ES2205166T3 - Derivados de isoquinolina y medicamento. - Google Patents

Derivados de isoquinolina y medicamento.

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ES2205166T3 ES97901806T ES97901806T ES2205166T3 ES 2205166 T3 ES2205166 T3 ES 2205166T3 ES 97901806 T ES97901806 T ES 97901806T ES 97901806 T ES97901806 T ES 97901806T ES 2205166 T3 ES2205166 T3 ES 2205166T3
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Hiroyoshi Hidaka
Akira Matsuura
Takushi Matsuzaki
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Kowa Co Ltd
D Western Therapeutics Institute Inc
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA GENERAL [I], REPRESENTADA A CONTINUACION, UNA SAL MEDICINALMENTE ACEPTABLE, O UN SOLVATO DEL MISMO, DONDE R 1 REPRESENTA ALQUIL O, ALQUENILO, ALQUINILO, ALCOXI, HIDROXI, CIANO O HALOGENO; R SUP,2 REPRESENTA HIDROGENO, HIDROXILO O HALOGENO; R 3 RE PRESENTA HIDROGENO, ALQUILO O AMIDINO; EL CICLO A REPRESENTA UN GRUPO AMINO CICLICO DE 5-11 MIEMBROS QUE PUEDE ESTAR SUSTITUIDO, PUDIENDO FORMAR DICHO GRUPO AMINO UN PUENTE ENTRE DOS ATOMOS DE CARBONO EN POSICIONES OPCIONALES. EL COMPUESTO DE LA INVENCION ES UTIL PARA LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL TEJIDO CEREBRAL DEBIDOS AL ESPASMO VASCULAR SUBSIGUIENTE A LA HEMORRAGIA CEREBRAL.

Description

Derivados de isoquinolina y medicamento.
Ámbito de aplicación
La presente invención se refiere a un derivado de isoquinolina que tiene una actividad inhibidora de vasoespasmos cerebrales y, por tanto, puede aplicarse en forma de medicamento.
Antecedentes
Las enfermedades vasculares cerebrales pueden subdividirse en el grupo hemorrágico y el grupo isquémico. El grupo hemorrágico comprende por ejemplo la hemorragia subaracnoide provocada por una ruptura aneurísmica, la hemorragia cerebral hipertensiva y el trauma craneano. La hemorragia subaracnoide consiste en un vasoespasmo retardado de las principales arterias cerebrales y puede conducir a trastornos de constricción vascular y algunas veces a la muerte. El grupo isquémico comprende el infarto cerebral y el ataque isquémico transitorio (TIA). El trastorno vascular y la lesión neuronal provocados por el infarto o la hemorragia pueden conducir a la discinesia y a disfunciones neurológicas y mentales en el estado agudo y crónico, con perturbación de la conciencia e incluso muerte como desenlace de los casos graves.
Para el tratamiento de tales enfermedades vasculares cerebrales se están utilizando actualmente fármacos antitrombóticos y mejoradores de la circulación cerebral y del metabolismo. Sin embargo son pocos los fármacos disponibles que inhiban este vasoespasmo cerebral fatal o la lesión neuronal que conduce a la demencia y existe una necesidad apremiante de encontrar agentes terapéuticos eficaces.
A título ilustrativo, cuando tiene lugar una hemorragia subaracnoide se produce un estrechamiento de la luz vascular que persiste durante varias semanas en las principales arterias cerebrales en los 4 - 5 días posteriores al episodio hemorrágico. Este fenómeno se conoce como vasoespasmo cerebral y una vez la isquemia reciente dispara la puesta en marcha de los síntomas neurológicos, el pronóstico funcional y, algunas veces, incluso el pronóstico vital del caso resulta influido gravemente.
El fármaco terapéutico para el vasoespasmo cerebral subsiguiente a una hemorragia aracnoide, el fasudil [hexahidro-1-(5-isoquinolinilsulfonil)-1H-1,4-diazepina] clorhidrato, es el único fármaco que se utiliza ahora clínicamente (Japanese Kokai Tokkyo Koho S61-227581).
Aparte del fármaco mencionado, es conocido que los compuestos que tienen un anillo isoquinolina sustituido por un aminosulfonilo cíclico en posición 5 son útiles como fármacos cerebrovasculares (vasodilatadores, mejoradores de la circulación cerebral y del metabolismo, fármacos contra la angina, fármacos profilácticos y terapéuticos para la trombosis cerebrovascular o cardiovascular y fármacos profilácticos y terapéuticos contra la hipertensión) [Japanese Kokai Tokkyo Koho S57-156463, S58-121279, S61-227581, JP-A-61152658 y JP-A-2256617].
Sin embargo no se conoce ningún compuesto que tenga un esqueleto de isoquinolina sustituido por un grupo aminosulfonilo cíclico en posición 5 y sustituido además en posición 4.
Descripción de la invención
El objeto de la invención es proporcionar un compuesto que sea estructuralmente nuevo, de bajo nivel tóxico y superior en efecto profiláctico o terapéutico a los fármacos ya conocidos para las enfermedades cerebrovasculares, en especial en calidad de inhibidor del vasoespasmo cerebral.
Para al alcanzar el objeto mencionado, los inventores de la presente invención han sintetizado y explorado un gran número de compuestos estructuralmente nuevos y han encontrado que un compuesto, que se ajusta a la siguiente fórmula general [I], tiene una actividad muy satisfactoria en cuanto a invertir el vasoespasmo cerebral. La presente invención se ha desarrollado sobre la base de este hallazgo.
La presente invención se refiere además a un compuesto de la siguiente fórmula general [I] o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a un solvato del mismo y a una composición farmacéutica que lo contenga en calidad de principio activo
1
en la que
R^{1} significa metilo o flúor;
R^{2} significa hidrógeno, hidroxi o halógeno;
R^{3} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o amidino;
el anillo A significa hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, el átomo o los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos por alquilo C_{1}-C_{6}.
En la estructura química, el compuesto de la invención está caracterizado porque la posición 4 del esqueleto isoquinolina está sustituida por un sustituyente elegido entre metilo y flúor.
Ahora se describe la presente invención en detalle.
El término "alquilo" en el contexto de la presente invención comprende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo. Entre ello son preferidos los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y es preferido en especial el metilo.
El término "halógeno" incluye al cloro, flúor, bromo e yodo.
El anillo hexahidro-1H-1,4-diazepinilo puede estar sustituido sobre uno o varios de sus átomos de carbono por un total de 1 a 4 sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} iguales o distintos.
Las sales del compuesto [I] según la invención incluyen las sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico y ácido bromhídrico y las sales de ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido alcanforsulfónico.
El compuesto [I] de la invención puede obtenerse por ejemplo por el procedimiento siguiente.
Proceso 1
2
(en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y el anillo A tienen los significados definidos anteriormente; R^{31} tiene el mismo significado que R^{3} o significa un grupo protector; L^{1} significa hidroxi o un grupo saliente).
\newpage
El grupo saliente L^{1} comprende restos de derivados reactivos de ácido sulfónico que se han mencionado antes. El grupo protector R^{31} comprende grupos acilo, por ejemplo formilo, acetilo o benzoílo; aralquiloxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo; alcoxicarbonilo, por ejemplo tert-butoxicarbonilo; y aralquilo, por ejemplo bencilo.
Se hace reaccionar una amina de la fórmula general [III] con un ácido sulfónico de la fórmula general [II] o un derivado reactivo del mismo, en un disolvente apropiado y, si fuera necesario, se elimina el grupo protector para recuperar el compuesto [I]. El disolvente de la reacción puede ser cualquier disolvente que no interfiera con la reacción, por consiguiente puede ser un éter, por ejemplo el tetrahidrofurano, el dioxano o el éter de dietilo; un hidrocarburo, por ejemplo el benceno o el tolueno; un hidrocarburo halogenado, por ejemplo de cloruro de metileno o el cloroformo; un disolvente aprótico, por ejemplo la N,N-dimetilformamida o la N,N-dimetilacetamida; la piridina, el acetonitrilo, etc. o mezclas de dichos disolventes. El derivado reactivo del ácido sulfónico incluye los haluros de ácido sulfónico (p.ej. el cloruro de sulfonilo o el bromuro de sulfonilo), el anhídrido sulfónico y la N-sulfonilimidazolida, entre otros. Es preferido en especial un haluro de sulfonilo.
La reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base. La base comprende diversos álcalis, por ejemplo hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (p.ej. hidrogenocarbonato sódico), carbonatos de metales alcalinos (p.ej. carbonato potásico) e hidróxidos de metales alcalinos (p.ej. hidróxido sódico o hidróxido potásico) y aminas terciarias orgánicas, por ejemplo la trietilamina y la trietilenodiamina. Cuando, como disolvente de la reacción, se emplea un disolvente básico, por ejemplo la piridina, entonces no se necesita usar otra base. Por lo tanto tiene ventaja utilizar un disolvente de este tipo.
