ES2254495T3 - Hemimaleato de amlodipina. - Google Patents
Hemimaleato de amlodipina.Info
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Abstract
Hemimaleato de amlodipina. La presente invención se basa en el descubrimiento de una forma novedosa de una sal de maleato de amlodipina, denominada hemimaleato de amlodipina. Un hemimaleato se caracteriza por esencialmente una relación molar 2:1 entre amlodipina y ácido maléico. El compuesto de fórmula (1) es útil para el tratamiento de diversos trastornos cardiovasculares por ejemplo la hipertensión y la angina. El compuesto de fórmula (1) tiene un centro quiral en el anillo de 1, 4-dihidropiridina del resto de amlodipina, por tanto puede existir en dos formas ópticamente activas. Se pueden separar las formas mediante cristalización o cromatografía de la base libre, opcionalmente como una sal con un ácido ópticamente activo, y se convierte en la correspondiente sal de hemimaleato. Los isómeros individuales, y sus mezclas, del compuesto de fórmula (1) están todos dentro del alcance del término singular ¿hemimaleato de amlodipina¿. La presente invención también proporciona un método para lapreparación del compuesto de fórmula (1), el cual comprende poner en contacto amlodipina o una sal de la misma con ácido maléico para formar hemimaleato de amlodipina. Preferiblemente, se precipita el hemimaleato de amlodipina del disolvente después de la etapa de puesta en contacto. La precipitación puede ser espontánea a la temperatura de mezcla pero también se puede facilitar enfriando la disolución obtenida, reduciendo el volumen de la disolución o añadiendo un cotradisolvente, es decir, un líquido miscible con el disolvente en el cual el hemimaleato de amlodipina es menos soluble. En otra realización, se mezclan dos equivalentes molar de amlodipina o una sal de la misma con un equivalente de ácido maléico o su sal de amonio en un disolvente adecuado, seguido de precipitación del compuesto de hemimaleato de amlodipina del disolvente. La temperatura puede variar desde el punto de fusión del disolvente, más generalmente desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura del punto de ebullición del disolvente.
Description
Hemimaleato de amlodipina.
La presente invención se refiere a un compuesto
novedoso, a los procesos para prepararlo y a su uso en el
tratamiento de trastornos médicos. En concreto, la presente
invención se refiere a una novedosa sal de adición ácida de
amlodipina.
Los productos farmacéuticos con propiedades
antiangina y antihipertensivas están descritos en los documentos
U.S. 4.572.909 y U.S. 4.879.303. Un compuesto especialmente
importante entre los descritos es la amlodipina,
3-etil 5-metil éster del ácido
\pm2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindicarboxílico.
La amlodipina tiene la siguiente fórmula estructural.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se usa para la preparación de un
medicamento que tiene actividad bloqueadora de canal de calcio,
útil en el tratamiento de la hipertensión y la angina. Fórmulas
particularmente útiles de amlodipina para usar en la medicina
humana son sus sales de maleato y benceno sulfonato. Los Ejemplos
9, 11, 12 y 22 del documento U.S. 4.572.909 así como J. Med.
Chem. 29, 1.698 (1986) describen la preparación del maleato de
amlodipina (en una relación molar 1:1) disolviendo una mezcla de
reacción que contiene in situ base de amlodipina pura
preparada en acetato de etilo o en etanol y añadiendo ácido maléico
sólido mientras precipita la sal de maleato de amlodipina. A
continuación, se aísla la sal mediante filtración y se recristaliza
a partir del acetato de etilo o de acetona/aceto de etilo 1:1. Por
tanto, la descripción de la técnica anterior de maleato de
amlodipina ha sido de un compuesto que tiene una relación molar 1:1
entre amlodipina y ácido maléico. Este compuesto se debería llamar
más precisamente hidrogenmaleato de amlodipina.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de una novedosa sal de amlodipina útil para la
preparación de medicamentos que contienen amlodipina y que son un
equivalente adecuado al benceno sulfonato de amlodipina
comercializado. Específicamente, la presente invención se refiere al
hemimaleato de amlodipina de fórmula (1)
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\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un proceso que comprende poner en contacto una base libre de
amlodipina o una sal de la misma con ácido maléico o su sal de
amonio en presencia de un disolvente para formar hemimaleato de
amlodipina.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al uso de un hemimaleato de amlodipina para la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir la angina o la hipertensión así
como a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento
y/o prevención de la angina o la hipertensión que comprende una
cantidad eficaz de hemimaleato de amlodipina junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
La Figura 1 es un espectro IR del material del
Ejemplo 1.
