-aminobenzoátu, 100 mg (0,8 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 5,0 ml (60 mmol) pyridínu v 350 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí vil etylacetátu, premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v
147
600 ml etanolu a pridá sa 137 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. K zvyšku sa pridá 25 ml vody a roztok sa okyslí pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH 1. Roztok sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí v 200 ml metanolu, roztok sa ochladí na teplotu -35 °C a nechá sa reagovať s 18,0 ml tionylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa dosucha, čím sa získa 13,6 g (40,0 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve;
hmotnostné spektrum: 339.
Spôsob U
2-Chlór-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-ylsulfonyl)anilín
Roztok 10,0 g (37,3 mmol) N-acyl-2-chlór-4-chlórsulfonylanilínu, 7,0 g (37,6 mmol) 1-(terc-butoxykarbonyl)piperazínu a 7,77 ml (56,4 mmol) trietylamínu v 150 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí v 150 ml etylacetátu, premyje sa 0,7 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 87,5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. K zvyšku sa pridá 75 ml vody a zmes sa prefiltruje, tuhá látka sa premyje vodou, vysuší sa a prekryštalizuje sa z etylacetátu, čím sa získa 11,4 g (30,3 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia
243-244 ’C.
NMR: 1,35 (s, 9H) , 2,8 (m, 4H) , 3,4 (m, 4H) , 6,35 (s, 2H) , 6,9 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H);
hmotnostné spektrum: 374.
148
Spôsob V
2-(4-Aminofenyl)-1,3-dioxolán
K zmesi 7,55 g (50,0 mmol) 4-nitrobenzaldehydu a 4,65 g (75,0 mmol) etylénglykolu v 125 ml toluénu sa pridá 100 mg (0,5 mmol) kyseliny 4-toluénsulfónovej a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa použije Dean-Starkov separátor vody, počas 2 hodín. Roztok sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí v 125 ml etylacetátu, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml etanolu a hydrogenuje sa nad 10 % paládiom na uhlí počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje, etanol sa odparí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa ďalej použije bez čistenia .
Spôsob W
4-(2-Hydroxyetylamino)anilín
Zmes 2,29 g (37,5 mmol) etanolamínu a 3,53 g (25,0 mmol) 1-fluór-4-nitrobenzénu v 25 ml dimetylsulfoxidu sa nechá reagovať so 6,9 g (50,0 mmol) uhličitanu draselného a zohrieva sa na teplotu 90 °C cez noc. Zmes sa ochladí a naleje sa do 250 ml vody, zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa, rozpustí sa v 50 ml etanolu a hydrogenuje sa nad 10 % paládiom na uhlí počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje, etanol sa odparí a zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa ako eluent použije etylacetát, čím sa získa 740 mg (5,0 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR: 2,95 (t, 2H) , 3,5 (t, 2H) , 4,1 (s, 2H) , 4,4 (s, IH) , 4,55 (t, IH), 6,4 (m, 4H); hmotnostné spektrum: 153 (M+H)+.
Spôsob X
4-(N-2-Tetrahydropyranyloxyetyl-terc-butoxykarbonylamino)anilín
149
K zmesi 7,7 ml (50,0 mmol) N-terc-butoxykarbonyletanolamínu a 5,7 ml (62,5 mmol) 3,4-dihydropyránu v 125 ml dichlórmetánu sa pridá 100 mg (0,5 mmol) kyseliny 4-toluénsulfónovej a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti Roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prefiltruje cez krátky stĺpec bázickej aluminy, pričom sa ako eluent použije 10 % etylacetát v hexáne, rozpúšťadlo sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpusti v 5 ml dimetylacetamidu a pridá sa k suspenzii 400 mg (10 mmol) 50 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 5 ml dimetylacetamidu. Zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 50 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a pridá sa k roztoku 1,06 g (7,5 mmol) 1-fluór-4-nitrobenzénu v 5 ml dimetylacetamidu a zohrieva sa počas 4 hodín na teplotu 50 °C. Ochladená zmes sa naleje do 150 ml vody, vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml etanolu a hydrogenuje sa nad 10 % paládiom na uhlí počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje, etanol sa odparí a zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie, pričom sa použije 30 % etylacetát v hexáne, čím sa získa 640 mg (1,9 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve .
NMR: 1,2-1,6 (m, 15H) , 3,4-3,8 (m, 6H) , 6,6 (d, 2H) , 7,0 (d,
2H) ;
hmotnostné spektrum: 337 (M+H)’.
Spôsob Y
R-N-(2-Chlór-4-chlórsulfonylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
4,71 g (17,6 mmol) R-N-(2-chlórfenyl)-3,3, 3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (spôsob Z) sa po častiach pridá k studenému (ľadový kúpeľ) a miešanému roztoku 9 ml kyseliny chlórsulfónovej. Získaná zmes sa zohrieva počas 270 minút na teplotu 85 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do zmesi ladu a vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetá150 tom. Spojené extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa, čím vznikne olej. Po prečistení pomocou stĺpcovej chromatografie sa získa 4,03 g (11,0 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR (deuterochloroform): 1,80 (s, 3H) , 3,46 (s, 1H) , 8,00 (dd,
1H), 8,10 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,44 (s, 1H); hmotnostné spektrum: 364.
Spôsob Z
R-N-(2-Chlórfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid
3,2 ml 2-chlóranilínu a 7,4 ml 2,6-di-terc-butylpyridínu sa pridá k roztoku S-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropionylchloridu [pripravenému in situ reakciou 4,74 g (30 mmol) kyseliny R-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej so 16,5 ml (33 mmol) 2 M oxalylchloridu v 50 ml dichlórmetánu] v dichlórmetáne. Získaný roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodou a solankou, vysuší sa a odparí sa a prečistí sa pomocou stĺpcovej chromatografie, čím sa získa 4,76 g (17,8 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
NMR: 1,60 (s, 3H) , 7,25 (t, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,55 (d, 1H) ,
7,80 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,70 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: 266.
Spôsob Al
2-Chlór-4-[(4-sulfamoylanilino)sulfonyl]anilín
Roztok 2,68 g (10,0 mmol) 4-acetamido-3-chlórbenzénsulfonylchloridu, 2,06 g (12,0 mmol) sulfanilamidu, 1,22 g (10,0 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 2,40 ml (10,0 mmol) pyridínu v 150 ml etylacetátu sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti. Roztok sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 22,1 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu va151 ru pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha. K zvyšku sa pridá 25 ml vody a roztok sa neutralizuje pridaním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,0. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom, etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa a odparia sa, čím sa získa 2,34 g (6,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky. Teplota topenia 197-198 ’C.
NMR: 6,3 (s, 2H) , 6,8 (d, IH) , 7,2 (s, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,4 (dd, 2H), 7,55 (d, IH), 7,65 (d, 2H); hmotnostné spektrum: 360.
Spôsob BI
2-Chlór-5-(2-chlóranilinosulfonyl)anilín
Roztok 768 mg (3,0 mmol) 3-nitro-4-chlórbenzénsulfonylchloridu, 383 mg (3,0 mmol) 2-chlóranilínu, 10 mg (0,08 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 0,30 ml (3,6 mmol) pyridínu v 35 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí dosucha, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml etylacetátu a hydrogenuje sa nad 10 % paládiom na uhlí počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje a etylacetát sa odparí dosucha. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie na bázickej alumine, pričom sa ako eluent použije 5 % metanol v etylacetáte, čím sa získa 140 mg (0,44 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tuhej látky.
Hmotnostné spektrum: 315.
Spôsob Cl
R-3,3,3-Trifluór-2-hydroxy-2-hydroxy-2-metylpropanoylchlorid
1,07 ml (12 mmol) oxalylchloridu sa prikvapká k miešanej suspenzii 1,95 g (12 mmol) kyseliny (S)-(-)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej (spôsob Dl) v 42 ml dichlórmetánu a
0,8 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2
152 až 15 hodín, čím sa získa roztok zlúčeniny uvedenej v názve, ktorý sa použije na reakciu bez ďalšieho čistenia.
