ES2874656T3 - Compuesto tricíclico y aplicaciones del mismo - Google Patents

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ES2874656T3
ES2874656T3 ES18757445T ES18757445T ES2874656T3 ES 2874656 T3 ES2874656 T3 ES 2874656T3 ES 18757445 T ES18757445 T ES 18757445T ES 18757445 T ES18757445 T ES 18757445T ES 2874656 T3 ES2874656 T3 ES 2874656T3
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mmol
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Haiying He
Jing Wang
Zhigan Jiang
Yaxun Yang
Peng Shao
Chen Zhang
Jian Li
Shuhui Chen
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Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** L1 es un enlace sencillo o -alquilo C1-6-; R1 es H, Cl, F, Br, I o alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo parcialmente insaturado de 4-8 miembros, fenilo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquil de 4-8 miembros-O- y heteroaril de 5-10 miembros-O-, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; R3 es H o alquilo C1-3; cada uno de R es independientemente H, Cl, F, Br, I, NH2, OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo, fenil-O-C(=O)- y heteroarilo de 5-6 miembros, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R'; cada uno de R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, F, Br, I, NH2, CH3, CN y N(CH3)2; cada uno de los "hetero" en el heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo parcialmente insaturado de 4-8 miembros se selecciona independientemente del grupo que consiste en -S-, -O-, -NH-, N, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, - NH-C(=O)- y -NH-C(=O)-O-; en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o el grupo heteroatómico es independientemente 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto tricíclico y aplicaciones del mismo
Campo de la invención
La invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un uso del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con el VHB.
Antecedentes de la invención
La hepatitis B es una respuesta inflamatoria provocada por invasión del virus de la hepatitis B, que puede dar lugar a una serie de trastornos tales como dolor hepático, hepatoesplenomegalia, fibrosis hepática, cirrosis grave e incluso cáncer de hígado. De acuerdo con los datos estadísticos, hay aproximadamente 350-400 millones de portadores del virus de la hepatitis B en todo el mundo, y un tercio de ellos están en China. En China, el número de muertes provocadas por la hepatitis B alcanza hasta 500000 al año.
En este momento, no hay ningún fármaco eficaz para curar la hepatitis B en el mundo. Los fármacos de primera línea para el tratamiento de la hepatitis B en China son principalmente fármacos nucleosídicos, interferón y medicina tradicional china, que van acompañados de problemas tales como elevado coste y facilidad de recidiva. Por lo tanto, se imperativo el desarrollo de un nuevo tipo de fármaco antihepatitis B.
El documento WO2008154817A1 divulga la estructura de GLS4 de la siguiente manera:
Figure imgf000002_0001
El documento WO2015138895A1 divulga derivados de dibenzotiadiazepina que tienen las siguiente fórmula como moduladores alostéricos de la proteína central del VHB:
Figure imgf000002_0002
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000002_0003
L1 es un enlace sencillo o -alquilo C1-6-;
R1 es H, Cl, F, Br I o alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo parcialmente insaturado de 4-8 miembros, fenilo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquil de 4-8 miembros-O- y heteroaril de 5-10 miembros-O-, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R3 es H o alquilo C1-3;
cada uno de R es independientemente H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo, fenil-O-C(=O)- y heteroarilo de 5-6 miembros, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
cada uno de R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, F, Br, I, NH2 , CH3 , CN y N(CH3)2;
cada uno de los "hetero" en el heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo parcialmente insaturado de 4­ 8 miembros se selecciona independientemente del grupo que consiste en -S-, -O-, -NH-, N, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -NH-C(=O)- y -NH-C(=O)-O-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o el grupo heteroatómico es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones de la invención, R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste
Figure imgf000003_0001
alquilo C1-3, alquil C1-6-O-C(=O)-, alquil C1-6-C(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, alquil C1-3-S(=O)-, alquilamino C1-3, fenilo, fenil-O-C(=O)- y piridilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R', y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en CH3,
Figure imgf000003_0002
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH, CH3 , CN,
Figure imgf000003_0003
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, I, Me, Et,
F 3C ^ „ ,
y
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-3, tetrahidrofuranoílo, tiazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, piridilo, bencimidazolilo, tienilo, pirazolilo, benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, metilo, alquiltio C1-3, alquil C1-3-S(=O)2-, ciclopentilo, fenilo, azetidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, 2-oxopirrolidinilo, 2(1 H)-oxo-piridinilo, ciclohexilo, ciclopropilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidinilo, pirimidinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2-oxooxazolidinilo, tetrahidropiranilo, ciclopentil-O-, piridil-O-, oxepanilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-dioxepanilo, morfolinilo y 2,3-dihidrobenzo[¿>][1,4]dioxinilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3 ,
Figure imgf000004_0001
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la invención. En algunas realización de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, L1 es un enlace sencillo, CH2 ,
Figure imgf000005_0002
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R3 es H, CH3 o -CH2CH3 , y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, el resto
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
y otras variables son como se definen en la invención.
Otras realizaciones de la invención pueden obtenerse por la combinación arbitraria de las variables anteriores. En algunas realizaciones de la invención, el compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0002
en el que,
m es 1, 2 o 3;
n es 1 o 2;
r es 0 o 1;
T1 es N o CH;
R, L1, R1 y R3 son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, el compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0001
en el que,
R, L1, R1, R3 y n son como se definen en la invención.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000008_0002
L1 es un enlace sencillo o -alquilo C1-6-;
R1 es H, Cl, F, Br, I o alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo parcialmente insaturado de 4-8 miembros, fenilo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquil de 4-8 miembros-O- y heteroaril de 5-10 miembros-O-, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R3 es H o alquilo C1-3;
R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo, fenil-O-C(=O)- y heteroarilo de 5-6 miembros, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R' se selecciona del grupo que consiste en Cl, F, Br, I, NH2 , CH3 , CN y N(CH3)2;
cada uno de los "hetero" en el heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo parcialmente insaturado de 4­ 8 miembros se selecciona independientemente del grupo que consiste en -S-, -O-, -NH-, N, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -NH-C(=O)- y -NH-C(=O)-O-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o el grupo heteroatómico es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones de la invención, R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil C1-6-O-C(=O)-, alquil C1-6-C(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, alquil C1-3-S(=O)-, alquilamino C1-3, fenilo, fenil-O-C(=O)- y piridilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R'.
En algunas realizaciones de la invención, R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en CH3,
Figure imgf000009_0001
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R'.
