WO1997028130A1 - Derives de l'isoquinoline et medicaments associes - Google Patents

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WO1997028130A1
WO1997028130A1 PCT/JP1997/000240 JP9700240W WO9728130A1 WO 1997028130 A1 WO1997028130 A1 WO 1997028130A1 JP 9700240 W JP9700240 W JP 9700240W WO 9728130 A1 WO9728130 A1 WO 9728130A1
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hexahydro
sulfonyl
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PCT/JP1997/000240
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Hiroyoshi Hidaka
Akira Matsuura
Takushi Matsuzaki
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to an isoquinoline derivative which has a cerebral vasoconstriction inhibitory effect and is useful as a medicament.
  • Cerebrovascular injury is roughly divided into bleeding group and ischemic group.
  • bleeding group subarachnoid hemorrhage due to rupture of the 8K aneurysm, hypertensive cerebral hemorrhage, and head injury are typical.
  • Subarachnoid hemorrhage is followed by delayed vasoconstriction of the main arteries of the brain, which may result in stenosis due to vasoconstriction or even death.
  • cerebral infarction and transient cerebral ischemic attack T ⁇ A
  • Vascular disorders or neurocytic damage associated with ischemia or hemorrhage cause numbness or kinetic paralysis of limbs in the acute to chronic phases due to motor and nervous / psychiatric disorders.In severe cases, moth injury to death may occur. is there.
  • Antithrombotic agents and cerebral circulatory metabolism improvers are used to treat these side vascular injuries. However, few drugs suppress lethal cerebral vasoconstriction or damage to the vesicles that progress to dementia, and therapeutic agents are expected.
  • Fasudil hydrochloride hexahydro-1- (5-isoquinolinylsulfonyl) -1H-1,4-dazepine
  • hexahydro-1- (5-isoquinolinylsulfonyl) -1H-1,4-dazepine is used as a therapeutic agent for cerebral vasoconstriction after subarachnoid hemorrhage. Is the only drug used clinically (see JP-A-61-227581).
  • cardiovascular agents vasodilators, cerebral circulation improvers, drugs for angina pectoris, cerebral cardiovascular thrombosis
  • prophylactic / therapeutic agents for hypertension are known to be useful (JP-A-57-6463, JP-A-58-121279, JP-A-61-227581). (See Gazette)
  • An object of the present invention is a compound having a novel structure, low toxicity, and as a preventive or therapeutic agent for cerebral vascular injury, in particular)! Was to provide.
  • the present inventors have synthesized various compounds having a novel structure, and in the course of elbow examination, a compound represented by the following general formula (1) has been described as having excellent cerebrovascular The present inventors have found that they have an action of suppressing g-shrinkage, and completed the present invention.
  • R 1 represents alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyne, hydroxy, cyano or halogen.
  • R * represents hydrogen, hydroxy or halogen.
  • R represents hydrogen, alkyl or amidino.
  • Ring A represents a 5- to 11-membered cyclic amino which may be substituted. Such a cyclic amino may be bridged between any two carbons at any position.
  • the chemical structural feature of the compound of the present invention is that the 4-position of the isoquinoline skeleton is always replaced by a substituent selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, cyano and halogen. It is in the point.
  • alkyl j is a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, n-butyl, isopropyl, sec- Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, among which those having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and methyl is particularly preferred. .
  • alkenyl refers to a straight-chain or branched-chain compound having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl, aryl, isopropenyl, 2-methallyl, 2-butenyl, and 3-butenyl. Can be mentioned. Of these, those with a prime number of 2 or more are preferred.
  • alkynyl refers to a straight-chain or branched-chain compound having 2 to 6 carbon atoms, for example, echul, 1-propynyl, 2-brovinyl, topbutyl, 2-butynyl, 3-butyryl, and 3- Methyl-2-butynyl can be mentioned. Among them, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Alkoxy J is straight-chain or branched C 1 -C 4, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy And tert-butoxy.
  • halogen j examples include chlorine, fluorine, bromine and iodine.
  • Examples of Aj include saturated 5- to 11-membered monocyclic or bridged compounds containing two nitrogen atoms as hetero atoms constituting rose.
  • the present A is such that the hydrogen bonded to the carbon at any position S is the same or different from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, phenyl and aminoalkyl.
  • R » alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methyl is particularly preferable.
  • R s hydrogen is preferred.
  • R 3 hydrogen is preferred.
  • hexahydro-1H-1.4-dazebule is preferred, and among them, 2- or 7-methyl-hexahydro-dazebule is preferred.
  • Examples of the salt of the compound [I] of the present invention include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, and the like, ⁇ acids, tartaric acid, lactic acid, and quinic acid.
  • salts of organic acids such as fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
  • the compound [1] of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R ′, R ′, R 3 , and ring A are as defined above.
  • R 31 represents R or a protecting group, and L ′ represents hydroxy or a leaving group.
  • L 1 as a deprotecting group examples include the residue of a reactive derivative of sulfonic acid described below.
  • the capture group represented by are, for example, azils such as formyl, acetyl, and benzoyl, aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, and tert-butyloxy.
  • alkoxycarbonyl such as cicarbonyl and aralkyl such as benzyl.
  • An amine represented by the general formula [III] is split into a single solvent in a suitable solvent.
  • the reaction solvent may be any one not interfering with the reaction.
  • examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether; hydrocarbons such as benzene and toluene; methylene chloride; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, non-protonic solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ . ⁇ -dimethylacetamide, pyridine, acetonitrile, or mixtures thereof Can be used.
  • sulfonic acid halide eg, sulfonic acid chloride, sulfonic acid promide
  • sulfonic anhydride e.g., sulfonic anhydride, ⁇ -sulfonylimidazolide, and the like
  • sulfonic acid halide is preferred.
  • Such bases include alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate), Alkali metal carbonates (eg, carbonate carbonate), and Alkali metal hydroxide.
  • Organic tertiary amines such as aluminum hydroxide (eg, sodium hydroxide, hydroxylating rim), triethylamine, and triethylenediamine can be used. If a basic solvent such as pyridine is used as the solvent, such a base is unnecessary and is preferable.
  • this reaction often proceeds at room temperature, but can be carried out at a temperature of from 78 to 150'C, preferably from 0 to 120'C, if necessary, by cooling or heating.
  • the amount of the reactive derivative [II] used is preferably in the range of 1 to 10 moles per mole of amide (1II). More preferably, it is 1 to 3 moles.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 moles, more preferably 1 to 3 moles, per mole of the amide [III].
  • the amount of the sulfonic acid or the reactive derivative (I ⁇ ) used is less than or equal to the amount of the amine (II1), preferably in the range of 0.5 to 0.1 times mol. .
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 5 minutes to 70 hours. If necessary, the protecting group is then removed by a method known per se.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R s ring A are as defined above.
  • Y represents an oxygen atom, a zeo atom, or S ().
  • R 3 and ring A are as defined above.
  • R 1 ′ is the same as that of R ′ except for halogen, and R ie represents halogen.
  • the halogen represented by R 111 arbitrary preferred is chlorine or bromine.
  • Organic gold ⁇ drugs such Gurinya Ichiru ⁇ Wakashi Ku alkyllithium corresponding halogen element represented in one crotch formula [I a] to R 11, alkaline Kimu ⁇ hydroxides (e.g., hydroxide Na DOO For treatment with alkalis such as lithium, sodium hydroxide, sodium alcoholate (eg, sodium methylate, sodium ethylate), or potassium cyanide.
  • the reaction is carried out by a known method (European Patent Publication No. 429, No. 341) 0
  • the compound [Ib] in which ring A is a non-cyclic amino can also be produced as follows.
  • G represents alkylene having 2 to 5 carbon atoms
  • Q represents alkylene having 1 to 4 carbon atoms.
  • Such alkylenes may be the same or different.
  • the compound [VI] may have from 1 to 4 fi-groups defined as substituents of the current A at any position.
  • L 2 as a deprotecting group examples include halogen such as chlorine or bromine, or acetyloxy, mesyloxy or tosyloxy.
  • Step 4 Compound (VIIId) is produced by keeping the nitrogen atom of 2-amino of compound [VIIIc] by a method known per se. The one exemplified in 1 can be used.
  • Step 6 Compound [VIIIe] is treated with a base in a suitable solvent, and if necessary, treated with an acid or an alkali to remove the protecting group.
  • [Ib] is produced.
  • bases include sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, potassium acid, sodium hydroxide, alkali metal such as hydration power, triethylamine, and sodium hydroxide.
  • An organic third amine such as ethylenediamine can be used. The reaction is carried out under the same reaction conditions using those exemplified in Production Method 1 as the reaction solvent.
  • Compound [Ib] can also be obtained by subjecting compound [VIId] to an intramolecular dehydration reaction using triphenylphosphine and getyl azodicarboxylate, and then removing the S-protected group.
  • R 1 can also be produced by reducing alkynyl). For example, catalytic reduction under normal temperature and normal pressure using methanol, ethanol, ethyl ftate, quinoline, etc. as a solvent, using a palladium binder catalyst supporting the compound [Ic] on barium carbonate or calcium carbonate, etc. By doing so, a compound in which R 1 is alkenyl can be obtained.
  • R 1 is an alkynyl or alkenyl compound Gold, platinum oxide, palladium 'carbon, Raney- 12-gel, etc. as a catalyst, methanol, ethanol or K-acid, etc. as a solvent under normal temperature and normal pressure, or if necessary by heating and pressurization to reduce 1 can be obtained as an alkyl compound.
  • the compound wherein R ′ is alkyl and R 2 is hydroxy or halogen is a compound obtained by any of the methods described above.
  • reaction solvent ethanol, methanol, benzene, toluene, N.N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like can be used.
  • a solvent such as tetrahydrodone, ethanol or methanol
  • R and R are reacted.
  • Compounds that are midino can be obtained.
  • the hydroxyl group is protected with a commonly used protecting group, if necessary, and after subjecting to the above-mentioned reaction, it is known per se such as acid treatment, alcohol treatment, contact origin, etc.
  • the protecting group can be removed by the following method.
  • a protecting group for the amino group for example, benzyl, benzyloxycarbonyl, and trifluoroacetyl can be used.
  • hydroxyl-retaining group methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydro ⁇ -viranyl, tert-butyl, benzyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, and the like can be used.
  • a hydroxyl group is protected with a benzyl group, it undergoes debenzylation at the same time during contact, and becomes a free hydroxyl group.
  • the starting material [I 1] can be produced in the same manner as in Reference Example 1.
  • the starting material (III) can be a commercially available product or can be produced in the same manner as in Reference Example 2.
  • Some of the compounds of the present invention [1] have an asymmetric carbon and may have optical isomers. Each of these isomers and mixtures thereof are included in the present invention. It is usually obtained in racemic form. These racemic forms have pharmacological activity as they are, but can be separated into the respective isomers as desired.
  • the isomer mixture is subjected to a known optical resolution method, for example, an optically active carboxylic acid (eg, (10)-or (-)-tartaric acid, (+)-or (-)-lingoic acid) or an optically active carboxylic acid.
  • the optical isomer may be an optically active starting compound ( ⁇ 11), (IV), (V), (VI), (VII), (XII), (XIII) or (1a) (S configuration or (R configuration).
  • the compound [ ⁇ ] of the present invention can form the above-mentioned salt by a known method.
  • the hydrochloride of the compound [I] of the present invention can be obtained by converting the compound of the present invention [1] into an alcohol solution of hydrogen chloride or ethyl ether solution. It can be obtained by dissolving in a liquid.
  • the hydrate of [I] may be obtained by recrystallizing the present compound [I] from hydroalcoholic.
  • the compound of the present invention may be in a polymorphic form.
  • the polymorph is also included in the present invention.
  • the compound of the present invention thus produced can be obtained by a method known per se in the form of a free base or an acid addition salt, for example, lactone, liquid transformation, phase transfer, solvent extraction, crystallization, Single bran can be purified by fractionation and chromatography.
  • a method known per se in the form of a free base or an acid addition salt, for example, lactone, liquid transformation, phase transfer, solvent extraction, crystallization, Single bran can be purified by fractionation and chromatography.
  • the compound of the present invention has a cerebral vasoconstriction inhibitory effect, it is useful for prevention and treatment of cerebrovascular disorders, particularly cerebral vascular injury after cerebral hemorrhage due to cerebral blood vessels.
  • the compound of the present invention when administered as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example,
  • composition containing 0.1% to 99.5%, preferably 0.5% to 90%.
  • the carrier one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by injection, intratissue administration, topical administration (such as transdermal administration), or rectally. Of course, they are administered in dosage forms suitable for these administration methods. Above all, intravenous administration or oral administration is preferred.
  • the dosage as a medicament should be adjusted after considering the patient's inferiority such as age and weight, the route of administration, the nature and extent of the disease, etc., but usually cerebrovascular * contraction.
  • the amount of the active ingredient of the present invention for an adult is 0.1 to 100 mg / day, preferably 1 to 30 mg / day, when administered intravenously. / Range of hits. For oral administration, it is in the range of 1-1.000 mg / human, preferably 10-30 mg / human, per day. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
  • solid or liquid dosage units such as powders, buffs, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, etc. This can be done depending on the dosage form.
  • Powders are prepared by comminuting the compound of the present invention to an appropriate fineness.
  • Chlorates are compounds of the present invention having an appropriate fineness and then similarly refined pharmaceutical carriers such as »powder, mannini. Manufactured by mixing with edible carbohydrates such as tall. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • Capsules are prepared by first filling powdered powders, powders or granules as described in the section on tablets, as described above, into a capsule shell such as gelatin capsules. It is manufactured by Lubricants and superplasticizers, such as colloidal silica and talc, are mixed with powdered materials such as magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol, The filling operation can be performed later.
  • Disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium Capsule, ingestion of vitamin, low fidelity hydroxy mouth, virulose cellulose, croscarmellose sodium, carboxydimethyl starch sodium, calcium carbonate, sodium carbonate It can improve the efficacy of the medicine when done.
  • the fine powder of the compound of the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • the powder mixture is prepared by mixing the appropriately powdered material with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, binding agents (eg, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyethylene).
  • binding agents eg, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyethylene.
  • the powder mixture can first be moistened with a binder, for example, syrup, paste, arabic gum, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and pulverized into granules. it can.
  • a binder for example, syrup, paste, arabic gum, cellulose solution or polymer solution
  • it is also possible to first apply the powder to a tableting machine and then crush the imperfect slag obtained into granules.
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salt, talc, mineral oil or the like as a lubricant.
  • the lubricated mixture is then tableted.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film coating or sugar coating.
  • the compound of the present invention may be directly broken after being mixed with a fluid inert carrier without performing the steps of granulation and slag formation as described above.
  • Transparent or translucent protective II coatings consisting of a hermetic sealing coating, coatings of black or polymeric materials, and polished coatings of wax may also be used.
  • Other oral dosage forms such as solutions, syrups and elixirs can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrups are produced by dissolving the compound of the present invention in a savory aqueous solution, and elixirs are produced by using non-toxic alcoholic carriers.
  • Suspensions are formulated by suspending the compound of the invention in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • flavor enhancers eg, palmit oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration may be microbubulated.
  • the formulation can also provide extended or sustained release of action time by being coated or embedded in a polymer 'wax or the like.
  • the administration of the composition can be carried out by using a liquid dosage unit for subcutaneous ⁇ intramuscular or intravenous injection, for example, in the form of a solution or suspension.
  • a liquid dosage unit for subcutaneous ⁇ intramuscular or intravenous injection for example, in the form of a solution or suspension.
  • These compounds dissolve or dissolve a certain fi of the compound of the present invention in a non-toxic liquid carrier suitable for injection purposes, for example, an aqueous or oily medium, and then sterilize the suspension or solution.
  • a non-toxic liquid carrier suitable for injection purposes for example, an aqueous or oily medium
  • Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic.
  • stabilizers, preservatives, emulsifiers and the like can be used in combination.
  • the araninol was N.0-ditosylated in a conventional manner, and the 0-tosyl was subjected to a substitution reaction with 3-amino-1-propanol. That is, to a 50 ml solution of 3,2 g of shiraninol in pyridine was added 17.7 g of tossil mouth under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 3 days. After the reaction solution was subjected to S-shrinking, ether was added thereto, and the mixture was washed with 1N-hydrochloric acid and water, dried and crimped.
  • Elemental analysis value (as ⁇ ⁇ ,, ⁇ , ⁇ , ⁇ 2HC1 ⁇ ⁇ )
  • Example 3 A solution of 62 g of tert- (tert-butoxycarbonyl) -4-[(4-ethynyl-5-isoquinolinyl)] hexahydro-1H-1.4-dazebine obtained in (2) in 30 ml of methanol was added. 0.062 g of palladium oxide was added, and the mixture was subjected to catalytic reduction in a hydrogen atmosphere for 25 minutes, and then filtered, purified, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form-form acetone with a porosity of 9: 1). did.
  • Hexahydro-1-[[(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] -1H-1.4-dazepine 2.25 g of a pyridine suspension (30 ml), 2.0 g of anhydrous anhydride was added, and the mixture was treated at 60 ° C. Stirred for 30 minutes. The reaction mixture was vulcanized, made alkaline with aqueous sodium bicarbonate, extracted with chloroform, dried, and S-condensed to give 1-acetyl-hexahydro-4-([4-methyl-5-isoquinolinyl). 1.91 g of [sulfonyl] -1H-1.4-dazebine was obtained as an oil.
  • Elemental analysis value (as ⁇ ⁇ ,, ⁇ , ⁇ ⁇ HC1 ⁇ 1 / 2 ⁇ 20 )
  • Triethylamine and 4-bromo-5-chlorosulfonylisoquinoline were added to a solution of 1.5 g of homobiverazine in methylene chloride, and the mixture was stirred at room temperature and post-treated. After purification by (1/1), the same treatment as in Example 1 was performed to obtain 0.55 g (white crystals) of the target compound.
  • 0.3 g of the target compound (white crystals) was prepared in the same manner as in Example 1 using 0.40 g of tri (tert-butoxycarbonyl) -3-methylbiperazine and 0.449 g of 5-cyclorosulfonyl-4-monomethylisoquinoline. ) Got.
  • Example 2 Same as Example 1 using 0.29 g of hexahydro-5-methyl-1H-1.4-dazebine and 0.48 g of 5-chlorosulfonyl-4-methylisoquinoline synthesized according to U.S. Pat. Thus, 0.3 g (white crystals) of the target compound was obtained.
  • Elemental analysis value (as ⁇ « ⁇ ,, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ HC1 ⁇ 3 / 2 ⁇ 20 )
  • Example 2 Using 0.68 g of tri (tert-butoxycarbonyl) -3-ethyl-hexahydro-1H-1.4-diazebine and 0.72 g of 5-chlorosulfonyl-4-monomethylisoquinoline, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain 0.38 of the target compound. g (white crystals) was obtained.
  • Example 12 The same procedure as in Example 12 was carried out using 20.2 g of phenylglycinol to obtain 5 g of the desired compound O. I (white crystals).
  • Elemental analysis value (as ⁇ « ⁇ ,, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ HC1 ⁇ 3H 2 0)
  • Elemental analysis value (as C, «H ,, N, 0 2 S ⁇ HC1 ⁇ 2 / 3H 20]
  • Elemental analysis value (as C "H ,, N, 0, S ⁇ HC1 ⁇ 3 / 2H 20 )
  • Elemental folding value (as a C sH NaihS ⁇ HC1 ⁇ 1 / 2H 2 0)
  • 3-aminobutanol-l.Og was used in place of D-alaninol, and triamino-2-propanol was used in place of 3-amino-1-propanol.
  • 0.60 g (white crystals) of the target compound was obtained.
  • N-N-tert-butoxycarbonyl-N-e-benzyloxycarbonyl-L-lysine 5.0 g of tetrahydrofuran 3 ml solution in an argon stream under ice-cooling 1 M-borane -20 ml of tetrahydrofuran complex was added dropwise and stirred at room temperature for 1.5 hours. 10 ml of water-tetrahydrofuran was added to the reaction solution, water S was saturated with anhydrous potassium carbonate, organic S was separated and removed, and the water tank was extracted three times with ether, dried and reduced.
  • Example 26 After dissolving the compound of Example 6 and sodium chloride in water for injection, filtration was performed using a membrane filter (0.22 ⁇ 11)), the mixture was filled into an ampoule, and then sterilized to give an aqueous injection. And
  • granules for tableting are produced by wet granulation using an aqueous solution of polyvinyl alcohol as a binder. After mixing magnesium stearate with this, it is molded into 1 tablet weight 80 nig using a tableting machine to make an internal tablet.
  • Rats anesthetized with ether were exsanguinated and killed, and the thoracic aorta (about 3 cm) was removed. After removal of fat and bound moth, a ring specimen of about 3 mni width was obtained, and the lumen was rubbed to remove vascular endothelial cells. The ⁇ was attached to an isometric tension transducer of a Magnus bath filled with nutrient solution, and a static tension of lg was applied. Nutrient solution mixed gas (953 ⁇ 4 0 2 + 53 ⁇ 4C0 2) under aeration Magnus bath, kept at 37'C, while exchanging nutrient solution approximately every 20 minutes to about 1 hour stabilize ⁇ .
  • NaCl 115.9mMC or less KC1 5.9; CaC 2.5; gCl 2 1.2: NaH 2 P (1.2; NaHCOa 25.0; glucose 11.5. These were dissolved in distilled deionized water. The pH of the mixed gas at the time of saturation was 7.4.
  • the compound of the present invention has an action of relaxing a blood vessel contracted by a calcium ionophore, and its action intensity is much higher than that of holil hydrochloride.
  • the head of a rat (SD, male, 11-12 weeks old) anesthetized with urethane was fixed, the skin on the left was incised, the muscles were separated, and the tibia was exposed.
  • a hole of about 5 mm was made in the skull just above the middle artery I »artery (MC A) using a dental S-air drill so that the MC A could be seen directly.
  • a laser Doppler blood flow meter probe (diameter: 1.0 mm) was brought close to the MCA, and the change in the MCA blood flow was measured.
  • the test compound was dissolved and diluted in physiological saline, and administered at 3 mg / kg via the femoral vein via a force neurator.
  • the administration volume was 0.1 ml / 100 g, and the entire amount was administered over about 30 seconds.
  • the effect of each compound was expressed as the rate of increase in blood flow before administration of the drug, and the duration of action was the time required to return to the value before administration of the compound.
  • the blood flow increase rate of the compound of the present invention was equivalent to that of fasudil hydrochloride, but the duration of action was much longer.
  • the duration of action of rezil hydrochloride was 2.3 minutes, whereas the duration of action of the compounds of Examples 26 and 31 was 3.2 minutes and 36.0 minutes, respectively.
  • the compound of the present invention had an action of depositing blood flow in the rat middle cerebral artery, and the action time was much longer than that of fasudil hydrochloride. Wiping test example 3 Cerebral vasoconstriction in rat subarachnoid hemorrhage
  • a rat anesthetized with pentobarbital (SD, male, 11-12 weeks of age) was fixed in the abdominal position, a midline incision was made in the back of the neck, and 0.25 ml of cerebrospinal fluid was injected intracranially by analogous puncture. It was removed, and then another rat arterial blood 0.30 id was injected into the cistern. Thereafter, the head was tilted downward for 20 minutes and 20 degrees, and blood was uniformly distributed from the basilar artery to the virus ring. The next day, the patient was fixed in a dorsal position under urethane anesthesia, and the neck was incised to perform tracheal nerve renewal.
  • the rate of increase of the comparative control compound, fasudil hydrochloride was 9.13 ⁇ 4. That is, the compound of the present invention exhibited a very strong * vasoconstrictive effect in the canine subarachnoid hemorrhage model as compared to fasudil hydrochloride, and also restored the basilar artery to the inner diameter almost before blood injection. .
  • Rats (SD, male, 11-13 weeks of age) anesthetized with pentobarbital were fixed in the abdomen, a midline incision was made in the abdomen, and 0.2 ml of cerebrospinal fluid was removed by cervical puncture. .
  • 0.30 ml of (artificial) IS spitt fluid or rat arterial blood was injected into the cistern over 1 minute. After that, the head was tilted down 20 degrees for 10 minutes to distribute the blood uniformly from the basilar artery to the circle of Wilis. After treating the incision with terramycin, the wound was sutured and bixillin l Orog was administered intramuscularly.
  • the drug was administered intravenously for 1 minute each, 30 minutes before occlusion of the middle cerebral artery, immediately after the occlusion started, and 1 hour after each, for a total of 3 times.
  • the control was saline administration.
  • the results were expressed as mean ⁇ standard difference, and the significance test was performed according to Dunnett's method.
  • the compound of Example 31 was administered at 0.1.0.3 mg / kg ⁇ 3 times, and the compound of Example 26 was administered at 0.1 mg / kg ⁇ 3 times.
  • fasudil hydrochloride showed a significant infarction-suppressing effect only in the striatum when administered 3 times at 5 mg / kg.
  • Example 31 showed a significant infarction-suppressing effect by administering 0.3 mg / kg x 3 times.
  • fasudil sulphate showed a significant infarction-suppressing effect when administered 3 times at 10 mg / kg.
  • test drug was administered to 5-week-old male ddY mice (6 cases per group) through the tail vein for 60 seconds ⁇ , and thereafter, the presence or absence of death for 24 hours was observed.
  • the test drug was dissolved and diluted in physiological saline or dimethyl sulfoxide (DMS0) before use.
  • Example 1, Example 21, Example 22, Example 24, and Fasudil hydrochloride were used as test drugs.
  • none of the compound of the present invention and the control compound was found to be dead at 40 mg / kg.
  • the compound of the present invention shows excellent cerebral vasoconstriction / relaxation activity at a much lower dose than the control compound fazir hydrochloride. did. Also, its duration of action was much longer. This fact is useful for the prevention and treatment of cerebrovascular disorders, particularly cerebral tissue disorders due to vasoconstriction after cerebral hemorrhage. Further, the compound of the present invention has a cerebral vasodilator effect and an ischemic nerve cell protective effect, and is useful as a therapeutic agent for sequelae associated with cerebral hemorrhage, cerebral infarction, transient ischemic attack, head trauma, and the like. .

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Description

明 細 書
イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 体 及 び 医 薬 技 術 分 野
本発明は、 脳血管攀縮抑制作用を有し、 医薬として有用なイ ソキ ノ リ ン誘導体に閟する。
背 景 技 術
脳血管陣害は出血群と虚血群に大別される。 出血群においては 8K 動脈瘤破裂によるク乇膜下出血と高血圧性脳出血、 頭部外傷が代表 的である。 クモ膜下出血においてはその後、 遅発性に脳の主幹動脈 に血管攀縮が生じ、 血管狭窄に伴う陣害が起こったり、 場合によつ ては死に至るこ ともある。 虚血群においては、 脳梗塞、 一過性脳虚 血発作 （T 〗 A ) が代表的である。 虚血又は出血に伴う血管障害や 神経铀胞損傷により急性期から慢性期にかけてしびれや四肢の運動 麻痺等の運動陣害ゃ神経 · 精神障害を生じ、 重症になると意蛾障害 から死に至ることもある。
これら脇血管降害の治療には、 抗血栓剤や脳循環代謝改善剤が使 用されている。 しかし、 致死性の脳血管 ¾縮や、 痴呆に進展する神 柽紬胞の障害を抑制する薬剤はほとんどなく、 治療剤が渴望されて いる。
例えば、 クモ膜下出血が発生すると、 4 ~ 5 日後から数週間継梡 する、 脳の主幹動脈において血管内腔の狭小化が起こる。 これは脳 血管 ¾縮と称されているもので、 これにより虚血となって神経学的 症状が出現した場合、 機能予後のみならず、 時には生命予後をも左 右する。
このクモ膜下出血後の脳血管 *縮の治療剤と しては、 塩酸フ ァス ジル [へキサヒ ドロ- 1-(5_ィ ソキノ リニルスルホニル） -1H-1 , 4 -ジ ァゼピン] が唯一臨床的に用いられている医薬品である （特開昭 61 - 227581号公報参照） 。
さらに、 イソキノ リ ン骨格の 5位が環状ア ミ ノスルホニルで置换 されている化合物は、 循環器官用剤 （血管拡張剤、 脳循環改善剤、 狭心症治療薬、 脳心血管系の血栓症の予防および治療薬、 高血圧症 の予防治療薬） と し 有用であるこ とが知られている （特開昭 57— 6463号公報、 特開昭 58 - 121279号公報、 特開昭 61 - 227581号公報 参照)
しかし、 イソキノ リ ン骨格の 5位が環状ァ ミ ノスルホニルで置換 されていて、 且つ、 4位に fi换基を有する化合物は、 知られていな い 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 新規な構造を有し、 毒性が低く、 脳血管陣害予 防剤又は治療剤と して、 特に) !》血管攀縮抑制剤として既存の薬物よ り ffiれた化合物を提供することにあった。
本発明者らは、 上記目的を達成するために、 新規な桷造を有する 種々の化合物を合成し、 検肘する過程において下記の一般式 （ 1 〕 で表される化合物が、 優れた脳血管 g縮抑制作用を有するこ とを見 いだし、 本発明を完成した。
従って、 本発明は、 次の一般式 〔 I 〕
Figure imgf000005_0001
で表される化合物、 その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和 物及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
式中、 R 1 は、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキン、 ヒ ドロキシ、 シァノ又はハロゲンを表す。
R * は、 水素、 ヒ ドロキシ又はハロゲンを表す。
R， は、 水素、 アルキル又はア ミ ジノを表す。
環 Aは、 置換されていてもよい 5〜 1 1 員の環状ア ミ ノを表す。 かかる環状ァ ミ ノ は、 任意の位置の二つの炭素間で架撟していても よい。
本発明化合物の化学構造上の特徴は、 イ ソキノ リ ン骨格の 4位が 必ず、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキシ、 ヒ ドロキ シ、 シァノ及びハロゲンからなる群から選択された置換基により置 换されている点にある。
以下に、 本発明を詳述する。
本発明における 「アルキル j としては、 直鎖状又は分技縝状の炭 素数 1 〜 6のもの、 例えば、 メチル、 ェチル、 π-プロ ピル、 イ ソプ 口ピル、 n-ブチル、 イソプチル、 sec-プチル、 t er t—ブチル、 n-ぺ ンチル、 イ ソペンチル、 n-へキシル、 イソへキシルを挙げるこ とが できる。 なかでも炭素数 1 〜 4のものが好ま しく、 特にメチルが好 ま しい。 Γアルケニル」 と しては、 直鎖状又は分技鎖状の炭素数 2〜 6の もの、 例えば、 ビニル、 ァリル、 ィ ソプロべニル、 2-メ タ リル、 2- ブテュル、 3-ブテニルを挙げるこ とができる。 なかでも 素数 2〜 のものが好ま しい。
Γアルキニル」 としては、 直鎖状又は分技鎖状の炭素数 2〜 6の もの、 例えば、 ェチュル、 1-プロピニル、 2-ブロビニル、 卜プチ二 ル、 2-プチニル、 3-ブチュル、 3-メチルー 2-プチニルを挙げるこ と ができる。 なかでも炭素数 2〜4のものが好ま しい。
「アルコキシ J と しては、 直鎮状又は分技鎖状の炭素数 1〜 4の もの、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 n-プロボキシ、 イ ソプロボキ シ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシを 挙げるこ とができる。
Γハロゲン j としては、 塩素、 フ ッ素、 臭素、 ヨウ素を挙げるこ とができる。
「現 Aj と しては、 瑰を構成するへテロ原子として窒素原子を 2 偭含む、 飽和の 5〜 1 1 員の単環又は架橋したものを挙げることが できる。 例えば、 イ ミ ダゾリ ジル、 ビペラジノ、 へキサヒ ドロ- 1H- 1,4-ジァゼピニル、 1.5-ジァザシクロオクタン- 1一ィル、 3, 6-ジァ ザビシクロ [3.2.2 ] ノナン- 3—ィル、 3, 6-ジァザビシクロ [3.2. 1 ] オクタン- 3—ィル、 2.5-ジァザビシクロ [2.2.1 ] ヘプタ ン- 2 一ィル、 又は 2, 5-ジァザビシクロ [2.2.2 ] オクタン- 2—ィルを挙 げることができる。 かかる現 Aは、 任意の位 Sの炭素に桔合する水 素が、 同一又は異なる 1〜 4個の、 アルキル、 ハロゲン、 フエニル 及びア ミ ノアルキルからなる群から選択される置換基で fi換されて いてもよい。 R » としては、 炭素数 1〜 4のアルキルが好ま しく、 特にメチル が好ま しい。 Rs としては、 水素が好ま しい。 R3 としては、 水素 が好ま しい。 環 Aとしては、 へキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァゼビュルが 好ま しく、 なかでも 2-又は 7-メチルーへキサヒ ドロ- ジァゼ ビュルが好ま しい。
本発明化合物 〔 I〕 の塩としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の無機酸の塩又は^酸、 酒石 酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイ ン酸、 コハク酸、 メタン スルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンス ルホン酸、 ナフタ レンスルホゾ酸、 カンファースルホン酸等の有機 酸の塩を挙げることができる。
本発明化合物 〔 1 ) は、 例えば、 次の方法によって製造するこ と ができる。
製造法 1
Figure imgf000007_0001
(式中、 R ' 、 R ' 、 R 3 、 環 A、 は前記と同義。 R 31は R， 又は 保護基、 L ' はヒ ドロキシ又は脱離基を表す。 ）
脱雜基としての L 1 は、 後記するスルホン酸の反応性誘導体の残 基を挙げるこ とができる。 として表される保獲基と しては、 例 えば、 ホルミ ル、 ァセチル、 ベンゾィル等のアジル、 ベンジルォキ シカルボニル等のァラルキルォキシカルボニル、 ter t—プチルォキ シカルボニル等のアルコキシカルボニル、 ベンジル等のァラルキル を挙げるこ とができる。
一般式 〔 I I I 〕 で表されるァ ミ ンを適当な溶媒中、 一股式
〔 I I 〕 で表されるスルホン酸、 又は、 その反応性誘導体と反応さ せ、 必要により保護基を除去して化合物 〖 〗 〕 を製造する。 反応溶 媒と しては、 反応に支障のないものであればよ く、 例えば、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 ベ ンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素類、 Ν, Ν-ジメチルホルムア ミ ド、 Ν. Ν-ジメチ ルァセ トア ミ ド等の非プロ トン性溶媒、 ピリ ジン、 ァセ トニ ト リル、 又はこれらの混合物を用いることができる。 スルホン酸の反応性誘 導体としては、 スルホン酸ハライ ド （例、 スルホン酸クロライ ド、 スルホン酸プロマイ ド） 、 スルホン酸無水物、 Ν-スルホ二ルイ ミ ダ ゾリ ド等が用いられる。 特にスルホン酸ハライ ドが好ま しい。
本反応においては、 適当な ¾基存在下に行うのが好ま しい。 かか る塩基と しては、 アルカ リ金属炭酸水素塩 （例、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム） 、 アル力 リ金厲炭酸塩 （例、 炭酸力 リ ゥム） 、 アル力 リ金展水 酸化物 （例、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥム） のようなアル力 リ、 ト リェチルァ ミ ン、 ト リエチレンジァ ミ ン等の有機第 3极ア ミ ンを用いることができる。 溶媒としてピリ ジンのような塩基性溶媒 を使用すれば、 かかる塩基は不要であり、 好ま しい。
通常、 本反応は室温で進行する場合が多いが、 必要に応じて冷却 又は、 加熱して、 一 78〜 150'C、 好ま しく は、 0〜 120'Cで行う こ とができる。 塩基を使用する場合、 反応性誘導体 〔 I I 〕 の使用量 は、 ァ ミ ン （ 1 I I ) に対して 1〜 10倍モルの範囲が好ま しく、 よ り好ま しく は、 1〜 3倍モルである。 塩基の使用量は、 ァ ミ ン 〔 I I I 〕 に対して 1〜10倍モルの範囲が好ま しく、 より好ま しく は、 1〜 3倍モルである。 塩基を使用 しない場合は、 スルホン酸又 は反応性誘導体 〔 I 〗 〕 の使用量は、 ァ ミ ン 〔 I I 1 ) に対して等 モ 以下、 好ま しく は、 0.5 〜 0.1倍モルの範囲である。 反応時間 は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度等によって異なるが、 通常、 5 分〜 70時間である。 必要により、 次いでそれ自体公知の方法で保 基を除去する。
製造法 2
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1 、 R2 、 R3 、 R s 環 Aは前記と同義。 Yは、 酸素 原子、 ィォゥ原子又は S( を表す。 ）
—股式 〔 I V〕 で表される化合物を酸処理又は加熱して芳香化し. 必要により次いで保理基を除去するこ とにより化合物 〔 1 ) を製造 する。 本反応は、 公知の方法 （J.Chem.So C..1971. 1227) に準じ て行うことができる。
製造法 3 (脱保護)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 、 環 A、 Yは、 前記と同義。 ） 一股式 〔V〕 で表される化合物を酸処理又は加熱して芳香化し、 必要により、 次いで保護基を除去することにより化合物 〔 I〕 を製 造する。 本反応は、 公知の方法 （J.Chem. Soc.C., 1971. 1227) に準 じて行う こ とができる。
製造法 4 (式 〔 I ) において、 R2 が水素であり、 かつ、 R 1 がハ ロゲン以外である化合物）
Figure imgf000010_0002
(式中、 R3 、 環 Aは、 前記と同義。 R 1'は、 R ' の前記定接のう ちハロゲンを除いたもの、 Rieはハロゲンを表す。 ）
R 111で表されるハロゲンとしては、 塩素又は臭素が好ま しい。 一股式 〔 I a〕 で表されるハロゲン体を R 11に対応するグリニャ 一ル轼薬若しく はアルキルリチウムなどの有機金厲試薬、 アルカ リ 金厲水酸化物 （例、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム） 、 ナ ト リ ゥムアルコ ラー ト （例、 ナ ト リ ウムメチラー ト、 ナ ト リ ウムェチラ — ト〉 な どのアルカ リ 、 又はシア ン化カ リ ウムで処理する こ とによ り化合物 〔 1 g〕 （式 〔 I〕 において R2 が水素であり、 かつ、 R' がハロゲン以外のもの〕 を製造する。 本反応は、 公知の方法 (ヨーロ ッパ特許公開公報第 429, 341号） に準じて行う ことができ る 0
環 Aが非架榇環状ァ ミ ノである化合物 〔 I b〕 は、 以下のように して製造するこ ともできる。
製造法 5 (式 〔 I〕 において、 環 Aが非架榇環状ァ ミ ノである化合 物）
Figure imgf000011_0001
(式中、 R' 、 R* 、 R » は前記と同義。 Gは炭素数 2〜 5のアル キレン、 Qは炭素数 1〜 4のアルキレンを表す。 このようなアルキ レンは、 同一又は異なる 〗 〜 4個の、 現 Aの置換基と して定«した fi换基を任意の位置に有していてもよい こに化合物 〔V I〕 が
'G 、,
化合物 〔 I X〕 と反応して形成される現一 N N— R， は、
ヽ C
一 N A' N-R3 を表す。 現 A' は非架樣環状ァ ミ ノ、 L2 は脱離 基を表す。 ）
脱雜基と しての L2 は、 塩素若しく は臭素等のハロゲン又はァセ チルォキシ、 メ シルォキシ若しく は トシルォキシ等のァシルォキシ を挙げるこ とができる。
化合物 〔V I〕 （ハロゲン化物又は反応性誘導体） を化合物 〔 I X〕 (R 5 に対応するァ ミ ン、 グァニジン又はア ンモニア） と 反応させるこ とにより化合物 〔 I b〕 を製造する。 本反応は、 公知 の方法（Acta. Chemica. Scand..1991,45.621) に準じて行う ことがで さ 0
製造法 6
Figure imgf000012_0001
[VII]
(式中、 R1 、 R2 、 R 3 、 R，'、 L2 、 G、 Qは、 前記と同義） 化合物 〔X I〕 （ハロゲン化物又は反応性誘導体） と化合物
(V I I〕 とを反応させ、 必要により、 酸又はアルカ リ処理して保 護基を除去するこ とにより化合物 （ I b〕 を製造する。 本反応は、 公知の方法（Acta. Chemica. Scand.. 1991. 45. 621)に準じて行う こ とができる。
製造法 7
Figure imgf000012_0002
[Villa] CVIIIb]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
[VHIe]
(式中、 R1 、 R2 、 Rs 、 R，'、 現 A' 、 G、 Q、 L 1 、 L2 は. 前記と同義。 ）
(第 1工程） 式 〔X I 1〕 で表されるア ミ ノアルキルアルコール と化合物 （ 1 1〕 を製造法 1 と同様に反応させるこ とにより、 化合 物 ！: V I I I a〕 を製造する。
(第 2工程） 化合物 （V 1 1 1 a〕 のヒ ドロキシ基をそれ自体公 知の方法で、 ハロゲン （例、 塩素、 臭素） 、 ァシルォキシ （例、 ト シルォキシ、 メタンスルホニルォキシ、 ァセチルォキシ） に変換し て、 化合物 〔V I I 1 b〕 を製造する。
(第 3工程） 化合物 〔V I I I b〕 とァ ミ ノアルキルアルコール 〔X】 I I〕 を適当な溶媒中、 塩基の存在又は不存在下で、 製造法 1 と同様に反応させるこ とにより、 化合物 〔V 〗 1 1 c〕 を製 ^す る。
(第 4工程） 化合物 〔V I I I c〕 の 2极ァ ミ ノの窒素原子をそれ 自体公知の方法で保ほするこ とにより、 化合物 （V I I I d〕 を製 造する。 保護基としては、 製造例 1 で例示したものを用いることが できる。
(第 5工程） 常法に従い、 化合物 〔V I I I d〕 を （V I I I e〕 に変換する。
(第 6工程） 化合物 〔V I I I e〕 を適当な溶媒中、 塩基で処理し， 必要により酸又はアル力 リ処理して保 基を除去して化合物
〔 I b〕 を製造する。 塩基と しては、 水素化ナ ト リ ウム、 炭酸水素 ナ ト リ ウム、 酸カ リゥ厶、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥムの ようなアルカ リ、 ト リェチルァ ミ ン、 ト リエチレンジァ ミ ン等の有 機第 3极ァ ミ ンを用いるこ とができる。 反応溶媒と して製造法 1 で 例示したものを用い、 同様の反応条件で反応させる。
化合物 〔 I b〕 は、 化合物 〔V I I I d〕 を ト リ フヱニルホスフ ィ ンとァゾジカルボン酸ジェチルを用いて分子内脱水反応を行い、 铳いて保 S基を除去するこ とによっても得ることができる。
式 （ 1 〕 において、 R 1 がアルケニル又は C 2 〜C , のアルキル である化合物は、 上記のいずれかの方法で得た化合物 〔 I c〕 （式
( I ) において、 R 1 がアルキニル） を還元するこ とによつても製 造するこ とができる。 例えば、 化合物 〔 I c〕 を炭酸バリ ゥム又は 炭酸カルシウムに担持したパラジウムゃリ ン ドラー触媒等を用い、 メタノール、 エタノール、 ft酸ェチル又はキノ リ ン等を溶媒とし、 常温常圧下、 接触還元するこ とにより R 1 がアルケニルの化合物を 得るこ とができる。 R 1 がアルキニル又はアルケニルの化合物を白 金、 酸化白金、 パラジウム ' カーボン、 ラネ一二ッゲル等を触媒と してメタノール、 ェタノール又は K酸等を溶媒と して常温常圧下、 又は必要により加熱、 加圧して接触還元するこ とにより R 1 がアル キルの化合物を得ることができる。
式 〔 I 〕 において、 R ' がアルキルであり、 かつ R 2 がヒ ドロキ シ又はハロゲンの化合物は、 上記のいずれかの方法で得た化合物
C I d ) (式 〔 I 〕 において、 R ' がアルキル、 R 2 が水素を示す 化合物） を酸化することによつても製造するこ とができる。 化合物
〔 I d〕 を過酸化水素、 過酸、 tert—ブチルペルォキシ ド等の酸化 剤を用い、 ^酸、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中で加熱し， イ ソキノ リ ン N- ォキシ ドとした後、 無水酢酸中で加熱し、 加水分 解するこ とにより がヒ ドロキジの化合物を得るこ とができる。 また、 ィ ソキノ リ ン N—ォキシ ドをォキン塩化リ ンゃ三臬化リ ンで 加熱するこ とにより R， がハロゲンの化合物を得るこ とができる。 式 〔 I 〕 において、 « Αの窒素原子に置換基を有する化合物
( I e〕 （式 〔 I 〕 において、 R 3 がアルキル又はア ミ ジノを示す 化合物） は、 上記のいずれかの方法で得た化合物 〔 I f 〕 （式
〔 I 〕 において、 R 3 が水素を示す化合物） に置換基を導入するこ とによっても製造することができる。 例えば、 化合物 〔 I f 〕 を塩 基の存在下、 アルキル化剤と反応させるこ とにより、 R， がアルキ ルである化合物を得ることができる。 また、 化合物 〔 I f 〕 を塩基 の存在下、 イソウレァ誘導 と反応させるこ とにより、 R 3 がア ミ ジノである化合物を得るこ とができる。 塩基と しては、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥム等の アルカ リ、 ト リェチルア ミ ン等の有機第三极ァ ミ ン等を用いるこ と ができる。 反応溶媒と しては、 エタノ ール、 メタノール、 ベンゼン、 トルエン、 N. N-ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等を 用いるこ とができる。 化合物 〔 I f ) を S-メチルイ ソチォゥ レアや 0-メチルイ ソゥレア等と溶媒 （テ トラ ヒ ドロ ン、 エタノール又はメ 夕ノール等） 中、 室温又は加熱下で反応させるこ とにより、 R， が ア ミ ジノである化合物を得ることができる。
上記の製造法において、 水酸基ゃァ ミ ノ基は、 必要により、 通常 用いられる保 «基で保護し、 上記反応に付した後、 酸処理、 アル力 リ処理、 接触通元等のそれ自体公知の方法で保護基を除去するこ と ができる。 ァ ミ ノ基の保 «基としては、 例えば、 ベンジル、 ベンジ ルォキシカルボニル、 ト リ フルォロアセチルを用いるこ とができる。 水酸基の保接基としては、 メ トキシメチル、 2-メ トキシェ トキシメ チル、 メチルチオメチル、 テ トラヒ ド αビラニル、 tert—プチル、 ベンジル、 ト リ メチルシリル、 tert—プチルジメチルシリル等を用 いるこ とができる。 ベンジル基で水酸基を保護した場合、 接触通元 の際、 同時に脱ベンジル化を受け、 遊離の水酸基となる。
出発原料 〔 I 1〕 は、 参考例 1 と同様にして製造するこ とができ る。
出発原料 （ I I I〕 は、 市販品を用いるか、 又は参考例 2と同様 にして製造するこ とができる。
出発原料 〔 I V〕 と （V〕 は、 rj.Chem.So .1971. 1227J の 紀載に従って製造するこ とができる。
出発原料 〔V I〕 と 〔V I I〕 は、 rActa.Chemica. Scand.,1991, 45.621 j の記載に従って製造することができる。
出発原料 〔 I X〕 と 〔X I〕 は、 市販品を用いるこ とができる。 出発原料 （X I I〕 及び 〔X I I I〕 は、 市販品を用いるこ とが できる。
化合物 〔 I〕 において、 R がヒ ドロキシの化合物は、 下記のよ うに互変異性体が存在するが、 各異性体いずれも本発明に包含され る。
Figure imgf000017_0001
本発明化合物 〔 1 ) には、 不斉炭素を有し、 光学異性体が存在す るものもある。 これらの各異性体及びこれらの混合物のいずれも本 発明に包含される。 通常はラセミ体で得られる。 これらのラセ ミ体 はそのままでも薬理活性を有するが、 所望によりそれぞれの異性体 に分割することができる。 例えば、 異性体混合物を公知の光学分割 法、 例えば、 光学活性なカルボン酸 （例、 （十）-又は（-) -酒石酸、 (+)-又は（-) -リ ンゴ酸） 又は光学活性なスルホン酸 （例、 ひ） -ショ ウノウスルホン酸） との塩を生成させ、 分別結晶する方法、 光学活 性カラムを用いる方法によって分離するこ とができる。 また、 光学 異性体は、 光学活性な原料化合物 〔 〗 1 1〕 、 〔 I V〕 、 〔V〕 、 (V I〕 、 (V I I ) , 〔X I I〕 、 〔X I I I〕 又は 〔 1 a ) ( S配置又は R配置） を用いることにより得るこ とができる。
本発明化合物 〔 〗 〕 は、 公知の方法により、 前記した塩を形成さ せるこ とができる。 例えば、 本発明化合物 〔 I〕 の塩酸塩は、 本発 明化合物 [ 1〕 を塩化水素のアルコール溶液又はェチルエーテル溶 液に溶解するこ とにより得ることができる。
本発明化合物 〔 I 〕 又はその塩を適当な溶媒 （水も含む） から再 結晶するこ とにより溶媒和物 （水和物も含む） が得られる場合があ る。 これらの溶媒和物も本発明に含まれる。 例えば、 本発明化合物
〔 I 〕 の水和物は、 本発明化合物 〔 I 〕 を含水アルコールから再結 晶するこ とにより得られる場合がある。
本発明化合物は、 結晶多形をとる場合がある。 その結晶多形も本 発明に含まれる。
このようにして製造される本発明化合物は、 それ自体公知の手段 により、 遊離塩基の形又は酸付加塩の形で、 例えば、 澳縮、 液性変 换、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 分留、 クロマ トグラフィ ーにより単 糠精製することができる。
本発明化合物は、 脳血管攀縮抑制作用を有するので、 脳血管障害, 特に脳出血後の脳血管 *槠による脳組維陣害の予防 · 治療に有用で め ? 0
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのま ま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、
0. 1 %〜99. 5%、 好ま しく は 0. 5%〜90%含有する医薬組成物とし て、 人を含む哺乳動物に投与される。
担体と しては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充埂剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ま しい。 本発明医薬組成物は、 柽ロ投 与、 組織内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直腸的に投与する こ とができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも ちろんである。 中でも、 静脈内投与又は経口投与が好ま しい。 医薬としての用量は、 年齢、 体重等の患者の伏憨、 投与柽路、 病 気の性質と程度等を考 «した上で翻整するこ とが望ま しいが、 通常 は、 脳血管 *縮予防 ' 治療剤としては、 成人に対して本発明の有効 成分量と して、 静脈内投与の場合、 1 日あたり、 0. 1 〜 l OOmg/ヒ 卜の範囲、 好ま しく は、 1 〜30mg/ヒ 卜の範囲である。 経口投与の 場合、 1 日あたり、 1 〜1. 000mg/ヒ トの範囲、 好ま しく は、 10〜30 mg/ヒ トの範囲である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とするこ ともある。 また 1 日 2〜 3 回に分割して投与することもできる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 敢剤、 錠剤, 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸 S剤、 液剤、 シロ ッ プ剤、 ドロ ッ プ剤、 舌下錠その他の剤型によって行う こ とができる。
末剤は本発明化合物を適当な細かさにするこ とにより製造される, 敢剤は本発明化合物を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かく し た医薬用担体、 例えば、 »粉、 マンニ トールのような可食性炭水化 物その他と混合するこ とにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保 存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えば、 ゼラ チンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填するこ とにより製造 される。 滑沢剤や流動化剤、 例えば、 コロイ ド状のシリ カ、 タルク. ステア リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のボリ エチレングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然る のちに充填操作を行う こ ともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えば、 カルボキシメ チルセルロース、 カルボキシメ チルセルロースカルシ ゥム、 低 fi换度ヒ ドロキシブ口 ビルセルロース、 クロスカルメ ロ一 スナ ト リ ウム、 カルボキジメチルスターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシ ゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたと きの医薬の有効性を改善することができる。
また、 本発明化合物の微粉末を植物油、 ボリエチ レ ングリ コール、 グリセリ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー トで 包んで軟カプセル剤とすることができる。 锭剤は賦形剤を加えて粉 末混合物を作り、 顆粒化も しく はスラグ化し、 ついで崩壤剤又は滑 沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、 必要に 応じ、 結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロビルメチルセルロース、 ゼラチ ン、 ボリ ビニルピロ リ ドン、 ボリ ビニルアルコール） 、 溶解遅延化 剤 （例えば、 パラ フ ィ ン） 、 再吸収剤 （例えば、 四极塩） や吸着剤
(例えば、 ベン トナイ ト、 カオリ ン、 リ ン酸ジカルシウム） をも併 用してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えば、 シロ ップ、 載 粉糊、 アラ ビアゴム、 セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 擾拌混合し、 これを乾燥、 粉砕して顆粒とするこ とができる。 この ように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得ら れる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にするこ とも可能である。 このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤と してステアリ ン酸、 ステ ア リ ン酸塩、 タルク、 ミ ネラルオイルその他を添加するこ とにより、 互いに付着するこ とを防ぐこ とができる。 このように滑沢化された 混合物をついで打錠する。 こ う して製造した素錠にフ イ ルムコーテ ィ ングゃ糖衣を施すこ とができる。 また本発明化合物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を柽 るこ とな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打綻しても よい。 シヱラ ッ クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保 II被覆、 ¾や高分子材料の被覆、 及び、 ワッ クスよりなる磨上被覆のような ものも用いうる。 他の経口投与剤型、 例えば、 溶液、 シロップ、 ェ リキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用 量単位形態にするこ とができる。 シロップは、 本発明化合物を速当 な香味水溶液に溶解して製造され、 またエリキシルは非毒性のアル コール性担体を用いるこ とにより製造される。 懸 ¾剤は、 本発明化 合物を非毒性担体中に分敢させることにより処方される。 可溶化剤 や乳化剤 （例えば、 エ トキシ化されたイソステア リルアルコール類， ポリオキシエチ レ ンソルビ トールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与 剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サッカ リ ン） 、 その他もまた必要に応 じ添加することができる。
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方は、 マイ クロカブ セル化してもよい。 該処方はまた被 Sをしたり、 高分子 ' ワッ クス 等中に埋め込んだりするこ とにより作用時間の延長ゃ持梡放出をも たらすこ ともできる。
組繳內投与は、 皮下 ■ 筋肉又は静脈内注射用と した液状用量単位 形賠、 例えば、 溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行う こ と ができる。 これらのものは、 本発明化合物の一定 fiを、 注射の目的 に適合する非毒性の液状担体、 例えば、 水性や油性の媒体に想濁し 又は溶解し、 ついで該懸 ®液又は溶液を滅菌するこ とにより製造さ れる。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加しても よい。 更に安定剤、 保存剤、 乳化剤等を併用するこ ともできる。 直腸投与は、 本発明化合物を低融点の、 水に可溶又は不溶の固体、 例えば、 ボリエチレングリ コール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例え ば、 ウイテプブール、 登録商標） 、 高极エステル類 （例えばパルミ チン酸ミ リスチルエステル〉 及びそれらの混合物に溶解又は懸 ffiさ せて製造した坐剤を用いるこ とによって行うこ とができる。 発明を実施するための最良の形 »
次に、 代表的な原料の製造を参考例を以て、 本発明化合物の製造 を実施例を以て及び代表的化合物の製剤例、 試験例を掲げて、 本発 明を更に詳しく税明するが、 本発明はこれらに限定されるものでは ない。 なお、 比旋光度は 20でで測定した。
参考例 1
5-クロロスルホニルー 4-メチルイソキノ リ ン
( 1 ) 4-メチル -5—二 トロイ ソキノ リ ン
濃硫酸 45m lに 4-メチルイ ソキノ リ ン （Te t rahedron 1 982. 38. 3347 に従って製造） 12. 75gを氷冷下に加えた後、 硝酸カ リ ウム 9. 028を 濃硫酸 34mlに溶かした液を O 'C以下で滴下した。 30分間携袢後、 反 応液をア ンモニア水を含む氷水に加え、 ft酸ェチルで抽出した。 抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残澄 をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン Z齚酸ェチル - 1 /1 ) で精製し、 淡黄色結晶 12. 0gを得た。
(2) 5-ァ ミ ノ - 4一メ チルイ ソキノ リ ン
( 1 ) で得た 4-メチル -5-二 ト ロイ ソキノ リ ン 12. 0gのメ タ ノ ール 溶液 120mlに酸化白金 0. 73gを加え、 25で、 1 気圧の水素雰囲気下 で 2時間接触還元した。 反応液を «過し、 據液を澳縮し、 残 ¾をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム/ァセ ト ン - 9
/ 1 ) で精製し、 淡褐色結晶 9.12gを得た。
(3) 5-ク ロロスルホニル -4一メチルイ ソキノ リ ン
(2) と同様にして得た 5-ア ミ ノ ー 4-メチルイ ソキノ リ ン 11.5gの ¾g塩酸懸衝液に- 5でで亜硝酸ナ ト リ ゥム 7.2gを溶かした水溶液 36ml を滴下した後、 1時間 «拌した。 この反応液を室温で亜硫酸ガスを 飽和した fi 酸 200mlと塩化第二銅水和物 4. lgからなる混合液へ滴下 した。 1時間 *拌後、 反応液を »縮し、 重曹水でアルカ リ性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥、 S縮し、 得られた粗結晶 をベンゼンで再結晶し、 目的化合物 （淡黄色結晶） 8. lgを得た。 融点 113〜118で
参考例 2
(S〉-へキサヒ ドロ- 2-メチル -1H-1.4-ジァゼビン臭化水素酸塩
(1) (S)-3- [N-(t—ブ トキシカルボニル〉 [2-(N-p- トルエンス ルホニル） ア ミ ノ ブ口 ピル] ァ ミ ノ ] -1一ブロパノ ール
いァラニノ ールを常法通り、 N.0-ジ ト シル化し、 この 0-ト シルに ついて 3-ァ ミ ノ - 1一プロパノ ールとの置換反応を行った。 即ち、 し- ァラニノ ール 3, 2gのピリ ジン 50ml溶液に、 氷冷下、 ト シルク 口ライ ド 17.7gを加え、 室温で 3 日間 «拌した。 反応液を S縮した後、 ェ 一テルを加え、 1N-塩酸及び水で洗浄し、 乾燥、 接縮した。 残渣を テ トラ ヒ ドロフラン 150mlに溶解し、 水冷下、 3-ア ミ ノ ブロパノ ー ルを加え、 室温で 1.5時間攬拌した。 反応液を濃縮して得られた残 澄にクロロホルムを加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラムクロマ ト グラ フ ィ ー （塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ ール Zア ンモニア水 = 8:1:0.1) で精製し、 （S)-3-[N-[2-[ N-[(p-トルエン） スルホニル〕 ァ ミ ノ ] プロ ピル] ァ ミ ノ ] -1一プロパノ ール 10.2g (褐色油状物） を得た。 この化合物 10.2gをジォキサン一水（2:1) の混合溶液 90mUこ溶解し、 氷冷下、 1N-水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 50mlとジ -tert-プチルジカー ボネー ト 11.6gを加え、 室温下一夜扰伴した。 反応液を 縮後、 ク ロロホルム -水を加え、 5¾硫酸水素力 リ ゥム水溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 濂過し、 ¾液を弒圧留 去し、 （S)-3- [N-(tert-プトキシカルボニル） -Ν-[2-[Ν-ί(ρ-トルェ ン） スルホニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] ァ ミ ノ ] -1ーブロバノ ール (淡黄色油状物） 13.7gを得た。 これは精製せずに次の反応に用いた t (2) (S)_ (-) -へキサヒ ドロ - 2-メチル -1H-1.4-ジァゼピン臭化水素
(1) で得た化合物 13.7gのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液に ト リ フエ二 ルホスフ ィ ン、 ァゾジカルボン酸ジェチル（40¾トルエン溶液） を一 気に加え、 ドライヤーで加熱しながら 20分間撹伴した。 反応液を接 縮し、 残澄をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー（n-へキサン/ 酌酸ェチル -3/1)で精製し、 無色油状物 13· lgを得た。 これを 30 臭化水素の K酸溶液 180mlに溶解し、 室温下 30分間撹伴した。 次い でフ ノ ール 13.4gを加え、 60'Cで 7時間投伴した。 反応液を 縮 後、 残 ffiに少量のエタノールを加え析出した結晶を據取し乾燥し、 (S)- (-) -へキサヒ ドロ- 2-メチル -1H-1.4-ジァゼビン臭化水素酸塩 6.44g (白色結晶） を得た。
ί α] 0 ： 一 13.60。 （CM.12. Η,Ο)
参考例 3
2.7-ジメチルーへキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァゼビン臭化水素酸 D-ァラニノ ールの代わりに 3-ァ ミ ノブタ ン- 1-オールを用い、 参 考例 2 と同様にして搮題化合物を得た。
実施例 1
へキサヒ ドロ- 1一 [(4-メチル -5—ィ ソキノ リニル）スルホニル] - 1H-1.4-ジァゼピン二塩酸塩
(1) l-(tert-ブトキシカルボニル）へキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァゼピ ン lgと ト リェチルア ミ ン 0.97gを溶かしたクロ口ホルム溶液 30mlに 氷冷下、 5-クロロスルホニルー 4-メチルイ ソキノ リ ン lgを加え、 18 時間攪拌した。 反応液を氷水に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽 出液を乾燥、 濃縮し、 得られた油状物をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ 一で精製し、 油状物 1.38gを得た。 この油状物をエタノー ル 30mlに溶かし、 1N-塩酸 20ml加え、 1時間還流した。 反応液を濃 縮した後、 アルカ リ性と し、 クロ口ホルムで抽出し、 乾燥、 留去し、 白色結晶 0.72gを得た。
(2) この桔晶をクロ口ホルムに溶かし、 塩化水素ガスで飽和したェ 夕ノール溶液を加え、 S縮し、 析出した白色結晶を目的化合物とし て «取した（0.8g)。
元素分析値 （^ίΗ,,Ν,Ο, · 2HC1 · ΗίΟと して）
計算値（50 C:45.42 H:5.80 N:10.61
実測値（¾) C:45,82 H.5.69 N:10.56
IRスべク トル（KBr):レ (cm -') 3300.1639.1615.1472.1333.1146. 764
実施例 2
1- [ (4一ブロモ -5 -イソキノ リニル） スルホニル] ピぺラジン二填 CT/JP9700240 ビぺラジン 0.56gと ト リェチルア ミ ン 0.66gのクロ口ホルム溶液 に氷冷下、 （4-ブロモ -5-ク πロスルホニル） イ ソキノ リ ン （特開 平 2 -67274号公報に従って合成） l.Ogを加え、 2時間室温で携拌し た後、 «槠し、 残泫をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ 口ホルムノメタノール = 9/1) で精製し、 さらに実施例 1 (2) と同 様に処理し、 目的化合物 0.45g (白色結晶） を得た。
»点 230-235'C
元素分析値 (CaH BrNaOaS · 2HC1 · 1/2^0として）
計算値（¾) C:35.62 H:3.87 N:9.59
実測値 00 C:35.38 H:3.63 N:9.45
実施例 3
1- [ (4ーェチニル -5-ィ ソキノ リニル） スルホニル] へキサヒ ドロ -lH-1,4-ジァゼピン二塩酸塩
(1) 卜（tert-ブトキシカルボニル） へキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァゼピ ン 2.72gと ト リエチルァ ミ ン 2.74gのクロ口ホルム溶液 30mlに氷冷 下、 （4-ブロモ -5-クロロスルホニル） イ ソキノ リ ン 4.17gを加え、 室温で 12時間攪拌した後、 S蹄し、 残泫をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム/アセ ト ン = 19/1)で精製し、 白色結 晶の l-(tert-ブ トキシカルボニル） -4- [(4-ブロモ -5-ィ ソキノ リ ニル）スルホニル] へキサヒ ドロ- 1H-I.4-ジァゼピン 4.51gを得た。
(2) この化合物 2.72g、 ジクロロ ビス （ ト リ フヱニルホスフィ ン） パラジウム 0, 12g、 ョゥ化銅 0.06gの ト リェチルァ ミ ン 5ralの魅液 に ト リ メチルシリ ルアセチレン 1. gを加え、 封管中 80'Cで 12時間 攪拌した。 反応液を據過後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾煉, »縮し、 残澄をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホル ム /ァセ ト ン -9/1)で精製した後、 得た結晶をメ タノールに溶か し、 1N -水酸化カ リウム水溶液 20mlを加え、 室温で 5分間撹拌後、 水を加え、 抽出、 乾燥、 濃縮し、 l-(tert-ブトキシカルボニル） -4- [(4ーェチニル -5—イソキノ リニル） ] へキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァ ゼピン 2.06gを得た。
(3) この化合物 0.24gのクロ口ホルム溶液に氷冷下、 ト リ フルォロ 齚酸 2mlを加え、 室温で 1時間 *拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 2N 一水酸化ナ ト リ ウム水溶液でアルカ リ性にした後、 クロ口ホルムで 抽出し、 乾燥、 濃縮し、 さらに実施例 1 (2) と同様に処理し、 目的 化合物を白色結晶として 0.16g得た。
»点 190 96'C
元素分析値 （C1 SHMN,02S · 2HC1 · 2H20と して）
計算値（ ) C:45.29 H:5.46 N:9.90
実測値（ ) C:45.61 H:5.82 N:9.49
実施例 4
1- [(4ーェテニル -5—イ ソキノ リニル） スルホ二ル] へキサヒ ドロ -lH-1,4-ジァゼビン二塩酸塩
実施例 3 (2) で得た卜（tert-ブトキシカルボニル） -4- [(4-ェチ ニル -5-ィ ソキノ リニル） ] へキサヒ ドロ -1H-1.4-ジァゼビン 62 gのメタノール溶液 30mlに酸化パラジゥム 0.062gを加え、 水素雰囲 気下、 25分間接触還元した後、 滤過、 癀槠し、 残泫をシ リ カゲル力 ラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルムノアセ ト ン = 9/1)で精製し た。 得られた結晶のエタノール溶液に 1N -塩酸を加え、 3時間還流 した後、 濃縮し、 2N—水酸化ナ ト リ ウム水溶液でアルカ リ性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 澳縮、 乾燥し、 残渣をシリ カゲルカラム クロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム/メタノ ール = 9/1)で精製し、 さらに実施例 1 (2) と同様に処理し、 目的化合物 0.14g (白色桔晶） を得た。
¾点 210-215'C
元素分折値（ 《H，，N,02S · 2HC1 · Η,Οと して）
計算値（ ) C:47.02 H:5.63 Ν.Ί0.29
実測値 C:46.98 Η:5.90 Ν.Ί0.24
実施例 5
卜 [(4一ェチル -5—イ ソキノ リニル） スルホニル] へキサヒ ドロ- 1 liJ , 4_ -^Jゼビン二塩酸塩
実施例 4 と同様に l-(tert-ブトキシカルボニル） -4- [(4—ェチニ ル -5—ィ ソキノ リニル） ] へキサヒ ドロ- 1H-1, 4-ジァゼビン 0.25g を用いて 10時間接触還元し、 後処理するこ とより、 目的化合物を白 色結晶と して 0.082g得た。
元素分析値（C^H^NiOiS · 2HC1 · Η,Οとして）
計算値（％) C:46.80 H:6.09 N:10.24
実測値（％) C:46.50 H:5.75 N:10.47
IRスぺク トル（KBr) ： υ (cm"') 3400, 1644.1615.1468.1335.
1144.1011.589
実施例 6
へキサヒ ドロ- 4一 [(4—メチル -5—ィ ソキノ リニル） スルホニル] -lH-1,4-ジァゼピン-卜カルボキシィ ミ ダミ ドニ塩酸塩
S-メチルイ ソチォゥ レア硫酸塩を常法 （第 4版実験化学昧座 22. 有機合成 IV.1992年.228頁） に従い、 ベンジルォキシカルボニル化 し、 4倍モルのホモピぺラジンとテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン中で反応させ へキサヒ ドロ- ΙΗ-1,4-ジァゼビン一 1一カルボキシィ ミ ダミ ドを得 た。 この化合物 0.68gと 5-ク口ロスルホニルー 4-メチルイ ソキノ リ ン 0.5gを用いて実施例 1 と同様に反応させ、 目的化合物を白色結晶 として 0.16g得た。
元素分析値（diH^NaOiS · 2HC1 ' 2H,0として）
計算値（¾) C:42.07 H:5.92 N:15.34
実測値（¾) C:42.73 H:5.46 N:15.27
1Rスペク トル（KBr) ： ν (cm") 3300.1653, 1607.1327, 1148,569 実施例 7
へキサヒ ドロ- 1一 [(1ー ヒ ドロキシ -4 -メチル -5—イ ソキノ リニ ル） スルホニル] -lH-1,4-ジァゼピン塩酸塩
へキサヒ ドロ- 1- [(4一メチル -5-イ ソキノ リニル） スルホ二 ル] -1H-1.4-ジァゼピン 2.25gのピリ ジン懸濁液 30mlに無水醉酸 2.0gを加え、 60'Cで 30分間撹伴した。 反応液を漠縮し、 重曹水でァ ルカ リ性とした後、 クロ口ホルム抽出、 乾燥、 S縮し、 1-ァセチル 一へキサヒ ドロ- 4— [ (4一メチル -5—イソキノ リニル） スルホ二 ル] -1H-1.4-ジァゼビン 1.91gを油状物と して得た。
この化合物 1.91gを酢酸 30mlに溶解し、 室温で 30¾過酸化水素水 0.94gを加え、 70'Cで 16時間攬伴した。 反応液を水にあけ、 炭酸力 リ ウムでアルカ リ性と し、 生じた結晶を滟過し、 白色結晶の 5-(4— ァセチルーへキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァゼビン- 1一ィル） スルホニル -4- メチルイ ソキノ リ ン -2—ォキシ ド 1.87gを得た。
この化合物 1.87gの無水^酸 40ml溶液を 4時間還流した後、 濃蹄 した。 残 Sをメタノ一ル 20mlに溶かし、 2N-水酸化ナ ト リ ゥム水溶 液 10ml加え、 60でで 5分間撹伴した後、 水にあけ、 1N-塩酸で酸性 にし、 クロ口ホルムで抽出し、 乾燥、 旗縮した。 得られた残澄をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルムノメ タノ ール-
17/1)で锖製し、 1-ァセチルーへキサヒ ドロ- 4- [U - ヒ ドロキシ -4一メチル -5—イソキノ リニル） スルホニル〕 -1H-1, 4-ジァゼピン を 1.15g得た。 この化合物の 1N-塩酸の懸 ®液を 11時間還流した後、 «槠し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホル ム /メ タノール = 4/1)で ffl製し、 実施例 1 (1) と同様に処理し、 目 的化合物 0.487gを白色結晶として得た。
元素分析値（C1 SH N,0，S · HC1として）
計算値（¾) C:50.34 H:5.63 N:11.74
実測値 0 C:49.80 H:5.57 N:11.37
IRスペク トル（KBr) ： v (cm") 1636.1593.1323.1146, 1011.762.
596
実施例 8
へキサヒ ドロ- 1- [ [4-(1一プロピニル）-5-イ ソキノ リニル] スル ホニル] -1H-1.4-ジァゼビン塩酸塩
1- ( ト リ メチルシリ ル） -1-プロビン 0.24gと l-(tert-ブトキシカ ルポニル） -4- [(4一ブロモ -5—イソキノ リ ル） スルホニル] へキサ ヒ ドロ- lH-1,4-ジァゼビン 0.55gを用いて、 実施例 3 と同様にして 目的化合物 0.23g (白色結晶） を得た。
融点 250'C (分解）
元素分析値 （Ο Η, ,Ν,Ο · HC1 · 1/2Η20と して）
計算値（¾) C:54.40 H:5.60 N:11.20
実測値（¾) C:54.29 H:5.60 N:11.28
実施例 9 3 - [(4-メチル -5—ィソキノ リニル）スルホニル] -3, 6- ジァザビ シクロ [3.2.2 〗 ノナン塩酸塩
3-ベンジル -6—ェ トキシカルボニル -3.6—ジァザビシクロ [3.2. 2 ] ノナン （特開昭 64-16783号公報の例 2に従って合成） 0.4gの ^ 酸 10ml溶液に酸化白金 0.4gを加え、 4気圧で 15時間水素添加した後, »過した。 ¾液を濃縮し、 重曹水でアルカ リ性と した後、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を乾燥、 »縮し、 6-エ トキシカルボニル -3. 6-ジァザビシクロー [3.2.2 ] ノナン 0.2gを得た。 この化合物を実 施例 1 (1) と同様に、 5-クロロスルホニル -4一メチルイ ソキノ リ ン 0.336gと反応させ、 6-エ トキシカルボニル -3- [(4—メチル -5—ィ ソキノ リニル〉 スルホニル] -3.6—ジァザビシクロ [3.2.2 ] ノナ ン （微黄色結晶） 0.5gを得た。 この化合物を 30¾臭化水素の δΐΚ溶 液に加え、 6時間還流した。 反応液を旗縮し、 残渣に 10¾水酸化ナ ト リウム水溶液を加え、 アルカ リ性とし、 クロ口ホルムで抽出し、 乾燥、 旗縮した。 得られた残澄をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー （クロ口ホルム /メタノール/ァンモニァ水=90 10< 1)で棺 製した後、 実施例 1 (2) と同様に処理し、 目的の塩酸塩 0.3g (徹褐 色結晶） を得た。
元素分析値 （CMH^Nii S · HC1 · ΗίΟとして）
計算値（¾) C:52.91 H:6.27 N:10.89
実測値（¾) C:52.95 H:6.01 N:10.72
IRスペク トル（KBr) ： ν (cm"') 3480.3350.1641.1610, 1309, 1149.
1034.765, 652
実施例 1 0
6- [ (4— メチル -5—イ ソキノ リ_ ^ル）スルホニル 1 -3, 6-ジァザビ シク ロ [3.2.2 ] ノ ナン塩酸塩
3-(tert-ブ トキシカルボニル） -3, 6-ジァザビシク ロ [3.2.2 ] ノ ナン （特開昭 64-16783号公報に準じた方法で合成） 0.35g を用いて、 実施例 1 と同様に 5-ク 口ロスルホニル -4-メチルイ ソキノ リ ン
0.374gと反応させ、 その後 ト リ フルオロ^酸で保接基を外し、 さら に塩酸塩とすることにより、 目的化合物 0.4g (微褐色結晶） を得た。 元素分析値 （C，，H21N，0iS · HC1 · Η,Οとして）
計算値（¾) 52.91 Η:6.27 Ν:10.89
実測値（50 C:53.23 H:6.15 N:10.76
IRスペク トル（KBr) ： v (cm- 1) 3480.3350.1641.1610.1309.1151. 1034.765.652
実施例 1 1
6- [(4一メ チル -5—イ ソキノ リニル）スルホニル] -6, 8— ジァザビ シク ロ [3.2.23 ノ ナンニ塩酸塩
6, 8-ジァザビシク ロ [3.2.2 ] ノ ナン （ 「 J.Med.Chem. 1991.34. 662 J に従って合成） 3.34gを用いて、 実施例 1 と同様にして、 目 的化合物 0.2g (微掲色結晶） を得た。
融点 249-253'C
元素分析値 （CMH^N^OiS · 2HC1 · 2H,0として）
計算値（¾) C:46.36 H:7.17 N:9.54
実測値（¾) C.46.72 H:7.22 N:9.14
実施例 1 2
(S)-(+)-へキサヒ ドロ- 2- メチル -1一 [(4- メ チル -5—イ ソキノ リ ニル） スルホニル] -1H-1.4-ジァゼピン塩酸塩
参考例 2で得た化合物（S)-へキサヒ ドロ- 2-メチル -1H-1.4-ジァ ゼビン臭化水素酸塩 24.0gのテ トラ ヒ ドロ フラ ン 40ml懸濁液に氷冷 下、 水酸化ナ ト リ ウム I.16g及び 0.1N- 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 20 mlを加え、 次にジ -ter プチルジカーボネー ト 1.58gを滴下し、 室 温下一夜撹伴した。 反応液を S縮後、 クロ口ホルムで抽出した抽出 液を乾燥、 濃槠した。 残澄をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー (ク D口ホルム/メタノール = 10/1) で精製して無色油状物 1.5gを 得た。 これを実施例 1 と同様に 5-クロロスルホニルー 4-メチルイ ソ キノ リ ン 2.50gと反応させ、 目的化合物 0.53g (白色結晶） を得た。 融点 146-150'C
元素分析値 （C,,H21N,( S · HC1 · Η,Οとして）
計算値（¾) C:51.40 H:6.47 N:11.24
実測値（¾) C:51.40 H:6.68 N:11.26
ί α ) D ： 十 16.05。 （c-1.07. Η,Ο)
実施例 1 3
1- [(4一ブロモ -5-ィ ソ ^ リニル）スルホニル〕 一へキサヒ ドロ -1H-1, 4-ジァゼビン二塩酸塩
ホモビベラジン 1.5gの塩化メチレン溶液に ト リェチルァ ミ ン、 4- ブロモ -5-クロロスルホニルイ ソキノ リ ンを添加し、 室温擾拌、 後 処理後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム メ タノール = 10/1)により精製後、 実施例 1 と同様に処理し、 目的化 合物 0.55g (白色結晶） を得た。
»点 250-260で （分解）
元素分折値 （ ^Η, ,ΒΓΝ,Ο^ · 2HC1と して）
肝算値（¾) C:37.94 Η:3.64 Ν:9.4δ
実測値（ ) C:37.65 H:3.94 N:9.39 実施例 1 4
へキサヒ ド口 -1一 [(4-メ トキシ -5—イ ソキノ リニル）スルホ二 ル] -1H-1.4- ジァゼビン二塩酸塩
金サナ ト リウム 0.35gをメタノールに溶解し、 これに卜（4一プロ モ -5—イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモビべラ ジン 2.35g、 銅粉 60rag を加え 48時間遠流した。 反応液をセライ ト據過し、 據液を »縮して 得た残渣に氷水、 クロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム ¾を抽出した。 抽出液を水洗後、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濃縮した。 得られ た油状物 0.3gを塩化メチレ ンに溶解し、 ト リ フルオロ^酸 3idを滴 下、 室温にて 2時間攬拌後、 氷水を加え、 炭酸カ リ ウムにて弱アル カ リ性と し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥し、 濃槠して シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （ク ロ口ホルム メ タノ ール -30/1)で精製し、 常法に従って塩酸塩とし、 目的化合物 0.】g (白 色結晶） を得た。
»点 274-276で （分解）
元素分析値 （C,,H,,N30,S · 2HC1と して）
計算値（¾) C:45.69 H:5.37 N:10.66
実測値（¾) C:45.50 H:5.27 N:10.36
実施例 1 5
1- [(4一フルォ口- 5—イ ソキノ リニル）スルホニル] 一へキサヒ ド 口- 1H-1, 4-ジァゼピン二塩酸塩
-4-ブロモイ ソキノ リ ン 25g(J. Am. Chem. Soc..1942, 64. 783; 1951, 73. 687 の合成法に準じ合成） を用い、 4-フルォロイソキノ リ ン 5.87g を得た。 この化合物を用いて参考例 1 と同様に処理して得ら れた 5-ク ロロスルホニル -4一フルォロイ ソキノ リ ン 1.0gと l-(tert- ブ トキシカルボニル） -へキサヒ ドロ - 1H-1.4-ジァゼビン 1.6gを用い、 実施例 1 と同様に反応させ、 後処理して目的化合物 1.40g (白色結 晶） を得た。
触点 255-260'C (分解)
元素分析値 （C^H^Ff^OiS · 2HC1と して）
計算値 ） C:43.99 H:4.75 N:10.99
実则値（¾) C:43.72 H:4.68 N:10.85
実施例 1 6
1- [(4一クロ口 -5-イ ソキノ リ ニル）スルホニル] 一へキサヒ ドロ -ΙΗ-1, 4-ジァゼビン二塩珐塩
4-ク ロ口イ ソキノ リ ン 2.08gU.Org.Chem. , 1961.26. 468に準じ合 成） を用い、 参考例 1 と同様に処理して得られた 4-クロ口 - 5-クロ ロスルホニルイ ソキノ リ ン 1.30gと卜（tert-ブ トキシカルボニル） - へキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァゼピン 1.20gを用い、 実施例 1 と同様に して、 目的化合物 0.80g (白色結晶） を得た。
融点 251-253'C (分解）
元素分析値 （ 《HI SC1N,0,S · 2HC1として）
計算値（¾) C:42.17 H:4.55 N:10.54
実測値（X) C:42.19 H:4.57 N:10.24
実施例 1 7
3- チル一 1 - [ (4ー メチル -5-イ ソキノ リ ニル）スルホニル Ί ビぺ 2 ジンニ塩酸塩
2-メ チルビべラ ジン 0.60g と 5-ク ロ ロスルホニル -4一メ チルイ ソ キノ リ ン 0.49gを用い、 実施例 1 と同様にして、 目的化合物 0.47g (白色結晶） を得た。 融点 245-250で （分解）
元素分析値 （CH^NaOaS · 2HC1と して）
計算値（¾) C:47.62 H:5.59 N:ll. ll
実測値（¾) C:47.53 H:5.27 N:ll.12
実施例 1 8
2 -メチル一 1- [(4-メチル -5-イ ソキノ リニル）スルホニル] ビぺ ラ ジン二塩酸塩
卜（tert-ブ トキシカルボニル） -3-メチルビペラ ジン 0.40 gと 5-ク 口ロスルホニル -4一メチルイ ソキノ リ ン 0· 49gを用い、 実施例 1 と 同様にして、 目的化合物 0.3g (白色結晶） を得た。
Ift点 250-255'C (分解）
元素分析値 （ 2HC1と して）
計算値（¾) C:47.62 H:5.59 N:ll.11
実測値^) C:47.54 H:5.81 N:10.85
実施例 1 9
3.5-ジメチル -1一 [(4一メチル -5—イ ソキノ リ ニル）スルホニル] ビペラジンニ塩酸塩
2, 6-ジメチルビペラ ジン 0.23gと 5-ク 口口スルホニル -4-メチル ィ ソキノ リ ン 0.48gを用い、 実施例 1 と同様にして目的化合物 0.47 g (白色結晶） を得た。
融点 266-274'C (分解）
元素分析値 （C^H^NiOiS · 2HC1として）
計算値（％) C:48.98 H:5.91 N:10.71
実測値（¾) C:48.89 H:6.14 N:10.67
実施例 2 0 トラ ンス -2, 5-ジメチル -1— [(4一メチル -5 -イ ソキノ リニル）ス ルホニル] ビぺラジン二塩酸塩
トランス - l-(tert-ブトキシカルボニル） -2, 5-ジメチルビペラジ ン 0.34 g と 5-クロロスルホニル -4一メチルイ ソキノ リ ン 0.64 gを用 い、 実施例 1 と同様にして、 目的化合物 0.43g (白色結晶） を得た。 »点 260-271'C (分解）
元素分析値 （Ο,,ί^,Ν,Ο^ · 2HC1として）
計算値（ ) C:48.98 H:5.91 N:10.71
実測値（¾) C:48.79 H:6.03 N:10.57
実施例 2 1
へキサヒ ドロ一 7-メチル -1一 [(4ーメチル -5-ィ ソキノ リニル）ス ルホニル] -1H-1.4-ジァゼビン二塩酸塩
ァメ リ 力特許 US 3.040029号に従って合成したへキサヒ ドロ- 5- メチル -1H-1.4-ジァゼビンの 1 位を保接した l-(tert-ブトキシカル ボニル） -へキサヒ ドロ- 5—メチル -1H-1,4-ジァゼピン 0.64gを用い て、 実施例 1 と同様にして、 目的化合物 0.27g (白色結晶） を得た。 融点 270-275で （分解）
元素分析値 （C H^NiC S · 2HUとして）
計算値 CO C:48.98 H:5.91 N:10.71
実測値（％) C.48.84 Η:6.14 N-.10.63
実施例 2 2
へキサヒ ドロ一 6-メチル -1一 一メチル -5—イ ソキノ リニル）ス ルホニル] -1H-1.4-ジァセ二ビン二填酸填
ァメ リ力特許 US 3, 040029号に従って合成したへキサヒ ドロ- 6- メチル -1H-1.4-ジァゼピン 0.64gを用い、 実施例 1 と同様にして、 目的化合物 0.79g (白色結晶） を得た。
¾点 264-271'C (分解）
元素分析値 （ϋ,,Η,,Ν,Ο^ · 2HC1として）
計算値（ ) C:48.98 H:5.91 N:10.71
実測値（50 C:48.98 H:6.02 :10.72
実施例 2 3
シス- 2, 5—ジメチル -1一 [(4一メチル -5—イ ソキノ リニル）スルホ ニル] ビペラジンニ塩酸塩
シス一卜（tert-ブトキシカルボニル） -2,5-ジメチルピぺラジン 0.43g と 5-クロロスルホニル -4—メチルイ ソキノ リ ン 0.48 gを用い、 実施例 1 と同様にして、 目的化合物 0.2g (白色結晶） を得た。
«点 258-263'C (分解）
元素分析値 （ 《Ηί,Ν,Ο^ · 2HCIとして）
計算値（¾) C:48.98 H:5.91 N:10.71
実測値（ ) C:48.69 H:6.15 N:10.61
実施例 2 4
へキサヒ ドロー 5-メチル -1一 [(4一メチル -5 -イ ソキノ リニル）ス ルホ二ル ] -1H-1.4_-ジァゼピン二埴酸塩
ァメ リ 力特許 US 3.040.029号に従って合成したへキサヒ ドロ- 5- メチル -1H-1.4-ジァゼビン 0.29 gと 5-クロロスルホニル -4—メチル イソキノ リ ン 0.48 gを用い、 実施例 1 と同様にして目的化合物 0.3g (白色結晶） を得た。
戤点 27I-274'C (分解）
元素分析値 （CsH^NaC S · 2HC1として）
針算値（ ) :48.98 H.5.91 N:10.71 実測値（50 C:48.83 H:6.11 N:10.46
実施例 2 5
6-フルオローへキサヒ ドロ- 1一 [(4-メチル -5—ィソキノ リニル） スルホニル] -lH-1,4-ジァゼピン埴酸塩
rj.Med.Chem..1990.33, 142 J に従って合成した 6-フルォ口- へ キサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァゼピン 0.65gと 5-クロロスルホニル -4一メ チルイソキノ リ ン 0.72gを用いて実施例 1 同様にして、 目的化合 物 0.35g (白色結晶） を得た。
«点 184-185'C
元素分析値 （ , H FNICUS · HC1として）
計算値（¾) C:50.07 H:5.32 N:11.68
実測値（ ) C:49.86 H:5.51 N:11.59
実施例 2 6
へキサヒ ドロー 2-メチル -1一 [(4-メチル -5—イソキノ リニル）ス ルホニル] -1H-1, 4-ジァゼビン塩酸塩
Γ J.Med. C em..1990.33.142 」 に準じて合成したへキサヒ ドロ- 2 一メチル -1H-1, 4-ジァゼピン 2.8gの 4位を保護した 4-(tert-プ トキ シカルボ ル） -へキサヒ ドロ- 2-メチル -1H-1.4-ジァゼピン 1.07 g と 5-クロロスルホニル -4一メチルイ ソキノ リ ン 1.21 gを用い、 実施 例 I と同様にして、 目的化合物 0.27g (白色結晶） を得た。
融点 156-162'C
元素分折値 （Ci eH2,N3( S · HC1として）
計算値（ ) C:54.00 H:6.23 N:11.81
実測値（¾) C:53.89 H:6.38 N:11.64
実施例 2 7 (S)-3-メチル一卜 [(4 - メチル -5 -イ ソキノ リ ニル）スルホニル〕 ビぺ 7ジ_ン _酸寧
(S)_2-メチルビべラ ジン 0.60gと 5-ク ロロスルホニル -4一メチル イ ソキノ リ ン 0.49gを用い、 実施例 1 と同様に して目的化合物 0.66 g (白色結晶） を得た。
融点 270- 273'C (分解）
元素分析値 （ ,Η,,Ν,Ο^ · HC1として）
計算値（¾) C:52.70 H:5.90 N:12.29
実刺値（ ) C:52.85 H.-5.78 N:12.39
[な】 D: - 13.26°
実施例 2 8
(R)-3-メ チルー 1- [(4一メチル -5—イ ソキノ リ ニル）スルホニル〕 ピペラ ジン塩酸塩
(R)-2-メ チルビペラ ジン 0.50gと 5-ク ロロスルホニル -4 - メチル イ ソキノ リ ン 0.40 gを用い、 実施例 1 と同様に して目的化合物 0.52 g (白色結晶） を得た。
融点 2'70-273'C (分解）
元素分析值 (C>sH,,N30tS · HC1 · 1/2H20として）
計算铍（¾) C:51.35 Η:6.03 Ν-.Π.97
実则値（¾) C:51.78 H:6.26 N:11.71
[a] D: +17.97°
実施例 2 9
(S)-2-メチル一 1- [(4ー メチル -5—イ ソキノ リ ニル） ル^ニル〕 _ピペラ ジン塩酸塩
(S)-卜（ter ブ トキシカルボニル） -3-メ チルビべラ ジン l.Ogと 5- ク ロロスルホニル -4一メチルイ ソキノ リ ン 1.21 gを用い、 実施例 1 と同様にして、 目的化合物 0.85g (白色結晶） を得た。
»点 271-275'C (分解）
元素分析値 （dsH^Nst S · HC1として）
計算値（¾) 52.70 H:5.90 N:12.29
実測値（¾) C:52.40 H:5.63 N:12.00
[な ] D: - 14.23° (C .02, ΗιΟ)
実施例 3 0
(R)-2-メチルー卜 [(4一メチル -5—ィ ソキノ リ ニル）スルホ二ル ] ピペラ ジン塩酸塩
(R)-l-(tert-ブ トキシカルボニル） -3-メチルビペラ ジン 0.34g と 5-ク ロロスルホニル -4—メ チルイ ソキノ リ ン 0.40gを用い、 実施例 1 と同様にして、 目的化合物 0.15g (白色結晶） を得た。
融点 271-275'C (分解）
元素分析値 （C,,H,,N302S · HC1として）
計算値（¾) C:52.70 H:5.90 N:12.29
実測値（ ) C:52.37 H:5.66 N:12.17
実施例 3 1
(R)_ (-) -へキサヒ ドロ一 2-メチル -1一 [(4—メ チル -5—ィ ソキノ リ ニル） スルホニル] -1H-1,4-ジァゼピン_塩酸塩
製法 1
D-ァラニノール 15.0 gを用いて参考例 2及び実施例 1 2 と同様に して目的化合物 1.42g (白色桔 β) を得た。
敲点 146-150'C
元素分析値 （^«Η,,Ν,Ο^ · HC1 · 3/2Η20として）
8 9 計算爐 CO 50.19 H:6.58 N:10.97
実測値（％) C:50.15 H:6.55 N:10.82
[a] D: 一 18.05。 (c=l.14, H20)
製法 2
(1) D-ァラニノール l.Ogの塩化メチレン 50ml溶液に ト リェチルア ミ ン 2.02gを加え、 氷冷下、 5-クロロスルホニル -4一メチルイソキノ リ ン 3.22gを加え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチ レ ンにて抽出後、 乾燥、 濃槠した。 残 ¾をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム Zメタノール = 30/1) で精製し、 （R)- 2- [ (4一メチル -5—イ ソキノ リニル）スルホニル] ァ ミ ノ - 1一プロ パノール （白色結晶） 3.0gを得た。
(2) (1)で得た化合物 l.lgのピリ ジン 8ml溶液に P-トルエンスルホ ニルクロライ ド 0.82gを加え一晩攬拌した。 ピリ ジンを留去し、 残 に水を加えクロ口ホルムにて抽出後、 乾燥、 «縮した。 これをテ トラ ヒ ドロフラ ン 8mlに溶解し、 3-ァ ミ ノ - 1一プロパノール 0.80g を加え室温にて 3時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残澄をシリ カゲル カラムクロマ トグラフィ 一 （クロ口ホルム Zメタノール / アンモニ 了水 = 90/10/1)で精製し、 00-3- [N- [2-[[(4—メチル -5-イ ソキ ノ リニル）スルホニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] ァ ミ ノ ] -卜プロパノー ル （淡黄色油状物） 1.3gを得た。
(3) (2) で得た化合物 5.8gのテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 60ml溶液に 0.1N- 水酸化ナ ト リ ゥム 50mlを加え、 氷冷下ジ -tert-プチルジカーボネー ト 3.75gのテ トラ ヒ ドロフラン 40ml溶液を滴下し 2時間攆拌した。 溶媒を留去しクロ口ホルムにて抽出後、 乾燥、 澳縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム/メ タノール- 20/1) で精製し、 （R)-3- [N-(tert-ブトキシカルボニル） -Ν-ί2-[[ (4一メチル -5—イソキノ リニル）スルホニル〗 ァ ミ ノ ] プロビル] ァ ミ ノ ] -1-プロパノール 7.34g (淡黄色油状物） を得た。
(4) (3) で得た化合物 1.8gの無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 30ml溶液に ト リ フエニルホスフィ ン 1.62g、 ァゾジカルボン酸ジェチル 1.07gを 加え、 20分加温した。 反応液を »縮し、 残澄を塩化メチレン 30mlに 溶解し、 氷冷下、 ト リ フルォロ齚酸 10mlを加えた後、 室温にて 1 時 !««拌した。 反応液を飽和重曹水にてアル力 リ性とし塩化メチレン にて抽出後、 乾燥、 »粽した。 残澄をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ ー （クロ口ホルム/メタノール = 50/1) で待製した後、 実施 例 1 (2) と同様にして、 塩酸塩として目的化合物 0.9g (白色結晶） を得た。
融点 146-150'C
元素分析値 (C.(H2.N,0,S · HC1 · 2H20として）
計算値（¾〉 C:49.03 H:6.69 N:10.72
実測値（¾) C:48.70 H:6.69 N:10.80
[ a ] D: - 17.50 0 (c .11. Η,Ο)
実施例 3 2
2-ェチルーへキサヒ ドロ- 1一 [(4一メチル -5一イ ソキノ リニル）ス ルホニル] -1Η-1.4-ジァゼピン塩酸塩
卜（tert-プトキシカルボニル） -3-ェチルーへキサヒ ドロ- 1H-1.4- ジァゼビン 0.68 g と 5-クロロスルホニル -4一メチルイ ソキノ リ ン 0.72gを用い、 実施例 1 と同様にして目的化合物 0.38g (白色結晶） を得た。
融点 208-2】0て （分解） 元素分析値 （CMH23N,02S · HC1として）
計算値（¾) C:55.20 H:6.54 N:11.36
実 ft! (値（¾) C:55.30 H:6.83 N:11.08
実施例 3 3
5, 7-ジメチルーへキサヒ ドロ- 1一 [(4-メ ル- 5—ィ ソキノ リ二 レ ) Ujv二ゾレ ] -1H-1, 4-ジァゼピ_ン塩酸塩
5.7-ジメチルーへキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァセ 'ビン 0.77gと 5-クロ ロスルホニル -4一メチルイソキノ リ ン 0.48gを用い、 実施例 1 と同 様にして、 目的化合物 0.50g (白色結晶） を得た。
融点 280-282'C (分解）
元素分析値 （CMH NiC S · HC1として）
計算値（¾) C:55.20 H:6.54 N:11.36
実刺値（ ) C:54.96 H:6.44 N:ll.10
実施例 3 4
へキサヒ ドロ- 1一 [(4一メチル -5—イ ソキノ リニル）スルホニル] 一 2-フ ニル -1H-1.4-ジァゼピン塩酸塩
フエニルグリ シノール 20.2gを用いて実施例 1 2 と同様に行い、 目的化合物 O. I5g (白色結晶） を得た。
»点 2U-22l'C
元素分析値 （C2 lH23N,0iS · HCI · 2H20と して）
計算値 00 C:55.56 H.6.22 N-.9.26
実则値（¾) C:55.55 H:5.68 N:9.36
実施例 3 5
(R)- (-) -へキサヒ ドロ- 1一 [(1—ヒ ドロキシ -4 -メチル -5—イ ソキ ノ リニル） スルホニル] -2-メチル -1H-1.4-ジァゼピン塩酸塩 (R)_ (-) -へキサ ヒ ドロ- 2-メチル -1一 [(4一メチル -5 -イ ソキノ リ ニル） スルホニル〕 一 1H-1.4—ジァゼビン 1.76gを用い、 実施例 7 と同様にして目的化合物 0.65g (淡黄色結晶） を得た。
融点 232-235'C (分解）
元素分折値 （CMH2 IN,0,S · HC1 · 1/4H20と して）
針算値（％) C:51.06 H:6.03 N:ll.16
実则値（¾) C:51.17 H:6.08 N:11.04
[ a ] D: - 32.14。 （c-1.04. H»0)
実施例 3 6
(S)-(+)-へキサヒ ドロ- 1- [(1ー ヒ ドロキシ -4一メチル -5—イ ソキ ノ リニル） スルホニル] 一 7-メチル -1H-1.4-ジァゼピン塩酸塩
(S)-(+)-へキサヒ ドロ- 7-メチル -1一 [(4一メ チル -5—ィ.ソキノ リニル） スルホニル] 一 1H-1.4—ジァゼビン 1.06gを用い、 実施例 7 と同様にして目的化合物 0.30g (白色結晶） を得た。
融点 215-218'C (分解）
元素分析値 （^«Η,,Ν,Ο^ · HC1 · 3H20として）
計算値（ ) C:45.12 H:6.63 N:9.87
実測値（％) C:45.25 H-.6.30 N:9.52
[a ] o: + 26.66。 （c-1.13. H20)
実施例 3 7
3- [(4 - メ チル -5—イ ソキノ リニル）スルホニル] 一 3.6-ジァザビ シク ロ [3.2.1 ] ォク タ ン塩酸塩
3-ベンジル -6—メ トキシカルボニル -3.6—ジァザビンク ロ [3.2. 1 〕 オクタン（特開昭 64-16783号公報に準じた方法で合成） 3.8gを 用い、 実施例 9 と同様にして目的化合物 2.50g (白色結晶） を得た, ft点 243-245'C
元素分析値 （C,«H,,N,02S · HC1 · 2/3H20として）
計算値（¾) C:52.52 H:5.88 N:11.48
実測値（¾) C:52.50 H:5.97 N:11.04
実施例 3 8
6- C(4- メ チル -5—イ ソキノ リニル） スルホニル] -3.6-ジァザビ シクロ [3.2.1 ] ォクタ ン塩黢塩
3-(tert-ブ トキシカルボニル） ·3.6-ジァザビシク ロ [3.2.1 ] ォ ク夕 ン（特開昭 64-16783号公報に準じた方法で合成） l.Ogを用い、 実施例〗 0 と同様にして、 目的化合物 1.5g (徹褐色結晶） を得た。 融点 200-205'C
元素分折値 （C"H,,N,0,S · HC1 · 3/2H20として）
計算値（¾) ·50.45 H:6.09 N:11.03
実測値 C C:50.36 H:6.10 N:10.89
実施例 3 9
3, 5-ジメチル-へキサヒ ドロ- 1一 [(4 -メチル -5 -イ ソキノ リ ニ ル）スルホニル] -1H-1.4-ジァゼビン塩酸塩
参考例 3で得た 2, 7-ジメチルーへキサヒ ドロ- 1H-1.4-ジァゼピン 具化水素酸 1.5gのビリ ジン 30ml¾®液に 1.8-ジァザビシク ロ [5.4. 0 ] -7—ゥ ンデセ ン 1.58gを加え、 次いで 5 -ク ロロスルホニル -4一 メチルイ ソキノ リ ン 0.84gを加え室温下、 1 時間 «拌した。 反応液 を濃縮し、 残渣に水を加えクロ口ホルムにて抽出後、 乾燥、 »槠し た。 残澄をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム メタノール = 30/1)で精製し、 常法通り塩酸塩と し、 目的化合物 0.70g (白色結晶） を得た。 融点 287-290'C (分解）
元素分析値 （C17H2,Na0,S · HC1 · 1/2H20と して）
計算値（¾) C:53.89 H:6.65 N:11.09
実測値（5 53.79 Η:6.47 Ν:11.35
実施例 4 0
へキサヒ_ド 1^3—メチル -1- [ (4-メチル -5—イ ソキノ リニル）ス ルホニル〕 -1Η-1,4-ジァゼビン塩酸塩
実施例 1 2 と同様に合成したへキサヒ ドロ- 2- メチル -1H-1,4-ジ ァゼピン臭化水素酸塩 0.72gを用い、 実施例 39と同様にして、 目的 化合物 0.53g (白色結晶） を得た。
¾点 290-294'C (分解）
元素分析値 （
Figure imgf000047_0001
· HC1 · Η,Οと して）
計算値（¾) C:51.40 H:6.47 N:11.23
実測値（ ) C:51.98 H:6.95 N:ll.18
実施例 4 1
(S)_ (-) -へキサヒ ド P-7- メチルー卜 [(4— メチル -5-ィ ソキノ リ ニル） スルホニル〕 -1H- 4-ジァゼピン塩酸 _塩
D-ァラニノールの代わりに 3-(S〉-ァ ミ ノブタン- 1一オール （ 「J. Org. Chem..1977.42.1650J に従って合成） 2.0gを用い、 3-ァ ミ ノ - 1 一プロパノールの代わりに 2-ア ミ ノエ夕ノールを用いて、 実施例 31 の製法 2 と同様にして目的化合物 1.10g (白色結晶〉 を得た。
融点 282-285'C
元素分折値 （C sH NaihS · HC1 · 1/2H20と して）
計算値（¾) C:52.67 H:6.35 N:11.52
実測値（¾) C:52.79 H:6.19 N:ll.51 [ な] D: 一 1.74。 （c-1.03. H20)
実施例 4 2
(R)-(+)-へキサヒ ドロ- 7—メチル—卜 [(4— メチル -5 -イソキノ リ ニル） スルホニル] -1H-1, 4-ジァゼビン塩酸塩
D-ァラニノールの代わりに 3-(R)_ア ミ ノブタ ン- 1-オール （ rj. Org.Chem. , 1977.42.1650J に従って合成） 2.0gを用い、 3-ァ ミ ノ -! 一プロパノールの代わりに 2-アミ ノエ夕ノールを用いて実施例 3 1 の製法 2 と同様にして目的化合物 1.20g (白色結晶） を得た。
融点 278-282'C (分解）
元素分折値 （CMH2 IN，02S · HC1 · 3/2H,0と して）
針算値（JO C:50.19 H:6.58 N:10.97
実測値（¾) C:50.01 H:6. H N:10.91
[ な ] D: + 2.53° (c-1.02, Η,Ο)
実施例 4 3
2· 2-ジメチルーへキサヒ ドロ- 1- [(4一メチル -5—イ ソキノ リニ ル〉スルホニル] -1Η-1.4-ジァゼビン塩酸塩
D-ァラニノールの代わりに 2-ァ ミ ノ - 2—メチル -1一プロパノ ール 1.30gを用い、 3-ァ ミ ノ - 1-プロパノールの代わりに 2-ア ミ ノエ夕 ノールを用いて、 実施例 3 1の製法 2と同様にして、 目的化合物 0.30g (白色結晶） を得た。
融点 279-282'C (分解）
元素分折値 （Ο,τΗ,,Ν,Ο · HC1 · H20として）
計算値（ ) C:52.63 H:6.76 N:10.83
実測値 00 C:52.22 H:6.83 N:10.63
実施例 4 4 2.7-ジメチルーへキサヒ ドロ - 1一 [(4 - メチル -5—イ ソキノ リ ニ ル）スルホニル] -lH-1, 4-ジァゼビン塩酸塩
D-ァラニノ ールの代わりに 3-ア ミ ノブ夕 ン-卜オール l.Ogを用い、 さらに 3-ァ ミ ノ - 1-プロパノールの代わりに卜ァ ミ ノ - 2-プロパノ ールを用い、 実施例 3 1 の製法 2 と同様にして、 目的化合物 0.60g (白色結晶） を得た。
融点 256-260'C (分解）
元素分析値 （C H2,N,02S， HC1 · 1/2H20として）
計算値（50 C:53.89 H:6.65 N:11.09
実測値（ ) C:54.19 H:6.57 N:ll. H
実施例 4 5
(1 -(十）-へキサヒ ドロ- 5—メチル一 1- [(4— メ チル -5—イ ソキノ リ ニル） スルホニル] -1H-1,4-ジァゼピン塩酸塩
D-ァラニノールの代わりに 2-ア ミ ノエ夕ノール 0.83gを用い、 3- ァ ミ ノ -1一プロパノ ールの代わりに 3- (R)-ァ ミ ノブタ ン -1一オール ( rj.Org. Chem., 1977.42.1650J に従って合成）を用いて、 実施例 3 1 の製法 2 と同様にして目的化合物 0.41g (白色結晶） を得た。
»点 284-28B'C
元素分析値 ,,Η^Ν,Ο^ · HC1 · i/2H20と して〉
S†算値（¾) C:52.67 H:6.35 N:11.52
実測値（¾) C:52.36 H:6.10 N:11.37
[ な ] D: + 3.61。 （c=1.05. Η,Ο)
実施例 4 6
(S)- (-) -へキサヒ ドロ- 5— メチルー い [ (4一 _ ^チノ _レ-5—イ ソキノ リ ニル） スルホニル] -1H-1.4-ジァゼビン塢酸塩 _ D-ァラニノールの代わりに 2-ア ミ ノエタノール 0.50gを用い、 3- ァ ミ ノ - 1一プロパノールの代わりに 3-(S)-ァ ミ ノブタン- 1—オール ( rj.Org.Chem. , 1977.42, 1650』 に従って合成）を用いて、 実施例 3 1 の製法 2 と同様にして目的化合物 0.27g (白色結晶） を得た。 融点 283-284'C
元素分析値 （C,,H2，N，0,S · HC1 · H20として）
計算値（¾) C:51.40 H:6.47 N:1L23
実測値（¾) C:51.28 H:6.16 N:ll.11
[ な ] D: - 4.00° (c=l.10. H*0)
実施例 4 7
(S)-(+)-2-(4-ァ ミ ノプチル） -へキサヒ ドロ -卜 [(4- メチル -5— ィ ソキノ リニル） スルホニル] -1H-1.4-ジァゼピン三塩酸塩
(1) アルゴン気流下、 N-な- tert-プトキシカルボニル -N— e—ベン ジルォキシカルボニル -Lー リ シン 5.0gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 3ml溶 液に、 氷冷下 1M-ボラン-テ トラヒ ドロフランコンプレッ クス 20mi を滴下し、 室温にて 1.5時間視拌した。 反応液に水-テ トラ ヒ ドロ フラ ン 10mlを加え、 水 Sを無水炭酸カ リ ウムで飽和させ、 有機 Sを 分離して除き、 水槽をエーテルで 3回抽出後、 乾燥、 ¾縮した。 残 液を齚酸ェチルに溶解し氷冷下 25%塩酸一^酸ェチル溶液を加え、 室温下 2時間攙拌後、 »縮して（S)-2-ァ ミ ノ -6- (ベンジルォキシカ ルポニル）ァ ミ ノ -卜へキサノール（無色油状物） 2. gを得た。
(2) D-ァラニノールの代わりに （1)で得た化合物 2. gを用い、 実 施例 3 1 の製法 2 と同様にして、 目的化合物 0.47g (白色結晶） を
»点 232-240'C (分解） 元素分析値 （C,,H2,N«02S · 3HC1 · 9/2H20として） 計算値（¾) C:40.25 H:7.11 :9.88
実測値 0 40.03 Η:7.67 Ν:9.74
l a ) D: 十 30.68° (c-1.15. CH,0H) 製剤例 1
処方（lml中）
実施例 21の化合物 3mg
塩化ナ ト リ ウム 9mg
注射用水
lml
脚製法
実施例 2 6の化合物及び塩化ナ ト リゥムを注射用水に溶解後、 メ ンプラ ンフィルター （0.22〃11))を用ぃて¾過を行ぃ、 アンプルに充 填後、 滅菌を行い水性注射剤とする。
製剤例 2
処方 （ 1バイアルあたり）
実施例 26の化合物 3mg
マンニ トール 50mg
翻製法
実施例 2 6の化合物及びマンニ トールを注射用水に溶解後、 メ ン ブランフィ ルター （0.22 ζπι)を用いて無菌據過を行い、 バイアルに 充«後、 常法により凍結乾燥を行い、 用時溶解型注射剤とする。 製剤例 3
処方（1綻 180rog中） 実施例 31の化合物 l Orog
乳糖 l OOing
トウモロコシ ®粉 55mg
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 9uig
ボリ ビニルアルコール （部分ゲン化物） 5mg
ステア リ ン酸マグネシウム lmg
W«法
ボリ ビニルアルコール及びステアリ ン酸マグネシウムを除く上記 成分を均一に混合した後、 ボリ ビニルアルコール水溶液を桔合剤と して湿式造粒法にて打錠用顆粒を製造する。 これにステア リ ン酸マ グネシゥ厶を混合した後に、 打錠機を用いて 1 錠重 S l 80nigに成形 し内服錠とする。
製剤例 4
処方（1カプセル 220mg中）
実施例 45の化合物 10mg
乳糖 1 87mg
微桔晶セルロース 20mg
ステア リ ン酸マグネシウム _ 3ι¾|
220ing
01製法
上 K成分を均一に混合した後、 力ブセル充壙機で硬カプセルに上 記の 220mgを充填し、 硬カプセル剤とする。
製剤例 5
処方 （頼拉 l g中）
実施例 26の化合物 10mg 乳榇 880mg
低 S换度ヒ ドロキシブ口 ビルセルロース 70mg
ヒ—ドロキシプロピルセルロース 40mg
lOOOing
W製法
ヒ ドロキシプロピルセルロースを除く上記成分を均一に混合した 後、 ヒ ドロキシプロ ビルセルロース水溶液を結合剤と して抹合した 後、 造粒機にて造粒し、 顆粒剤とする。 轼験例 1
ラ ッ ト大動脈のカルシウムィオノ フォア収縮に対する作用
エーテル麻酔したラッ ト （SD、 雄、 10-14週齢） を放血致死させ、 胸部大動脈 （約 3cm) を摘出した。 脂肪および結合組蛾を除去し、 約 3mni幅の輪状標本とした後、 内腔を擦り、 血管内皮細胞を除去し た。 摞本を栄養液を満たしたマグヌス槽の等尺性張力 トラ ンスデュ ーサ一に装着し、 lgの静止張力を負荷した。 マグヌス槽の栄養液は 混合ガス（95¾ 02 + 5¾C02) 通気下、 37'Cに保ち、 約 20分毎に栄養 液を交換しながら、 摞本を約 1時間安定化させた。 摞本にカルシゥ 厶ィオノ フ ォア A23187を最終 »度 1 Mとなるよう投与し、 収縮が 安定した後、 被験化合 1を累接的に投与した。 この間の収縮弛锾反 応を記録し、 被験化合物の、 A23187血管収縮に対する 50½阻害 S度 (ICso (^M)) を求めた。 その結果、 実施例 1 2及び実施例 2 6の 化合物の【C,。は、 それぞれ 1.1及び 0.74であった。 一方、 比較対照 化合物の塩酸フ ァスジルの ICS。は 5.1であった。 なお、 実験に用い た栄養液の組成は以下のごと くである。 NaCl 115.9mMC 以下同じ）： KC1 5.9; CaC 2.5; gCl2 1.2: NaH2P( 1.2; NaHCOa 25.0; グ ルコース 11.5 。 これらを蒸留脱イオン水に溶解した。 混合ガス飽 和時の pHは、 7.4 であつた。
本発明化合物は、 カルシウムィオノ フォアにより収縮した血管を 弛緩させる作用を有し、 その作用強度は、 塩酸フ ァスジルより もは るかに大きかった。
弒驗例 2
ラッ ト中大脳動脈血流堆加作用
ウレタ ン麻酔したラ ッ ト（SD. 雄性. 11-12 週齡） の頭部を固定 し、 左頼の皮膚を切開し、 類筋を剝離した後、 頰骨を露出した。 中 大 I»動脈 （MC A) 直上の頭蓋骨に、 歯科用 S気ドリルを用いて直 怪約 5 mmの孔をあけ、 MC Aを直視できるようにした。 レーザー ド ップラー血流計のプローブ （直径 ： 1.0 mm) を M C Aと近接させ、 MCA血流の変化を蒯定した。 被験化合物は、 生理食塩水に溶解、 希釈し、 大腿静脈から力ニューレを介して 3mg/kgを投与した。 投与 の容量は、 0. lml/100gとし、 全量を約 30秒かけて投与した。 各化合 物の作用は、 薬物投与前に対する血流增加率で表し、 作用待続時間 は化合物投与前の値に戻るまでの時間とした。 その結果、 本発明化 合物の血流増加率は、 塩酸ファスジルと同等であつたが、 作用持铳 時間ははるかに長かった。 塩酸フ ァ スジルの作用持铳時間は、 2.3 分であつたが、 実施例 2 6及び実施例 3 1 の化合物の作用持檨時間 は、 それぞれ 3し 2分及び 36.0分であった。
本発明化合物は、 ラ ッ 卜中大脳動脈血流を堆加させる作用を有し， その作用 持较時間は塩酸ファスジルより もはるかに大きかった。 拭験例 3 ラ トのクモ膜下出血モデルにおける脳血管 ¾縮緩解作用
ペン トバルビタールで麻酔したラ ッ ト（SD. 雄性. 1 1 - 12 週齡） を腹位に固定して頸背部を正中切開し、 類推穿刺により 0. 20mlの脳 脊 11液を頭蓋内より除去し、 次に別のラ ッ 卜の動脈血 0. 30idを大槽 内に注入した。 その後、 20分閟 20度、 頭部を下に傾斜させ、 脳底動 脈からウ イ リ ス環に均一に血液を分布させた。 翌日、 ウ レタン麻酔 下に背位に固定後、 頸部を切開し、 気管力ニューレを行なった。 後 頭骨を β出させた後、 硬膜、 く も膜および軟膜を切開し、 脳底動脈 を露出させた。 切開部を流動バラフイ ンにて覆い、 Β¾底動脈の血管 径を顕徹镜下にビデオ装 IEに記録し、 画像解析により脳底動脈の直 径を求めた。 被験化合物は左大腿静脈より 1 分間かけて 3mg/kgを投 与した。 各化合物の作用は、 脳底動脈径 ft大锾解時の投与前に対す る增加率で表した。 その結果、 実施例 1 及び実施例 2 1 の化合物は、 それぞれ 21. 496及び 15. 1 ¾の増加を示したが、 塩酸ファスジルは、 7. 5 の堆加を示したにすぎない。
拭験例
ィ ヌのクモ膜下出血モデルにおける脳血管 ¾縮緩解作用
Varsosらの方法 [ J . Neurosurgery 58. 1 1 - 17 (1983) ] に準じて 自家血大槽内二回注入モデル犬を作製した。 実験初日に、 ペン トバ ルビタール麻酔下、 血管造影により化合物投与前の脳底動脈血管を 撮影した。 その後、 大槽内より 4 mlの脳脊弒液を除去し、 同量の自 已血を 2ml/分の速度で注入した。 血液注入後、 30分間、 30度に頭部 を下に傾斜させ、 US底動脈からウイ リス環に均一に血液を分布させ た。 実験 3 日目に、 再度 4 mlの自己血の大槽内注入を行った。 実験 7 日目に、 ペン トバルビタール麻酔下に脳血管造影を行い、 遅延性 脳血管 *縮が锈発されていることを確認した後、 薬物の評価を行つ た。 被験化合物は、 左大腿静脈から 1分間かけて 3mg/kgを投与した。 血管造彩は薬物投与直前と投与開始 10、 20、 30及び 60分後に行った。 各化合物の作用は、 脳底動脈断面積最大時の投与前に対する増加率 で表した。 その桔果、 例えば、 実施例 2 1、 実施例 2 6及び実施例 3 1 の化合物の増加率は、 それぞれ 27. 9¾ί、 37. 1及び 34. 1 ¾であつ た。 一方、 比較対照化合物の塩酸ファスジルの増加率は、 9. 1¾であ つた。 即ち、 本発明化合物は、 塩酸ファスジルに比して、 ィヌのク モ膜下出血モデルにおいて非常に強い *縮血管緩解作用を示し、 脳 底動脈もほほ血液注入以前の内径にまで回復させた。
拭験例 5
ラッ トにおける脳血管攀縮の予防効果
ペン トバルビタールで麻酔したラ ッ ト（SD 、 雄性、 1 1〜13週齡） .を腹位に固定して、 頓背部を正中切開し、 頸椎穿刺により脳脊 «液 0. 2ml を除去した。 次に、 人工) IS脊 tt液もしくはラッ トの動脈血 0. 30mlを 1 分間かけて大槽内に注入した。 その後、 10分間頭部を 20 度下方に傾斜させ、 脳底動脈から Wi l l i s動脈輪に均一に血液を分布 させた。 切開部にテラマイ シンを処置した後、 傷口を縫合し、 ビク シリ ン l Orogを筋肉内に投与した。 24時間後、 ラッ トをウレタン（1. 1 g/kg腹腔内投与）麻酔して背位に固定した。 下降大動脈から逆行性 に PBS/ホルマリ ン液で灌流固定した後、 モナス トラルブルーを下降 大動脈から 0. 8ral注入して染色を行った。 脳を摘出して脳底動脈部 分を写真撮影し、 AS底動脈径を測定した。 薬物は生理食塩水に溶解 して、 血液注入の 20分後に、 右大腿静脈内に 1 分間かけて投与した, その結果、 実施例 31の化合物 3mg/kgの静脈内投与群では、 血液注 入 24時間後に誘発される脳底動脈の »縮は認められなかった。 一方、 比較対照化合物の塩酸ファスジルは、 10mg/kg の静脈内投与群で血 液注入 24時間後に誘発される脳底動脈の攀縮は認められなかった。 試験例 6
ラッ ト一過性中大脳動脈閉塞モデルにおける、 脳梗塞に対する作用 ハロセン麻酔下に、 雄性ラッ ト （系統： Slc:SD, 遇令： 7遇） の 総類動脈を切開し、 同部より内類動脈を経て中大脳動脈起始部に连 するまでナイロン栓子を揷入した。 中大脳動脈血流遮断後、 麻酔を 止め、 2 時間後にナイロン拴子を抜き去ることにより血流の再開通 を行なった。 血流再開 6時間後、 脳を摘出し、 ト リフ ニルテトラ ゾリゥムクロライ ド （TTC)染色により梗塞領垵を判定し、 梗塞体積 を大脳皮質と棣条体について測定した。 薬物は、 中大脳動脈閉塞 30 分前、 閉塞開始直後、 および 1時間後の計 3回、 それぞれ 1分間か けて静脈内に投与した。 対照は生理食塩水投与とした。 結果は平均 値 ±標準拱差で表し、 有意差検定は、 Dunnett の方法で行った。 そ の結果、 実施例 31の化合物は、 0.1. 0.3 mg/kg x 3回投与により、 実施例 26の化合物は、 0.1 mg/kg X 3回投与により、 大 BS皮 Kと棣 条体のいずれにおいても有意な梗塞抑制作用を示した。 一方、 塩酸 ファスジルは、 5mg/kg X 3回投与により、 線条体においてのみ有意 な梗塞抑制作用を示した。
轼験例 7
ラッ 卜光化学誘発血栓性 （P I T) 中大脳動脈閉塞モデルにおける、 脳梗塞に対する作用
雄性ラ ッ ト （系統： SIc:SD, 通令： 7遇） にハロタン 1 〜 2 %を 含む混合ガス （亜酸化窒素 ：酸素 =70： 30) を吸入させて麻酔し、 歯科用 «気ドリルを用いて中大 B¾動脈 （M C A ) 直上の頭蓋骨に直 径約 5 mmの孔をあけ、 M C Aを直視できるようにした。 ローズベン ガル（RB) 20mg/kgを静脈内投与し、 3次元マニピュ レーターを用い て血拴モデル作製用光癍のライ ト · ガイ ド （直径 3. Omm)を M C Aと 近接させ、 R B投与の 5分後に M C Aに綠色光を 1 0分間照射した。
24時間後に断頭し、 脳を摘出した。 2 mm間隔で前額断切片を作製し T T C染色を行い、 脳全体における梗塞体積を求めた。 薬物は、 綠 色光照射終了直後、 1時間及び 2時間後の計 3回、 それぞれ 1分閲 かけて静脈内に投与した。 対照は生理食塩水投与とした。 桔果は平 均値 ±標準換差で表し、 有意差検定は Dunne t t の方法で行った。 そ の結果、 実施例 31は、 0, 3. 3mg/kg x 3回投与により、 有意な梗塞 抑制作用を示した。 一方、 ¾酸ファスジルは、 10mg/kg X 3回投与 により、 有意な梗塞抑制作用を示した。
弒睃例 8
急性毒性
5週齡の雄性 ddY マウス （ 1群 6例） に被験薬物を尾静脈より 60 秒鬭かけて投与し、 以後 24時間の死亡の有無を観察した。 被験薬物 は、 生理食塩水又はジメチルスルホキサイ ド（DMS0)に溶解、 希釈し て用いた。 被験薬物として、 実施例 1、 実施例 2 1、 実施例 2 2、 実施例 2 4、 塩酸ファスジルを用いた。 その結果、 本発明化合物及 び対照化合物は、 いずれも 40mg/kg で死亡例は見られなかった。 産 蕖 上 の 利 用 可 能 性
以上のように、 本発明化合物は、 対照化合物の塩酸フ ァ スジルに 比較して、 はるかに低い薬用量で、 優れた脳血管接縮緩解作用を示 した。 また、 その作用持挠時間ははるかに長かった。 この事実から、 脳血管障害、 特に脳出血後の血管 ¾縮による脳組維障害の予防 · 治 療に有用である。 さ らに、 本発明化合物は脳血管拡張作用、 虚血性 神経細胞保護作用を有し、 脳出血、 脳梗塞、 一過性脳虚血発作、 頭 部外傷等に伴う後遺症の治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一般式 〔 I：)
Figure imgf000060_0001
で表される化合物、 その医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 式中、 R ' は、 アルキル、 アルケニル、 了ルキニル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ又はハロゲンを表す。 R* は、 水素、 ヒ ドロキ シ又はハロゲンを表す。 R3 は、 水素、 アルキル又はア ミ ジノを表 す。 現 Aは、 fi换されていてもよい 5〜 1 1員の環状ア ミ ノを表す。 かかる環状ァ ミ ノは、 任意の位置の二つの炭素間で架探していても よい。
2. R ' がアルキルである特許請求の範囲 1記載の化合物。
3. R * が水素である特許 »求の範囲 1記戴の化合物。
4. R a が水素である特許婧求の範囲 1記載の化合物。
5. 環 Aの炭素の水素がアルキルで S换されていてもよいへキサヒ ドロ- 1H-1, 4-ジァゼピニルである特許請求の範囲 1記截の化合物。
6. へキサヒ ドロ- 1- [(4一メチル -5 -イソキノ リニル）スルホ二 ル] -1H-1.4-ジァゼピン二塩酸塩、 （S)-(+)_へキサヒ ドロ- 2- メチ ル -1- [(4一メチル -5—イ ソキノ リニル） スルホニル] -1H-1.4-ジ ァゼピン塩酸塩、 へキサヒ ドロ— 7-メチル -1— [(4—メチル -5-ィ ソキノ リニル）スルホニル] -1H-1, 4-ジァゼビン二塩酸塩、 へキサ ヒ ドロー 5-メチル - 1一 [ (4一メチル -5—イ ソキノ リニル）スルホ二 ル] -1H-I.4-ジァゼビン二塩酸塩、 へキサ ヒ ドロ - 2-メチル -1一 [(4ー メチル -5-イ ソキノ リ ニル）スルホニル] -1H-1.4-ジァゼピ ン塩酸塩、 （R)- (-) -へキサヒ ドロ - 2-メチル -1一 [(4一メチル -5— ィソキノ リ ニル） スルホニル] -1H-1.4-ジァゼピン塩酸塩及び（R)- (十） -へキサヒ ドロ- 5-メチルー卜 [(4-メ チル -5 -イ ソキノ リニ ル） スルホニル] -1H-1.4-ジァゼビン塩酸塩からなる群から選択さ れた化合物。
7. 請求項 1 K載の化合物、 その医薬上許容される塩又はそれらの 溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
8. 請求項 1記載の化合物、 その医薬上許容される塩又はそれらの 溶媒和物を有効成分とする脇血管障害予防剤又はその治療剤。
9. 求項 1記載の化合物、 その医薬上許容される塩又はそれらの 溶媒和物を有効成分とする脳血管攀槠抑制剤。
1 0. 猜求項 1記載の化合物、 その医薬上許容される塩又はそれら の溶媒和物を有効成分とする虚血性神柽紬胞壊死保護剤。
1 1 . 蹐求項 1記載の化合物、 その医薬上許容される塩又はそれら の溶媒和物を有効成分とする一過性脳虚血発作予防又は治療剤。
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