La reacción se lleva a cabo por lo general a temperatura ambiente, pero eventualmente puede realizarse enfriando o calentando, por ejemplo entre -78 y 150ºC, con preferencia entre 0 y 120ºC. Cuando se emplea una base, la cantidad de derivado reactivo [II] con respecto a la amina [III] es con preferencia de 1 a 10 equivalentes molares y con mayor preferencia de 1 a 3 equivalentes molares. La cantidad de base referida a la amina [III] es con preferencia de 1 a 10 equivalentes molares y con mayor preferencia de 1 a 3 equivalentes molares. Si no se emplea la base, entonces la cantidad de dicho derivado reactivo [II] con respecto a la amina [III] será equimolar o menos y se situará con preferencia en el intervalo de 0,5 a 0,1 equivalentes molares. El tiempo de reacción depende de los reactivos empleados como compuestos de partida y del disolvente empleado, de la temperatura de reacción y de otras condiciones, pero en general se sitúa entre 5 minutos y 70 horas. Si fuera necesario, una vez finalizada la reacción se elimina el grupo protector por un procedimiento ya conocido.
Proceso 2
3
(en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{31} y el anillo A tienen los significados definidos anteriormente; Y significa oxígeno, azufre o SO_{2}).
Se trata un compuesto de la fórmula general [IV] con un ácido o se calienta para la aromatización y, si fuera necesario, se elimina el grupo protector para recuperar el compuesto [I]. La reacción puede llevarse a cabo por un método ya conocido (J. Chem. Soc. C., 1971, 1227).
Proceso 3
4
(en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{31}, el anillo A e Y tienen los significados definidos anteriormente).
Se trata un compuesto de la fórmula [V] con un ácido o se calienta para la aromatización y, si fuera necesario, se elimina el grupo protector para obtener el compuesto [I]. Esta reacción se efectúa por un método ya conocido (J. Chem. Soc. C., 1971, 1227).
Proceso 4
(El compuesto de la fórmula [I], en la que R^{2} es hidrógeno y R^{1} es un grupo metilo)
5
(en las que R^{3} y el anillo A tienen los significados anteriores; R^{11} significa un grupo metilo; R^{10} significa halógeno).
El halógeno R^{10} es con preferencia cloro o bromo.
Se trata un haluro de la fórmula general [Ia] con un reactivo organometálico equivalente a R^{11}, por ejemplo un reactivo de Grignard o metil-litio, para obtener el compuesto [Ig] (compuesto de la fórmula [I], en la que R^{2} es hidrógeno y R^{1} es un sustituyente metilo). Esta reacción puede llevarse a cabo por un método ya conocido (EP-A-429 341).
Puede obtenerse también el compuesto [Ib], en el que el anillo A significa un grupo amino cíclico no unido mediante eslabón, por el método siguiente.
Proceso 5
(Fórmula [I], donde el anillo A es un grupo amino cíclico no unido con eslabón)
6
(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} A tienen los significados definidos anteriormente; G significa alquileno C_{3} y Q significa alquileno C_{2}; dichos grupos alquileno pueden tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o distintos, elegidos entre los sustituyentes mencionados para el anillo a en cualquier posición sustituible; el grupo cíclico
7
que se forma por reacción del compuesto [VI] con el compuesto [IX] significa 8 en el que el anillo A' significa un grupo amino cíclico no unido por eslabón; L^{2} significa un grupo saliente).
El grupo saliente L^{2} comprende halógeno, por ejemplo cloro o bromo, y aciloxi, por ejemplo acetiloxi, mesiloxi o tosiloxi.
Se hace reaccionar el compuesto [VI] (un haluro o un derivado reactivo) con el compuesto [IX] (la amina, guanidina o amonio correspondientes a R^{3}) para obtener el compuesto [Ib]. Esta reacción puede llevarse a cabo por un método conocido (Acta Chemica Scand., 1991, 45, 621).
Proceso 6
9
(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{31}, L^{2}, G y Q tienen los significados definidos anteriormente).
Se hace reaccionar el compuesto [XI] (un haluro o un derivado reactivo) con el compuesto [VII] y, si fuera necesario, se elimina el grupo protector con un ácido o con un álcali para obtener el compuesto [Ib]. Esta reacción puede llevarse a cabo por un método conocido (Acta Chemica Scand., 1991, 45, 621).
Proceso 7
10
11
12
(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{31}, el anillo A', G, Q, L^{1} y L^{2} tienen los significados definidos anteriormente).
Etapa 1
Se hace reaccionar el aminoalquilalcohol de la fórmula [XII] con el compuesto [II] de modo similar al proceso 1 para obtener el compuesto [VIIIa].
Etapa 2
Mediante un procedimiento conocido de por sí se convierte el grupo hidroxilo del compuesto [VIIIa] en halógeno (p.ej. Cl, Br) o aciloxi (p.ej. tosiloxi, metanosulfoniloxi, acetiloxi) para obtener el compuesto [VIIIb].
Etapa 3
Se hace reaccionar el compuesto [VIIIb] se hace reaccionar con el aminoalquilalcohol [XIII] en un disolvente apropiado, en ausencia o en presencia de una base, en un método por lo demás similar al proceso 1 para obtener el compuesto [VIIIc].
Etapa 4
Se protege el grupo amino secundario del compuesto [VIIIc] por un procedimiento de por sí conocido para obtener el compuesto [VIIId]. El grupo protector puede ser uno cualquiera de los grupos protectores mencionados para el proceso 1.
Etapa 5
De forma habitual se convierte el compuesto [VIIId] en el compuesto [VIIIe].
Etapa 6
Se trata el compuesto [VIIIe] con una base en un disolvente apropiado y, si fuera necesario, se trata después con un ácido o con un álcali para eliminar el grupo protector, obteniéndose de este modo el compuesto [Ib]. La base que puede emplearse comprende varios álcalis, por ejemplo el hidruro sódico, el hidrogenocarbonato sódico, el carbonato potásico, el hidróxido sódico y el hidróxido potásico y aminas terciarias orgánicas, por ejemplo la trietilamina o la trietilendiamina. Esta reacción se lleva a cabo empleando el mismo disolvente y las mismas condiciones que se emplearon en el proceso 1.
El compuesto [Ib] puede obtenerse sometiendo el compuesto [VIIId] a una reacción de deshidratación intramolecular empleando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo y eliminando el grupo protector.
El compuesto de la fórmula [I] en la que R^{1} es alquilo y R^{2} es hidroxi o halógeno puede obtenerse por oxidación del compuesto [Id] (fórmula [I] en la que R^{1} es alquilo y R^{2} es hidrógeno), obtenido con arreglo a uno cualquiera de los procesos descritos anteriormente. Por tanto, el compuesto en el que R^{2} es hidroxi puede obtenerse calentando el compuesto [Id] junto con un oxidante, por ejemplo peróxido de hidrógeno, un perácido o peróxido de tert-butilo, en un disolvente, por ejemplo ácido acético, cloruro de metileno o cloroformo, para obtener el N-óxido de isoquinolina e hidrolizando este último con anhídrido acético por calentamiento. Además, calentando dicho N-óxido de isoquinolina junto con oxicloruro de fósforo o tribromuro de fósforo puede obtenerse el compuesto en el que R^{2} es halógeno.
El compuesto [I] que tiene un sustituyente sobre el átomo de nitrógeno del anillo hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, es decir el compuesto [Ie] (de la fórmula [I], R^{3} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o amidino) puede obtenerse además introduciendo un grupo sustituyente en el compuesto [If] (en la fórmula [I], R^{3} significa hidrógeno) obtenido por uno cualquiera de los procesos descritos anteriormente. Por ejemplo, el compuesto en el que R^{3} significa alquilo C_{1}-C_{6} puede obtenerse por reacción del compuesto [If] con un agente alquilante en presencia de una base. El compuesto en el que R^{3} es amidino puede obtenerse por reacción del compuesto [If] con un derivado de isourea en presencia de una base. La base que puede utilizarse en este caso puede ser un álcali, por ejemplo hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico e hidróxido potásico, o aminas terciarias orgánicas, por ejemplo trietilamina, etcétera. El disolvente que puede utilizarse en la reacción incluye pero no se limita al etanol, metanol, benceno, tolueno, N,N-dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Por tanto, el compuesto en el que R^{3} es amidino puede obtenerse por reacción del compuesto [If] con S-metilisotiourea u O-metilisourea en un disolvente (p. ej. tetrahidrofurano, etanol o metanol) a temperatura ambiente o por calentamiento.
En los procesos de obtención anteriores, los grupos hidroxilo y amino pueden protegerse, si fuera necesario, con grupos protectores conocidos idóneos y, una vez finalizada la reacción contemplada, desprotegerse por procedimientos de por sí conocidos, por ejemplo un tratamiento con ácido, tratamiento con álcali o reducción catalítica. El grupo protector del amino que puede utilizarse comprende pero no se limita al bencilo, benciloxicarbonilo y trifluoracetilo. El grupo protector del hidroxi que puede utilizarse incluye pero no se limita al metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tert-butilo, bencilo, trimetilsililo y tert-butildimetilsililo. Cuando el grupo hidroxi se protege con bencilo, la reducción catalítica produce una desbencilación simultánea regenerando el grupo hidroxilo libre.
