CN1013445B - 苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

苯并咪唑衍生物的制备方法

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Abstract

制备式(I)化合物及其适于药用的盐方法，其中
R5与R6相同或互异，各自为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基、或者R5及R6与所连接氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、N-C1-4烷基哌嗪基、或吗啉代基；及
R7与R8其中之一为卤素，另一为氢、卤素或C1-6烷基；其制法，制备所用中间物，含有此等化合物的药用组合物及其用作胃酸分泌抑制的用途。

Description

本发明涉及新颖取代的苯并咪唑衍生物制法及制备时所用的中间体，含有此等化合物的药用组合物及其治疗用途。
可抑制胃酸分泌的取代的苯并咪唑衍生物在本技术领域为已知，例如，GB1500043及GB1525958披露一系列2-吡啶基烷硫基-及2-吡啶基烷基亚磺酰基苯并咪唑，其中吡啶基任选出由烷基或卤素取代。另外，EP5129B，74341A及80602A披露多系列2-吡啶基烷基亚磺酰基-及2-吡啶基烷硫基苯并咪唑，其中吡啶基任选有1至3个取代基，选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基;GB2134523A还揭示其中吡啶基任选由1至3个基取代的此等化合物。相信此等化合物是由抑制胃肠H+-K+ATP酶而发挥其功效（Fellenius E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.and Wallmark B.，1981，Nature，290，159-61）。
此外，US4359465揭示某些2-吡啶基烷硫基-及2-吡啶基烷基亚磺酰基苯并咪唑的细胞保护作用及其用于防治胃肠道发炎疾病的用途。
本发明化合物为2-吡啶基烷基亚磺酰基-及2-吡啶基烷硫基苯并咪唑，其中2-吡啶基于4位任选有氨基取代，并且是由钾刺激的H+-K+ATP酶活性的抑制剂。
本发明是提供结构式（Ⅰ）化合物
式中，
R1至R4相同或互异，各自为氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、RCF2O、取代有3至5个氟原子的乙氧基或者R2与R3一起形成-O（CR2）mO-基;
R为氢或氟;
m为1或2;
n为0或1;
R5与R6相同或互异，各自为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R5及R6与所连接的氮原子一起形成氮环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、N-C1-4烷基哌嗪基，或吗啉代基;及
R7与R8中其一为卤素，另一为氢、卤素或C1-6烷基;以及其适于药用的盐;
合宜的是R1至R4皆为氢;较好是R1及R4为氢，R2与R3其中之一为氢，另一为卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷酰基;更好是R1及R4为氢、R2与R3其中之一为氢，另一为C1-6烷氧基、RCF2O或取代有3-5个氟原子的乙氧基;或者，R1及R4为氢，R2、R3一起形成-O（CR2）mO-的基;
合宜的取代有3-5个氟原子的乙氧基为2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基以及全氟乙氧基。较好是取代有3至5个氟原子的乙氧基为1，1，2，2-四氟乙氧基。
合宜的是-（CR2）mO-其中m为1时为亚甲二氧基（-OCH2O-）;较好为二氟亚甲二氧基（-OCF2O-）。合宜的是其中m为2、-O（CR2）mO-基为亚乙二氧基（-OCH2CH2O-）;较好为三氟亚乙二氧基（-OCHFCF2O-）。
合宜的是n为0，较好是n为1。
合宜的是R5及R6其中之一为氢，另一为C3-6环烷基。较好是R5与R6相同或互异，各自为氢或C1-6烷基。
合宜的是R5及R6与所连接的氮一起形成一个氮杂环丁基;较好是R5及R6与所连接的氮一起形成吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、N-C1-4烷基哌嗪基或哌啶子基。
合宜的是R7及R8皆为卤素。
较好的是R7及R8中之一为卤素，另一为氢或C1-6烷基。
C1-6烷基单独或作为另一基（如C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或C1-6、烷酰基）的一部分可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、正丁基、正戊基、异戊基或正己基;较好碳烷基为甲基或或乙基。
较好的是C1-6烷氧基为甲氧基或乙氧基。
较好的是C1-6烷氧羰基为甲氧羰基或乙氧羰基。
较好的是C1-6烷酰基为甲酰基或乙酰基。
C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基及环己基;较好的是C3-6环烷基为环戊基或环己基。
卤素为氟、氯、溴或碘;较好为氯或溴。
本发明较佳化合物包括：
（ⅰ）按结构式（Ⅰ）其中R5及R6皆为C1-6烷基的化合物，例如：
2-（5-氯-4-二甲基氨基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-4-二甲基氨基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H） -苯并咪唑，
2-（3-甲基-5-氯-4-二甲基氨基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-氯-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-二甲基氨基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（5-溴-4-二甲基氨基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑;
（ⅱ）按结构式（Ⅰ）其中R5与R6一起形成吗啉代基，吡咯烷基、哌嗪基、N-C1-4烷基哌嗪基或哌啶子基的化合物，例如：
2-（3-氯-4-吗啉代基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-吗啉代基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（5-氯-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-甲基-5-氯-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（5-氯-5-吡咯烷基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-4-吡咯烷基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-甲基-5-氯-4-吡咯烷基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-吡咯烷基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（5-溴-4-吡咯烷基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-甲基-5-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，
（ⅲ）按结构式（Ⅰ）其中苯并咪唑环上取代基为1，1，2，2-四氟乙氧基或二氟或二氟亚甲二氧基的化合物，例如：
2-（3-氯-5-甲基-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2，-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-4.5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-4.5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-吡啶烷基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-吡咯烷基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-4.5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-二甲基氨基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-二甲基氨基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-4.5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-甲基-5-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-甲基-5-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基） -4.5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑，
2-（5-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（3-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-4.5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，