Spôsob Dl
Kyselina (S)-(-)-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánová
Kyselina R/S-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánová sa rozštiepi podľa postupu opísaného v Európskej patentovej prihláške EP 524 781, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve; [a] D 20 -18,6° (c, 8,8 v metanole).
Spôsob EI
R/S-3,3,3-Trifluór-2-hydroxy-2-metylpropanoylchlorid
1,07 ml (12 mmol) oxalylchloridu sa prikvapká k miešanej suspenzii 1,95 g (12 mmol) kyseliny R/S-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánovej v 42 ml dichlórmetánu a 0,8 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 až 15 hodín, čím sa získa roztok zlúčeniny uvedenej v názve, ktorý sa použije na reakciu bez ďalšieho čistenia.
Príklad 273
Ďalej sa uvádzajú príklady farmaceutických dávkovacích foriem obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo jej in vivo hydrolyzovatelný ester (ďalej zlúčenina X), na terapeutické alebo profylaktické použitie pri liečení človeka:
(a) Tableta I mg/tableta
Zlúčenina X 100
Laktóza Ph. Eur. 182,75
Sodná sol kroskarmelózy 12,0
Pasta z kukur. škrobu 2,25 (5 % hmôt./obj. pasta)
Stearát horečnatý 3,0
153 (b) Tableta II Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur.
Sodná soľ kroskarmelózy Kukuričný škrob Polyvinylpyrolidón (5 % hmôt./obj. pasta)
Stearát horečnatý (c) Tableta III Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur.
Sodná sol kroskarmelózy Pasta z kukur. škrobu (5 % hmôt./obj. pasta)
Stearát horečnatý (d) Tobolka Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur.
Stearát horečnatý (e) Injekcia I Zlúčenina X
M hydroxid sodný
0,1 M kyselina chlorovodíková
Polyetylénglykol 400
Voda do injekcií (f) Injekcia II Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP 0,1 M hydroxid sodný Voda do injekcií (g) Injekcia III Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová mg/tableta
223,75
6, 0
15,0
2.25
3,0 mg/tableta
1,0
93.25
4,0
0,75
1,0 mg/tobolka
488.5
1.5 (50 mg/ml)
5,0 % hmôt./obj.
15,0 % obj./obj.
(do pH 7,6)
4.5 % hmôt./obj.
do 100 % (10 mg/ml)
1,0 % hmôt./obj.
3.6 % hmôt./obj.
15,0 % obj./obj.
do 100 % (1 mg/ml, pufrované na pH 6)
0,1 % hmôt.(obj.
2,26 % hmôt./obj.
0,38 % hmôt./obj.
154
Polyetylénglykol 400 Voda do injekcií
3,5 % hmôt./obj. do 100 %
Poznámka:
Uvedené kompozície sa môžu získať postupmi, ktoré sú v ob lasti farmácie bežné. Tablety (a) až (c) môžu byť bežným spôso bom entericky potiahnuté, pričom sa získa napríklad povlak z a cetátftalátu celulózy.