La Figura 2 es un espectro IR del material del
Ejemplo 2.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de una forma novedosa de una sal de maleato de
amlodipina, denominada hemimaleato de amlodipina. Un hemimaleato se
caracteriza por esencialmente una relación molar 2:1 entre
amlodipina y ácido maléico. El compuesto de fórmula (1) es útil para
el tratamiento de diversos trastornos cardiovasculares por ejemplo
la hipertensión y la angina.
El compuesto de fórmula (1) tiene un centro
quiral en el anillo de 1,4-dihidropiridina del
resto de amlodipina, por tanto puede existir en dos formas
ópticamente activas. Se pueden separar las formas mediante
cristalización o cromatografía de la base libre, opcionalmente como
una sal con un ácido ópticamente activo, y se convierte en la
correspondiente sal de hemimaleato. Los isómeros individuales, y sus
mezclas, del compuesto de fórmula (1) están todos dentro del
alcance del término singular "hemimaleato de amlodipina".
La presente invención también proporciona un
método para la preparación del compuesto de fórmula (1), el cual
comprende poner en contacto amlodipina o una sal de la misma con
ácido maléico para formar hemimaleato de amlodipina.
Preferiblemente, se precipita el hemimaleato de amlodipina del
disolvente después de la etapa de puesta en contacto. La
precipitación puede ser espontánea a la temperatura de mezcla pero
también se puede facilitar enfriando la disolución obtenida,
reduciendo el volumen de la disolución o añadiendo un
cotradisolvente, es decir, un líquido miscible con el disolvente en
el cual el hemimaleato de amlodipina es menos soluble. En otra
realización, se mezclan dos equivalentes molar de amlodipina o una
sal de la misma con un equivalente de ácido maléico o su sal de
amonio en un disolvente adecuado, seguido de precipitación del
compuesto de hemimaleato de amlodipina del disolvente. La
temperatura puede variar desde el punto de fusión del disolvente,
más generalmente desde la temperatura ambiente, hasta la
temperatura del punto de ebullición del disolvente.
Sin embargo, el hemimaleato de amlodipina se
puede formar cuando se pone en contacto un equivalente de
amlodipina o su sal con un equivalente de ácido maléico; por
ejemplo, disolviendo cantidades 1:1 molar de base de amlodipina y
ácido maléico en medio acuoso muy diluido (al menos 200 ml de agua
por 1 gramo de amlodipina) a temperatura ambiente, por lo cual, el
hemimaleato de amlodipina cristaliza de manera espontánea después
de un cierto periodo de latencia.
La base libre de amlodipina se puede preparar de
acuerdo con los procedimientos generalmente resumidos en el
documento U.S. 4.572.909. Otro esquema de síntesis útil para la
preparación de amlodipina o sus sales en buenos rendimientos y
pureza vía un intermediario de ftalimidoamlodipina está descrito en
la publicación de solicitud de patente americana comúnmente
admitida U.S. 6.600.047 titulada "Process for Making Amlodipine,
Derivatives Thereof, and Precursors Therefor".
El ácido maléico está comercialmente
disponible.
Los disolventes adecuados incluyen: agua, un
alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona o
metil isobutil cetona, un éster tal como acetato de etilo, un éter
tal como dietiléter o tetrahidrofurano, un nitrilo tal como
acetonitrilo, un disolvente aprótico dipolar tal como
dimetilsulfóxido o dimetilformamida, un hidrocarbono tal como
hexano o tolueno y mezclas de los mismos.