En algunas realizaciones de la invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH, CH3 , CN,
Figure imgf000009_0002
En algunas realizaciones de la invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, I, Me, Et y 25*30
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-3, tetrahidrofuranoílo, tiazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, piridilo, bencimidazolilo, tienilo, pirazolilo, benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, metilo, alquiltio C1-3, alquil C1-3-S(=O)2-, ciclopentilo, fenilo, azetidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, 2-oxopirrolidinilo, 2(1 H)-oxo-piridinilo, ciclohexilo, ciclopropilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidinilo, pirimidinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2-oxooxazolidinilo, tetrahidropiranilo, ciclopentil-O-, piridil-O-, oxepanilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-dioxepanilo y morfolinilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3,
Figure imgf000010_0001
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones de la invención, Li es un enlace sencillo, CH2 ,
o
En algunas realizaciones de la invención, R3 es H, CH3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones de la invención, el resto
Figure imgf000011_0001
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000012_0001
En algunas realizaciones de la invención, R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil C1-6-O-C(=O)-, alquil C1-6-C(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, alquil C1-3-S(=O)-, alquilamino C1-3, fenilo, fenil-O-C(=O)- y piridilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R', y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en CH3,
Figure imgf000013_0002
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R', y otras variables son como se definen en la invención.
Figure imgf000013_0001
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, Ri se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, I, Me, Et y
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-3, tetrahidrofuranoílo, tiazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, piridilo, bencimidazolilo, tienilo, pirazolilo, benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, metilo, alquiltio C1-3, alquil C1-3-S(=O)2-, ciclopentilo, fenilo, azetidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, 2-oxopirrolidinilo, 2(1 H)-oxo-piridinilo, ciclohexilo, ciclopropilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidinilo, pirimidinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2-oxooxazolidinilo, tetrahidropiranilo, ciclopentil-O-, piridil-O-, oxepanilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-dioxepanilo y morfolinilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la invención. En algunas realizaciones de la invención, R 2 se selecciona del grupo que consiste en C H 3 ,
Figure imgf000014_0001
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la invención. En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona de
Figure imgf000015_0001
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, ü es un enlace sencillo, CH2 ,
o
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R3 es H, CH3 o -CH2CH3 , y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, el resto
Figure imgf000015_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0001
y otras variables son como se definen en la invención.
Otras realizaciones pueden obtenerse por la combinación arbitraria de las variables de la invención.
En algunas realizaciones de la invención, el compuesto anterior, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
en el que,
m es 1,2 o 3;
n es 1 o 2;
r es 0 o 1;
T1 es N o CH;
R, L1, R1 y R3 son como se definen en la invención.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000017_0002
L1 es un enlace sencillo o -alquilo C1-6-;
R1 es H, Cl, F, Br o alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R3 es H o alquilo C1-3;
R es H, Cl, F, Br, NH2 u OH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alquil C1-6-O-C(=O)-, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R' se selecciona del grupo que consiste en Cl, F, Br y NH2 ;
cada uno de los "hetero" en el heterocicloalquilo de 4-8 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros se selecciona independientemente del grupo que consiste en -S-, -O-, -NH- y N;
en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o el grupo heteroatómico es independientemente 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones de la invención, R es H, Cl, F, Br, NH2 u OH, o se selecciona del grupo que consiste en CH3 ,
Figure imgf000017_0003
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R'.
En algunas realizaciones de la invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, NH2 , OH, CH3 , CN, En algunas realizaciones de la invención, Ri se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, Me y Et.
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-3, tetrahidrofuranoílo, tiazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, piridilo, bencimidazolilo, tienilo, pirazolilo, benzotiazolilo y imidazo[1,2-a]piridilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realización de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0001
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0002
En algunas realizaciones de la invención, L1 es un enlace sencillo, CH2 ,
o
En algunas realizaciones de la invención, R3 es H, CH3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones de la invención, el resto
Figure imgf000018_0003
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0004
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En algunas realizaciones de la invención, R es H, Cl, F, Br, NH2 u OH, o se selecciona del grupo que consiste en CH3 ,
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de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R', y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, NH2 , OH, CH3 ,
Figure imgf000019_0003
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, Me y Et, y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-3, tetrahidrofuranoílo, tiazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, piridilo, bencimidazolilo, tienilo, pirazolilo, benzotiazolilo y imidazo[1,2-a]piridilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la invención. En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000019_0004
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la invención. En algunas realizaciones de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000020_0001
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, L1 es un enlace sencillo, CH2 ,
o
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, R3 es H, CH3 o -CH2CH3 , y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, el resto
Figure imgf000020_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000020_0003
y otras variables son como se definen en la invención.
En algunas realizaciones de la invención, el compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en:
El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede seleccionarse del grupo que consiste en
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En algunas realizaciones de la invención, el compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en:
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La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona el compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el VHB.
La invención también proporciona la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el VHB.
Efecto técnico
Como un nuevo tipo de fármaco antihepatitis B, el compuesto de la invención tiene un efecto inhibidor significativo sobre el VHB, una buena propiedad farmacocinética en un parámetro o parámetro parcial sobre cánidos, y una buena eficacia in vivo, y muestra un efecto dependiente de la dosis.
Definición y descripción
Salvo que se indique de otro modo, los siguientes términos, cuando se usan en las descripciones y las reivindicaciones de la invención tienen los siguientes significados. Un término o frase específico no debe considerarse indefinido o ambiguo en ausencia de una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido normal. Cuando aparece una marca comercial en este documento, se pretende que se refiera a su correspondiente artículo o ingrediente activo del mismo. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en este documento en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas, que son adecuadas para su uso en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance de criterio médico fiable, sin toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, acordes a una relación de beneficio/riesgo razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la invención que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la invención con un ácido o base relativamente atóxico. Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, puede obtenerse una sal de adición de base poniendo la forma neutra del compuesto en contacto con una cantidad suficiente de base en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo funcional relativamente básico, puede obtenerse una sal de adición de base poniendo la forma neutra del compuesto en contacto con una cantidad suficiente de ácido en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en la que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, en la que el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico, y similares; y una sal de aminoácido (tal como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico tal como ácido glucurónico y similares. Determinados compuestos específicos de la invención que contiene tanto grupos funcionales básicos como ácidos pueden convertirse en cualquier sal de adición de base o ácido.
La sal farmacéuticamente aceptable de la invención puede prepararse a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico por un método químico convencional. En general, dicha sal puede prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido o base libres del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.