Claims (13)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
R5 kde kruh X je fenyl alebo šesťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové atómy dusíka, pričom tieto atómy dusíka sú prípadne oxidované na formu N-oxidu,
R1 a R2 sú nezávisle ako sa definuje v odseku (a) alebo (b),
R3 a R4 sú ako sa definuje v odseku (c) alebo (d),
R5 je ako sa definuje v odseku (e) alebo (f),
Y-Z je ako sa definuje v odseku (g) alebo (h), kde (a) buď R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, pyridyl a fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými nezávisle z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aikoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidyl, pyrolidinyl alebo imidazolyl, (b) buď R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými skupinami P (kde P sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými skupinami
156 vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu, a okrem toho substituovanú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej P, heterocyklickú skupinu inú než nesubstituovaný pyridyl, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami Q (kde Q sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu) , a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q, alkylovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú jednou alebo viacerými skupinami V (kde V sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), R6-T (kde R6 a T sa definujú v ďalšej časti predloženého vynálezu) a R7-alkyl-T s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (kde R7 sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu inú než nesubstituovaná morfolinoskupina, nesubstituovaná tiomorfolinoskupina, nesubstituovaný piperidyl, nesubstituovaný pyrolidinyl alebo nesubstituovaný imidazolyl, ktorá je prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami Q (kde Q sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), a ak táco heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), (c) buď R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina s k atómami uhlíka prípadne substituovaná od 1 do 2k + 1 atómov vybraných z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru a chlóru, kde k je 1 až 3, za predpokladu, že R3 a R4 nie sú oba metylová skupina,
157 alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cykloalkylovú skupinu s m atómami uhlíka prípadne substituovanú od 1 do 2m - 2 atómov fluóru, kde m je 3 až 5, (d) R3 a R4 sú obe metylové skupiny, (e) R5 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, alkenyloxyskupina s 2 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetyltioskupina, (f) R5 je atóm halogénu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyloxyskupina s 5 až 6 atómami uhlíka, (g) Y-Z je -NHC(O)-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-vinylén a etinylén,
158 (h) Y-Z je -NHC(S)-,
R6 je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predkladaného vynálezu), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R7 je heterocyklická skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R8 je trifluórmetylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, nitroskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová
159 skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
P je vybrané z množiny zahŕňajúcej skupinu -alkyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9, -alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9, -alkinyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R9 (s podmienkou, že u troch predchádzajúcich skupín R9 nie je substituent na atóme uhlíka pripojenému na M) , R10-CH2-M-, R11-M-, tioskupinu, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, formylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovú skupinu, hydroxyacetylovú skupinu, N-dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminosulfonylovú skúpi160 nu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminosulfonylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu),
Q je vybrané z množiny zahŕňajúcej akýkoľvek význam definovaný pre P, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu a kyanoskupinu,
V je vybrané z množiny zahŕňajúcej akýkoľvek význam definovaný pre Q, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami Q, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa definuje v ďalšej časti predloženého vynálezu), alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami Q,
T je vybrané z množiny zahŕňajúcej -0-, —C(0)—, -NH-, -N (N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -N(N-alkyl)C(0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -so2-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-alkyl)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a -N(N-alkyl)C(S)- s 1 až 6 atóma161 mi uhlíka v alkylovej časti,
M je vybrané z množiny zahŕňajúcej -0-, -N (R12)-, —C(0)—, -N(R12)C(O)-, -C(0)N(R12)-, — S(0)n—, -OC'O)-, -C(0)0-, -N(R12)C(O)O-, -OC(O)N(R12)-,. -C (S) N (R12)-, -N(R12)C(S)-, -SO2N(R12)-, -N(R12)SO2-, -N(R12)C(O)N(R12)-, -N(R12)C(S)N(R12)-, -SO2NHC(O)-, -SO2N (R12)C(O)-, -C(O)NHSO2-, -C(O)N(R12)SO2- alebo M je priama väzba,
D je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, benzoylovú skupinu, (heterocyklická skupina)karbonylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, (heterocyklická skupina)sulfonylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo cez uhlík viazanú heterocyklickú skupinu, a kde akákoľvek alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R9, a kde akákoľvek fenylová skupina alebo heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými z R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z E,
E je vybrané z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyalkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkanoylovej časti, fenylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzoylovú skupinu, fenylalkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, fenylalkoxykarbonylovú sku162 pinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a fenylsulfonylovú skupinu,
R9 je vybrané z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, formylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa už definovalo), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R10 je karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklická skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť
163 prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa už definovalo), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 alebo naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R11 je heterocyklické skupina prípadne substituovaná na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami R8, a ak táto heterocyklická skupina obsahuje časť -NH-, tento dusík môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej D (kde D sa už definovalo), fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8 alebo naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami R8,
R12 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaná skupinou R13, s podmienkou, že R13 nie je substituentom na atóme uhlíka pripojenému na atóm dusíka skupiny M,
R13 je atóm halogénu, hydroxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylové skupina, trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, tioskupina, alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina, N-(alkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)aminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupina, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylová skupina s 1 až 6 atómami
164 uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo formylová skupina, n je 0 až 2 s podmienkou, že keď R1 a R2 sú oba ako sa definuje v odseku (a), R3 a R4 sú oba ako sa definuje v odseku (c), R5 je ako sa definuje v odseku (e) a kruh X je fenyl, Y-Z musí byť -NHC(S)-, a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery, a s podmienkou, že keď R3 a R4 sú oba metylové skupiny, R5 je atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, Y-Z je etinylén, X je fenyl, a jedna zo skupín R1 a R2 je atóm vodíka a druhá je pyrimidinyl-NH-C(0)- alebo triazinyl-NH-C(0)- (kde triazínový kruh alebo pyrimidínový kruh je substituovaný metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou) , potom časť molekuly -SO2NR1R2 nemôže byť v orto-polohe k Y-Z, a s podmienkou, že touto zlúčeninou nie je:
4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butinyl)-N-(3-metyl-2-pyridyl)benzénsulfónamid,
N-(4-[N,N-bis(sek-butyl)amínosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid, alebo
N-{4-[N,N-bis(izobutyl)amínosulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-metyl-3,3,3-trifluórpropánamid.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R3 a R4 sú nezávisle od seba alkylová skupina s k atómami uhlíka prípadne substituovaná 1 až 2k + 1 atómami vybranými z množiny, ktorú tvorí atóm fluóru a atóm chlóru, kde k je 1 až 3.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde jedna zo skupín R3 a R4 je metylová skupina a druhá je trifluórmetylová skupina.
165
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podlá nároku 1, 2 alebo 3, kde R5 je vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 'až 4 atómami uhlíka, hydroxylová skupina, atóm vodíka, aminoskupina, karboxylová skupina a sulfamoylová skupina.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podlá nároku 1, 2, 3 alebo
4, kde R5 je vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm fluóru a atóm chlóru.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podlá nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde X je fenylová skupina.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podlá nároku 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, kde Y-Z je skupina -NHC(O)-.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podlá nároku 1, 2, 3, 4,
5, 6 alebo 7, kde R1 a R2 sú každý nezávisle cd seba vybrané z množiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metyl, cyklopropyl, 4-hydroxycyklohexyl, 2-hydroxyetyl, 2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-(morfolinosulfonyl)fenyl, pyrid-3-yl, 2-karbamoyltien-3-yl, 2-chlórpyrid-3-yl, 5-chlórpyrid-2-yl, 5-metylpyrid-2-yl, pyrimidin-2-yl, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl alebo 5,6-dimetylpyrazin-2— yi;
alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 4-hydroxypiperidyl alebo 1-(hydroxyacetyl)piperazin-4-yl.
9.
Zlúčenina všeobecného vzorca (lb)
166 (Ib) kde
Rlb a R2b sú nezávisle vybrané z množiny zahŕňajúcej:
i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami, atómami halogénu, kyanoskupinami, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovými skupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, iii) heterocyklickú skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jednou alebo viace167 rými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami, atómami halogénu, kyanoskupinami, alkylsulfanylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovými skupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovými skupinami, N-(alkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, N-(dialkyl)karbamoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, alkanoylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovými skupinami, hydroxyacetylovými skupinami alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo Rlb a R2b spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria piperidylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu, pričom tieto piperidylové a piperazinylové skupiny môžu byť prípadne substituované na kruhovom atóme uhlíka jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karbamoylovú skupinu,
168
N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl-N-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, N-(alkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetylovú skupinu, hydroxyacetylovú skupinu alebo N-(dialkyl)aminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a uvedená piperazinylová skupina môže byť prípadne substituovaná na kruhovom atóme dusíka skupinou vybranou z množiny zahŕňajúcej alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a N,N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a kde akákoľvek alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyskupinu, aikoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(dialkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, sulfamoylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfanylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelné estery.