Para evitar la formación de ciertas impurezas
durante la reacción de formación de sal, puede ser deseable que la
amlodipina y el ácido maléico se combinen bajo condiciones ácidas
como se describe más completamente en la solicitud de patente
americana comúnmente admitida 6.600.047 titulada "Process for
Making Amlodipine Maleate".
El hemimaleato de amlodipina precipitado se puede
aislar en un estado sólido mediante métodos convencionales tales
como filtración o centrifugación, opcionalmente seguido de lavado
y/o secado y se puede purificar mediante cristalización, por
ejemplo, a temperatura elevada en un disolvente apropiado, por
ejemplo, agua, un alcohol tal como metanol, o una cetona tal como
acetona. Dichos métodos tienen en cuenta la producción del
compuesto en un estado cristalino.
El hemimaleato de amlodipina también se puede
obtener en forma amorfa, por ejemplo, secando por congelación una
disolución del mismo formada con un disolvente adecuado, por
ejemplo, en agua. Dichas formas amorfas pueden ser ventajosas en
comparación con la forma cristalina ya que se puede obtener en
forma de polvo muy fino con buenas propiedades de solubilidad.
El hemimaleato de amlodipina puede existir en una
forma libre de disolvente o se puede aislar como un hidrato o un
solvato. Después del aislamiento convencional de un producto
obtenido mediante cristalización o precipitación de hemimaleato de
amlodipina a partir de una disolución acuosa, es decir, después de
filtración, lavado y secado en vacío a temperatura ambiente,
normalmente se obtiene un hidrato de hemimaleato de amlodipina. El
producto contiene diversas cantidades de agua (hasta 7%) y después
de un secado prolongado en vacío bajo temperatura ligeramente
elevada la cantidad de agua se reduce al contenido de agua de
aproximadamente 1,9-2,0% correspondiente a un
monohidrato. Por otro lado, después de someter un hemimaleato de
amlodipina anhídro a permanencia prolongada bajo humedad
incrementada, se pueden aislar hidratos que comprenden 2,5, 4 y 5
equivalentes molar de agua. Los hidratos de hemimaleato de
amlodipina, especialmente el monohidrato, forman un aspecto
particular de la invención y todos son abarcados por la anterior
fórmula (1) así como por el término singular "hemimaleato
de amlodipina".
Bajo secado a temperaturas elevadas, se puede
separar el agua unido de un hidrato tras la formación de un
anhidrato. La forma de anhidrato del hemimaleato de amlodipina es
esencialmente metaestable (higroscópico) y, bajo humedad ambiente y
particularmente a humedad elevada, absorbe lentamente agua y se
transforma en una forma hidratada. La etapa de deshidratación e
hidratación se puede usar de manera ventajosa para
mejorar/manipular el tamaño del cristal del hidrato de hemimaleato
de amlodipina. Esto es útil para aplicaciones prácticas del
hemimaleato en formas de dosificación farmacéuticas tales como
comprimidos o cápsulas en los cuales el tamaño de partícula del
compuesto activo puede tener importancia.
Se puede preparar un solvato de metanol de
hemimaleato de amlodipina mediante precipitación de hemimaleato de
amlodipina a partir de una disolución metanólica, filtración y
secado del sólido obtenido en vacío a temperatura ambiente. El
solvato de metanol contiene aproximadamente 6% de metanol, aunque
la cantidad de metanol unido puede variar. El secado prolongado en
vacío bajo temperatura elevada produce un hemimaleato de amlodipina
no sometido a solvatación idéntico al anhidrato descrito
anteriormente.
No se excluye que las formas de hemimaleato de
amlodipina también se sometan a solvatación con otros disolventes
útiles en su preparación o purificación; dichos solvatos también
están dentro del alcance de la invención.
El hemimaleato de amlodipina se puede
caracterizar por una serie de características físicas. Presenta un
espectro IR claramente distinguible del maleato de amlodipina. Si se
obtiene en forma hidratada o de solvato, no tiene definido el
punto de fusión; los análisis DSC y TGA indican que se funde junto
con la liberación del disolvente unido en un intervalo de
aproximadamente 85-100ºC.