Además de la forma de sal, el compuesto proporcionado por la invención también existe en forma de profármaco. El profármaco del compuesto descrito en este documento es el compuesto que experimenta fácilmente cambio químico en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto de la invención. Además, el profármaco puede convertirse en el compuesto de la invención por un método químico o bioquímico en entorno in vivo.
Determinados compuestos de la invención pueden existir en una forma no solvatada o una forma solvatada, incluyendo forma hidratada. En general, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada, y ambas están englobadas dentro del alcance de la invención.
El compuesto de la invención puede tener una forma geométrica o estereoisomérica específica. La invención contempla todos estos compuestos, incluyendo isómero cis y trans, enantiómero (-) y (+), enantiómero (R) y (S), diastereoisómero, isómero (D), isómero (L) y mezcla racémica y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida en enantiómero o diastereoisómero, de los que todos ellos están englobados dentro del alcance de la invención. El sustituyente tal como alquilo puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están englobados dentro del alcance de la invención.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "enantiómero" o "isómero óptico" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" está provocado por la incapacidad de un doble enlace o un enlace sencillo de átomos de carbono en el anillo de rotar libremente.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "diastereoisómero" se refiere a estereoisómeros en que las moléculas tienen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares entre sí.
Salvo que se especifique de otro modo, "(D)" o "(+)" se refiere a dextrorrotación, "(L)" o "(-)" se refiere a levorrotación, "(DL)" o "(±)" se refiere a racemización.
Salvo que se especifique de otro modo, la configuración absoluta de un centro estereogénico se representa mediante
un enlace continuo en cuña ( ^ ) y un enlace discontinuo en cuña (**' ), y la configuración relativa de un centro estereogénico se representa por un enlace continuo recto ( / ^ ) y un enlace discontinuo recto ( ) . Una línea
ondulada ) representa un enlace continuo en cuña ( ^ ) o un enlace discontinuo en cuña (**'' ), o representa un enlace continuo recto ( ^ ( o u n enlace discontinuo recto (•'*'*).
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en particular. Salvo que se indique de otro modo, los términos "tautómero" o "forma tautomérica" se refieren al hecho de que los diferentes isómeros funcionales están en equilibrio dinámico a temperatura ambiente y pueden convertirse rápidamente entre sí. Si son posibles tautómeros (por ejemplo, en solución), puede conseguirse el equilibrio químico de los tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por transferencia de protones, tal como isomerización ceto-enol e isomerización imina-enamina. El tautómero de valencia incluye la transformación mutua de algunos electrones de unión. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión entre dos tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
Salvo que se especifique de otro modo, las expresiones "enriquecido en un isómero", "isómero enriquecido", "enriquecido en un enantiómero" o "enantiómero enriquecido" se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es de menos de un 100 %, y el contenido del isómero o enantiómero es de un 60 % o más, o un 70 % o más, o un 80 % o más, o un 90 % o más, o un 95 % o más, o un 96 % o más, o un 97 % o más, o un 98 % o más, o un 99 % o más, o un 99,5 % o más, o un 99,6 % o más, o un 99,7 % o más, o un 99,8 % o más, o un 99,9 % o más.
Salvo que se especifique de otro modo, la expresión "exceso de isómero" o "exceso de enantiómero" se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos isómeros o enantiómeros. Por ejemplo, en el que, el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es de un 90 %, y el otro es de un 10 %, entonces el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es de un 80 %.
El isómero (R) y (S) ópticamente activo, o isómero D y L pueden prepararse usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si tiene que obtenerse un tipo de enantiómero de determinado compuesto de la invención, el enantiómero deseado puro puede obtenerse por síntesis asimétrica o acción derivativa de auxiliar quiral seguido de separación de la mezcla diastereoisomérica resultante y escisión del grupo auxiliar. Como alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activo apropiado para formar una sal del isómero diastereoisomérico que después se somete a resolución diastereoisomérica a través del método convencional en la técnica para dar el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero en general se aíslan a través de cromatografía que usa una fase estacionaria quiral y opcionalmente combina con un método derivativo químico (tal como carbamato generado a partir de amina). El compuesto de la invención puede contener una proporción no natural de isótopo atómico en uno o más de un átomo que constituye el compuesto. Por ejemplo, el compuesto puede radiomarcarse con un isótopo radiactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Por otro ejemplo, puede remplazarse hidrógeno por hidrógeno pesado para formar un fármaco deuterado, y el enlace compuesto de bario y carbono es más fuerte que el enlace compuesto de hidrógeno y carbono común. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen efectos secundarios reducidos y estabilidad aumentada del fármaco, eficacia potenciada y semivida biológica prolongada del fármaco. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la invención, sea radiactivo o no, están englobadas dentro del alcance de la invención.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o condición posterior puede producirse, pero no es necesaria, que el término incluye el caso en que el acontecimiento o condición se produce y el caso en que el acontecimiento o condición no se produce.
El término "sustituido" significa que uno o más de un átomo de hidrógeno en un átomo específico está sustituido con el sustituyente, incluyendo variantes de deuterio e hidrógeno, siembre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un oxígeno (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. Las posiciones en un anillo aromático no pueden sustituirse con una cetona. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede estar sustituido con un sustituyente o no, salvo que se indique de otro modo, el tipo y número de sustituyente puede ser arbitrario, siembre que se pueda conseguir químicamente.