El compuesto de partida [II] puede obtenerse por el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 1.
El compuesto de partida [III] puede adquirirse de un proveedor comercial o bien obtenerse por el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 2.
Los compuestos de partida [IV] y [V] pueden obtenerse por el método descrito en J. Chem. Soc. C., 1971, 1227.
Los compuestos de partida [VI] y [VII] pueden obtenerse con arreglo a los procedimientos descritos en Acta Chemica Scand., 1991, 45, 621.
Los compuestos de partida [IX] y [XI] pueden adquirirse a proveedores comerciales.
Los compuestos de partida [XII] y [XIII] pueden adquirirse también a proveedores comerciales.
Dado que el compuesto [I] en el que R^{2} significa hidroxi puede existir en las siguientes formas tautómeras, ambos isómeros se incluyen dentro del alcance de la invención.
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Algunas formas del compuesto [I] de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos y, como tales, cada una de ellas puede presentarse en forma de isómeros ópticos. Tales isómeros y mezclas de los mismos se incluyen también dentro del alcance de la invención. Normalmente se obtiene una modificación racémica. La modificación racémica como tal es farmacológicamente activa, mientras que cada modificación racémica puede resolverse eventualmente en los componentes isómeros. Tal mezcla de isómeros puede fraccionarse para obtener los isómeros respectivos mediante técnicas de resolución óptica conocidas, por ejemplo la técnica que consiste en hacer reaccionar la modificación racémica con un ácido carboxílico ópticamente activo (p.ej. el ácido (+)- o (-)-tartárico o el ácido (+)- o (-)-málico) o con ácido sulfónico (p.ej. ácido (+)-alcanforsulfónico) para obtener una sal y aislar la sal por cristalización fraccionada o la técnica que consiste en utilizar una columna quiral. Los isómeros ópticos pueden obtenerse también empleando formas ópticamente activas de los compuestos de partida [III], [IV], [V], [VI], [VII], [XII], [XIII] o [Ia] (configuración S o configuración R).
La sal del compuesto [I] de la presente invención puede obtenerse por un método de por sí conocido. Por ejemplo, el clorhidrato del ejemplo [I] puede obtenerse disolviendo el compuesto [I] en una solución de cloruro de hidrógeno en alcohol o en éter etílico.
La recristalización del compuesto [I] o de una sal del mismo en un disolvente apropiado (incluida el agua) puede dar lugar al solvato correspondiente (incluido el hidrato). Tales solvatos están incluidos también dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, el hidrato del compuesto [I] según la invención puede formarse por recristalización del compuesto [I] en alcohol acuoso.
El compuesto de la invención puede presentar polimorfismo. Las formas polimórficas están incluidas también dentro del alcance de la invención.
El compuesto de la invención producido por el método descrito anteriormente puede aislarse y purificarse en forma de base libre o de sal de adición de ácido por procedimientos de por sí conocidos, por ejemplo por concentración, ajuste de pH, redistribución, extracción con disolvente, cristalización, destilación fraccionada y cromatografía.
El compuesto de la invención tiene actividad de inhibición de vasoespasmos cerebrales y, como tal, puede utilizarse con ventaja en la prevención y tratamiento de enfermedades cerebrovasculares, en especial trastornos del tejido cerebral debidos al vasoespasmo cerebral posterior a una hemorragia cerebral.
Para el uso como medicamento, el compuesto de la invención puede administrarse ya sea tal cual, ya sea en forma de una composición medicamentosa que lo contenga en una proporción del 0,1 al 99,5%, con preferencia del 0,5 al 90%, en un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico e inerte, a animales mamíferos, incluidas las personas humanas.
En calidad de excipiente o vehículo recién mencionado pueden utilizarse uno o varios componentes elegidos entre diluyentes sólidos, semisólidos o líquidos, cargas de relleno y otros aditivos de formulación. La composición medicamentosa se administra con preferencia en formas de dosificación unitarias. La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por vía oral, parenteral, local (p.ej. transdérmica) o rectal. Como es natural, se elegirá la forma de dosificación adecuada para cada una de las vías de administración. Entre las formas de administración recién mencionadas son preferidas en especial las vías intravenosa y oral.
La dosis se ajustará con preferencia a los factores del paciente, tales como la edad y el peso corporal, la vía de administración y la naturaleza y gravedad de la enfermedad. Para el uso de fármaco profiláctico o terapéutico para el vasoespasmo cerebral en pacientes adultos, la dosis intravenosa diaria del principio activo puede situarse entre 0,1 y 100 mg/paciente, con preferencia entre 1 y 30 mg/paciente. En caso de administración oral, la dosis diaria puede situarse entre 1 y 1.000 mg/paciente, con preferencia entre 1 y 30 mg/paciente. Las dos más bajas pueden ser suficiente en ciertos casos, mientras que las dosis más elevadas pueden ser necesarias para otros casos. Además, la dosis diaria puede dividirse y administrarse en varias dosis menores.
La administración oral puede efectuarse empleando una forma de dosificación unitaria sólida o líquida, por ejemplo polvos a granel, polvos, tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, suspensión, solución, jarabe, gotas, tabletas sublinguales, etcétera.
Los polvos a granel pueden obtenerse triturando el compuesto de la invención hasta un tamaño (diámetro) de partícula idóneo. Los polvos pueden fabricarse triturando el compuesto hasta un diámetro de partícula idóneo y mezclando el polvo resultante con un excipiente farmacéutico, por ejemplo con un hidrato de carbono comestible, por ejemplo el almidón o la manita, que puede triturarse también previamente de modo similar. Si fuera necesario, los polvos resultantes pueden complementarse con un saborizante, un conservante, un dispersante, un colorante, un perfume y/o otros aditivos.
Las cápsulas pueden fabricarse envasando dichos polvos a granel o los polvos preparados anteriormente en cápsulas de gelatina o de otro tipo, o bien envasando en ellas los gránulos fabricados por el procedimiento descrito posteriormente para las tabletas. Los lubricantes y/o fluidizantes, por ejemplo la sílice coloidal, el talco, el estearato magnésico, el estearato cálcico y el polietilenglicol sólido, pueden añadirse en forma finamente dividida antes de la operación de envasado recién descrita. Pueden añadirse desintegrantes y solubilizantes, por ejemplo la carboximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa cálcica, la hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, la croscarmelosa sódica, el carboximetilalmidón sódico, el carbonato cálcico y el carbonato sódico, en cuyo caso la eficacia del fármaco después de la ingestión de las cápsulas puede resultar ampliada.
El compuesto de la invención finamente dividido puede suspenderse y dispersarse en aceite vegetal, en polietilenglicol, en glicerina o en un tensioactivo y envasarse en cápsulas de gelatina, de este modo se obtienen cápsulas blandas. Las tabletas pueden fabricarse preparando una mezcla pulverulenta del compuesto con un excipiente, procesándolos en gránulos o comprimidos, añadiendo un desintegrante y/o un lubricante y comprimiendo la mezcla. La mezcla pulverulenta puede prepararse por mezclado de polvos pulverizados oportunamente del componente activo con cualquiera de los diluyentes y bases mencionados. Si fuera necesario pueden añadirse también aglutinantes (p.ej. carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc.), retardantes de disolución (p.ej. parafina), agentes de reabsorción (p.ej. sales cuaternarias) y/o absorbentes (p.ej. bentonita, caolín, fosfato dicálcico, etc.). La mezcla pulverulenta pueden convertirse en gránulos humectándola con un aglutinante, por ejemplo un jarabe, una pasta de almidón, goma arábiga, una solución de celulosa o una solución de un polímero, agitando bien el polvo humectado, secándolo y pulverizándolo. En lugar de convertir los polvos en gránulos del modo anterior, los polvos pueden comprimirse en una máquina de fabricar tabletas y los comprimidos en bruto resultantes pueden triturarse en gránulos. Los gránulos así obtenidos pueden protegerse contra la aglomeración añadiéndoles un lubricante, por ejemplo el ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, talco o aceite mineral. La composición lubricada de este modo puede prensarse seguidamente. Las tabletas de núcleo resultantes pueden recubrirse con un agente filmógeno o con agente de cubierta de azúcar.
Como alternativa, el principio activo puede mezclarse directamente con un excipiente inerte de buena fluidez, sin someterse a la granulación o procedimiento de prensado mencionados anteriormente y la mezcla puede convertirse directamente en comprimidos. Puede aplicarse también una cubierta protectora transparente o traslúcida, capaz de proporcionar un barniz hermético u otra película, una cubierta de azúcar, una cubierta de polímero o una cubierta de cera glaseada, por ejemplo. Las demás formas de dosificación para la administración oral, por ejemplo soluciones, jarabes y elixires pueden presentarse también en formas de dosificación unitaria que contenga en cada caso una cantidad predeterminada del fármaco. Los jarabes se fabrican disolviendo el principio activo en un medio acuoso aromatizado idóneo, mientras que los elixires se fabrican empleando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se fabrican dispersando el principio activo en vehículos no tóxicos. Cuando sea necesario pueden añadirse también solubilizantes y emulsionantes (p.ej. alcohol isoestearílico etoxilado, ésteres de sorbita polietoxilados, etc.) así como conservantes y saborizantes (p.ej. esencia de menta, sacarina, etc.).
Si fuera necesario, las formulaciones de dosis unitaria para administración oral pueden microencapsularse. Tales formulaciones pueden recubrirse con o incluirse en una matriz o estructura de polímero o cera para prolongar el efecto o para conseguir una liberación persistente.
La administración parenteral puede llevarse a cabo empleando formas de dosificación unitaria líquidas, p.ej. soluciones o suspensiones para la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Tales formas de dosificación puede fabricarse suspendiendo o disolviendo una cantidad predeterminada del principio activo en un vehículo líquido inyectable no tóxico, p.ej. en un medio acuoso o en un medio aceitoso, y esterilizando la suspensión o solución resultante. Para lograr una inyección isotónica se añade una sal no tóxica o una solución de la misma. Pueden emplearse también estabilizantes, conservantes, emulsionantes y otros aditivos.
La administración rectal puede realizarse empleando supositorios fabricados por disolución o suspensión del principio activo en un medio sólido de bajo punto de fusión, soluble en agua o insoluble, p.ej. el polietilenglicol, la manteca de cacao, una base oleaginosa semisintética (p.ej. Witepsol^{TM}), un éster de ácidos grasos superiores (p.ej. palmitato de miristilo) o una mezcla de los anteriores.
La mejor forma de ejecución de la invención
Los siguientes ejemplos de referencia, relativos a la obtención de los compuestos de partida representativos, los ejemplos de trabajo relativos a la obtención de los compuestos de la invención y las formulaciones y los ejemplos de ensayo de los compuestos representativos de la invención se presentan a título ilustrativo de la invención y no deben tomarse como diseñados para definir o restringir el alcance de la invención. Se entiende que la rotación específica se mide a 20ºC.
Ejemplo de referencia 1
5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina (1) 4-metil-5-nitroisoquinolina
A 45 ml de ácido sulfúrico concentrado se le añaden 12,75 g de 4-metilisoquinolina (obtenida con arreglo a Tetrahedron 38, 3347, 1982) enfriando con hielo y después se añade por goteo a una temperatura que no supere los 0ºC una solución de 9,02 g de nitrato potásico en 34 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se agita durante 30 minutos la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua-hielo que contiene amoníaco acuoso y se extrae con acetato de etilo. Se seca el extracto con sulfato magnésico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1), obteniéndose 12,0 g de cristales ligeramente amarillos.
(2) 5-Amino-4-metilisoquinolina
A 120 ml de una solución preparada disolviendo 12,0 g de 4-metil-5-nitroisoquinolina obtenida en (1) en metanol se le añaden 0,73 g de óxido de platino y se lleva a cabo una reducción catalítica a 25ºC durante 2 horas con una corriente de hidrógeno a una presión de 1 atmósfera. Se filtra esta mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/acetona = 9/1), obteniéndose 9,12 g de cristales ligeramente marrones.
(3) 5-Clorosulfonil-4-metilisoquinolina
A una suspensión de 11,5 g de 5-amino-4-metilisoquinolina obtenida de un modo similar al descrito en (2) en ácido clorhídrico concentrado se le añaden por goteo a -5ºC 36 ml de una solución acuosa de 7,2 g de nitrito sódico y se agita la mezcla durante 1 hora. Se vierte esta mezcla reaccionante por goteo a temperatura ambiente sobre una mezcla de 200 ml de ácido acético saturado con dióxido de azufre gaseoso y 4,1 g de cloruro cúprico hidratado. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora, se concentra, se basifica con hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto y se concentra y se recristalizan los cristales en bruto resultantes en benceno, obteniéndose 8,1 g del compuesto deseado (cristales ligeramente amarillos), p.f. 113-118ºC.
Ejemplo de referencia 2
(S)-hexahidro-2-metil-1H-1,4-diazepina bromhidrato (1) (S)-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-[2-(N-p-toluenosulfonil)aminopropil]amino]-1-propanol
Se N,O-ditosila el L-alaninol del modo habitual y el resto O-tosilo del compuesto resultante se somete a una reacción de sustitución con el 3-amino-1-propanol. Por tanto se añaden 17,7 g de cloruro de tosilo a una solución de 3,2 g de L-alaninol en 50 ml de piridina enfriando con hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentra la mezcla reaccionante y se diluye el residuo con éter, se lava con ácido clorhídrico 1N y agua, se seca y se concentra. Se disuelve el residuo en 150 ml de tetrahidrofurano, se añade enfriando con hielo 3-aminopropanol y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se concentra la mezcla reaccionante y se añade cloroformo al residuo. Se lava esta mezcla con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso = 8/1/0,1), obteniéndose 10,2 g del (S)-3-[N-[2-[N-[(p-tolueno)sulfonil]amino]propil]amino]-1-propanol (aceite marrón). Se disuelven 10,2 g de este compuesto en 90 ml de dioxano-agua (2:1) y enfriando con hielo se añaden 50 ml de una solución acuosa 1N de hidróxido sódico y 11,6 g de dicarbonato de di-tert-butilo, después se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra esta mezcla reaccionante, se diluye con cloroformo y agua, se neutraliza con una solución de hidrogenosulfato potásico al 5% en agua y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto, se filtra y se destila el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 13,7 g de (S)-3-[N-(tert-butoxicarbonil)-N-[2-[N-(p-tolueno)sulfonil]amino]propil]amino]-1-propanol (aceite ligeramente amarillo). Se somete este aceite a la reacción siguiente sin purificar.
(2) (S)-(-)-hexahidro-2-metil-1H-1,4-diazepina bromhidrato
A una solución de 13,7 g del compuesto obtenido en (1) en tetrahidrofurano se le añaden trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno) en bolos y se agita la mezcla durante 20 minutos calentando en secador. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 3/1), obteniéndose 13,1 g de un aceite incoloro. Se disuelve el aceite en 180 ml de bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añaden 13,4 g de fenol y se prosigue la agitación de la mezcla a 60ºC durante 7 horas. Se concentra la mezcla reaccionante, se añade al residuo una pequeña cantidad de etanol y se recoge la masa cristalina resultante por filtración y se seca, obteniéndose 6,44 g de (S)-(-)-hexahidro-2-metil-1H-1,4-diazepina bromhidrato (cristales blancos).
[\alpha]_{D}: -13,60º (c = 1,12, H_{2}O).
Ejemplo de referencia 3
2,7-dimetil-hexahidro-1H-1,4-diazepina bromhidrato
Partiendo del 3-aminobutan-1-ol en lugar del D-alaninol se repite el procedimiento del ejemplo de referencia 2, obteniéndose el compuesto epigrafiado.
Ejemplo 1
Hexahidro-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina diclorhidrato
(1) A 30 ml de una solución obtenida disolviendo 1 g de 1-(tert-butoxicarbonil)hexahidro-1H-1,4-diazepina y 0,97 g de trietilamina en cloroformo se les añade enfriando con hielo 1 g de 5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina y se agita la mezcla durante 18 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto y se concentra y se purifica el aceite resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 1,38 g de un aceite. Se disuelve este aceite en 30 ml de etanol, después se le añaden 20 ml de ácido clorhídrico 1N y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 1 hora. Se concentra la mezcla reaccionante y se basifica el residuo y se extrae con cloroformo. Se seca, se destila el disolvente para obtener 0,72 g de cristales blancos.
(2) Se disuelven los cristales anteriores en cloroformo y se les añade etanol saturado con cloruro de hidrógeno. Se concentra la mezcla y se recogen los cristales blancos resultantes, obteniéndose el compuesto buscado (0,8 g).
Análisis elemental (de C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdotH_{2}O)
calculado (%): C 45,42 H 5,80 N 10,61
hallado (%): C 45,82 H 5,69 N 10,56
Espectro IR (KBr), \nu (cm^{-1}): 3300, 1639, 1615, 1472, 1333, 1146, 764.
Ejemplo 2
Hexahidro-4-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina-1-carboximidamida diclorhidrato
Se benciloxicarbonila el sulfato de S-metilisotiourea del modo habitual (Jikken Kagaku Koza [Experimental Chemistry Series] 22, Yuki Gosei (Organic Synthesis), edición IV, 228, 1992) y después se hace reaccionar con 4 equivalentes molares de homopiperazina en tetrahidrofurano para obtener el hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboximidamida. Partiendo de 0,68 g de este compuesto y 0,5 g de 5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina se repite el procedimiento de reacción del ejemplo 1 para obtener 0,16 g del compuesto buscado en forma de cristales blancos.
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{5}O_{2}S\cdot2HCl\cdot2H_{2}O)
calculado (%): C 42,07 H 5,92 N 15,34
hallado (%): C 42,73 H 5,46 N 15,27
Espectro IR (KBr), \nu (cm^{-1}): 3300, 1653, 1607, 1327, 1148, 569.
Ejemplo 3
Hexahidro-1-[(1-hidroxi-4-metil-5-isoquinolinil)-sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
A 30 ml de una suspensión preparada suspendiendo 2,25 g de hexahidro-1-[(4-metil-4-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina en piridina se le añaden 2,0 g de anhídrido acético y se agita la mezcla a 60ºC durante 30 minutos. Se concentra esta mezcla reaccionante, se basifica con hidrogenocarbonato sódico/H_{2}O y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto y se concentra, obteniéndose 1,91 g de 1-acetil-hexahidro-4-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina en forma de aceite.
Se disuelven 1,91 g del compuesto anterior en 30 ml de ácido acético y se le añaden a temperatura ambiente 0,94 g de peróxido de hidrógeno al 30% en agua y se agita la mezcla a 70ºC durante 16 horas. Se vierte esta mezcla reaccionante sobre agua y se basifica con carbonato potásico y se recoge la masa cristalina resultante por filtración, obteniéndose 1,87 g de 5-(4-acetil-hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)sulfonil-4-metilisoquinolina-2-óxido en forma de cristales blancos.
Se prepara una solución disolviendo 1,87 g del compuesto anterior en 40 ml de anhídrido acético, se mantiene en ebullición a reflujo durante 4 horas y después se concentra. Se disuelve el residuo en 20 ml de metanol y después de añadirle 10 ml de hidróxido sódico 2N en H_{2}O se agita la mezcla a 60ºC durante 5 minutos. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1N y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto y se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/metanol = 17/1), obteniéndose 1,15 g de 1-acetil-hexahidro-4-[(1-hidroxi-4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina. Una suspensión de este compuesto en ácido clorhídrico 1N se mantiene en ebullición a reflujo durante 11 horas y después se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/metanol = 4/1) y se trata del modo descrito en el ejemplo 1 (1), para obtener 0,487 g del compuesto buscado en forma de cristales blancos.
Análisis elemental (de C_{15}H_{19}N_{3}O_{3}S\cdotHCl)
calculado (%): C 50,34 H 5,63 N 11,74
hallado (%): C 49,80 H 5,57 N 11,37
Espectro IR (KBr), \nu (cm^{-1}): 1636, 1593, 1323, 1146, 1011, 762, 596.
Ejemplo 4
(S)-(+)-Hexahidro-2-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
A una suspensión preparada suspendiendo 24,0 g (S)-hexahidro-2-metil-1H-1,4-diazepina bromhidrato obtenido en el ejemplo de referencia 2 en 40 ml de tetrahidrofurano se le añaden enfriando con hielo 1,16 g de hidróxido sódico y 20 ml de hidróxido sódico 0,1 N en H_{2}O. A continuación se añaden por goteo 1,58 g de dicarbonato de di-tert-butilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto y se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), obteniéndose 1,5 g de un aceite incoloro. Se hace reaccionar este producto seguidamente con 2,50 g de 5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina del modo indicado en el ejemplo 1, obteniéndose 0,53 g del compuesto buscado (cristales blancos). p.f. 146-150ºC.
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O)
calculado (%): C 51,40 H 6,47 N 11,24
hallado (%): C 51,40 H 6,68 N 11,26
[\alpha]_{D}: +16,05º (c = 1,07, H_{2}O).
Ejemplo 5
1-[(4-fluor-5-isoquinolinil)sulfonil]-hexahidro-1H-1,4-diazepina diclorhidrato
Partiendo de 25 g de 4-bromoisoquinolina (sintetizada con arreglo a J. Am. Chem. Soc. 64, 783, 1942 y 73, 687, 1951) se obtiene la 4-fluorisoquinolina. Partiendo de 5,87 g de este compuesto se sintetiza la 5-clorosulfonil-4-fluorisoquinolina por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 1. Se hacen reaccionar 1,0 g del compuesto obtenido con 1,6 g de la 1-(tert-butoxicarbonil)-hexahidro-1H-1,4-diazepina. Se trata seguidamente la mezcla reaccionante del modo descrito en el ejemplo 1, obteniéndose 1,40 g del compuesto buscado (cristales blancos). p.f. 255-260ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{14}H_{16}FN_{3}O_{2}S\cdot2HCl)
calculado (%): C 43,99 H 4,75 N 10,99
hallado (%): C 43,72 H 4,68 N 10,85
Ejemplo 6
Hexahidro-7-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina diclorhidrato
Partiendo de 0,64 g de 1-(tert-butoxicarbonil)hexahidro-5-metil-1H-1, 4-diazepina, preparada protegiendo la posición 1 de la hexahidro-5-metil-1H-1,4-diazepina, sintetizada con arreglo a la patente US-3 040 029, y repitiendo por lo demás el procedimiento del ejemplo 1 se obtienen 0,27 g del compuesto buscado (cristales blancos).
p.f. 270-275ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdot2HCl)
calculado (%): C 48,98 H 5,91 N 10,71
hallado (%): C 48,84 H 6,14 N 10,63
Ejemplo 7
Hexahidro-6-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina diclorhidrato
Partiendo de 0,64 g de la hexahidro-6-metil-1H-1,4-diazepina, sintetizada con arreglo a la patente US-3 040 029, y repitiendo por lo demás el procedimiento del ejemplo 1 se obtienen 0,79 g del compuesto buscado (cristales blancos).
p.f. 264-271ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdot2HCl)
calculado (%): C 48,98 H 5,91 N 10,71
hallado (%): C 48,98 H 6,02 N 10,72
Ejemplo 8
Hexahidro-5-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina diclorhidrato
Partiendo de 0,29 g de la hexahidro-5-metil-1H-1,4-diazepina, sintetizada con arreglo a la patente US-3 040 029, y 0,48 g de la 5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina y repitiendo por lo demás el procedimiento del ejemplo 1 se obtienen 0,3 g del compuesto buscado (cristales blancos).
p.f. 271-274ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdot2HCl)
calculado (%): C 48,98 H 5,91 N 10,71
hallado (%): C 48,83 H 6,11 N 10,46
Ejemplo 9
Hexahidro-2-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina diclorhidrato
Partiendo de 1,07 g de la 4-(tert-butoxicarbonil)-hexahidro-2-metil-1H-1,4-diazepina, preparada protegiendo la posición 4 de la hexahidro-2-metil-1H-1,4-diazepina (2,8 g), sintetizada con arreglo a J. Med. Chem. 33, 142, 1990 y 1,21 g de la 5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina y repitiendo por lo demás el procedimiento del ejemplo 1 se obtienen 0,27 g del compuesto buscado (cristales blancos).
p.f. 156-162ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl)
calculado (%): C 54,00 H 6,23 N 11,81
hallado (%): C 53,89 H 6,38 N 11,64
Ejemplo 10
(R)-(-)-Hexahidro-2-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Proceso 1
Partiendo de 15,0 g de D-alaninol se repiten los procedimientos del ejemplo de referencia 2 y del ejemplo 4 para obtener 1,42 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 146-150ºC.
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O)
calculado (%): C 50,19 H 6,58 N 10,97
hallado (%): C 50,15 H 6,55 N 10,82
[\alpha]_{D}: -18,05º (c = 1,14, H_{2}O).
Proceso 2
(1) A una solución de 1,0 g de D-alaninol en 50 ml de cloruro de metileno se le añaden 2,02 g de trietilamina y después se añaden enfriando con hielo 3,22 g de 5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina y se agita la mezcla durante 2 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con cloruro de metileno, se seca el extracto y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1), obteniéndose 3,0 g del (R)-2-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonilamino]-1-propanol (cristales blancos).
(2) A una solución de 1,1 g del compuesto obtenido en (1) en 8 ml de piridina se le añaden 0,82 g de cloruro de p-toluenosulfonilo y se agita la mezcla durante una noche. Después se elimina la piridina por destilación y se diluye el residuo con agua, se extrae con cloroformo, se seca y se concentra. Se disuelve el residuo en 8 ml de tetrahidrofurano, después se le añaden 0,80 g de 3-amino-1-propanol y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/metanol/amoníaco acuoso = 90/10/1), obteniéndose 1,3 g de (R)-3-[N-[2-[[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]amino] propil]amino]-1-propanol (aceite ligeramente amarillo).
(3) A una solución de 5,8 g del compuesto obtenido en (2) en 60 ml de tetrahidrofurano se le añaden 50 ml de una solución acuosa 0,1 N de hidróxido sódico. Enfriando con hielo se añade por goteo una solución de 3,75 g de dicarbonato de di-tert-butilo en 40 ml de tetrahidrofurano y se agita la mezcla durante 2 horas. Se elimina el disolvente por destilación, se extrae el residuo con cloroformo, se seca y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1), obteniéndose 7,34 g de (R)-3-[N-(tert-butoxicarbonil)-N-[2-[[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]amino]propil]amino]-1-propanol (aceite ligeramente amarillo).
(4) A una solución de 1,8 g del compuesto obtenido en (3) en 30 ml de tetrahidrofurano seco se le añaden 1,62 g de trifenilfosfina y 1,07 g de azodicarboxilato de dietilo y se calienta la mezcla durante 20 minutos. Se concentra la mezcla reaccionante y se disuelve el residuo en 30 ml de cloruro de metileno. A la solución resultante se le añaden enfriando con hielo 10 ml de ácido trifluoracético y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se basifica está mezcla reaccionante con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico en H_{2}O, se extrae con cloruro de metileno, se seca y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1) y se convierte en el clorhidrato del modo descrito en el ejemplo 1 (2), obteniéndose 0,9 g del compuesto buscado (cristales blancos).
p.f. 146-150ºC.
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot2H_{2}O)
calculado (%): C 49,03 H 6,69 N 10,72
hallado (%): C 48,70 H 6,69 N 10,80
[\alpha]_{D}: -17,50º (c = 1,11, H_{2}O).
Ejemplo 11
2-Etil-hexahidro-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 0,68 g de 1-(tert-butoxicarbonil)-3-etil-hexahidro-1H-1,4-diazepina y 0,72 g de 5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina y repitiendo por lo demás el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtienen 0,38 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 208-210ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}S\cdotHCl)
calculado (%): C 55,20 H 6,54 N 11,36
hallado (%): C 55,30 H 6,83 N 11,08
Ejemplo 12
5,7-dimetil-hexahidro-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 0,77 g de 5,7-dimetil-hexahidro-1H-1,4-diazepina y 0,48 g de 5-clorosulfonil-4-metilisoquinolina y repitiendo por lo demás el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtienen 0,50 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 280-282ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}S\cdotHCl)
calculado (%): C 55,20 H 6,54 N 11,36
hallado (%): C 54,96 H 6,44 N 11,10
Ejemplo 13
(R)-(-)-hexahidro-1-[(1-hidroxi-4-metil-5-isoquinolinil) sulfonil]-2-metil-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 1,76 g de (R)-(-)-hexahidro-2-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina y repitiendo por lo demás el procedimiento descrito en el ejemplo 3, se obtienen 0,65 g del compuesto deseado (cristales de color amarillo pálido).
p.f. 232-235ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{3}S\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O)
calculado (%): C 51,06 H 6,03 N 11,16
hallado (%): C 51,17 H 6,08 N 11,04
[\alpha]_{D}: -32,14º (c = 1,04, H_{2}O).
\newpage
Ejemplo 14
(S)-(+)-hexahidro-1-[(1-hidroxi-4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-7-metil-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 1,06 g de (S)-(+)-hexahidro-7-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina y repitiendo por lo demás el procedimiento descrito en el ejemplo 3, se obtienen 0,30 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 215-218ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{3}S\cdotHCl\cdot3H_{2}O)
calculado (%): C 45,12 H 6,63 N 9,87
hallado (%): C 45,25 H 6,30 N 9,52
[\alpha]_{D}: +26,66º (c = 1,13, H_{2}O).
Ejemplo 15
3,5-dimetil-hexahidro-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
A una suspensión de 1,5 g de 2,7-dimetil-hexahidro-1H-1,4-diazepina bromhidrato, obtenido con arreglo al ejemplo de referencia 3, en 30 ml de piridina se le añaden 1,58 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y después de añadir 0,84 g de 5-clorosulfonil-4-metil-isoquinolina se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla reaccionante y se diluye el residuo con agua, se extrae con cloroformo, se seca y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) y se convierte en el clorhidrato del modo habitual, obteniéndose 0,70 del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 287-290ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O)
calculado (%): C 53,89 H 6,65 N 11,09
hallado (%): C 53,79 H 6,47 N 11,35
Ejemplo 16
Hexahidro-3-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 0,72 g del hexahidro-2-metil-1H-1,4-diazepina bromhidrato, sintetizado del modo descrito en el ejemplo 4, y repitiendo por lo demás el procedimiento del ejemplo 15 se obtienen 0,53 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 290-294ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O)
calculado (%): C 51,40 H 6,47 N 11,23
hallado (%): C 51,98 H 6,95 N 11,18
Ejemplo 17
(S)-(-)-hexahidro-7-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 2,0 g de 3-(S)-aminobutan-1-ol (sintetizado con arreglo a J. Org. Chem. 42, 1650, 1977) en lugar del D-alaninol y 2-aminoetanol en lugar del 3-amino-1-propanol y repitiendo por lo demás el procedimiento descrito en el ejemplo 10, proceso 2, se obtienen 1,10 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 282-285ºC.
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O)
calculado (%): C 52,67 H 6,35 N 11,52
hallado (%): C 52,79 H 6,19 N 11,51
[\alpha]_{D}: -1,74º (c = 1,03, H_{2}O).
Ejemplo 18
(R)-(+)-hexahidro-7-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 2,0 g de 3-(R)-aminobutan-1-ol (sintetizado con arreglo a J. Org. Chem. 42, 1650, 1977) en lugar del D-alaninol y 2-aminoetanol en lugar del 3-amino-1-propanol y repitiendo por lo demás el procedimiento descrito en el ejemplo 10, proceso 2, se obtienen 1,20 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 278-282ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O)
calculado (%): C 50,19 H 6,58 N 10,97
hallado (%): C 50,01 H 6,14 N 10,91
[\alpha]_{D}: +2,53º (c = 1,02, H_{2}O).
Ejemplo 19
2,2-Dimetil-hexahidro-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 1,30 g de 2-amino-2-metil-1-propanol en lugar de D-alaninol y 2-aminoetanol en lugar de 3-amino-1-propanol y repitiendo por lo demás el procedimiento del ejemplo 10, proceso 2, se obtienen 0,30 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 279-282ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O)
calculado (%): C 52,63 H 6,76 N 10,83
hallado (%): C 52,22 H 6,83 N 10,63
Ejemplo 20
2,7-Dimetil-hexahidro-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 1,0 g de 3-amino-butan-1-ol en lugar de D-alaninol y 1-amino-2-propanol en lugar de 3-amino-1-propanol y repitiendo por lo demás el procedimiento del ejemplo 10, proceso 2, se obtienen 0,60 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 256-260ºC (descomp.).
Análisis elemental (de C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O)
calculado (%): C 53,89 H 6,65 N 11,09
hallado (%): C 54,19 H 6,57 N 11,14
Ejemplo 21
(R)-(+)-hexahidro-5-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 0,83 g de 2-aminoetanol en lugar de D-alaninol y 3-(R)-aminobutan-1-ol (sintetizado con arreglo a J. Org. Chem. 42, 1650, 1977) en lugar del 3-amino-1-propanol y repitiendo por lo demás el procedimiento descrito en el ejemplo 10, proceso 2, se obtienen 0,41 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 284-288ºC.
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O)
calculado (%): C 52,67 H 6,35 N 11,52
hallado (%): C 52,36 H 6,10 N 11,37
[\alpha]_{D}: +3,61º (c = 1,05, H_{2}O).
Ejemplo 22
(S)-(-)-hexahidro-5-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil-1H-1,4-diazepina clorhidrato
Partiendo de 0,50 g de 2-aminoetanol en lugar de D-alaninol y 3-(S)-aminobutan-1-ol (sintetizado con arreglo a J. Org. Chem. 42, 1650, 1977) en lugar del 3-amino-1-propanol y repitiendo por lo demás el procedimiento descrito en el ejemplo 10, proceso 2, se obtienen 0,27 g del compuesto deseado (cristales blancos).
p.f. 283-284ºC.
Análisis elemental (de C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O)
calculado (%): C 51,40 H 6,47 N 11,23
hallado (%): C 51,28 H 6,16 N 11,11
[\alpha]_{D}: -4,00º (c = 1,10, H_{2}O).
Ejemplo de formulación 1
Composición (por ml)
compuesto del ejemplo 6 3 mg
cloruro sódico 9 mg
agua para inyección \underline{cant. suf.}
1 ml
Norma de fabricación
Se disuelve el compuesto del ejemplo 6 y cloruro sódico en agua para inyección, se filtra la solución a través de un filtro de membrana (0,22 \mum), se envasa el filtrado en ampollas y se esteriliza para obtener una inyección acuosa.
Ejemplo de formulación 2
Composición (por vial)
compuesto del ejemplo 9 3 mg
manita 50 mg
Norma de fabricación
Se disuelve el compuesto del ejemplo 9 y manita en agua para inyección, se filtra la solución de modo aséptico a través de un filtro de membrana (0,22 \mum), se envasa el líquido filtrado en viales y se liofiliza de forma habitual para obtener una inyección de reconstitución extemporánea.
Ejemplo de formulación 3
Composición (de 180 mg por tableta)
compuesto del ejemplo 10 10 mg
lactosa 100 mg
almidón de maíz 55 mg
hidroxipropilcelulosa de sustitución baja 9 mg
alcohol polivinílico (hidrolizado parcial) 5 mg
estearato magnésico 1 mg
Norma de fabricación
Se mezclan los componentes anteriores, excepto el alcohol polivinílico y el estearato magnésico, de modo uniforme y se granula la mezcla en húmedo mediante una solución acuosa de alcohol polivinílico (aglutinante), para obtener gránulos destinados a la compresión. Se añade a los gránulos anteriores el estearato magnésico, se mezclan y, empleando una máquina de compresión de tabletas, se moldea la composición para obtener tabletas orales de 180 mg de peso.
\newpage
Ejemplo de formulación 4
Composición (de 220 mg por cápsula)
compuesto del ejemplo 21 10 mg
lactosa 187 mg
celulosa microcristalina 20 mg
estearato magnésico 3 mg
\overline{220 \ mg}
Norma de fabricación
Se mezclan los componentes anteriores y, empleando una máquina de envasado en cápsulas, se envasan 220 mg de la mezcla en cada cápsula dura, obteniéndose cápsulas duras.
Ejemplo de formulación 5
Composición (por cada g de gránulos)
compuesto del ejemplo 9 10 mg
lactosa 880 mg
lactosa 70 mg
hidroxipropilcelulosa 40 mg
\overline{1.000 \ mg}
Norma de fabricación
Se mezclan los componentes anteriores, excepto la hidroxipropilcelulosa, de modo uniforme, se amasa la mezcla empleando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa como aglutinante y se granula la masa con una máquina granuladora.
Ejemplo de ensayo 1
Efecto en la contracción de la aorta de rata, inducida por ionóforo de calcio
Se sacrifican ratas (SD, machos, edad: de 10 a 14 semanas) por exanguinación con anestesia de éter y se aísla la aorta torácica (aprox. 3 cm). Una vez retirada la grasa y el tejido conjuntivo se corta la aorta aislada en rodajas de 3 mm de anchura. La pared luminal de la preparación aórtica en forma de anillo se frota para quitar las células endoteliales. Se suspende la preparación en un transductor isométrico de tensión de un equipo Magnus que contiene un medio de baño de órganos y se carga con una tensión estática de 1 g. Se mantiene el baño Magnus a 37ºC subaireado con una mezcla de gases (95% de O_{2} y 5% de CO_{2}) y, después de sustituir el baño por otro reciente a intervalos de 20 minutos, se equilibra la preparación aórtica durante 1 hora. Se añade a esta preparación ionóforo de calcio A23187 hasta una concentración final de 1 \muM y, una vez confirmada la respuesta contráctil constante de la preparación aórtica, se administra el compuesto de ensayo de forma acumulada. Se registra la respuesta de contracción-relajación a lo largo del tiempo y se determina la concentración inhibitoria del 50% [IC_{50} (\muM)] del compuesto ensayado frente a la contracción vascular inducida por el A23187. Como resultado, los valores IC_{50} de los compuestos de los ejemplos 4 y 9 son 1,1 y 0,74, respectivamente. Por otro lado, el valor IC_{50} del control positivo con fasudil clorhidrato es de 5,1. La composición del baño de órgano empleada en este ensayo es de NaCl 115,9 mM (ídem para los demás); KCl 5,9; CaCl_{2} 2,5; MgCl_{2} 1,2; NaH_{2}PO_{4} 1,2; NaHCO_{3} 25,0; glucosa 11,5. Se disuelven estos componentes en agua destilada y desionizada. El pH del baño de órganos saturado con dicha mezcla de gases es de 7,4.
El compuesto de la invención alivia la respuesta contráctil de los vasos sanguíneos al iónoforo de calcio y su efecto es mucho mayor que el del fasudil clorhidrato.
Ejemplo de ensayo 2
Efecto de aumento del flujo sanguíneo en la arteria cerebral media de la rata
Se emplean ratas (SD, machos, edad: 11-12 semanas) con anestesia de uretano, se fija la cabeza de cada animal y se practica una incisión en la piel de la región bucal izquierda. Una vez quitado el músculo buccinador, se expone el hueso cigomático. En el hueso craneal, inmediatamente encima de la arteria cerebral media (ACM) se practica un orificio taladrado de 5 mm de diámetro con un taladro dental eléctrico, que permite el acceso directo a la ACM. Se coloca la sonda (diámetro: 1,0 mm) de un flujómetro sanguíneo láser Doppler en la proximidad inmediata de la ACM para hacer el seguimiento del cambio del flujo sanguíneo en la ACM. Se disuelve el compuesto a ensayar y se diluye en solución salina y se administra a razón de 3 mg/kg mediante una cánula desde la vena femoral. El volumen de dosis se ajusta a 0,1 ml/100 mg y la cantidad total se administra en 30 segundos. El efecto de cada compuesto de ensayo se expresa en forma de aumento porcentual del flujo sanguíneo desde la línea base de la preadministración y la duración de la acción se expresa como período de tiempo hasta regresar a la línea de base. Como resultado, el compuesto de la invención es equivalente al fasudil clorhidrato en el aumento porcentual de flujo sanguíneo, pero es muy superior al fasudil clorhidrato en cuanto a la duración del efecto. Por lo tanto, mientras la duración del efecto del fasudil clorhidrato es de 2,3 minutos, la del compuesto del ejemplo 9 y del ejemplo 10 fue de 31,2 minutos y 36,0 minutos, respectivamente.
El compuesto de la invención tiene el efecto de aumentar el flujo sanguíneo de la arteria cerebral media en la rata y la duración de este efecto es mucho más prolongada que la que la del fasudil clorhidrato.
Ejemplo de ensayo 3
Efecto de alivio del vasoespamo cerebral en el modelo de la rata de la hemorragia subaracnoide
Si fijan ratas (SD, machos, edad: 11-12 semanas) en posición prona y se someten a anestesia de pentobarbital, se les practica una incisión en el centro de la región dorsocervical. A continuación se extraen 0,20 ml de líquido cerebroespinal de la cavidad craneal mediante paracentesis cervical vertebral y 0,30 ml de sangre arterial de otra rata se infunde en la cisterna magna (bulbocerebelosa). Después se inclina hacia abajo la cabeza en un ángulo de 20 grados durante 20 minutos para dejar que la sangre se distribuya de modo uniforme desde la arteria basilar hasta las cuerdas de Willis (del seno sagital inferior). Al día siguiente se fija el animal en posición supina con anestesia de uretano, se practica una incisión en la región cervical para la canulación traqueal. Una vez expuesto el hueso occipital, se practica una incisión en la dura mater, la aracnoides y la pia mater para exponer la arteria basilar. Se tapa la incisión con parafina líquida, se registra la arteria basilar mediante ampliación microscópica en una grabadora video y se determina el diámetro de la arteria basilar mediante análisis de la imagen. El compuesto de ensayo se administra en una dosis de 3 mg/kg desde la vena femoral izquierda durante 1 minuto. El efecto de cada compuesto se expresa en aumento porcentual en diámetro en el tiempo de relajación máxima y se compara con la línea base previa a la administración. Como resultado, el compuesto del ejemplo 1 y del ejemplo 6 provocan aumentos del 21,4% y del 15,1%, respectivamente, en el diámetro de la arteria basilar, mientras que el fasudil clorhidrato provoca solamente un aumento del 7,5%.
Ejemplo de ensayo 4
Efecto de alivio del vasoespasmo cerebral en el modelo canino de hemorragia subaracnoide
Con arreglo al método de Varsos y col. [J. Neurosurgery 58, 11-17, 1983] se desarrollan el modelos de dos hemorragias caninas mediante dos inyecciones de sangre autóloga en la cisterna magna. En el primer día del ensayo, se registra un angiograma de control de la arteria basilar previo a la medicación, aplicando anestesia de pentobarbital. A continuación se extraen 4 ml del líquido cerebroespinal de la cisterna magna y se inyecta el mismo volumen de sangre autóloga a razón de 2 ml/min. Después de esta inyección de sangre, se inclina la cabeza hacia abajo en un ángulo de 30 grados durante 30 minutos para permitir que la sangre se distribuye de modo uniforme a través de las cuerdas de Willis. El tercer día del ensayo se inyectan de nuevo 4 ml de sangre autóloga en la cisterna magna. El día séptimo se registra un angiograma cerebral con anestesia de pentobarbital para verificar la inducción del vasoespasmo cerebral retardado y se realiza la evaluación del fármaco. El compuesto de ensayo, 3 mg/kg, se administra en la vena femoral izquierda durante 1 minuto. Se realiza la angiografía inmediatamente después de la administración del fármaco y al cabo de 10, 20, 30 y 60 minutos del inicio de la administración. Se expresa el efecto de cada compuesto de ensayo en forma de aumento porcentual de la sección máxima de la arteria basilar comparada con la línea de base anterior a la administración. Como resultado, los aumentos porcentuales conseguidos con los compuestos del ejemplo 6, del ejemplo 9 y del ejemplo 10 son del 27,9%, 37,1% y 34,1%, respectivamente. Por otro lado, el aumento porcentual con el control positivo del fasudil clorhidrato es del 9,1%. Por lo tanto, si se compara con el fasudil clorhidrato, el compuesto de la invención presenta un efecto inversor muy potente del vasoespasmo y permite recuperar el diámetro (calibre) de la arteria basilar fundamentalmente hasta la línea base previa al tratamiento en el modelo canino de la hemorragia subaracnoide.