Se puede probar la estructura y la relación
amlodipina/ácido maléico del producto midiendo el espectro NMR en
comparación con el maleato de amlodipina preparado mediante un
método de la técnica anterior.
El hemimaleato de amlodipina es convertible en
amlodipina in vivo y, por tanto, básicamente comparte la
actividad farmacéutica de la amlodipina. Por consiguiente, el
hemimaleato de amlodipina es un bloqueador de canal de calcio útil
y, por tanto, se puede usar para tratar cualquier padecimiento
cardiaco que se beneficiaría mediante la administración de un
bloqueador de canal de calcio. En concreto, el hemimaleato de
amlodipina se puede usar para tratar o prevenir la hipertensión o
la angina mediante la administración de una cantidad eficaz a un
paciente necesitado del mismo. La forma específica de angina no está
particularmente limitada y específicamente incluye la angina
estable crónica y la angina vasoespástica (angina de Prinzmetal).
Se puede administrar el compuesto mediante cualquier vía adecuada
incluyendo oral o parenteralmente. Los "pacientes" destinados
a ser tratados incluyen animales humanos y no humanos especialmente
mamíferos humanos y no humanos.
El compuesto normalmente se administra como parte
de una composición farmacéutica. Por consiguiente, un aspecto
adicional de la invención es una composición farmacéutica para
tratar o prevenir la hipertensión o la angina que comprende una
cantidad eficaz de hemimaleato de amlodipina y un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los excipientes incluyen cualquier
material inerte o no activo usado en la preparación de una forma
de dosificación farmacéutica. Por ejemplo, los excipientes de
comprimido incluyen, pero no se limitan a: fosfato de calcio,
celulosa, almidón o lactosa. Las cápsulas tales como las realizadas
de gelatina, pueden contener o portar hemimaleato de amlodipina
sólo o en mezcla con otros excipientes. Las formas de dosificación
líquidas también incluyen como líquidos orales en la forma de
licores o suspensiones, así como disoluciones inyectables. Se
puede formular la composición farmacéutica para la administración
transdérmica en forma de parche. Todas las composiciones
anteriormente descritas pueden contener opcionalmente uno o más de
cada uno de los siguientes excipientes: vehículos, diluyentes,
colorantes, agentes aromatizantes, lubricantes, agentes
solubilizantes, desintegrantes, ligantes y
conservantes.
conservantes.
La composición farmacéutica normalmente se
proporciona en una dosis única. Una dosis única generalmente se
administra una o dos veces al día, más generalmente una vez al día.
En el caso de un parche transdérmico, la dosis única (un parche)
generalmente se aplica al menos una vez al mes, más comúnmente al
menos una vez cada dos semanas, y generalmente una vez a la semana.
Una cantidad eficaz de hemimaleato de amlodipina en una dosis
única para tratar o prevenir la hipertensión o la angina está
generalmente dentro del intervalo de 1 a 100 mg, generalmente 1 a
50 mg, más generalmente 1 a 20 mg. En las formas de dosificación
oral sólidas (comprimidos, cápsulas, etc.), generalmente la
composición farmacéutica contiene aproximadamente 1, 2,5, 5,0 ó 10
mg del hemimaleato de amlodipina. Para simplificar, todas las
cantidades se refieren a la cantidad correspondiente de base libre
de amlodipina proporcionada a la composición. La dosis oral humana,
inicial y normal de amlodipina para tanto la hipertensión como la
angina es de 5 mg una vez al día con una dosis máxima de 10 mg una
vez al día. Individuos pequeños, frágiles o de edad, o paciente con
insuficiencia hepática pueden comenzar con 2,5 mg una vez al día y
esta dosis se puede usar cuando se añade amlodipina a otra terapia
antihipertensiva. Ejemplos específicos de las composiciones
farmacéuticas incluyen aquellas descritas en el documento EP 244944
en el que el hemimaleato de amlodipina se usa como
ingrediente
activo.
activo.
Las composiciones farmacéuticas preferidas
tendrán un pH dentro del intervalo de entre aproximadamente 5,5 y
7,0, cuando se mide como una suspensión acuosa al 20% en peso tal
como se describe a más detalle en la publicación de solicitud de
patente americana en tramitación comúnmente admitida U.S.