Cuando cualquier variable (tal como R) se produce en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada caso es independiente. Por tanto, por ejemplo, si un grupo se sustituye con 0-2 R, el grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta dos R, en el que la definición de R en cada caso es independiente. Además, se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo solamente cuando la combinación produce un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de unión es 0, tal como -(CRR)ü-, significa que el grupo de unión es un enlace sencillo.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace sencillo, significa que los dos grupos unidos por un enlace sencillo están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace sencillo, la estructura de A-L-Z es realmente A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura of A-X es realmente A. Cuando un enlace de un sustituyente puede reticularse con más de un átomo en un anillo, dicho sustituyente pueden unirse a cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, la unidad estructural significa que el sustituyente R puede estar localizado en cualquier posición en ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando el sustituyente enumerativo no indica el átomo por el que se une al grupo a sustituir, dicho sustituyente puede unirse por cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, cuando piridilo actúa como sustituyente, puede unirse al grupo a sustituir por cualquier átomo de carbono en el anillo piridina. Cuando el grupo de unión enumerativo no indica la dirección para la unión, la dirección para la unión es arbitraria, por ejemplo, el grupo de unión L contenido en
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uede unirse al anillo A y anillo B para formar
en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha, y formar
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en la dirección contraria al orden de lectura de izquierda a derecha. Se permite una combinación de sustituyentes y/o variantes de los mismos solamente cuando dicha combinación puede producir un compuesto estable.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "hetero" representa un heteroátomo o un grupo heteroatómico (por ejemplo, un grupo atómico que contiene un heteroátomo), incluyendo el átomo excepto carbono (C) e hidrógeno (H) y conteniendo el grupo atómico el heteroátomo anterior, por ejemplo, incluyendo oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-,-C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y consistiendo el grupo en -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=o )2N(H)- y -S(=O)n (h )-, de los que cada uno está opcionalmente sustituido.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir. El denominado anillo incluye un solo anillo, un anillo doble, un anillo en espiral, un anillo condensado o un anillo unido por puente. El número de átomos en el anillo normalmente se define como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5-7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en un anillo. Salvo que se especifique de otro modo, el anillo opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, un "anillo de 5-7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, la expresión "anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero excluyendo fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillo que contiene al menos un anillo, en el que cada anillo cumple independientemente la definición anterior.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo heteroatómico, que puede estar saturado, insaturado parcialmente o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de N, O y S, en el que cualquiera de los heterociclos anteriores puede condensarse con un anillo benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, n O y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en este documento). El heterociclo puede fijarse al grupo lateral de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en este documento puede tener una sustitución en una posición de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno en el heterociclo está opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es más de 1, el heteroátomo no es contiguo entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O del heterociclo es no más de 1. Como se usa en este documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico estable de 5, 6 o 7 miembros monocíclico o bicíclico o de 7, 8, 9 o 10 miembros bicíclico que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en este documento). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Es destacable que el número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es más de uno. El anillo unido por puente también se incluye en la definición del heterociclo. Se forma un anillo por puente cuando uno o más de un átomo (es decir, C, O, N o S) une dos átomos de carbono o nitrógeno no contiguos. Un anillo unido por puente preferido incluye, aunque sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Es destacable que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo unido por puente, el sustituyente en el anillo también puede estar presente en el puente.
Ejemplos del compuesto heterocíclico incluyen, aunque sin limitación: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinolinilo decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofuranoílo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, pirido-imidazolilo, pirido-tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tieno-oxazolilo, tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, tienilo, triazinilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo y xantenilo. También se incluye compuestos de anillo condensado y espirocompuestos.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, de cadena ramificada o cíclico o cualquier combinación de los mismos. Pueden estar completamente saturados (por ejemplo, alquilo), mono- o poliinsaturados (por ejemplo, alquenilo, alquinilo y arilo), pueden estar mono-, di- o polisustituidos, pueden ser monovalentes (por ejemplo, metilo), divalentes (por ejemplo, metileno) o multivalentes (por ejemplo, metenilo), también pueden incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona de C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7 , C8, C9 , C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona de C3, C4 , C5 , C6, C7 , C8, C9 , C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, aunque sin limitación, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, específicamente incluye, aunque sin limitación alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, aunque sin limitación, hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros tale como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, mono- o poliinsaturado, y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y el homólogo o isómero de n-amilo, nhexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos atómicos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más de un doble o triple enlace. Ejemplos de dicho alquilo insaturado incluyen, aunque sin limitación, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y más homólogos e isómeros superiores.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado estable lineal, ramificado o cíclico o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" en sí mismo o en combinación con otro término se refiere a un radical hidrocarbonado estable de cadena lineal, ramificado o una combinación de los mismos que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo 0 grupo heteroatómico puede estar localizado en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, incluyendo la posición donde el hidrocarbilo se fija a la parte restante de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se usan mediante su significado convencional y se refieren a un grupo alquilo conectado a la parte restante de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Ejemplos incluyen, aunque sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2 , -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, tales como -CH2-NH-OCH3.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.), en sí mismo o en combinación con otro término se refiere a "hidrocarbilo" ciclado o "heterohidrocarbilo". Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (por ejemplo, heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición donde el heterociclo se fija a la posición restante de la molécula. Ejemplos del cicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "heterocicloalquilo", en sí mismo o junto con otros términos, se refiere a un "heteroalquilo" ciclado, respectivamente. Además, en el caso del "heterocicloalquilo", un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se fija al resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; en otras realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros. Ejemplos del heterocicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, azetidinilo, oxetanilo, tioheterobutilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahid rotiofeni lo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxoalquilo, ditiaalquilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo u oxetanilo.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado saturado, puede estar monosustituido (por ejemplo, -CH2 F) o polisustituido (por ejemplo, -CF3), puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo). Ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, sbutilo, f-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un doble enlace carbono-carbono en cualquier posición en la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo y similares.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un triple enlace carbono-carbono en cualquier posición en la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.
Salvo que se especifique de otro modo, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo estable cíclico o policíclico, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.
Salvo que se especifique de otro modo, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo estable cíclico o policíclico que tiene uno o más de un enlace sencillo carbono-carbono insaturado en cualquier posición en el anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Ejemplos del cicloalquenilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
Salvo que se especifique de otro modo, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo estable cíclico o policíclico que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición en el anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "halo" o "halógeno" en sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se entiende que el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, se entiende que el término "haloalquilo (C1-C4)" incluye, aunque sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Ejemplos de haloalquilo incluyen, aunque sin limitación trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número especificado de átomos de carbono fijados por un puente de oxígeno. Salvo que se especifique de otro modo, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Ejemplos de alcoxi incluyen, aunque sin limitación metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi.
Salvo que se especifique de otro modo, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, puede estar mono-, di- o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un solo anillo o de múltiples anillos (por ejemplo, de uno a tres anillos; en el que al menos un anillo es aromático), que están condensados juntos o conectados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, un heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo puede fijarse a la parte restante de una molécula mediante un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, fenil-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo anteriores se selecciona del sustituyente aceptable descrito a continuación.
Salvo que se especifique de otro modo, cuando el arilo se combina con otros términos (tales como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo arilo y heteroarilo como se define anteriormente. Por tanto, se entiende que el término "aralquilo" incluye el grupo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) donde un arilo se fija a un alquilo, incluyendo un alquilo donde el átomo de carbono (por ejemplo, metileno) se ha remplazado por un átomo tal como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloxi, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.