169
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca satým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (Ib) podľa nároku 1 až 9, jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (Ib) podľa nároku 1 až 9 a jej farmaceutický prijatelné soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľné estery na použitie ako liečivo.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (Ib) podľa nároku 1 až 9 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelného esteru pri výrobe liečiva na použitie pri vyvolaní zvýšenej aktivity PDH u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelného esteru, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) odstránenie ochrannej skupiny z chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
N— SO2 (II) kde Pg je skupina chrániaca alkohol;
(b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je skupina -NHC(O)-, kondenzáciu anilínu všeobecného vzorca (III)
170 (III)
R5 s kyselinou všeobecného vzorca (IV) (IV) kde G je hydroxylová skupina;
(c) kondenzáciu anilínu všeobecného vzorca (III) s aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (IV), kde G je hydroxylová skupina prípadne chránená ako ester alebo éter;
(d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je etinylénová skupina, reakciu alkínu všeobecného vzorca (V)
R1.
R2
R5
N—SO2—j |—ΞΞΞ
-H (V) s bázou, po ktorej nasleduje reakcia s ketónom všeobecného vzorca (VI) (VI) ;
(e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je trans-vinylén, redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je etinylénová skupina;
(f) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je trans-vinylén, dehydratáciu diolu všeobecného vzorca (VII)
171 (VII);
(g) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je trans-vinylén, bázický katalyzované otvorenie epoxidu všeobecného vzorca (VIII)
R\
R2
N—SO2
R3
R4 (VIII);
(h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je skupina -NHCH2-, redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je skupina -NHC(O)-;
(i) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je skupina -OCH2-, -SCH2- alebo -NHCH2-, reakciu etylénoxidu všeobecného vzorca (IX)
R3 ° (IX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
R1.
R2 kde J je skupina -OH, -NH2 alebo -SH, (j) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) (X)
172
R5 kde K je odstupujúci atóm alebo skupina a kde Y-Z je skupina -OCH2-, -SCH2- alebo -NHCH2- alebo -NHC(O)-, s amínom všeobecného vzorca R1R2NH;
(k) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je skupina -NHC(S)-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y-Z je skupina -NHC(O)- s činidlom obsahujúcim síru;
a následne, ak je to nutné
i) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
ii) odstránenie všetkých ochranných skupín; alebo iii) vznik farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.
SK1381-2000A 1998-03-17 1999-03-11 Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje SK13812000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9805520.5A GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-03-17 Chemical compounds
PCT/GB1999/000739 WO1999047508A1 (en) 1998-03-17 1999-03-11 Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13812000A3 true SK13812000A3 (sk) 2001-04-09

Family

ID=10828601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1381-2000A SK13812000A3 (sk) 1998-03-17 1999-03-11 Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6667342B1 (sk)
EP (1) EP1064274B1 (sk)
JP (1) JP2002506859A (sk)
KR (1) KR20010041837A (sk)
CN (1) CN1293666A (sk)
AT (1) ATE323687T1 (sk)
AU (1) AU744579B2 (sk)
BR (1) BR9908764A (sk)
CA (1) CA2323783A1 (sk)
DE (1) DE69930926T2 (sk)
EE (1) EE200000545A (sk)
ES (1) ES2262313T3 (sk)
GB (2) GB9805520D0 (sk)
HU (1) HUP0102556A3 (sk)
ID (1) ID26179A (sk)
IL (1) IL138516A0 (sk)
IS (1) IS5578A (sk)
NO (1) NO20004624L (sk)
PL (1) PL342937A1 (sk)
SK (1) SK13812000A3 (sk)
TR (1) TR200002606T2 (sk)
WO (1) WO1999047508A1 (sk)
ZA (1) ZA992017B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK1214296T3 (da) 1999-09-04 2004-07-05 Astrazeneca Ab Substituerede N-phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidderivater, der forhöjer pyruvatdehydrogenaseaktivitet
AU6715200A (en) 1999-09-04 2001-04-10 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
DE60031699T2 (de) 1999-09-04 2007-08-30 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate
GB0012012D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0120471D0 (en) * 2001-08-23 2001-10-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
IL165265A0 (en) 2002-06-11 2005-12-18 Wyeth Corp Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