2002/0176889 titulada "Pharmaceutical Compositions Comprising
Amlodipine Maleate". Estas composiciones generalmente
proporcionan una estabilidad buena o mejorada.
Todas las composiciones farmacéuticas descritas
anteriormente se pueden preparar mediante métodos y técnicas
conocidas. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar mediante
granulación en seco/compresión directa o mediante un método
clásico de granulación en húmedo. Generalmente, los comprimidos se
preparan mezclando, rellenando y comprimiendo en comprimidos. La
etapa de mezclado puede comprender una granulación en húmedo o una
granulación en seco. De manera similar, las cápsulas se pueden
preparar mezclando los ingredientes y rellenando la cápsula.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
Se añaden 50 g de base libre de Amlodipina y 7,1
g de ácido maléico a 1.250 ml de agua a 50ºC. Se calienta la
mezcla a 80ºC y se agita durante 10 minutos. Se deja enfriar la
suspensión resultante a temperatura ambiente y se agita a
temperatura ambiente durante 10 horas. Se forma un sólido y se
separa por filtración, se lava con 2x50 ml de agua y se seca en un
horno de vacío a 30ºC.
Rendimiento: 55,7 g (rendimiento al 98% calculado
sobre ácido maléico).
Mp: 89,7ºC-94,7ºC (5ºC/min) sin
corregir
Espectro de Masa: FAB+: 933,2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro ^{1}H-NMR se mide a
303,2 K en un Bruker Avance-400 en dimetilsulfóxido
deuterado a 400 MHz.
\vskip1.000000\baselineskip
\delta | Asignación |
1,13 | (t, 3H, J_{11,12} = 7,0 Hz, H-12); |
2,33 | (s, 3H, H-15); |
K2,95 | (bdd, 2H, H-9); |
3,53 | (s, 3H, H-14); |
3,59 | (bt, 2H, H-8); |
4,00 | (m, 2H, H-11); |
4,65 | (ABq, 2H, H-7); |
5,34 | (s, 1H, H-4); |
6,07 | (s, 1H, H-2''); |
7,15 | (dt, 1H, J_{3',4'} = J_{4',5'} = 7,8 Hz, J_{4',6'} = 1,5 Hz, H-4'); |
7,25 | (bt, 1H, H-5'); |
7,28 | (dd, 1H, J_{3',4'} = 7,8 Hz, J_{3',5'} = 1,0 Hz, H-3'); |
7,37 | (dd, 1H, J_{5',6'} = 7,6 Hz, J_{4',6'} = 1,5 Hz, H-6'); |
El espectro ^{13}C-NMR se mide
a 303,2 K en un Bruker Avance-400 en
dimetilsulfóxido deuterado a 100,6 MHz.
\delta | Asignación |
13,97 | (C-12); |
18,07 | (C-15); |
36,76 | (C-4); |
39,58 | (C-9); |
50,37 | (C-14); |
59,23 | (C-11); |
66,59 | (C-7); |
69,52 | (C-8); |
101,85, 101,88 | (C-3, C-5); |
127,27 | (C-5'); |
127,65 | (C-4'); |
128,90 | (C-3'); |
130,92 | (C-6'); |
131,10 | (C-2'); |
136,01 | (2xC-2''); |
145,16, 145,22 | (C-2, C-6); |
145,72 | (C-1'); |
166,25 | (C-10); |
167,10, 167,21 | (2xC-1'', C13). |
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro IR (KBr): véase Figura 1.
Se añade 2 g de amlodipina a una disolución de
284 mg de ácido maléico en 50 ml de agua. Se calienta la
suspensión a 80ºC en 10 minutos hasta casi disolución completa. Se
deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar
durante 1 noche a temperatura ambiente el sólido se separa por
filtración y se seca en un horno de vacío a 30ºC durante 2
horas.
Contenido de agua (TGA): agua al 2,9%;
Después de un secado prolongado durante 2 días a
30ºC en vacío, el contenido en agua desciende a 2,0%.
DSC: endotermia de fusión
83,1-92,1ºC.
Espectro IR: véase Figura 2.
Se disuelve 285 mg de ácido maléico en 500 ml de
agua. Se calienta la mezcla en un baño de agua a 80ºC y se añade 2
g de amlodipina. Se agita la mezcla durante 15 minutos y se filtra
la suspensión resultante. Se deja enfriar el filtrado a temperatura
ambiente. Se forma un sólido y se separa por filtración. El sólido
parece como pequeñas láminas brillantes (cristales). Se seca en un
horno de vacío a 25ºC durante 1 noche.
DSC: endotermia de fusión
93,9-100,0ºC.
TGA: contenido de agua al 3,1%.
Pureza (HPLC): 98,9%.
Se disuelve 0,57 g de ácido maléico en 1.000 ml
de agua. Mientras se agita, se añade 2 g de amlodipina
(equivalente molar). Después de permanecer en oscuridad a
temperatura ambiente durante 2 días, se separa el sólido por
filtración y se seca en un horno de vacío a 30ºC.
DSC: endotermia de fusión
76,4-88,8ºC.
Pureza (HPLC): 99+%.
Se añade 2 g de amlodipina a una disolución de
0,57 g de ácido maléico en 500 ml de agua. Se disuelve la
amlodipina y se forma un nuevo sólido. Después de 2 días de
permanecer a temperatura ambiente en oscuridad, se decanta la
suspensión. Se seca el sólido húmedo bajo vacío a 30ºC durante 2
horas.
TGA: endotermia de fusión
92,0-100,9ºC, agua al 6,5%
Pureza (HPLC): 99+%.
Se disuelve 2 g de base de amlodipina en 10 ml de
metanol. Se disuelve 285 mg de ácido maléico en 10 ml de metanol.
Se añade esta disolución a la disolución metanólica de amlodipina y
se guarda a -20ºC. Después de 5 días el sólido formado se separa
por filtración y se seca bajo vacío a temperatura ambiente.
Contenido de metanol: 6,5%.
DSC: endotermia de fusión
92,5-96,5ºC.
Claims (14)
1. Hemimaleato de amlodipina de fórmula (1)
2. Hemimaleato de amlodipina de acuerdo con
la reivindicación 1 en un estado cristalino.
3. Hemimaleato de amlodipina de acuerdo con
la reivindicación 1 como el monohidrato.
4. Un proceso, el cual comprende poner en
contacto la base libre de amlodipina o una sal de la misma con
ácido maléico o su sal de amonio en presencia de un disolvente para
formar hemimaleato de amlodipina.
5. El proceso de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el disolvente se selecciona entre el
grupo que consiste en: agua, un alcohol, una cetona, un éster, un
éter, un nitrilo, un disolvente aprótico dipolar, un hidrocarbono
y mezclas de los mismos.
6. El proceso de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que dicho disolvente se selecciona entre el
grupo que consiste en: agua, metanol, etanol, acetona, metil
isobutil centona, acetato de etilo, dietiléter, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexano, tolueno y
mezclas de los mismos.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 4-6, comprendiendo además la
precipitación de dicho hemimaleato de amlodipina a partir de la
disolución.
8. El proceso de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que dicha precipitación es espontánea o se
induce reduciendo la temperatura, resuciendo el volumen o añadiendo
un contradisolvente.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la precipitación de
un medicamento para tratar o prevenir la angina o la
hipertensión.
10. El uso de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que dicho compuesto es hemifumarato de
amlodipina.
11. Una composición
farmacéutica para usar en el tratamiento y/o prevención de la
angina o la hipertensión comprendiendo una cantidad eficaz de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. La composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha
composición es una forma de dosificación única para la
administración oral y dicha cantidad eficaz está dentro del
intervalo de 1-20 mg, en base al peso de la base
libre de amlodipina.
13. La composición
farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en la que
dicha forma de dosificación única es una forma de comprimido o
cápsula.
14. La composición
farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 11, 12 ó 13, en la
que dicha cantidad eficaz es 2,5, 5 ó 10 mg, en base al peso de la
base libre de amlodipina.
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