La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede remplazarse por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (tal como reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, pbromobencenosulfonato, p-toluenosulfonatos y similares; aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "grupo protector" incluye, aunque sin limitación "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tio". La expresión "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Grupos protectores de amino representativos incluyen, aunque sin limitación: formilo; acilo, tal como alcanoílo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como ferc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo tal como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS) y similares. La expresión "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en hidroxi. Grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, aunque sin limitación: alquilo tal como metilo, etilo y ferc-butilo; acilo tal como alcanoílo (por ejemplo, acetilo); arilmetilo tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo tal como trimetilsililo (TMS) y ferc-butil dimetil sililo (TBS) y similares.
El compuesto de la invención puede prepararse por una diversidad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la materia, incluyendo la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y el remplazo equivalente bien conocido por los expertos en la materia. La realización preferida incluye, aunque sin limitación, la realización de la invención.
Todos los disolventes usados en la invención están disponibles en el mercado. La invención adopta las palabras abreviadas que siguen: "Ac." se refiere a agua; "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,W-tetrametiluronio; "EDC" se refiere a clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida; "m-CPBA" se refiere a ácido 3-cloroperoxibenzoico; "equiv." se refiere a equivalente; "CDI" se refiere a carbonildiimidazol; "DCM" se refiere a diclorometano; "PE" se refiere a éter de petróleo; "DIAD" se refiere a azodicarboxilato de diisopropilo; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol; "MeOH" se refiere a metanol; "CBz" se refiere a benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; "BOC" se refiere a ferc-butilcarbonilo, que es un grupo protector de amina; "HOAc" se refiere a ácido acético; "NaCNBH3" se refiere a cianoborohidruro de sodio; "t.a." se refiere a temperatura ambiente; "O/N" se refiere a durante la noche; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "Boc2O" se refiere a dicarbonato de di-ferc-butilo; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina; "SOCl2" se refiere a cloruro de tionilo; "CS2" se refiere a disulfuro de carbono; "TsOH" se refiere a ácido p-toluenosulfónico; "NFSI" se refiere a N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; "NCS" se refiere a 1-cloropirrolidin-2,5-diona; "n-BrnNF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio; "iPrOH" se refiere a 2-propanol; "p.f." se refiere a punto de fusión; "LDA" se refiere a diisopropilamino litio; "EDCI" se refiere a carbodiimida; "HOBt" se refiere a 1-hidroxibenzotriazol; "Pd(dppf)Cl2" se refiere a dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio; "MgSO4" se refiere a sulfato de magnesio; "DMAP" se refiere a 4-dimetilaminopiridina; "EEDQ" se refiere a 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina; "de LAWESSON" se refiere a sulfuro de 2,4-bis(p-metoxifenil)-1,3-ditio-difosfetano-2,4 (reactivo de Lawson); "TEA" se refiere a trietanolamina; "TosCl" se refiere a cloruro de p-toluenosulfonilo; "Et3N" se refiere a trietilamina; "BF3-Et2O" se refiere a eterato de trifluoruro de boro; "Ni Raney" se refiere a níquel Raney; "PPh3" se refiere a trifenilfosfina; "IPA" se refiere a isopropanol; "DPBS" se refiere a solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco; "DIEA" se refiere a N,N-diisopropiletilamina; "Pd(PPh3)4" se refiere a tetraquis(trifenilfosfina)paladio; "f-BuOK" se refiere a ferc-butóxido de potasio.
Los compuestos se designan manualmente o mediante el programa informático ChemDraw®, los compuestos disponibles en el mercado usan sus nombres del repertorio del proveedor.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Nivel de ADN del virus de la hepatitis B en plasma; la línea discontinua 1 se refiere a que se administró solución acuosa de solutol al 10 % como control blanco una vez al día (QD) mediante sonda intragástrica (PO); la línea discontinua 2 se refiere a que el compuesto de ensayo WX325 se administró dos veces al día (BID) a un intervalo de 8 horas mediante sonda intragástrica (PO) a una dosis de 15 mg/kg; la línea discontinua 3 se refiere a que el compuesto de ensayo WX325 se administró dos veces al día (BID) a un intervalo de 8 horas mediante sonda intragástrica (PO) a una dosis de 50 mg/kg; la línea discontinua 5 se refiere a que el compuesto de ensayo WX325 se administró dos veces al día (BID) a un intervalo de 8 horas mediante sonda intragástrica (PO) a una dosis de 150 mg/kg; la línea discontinua 6 se refiere a que se administró tenofovir (TDF) como compuesto positivo dos veces al día (BID) a un intervalo de 8 horas mediante sonda intragástrica (PO) a una dosis de 15 mg/kg; LLOQ se refiere al límite inferior de detección; el día después de la primera dosis se refiere al número de días de administración.
Figura 2: Nivel de ADN del virus de la hepatitis B en el hígado en el 28.° día ; Nota: QD se refiere a una vez al día; BID se refiere a dos veces al día; MPK se refiere a mg/kg; vehículo se refiere a un control blanco.
Descripción detallada de la realización preferida
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero la invención no se limita a los mismos. La invención se ha descrito en detalle en el texto, y sus realizaciones específicas también se han divulgado, para un experto en la materia es obvio modificar y mejorar las realizaciones de la invención dentro del espíritu y alcance de la invención.
Realización de referencia 1: Fracción BB-1
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Etapa 1: Síntesis de compuesto BB-1-3
BB-1-1 (40 g, 319,68 mmol) se añadió a un matraz de tres bocas de 3 l secado previamente en atmósfera de nitrógeno y después se añadió tetrahidrofurano (500 ml) al mismo. Una solución de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M, 479,52 ml) se añadió gota a gota a 0 °C. Después de completarse la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Después de 15 minutos, una solución de BB-1-2 (115,28 g, 383,62 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió lentamente gota a gota a la mezcla de reacción anterior a 0 °C. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 4,5 horas. La reacción se interrumpió con agua (600 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (1 l * 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida para dar un producto en bruto de BB-1-3. El producto en bruto se suspendió para dar BB-1-3. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-a) 5 = 8,29 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 2H), 7,65 (dd, J=2,0, 3,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=1,9, 3,6 Hz, 1H), 6,36 (t, J=3,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto BB-1-4
Se añadió polvo de hierro (21,02 g, 376,45 mmol) a una solución de BB-1-3 (29,30 g, 75,29 mmol) en ácido acético (200,00 ml) a 18 °C. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 70 °C y se agitó durante 2 horas. La materia sólida se eliminó por filtración, y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se recogió y el valor de pH del filtrado se ajustó hasta 7-8 con bicarbonato de sodio saturado, seguido de extracción y separación. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida para dar un producto en bruto de BB-1-4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar BB-1-4 (15 g). 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-a) 5 = 7,61 (dd, J=2,0, 3,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=1,9, 3,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=1,8, 8,8 Hz, 1 H), 6,23 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 5,15 (s a, 2H), 3,69 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto BB-1
BB-1-4 (57 g, 158,69 mmol) se disolvió en tolueno (50 ml), y se añadió una solución de trimetilaluminio (2 M, 79,34 ml) en tolueno al mismo. La mezcla se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en 4 l de agua y después se extrajo con una gran cantidad de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar BB-1 (48 g). 1H RMN (400MHz, DMSO-a6) 5 = 11,16 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,70 - 7,53 (m, 3H), 7,15 (dd, J=1,6, 3,6 Hz, 1H), 6,53 (t, J=3,4 Hz, 1H).