2-（5-溴-4-哌啶子基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-4.5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，
（ⅳ）前述较佳化合物之对应硫醚，亦即其中n为0的按结构式（Ⅰ）的同类化合物。
n为0的式（Ⅰ）化合物可与合宜的有机及无机酸形成适于药用的酸加成盐，此方面对本技术领域人士是显而易见的;例如，可与如下各化合物反应而形成适于药用的盐：盐酸、硫酸、磺酸或膦酸;脂族、脂环族、芳族或杂环羧酸或磺酸;蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸等。
n为1的式（Ⅰ）化合物亦可形成适于药用的酸加成盐，但这些盐在水溶液中与n为0的式（Ⅰ）化合物形成的盐相比更为不稳定。
n为1的式（Ⅰ）化合物可与适当的碱反应而形成碱盐，此等盐例如包括钠、钾、锂、钙及镁盐，可由本技术领域熟知的方法制得：例如钠、钾或锂盐可经过与氢氧化钠、钾或锂于水质或非水质或非水质介质中反应而得; 钙盐可经过与氯化钙于水质或非水质介质中反应而得。
n为0的式（Ⅰ）化合物亦可形成碱盐，但与从n为1的式（Ⅰ）化合物制得者相比更为不稳定。
n为1的式（Ⅰ）化合物的S原子是一个不对称中心，所以是旋光性化合物;因此，有两种旋光异构物（对映体）存在。此外，按结构式（Ⅰ）其中R1至R8之中有一个或多个为支链的C3-6烷基（或是单独，或是另一基团的一部分）的情况可因存在有C3-6烷基而含有另外的不对称中心;此等化合物可以两种（或两种以上）旋光异构物形式存在。
纯的对映体、外消旋混合物（对映体各50%）及两者的不等混合物都包括在本发明范围内;此外，所有可能的非对映体形式（纯对映体及其混合物）亦包括在本发明范围内。
应指出，本发明所有化合物于室温和在溶液中，取代基R1与R4，以及R2与R3均作为等效的;因为在苯并咪唑核的互变异构作用引致两种可能形式间的平衡。
本发明的另一方面是提供结构式（Ⅰ）化合物或其适于药用的盐的制备方法，该方法包括：
（a）将结构式（Ⅱ）化合物
与结构式（Ⅲ）化合物进行反应
Figure 85108133_IMG12
式中R1至R8按式（Ⅰ）中所述定义，L1与L2其中之一为SH，另一为可由硫醇取代的离去基团;
（b）将结构式（Ⅳ）化合物
Figure 85108133_IMG13
式中R1至R4按结构式（Ⅰ）所述定义，与结构式（Ⅴ）化合物进行反应
Figure 85108133_IMG14
式中R5至R8按结构式（Ⅰ）所述定义，X为CO2H或CSX1，X1为卤素或C1-4烷氧基;
（C）将结构式（Ⅵ）化合物
Figure 85108133_IMG15
式中R1至R4按结构式（Ⅰ）所述定义，R9为氢或一种保护基，M为一种碱金属原子，与结构式（Ⅶ）化合物进行反应
Figure 85108133_IMG16
式中R5至R8按结构式（Ⅰ）所述定义，Z为离去基团，P为0或1;
（d）将结构式（Ⅷ）化合物
Figure 85108133_IMG17
式中R1至R4按结构式（Ⅰ）所述定义，R9为氢或保护基，Y为离去基团，与结构式（Ⅸ）化合物进行反应
Figure 85108133_IMG18
式中R5或R8按结构式（Ⅰ）所述定义，P为0或1，M1为一种碱金属原子或碱金属原子等效物;
并且，按需要可任选：
（ⅰ）氧化其中n为O的按结构式（Ⅰ）化合物而生成其中n为1的按结构式（Ⅰ）化合物;
（ⅱ）将如此形成的其中n为1的按结构式（Ⅰ）化合物还原成其中n为0的按结构式（Ⅰ）化合物;
（ⅲ）形成适于药用的盐。
可由硫醇取代的合宜的离去基团L1包括：卤素，如氯、溴或碘;芳基磺酰氧基，如甲苯磺酰氧基;烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基;烷基巯基，如甲基巯基;烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基。
合宜的离去基团L2同对L1所述内容，亦可为C1-4酰氧基，如乙酰氧基，或者是羟基。
合宜的碱金属原子例如包括锂、钠或钾。
合宜的离去基团Z例如包括卤素（较好为氯），以及例如由芳基或烷基磺酸进行酯化而活化的烃基。合宜的磺酸对本技术领域人士是显而易见的，如对甲苯磺酸或甲磺酸。
合宜的离去基团Y是与所连接的亚磺酰基一起形成反应活性亚磺酸衍生物的基团，例如包括C1-4烷氧基、二-C1-4烷基氨基、及C1-4烷基巯基。
与金属原子等效的合宜的M1基例如包括由卤原子（例如溴）取代的碱土金属原子（例如镁）。
合宜的保护基R9为本技术领域所熟知，例如于“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene 1981（wiley）中所述者。应当明了R9基在结构式（Ⅷ）与（Ⅸ）的化合物进行反应的条件下不得裂离。此基例如包括苄基或三苯甲基。
L1为SH的化合物（Ⅱ）与L2为离去基团的化合物（Ⅲ）的反应可于碱性条件下于惰性溶剂存在下，于环境温度至溶剂回流温度条件下进行。
合宜的溶剂包括低级烷醇，如甲醇或乙醇;低级烷醇与水的混合物;或醚如二甲氧基乙烷或四氢呋喃。
合宜的碱对本技术领域人士是显而易见的，例如包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或钾;碱金属烷醇盐，如叔丁醇钾;碱金属氢化物，如氢化钠或钾;或有机叔胺，如三乙胺。
较好是使反应于环境温度、乙醇为溶剂、于氢氧化钠溶液存在下进行。
应指出，对于本技术领域人士显而易见的是，在碱性条件下L2应当不是羟基或乙酰氧基，例如是卤素，较好为氯。
此外，反应可于中性条件下，于惰性溶剂存在下于溶剂的回流温度进行。合宜的溶剂包括前述各种。
另一方案，当L2为羟基或C1-4酰氧基（如乙酰氧基）时，该反应可于酸性条件下进行。合宜的酸性条件为本技术领域人士所熟知，例如于氢溴酸中回流，并任选于乙酸存在下回流。
L1为离去基团的化合物（Ⅱ）与L2为SH的化合物（Ⅲ）的反应可于碱性条件下进行，如对L1为SH的化合物（Ⅱ）与L2为离去基团的化合物（Ⅲ）的反应所述。
化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）的反应可于酸性条件下，于适宜溶剂中于环境温度至所用溶剂的回流温度进行。
合宜的是反应于极性溶剂中进行，如低级烷醇、二甲亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈;任选可存在有水。较好是反应于乙醇中进行。
合宜的是反应于强酸，如氢溴酸或盐酸存在下进行;较好是反应于盐酸存在下进行。
较好的是反应于溶剂的回流温度进行。
化合物（Ⅵ）与化合物（Ⅶ）的反应可于惰性溶剂中于环境温度或升温条件下进行，视M及Z基的性质而定。合宜的溶剂包括通常用于烯酸根离子与烷基化剂如苯或甲苯的反应的那些溶剂。较好是当M为锂及Z为氯时，反应于苯中在回流温度进行。
化合物（Ⅷ）与化合物（Ⅸ）的反应可于通常用于有机金属反应的条件下进行，并为本技术领域人士所熟知。
反应（a）至（c）的产物为其中n为0的结构式（Ⅰ）化合物。此等产物可以用氧化剂进行反应而氧化成n为1的化合物（Ⅰ）。合宜的氧化剂例如包括硝酸、过氧化氢、过酸、过酸酯、臭氧、四氧化二氮、亚磺酰苯、N-卤代琥珀酰胺、1-氯苯并三唑、次卤酸盐如次氯酸钠或次氯酸叔丁酯、二氮杂二环[2.2.2]辛烷-溴配合物、偏过碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸铵高铈、溴、氯、磺酰氯、较好的氧化剂为间氯过苯甲酸。
氧化反应是采用本技术领域已知的供氧化硫醇成为亚砜的条件下进行。合宜的是该反应是于一种惰性溶剂中，于由-70℃至所用溶剂沸点之间的温度进行。适用的溶剂包括芳族或卤代烃，例如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿;酯类，例如乙酸乙酯;醚类，例如二噁烷。进行该反应的较好条件是在二氯甲烷中、温度-50℃至+20℃之间。
所制得的式（Ⅰ）化合物可以是游离碱形式，或一种盐的形式，这取决于所选用的起始物质和反应条件。若得到的是其游离态化合物，则可用本技术领域熟知的标准方法转化成为一种盐，例如将该化合物溶解于适当溶剂中并加入要用的酸或碱;另一方式，若得到的是盐的形式，也可以用标准方法，例如采用适当的酸或碱处理将之转化成为该游离化合物。
可以制出外消旋混合物并可采用标准方法加以离析，例如从旋光性溶剂中再结晶，或采用高效液体亲和性色谱技术，如S.Allenmark，B.Bomgren，H.Baren和P-O    Lagerstrom于Analytical    Biochemistry，136，pp.293-7，1984中所述。
式（Ⅳ）的中间体以及式（Ⅱ）、（Ⅵ）、（Ⅷ）的苯并咪唑中间体是已知的，可按类似于本技术领域已知的方法来制备。例如，按式（Ⅱ）其中L是SH的化合物的制备可以将式（Ⅳ）的相应化合物于碱金属氢氧化物存在下与二硫化碳反应，或与黄原酸乙酯钾盐反应（Org.Syn.，30，56），或与硫光气反应。按式（Ⅱ）其中L1是一个离去基团如卤素的化合物的制备可以使用相应的按式（Ⅱ）其中L1是羟基的化合物并例如用磷酰三氯进行处理。按式（Ⅱ）其中L1是羟基的化合物的制备可以用光气处理式（Ⅳ）化合物。式（Ⅳ）化合物的制备可以采用EP127763A、DE2848531、CA，60，13352h，1964、Liebigs Ann.Chem.，730，pp.16-30，1969中所述的相似方法。
关于化合物（Ⅵ），可通过甲基化、氧化、然后使用例如碱金属氢氧 化物或醇盐将L1为SH的化合物（Ⅱ）脱去保护基而制得。
中间物（Ⅲ）、（Ⅴ）、（Ⅶ）及（Ⅸ）是新的，并构成本发明的又一个方面，可通过本技术领域已知方法的相似方法制得，如“The    Chemistry    of    Heterocyclic    Compounds-Pyridine    and    its    Derivatives”，Pts.2    and    3，E.Klingsberg    Ed.，Interscience    Publishers，1962.中所述。例如，
（ⅰ）L2为羟基及R5与R6不都是氢的化合物（Ⅲ）可由图1的反应路线制得。
图1
图1中，3-或5-卤代化合物（Ⅹ）为已知，或可通过标准方法制得。
（ⅱ）按式（Ⅲ）其中L2为羟基、R3及R6不都是氢、R7与R8其中之一为溴、另一为氢或C1-6烷基的化合物亦可通过图2的路线制得。
图2
R7＝R8＝氢
Figure 85108133_IMG20
将3-及5-溴中间物（ⅩⅧ）与（ⅩⅨ）分离，然后氧化成对应的N-氧化物，并例如使用乙酐进行重排，得所要的化合物（Ⅲ），其中R7与R8其中之一为溴、另一为氢。若起始物（ⅩⅤ）中R7及R8其中之一为C1-6烷基、另一为氢，则溴化反应主要得到单一产物，亦即3-溴-5-烷基化合物（ⅩⅧ，R8＝C1-6烷基）或3-烷基-5-溴化合物（ⅩⅨ，R7＝C1-6烷基）。这些产物可按前述氧化及重排反应，得到所要的按式（Ⅲ）其中R7及R8其中之一为溴、另一为C1-6烷基的化合物。
（ⅲ）按式（Ⅲ）其中L2为羟基、R5及R6不都是氢、R7为氯及R8为氢或C1-6烷基的化合物可通过图3所述反应路线制得。
图3
Figure 85108133_IMG22
（ⅵ）其中L2为羟基、R5及R6都是氢的化合物（Ⅲ）可按下述制得：例如使用阮内镍/肼还原化合物（Ⅻ），然后例如用乙酐重排所形成的4-氨基-N-氧化物中间物。
以卤化剂如亚磺酰氯，或O-酰化剂如对甲苯磺酰氯处理L2为OH的化合物（Ⅲ），分别得到其中L2为卤素或磺酰氧基的目的化合物（Ⅲ）。
L2为SH的化合物（Ⅲ）可通过由L2为离去基团例如氯的化合物（Ⅲ）与例如NaSH反应而制得。
化合物（Ⅴ）可从对应的化合物（Ⅲ）制得，例如，X为CSCl的化合物（Ⅴ）可通过L2为SH的化合物（Ⅲ）与硫光气反应而制得。
化合物（Ⅶ）可通过Roszniki    Chem.，35，475，1961所述的类似方法 制得。
本发明另一个方面是关于化合物（Ⅰ）及其适于药用的盐的治疗用途。化合物（Ⅰ）及其适于药用盐可抑制外因性及内因性刺激的胃酸分泌，可用于治疗哺乳动物尤其是人的胃肠道疾病;例如包括，胃及十二指肠溃疡及Zollinger-Ellison氏症候群。
此外，化合物（Ⅰ）可用于治疗其它需要细胞保护及/或抗分泌功效的疾病，例如用于胃炎、NSAID诱发的胃炎、胃溃疡、急性上肠道出血的患者;以及有慢性与酒精饮用过量病史的患者。
相信对哺乳动物给药后，n为0的化合物（Ⅰ）在转化成n为1的化合物（Ⅰ）后即展现其抗分泌及细胞保护活性。
还有，相信n为1的化合物（Ⅰ）为哺乳动物给药后，是在酸性条件下转化成为另一种化学反应活性物质后方才发挥其抗分泌活性。这样由化合物（Ⅰ）产生的活性物质也是属于本发明范围。
治疗用途中，本发明化合物通常是制成标准药用组合物来给药;因此，本发明的另一个方面是提供包含化合物（Ⅰ）或其适于药用的盐与适于药用的载体的药用组合物。
具活性的化合物（Ⅰ）及其适于药用的盐准备采用口服给药时，可配制成液体剂型如糖浆、悬浮液或乳液，片剂，胶囊及锭剂。
液体配制剂通常包含该化合物或其适于药用的盐于如下合宜液体载体中的悬浮液或溶液：例如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇、油，或含悬浮剂、防腐剂、香味剂或着色剂的水。
片剂形式的组合物可使用任何常规用于制备固体配制剂的合宜药用载体来制备。此等载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖及纤维素。
胶囊形式的组合物可采用常规的制胶囊程序制得;例如，含活性成分的丸粒可采用标准载体制得，然后填入硬明胶胶囊内;另一方式，分 散液或悬浮液可采用任何适宜药用的载体制得，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油，然后，将分散液或悬浮液填入软明胶胶囊内。
n为1的化合物（Ⅰ）在酸性介质中会分解，因而含有此等化合物的片剂及胶囊较好是提供有一层肠溶衣以保护化合物不在胃中降解，或使用本质上抗酸的胶囊。另一方式，肠溶衣可在丸粒填充入硬明胶胶囊之前施加给含活性成分的丸粒。合宜肠溶衣材料为制药专业所熟知，如虫胶或形成阴离子膜的聚合物，如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等;可任选含有增塑剂。
典型的非经肠道用组合物是于如下无菌含水载体或适于非经肠使用的油的溶液或悬浮液中包含该化合物或其适于药用的盐：例如可用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油、芝麻油。另一方式，溶液可以冻干，并且恰在给药之前以合宜溶剂重新调配。
典型栓剂配制剂包含以此方式给药时呈活性的化合物（Ⅰ）或其适于药用的盐，以及粘合剂和/或润滑剂如聚合的二醇、明胶或可可脂或其它低熔点植物性或合成蜡或脂肪。较佳组合物是采用单位剂量形式的组合物，如片剂或胶囊。
口服之每剂量单位较好含有1-250mg（供非经肠道给药较好含有0.1-25mg）化合物（Ⅰ）或其适于药用的盐（以游离态酸计算）。
本发明还提供抑制胃酸分泌的方法，包含对有需要的哺乳动物给以有效量化合物（Ⅰ）或其适于药用的盐。
本发明适于药用的化合物通常给予病人以治疗胃肠疾病及其它因胃酸所引起或恶化之症状。成人每日剂量例如口服剂量为1-500mg，较好1-250mg;或静脉、皮下或肌肉注射剂量为0.1-100mg化合物（Ⅰ）或其适于药用的盐（以游剂态碱计算），每日用药1至4次。合宜的是该化合物需要连续给药一段时期如一星期或一星期以上。
此外，本发明化合物可与其它活性成分同时给药，例如解酸剂（如 碳酸镁或氢氧化镁及氢氧化铝）、非类固醇消炎药（如消炎痛、阿斯匹林或甲氧萘丙酸）、类固醇或亚硝酸盐消除剂（如抗坏血酸或氨基磺酸），或其它胃溃肠治疗用药（如pirenzipine）、前列腺素药物（如16，16-二甲基PGE2），或组胺H2-拮抗剂（如甲腈咪胺）。
由以下实例阐明本发明，所记温度为摄氏度数。
实例1A
5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物之制备
向5-溴-2-甲基吡啶（71.35g，0.41M）于二氯甲烷（350ml）中的溶液以2.5小时时间加入间氯过苯甲酸（78.83g，0.46M）于二氯甲烷（1100ml）中的溶液。反应混合物于室温搅拌20小时，冷却（冰/盐浴）并吹泡通入无水氨气历时1小时，此时生成白色沉淀，并使溶液温度不升至超过15°。令反应混合物温热至室温，过滤并用二氯甲烷洗涤;合并滤液及洗涤液，以Na2SO3（5%）溶液（2×200ml）、水（2×150ml）洗涤，干燥（相分离纸），真空蒸发至干，得灰白色固体物。自乙酸乙酯中再结晶，得5-溴-2-甲基吡啶-2-氧化物，呈白色晶体，65.66g，84%，熔点116-118°。
实例1B
5-溴-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物之制备
将产物1（A）（59.89g，0.32M）以小份用45分钟时间加入到硝化混酸[含浓硫酸（100ml）及浓硝酸（100ml）]内，反应混合物在搅拌中于60℃加热20小时，冷却并在搅拌中倾至冰上，使其温度不升至10°以上。然后加入氢氧化钠溶液（10N）得pH12之终体积1700ml（NaOH添加期间，温度不得升至超过25°）的混合物。
然后，溶液以乙酸乙酯（4×1000ml）萃取，萃取液合并，干燥并真空蒸发得悬浮液（400ml）。悬浮液加热，过滤及冷却得标题化合物晶体（黄色针状）65.00g，熔点137-8°。
实例1C
5-溴-4-氨基-2-甲基吡啶-N-氧化物之制备
向实例1（B）的产物（5.00G，0.02M）于乙醇（100ml）的悬浮液中于氮气氛中加入阮内镍，然后加入水合肼（1.6ml，0.03M）于乙醇（10ml）中溶液。反应混合物于氮气氛中搅拌2.5小时，加入又一份水合肼（0.8ml，0.015M）于乙醇（5ml）中溶液，混合物于室温搅拌21小时。混合物经过滤，以乙醇洗涤，合并滤液蒸发至干得褐色油状物;使用氯仿∶甲醇（30∶1）作洗脱剂的柱式色谱分离，得标题化合物0.96g，25%，熔点212-215°（分解）。
实例1D
5-溴-4-氨基-2-羟甲基吡啶之制备
将实例1（C）的产物（0.83g，0.0041M）于乙酐（25ml）中回流加热2小时。混合物蒸发至干，溶于2N    HCl（10ml）中，于水蒸汽浴上加热1小时。溶液冷却，用氯仿萃取，水层用氢氧化钠溶液（冰浴）碱化至pH11.5，用乙酸乙酯萃取（5×50ml）。合并的萃取液蒸发至干，得标题化合物0.56g，灰白色玻璃体。
实例1E
5-溴-4-氨基-2-氯甲基吡啶之制备
5-溴-4-氨基-2-羟甲基吡啶（0.60g，0.003M）于氯仿（15ml）中溶液冷却至-10°，用20分钟时间滴加亚磺酰二氯（0.64ml，1.05g，0.0089M）于氯仿（5ml）中溶液，并使反应混合物温度不升至高于-10°。反应混合物于-10°搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌21小时（若于此阶段反应未完全，则可再加入一份亚磺酰二氯（于-10°），视需要继续回流）。
过量亚磺酰二氯通过滴加甲醇而破坏，混合物真空蒸发至干，得标题化合物，呈褐色玻璃体，0.76g。
实例1F
2-（4-氨基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
将实例1E产物（0.73g，0.0028M）及5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑（0.51g，0.0028M）溶于乙醇（30ml）并加入5N氢氧化钠溶液（1.2ml）。反应混合物于室温搅拌22小时，然后真空蒸发至干。残渣溶于水中（30ml），然后用浓NaOH溶液碱化至pH14。溶液用氯仿萃取（3×100ml），有机物层干燥，然后真空蒸发至干，得2-（4-氨基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，0.66g，熔点183-4°。
实例2
2-（4-氨基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
2-（4-氨基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（0.58g，0.0016M）溶解于二氯甲烷（160ml）中，冷却至-40°。将间氯过苯甲酸（0.33g，0.0019M）于二氯甲烷（10ml）中溶液用20分钟时间滴加，温度保持于-30至-40°。溶液于-30°搅拌1小时，然后储存于-20°过夜，或至反应完全为止。然后用氨气鼓泡通过5°的溶液，令混合液温热至室温，然后过滤。滤液及洗涤液用10%Na    CO（10ml）洗涤并干燥。水层以二氯甲烷反萃取（3×100ml），又得到一些有机物层，经干燥并与第一次萃取所得的层合并。合并的有机物层蒸发得褐色固体物，经过在脱色炭存在下于乙酸乙酯/甲醇中加热进行纯化，然后从甲醇中再结晶，得2-（4-氨基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，0.21g，熔点130-132°。
实例3A
4-氨基-3-氯-2-甲基吡啶之制备
预先冷凝的氯（约20ml）蒸发后送入在装置有干冷阱的烧瓶中的4- 氨基-2-甲基吡啶（44g）于硫酸（1升，50%v/v）的搅拌冰冷溶液中。再搅拌2小时后，将溶液碱化（NaOH），用乙醚萃取。萃取液经干燥（K2CO3）用炭处理，并浓缩成小体积。加入石油醚（40/60）得固体物，从氯仿/石油醚（60/80）中再结晶得4-氨基-3-氯-2-甲基吡啶37.2g，熔点116-18°。
实例3B
3，4-二氯-2-甲基吡啶之制备
亚硝酸钠（36g）分为数份加入冷却至0-5°的4-氨基-3-氯-2-甲基吡啶（24.85g）于浓盐酸（750ml）中的搅拌溶液中。于0-5°经1小时后再于室温2小时反应后，将混合物碱化（NaOH）;令温度升至约50°并用乙醚萃取。干燥（K2CO3）后，萃取液蒸发至干，得3，4-二氯-2-甲基吡啶（26.5g），为低熔点固体物。
实例3C
3，4-二氯-2-羟甲基吡啶之制备
将间氯过苯甲酸（32.63g）于二氯甲烷（40ml）中溶液滴加入保持于20-25°的3，4-二氯-2-甲基吡啶（25.53g）于二氯甲烷（100ml）的溶液中。于室温静置16小时后，溶液用1N NaOH洗涤，干燥（K2CO3）并过滤，得灰黄色溶液。将三氟乙酐（30ml）滴加入保持于15-20°的此溶液中。于室温静置2天后，加入甲醇（100ml），减压蒸发该溶液。残渣以碳酸钠水溶液处理并萃取入二氯甲烷中。干燥（K2CO3）及除去溶剂后，残渣从石油醚（60/80）中再结晶，得3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，15.76g，熔点66-8°。
实例3D
4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶之制备
将吗啉（7.34ml）及3，4-二氯-2-羟甲基吡啶（3.0g）于180°于反应弹内一起加热4小时。冷却后，混合物溶于乙醇并减压蒸发以去除过量 胺。残渣溶于水并以氯仿萃取。干燥（K2CO3）及除去溶剂后，残渣色谱分离硅胶，CHCl3），得油状物，从石油醚（60/80）中结晶，得4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶，3.24g，熔点80-2°。
实例3E
4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
将亚磺酰二氯（3ml）于氯仿（25ml）中溶液滴加入于冰/盐浴中冷却的4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶（3.09g）于氯仿（25ml）中的溶液中。添加后除去冰浴，混合物再搅拌1.5小时，浓缩减小溶液体积，加入乙醚而得4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，3.77g，熔点200-2°
实例3F
2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
将5N氢氧化钠（5.68ml）滴加入4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐（3.66g）及5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑（2.33g）的搅拌溶液中。静置过夜后，溶液减压蒸发，残渣用水研制;所得固体物从乙醇中再结晶得2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，4.38g，熔点124-25°。
实例4
2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
将间氯过苯甲酸（1.61g）于二氯甲烷（75ml）中的溶液滴加入冷却至-35°的2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（3.35g）于二氯甲烷（150ml）的搅拌溶液中。1小时后，将氨气通过溶液，历时5分钟，滤除沉淀物。溶液减压蒸发，残渣色谱分离（硅胶，2%CHCl3/CH3OH-NH3），得油状物，从乙醇中结晶得2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（2.6g）。
C18H19ClN4O3S
测得值    C    53.39，H    4.79，N    13.62，S    7.75，Cl    8.84
理论值    C    53.13，H    4.71，N    13.77，S    7.88，Cl    8.71
实例5A
4-氨基-3-氯-2，5-二甲基吡啶之制备
按实例3A方式，用4-氨基-2，5-二甲基吡啶（35g）代替4-氨基-2-甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-氨基-3-氯-2，5-二甲基吡啶，26g，熔点82-3°。
实例5B
3，4-二氯-2，5-二甲基吡啶之制备
按实例3B方式，用4-氨基-3-氯-2，5-二甲基吡啶（26g）代替4-氨基-3-氯-2-甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得3，4-二氯-2，5-二甲基吡啶，26.8g，为油状物。
实例5C
3，4-二氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
按实例3C的方式，用3，4-二氯-2，5-二甲基吡啶（26.8g）代替3，4-二氯-2-甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得3，4-二氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，22.5g，熔点77-8°，得自乙醚/石油醚（40/60）。
实例5D
4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
按实例3D的方式，以3，4-二氯-5-甲基-2-羟基甲吡啶（4g）代替3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，4.49g，熔点54-5°，得自石油醚（60/80）。
实例5E
4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例3E的方式，以4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（4.0g）代替4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，4.9g，熔点176-9°。
实例5F
2-（4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例3F的方式，以4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐（4.0g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，3.96g，熔点1162-4°，得自乙腈。
实例6
2-（4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例4的方式，以2-（4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，经色谱分离（氧化铝，CHCl/CH    OH    0-1%），得2-（4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，1.09g，熔点147-48°，得自乙腈。
C19H21ClN4O3S
测得值    C    54.25，H    5.08，N    13.25，S    7.6，Cl    8.68
理论值    C    54.22，H    5.03，N    13.31，S    7.62，Cl    8.42
实例7A
4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
按实例5D的方式，以哌啶代替吗啉，得4-哌啶子基-3-氯-5-甲基 -2-羟甲基吡啶（80%），为油状物。
实例7B
4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例5E的方式，以4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（2.9g）代替4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，3.5g，熔点178-0°。
实例7C
2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例5F的方式，以4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐（3g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，3.1g，熔点154-46°，得自乙腈。
实例8
2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例6的方式，以2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（2.3g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（2.3g），并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，0.78g，熔点151-52°，得自乙腈。
C20H23ClN4O2S
测得值    C    57.17，H    5.47，N    13.33，S    7.6，Cl    8.54
理论值    C    57.34，H    5.53，N    13.37，S    7.65，Cl    8.46
实例9A
4-哌啶子基-3-氯-2-羟甲基吡啶之制备
按实例3D的方式，以哌啶（7.17g）代替吗啉，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-3-氯-2-羟甲基吡啶，2.7g，熔点68-70°，得自石油醚（40/60）。
实例9B
4-哌啶子基-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例3E的方式以4-哌啶子基-3-氯-2-羟甲基吡啶（3.43g）代替4-哌啶子基-3-氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，4.02g，熔点192-4°。
实例9C
2-（4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例3F的方式，以4-哌啶子基-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐（3.87g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，4.53g，熔点145-7°。
实例10
2-（4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例4的方式，以2-（4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（4.12g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，1.51g。
C19H21ClN4O2S
测得值    C    56.72，H    5.28，N    13.80，S    7.79，Cl    8.67
理论值    C    56.36，H    5.23，N    13.84，S    7.92，Cl    8.76
实例11A
4-吡咯烷基-3-氯-2-羟甲基吡啶之制备
按实例3D的方式，以吡咯烷（5.99g）取代吗啉，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-吡咯烷基-3-氯-2-羟甲基吡啶，3.0g，熔点85-6°。
实例11B
4-吡咯烷基-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例3E的方式，以4-吡咯烷基-3-氯-2-羟甲基吡啶（2.96g）代替4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-吡咯烷基-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，3.68g，怂点184-5°。
实例11C
2-（4-吡咯烷基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例3F的方式，以4-吡咯烷基-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐（3.68g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-吡咯烷基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-（1H）-苯并咪唑，4.14g，熔点131-3°。
实例12
2-（4-吡咯烷基-3-氯-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例4的方式，以2-（4-吡咯烷基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（4.11g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-吡咯烷基-3-氯-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，1.92g。
测得值    C    54.98，H    4.90，N    14.15，S    8.28，C    19.25
理论值    C    55.31，H    4.90，N    14.33，S    8.20，C    19.07
实例13A
4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
按实例5D的方式，以吡咯烷取代吗啉，得4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（50%），为油状物。
实例13B
4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基盐酸盐之制备
按实例5E的方式，以4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（2.1g）代替4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，2.38g，熔点180-182°。
实例13C
2-（4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例5F的方式，以4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐（2.2g）代替4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，3.01g，熔点152-158°，得自乙腈。
实例14
2-（吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例6的方式，以2-（4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（2.3g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率 的其他试剂，得2-（4-吡咯烷基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，1.74g，熔点145-146°，得自乙腈。
C19H21ClN4O2S
测得值    C    56.51，H    5.31，N    13.97，S    7.91，Cl    8.92
理论值    C    56.36，H    5.23，N    13.84，S    7.92，Cl    8.76
实例15A
4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
将3，4-二氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（4g）溶于33%二甲胺于乙醇（17ml）中溶液，置于密封容器内，加热至200℃，历时4小时。冷却后，将反应混合物真空蒸发，残渣溶于水（15ml），用乙醚萃取，经干燥（K2CO3），过滤并汽提，得4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，4.08g，为油状物。
实例15B
4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例5E的方式，以4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（3.5g）代替4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，4.0g，熔点162-163°。
实例15C
2-（4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例5F的方式，以4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐（3.9g）代替4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，4.2g，熔点109-110°，得自乙腈。
实例16
2-（4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例6的方式，以2-（4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（1.6g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-二甲基氨基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，0.94g，熔点147-149°。
C17H19ClN4O2S
测得值    C    53.69，H    5.02，N    14.70，Cl    9.37    S    8.43
理论值    C    53.98，H    5.05，N    14.79，Cl    9.36，S    8.46
实例17A
4-哌啶子基-2-甲基吡啶之制备
哌啶（31.7ml）与4-氯-2-甲基吡啶（13.65g）一起于170°反应弹内加热4.5小时。冷却后，混合物溶于水中并用乙醚萃取，干燥（K2CO3）并汽提后，残渣蒸馏得4-哌啶子基-2-甲基吡啶，15.45g，沸点105-10°（0.1mm）。
实例17B
4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶及4-哌啶子基-3-溴-2-甲基吡啶之制备
将溴（9.3ml）于二甲基甲酰胺（50ml）中的溶液滴加至于25-30°的4-哌啶子基-2-甲基吡啶（15g）、碳酸钾（23.5g）于二甲基甲酰胺（50ml）的搅拌混合物中。3.5小时后，将混合物汽提，残渣溶于水。用40%NaOH水溶液调整至pH13，用乙醚萃取。干燥（K2CO3）并汽提后，残渣色谱分离（硅胶，正己烷∶乙醚），得4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶11.18g，为油状物;及4-哌啶子基-3-溴-2-甲基吡啶，3.5g，为油状物。
实例17C
4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物之制备
将间氯过苯甲酸（7.3g）于二氯甲烷（100ml）中溶液滴加入4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶的搅拌溶液中。16小时后，溶液以10%碳酸钠水溶液洗涤，干燥（K2CO3）并汽提。残渣色谱分离（硅胶，氯仿∶甲醇），得4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物，6.79g，熔点115-6°，得自乙醚。
实例17D
4-哌啶子基-5-溴-2-羟甲基吡啶之制备
将4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物（4.66g）及乙酐（25ml）于100°加热1.25小时。溶液经汽提，以甲苯（30ml）处理，再度汽提。加入2N盐酸（35ml），混合物于100℃加热2小时。冷却后，用40%NaOH水溶液加至pH13，溶液用乙醚萃取。干燥（K2CO3）及汽提后，残渣经色谱分离（硅胶、氯仿∶甲醇），得4-哌啶子基-5-溴-2-羟甲基吡啶，2.38g，熔点118-9°，得自乙醚。
实例17E
4-哌啶子基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例3E的方式，以4-哌啶子基-5-溴-2-羟甲基吡啶（3.0g）代替4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐1，3.47g，用乙醚研制，熔点155-7°。
实例17F
2-（4-哌啶子基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备。
按实例3F的方式，以4-哌啶子基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐（3.44g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔 比率的其他试剂，在色谱分离（硅胶，氯仿∶甲醇）后，得2-（4-哌啶子基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，4.39g，为油状物。
实例18
2-（4-哌啶子基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例4的方式，以2-（4-哌啶子基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（3.83g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，在色谱分离（硅胶，氯仿∶甲醇-氨）后，得2-（4-哌啶子基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，3.15g，熔点114-8℃，得自乙醚。
C19H21BrN4O2S
测得值    C    50.48，H    4.78，N    12.30，S    7.13，Br    17.44
理论值    C    50.78，H    4.71，N    12.47，S    7.14，Br    17.78
实例19A
4-哌啶子基-3-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物之制备
按实例17C的方式，以4-哌啶子基-3-溴-2-甲基吡啶（3.46g）代替4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-3-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物，2.5g，熔点98-100°，得自石油醚（60/80）。
实例19B
4-哌啶子基-3-溴-2-羟甲基吡啶之制备
按实例17D的方式，以4-哌啶子基-3-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物（2.42g）代替4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-3-溴-2-羟甲基吡啶，1.19g，熔 点51-3°，得自石油醚（40/60）。
实例19C
4-哌啶子基-3-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例3E的方式，以4-哌啶子基-3-溴-2-羟甲基吡啶（0.96g）代替4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-3-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐，1.08g，熔点182-4°（乙醚研制）。
实例19D
2-（4-哌啶子基-3-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例3F的方式，以4-哌啶子基-3-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐（1.07g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-3-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，1.34g，为油状物。
实例20
2-（4-哌啶子基-3-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例4的方式，以2-（4-哌啶子基-3-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（1.34g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，在色谱分离（硅胶∶2%甲醇∶氯仿）后，得2-（4-哌啶子基-3-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，0.62g，得自乙醚。
C19H21BrN4O2S·H2O
测得值    C    48.53，H    4.58，N    11.75，S    6.80，Br    17.02
理论值    C    48.82，H    4.96，N    11.99，S    6.86，Br    17.10
实例21A
5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物之制备
将间氯过苯甲酸（71.42g）于二氯甲烷（1升）中溶液用1小时滴加入5-溴-2，3-二甲基吡啶（70.0g）的搅拌溶液中。23小时后，溶液冷却至15°，鼓泡通过氨气，得白色沉淀物，经滤出。滤液以5%亚硫酸钠水溶液洗涤、干燥汽提得5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物，61.78g，熔点80-2°，得自乙酸乙酯。
实例21B
5-溴-4-氯-2.3-二甲基吡啶之制备
将5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物（30.31g）于30-40°分为数份加入磷酰三氯（41.3ml）中。混合物加热至50°，放热反应将温度升高至回流状态。30分钟后，将溶液冷却并倾倒至冰上，得白色固体物，滤出固体物并抛弃。滤液用乙醚萃取，然后以40%氢氧化钠水溶液处理至pH7，再度用乙醚萃取，后一萃取液经干燥（MgSO4）并汽提，得5-溴-4-氯-2，3-二甲基吡啶，12.0g，为低熔点固体物。
实例21C
4-哌啶子基-5-溴-2，3-二甲基吡啶之制备
按实例3D的方式，以5-溴-4-氯-2，3-二甲基吡啶（8.0g）代替3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，在色谱分离（硅胶，氯仿）后，得4-哌啶子基-5-溴-2，3-二甲基吡啶，7.88g，为油状物。
实例21D
4-哌啶子基-5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物之制备
按实例17C的方式，以4-哌啶子基-5-溴-2，3-二甲基吡啶（8.3g）代替4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物，5.31g，熔点103-5°，得自乙醚。
实例21E
4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
按实例17D的方式，以4-哌啶子基-5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物（4.71g）代替4-哌啶子基-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物，并用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-羟甲基吡啶，2.34g，熔点80-1°，得自石油醚（60/80）。
实例21F
4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例3E的方式，以4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-羟甲基吡啶（2.25g）代替4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，2.68g，熔点177-9°（用乙醚研制）。
实例21G
2-（4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例3F的方式，以4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐（2.65g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，2.97g，熔点90-2°，得自异丙醇/水。
实例22A
2-（4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例4的方式，以2-（4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑1（2.9g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5- 甲氧基-（1H）-苯并咪唑，1.83g，熔点157-9°（分解），得自乙腈。
C20H23BrN4O2S
测得值    C    51.81，H    5.01，N    11.95，S    6.85，Br    17.18
理论值    C    51.84，H    5.00，N    12.09，S    6.92，Br    17.24
实例23A
2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑之制备
将5N氢氧化钠（2ml）于室温加入4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐（1.6g）及5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-2-巯基苯并咪唑（1.5g）于乙醇的搅拌悬浮液中。静置过夜后加入额外量氢氧化钠（1ml），再经1小时后，混合物减压蒸发。残渣色谱分离（硅胶，氯仿/甲醇2%）并从乙腈中结晶，得2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑，1.66g，熔点170-71°。
实例23B
2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑之制备
将间氯过苯甲酸（合计0.75g）于二氯甲烷（40ml）中溶液于-40至-50°以2.5小时时间加入2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑（1.5g）于二氯甲烷（30ml）的溶液中。再经0.5小时后，用氨通经溶液，滤出沉淀物，以二氯甲烷彻底洗涤。滤液减压蒸发得油状物，以乙腈处理，得2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑，0.77g，熔点155-56°（分解）。
C21H21ClF4N4OS
测得值    C    49.70，H    4.12，N    10.93，S    6.63
理论值    C    49.95，H    4.19，N    11.10，S    6.35
实例24A
2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例23A的方式，以4-5-二氟亚甲二氧基-2-巯基苯并咪唑（1.5g）代替5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-2-巯基苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，2，12g，熔点198-99°，得自乙腈。
实例24B
2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例23B的方式，以2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑（2g）代替2-（4-哌定子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-哌啶子基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲亚磺酰基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯并咪唑，1.05g，熔点169-70°（分解），得自乙腈。
实例25A
4-氯-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物之制备
将5-溴-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物（30.0g）于二氯甲烷（250ml）中的溶液于10°冷却，用15分钟时间加入磷酰氯（35.5ml）于二氯甲烷（200ml）中的溶液。混合物回流加热5小时，令之冷却至室温，静置16小时。倾至冰（300ml）上并搅拌15分钟后，混合物使用浓氢氧化钠水溶液碱化至pH10。分离有机物相，水相再用氯仿（2×100ml）萃取。合并有机物相经干燥（K2CO3）并汽提后得固体物，以石油醚（40/60）研制、过滤、洗涤及干燥，得4-氯-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物，24.08g，熔 点121-4℃。
实例25B
4-氯-5-溴-2-羟甲基吡啶之制备
将4-氯-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物（23.9g）于二氯甲烷（250ml）之溶液冷却至10°，以20分钟时间加入三氟乙酐（25ml）。令混合物温热至室温，静置7天。冷却至10°后，加入甲醇（100ml），汽提溶液。残渣以水（150ml）处理，以饱和碳酸钠水溶液碱化至pH10，以乙酸乙酯萃取（2×150ml）。合并萃取液经干燥（MgSO4），汽提并以醚研制得4-氯-5-溴-2-羟甲基吡啶，16.58g，熔点109-10°。
实例25C
4-二甲基氨基-5-溴-2-羟甲基吡啶之制备
按实例3D的方式，以33%w/w二甲胺于乙醇（15ml）中溶液代替吗啉及以4-氯-5-溴-2-羟甲基吡啶（5g）代替3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，在色谱分离（氧化硅，氯仿∶甲醇，98∶2）后，得4-二甲基氨基-5-溴-2-羟甲基吡啶，3.62g，为油状物。
实例25D
4-二甲基氨基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例3E的方式，以4-二甲基氨基-5-溴-2-羟甲基吡啶（3.42g）代替4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-二甲基氨基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐，4.11g，熔点184-5°（分解）。
实例25E
2-（4-二甲基氨基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例3F的方式，以4-二甲基氨基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐（3.96g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔 比率的其他试剂，在色谱分离后得2-（4-二甲基氨基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，5.23g，为泡沫体。
实例25F
2-（4-二甲基氨基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备。
按实例4的方式，以2-（4-二甲基氨基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（5.02g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-二甲基氨基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，3.8g。
C16H17BrN4O2S
测得值    C    47.18，H    4.14，N    13.60，S    7.81，Br    19.34
理论值    C    46.95，H    4.19，N    13.69，S    7.83，Br    19.52
实例26A
4-吡咯烷基-5-溴-2-羟甲基吡啶之制备
按实例3D的方式，以吡咯烷（7.4ml）代替吗啉及以4-氯-5-溴-2-羟甲基吡啶（4g）代替3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-吡咯烷基-5-溴-2-羟甲基吡啶，2.28g，熔点108-10℃，得自乙醚。
实例26B
4-吡咯烷基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐之制备
按实例3E的方式，以4-吡咯烷基-5-溴-2-羟甲基吡啶（2.17g）代替4-吗啉代-3-氯-2-羟甲基吡啶，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得4-吡咯烷基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐，2.6g，熔点197-200°（分解）。
实例26C
2-（4-吡啶烷基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例3F的方式，以4-吡咯烷基-5-溴-2-氯甲基吡啶盐酸盐（2.48g）代替4-吗啉代-3-氯-2-氯甲基吡啶盐酸盐，并使用相当摩尔比率比率的其他试剂，得2-（4-吡咯烷基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，3.37g，为油状物。
实例26D
2-（4-吡咯烷基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑之制备
按实例4的方式，以2-（4-吡咯烷基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑（3.23g）代替2-（4-吗啉代-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，并使用相当摩尔比率的其他试剂，得2-（4-吡咯烷基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺酰基）-5-甲氧基-（1H）-苯并咪唑，2.6g，熔点（分解，约在144°）。
实例A
口服用片剂制备，将
mg/片
结构式（Ⅰ）化合物    100
甘露醇    153
淀粉    33
crospovidone    12
微晶纤维素    30
硬脂酸镁    2
330mg
组合并制成9mm片剂。若活性成分是n＝1的结构式（Ⅰ）化合物，则在此片剂上提供肠溶衣。
实例B
口服用丸粒配制剂可采用标准技术将下列成分调制成丸粒
%W∶W
结构式（Ⅰ）化合物    80
微晶纤维素    10
羧甲基纤维素钠    2
乳糖    8
若活性成分为n＝1的结构式（Ⅰ）化合物，则丸粒在填充入硬明胶胶囊之前先加上肠溶衣。
实例C
非经肠给药用的注射剂制备，将如下各成分组合
%W∶W
实例1化合物    1-5
聚丙二醇    40
乙醇    10
注射用水，EP    加至100
然后溶液经灭菌，封入2ml及5ml安瓿或小瓶内。
实例D
非经肠给药用的再调配式冻干剂，是由下列各成分制得：
%W∶W
结构式（Ⅰ）化合物的盐    1-5
甘露醇    15
NaCl    足量以使调制后的
溶液具等渗性
水    加至100
该溶液通过无菌过滤灭菌，将每份5ml注入15ml小瓶，将溶液冻干， 冻干剂可以用10ml H2O再调配后使用。
生物学资料
A、K+刺激ATP酶活性
单一高浓度（1mM）结构式（Ⅰ）化合物对H+-K+ATP酶的效应是于pH6.1及pH7.4测定。较佳的结构式（Ⅰ）化合物亦在一定浓度范围试验，以测定于pH6.1及7.4的IC50值。
（ⅰ）冻干胃囊之制备（H+-K+-ATP酶）
H+-K+-ATP酶是从猪的底粘膜（fundic mucosa）的冻干胃囊按Saccomani et.al.（Biochcm and Biophys.Acta.，465，311，1977）的方法制得。
（ⅱ）K+刺激ATP酶活性
结构式（Ⅰ）化合物与得自（ⅰ）的H+-K+-ATP酶制剂30μg蛋白质/ml于10mM Pipes/Tris缓冲液（pH6.1及pH7.4）中预培育。
于37°经30分钟后，预培育物用检定用缓冲液稀释5倍，开始ATP酶反应。检定的条件为100mM Pipes/Tris，2mM MgCl2，10mM KCl，5μg/ml黑蓖麻毒（nigericin），2mM Na2ATP，pH7.0。于37°培育15分钟后，通过Yoda & Hokin（Biophys.Res.Com.40.880，1970）方法测定释出的无机磷酸盐。黑蓖麻毒溶于甲醇，终浓度0.5%，不影响酶活性。
相等浓度结构式（Ⅰ）化合物（如上述于pH7.4用H+-K+-ATP酶制剂预培育）对于100 nmole无机磷酸盐回收的影响亦进行了测定。
化合物（Ⅰ）最初溶于二甲亚砜、聚乙二醇（400型）或Pipes/Tris缓冲液内，此等溶剂在所用浓度范围都对K+-ATP酶活性无影响。
所有资料是指用检定缓冲液稀释前存在于预培育物中的化合物浓度。
（ⅲ）结果
实例2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，23，24，25及26的化合物在pH6.1及7.4都可以抑制如上制剂中钾刺激的ATP酶活性。
B.氨基比林（AP）在完整胃腺内的积聚
测定单一浓度（100μM）的化合物（Ⅰ）对家兔完整胃腺内二丁酰基cAMP刺激AP代谢的影响。较佳的化合物（Ⅰ）亦以一定浓度范围进行试验，以测定IC50值。
（1）完整胃腺之制备
完整胃腺是从新西兰白兔按Berghindh等人（Acta.Physio.Scand.96，150，1976，）的方法制得。将胃粘膜刮屑于37℃以胶原酶（Collagenase）（100    U，1型，Sigma公司）消化45-60分钟，粗过滤及沉降而收集胃腺。
（ⅱ）AP积聚
受试化合物与腺及300μM二丁酰基cAMP于37℃培育30分钟。培育介质含有132.5mM NaCl，5.4mM KCl，1.0mM NaH2PO4，5.0mM Na2HPO4，1.2mM MgSO4，1.0mM CaCl2，11.1mM葡萄糖，2.0mg/ml家兔白蛋白，10μg/ml酚红，约0.3μM[14C]氨基比林（110mCi/mmole），pH7.4。
培育后，腺经离心分离，去除上清液;腺经干燥，称重并溶于NaOH;然后，用上清液与腺之间的放射活性分布[Berglindh    et.al.（Acta.Phaysiol.Scand.97，401，1976）]的方法计算AP比。
IC50值为抑制组胺刺激氨基比林积聚达50%所需的化合物量。
（ⅲ）结果
实例化合物 IC50（μM）
2    6.6
4    11.0
6    16.3
8    4.2
10    2.0
12    1-10.00
14    2.6
16    3.7
18    1.6
20    1.3
22    9.2
23    1.9
C.大鼠：腔灌流胃（组胺刺激胃酸分泌）
使用修改的Ghosh and Schild（Br.J.Pharmacology，13，54，1958）方法，得十二指肠内（i.d）或静脉内（i.v）给药后ED50值如下：
实例化合物 给药途经 ED50μmol/kg
2    i.v.    1.46
4    i.v.    1.17
6    i.d.    1.94
8    i.d.    2.38
14    i.v.    0.82
16    i.d.    1.46
18    i.v.    0.85
20    i.v.    0.86
22    i.d.    4.55
前述任何试验中未观察到显著毒性征象。

Claims (4)

1、制备化学式(Ⅰ)化合物及其适用于药物的盐的方法
式中，
R1和R4各自为氢，R2为C1-6烷氧基、RCF2O或取代有3至5个氟原子的乙氧基，R3为氢或者R2与R3一起形成-O(CR2)m-O基；
R为氢或氟；
m为1或2；
n为0或1；
R5与R6相同或互异，并且各自为氢或C1-6烷基，或者R5及R6与所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或吗啉代基；以及
R7与R8其中之一为卤素，另一为氢、卤素或C1-6烷基；
所述方法包含：
(a)将化学式(Ⅱ)化合物
Figure 85108133_IMG3
与化学式(Ⅲ)化合物进行反应
Figure 85108133_IMG4
式中R1至R8同化学式(Ⅰ)中之定义，L1与L2其中之一
为SH，另一为可由硫醇取代的离去基团；
(b)将化学式(Ⅳ)化合物
式中R1至R4同化学式(Ⅰ)之定义，与化学式(Ⅴ)化合物进行反应
Figure 85108133_IMG5
式中R5至R8同化学式(Ⅰ)定义，X为CO2H或CSX1，X1为卤素或C1-4烷氧基；
(C)将化学式(Ⅵ)化合物
式中R1至R4同化学式(Ⅰ)之定义，R9为氢或保护基，M为碱金属原子，与化学式(Ⅶ)化合物进行反应
Figure 85108133_IMG7
式中R5至R8同化学式(Ⅰ)之定义，Z为离去基团，P为0或1；
(d)将化学式(Ⅷ)化合物
Figure 85108133_IMG8
式中R1至R4同化学式(Ⅰ)之定义，R9为氢或保护基，Y为离去基团，与化学式(Ⅸ)化合物进行反应
式中R5至R8同化学式(Ⅰ)之定义，P为0或1，M′为金属原子的等效物；
并按需要任选：
(i)氧化其中n为0的化学式(Ⅰ)化合物，生成其中n为1的式(Ⅰ)化合物。
(ii)将如此形成的其中n为1的式(Ⅰ)化合物还原，成为其中n为0的式(Ⅰ)化合物；
(iii)制成适于用作药物的盐。
2、按权利要求1的方法，其中L1为SH及L2为离去基团。
3、按权利要求1的方法，其中L2为氯。
4、按权利要求3的方法，其中所制式（Ⅰ）化合物的R1、R3和R4均为氢，R2为甲氧基、R7为氯、R8为氢，并由R5和R6一起形成吗啉代基，该方法包括将按式（Ⅱ）其中R1、R3和R4都是氢、R2是甲氧基的化合物与按式（Ⅲ）其中R7是氯、R8是氢、R5和R6一起形成吗啉代环的化合物进行反应而成。
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