Ejemplo de ensayo 5
Efecto profiláctico en el vasoespasmo cerebral en ratas
Se fijan ratas (SD, machos, edad: 11-13 semanas) en posición prona con anestesia de pentobarbital y se practica una incisión en el centro de la región dorsocervical. Una vez extraídos 0,2 ml de líquido cerebroespinal de la cavidad craneana mediante paracentesis cervical vertebral, se inyectan 0,30 ml líquido cerebroespinal artificial o bien de sangre arterial de rata en la cisterna magna durante 1 minuto. Después se inclina la cabeza hacia abajo en un ángulo de 20 grados durante 10 minutos para permitir que la sangre arterial basilar se distribuya de modo uniforme en las cuerdas de Willis. Se trata la incisión con terramicina y se sutura y se administran por vía intramuscular 10 mg de vicilina. Pasadas 24 horas se anestesia la rata con uretano (1,1 g/kg, vía i.p.) y se fija en posición supina. Se fija el tejido cerebral mediante perfusión retrógrada con PBS/formalina desde la aorta descendente y se colorea mediante la infusión de 0,8 ml de Azul Monastral desde la aorta descendente. Una vez extraído el cerebro, se fotografía la región de la arteria basilar y se determina el diámetro de la arteria basilar. Se disuelve el fármaco en solución salina y se administra durante 1 minuto a la vena femoral derecha 20 minutos después de la inyección de sangre.
Como resultado, el grupo tratado con 3 mg/kg por vía i. v. del compuesto del ejemplo 10 no presenta signos de vasoespasmo en la arteria basilar, que de lo contrario se induce a las 24 horas de la infusión de sangre. Con el control positivo de fasudil clorhidrato, no se observa el vasoespasmo de la arteria basilar a las 24 horas de la inyección de sangre en el grupo tratado con 10 mg/kg por vía i.v.
Ejemplo de ensayo 6
Efecto de infarto cerebral en el modelo de rata de la oclusión transitoria de la arteria cerebral media
Se anestesian con halotano ratas macho (raza Slc:SD, edad: 7 semanas), se practica una incisión en la arteria carótida común y se inserta un hilo de poliamida (nylon) desde la incisión, avanzando por la arteria carótida interna, hasta el origen de la arteria cerebral media. Después de este paro del flujo sanguíneo en la arteria cerebral media, se termina la anestesia y 2 horas más tarde se retira el hilo de poliamida para reperfusión. 6 horas después de la reperfusión, se extrae el cerebro y se tiñe con cloruro de trifeniltetrazolio (TTC) para identificar la región infartada. Se determina el volumen del infarto en el cortex cerebral y en el cuerpo estriado. Se administra el fármaco por vía intravenosa durante 1 minuto en un total de 3 veces, es decir, 30 minutos antes de la oclusión de la arteria cerebral media, inmediatamente después de la oclusión y una hora más tarde. Se administra solución salina como control. Se expresan los resultados en forma de media \pm error estándar y se analiza la diferencia significativa mediante el método de Dunnett. Como resultado, el compuesto del ejemplo 10, administrado tres veces en una dosis de 0,1 o de 0,3 mg/kg cada vez y el compuesto del ejemplo 9, administrado tres veces en una dosis de 0,1 mg/kg, despliegan una protección significativa contra el infarto tanto en el cortex cerebral como en el cuerpo estriado. Por otro lado, el fasudil clorhidrato administrado tres veces en dosis de 5 mg/kg presenta un efecto significativo antiinfarto solamente en el cuerpo estriado.
Ejemplo de ensayo 7
Efecto en el infarto cerebral en el modelo de la rata de oclusión de la arteria cerebral media por trombosis inducida fotoquímicamente (PIT)
Se anestesian ratas macho (raza Slc:SD, edad: 7 semanas) por inhalación de una mezcla de gases (óxido nitroso/oxígeno = 70/30) que contiene un 1-2% de halotano y con un taladro dental eléctrico se practica un orificio de 5 mm de diámetro en el hueso craneano, inmediatamente por encima de la arteria cerebral media (ACM), con el fin de permitir un acceso visual directo a la ACM. Se administra por vía intravenosa el rosa Bengala (RB), 20 mg/kg. Pasados 5 minutos, utilizando un manipulado tridimensional, se coloca junto a la ACM una guía de luz (diámetro 3,0 mm) como foco luminoso para generar la trombosis con el fin de irradiar la arteria con luz verde durante 10 minutos. Pasadas 24 horas se decapitan los animales y se les extrae el cerebro. Se preparan seccionales coronales a intervalos de 2 mm y se tiñen con TTC y se determina el volumen del infarto en la totalidad del cerebro. Se administra el fármaco por vía intravenosa durante 1 minuto un total de 3 veces, es decir, inmediatamente después de terminada la irradiación con luz verde y 1 y 2 horas más tarde. Se administra solución salina de igual manera como control. Se expresan los resultados en forma de media \pm error estándar y se analizan las diferencias significativas mediante el método de Dunnett. Como resultado, el compuesto del ejemplo 10 presenta un efecto antiinfarto significativo en una dosis de 0,3 o de 3 mg/kg x 3. Por otro lado, el fasudil clorhidrato presenta un efecto antiinfarto significativo en una dosis de 10 mg/kg x 3.
Ejemplo de ensayo 8
Toxicidad aguda
Se emplean ratones ddY machos de 5 semanas de edad (5 por grupo), se administra el fármaco a ensayar durante 60 segundos desde la vena caudal y se observa la mortalidad de los animales durante un período posterior de 24 horas. El fármaco de ensayo se emplea disuelto y diluido en solución salina o en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Como fármacos a ensayar se emplean los compuestos del ejemplo 1, del ejemplo 6, del ejemplo 7 y del ejemplo 8 y el fasudil clorhidrato. como resultado, ninguno de los compuestos ensayados ni el fasudil clorhidrato provocan la muerte en una dosis de 40 mg/kg.
Aplicabilidad industrial
Por consiguiente, si se compara con el control o referencia del fasudil clorhidrato, el compuesto de la invención despliega una actividad inversora del vasoespasmo cerebral suficiente en una dosis muy inferior. Además, la duración del efecto del compuesto de la invención es también considerablemente más larga. Los hallazgos sugieren la utilidad del compuesto de la invención en la prevención y el tratamiento de los trastornos cerebrovasculares, en especial los trastornos de tejido cerebral debidos al vasoespasmo cerebral posterior a la hemorragia cerebral. Por otro lado, el compuesto de la invención tiene un efecto vasodilatador cerebral y un efecto protector contra la muerte neuronal isquémica, por lo cual es útil para la gestión de las secuelas de la hemorragia cerebral, del infarto cerebral, del ataque isquémico cerebral transitorio y del trauma craneano.

Claims (9)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula general [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo
14
en la que en la que R^{1} significa metilo o flúor; R^{2} significa hidrógeno, hidroxi o halógeno; R^{3} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o amidino; el átomo o los átomos de carbono del anillo hexahidro-1H-1,4-diazepinilo pueden estar sustituidos por alquilo C_{1}-C_{6}.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto elegido entre hexahidro-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina diclorhidrato, (S)-(+)-hexahidro-2-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato, hexahidro-7-metil-1-[(4-
metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina diclorhidrato, hexahidro-5-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfo-
nil]-1H-1,4-diazepina diclorhidrato, hexahidro-2-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato, (R)-(-)-hexahidro-2-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato y (R)-(+)-hexahidro-5-metil-1-[(4-metil-5-isoquinolinil)sulfonil]-1H-1,4-diazepina clorhidrato.
5. Una composición farmacéutica que, como principio activo, contiene un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, reivindicados en la reivindicación 1.
6. Un fármaco profiláctico o terapéutico para trastornos cerebrovasculares que, como principio activo, contiene el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el solvato reivindicados en la reivindicación 1.
7. Un inhibidor de vasoespasmos cerebrales que, como principio activo, contiene un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, reivindicados en la reivindicación 1.
8. Un protector contra la muerte neuronal isquémica que, como principio activo, contiene un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, reivindicados en la reivindicación 1.
9. Un fármaco profiláctico o terapéutico para el ataque isquémico cerebral transitorio que, como principio activo, contiene un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, reivindicados en la reivindicación 1.
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