Reali zación de referencia 2: Fracción BB-2
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Etapa 1: Síntesis de compuesto BB-2-1
BB-1 (6 g, 18,34 mmol), trietilamina (1,86 g, 18,34 mmol, 2,54 ml), Pd(dppf)Cl2 -CH2Cl2 (1,50 g, 1,83 mmol) y un disolvente de metanol (360 ml), DMF (36,00 ml) se añadieron a un matraz de hidrogenación secado previamente. Después de completarse la adición, se introdujo gas CO en el sistema de reacción y se agitó a 80 °C durante 12 horas en atmósfera de 344,74 kPa (50 psi). Después de que el sistema de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, el metanol y la DMF se eliminaron por evaporación a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo (800 ml). La fase orgánica se lavó con agua (300 ml * 2) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente para dar BB-2-1.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,27 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,17 (dd, J=1,7, 3,4 Hz, 1H), 6,56 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,97-3,82 (m, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto BB-2
La materia prima BB-2-1 (1,5 g, 4,90 mmol), hidróxido de litio monohidrato (205 mg, 4,90 mmol), tetrahidrofurano (15 ml) y agua (3 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco. La solución de reacción en el matraz entonces se agitó en un baño de aceite a 60 °C durante 4 horas. La solución de reacción se evaporó a presión reducida para eliminar el THF, seguido de la adición de 20 ml de agua. El valor de pH se ajustó hasta aproximadamente 3 con ácido clorhídrico diluido 2 M. Los sólidos se precipitaron y se recogieron por filtración para dar BB-2. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,26 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1H), 6,55 (t, J=3,4 Hz, 1H).
Realización de referencia 3: Fracción BB-3
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Etapa 1: Síntesis de compuesto BB-3-2
BB-3-1 (10,00 g, 47,07 mmol) y cloroformo (50,00 ml) se añadieron a un matraz de 250 ml secado previamente a 0 °C y después se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (12,71 g, 94,14 mmol, 9,41 ml) al mismo. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron hasta neutralidad con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar BB-3-2, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de compuesto BB-3-3
BB-3-2 (10,00 g, 40,50 mmol) y metanol (100 ml) se añadieron a un matraz de 250 ml secado previamente y después se añadió metóxido de sodio (2,63 g, 48,60 mmol) al mismo. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Después de eliminar el metanol por evaporación a presión reducida, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (40 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar BB-3-3. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 9,17 (s a, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 6,82 (dd, J=1,8, 2,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto BB-3-4
7erc-butóxido de potasio (1 M, 62,68 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas secado previamente de 250 ml en atmósfera de nitrógeno y después una solución de BB-3-3 (4,00 g, 25,07 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió lentamente gota a gota al mismo a 0 °C. Después de calentar el sistema hasta 25 °C y de agitarse durante 15 minutos, una solución de BB-1-2 (15,07 g, 50,14 mmol) en tetrahidrofurano (10,00 ml) se añadió lentamente gota a gota a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4,5 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (150 ml). Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar BB-3-4.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 8,53 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto BB-3-5
BB-3-4 (300,00 mg, 708,18 pmol) y ácido acético (3,00 ml) se añadieron a un vial secado previamente, y después se añadió polvo de hierro (197,76 mg, 3,54 mmol) al mismo. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 40 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar el sistema de reacción hasta temperatura ambiente, una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico se añadió gota a gota al sistema de reacción hasta que el valor de pH fue igual a 6. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (15 ml * 3), se lavó con salmuera saturada (20 ml * 2) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar producto BB-3-5.1H RMN (400MHz, DMSO-da) 5 = 8,23 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=1,9, 8,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto BB-3-6
BB-3-5 (1,00 g, 2,54 mmol) y tolueno (10 ml) se añadieron a un matraz de 50 ml secado previamente y después se añadió una solución de trimetilaluminio (2,5 M, 1,52 ml) en tolueno al mismo. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar el sistema de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción para interrumpir la reacción y se precipitó un sólido amarillo pálido. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2 M hasta que el sólido se disolvió completamente. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml * 2) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar producto BB-3-6. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 5 = 11,33 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,21 (d, J=1,8 Hz, 1H).
Etapa 6: Síntesis de compuesto BB-3-7
BB-3-6 (170,00 mg, 470,13 pmol), trietilamina (71,36 mg, 705,20 pmol, 97,75 pl), Pd(dppf)Cl2 -CH2Cl2 (38,39 mg, 47,01 pmol) y metanol (10 ml), DMF (1,00 ml) se añadieron a un matraz de hidrogenación secado previamente. Después de completarse la adición, se introdujo gas monóxido de carbono al sistema de reacción y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas en atmósfera de 344,74 kPa (50 psi). El sistema de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida para eliminar el metanol y la DMF para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por cromatografía en columna ultrarrápida para dar BB-3-7.1H RMN (400MHz, DMSO-da) 5 = 13,78 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 11,53 - 11,36 (m, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=1,4, 8,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 3,91 (s, 3H).
Etapa 7: Síntesis de compuesto BB-3
BB-3-7 (50,00 mg, 146,74 pmol), ácido clorhídrico diluido (6 M, 300,00 pl) y dioxano (600,00 pL) se añadieron a un vial secado previamente. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 58 horas en atmósfera de nitrógeno, seguido de filtración para dar producto BB-3. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 6 = 13,79 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1 H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1 H).
Realización de referencia 4: Fracción BB-4
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto BB-4-3
Compuesto BB-4-1 (2,90 g, 19,26 mmol), BB-4-2 (1,45 g, 14,06 mmol) y MgSO4 (4,82 g, 40,06 mmol) se disolvieron en etanol (30 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 12 horas. La reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (30 ml), después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml * 2) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración y eliminación del disolvente por evaporación a presión reducida. El producto en bruto se aisló por cromatografía en columna para dar BB-4-3.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 6 = 8,30 (s, 1H), 4,29 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 1,34 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto BB-4-4
Una solución de BB-4-3 (1,7 g, 8,53 mmol) en tetrahidrofurano (5,00 ml) se añadió gota a gota a una solución de tetrahidroaluminio y litio (809,39 mg, 21,33 mmol) en tetrahidrofurano (5,00 ml). La solución de reacción se agitó a 5 °C durante 2 horas, después se calentó hasta 25 °C y se agitó durante otras 12 horas. Se añadió sulfato de sodio que contenía agua cristalina a la mezcla de reacción para interrumpir la reacción, seguido de filtración. La torta de filtro se lavó con una gran cantidad de acetato de etilo y el filtrado se recogió. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración y eliminación del disolvente por evaporación a presión reducida para dar BB-4-4, que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (400MHz, METANOL-a4) 6 = 7,47 (s, 1H), 4,61 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,29 - 3,16 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,9 Hz, 6H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto BB-4-5
DMAP (15,52 mg, 127,00 pmol) y trietilamina (385,53 mg, 3,81 mmol, 528,12 pl) se añadieron a una solución de BB-4-4 (200,00 mg, 1,27 mmol) en diclorometano (3,00 ml) a 0 °C y después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (218,22 mg, 1,91 mmol, 147,45 pl) a la misma. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 25 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La reacción se interrumpió con agua (5 ml), seguido de extracción con diclorometano (10 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración y eliminación del disolvente por evaporación a presión reducida para dar BB-4-5, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: Síntesis de compuesto BB-4-6
Se añadió azida de sodio (148,22 mg, 2,28 mmol) a una solución de BB-4-5 (200,00 mg, 1,14 mmol) en DMF (2,00 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 horas. La reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2,0 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (5 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro de sodio saturado y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración y eliminación del disolvente por evaporación a presión reducida. El producto en bruto se aisló por cromatografía en capa fina para dar BB-4-6.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 7,76 - 7,59 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,26 (td, J=6,8, 13,7 Hz, 1H), 1,32 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto BB-4
Se añadió trifenilfosfina (259,05 mg, 987,66 pmol) a una solución de compuesto BB-4-6 (90,00 mg, 493,83 pmol) en tetrahidrofurano (2,00 ml) y agua (400,00 pl). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en capa fina para dar BB-4, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Realización de referencia 5: Fracción BB-5
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto BB-5-2
Compuesto BB-5-1 (9,70 g, 39,88 mmol) y diclorometano (100,00 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas de 500 ml seco y el sistema se enfrió hasta -78 °C, seguido de adición gota a gota de DAST (25,71 g, 159,52 mmol, 21,07 ml). Después de completarse la adición gota a gota, el matraz de tres bocas se puso en un baño de aceite a 25 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. El sistema de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico al mismo para ajustar el valor de pH hasta aproximadamente 10. La fase de diclorometano se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar BB-5-2.
Etapa 2: Síntesis de compuesto BB-5-3
Compuesto BB-5-2 (9,05 g, 34,12 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (100,00 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca de 500 ml seco. El matraz de una sola boca se puso entonces en un baño de aceite a 25 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar BB-5-3, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: Síntesis de compuesto BB-5-4
Compuesto BB-5-3 (6,88 g, 34,13 mmol), dióxido de manganeso (11,87 g, 136,51 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco y se purgó con gas nitrógeno tres veces. El matraz de una sola boca se puso en un baño de aceite a 70 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto como un sólido pardo. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar BB-5-4.
Etapa 4: Síntesis de compuesto BB-5-5
Una solución de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M, 64,63 ml) se añadió a un matraz de tres bocas de 500 ml seco y una solución de compuesto BB-5-4 (3,7 g, 25,85 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió gota a gota al sistema a 0 °C. El sistema se agitó a 25 °C durante 15 minutos, seguido de adición gota a gota de una solución de compuesto BB-1-2 (15,54 g, 51,71 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0 °C. Finalmente, el matraz de tres bocas se puso en un baño de aceite a 25 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró para dar un producto en bruto, que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar BB-5-5.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,29 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,98 -7,91 (m, 2H), 7,44 (dd, J=2,3, 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto BB-5-6
Compuesto BB-5-5 (900 mg, 2,21 mmol), polvo de hierro (493,76 mg, 8,84 mmol) y ácido acético (5 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco y se purgó con gas nitrógeno tres veces. La reacción entonces se realizó en un baño de aceite a 70 °C mientras se agitaba durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró en caliente a través de un embudo de cinco orificios relleno de diatomita. La torta de filtro se lavó con diclorometano (10 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida para dar BB-5-6.
Etapa 6: Síntesis de compuesto BB-5
Compuesto BB-5-6 (1,1 g, 2,92 mmol) y tolueno (10 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco y se purgó con gas nitrógeno tres veces, seguido de la adición de una solución de trimetilaluminio en tolueno (2,5 M, 1,75 ml). La reacción entonces se realizó en un baño de aceite a 110 °C mientras se agitaba durante 2 horas. Se añadieron 10 ml de agua al sistema de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo (30 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar BB-5.
Realización de referencia 6: Fracción BB-6
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto BB-6-2
Se añadieron terc-butóxido de potasio (1 M, 39,17 ml) y THF (50 ml) a un matraz de tres bocas de 500 ml secado previamente y después se sometió a vacío y se purgó con gas nitrógeno tres veces. Después de enfriar la mezcla hasta 0 °C, una solución de WX186-1 (5 g, 32,64 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a una temperatura de 0-5 °C. Después de completarse la adición, la solución se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 20 minutos, y la mezcla se convirtió en una suspensión blanca. Después de enfriar hasta 0 °C, una solución de BB-6-1 (10,95 g, 39,17 mmol) en THF (100 ml) se añadió lentamente gota a gota por debajo de 5 °C. El color de la solución se volvió rojo intenso. Después de completarse la adición, la solución se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 12 horas, y el color de la solución se volvió amarillo. La mezcla de reacción se vertió en 300 ml de agua para interrumpir la reacción, se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con 250 ml de salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se recogió y se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente para dar BB-6-2.