KR20060101772A (ko) * 2003-12-19 2006-09-26 화이자 인코포레이티드 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한,11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 유형1(11-베타-ｈｓｄ-1)의 저해제로서의벤젠설폰일아미노-피리딘-2-일 유도체 및 관련 화합물
DE102004021779A1 (de) * 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4682207B2 (ja) 2004-09-29 2011-05-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１ｂ−ｈｓｄ１阻害剤としてのインドゾロン誘導体
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
EP1866298A2 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
DE102005052127A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080109A1 (es) * 2006-02-17 2008-04-01 Wyeth Corp N-sulfonilacion selectiva de alcoholes sustituidos con 2-aminotrifluoralquilo
US7687666B2 (en) * 2006-02-17 2010-03-30 Wyeth Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
JP4891111B2 (ja) * 2007-02-16 2012-03-07 富士フイルム株式会社 ズームレンズ
DE602008000809D1 (de) 2007-03-23 2010-04-29 Icagen Inc Ionenkanal-Hemmer
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
JP2013531030A (ja) 2010-07-12 2013-08-01 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤としてのｎ−スルホニルベンズアミド
US8772343B2 (en) 2010-07-12 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2804877A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2013040520A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Taipei Medical University Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating heart failure of neuronal injury
GB201218084D0 (en) * 2012-10-09 2012-11-21 Univ Aston Novel compounds and methods for use in medicine
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016183266A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2017136403A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
BR112018067964B1 (pt) 2016-03-07 2024-01-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto
SG11201810834WA (en) 2016-06-10 2018-12-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
IL272941B2 (en) 2017-08-28 2023-03-01 Enanta Pharm Inc Antiviral agents for viral hepatitis b
US10723733B2 (en) 2017-12-06 2020-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10428070B2 (en) 2017-12-06 2019-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
BR112021005091A2 (pt) 2018-09-21 2021-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. heterociclos funcionalizados como agentes antivirais
CN113271946A (zh) 2018-11-21 2021-08-17 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
CN114716388B (zh) * 2021-11-04 2024-02-13 江苏冠军科技集团股份有限公司 一种磺胺-银化合物及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4537618A (en) * 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
EP0539329A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
IL105558A (en) 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9305295D0 (en) 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9310069D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB2278054A (en) 1993-05-18 1994-11-23 Zeneca Ltd Compounds for the treatment of urinary incontinence
GB9505082D0 (en) 1995-03-14 1995-05-03 Zeneca Ltd Medicament
US5806636A (en) 1995-08-16 1998-09-15 Northrop Grumman Corporation Brake rotors/drums and brake pads particulary adapted for motorized vehicles
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811932D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compunds

Also Published As

Publication number Publication date
PL342937A1 (en) 2001-07-16
ID26179A (id) 2000-12-07
US6667342B1 (en) 2003-12-23
WO1999047508A1 (en) 1999-09-23
BR9908764A (pt) 2000-11-14
IS5578A (is) 2000-07-28
DE69930926T2 (de) 2007-01-25
IL138516A0 (en) 2001-10-31
DE69930926D1 (de) 2006-05-24
NO20004624D0 (no) 2000-09-15
AU2740199A (en) 1999-10-11
JP2002506859A (ja) 2002-03-05
GB9805520D0 (en) 1998-05-13
KR20010041837A (ko) 2001-05-25
EP1064274A1 (en) 2001-01-03
ZA992017B (en) 1999-09-17
HUP0102556A3 (en) 2002-12-28
ATE323687T1 (de) 2006-05-15
AU744579B2 (en) 2002-02-28
HUP0102556A2 (hu) 2002-05-29
ES2262313T3 (es) 2006-11-16
CA2323783A1 (en) 1999-09-23
NO20004624L (no) 2000-10-30
GB9904716D0 (en) 1999-04-21
TR200002606T2 (tr) 2001-01-22
CN1293666A (zh) 2001-05-02
EP1064274B1 (en) 2006-04-19
EE200000545A (et) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13812000A3 (sk) Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
RU2242224C2 (ru) Применение соединений для повышения активности пируватдегидрогеназы
US6878712B1 (en) Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
KR100692232B1 (ko) 피루베이트 탈수소효소 활성을 증가시키는 치환된 ｎ-페닐2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 유도체
ES2273725T3 (es) Derivados de hidroxiacetamidobencenosulfonamida.
WO1999062873A1 (en) Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators
CZ20003370A3 (cs) Benzensulfonamidové deriváty a jejich použití jako léčiv
MXPA00008710A (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments