CN1210521A - 异喹啉衍生物及医药 - Google Patents

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Abstract

本发明为如下通式[Ⅰ]所示化合物、其药学上允许的盐或其溶剂合物及以它们为有效成分的医药组合物。式中,R1表示烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基或卤素;R2表示氢、羟基或卤素;R3表示氢、烷基或脒基;A环表示可被取代的5—11元环状氨基,该环状氨基可在任意位置的两个碳原子之间桥接。本发明化合物可用于预防和治疗脑溢血后血管挛缩引起的脑组织损伤。

Description

异喹啉衍生物及医药
技术领域
本发明涉及具有抑制脑血管痉挛作用、在医药上有用的异喹啉衍生物。
背景技术
脑血管障碍可分为出血类和缺血类。出血类中，以脑动脉瘤破裂所致蛛网膜下出血和高血压性脑溢血、颅外伤为代表。蛛网膜下出血可在出血后产生迟发性脑大动脉血管痉挛，引起伴有血管狭窄的疾病，有时可致死。缺血类中，以脑梗塞、一过性脑缺血发作(TIA)为代表。缺血或出血所伴有的血管疾病和神经细胞损伤可导致从急性期直至慢性期的四肢运动麻痹等运动障碍及神经精神障碍，一旦成为重症，则可有意识障碍重症死亡。
这些脑血管障碍的治疗，目前使用的有抗血栓剂和脑循环代谢改善剂。然而，几乎没有药物能抑制致死性脑血管痉挛和导致痴呆的神经细胞损伤，人们正渴望有这样的治疗剂。
例如，发生蛛网膜下出血时，4-5天后乃至数周内会持续出血。引起脑大动脉的血管内腔狭窄。这被称作血管痉挛，由此形成缺血、出现神经症状时，不仅影响功能预后，而且影响生命预后。
作为这种蛛网膜下出血后脑血管痉挛的治疗剂，盐酸fasudil〔六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1,4-二氮杂〕是目前在临床上唯一使用的医药品(日本专利公开公报No.227581/1986)。
此外，异喹啉环的5位上被环状氨基磺酰基取代的化合物作为循环系统用药(血管扩张剂、脑循环改善剂、心绞痛治疗剂、心脑血管血栓预防和治疗剂、高血压预防和治疗剂)，已知是有用的(参见日本专利公开公报156463/1982、日本专利公开公报121279/1983和日本专利公开公报227581/1986)。
但是，异喹啉环的5位上被环状氨基磺酰基取代、同时4位上有取代基的化合物则未见报道。
发明的揭示
本发明的目的在于提供具有新颖结构、毒性低、作为脑血管预防或治疗剂特别是脑血管痉挛抑制剂，比现有药物优异的化合物。
本发明者为了达到上述目的，合成了具有新颖结构的各种化合物，在研究过程中发现如下通式〔Ⅰ〕所示化合物具有优异的抑制脑血管痉挛作用，从而完成了本发明。
因而，本发明涉及如下通式〔Ⅰ〕所示化合物、其药学上允许的盐或其溶剂合物及以它们为有效成分的医药组合物。
Figure A9719196700051
式中，R1表示烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基或卤素；
R2表示氢、羟基或卤素；
R3表示氢、烷基或脒基；
A环表示可被取代的5-11元环状氨基，该环状氨基可在任意位置的两个碳原子之间桥接。
本发明化合物的化学结构的特征在于：异喹啉环的4位必定被选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基和卤素的取代基所取代。
以下对本发明作详细描述。
本发明中，“烷基”为1-6碳原子的直链或支链烷基，如可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。其中以1-4个碳原子数为佳，以甲基为特佳。
“链烯基”为2-6个碳原子的直链或支链链烯基，如可列举乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中以2-4个碳原子数为佳。
“炔基”为2-6个碳原子的直链或支链炔基，如可列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-2-丁炔基。其中以2-4个碳原子数为佳。
“烷氧基”为1-4个碳原子的烷氧基，如可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
“卤素”可列举氯、氟、溴、碘。
“A环”含有两个氮原子作为成环杂原子，可列举5-11元饱和单环或桥接的环。例如，可有咪唑烷基、哌嗪基、六氢-1H-1,4-二氮杂基、1,5-二氮杂环辛-1-基、3,6-二氮杂二环〔3.2.2〕壬-3-基、3,6-二氮杂二环[2.2.1]辛-3-基、2,5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基或2,5-二氮杂二环〔2.2.2〕辛-2-基。该A环上与任意位置碳结合的氢可被选自烷基、卤素、苯基和氨基烷基的相同或不同的1-4个取代基所取代。
R1以1-4个碳原子的烷基为佳，以甲基为特佳。R2以氢为佳。R3以氢为佳。A环以六氢-1H-1,4-二氮杂基为佳，其中尤以2-或7-甲基-六氢-1H-1,4-二氮杂基为佳。
本发明化合物〔Ⅰ〕的盐，可列举如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐，或乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸的盐。
本发明化合物〔Ⅰ〕可用例如下面的方法加以制备。
制法1
Figure A9719196700061
(式中，R1、R2、R3、A环定义如前，R31为R3或保护基，L1为羟基或离去基。)
离去基L1可为下面所述的磺酸的活性衍生物的残基。R31表示的保护基可为例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基；苄氧基羰基等芳基烷氧基羰基；叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；及苄基等芳基烷基。
将通式〔Ⅲ〕所示胺在适当的溶剂中与通式〔Ⅱ〕所示磺酸或其活性衍生物反应，必要时除去保护基，从而制备化合物〔Ⅰ〕。反应溶剂可以是对反应无碍的溶剂，例如可用四氢呋喃、二噁烷、乙醚等醚类；苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等非质子性溶剂；吡啶、乙腈；或它们的混合物。磺酸的活性衍生物可用磺酰卤(如磺酰氯、磺酰溴)、磺酸酐、N-磺酰基咪唑烷等。特别好的是磺酰氯。
本反应在适当的碱存在下进行较好。这样的碱可使用碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠)、碱金属碳酸盐(如碳酸钾)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)等碱，三乙胺、三亚乙基二胺等有机叔胺。溶剂若使用吡啶等碱性溶剂，则不必使用上述的碱。
通常，本反应大多在室温下进行，根据需要，可冷却或加热，即在-78～150℃，较佳在0～120℃进行。在使用碱的情况下，活性衍生物〔Ⅱ〕的使用量以相当于胺〔Ⅲ〕的1～10倍摩尔为佳，更佳为1～3倍摩尔。碱的使用量以相当于胺〔Ⅲ〕的1～10倍摩尔为佳，更佳为1～3倍摩尔。在使用碱的情况下，磺酸或其活性衍生物〔Ⅱ〕的使用量为相当于胺〔Ⅲ〕的等摩尔以下，较佳为0.5～0.1倍摩尔。反应时间因原料、溶剂、反应温度等而异，通常为5分钟～70小时。根据需要，接着用本来公知的方法除去保护基。
制法2
Figure A9719196700071
(式中，R1、R2、R3、R31、A环定义如前，Y表示氧原子、硫原子或SO2。)
将通式〔Ⅳ〕所示化合物进行酸处理或加热芳香化，根据需要，接着除去保护基，从而制备化合物〔Ⅰ〕。本反应可按公知的方法(J.Chem.Soc.C.,1971,1227)进行。
制法3(式中，R1、R2、R3、R31、A环、Y定义如前。)
将通式〔Ⅴ〕所示化合物进行酸处理或加热芳香化，根据需要，接着除去保护基，从而制备化合物〔Ⅰ〕。本反应可按公知的方法(J.Chem.Soc.C.,1971,1227)进行。
制法4(式〔Ⅰ〕中，R2为氢且R1为卤素以外的化合物)
Figure A9719196700081
(式中，R3、A环定义如前，R11为上述R1定义中除卤素之外的基团，R10表示卤素。)
R10表示的卤素以氯或溴为佳。
用对应于R11的格氏试剂或烷基锂等有机金属试剂，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、醇钠(如甲醇钠、乙醇钠)等碱，或氰化钾，进行处理，从而制备化合物〔Ⅰg〕(式〔Ⅰ〕中，R2为氢且R1为除卤素以外的化合物)。本反应可按公知的方法(欧洲专利公开公报第429,341号)进行。
A环为非桥接环状氨基的化合物〔Ⅰb〕也可按如下方法进行制备。
制法5(式〔Ⅰ〕中，A环为非桥接环状氨基的化合物)
Figure A9719196700082
(式中，R1、R2、R3定义如前，G为2-5个碳原子的亚烷基，Q为1-4个碳原子的亚烷基。这样的亚烷基在任意位置也可具有1～4个相同或不同的选自A环取代基所定义的取代基。这里，化合物〔Ⅵ〕与化合物〔Ⅸ〕反应所形成的环表示
Figure A9719196700092
。环A′表示非桥接环状氨基，L2表示离去基。)
离去基L2可为氯或溴等卤素或乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等酰氧基。
使化合物〔Ⅵ〕(卤化物或活性衍生物)与化合物〔Ⅸ〕(对应于R3的胺、胍或氨)反应，以制备化合物〔Ⅰb〕。本发明可按公知的方法(Acta.Chemica.Scand.,1991,45,621)进行。
制法6
Figure A9719196700093
(式中，R1、R2、R3、R31、L2、G、Q定义如前。)
使化合物〔Ⅺ〕(卤化物或活性衍生物)与化合物〔Ⅶ〕反应，必要时用酸或碱处理除去保护基，以制备化合物〔Ⅰb〕。本发明可按公知的方法(Acta.Chemica.Scand.,1991,45,621)进行。
制法7
Figure A9719196700101
(式中，R1、R2、R3、R31、A′环、G、Q、L1、L2定义如前。)
步骤1使式[Ⅻ〕所示氨基烷基醇与化合物[Ⅱ〕进行与制法1同样的反应，制备化合物[Ⅷa〕。
步骤2用以往公知的方法将化合物[Ⅷa〕的羟基转变成卤素(如氯、溴)、酰氧基(如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基)，以转变化合物[Ⅷb〕。
步骤3将化合物[Ⅷb〕与氨基烷基醇[ⅩⅢ]在适当的溶剂中、在碱存在或不存在下，进行与制法1同样的反应，制备化合物〔Ⅷc〕。
步骤4将化合物〔Ⅷc〕的仲胺氮原子用其自身公知的方法加以保护，制备化合物〔Ⅷd〕。保护基可用制备例1所示的基团。
步骤5按照常规方法将化合物〔Ⅷd〕转变成化合物〔Ⅷe〕。
步骤6将化合物〔Ⅷe〕在适当的溶剂中用碱处理，必要时再用酸或碱处理，除去保护基，以制备化合物〔Ⅰb〕。碱可用氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱或三乙胺、三亚乙基二胺等有机叔胺。反应溶剂用制法1中所示溶剂，在同样的反应条件下进行反应。
将化合物〔Ⅷd〕用三苯膦和偶氮二羧酸乙酯进行分子内脱水反应，然后除去保护基，也可制备化合物〔Ⅰb〕。
式〔Ⅰ〕中R1为链烯基或C2-6烷基的化合物也可通过将上述任何方法所得的化合物〔Ⅰc〕(式〔Ⅰ〕中R1为炔基)还原而制得。例如，通过用载于碳酸钡或碳酸钙上的钯或Rindlar催化剂，用甲醇、乙醇、乙酸乙酯或喹啉等作为溶剂，在常温常压下，将化合物〔Ⅰc〕进行接触还原，可得到R1为链烯基的化合物。以铂、氧化铂、钯炭、阮内镍等为催化剂，以甲醇、乙醇或乙酸等为溶剂，在常温常压下，或必要时加热加压，将R1为炔基或链烯基的化合物进行接触还原，可得到R1为烷基的化合物。
式〔Ⅰ〕中R1为烷基且R2为羟基或卤素的化合物也可通过将上述任何方法制得的化合物〔Ⅰd〕(式〔Ⅰ〕中R1为烷基、R2为氢)氧化而制得。将化合物〔Ⅰd〕用过氧化氢、过酸、过氧化二叔丁基等氧化剂，在乙酸、二氯甲烷、氯仿等溶剂中加热，生成N-氧化异喹啉后，在乙酸酐中加热水解，可得到R2为羟基的化合物。将N-氧化异喹啉与磷酰氯或三溴化磷一起加热，可得到R2为卤素的化合物。
式〔Ⅰ〕中A环的氮原子上有取代基的化合物〔Ⅰe〕(式〔Ⅰ〕中R3为烷基或脒基的化合物)也可通过在上述任何方法所得的化合物〔Ⅰf〕(式〔Ⅰ〕中R3为氢的化合物)中引入取代基而加以制备。例如，通过将化合物〔Ⅰf〕在碱存在下与烷基化试剂反应，可得到R3为烷基的化合物。又，将化合物〔Ⅰf〕在碱存在下与异脲衍生物反应，可得到R3为脒基的化合物。碱可使用碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱或三乙胺等有机叔胺等。反应溶剂可用乙醇、甲醇、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。在室温或加热下，使化合物〔Ⅰf〕与S-甲基异硫脲或O-甲基异脲等在溶剂(四氢呋喃、乙醇或甲醇等)中进行反应，可得到R3为脒基的化合物。
在上述制备方法中，羟基和氨基可根据需要用常用的保护基加以保护，在进行上述反应后，可用酸处理、碱处理、接触还原等其自身公知的方法除去保护基。氨基的保护基可用例如苄基、苄氧羰基和三氟乙酰基等。羟基的保护基可用甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。在用苄基保护羟基的情况下，在接触还原中同时发生脱苄基化，成为游离的羟基。
起始原料〔Ⅱ〕可与参考例1同样地进行制备。
起始原料〔Ⅲ〕可用市售品或与参考例2同样地进行制备。
起始原料〔Ⅳ〕可按J.Chem.Soc.C.,1971,1227的记载进行制备。
起始原料〔Ⅵ〕和[Ⅶ]可按Acta.Chemica Scand.,1991,45,621所述的步骤制得。
起始原料〔Ⅸ〕和〔Ⅺ〕可用市售品。
起始原料〔Ⅻ〕和〔ⅩⅢ〕可用市售品。
化合物〔Ⅰ〕中，R2为羟基的化合物存在如下互变异构体，各异构体均包含在本发明中。
Figure A9719196700121
本发明化合物〔Ⅰ〕中，具有不对称碳原子，因此也存在旋光异构体。这些异构体及其混合物均包含在本发明中。通常以外消旋体的形式得到。这些外消旋体本身具有药理活性，但根据需要可拆分为各异构体。例如，将异构体混合物用公知的化学拆分法加以分离，如与旋光性羧酸(如(+)-或(-)-酒石酸、(+)-或(-)-苹果酸)或旋光性磺酸(如(+)-樟脑磺酸)生成盐，用分步结晶的方法、用手性柱的方法，可进行分离。用旋光性原料化合物〔Ⅲ〕、〔Ⅳ〕、〔Ⅴ〕、〔Ⅵ〕、〔Ⅶ〕、〔Ⅻ〕、〔ⅩⅢ〕或〔Ⅰa〕(S构型或Y构型)，也可得到旋光异构体。
本发明化合物〔Ⅰ〕可用公知的方法形成上述盐。例如，将本发明化合物〔Ⅰ〕溶解于氯化氢的醇溶液或乙醚溶液，可得到本发明化合物〔Ⅰ〕的盐酸盐。
将本发明化合物〔Ⅰ〕或其盐在适当的溶剂(包括水)中重结晶，也可得到溶剂合物(包括水合物)。例如，将本发明化合物〔Ⅰ〕用含水醇重结晶，也可得到本发明化合物〔Ⅰ〕的水合物。
本发明化合物也可成为多晶型。这种多晶型也包含在本发明中。
这样制得的本发明化合物可用本来公知的方法，以游离碱的形式或酸加成盐的形式加以分离、精制，如采用浓缩、酸碱度变化、再分配、溶剂萃取、结晶法、分馏、色谱法等。
本发明化合物具有抑制脑血管痉挛作用，可用于预防和治疗脑血管障碍，特别是脑溢血后脑血管痉挛所致的脑组织损伤。
本发明化合物在作为医药品使用时，可以将本发明化合物本身、或作为在药学上允许的无毒惰性体中含该化合物如0.1％～99.5％(最好0.5-90％)的医药组合物，给包括人在内的哺乳动物投药。
载体可使用一种以上固体、半固体或液体状的稀释剂、填充剂及其它处方用佐剂。医药组合物以给药单位形式给药为佳。本发明化合物可口服给药、组织内给药、局部给药(经皮给药等)或经直肠给药。当然，可以适合于这些给予方法的剂型进行给药。其中以静脉给药或口服给药为佳。
作为医药品，其用量最好按照年龄、体重等患者的情况、给药途径、疾病的性质与程度等加以调整，但作为脑血管预防和治疗剂，给成人静脉注射时，本发明的有效成分通常为每人每天0.1～100mg，较佳为每人每天1～30mg。口服时，每人每天1～1,000mg，较佳为10～30mg。有时，在此剂量以下也足够了，反之，在此剂量以上有时也是必要的。而且，也可分成一天2～3次给药。
口服给药时，可以固体或液体剂量单位的形式给药，如松散剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、液剂、糖浆剂、滴剂、舌下剂及其它剂型。
松散剂是将本发明化合物研成适当的粒径而制成。散剂是将本发明化合物研成适当的粒径，再与同样研细的医药用载体(如淀粉、甘露醇等食用碳水化合物)等混合而制成的。必要时也可混以矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等物质。
胶囊剂是将如松散剂、散剂或片剂项中所述的先按上述方法制成粉末状的颗粒化物质填充到明胶胶囊等胶囊外壳中而制成的。也可与润滑剂和/或流化剂(如胶状硅石、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体状聚乙二醇)等粉末状物质混合，然后进行填充胶囊的操作。如果添加崩解剂和/或加溶剂，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙和碳酸钠，可改善胶囊剂被摄取后的医药有效性。
将本发明化合物的微粉末悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，用明胶薄膜包裹，可制成软胶囊剂。加入赋形剂制成粉末混合物，造粒或制浆，然后加入崩解剂或润滑剂，再压片，可制成片剂。粉末混合物可将适当粉末化的物质与上述稀释剂和/或基质混合而成，必要时可合用粘合剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇)、溶解迟缓化剂(如石蜡)、再吸收剂(如季盐)和/或吸附剂(如膨润土、高岭土、磷酸二钙)。粉末混合物可先以粘合剂(如糖浆、淀粉糊、阿拉伯树胶、纤维素溶液或高分子物质的溶液)湿润，搅拌混合，干燥，粉碎，制成颗粒。代替这样地将粉末颗粒化，也可先上压片机，然后将所得的不完整形状的渣料粉碎，制成颗粒。这样制成的颗粒经添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿油等作润滑剂，可防止相互凝聚成团。然后将这样润滑化的化合物压片。制得的素片可进行薄膜包衣或包糖衣。
本发明化合物也可不经上述颗粒化或成渣化步骤而与流动性惰性载体混合后直接压片。也可使用由虫胶的封闭被膜形成的透明或半透明的保护膜、糖或高分子材料的包衣及由蜡上光包衣等。其它口服剂型，如溶液剂、糖浆剂、酏剂等，也可以含有一定量药物的剂量单位形式提供。将本发明化合物溶于适当的香味水溶液中可制成糖浆剂，用无毒醇类载体可制成酏剂。混悬剂是将本发明化合物分散在无毒载体中而制成的。根据需要，也可添加增溶剂或乳化剂(如乙氧基化的异十八烷醇类、聚氧乙烯山梨醇酯类)、防腐剂、调味剂(如薄菏油、糖精等)，等等。
如果需要，口服剂量单位也可微胶囊化。该配方也可以聚合物或蜡包衣或包埋于其中，以便使作用时间延长或可持续释放。
组织内给药可采用皮下、肌肉或静脉注射用液状剂量单位形式(如溶液或悬浮液形式)进行。这些制剂系将一定量的本发明化合物悬浮或溶解于适合注射目的的无毒液状载体(如水性或油性介质)中，然后将该悬浮液或溶液灭菌而制成。为使注射液等渗，也可添加无毒的盐或盐溶液。还可进一步合用稳定剂、防腐剂、乳化剂等。
将本发明化合物溶于或悬浮于低熔点水溶性或水不溶性固体中，如聚乙二醇、可可脂、半合成的油脂(如WitepsolTM)、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)及其混合物，制成栓剂，用此栓剂可进行直肠给药。
实施发明的最佳方案
下面以代表性原料的制备为参考例、以本发明化合物的制备为实施例，及揭示代表性化合物的制剂例、试验例，对本发明作更详细的描述，但本发明并不限于这些内容。另外，比旋光度在20℃测定。
参考例1
5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉
(1)4-甲基-5-硝基异喹啉
在45ml浓硫酸中，于冰冷却下加入12.75g4-甲基异喹啉(按照Tetrahedron1982,38,3347制备)，然后于不超过0℃滴加溶于34ml浓硫酸中的硝酸钾9.02g。搅拌30分钟后，将反应液加入含氨水的冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液以无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=1/1)提纯，得到淡黄色结晶12.0g。
(2)5-氨基-4-甲基异喹啉
在(1)所得的4-甲基-5-硝基异喹啉12.0g的甲醇溶液120ml中，加入氧化铂0.73g，在25℃、1大气压的氢气氛围下接触还原2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(氯仿/丙酮=9/1)提纯，得到淡褐色结晶9.12g。
(3)5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉
在与(2)同样得到的5-氨基-4-甲基异喹啉11.5g的浓盐酸悬浮液中，于-5℃下滴加溶解了亚硝酸钠7.2g的水溶液36ml，搅拌1小时。将此反应液于室温下滴加在饱和了亚硫酸气体的乙酸200ml与氯化铜水合物4.1g组成的混合液中。搅拌1小时后，将反应液浓缩，用碳酸氢钠水溶液调节成碱性，用氯仿萃取。将萃取液干燥、浓缩，所得的粗结晶用苯重结晶，得到目的化合物(淡黄色结晶)8.1g。
熔点：113～118℃
参考例2
氢溴酸(S)-六氢化-2-甲基-1H-1,4-二氮杂
(1)(S)-3-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-〔2-(N-对甲苯磺酰基)氨基丙基〕氨基〕-1-丙醇
按常规方法，将L-丙氨醇(L-2-氨基-1-丙醇)进行N,O-二甲苯磺酰化，然后在此O-甲磺酰基上进行3-氨基-1-丙醇取代反应。即，在L-丙氨醇3.2g的吡啶50ml溶液中，于冰冷却下加入甲苯磺酰氯17.7g，室温搅拌3天.将反应液浓缩后，加入乙醚，用1N乙酸和水洗涤，干燥、浓缩。残渣溶于150ml四氢呋喃中，于冰冷却下加入3-氨基丙醇，室温搅拌1.5小时。在反应液浓缩所得的残渣中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩。残渣用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水=8∶1∶0.1)提纯，得到(S)-3-〔N-2-〔N-〔(对甲苯)磺酰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-丙醇10.2g(褐色油状物)。将此化合物10.2g溶于二噁烷-水(2∶1)的混合溶液90ml中，于冰冷却下加入1N氢氧化钠水溶液50ml和二碳酸二叔丁酯(焦碳酸二叔丁酯)11.6g，室温下搅拌过夜。将反应液浓缩后，加入氯仿-水，用5％硫酸氢钾水溶液中和，以氯仿萃取。萃取液干燥、过滤，将滤液减压蒸馏，得到(S)-3-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-〔2-〔N-(对甲苯磺酰基)氨基丙基〕氨基〕-1-丙醇(淡褐色油状物)13.7g。将其不加以提纯用于下面的反应。
(2)氢溴酸(S)-(-)六氢化-2-甲基-1H-1,4-二氮杂
在(1)中所得的化合物13.7g的四氢呋喃溶液中，快速加入三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液)，用电吹风加热并搅拌20分钟。将反应液浓缩，残渣用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=3/1)提纯，得到无色油状物13.1g。将其溶于30％溴化氢的乙酸溶液180ml中，于室温下搅拌30分钟。然后加入苯酚13.4g,60℃搅拌7小时。将反应液浓缩，残渣中加入少量乙醇，滤取析出的结晶，干燥，得到氢溴酸(S)-(-)六氢化-2-甲基-1H-1,4-二氮杂6.44g(白色结晶)。
〔α〕D:-13.60°(c=1.12,H2O)
参考例3
氢溴酸2,7-二甲基-六氢化-1H-1,4-二氮杂
用3-氨基丁-1-醇代替D-丙氨醇，与参考例2同样地操作，得到标题化合物。
实施例1
六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
(1)在溶解了1-(叔丁氧基羰基)六氢化-1H-1,4-二氮杂1g和三乙胺0.97g的氯仿溶液30ml中，于冰冷却下加入5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉1g，搅拌18小时。将反应液加入冰水中，用氯仿萃取。将萃取液干燥、浓缩，所得的油状物用硅胶柱层析法提纯，得到油状物1.38g。将此油状物溶于30ml乙醇中，加入1N盐酸20ml，回流1小时。将反应液浓缩后，调节成碱性，用氯仿萃取，干燥，蒸馏，得到白色结晶0.72g。
(2)将此结晶溶于氯仿，加入用氯化氢气体饱和的乙醇溶液，浓缩，滤取析出的白色结晶，即目的化合物(0.8g)。
元素分析值(C15H19N3O2·2HCl·H2O)
计算值(％)C:45.82 H:5.80 N:10.61
实测值(％)C:45.82 H:5.69 N:10.56
IR谱(KBr):v(cm-1)3300,1639,1615,1472,1333,1146,764.
实施例2
1-〔(4-溴-5-异喹啉基)磺酰基〕哌嗪二盐酸盐
在0.56g哌嗪和0.66g三乙胺的氯仿溶液中，于冰冷却下加入(4-溴-5-氯磺酰基)异喹啉(按照特开平2-67274公报合成)1.0g，室温搅拌2小时后，浓缩，残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=9/1)提纯，再与实施例1(2)同样地处理，得到目的化合物0.45g(白色结晶)。
融点：230-235℃
元素分析值(C12H14BrN3O2S·2HCl·1/2H2O)
计算值(％)C:35.62 H:3.87 N:9.59
实测值(％)C:35.38 H:3.63 N:9.45
实施例3
1-〔(4-乙炔基-5-异喹啉基)磺酰基〕六氢化-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
(1)在1-(叔丁氧基羰基)六氢化-1H-1,4-二氮杂2.72g和三乙胺2.74g的氯仿溶液30ml中，于冰冷却下加入(4-溴-5-氯磺酰基)异喹啉4.17g，室温搅拌12小时后，浓缩，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/丙酮=19/1)提纯，得到白色结晶1-(叔丁氧基羰基)-4-〔(4-溴-5-异喹啉基)磺酰基〕六氢化-1H-1,4-二氮杂4.51g。
(2)在此化合物2.72g、二氯二(三苯膦)钯0.12g和碘化铜0.06g的三乙胺5ml的悬浮液中加入三甲基甲硅烷基乙炔1.14g，在封管中于80℃搅拌12小时。将反应液过滤后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥、浓缩，残渣用硅胶柱层析(氯仿/丙酮=9/1)提纯，所得结晶溶于甲醇中，加入1N氢氧化钾溶液20ml，室温搅拌5分钟后，加水、提取、干燥、浓缩，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-〔(4-乙炔基-5-异喹啉基)〕六氢化-1H-1,4-二氮杂2.06g。
(3)在此化合物的0.24g氯仿溶液中，于冰冷却下加入三氟乙酸2ml，室温搅拌1小时。将反应液倾入冰水中，用2N氢氧化钠水溶液调节成碱性后，用氯仿萃取，干燥，浓缩，再与实施例1(2)同样地处理，得到目的化合物白色结晶0.16g。
融点：190-196℃
元素分析值(C16H17N3O2S·2HCl·2H2O)
计算值(％)C:45.29 H:5.46 N:9.90
实测值(％)C:45.61 H:5.82 N:9.49
实施例4
1-〔(4-乙烯基-5-异喹啉基)磺酰基〕六氢化-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
在实施例3(2)中所得的1-(叔丁氧基羰基)-4-〔(4-乙炔基-5-异喹啉基)〕六氢化-1H-1,4-二氮杂0.62g的甲醇溶液30ml中，加入氧化钯0.062g，在氢气氛围下，接触还原25分钟后，过滤，浓缩，残渣用硅胶柱层析(氯仿/丙酮=9/1)提纯.在所得结晶的乙醇溶液中加入1N盐酸，回流3小时后，浓缩，用2N氢氧化钠水溶液调节成碱性，用氯仿提取。浓缩，干燥，残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=9/1)提纯，再与实施例1(2)同样地处理，得到目的化合物0.14g(白色结晶)。
融点：210-215℃
元素分析值(C16H19N3O2S·2HCl·H2O)
计算值(％)C:47.02 H:5.63 N:10.29
实测值(％)C:46.98 H:5.90 N:10.24
实施例5
1-〔(4-乙基-5-异喹啉基)磺酰基〕六氢化-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
与实施例4同样地，用1-(叔丁氧基羰基)-4-〔(4-乙炔基-5-异喹啉基)〕六氢化-1H-1,4-二氮杂0.25g，进行10小时接触还原，经后处理，得到目的化合物白色结晶0.082g。
元素分析值(C16H21N3O2S·2HCl·H2O)
计算值(％)C:46.80 H:6.09 N:10.24
实测值(％)C:46.50 H:5.75 N:10.47
IR谱(KBr)：v(cm-1)3400,1644,1615,1468,1335,1144,1011,589.
实施例6
六氢化-4-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂-1-羰亚氨酰胺二盐酸盐
按常规方法(第4版实验化学讲座22，有机合成Ⅳ,1992年，228页)，将硫酸S-甲基异硫脲进行苄氧羰基化，再与在四氢呋喃中的4摩尔当量高哌嗪进行反应，得到六氢化-1H-1,4-二氮杂-1-羰亚氨酰胺。用此化合物0.68g和5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.5g，与实施例1同样地进行反应，得到目的化合物白色结晶0.16g。
元素分析值(C16H21N5O2S·2HCl·2H2O)
计算值(％)C:42.07 H:5.92 N:15.34
实测值(％)C:42.73 H:5.46 N:15.27
IR谱(KBr):v(cm-1)3300,1653,1607,1327,1148,569.
实施例7
六氢化-1-〔(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
在六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂2.25g的吡啶悬浮液30ml中，加入醋酐2.0g，于60℃搅拌30分钟。将反应液浓缩，用碳酸氢钠水溶液调节成碱性后，用氯仿提取，干燥，浓缩，得到1-乙酰基-六氢化-4-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂1.91g，为油状物。
将此化合物1.91g溶于30ml乙酸中，于室温下加入30％过氧化氢0.94g,70℃搅拌16小时。将反应液倾入水中。以碳酸钾调节成碱性，将生成的结晶过滤，得到白色结晶5-(4-乙酰基-六氢化-1H-1,4-二氮杂-1-基)磺酰基〕-4-甲基异喹啉基-2-氧化物1.87g。
将此化合物1.87g的醋酐40ml溶液回流4小时后，浓缩。残渣溶于20ml甲醇中，加入2N氢氧化钠水溶液10ml，于60℃搅拌5分钟后，倾入水中，用1N盐酸调节成酸性，用氯仿提取，干燥，浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=17/1)提纯，得到1-乙酰基-六氢化-4-〔(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂1.15g。将此化合物的1N盐酸悬浮液回流11小时后，残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=4/1)提纯，与实施例1(1)同样地处理，得到目的化合物0.487g，为白色结晶。
元素分析值(C15H19N3O2S·HCl)
计算值(％)C:50.34 H:5.63 N:11.74
实测值(％)C:49.80 H:5.57 N:11.37
IR谱(KBr):v(cm-1)1636,1593,1323,1146,1011,762,596,
实施例8
六氢化-1-〔〔4-(1-丙炔基)-5-异喹啉基〕磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔0.24g和1-(叔丁氧基羰基)-4-〔(4-溴-5-异喹啉基)磺酰基〕六氢化-1H-1,4-二氮杂0.55g，与实施例3同样地操作，得到目的化合物0.23g(白色结晶)。
融点：250℃(分解)
元素分析值(C17H19N3O2S·HCl·1/2H2O)
计算值(％)C:54.40 H:5.60 N:11.20
实测值(％)C:54.29 H:5.60 N:11.28
实施例9
3-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-3,6-二氮杂二环〔3.2.2〕-壬烷盐酸盐
在3-苄基-6-乙氧基羰基-3,6-二氮杂二环〔3.2.2〕壬烷(按照特开昭64-16783号公报的实施例2合成)0.4g的乙酸10ml溶液中加入氧化铂0.4g，于4个大气压下进行15小时加氢反应后，过滤。将滤液浓缩，用碳酸氢钠水溶液调节成碱性，用氯仿提取。将提取液干燥、浓缩，得到6-乙氧基羰基-3,6-二氮杂二环〔3.2.2〕壬烷0.2g。将此化合物与实施例1(1)同样地与0.336g5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉反应，得到6-乙氧基羰基-3-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-3,6-二氮杂二环〔3.2.2〕-壬烷(微黄色结晶)0.5g。将此化合物加到30％溴化氢的乙酸溶液中，回流6小时。将反应液浓缩，残渣中加入10％氢氧化钠水溶液，调成碱性，用氯仿提取，干燥，浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/氨水=90/10/1)提纯后，与实施例1(2)同样地处理，得到目的盐酸盐0.3g(微褐色结晶)。
元素分析值(C17H21N3O2S·HCl·H2O)
计算值(％)C:52.91 H:6.27 N:10.89
实测值(％)C:52.95 H:6.01 N:10.72
IR谱(KBr):v(cm-1)3480,3350,1641,1610,1309,1149,1034,765,652.
实施例10
6-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-3,6-二氮杂二环〔3.2.2〕-壬烷盐酸盐
用3-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂二环〔3.2.2〕-壬烷(按照特开昭64-16783公报的方法合成)0.35g，与实施例同样地与0.374g5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉进行反应，然后用三氟乙酸除去保护基，再形成盐酸盐，得到目的化合物0.4g(微褐色结晶)。
元素分析值(C17H21N3O2S·HCl·H2O)
计算值(％)C:52.91 H:6.27 N:10.89
实测值(％)C:53.23 H:6.15 N:10.76
IR谱(KBr):v(cm-1)3480,3350,1641,1610,1309,1151,1034,765,652.
实施例11
6-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-6,8-二氮杂二环〔3.2.2〕壬烷二盐酸盐
用6,8-二氮杂二环〔3.2.2〕壬烷(按J.Med.Chem.,1991,34,662的方法合成)，与实施例1同样地操作，得到目的化合物0.2g(微褐色结晶)。
融点：249-253℃
元素分析值(C17H21N3O2S·2HCl·2H2O)
计算值(％)C:46.36 H:7.17 N:9.54
实测值(％)C:46.72 H:7.22 N:9.14
实施例12
(S)-(+)-六氢化-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
在参考例2所得的化合物氢溴酸(S)-六氢-2-甲基-1H-1,4-二氮杂24.0g的四氢呋喃40ml悬浮液中，于冰冷却下加入氢氧化钠1.16g和0.1N氢氧化钠水溶液20ml，再滴加焦碳酸二叔丁酯1.58g，室温搅拌过夜。将反应液浓缩后，用氯仿提取，将提取液干燥。浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=10/1)提纯，得到无色油状物1.5g。将其与实施例1同样地与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉2.50g反应，得到目的化合物0.53g(白色结晶)。
融点：146-150℃
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·H2O)
计算值(％)C:51.40 H:6.47 N:11.24
实测值(％)C:51.40 H:6.68 N:11.26
[α]D:+16.05°(c=1.07,H2O)
实施例13
1-〔(4-溴-5-异喹啉基)磺酰基〕-六氢化-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
在高哌嗪1.5g的二氯甲烷溶液中加入三乙胺、4-溴-5-氯磺酰基异喹啉，室温搅拌，进行后处理后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇=10/1)提纯，然后与实施例1同样地进行处理，得到目的化合物0.55g(白色结晶)。
融点：250-260℃(分解)
元素分析值(C14H16BrN3O2S·2HCl)
计算值(％)C:37.94 H:3.64 N:9.48
实测值(％)C:37.65 H:3.94 N:9.39
实施例14
六氢化-1-〔(4-甲氧基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
将金属钠0.35g溶于甲醇，加入1-(4-溴-5-异喹啉磺酰基)高哌嗪2.35g、铜粉60mg，加热回流48小时。用硅藻土将反应液过滤，滤液浓缩，在所得的残渣中加入冰水、氯仿，进行提取，氯仿层提取液经水洗后，用硫酸镁干燥，浓缩。将所得的油状物0.3g溶于二氯甲烷，滴加三氟乙酸3ml，室温搅拌2小时后，加入冰水，用碳酸钾调节成弱碱性，用氯仿提取。将提取液干燥、浓缩，经硅胶柱层析(氯仿/甲醇=30/1)提纯，按常规方法制成盐酸盐，得到目的化合物0.1g(白色结晶)。
融点：274-276℃(分解)
元素分析值(C15H19N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:45.69 H:5.37 N:10.66
实测值(％)C:45.50 H:5.27 N:10.36
实施例15
1-〔(4-氟-5-异喹啉基)磺酰基〕-六氢化-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
用4-溴异喹啉25g(按J.Am.Chem.Soc.,1942,64,783；1951,73,687的合成法进行合成)，得到4-氟异喹啉5.87g。用此化合物与参考例1同样地进行处理，将所得的5-氯磺酰基-4-氟异喹啉1.0g与1-(叔丁氧基羰基)-六氢-1H-1,4-二氮杂1.6g与实施例1同样地进行反应，经后处理，得到目的化合物1.40g(白色结晶)。
融点：255-260℃(分解)
元素分析值(C14H16FN3O2S·2HCl)
计算值(％)C:43.99 H:4.75 N:10.99
实测值(％)C:43.72 H:4.68 N:10.85
实施例16
1-〔(4-氯-5-异喹啉基)磺酰基〕-六氢化-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
用4-氯异喹啉2.08g(按J.Org.Chem.,1961,26,468进行合成)，与参考例1同样地进行处理，将所得的4-氯-5-氯磺酰基异喹啉1.30g与1-(叔丁氧基羰基)-六氢-1H-1,4-二氮杂1.20g与实施例1同样地进行处理，得到目的化合物0.80g(白色结晶)。
融点：251-253℃(分解)
元素分析值(C14H16ClN3O2S·2HCl)
计算值(％)C:42.17 H:4.55 N:10.54
实测值(％)C:43.19 H:4.57 N:10.24
实施例17
3-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-哌嗪二盐酸盐
将2-甲基哌嗪0.60g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.49g与实施例1同样地进行反应，得到目的化合物0.47g(白色结晶)。
融点：245-250℃(分解)
元素分析值(C15H18N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:47.62 H:5.59 N:11.11
实测值(％)C:47.53 H:5.27 N:11.12
实施例18
2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-哌嗪二盐酸盐
将1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪0.40g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.49g与实施例1同样地进行反应，得到目的化合物0.3g(白色结晶)。
融点：250-255℃(分解)
元素分析值(C15H18N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:47.62 H:5.59 N:11.11
实测值(％)C:47.54 H:5.81 N:10.85
实施例19
3,5-二甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-哌嗪二盐酸盐
将2,6-二甲基哌嗪0.23g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.48g与实施例1同样地进行反应，得到目的化合物0.47g(白色结晶)。
融点：266-274℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:48.98 H:5.91 N:10.71
实测值(％)C:48.89 H:6.14 N:10.67
实施例20
反式-2,5-二甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-哌嗪二盐酸盐
将反式-1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪0.34g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.64g与实施例1同样地进行反应，得到目的化合物0.43g(白色结晶)。
融点：260-271℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:48.98 H:5.91 N:10.71
实测值(％)C:48.79 H:6.03 N:10.57
实施例21
六氢化-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
用按美国专利3,040,029合成的六氢化-5-甲基-1H-1,4-二氮杂其1位受保护的1-(叔丁氧基羰基)-六氢化-5-甲基-1H-1,4-二氮杂0.64g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.27g(白色结晶)。
融点：270-275℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:48.98 H:5.91 N:10.71
实测值(％)C:48.84 H:6.14 N:10.63
实施例22
六氢化-6-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
用按美国专利3,040,029合成的六氢化-6-甲基-1H-1,4-二氮杂0.64g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.79g(白色结晶)。
融点：264-271℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:48.98 H:5.91 N:10.71
实测值(％)C:48.98 H:6.02 N:10.72
实施例23
顺式-2,5-二甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-哌嗪二盐酸盐
将顺式-1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪0.43g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.48g与实施例1同样地进行反应，得到目的化合物0.2g(白色结晶)。
融点：258-263℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:48.98 H:5.91 N:10.71
实测值(％)C:48.69 H:6.15 N:10.61
实施例24
六氢化-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐
用按美国专利3,040,029合成的六氢化-5-甲基-1H-1,4-二氮杂0.29g和5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.48g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.3g(白色结晶)。
融点：271-274℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·2HCl)
计算值(％)C:48.98 H:5.91 N:10.71
实测值(％)C:48.83 H:6.11 N:10.46
实施例25
6-氟-六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用按J.Med.Chem.,1990,33,142合成的6-氟-六氢化-1H-1,4-二氮杂0.65g和5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.72g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.35g(白色结晶)。
融点：184-185℃(分解)
元素分析值(C15H18N3O2S·HCl)
计算值(％)C:50.07 H:5.32 N:11.68
实测值(％)C:49.86 H:5.51 N:11.59
实施例26
六氢化-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用按J.Med.Chem.,1990,33,142合成的六氢化-2-甲基-1H-1,4-二氮杂2.8g其4位受保护的4-(叔丁氧基羰基)-六氢-2-甲基-1H-1,4-二氮杂1.07g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉1.21g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.27g(白色结晶)。
融点：156-162℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl)
计算值(％)C:54.00 H:6.23 N:11.81
实测值(％)C:53.89 H:6.38 N:11.64
实施例27
(S)-3-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕哌嗪盐酸盐
用(S)-2-甲基哌嗪0.60g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.49g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.66g(白色结晶)。
融点：270-273℃(分解)
元素分析值(C15H18N3O2S·HCl)
计算值(％)C:52.70 H:5.90 N:12.29
实测值(％)C:53.85 H:5.78 N:12.39
[α]D:-13.26°
实施例28
(R)-3-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕哌嗪盐酸盐
用(R)-2-甲基哌嗪0.50g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.40g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.52g(白色结晶)。
融点：270-273℃(分解)
元素分析值(C15H19N3O2S·HCl·1/2H2O)
计算值(％)C:51.35 H:6.03 N:11.97
实测值(％)C:51.78 H:6.26 N:11.71
[α]D:+17.97°
实施例29
(S)-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕哌嗪盐酸盐
用(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪1.0g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉1.21g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.85g(白色结晶)。
融点：271-275℃(分解)
元素分析值(C15H18N3O2S·HCl)
计算值(％)C:52.70 H:5.90 N:12.29
实测值(％)C:53.40 H:5.63 N:12.00
[α]D:14.23°(C=1.02,H2O)
实施例30
(R)-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕哌嗪盐酸盐
用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪0.34g与5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.40g，与实施例1同样地处理，得到目的化合物0.15g(白色结晶)。
融点：271-275℃(分解)
元素分析值(C15H19N3O2S·HCl)
计算值(％)C:52.70 H:5.90 N:12.29
实测值(％)C:52.37 H:5.66 N:12.17
实施例31
(R)-(-)-六氢化-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
制法1
用D-丙氨醇15.0g，与参考例2和实施例12同样地处理，得到目的化合物1.42g(白色结晶)。
融点：146-150℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·3/2H2O)
计算值(％)C:50.19 H:6.58 N:10.97
实测值(％)C:50.15 H:6.55 N:10.82
[α]D:-18.05°(c=1.14,H2O)
制法2
(1)在D-丙氨醇1.0g的二氯甲烷50ml溶液中加入三乙胺2.02g，冰冷却下加入5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉3.22g，搅拌2小时。在反应液中加水，用二氯甲烷提取后，干燥，浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=30/1)提纯，得到(R)-2-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕氨基-1-丙醇(白色结晶)3.0g。
(2)在(1)所得的化合物1.1g的吡啶8m1溶液中加入对甲苯磺酰氯0.82g，搅拌一夜。蒸去吡啶，在残渣中加水，用氯仿提取后，干燥，浓缩。将其溶于四氢呋喃8ml中，加入3-氨基-1-丙醇0.80g，室温搅拌3小时。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/氨水=90/10/1)提纯，得到(R)-3-〔N-〔2-〔〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-丙醇(淡黄色油状物)1.3g。
(3)在(2)所得的化合物5.8g的四氢呋喃60ml溶液中加入0.1N氢氧化钠50ml，于冰冷却下滴加焦碳酸二叔丁酯3.75g的四氢呋喃40ml溶液，搅拌2小时。蒸去溶剂，用氯仿提取，干燥，浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=20/1)提纯，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基)-〔N-〔2-〔〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-丙醇7.34g(淡黄色油状物)。
(4)在(3)所得的化合物1.8g的无水四氢呋喃30ml溶液中，加入三苯膦1.62g、偶氮二甲酸二乙酯1.07g，加温20分钟。将反应液浓缩。残渣溶于二氯甲烷30ml中，于冰冷却下加入三氟乙酸10ml后，室温搅拌1小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性，用二氯甲烷提取，干燥，浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=50/1)提纯，与实施例1(2)同样地操作，得到目的化合物盐酸盐0.9g(白色结晶)。
融点：146-150℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·2H2O)
计算值(％)C:49.03 H:6.69 N:10.72
实测值(％)C:48.70 H:6.69 N:10.80
[α]D:17.50°(c=1.11,H2O)
实施例32
2-乙基-六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用1-(叔丁氧基羰基)-3-乙基-六氢化-1H-1,4-二氮杂0.68g与5-氯磺酰基-4-甲基-异喹啉0.72g，与实施例1同样地操作，得到目的化合物0.38g(白色结晶)。
融点：208-210℃(分解)
元素分析值(C17H23N3O2S·HCl)
计算值(％)C:55.20 H:6.54 N:11.36
实测值(％)C:55.30 H:6.83 N:11.08
实施例33
5,7-二甲基-六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用5,7-二甲基-六氢化-1H-1,4-二氮杂0.77g与5-氯磺酰基-4-甲基-异喹啉0.48g，与实施例1同样地操作，得到目的化合物0.50g(白色结晶)。
融点：280-282℃(分解)
元素分析值(C17H23N3O2S·HCl)
计算值(％)C:55.20 H:6.54 N:11.36
实测值(％)C:54.96 H:6.44 N:11.10
实施例34
六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-2-苯基-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用苯基甘氨醇20.2g，与实施例12同样地操作，得到目的化合物0.15g(白色结晶)。
融点：218-221℃(分解)
元素分析值(C21H23N3O2S·HCl·2H2O)
计算值(％)C:55.56 H:6.22 N:9.26
实测值(％)C:55.55 H:5.68 N:9.36
实施例35
(R)-(-)-六氢化-1-〔(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-2-甲基-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用(R)-(-)-六氢化-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂1.76g，与实施例7同样地操作，得到目的化合物0.65g(淡黄色结晶)。
融点：232-235℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·1/4H2O)
计算值(％)C:51.06 H:6.03 N:11.16
实测值(％)C:51.17 H:6.08 N:11.04
[α]D:-32.14°(c=1.04,H2O)
实施例36
(S)-(+)-六氢化-1-〔(1-羟基-4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-7-甲基-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用(S)-(+)-六氢化-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂1.06g，与实施例7同样地操作，得到目的化合物0.30g(白色结晶)。
融点：215-218℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O3S·HCl·3H2O)
计算值(％)C:45.12 H:6.63 N:9.87
实测值(％)C:45.25 H:6.30 N:9.52
[α]D:+26.66°(C=1.13,H2O)
实施例37
3-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-3,6-二氮杂二环〔3.2.1〕辛烷盐酸盐
用3-苄基-6-甲氧基羰基-3,6-二氮杂二环〔3.2.1〕辛烷(按特开昭64-16783号公报的方法合成)3.8g，与实施例9同样地操作，得到目的化合物2.50g(微褐色结晶)。
融点：243-245℃
元素分析值(C16H19N3O2S·HCl·2/3H2O)
计算值(％)C:52.52 H:5.88 N:11.48
实测值(％)C:52.50 H:5.97 N:11.04
实施例38
6-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-3,6-二氮杂二环〔3.2.1〕辛烷盐酸盐
用3-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂二环〔3.2.1〕辛烷(按特开昭64-16783号公报的方法合成)1.0g，与实施例10同样地操作，得到目的化合物1.5g(微褐色结晶)。
融点：200-205℃
元素分析值(C16H19N3O2S·HCl·3/2H2O)
计算值(％)C:50.45 H:6.09 N:11.03
实测值(％)C:50.36 H:6.10 N:10.89
IR谱(KBr):v(cm-1)3480,3350,1641,1610,1309,1149,1034,765,652.
实施例39
3,5-二甲基-六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
在参考例3所得的2,7-二甲基-六氢化-1H-1,4-二氮杂氢溴酸盐1.5g的吡啶30ml悬浮液中，加入1,8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯1.58g，再加入5-氯磺酰基-4-甲基异喹啉0.84g，室温搅拌1小时。将反应液浓缩，在残渣中加水，用氯仿提取，提出液干燥，浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=30/1)提纯，用常规方法制成盐酸盐，得到目的化合物0.70g(白色结晶)。
融点：287-290℃(分解)
元素分析值(C17H23N3O2S·HCl·1/2H2O)
计算值(％)C:53.89 H:6.65 N:11.09
实测值(％)C:53.79 H:6.47 N:11.35
实施例40
六氢化-3-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用与实施例12同样方法合成的六氢化-2-甲基-1H-1,4-二氮杂氢溴酸盐0.72g，与实施例39同样地操作，得到目的化合物0.53g(白色结晶)。
融点：290-294℃(分解)
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·H2O)
计算值(％)C:51.40 H:6.47 N:11.23
实测值(％)C:51.98 H:6.95 N:11.18
实施例41
(S)-(-)-六氢化-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用3-(S)-氨基-1-丁醇(按J.Org.Chem.,1977,42,1650进行合成)2.0g代替D-丙氨醇，用2-氨基乙醇代替3-氨基-1-丙醇，与实施例31的制法2同样地操作，得到目的化合物1.10g(白色结晶)。
融点：282-285℃
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·1/2H2O)
计算值(％)C:52.67 H:6.35 N:11.52
实测值(％)C:52.79 H:6.19 N:11.51
[α]D:-1.74°(c=1.03,H2O)
实施例42
(R)-(+)-六氢化-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用3-(R)-氨基-1-丁醇(按J.Org.Chem.,1977,42,1650进行合成)2.0g代替D-丙氨醇，用2-氨基乙醇代替3-氨基-1-丙醇，与实施例31的制法2同样地操作，得到目的化合物1.20g(白色结晶)。
融点：278-282℃
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·3/2H2O)
计算值(％)C:50.19 H:6.58 N:10.97
实测值(％)C:50.01 H:6.14 N:10.91
[α]D:+2.53°(c=1.02,H2O)
实施例43
2,2-二甲基-六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用2-氨基-2-甲基-1-丙醇1.30g代替D-丙氨醇，用2-氨基乙醇代替3-氨基-1-丙醇，与实施例31的制法2同样地操作，得到目的化合物0.30g(白色结晶)。
融点：279-282℃
元素分析值(C17H23N3O2S·HCl·H2O)
计算值(％)C:52.63 H:6.76 N:10.83
实测值(％)C:52.22 H:6.83 N:10.63
实施例44
2,7-二甲基-六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用3-氨基-1-丁醇11.0g代替D-丙氨醇，再用1-氨基-2-丙醇代替3-氨基-1-丙醇，与实施例31的制法2同样地操作，得到目的化合物0.60g(白色结晶)。
融点：256-260℃(分解)
元素分析值(C17H23N3O2S·HCl·1/2H2O)
计算值(％)C:53.89 H:6.65 N:11.09
实测值(％)C:54.19 H:6.57 N:11.14
实施例45
(R)-(+)-六氢化-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用2-氨基乙醇0.83g代替D-丙氨醇，用3-(R)-氨基-1-丁醇(按J.Org.Chem.,1977,42,1650合成)代替3-氨基-1-丙醇，与实施例31的制法2同样地操作，得到目的化合物0.41g(白色结晶)。
融点：284-288℃
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·1/2H2O)
计算值(％)C:52.67 H:6.35 N:11.52
实测值(％)C:52.36 H:6.10 N:11.37
[α]D:+3.61°(c=1.05,H2O)
实施例46
(S)-(-)-六氢化-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐
用2-氨基乙醇0.50g代替D-丙氨醇，用3-(S)-氨基-1-丁醇(按J.Org.Chem.,1977,42,1650合成)代替3-氨基-1-丙醇，与实施例31的制法2同样地操作，得到目的化合物0.27g(白色结晶)。
融点：283-284℃
元素分析值(C16H21N3O2S·HCl·H2O)
计算值(％)C:51.40 H:6.47 N:11.23
实测值(％)C:51.28 H:6.16 N:11.11
[α]D:-4.00°(c=1.10,H2O)
实施例47
(S)-(+)-2(4-氨基丁基)-六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂三盐酸盐
(1)在氩气流下，在N-α-叔丁氧基羰基-N-ε-苄氧基羰基-L-赖氨酸5.0g的四氢呋喃3ml溶液中，于冰冷却下滴加1M甲硼烷-四氢呋喃复合物20ml，室温搅拌1.5小时。在反应液中加入水-四氢呋喃10ml，将水层用无水碳酸钾饱和，分离并除去有机层，将水层用乙醚提取3次，干燥，浓缩。残渣溶于乙酸乙酯，于冰冷却下加入25％盐酸-乙酸乙酯溶液，室温搅拌2小时后，浓缩，得到(S)-2-氨基-6-(苄氧基羰基)氨基-1-己醇(无色油状物)2.15g。
(2)用(1)所得的化合物2.15g代替D-丙氨醇，与实施例31的制法2同样地操作，得到目的化合物0.47g(白色结晶)。
融点：232-240℃(分解)
元素分析值(C19H28N4O2S·HCl·9/2H2O)
计算值(％)C:40.25 H:7.11 N:9.88
实测值(％)C:40.03 H:7.67 N:9.74
[α]D:+30.68°(c=1.15,CH3OH)制剂例1配方(1ml中)
实施例21的化合物        3mg
氯化钠                  9mg
注射用水                适量
                        1ml
配制方法
将实施例26的化合物和氯化钠溶于注射用水后，用滤膜(0.22μm)进行过滤，滤液充填安瓿后，进行灭菌，制成水性注射剂。
制剂例2
配方(每小瓶)
实施例26的化合物        3mg
甘露糖醇                50mg
配制方法
将实施例26的化合物和甘露糖醇溶于注射用水后，通过滤膜(0.22μm)进行除菌过滤，滤液充填小瓶后，按常规方法进行冷冻干燥，使用时配成溶解的注射剂。
制剂例3
配方(1片180mg中)
实施例31的化合物        10mg
乳糖                    100mg
玉米淀粉                55mg
低取代羟丙基纤维素      9mg
聚乙烯醇(部分水解物)    5mg
硬脂酸镁                1mg
配制方法
除了聚乙烯醇和硬脂酸镁以外，将上述成分均匀混合后，用聚乙烯醇作为粘合剂，用湿式造粒法压片，制成颗粒。将其与硬脂酸镁混合后，用压片机压成每片180mg的内服片。
制剂例4
配方(1个胶囊220mg中)
实施例45的化合物      10mg
乳糖                  187mg
微晶纤维素            20mg
硬脂酸镁              3mg
                      220mg
配制方法
将上述成分均匀混合后，用充填机在硬胶囊中充填上述混合物220mg，制成硬胶囊剂。
制剂例5
配方(1g颗粒中)
实施例26的混合物      10mg
乳糖                  880mg
低取代羟丙基纤维素    70mg
羟丙基纤维素          40mg
                      1000mg
配制方法
除了羟丙基纤维素以外，将上述成分均匀混合后，以羟丙基纤维素作为粘合剂，捏合后，用造粒机造粒，制成颗粒。
试验例1
对钙离子载体引起的大鼠主动脉收缩的作用
将乙醚麻醉的大鼠(SD，雄性，10-14周龄)放血处死，取出胸主动脉(约3cm)。除去脂肪和结缔组织，制成约3mm宽的轮状标本后，擦拭内腔，除去血管内皮细胞。将标本悬挂于装满营养液的麦氏浴槽的等长性张力传感器上，给予1g静止张力的负荷。麦氏浴槽的营养液保持于混合气体(95％O2+5％CO2)通气下，约每20分钟更换营养液，使标本稳定约1小时。对标本加入钙离子载体A23187，使其终浓度为1μm，待收缩稳定后，累积地加入受试化合物。记录此期间的收缩舒张反应，求出受试化合物对A23187血管收缩作用的50％抑制浓度[(IC50)μm]。结果，实施例12和实施例26的化合物的IC50值分别为1.1和0.74。而对照化合物fasudil hydrochloride的IC50为5.1。实验中所用的营养液的组成如下：NaCl115.9mM(以下同此)；KCl5.9；CaCl22.5；MgCl21.2；NaH2PO41.2；NaHCO325.0；葡萄糖11.5。将它们溶解在去离子蒸馏水中。混合气体饱和时的PH为7.4。
本发明化合物对钙离子载体引起的血管收缩具有舒张作用，其作用强度比fasudil hydrochloride高得多。
试验例2
增加大鼠大脑中动脉血流的作用
将以乌拉坦麻醉的大鼠(SD，雄性，11-12周龄)头部固定，切开左颊区皮肤，剥离颊肌后，露出颊骨。在紧挨大脑中动脉(MCA)的颅骨上，用口腔科电钻钻出直径约为5mm的孔，使MCA可被直视。将激光Doppler血流计的探头(直径1.0mm)紧挨MCA，测定MCA血流的变化。将受试化合物溶于生理盐水，稀释后，经插管股静脉注射3mg/kg。注射的容积为0.1ml/100g，全量约注射30秒钟。各化合物的作用表示为与给药前相比的血流增加率，作用持续时间为回到注射化合物前的血流值的时间。其结果，本发明化合物的血流增加率与fasudil hydrochloride相同，而作用持续时间显著延长。Fasudil hydrochloride的作用持续时间为2.3分钟，而实施例26和实施例31的化合物的作用持续时间分别为31.2分钟和36.0分钟。
本发明化合物具有增加大鼠大脑中动脉血流的作用，该作用的持续时间显著长于fasudil hydrochloride。
试验例3
在大鼠蛛网膜下出血模型上缓解脑血管挛缩的作用
将戊巴比妥麻醉大鼠(SD，雄性，11-12周龄)腹位固定，正中切开颈背部，通过颈椎穿刺，从颅内取出0.20ml脑脊液，再在小脑延髓池内注入别的大鼠的动脉血0.30ml。然后，将其头部向下20度倾斜20分钟，使血液从基底动脉到Willis索均匀分布。次日，在乌拉坦麻醉下背位固定后，切开颈部，进行气管插管。暴露枕骨部后，切开硬脑膜、蛛网膜和软脑膜，露出基底动脉。用液体石蜡覆盖切开部，在显微镜下用摄像装置记录基底动脉的血管直径，从图象分析求出基底动脉的直径。从股静脉经1分钟注射受试化合物3mg/kg。各化合物的作用表示为基底动脉最大松弛时与给药前相比的直径增加率。其结果，实施例1和实施例21的化合物分别增加21.4％和15.1％，而fasudil hydrochloride仅增加7.5％。
试验例4
在犬蛛网膜下出血模型上缓解脑血管挛缩的作用
按Varsos等的方法(J.Neurosurgery58,11-17(1983))，制成在小脑延髓池内两次注入自体血的模型犬。实验的第一天，在戊巴比妥麻醉下，通过血管造影将注射化合物前的基底动脉进行血管摄影。然后，从小脑延髓池取出4ml脑脊液，以2ml/分钟的速度注入等量自体血。注入血液后，将头部向下30度倾斜30分钟，使血液从基底动脉到Willis索均匀分布。实验第3天，再次进行小脑延髓池注入自体血4ml。实验第7天，在戊巴比妥麻醉下进行脑血管造影，确定已诱发延迟性脑血管挛缩后，进行药物评价。从左股静脉注射受试化合物3mg/kg,1分钟注完。给药前和给药开始10、20、30和60分钟后进行血管造影。各化合物的作用表示为基底动脉截面积最大时与给药前相比的增加率。其结果，例如，实施例21、实施例26和实施例31的化合物的增加率分别为27.9％、37.1％和34.1％。而对照化合物fasudil hydrochloride的增加率为9.1％。即，本发明化合物与fasudilhydrochloride相比，在犬的蛛网膜下出血模型上显示极强的缓解血管挛缩的作用，基底动脉也几乎恢复到注入血液前的内径。
试验例5
预防大鼠脑血管挛缩的效果
将用戊巴比妥麻醉的大鼠(SD，雄性，11-13周龄)腹位固定，正中切开颈背部，通过颈椎穿刺取出0.2ml脑脊液，再在小脑延髓池内注入人工脑脊液或大鼠的动脉血0.30ml，历时1分钟。然后，将头部向下20度倾斜10分钟，使血液从基底动脉到Willis索均匀分布。在切开部进行Terramycin处理后，缝合伤口，肌肉注射Viccillin 10mg。24小时后，将大鼠以乌拉坦(腹腔注射1.1g/kg)麻醉，背位固定。从降主动脉逆行性灌注PBS/福尔马林液固定后，从降主动脉注入单星蓝进行染色。取脑，将基底动脉部分摄影，测定基底动脉直径。将药物以生理盐水溶解，在注入血液后20分钟，从右股静脉注射药物，1分钟注完。
结果，实施例31化合物3mg/lg静脉注射组未见注入血液24小时后诱发的基底动脉挛缩。另一方面，对照化合物fasudil hydrochloride10mg/kg静脉注射组未见注入血液24小时后诱发的基底动脉挛缩。
试验例6
在大鼠一过性大脑中动脉闭塞模型上对脑梗塞的作用
在氟烷麻醉下，切开雄性大鼠(Slc:SD系，7周龄)的颈总动脉，从切口插入尼龙栓，经颈内动脉至大脑中动脉起始部。阻断大脑中动脉血流后，停止麻醉，2小时后拔去尼龙拴，进行血流再流通。血流再流通6小时后，摘取脑，用氯化三苯基四唑(TTC)染色以判定梗塞区域，对大脑皮层和纹状体测定梗塞体积。在大脑中动脉闭塞30分钟前、刚开始闭塞后及1小时后，共3次静脉注射药物，每次均需1分钟注完。结果以平均值±标准误表示，用Dunnett法进行显著性测验。结果，实施例31的化合物0.1、0.3mg/kg×3次，实施例26的化合物0.1mg/kg×3次，在大脑皮层和纹状体均显示有显著意义的抑制梗塞作用。而fasudilhydrochloride5mg/kg×3次，仅在纹状体显示有显著意义的抑制梗塞作用。
试验例7
在大鼠光化学诱发血栓性(PIT)大脑中动脉闭塞模型上对脑梗塞的作用
雄性大鼠(Slx:SD系，7周龄)，吸入含1-2％氟烷的混合气体(氧化亚氮∶氧=71∶30)进行麻醉，用口腔科电钻在紧挨大脑中动脉(MCA)的颅骨上钻直径约5mm的孔，达到能直视MCA。静脉注射玫瑰红(RB)20mg/kg，用三维操作器将制作血栓模型用光源的光导(直径3.0mm)与MCA接近，在注射RB后5分钟，以绿光照射MCA10分钟。24小时后断头，取脑。以2mm间隔制作额部冠状切片，进行TTC染色，对全脑测定梗塞体积。在绿光刚照射完、照射1小时、2小时后，分别静脉注射药物，1分钟注完。对照组注射生理盐水。结果表示为平均值±标准误，用Dunnett法进行显著性测验。结果，实施例31的化合物注射0.3、3mg/kg×3次，显示有显著意义的抑制梗塞作用。而fasudil hydrochloride 10mg/kg×3次，显示有显著意义的抑制梗塞作用。
试验例8
急性毒性
给5周龄的雄性ddy小鼠(每组6只)从尾静脉注射受试药物，60秒钟注完，观察以后24小时有无死亡。受试药物溶解在生理盐水或二甲亚砜(DMSO)中，稀释后使用。受试药物采用实施例1、实施例21、实施例22、实施例24的化合物和fasudil hydrochloride。结果，本发明化合物与对照化合物在40mg/kg剂量均未见死亡例。
产业上利用的可能性
由上可见，本发明化合物与对照化合物fasudil hydrochloride相比，在低得多的用药量，即显示优异的缓解脑血管挛缩作用。而且，作用持续时间长得多。因此，对脑血管障碍、特别是脑溢血后血管挛缩引起的脑组织损伤，具有有用的预防和治疗作用。而且，本发明化合物具有脑血管扩张作用、对缺血性神经细胞的保护作用，可用于治疗脑溢血、脑梗塞、一过性脑缺血发作和颅外伤等的后遗症。

Claims (11)

1．如下通式〔Ⅰ〕所示化合物、其药学上允许的盐或其溶剂合物及以它们为有效成分的医药组合物。
Figure A9719196700021
式中，R1表示烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基或卤素；
R2表示氢、羟基或卤素；
R3表示氢、烷基或脒基；
A环表示可被取代的5-11元环状氨基，该环状氨基可在任意位置的两个碳原子之间桥接。
2．如权利要求1所述的化合物，其中R1为烷基。
3．如权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
4．如权利要求1所述的化合物，其中R3为氢。
5．如权利要求1所述的化合物，其中A环为碳上的氢原子可被烷基取代的六氢化-1H-1,4-二氮杂基。
6．如权利要求1所述的化合物，为选自六氢化-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐、(S)-(+)-六氢化-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐、六氢化-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐、六氢化-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂二盐酸盐、六氢化-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐、(R)-(-)-六氢化-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐和(R)-(+)-六氢化-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1,4-二氮杂盐酸盐的化合物。
7．以权利要求1所述的化合物、其医药学上允许的盐或其溶剂合物为有效成分的医药组合物。
8．以权利要求1所述的化合物、其医药学上允许的盐或其溶剂合物为有效成分的脑血管障碍预防或治疗剂。
9．以权利要求1所述的化合物、其医药学上允许的盐或其溶剂合物为有效成分的脑血管挛缩抑制剂。
10．以权利要求1所述的化合物、其医药学上允许的盐或其溶剂合物为有效成分的缺血性神经细胞坏死保护剂。
11．以权利要求1所述的化合物、其医药学上允许的盐或其溶剂合物为有效成分的一过性脑缺血发作预防或治疗剂。
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