Etapa 2: Síntesis de compuesto BB-6-3
El material de partida BB-6-2 (12,5 g, 31,54 mmol) y ácido acético (250 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas de 500 ml secado previamente. Después de que el sólido se disolviera completamente, se añadió polvo de hierro (7,05 g, 126,14 mmol). La reacción se realizó a 70 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró en caliente a través de diatomita y el filtrado se lavó con 500 ml de EtOAc. El filtrado se recogió y se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente para dar un producto en bruto de BB-6-3, que se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 3: Síntesis de compuesto BB-6-4
El material de partida BB-6-3 (14 g, 38,21 mmol) y tolueno (150 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca de 250 ml secado previamente, seguido de la adición lenta de trimetilaluminio (2 M, 28,66 ml). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 5 horas. Se añadieron 300 ml de solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio para interrumpir la reacción, seguido de la adición de 500 ml de EtOAc. La mezcla se agitó minuciosamente, seguido de filtración a través de diatomita. El filtrado se repartió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 300 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 250 ml de salmuera saturada y se secaron sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se recogió y se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente para dar BB-6-4.
Etapa 4: Síntesis de compuesto BB-6
El material de partida BB-6-4 (9 g, 28,10 mmol) y THF (90 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca de 250 ml secado previamente, seguido de la adición de una solución de UOH-H2O (2,36 g, 56,20 mmol) en agua (25 ml), y el color de la solución se volvió rojo oscuro. La reacción se realizó a 25 °C durante 2 horas. Se añadió HCl 1 M a la solución hasta que el pH fue igual a 2-3, después la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Entonces se precipitó un sólido y la mezcla se agitó un rato, seguido de filtración. La torta de filtro se lavó con 50 ml de agua helada, el sólido obtenido se secó con una bomba de aceite para dar BB-6.
Realización 1: WX143
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX143
BB-3 (15,00 mg, 45,91 pmol), EDCI (13,20 mg, 68,86 pmol), HOBt (9,31 mg, 68,86 pmol), DIPEA (10,68 mg, 82,64 pmol) y DMF (1,00 ml) se añadieron a un vial secado previamente, después se añadió WX143-1 (6,96 mg, 45,91 pmol, 1,00 equiv.) al mismo 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por HPLC para dar WX143.
Realización 2: WX145
Ruta sintética
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX145-2
Se añadió terc-butóxido de potasio (1 M, 15,67 ml) a un matraz de 100 ml secado previamente, seguido de la adición de tetrahidrofurano (15 ml). Una solución de WX145-1 (1,00 g, 6,27 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió lentamente gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 15 minutos, seguido de la adición lenta gota a gota de una solución de BB-1-2 (3,77 g, 12,54 mmol, 2,00 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 °C. El sistema se devolvió a 20 °C y se agitó durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua (1:1, 100 ml) y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (100 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se aislaron por cromatografía en columna para dar WX145-2.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 8,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 6,76 (d, J=3,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX145-3
El material de partida WX145-2 (450,00 mg, 1,06 mmol) y ácido acético (2,00 ml) se añadieron a un vial seco y se agitó durante para su disolución, seguido de la adición de polvo de hierro (296,01 mg, 5,30 mmol). El sistema de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces, después se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna para dar WX145-3.1H RMN (400MHz, METANOL-04) 5 = 7,55 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 2H), 6,32 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,20 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX145-4
WX145-3 (410,00 mg, 1,04 mmol) y tolueno (1,00 ml) se añadieron a un vial de 100 ml seco y se agitó para su disolución, seguido de la adición de una solución de trimetilaluminio (2,5 M, 624,94 pl) en tolueno. El sistema de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y después se agitó a 110 °C durante 1,5 horas, seguido de la adición de agua y acetato de etilo (1:1, 10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna para dar WX145-4.1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,30 (s, 1 H), 7,91 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,67 - 7,62 (m, 3H), 6,68 (d, J=3,5 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX145
WX145-4 (50,00 mg, 138,27 pmol) y BB-4 (23,77 mg, 152,10 pmol) se disolvieron en DMF (3,00 ml), seguido de la adición de trietilamina (13,99 mg, 138,27 pmol, 19,16 pl) y Pd(dppf)Cl2 (10,12 mg, 13,83 pmol). El sistema de reacción se purgó con gas argón tres veces, después se purgó con gas monóxido de carbono tres veces y se presurizó hasta 344,74 kPa (50 psi). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró directamente para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por HPLC para dar WX145.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,36 (s, 1H), 9,49 - 9,43 (m, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,68 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,21 (td, J=7,0, 13,8 Hz, 1H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Realización 3: WX146
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX170 y WX171
La síntesis de los compuestos WX170 y WX171 se remitió a la etapa 4 de la síntesis de WX145 en la realización 2.
Compuesto WX170: 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,22 (s, 1H), 8,77 (a t, J=5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=2,0, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,5, 3.5 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1 H), 3,82 - 3,69 (m, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 1 H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 1,49 - 1,28 (m, 1H);
Compuesto WX171: 1H RMN(400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,22 (s, 1H), 8,77 (a t, J=5,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,8, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 3.5 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 3,90 - 3,68 (m, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 1 H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 1 H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,69 (c, J=6,9 Hz, 2H), 1,47 - 1,34 (m, 1H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: OJ (250 mm * 30 mm, 5 pm); fase móvil: solución de amoniaco al 0,1 %/etanol; caudal: 60 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
Tiempo de retención de compuesto WX171: 3,949 min (pico 2); tiempo de retención de compuesto WX170: 3,658 min (pico 1).
Realización 5: WX175
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX175
BB-2-1 (85,00 mg, 277,51 pmol) y compuesto WX175-1 (24,74 mg, 277,51 pmol, 28,44 pl) se añadieron a un matraz de 50 ml secado previamente, seguido de la adición de tolueno (5,00 ml). Una solución de trimetilaluminio (2 M, 208,13 pl) en tolueno entonces se añadió lentamente a la mezcla de reacción a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua (1:1,20 ml) y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (20 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se aisló por pre-HPLC para dar WX175.1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8,79 (a t, J=5,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1 H), 7,79 (dd, J=1,5, 8,3 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=1,6, 2,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=1,8, 3,5 Hz, 1 H), 6,55 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,75 (c, J=6,7 Hz, 2H).
Realización 6: WX176
Figure imgf000042_0002
Ruta sintética
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX257
La síntesis del compuesto WX257 se remitió a la síntesis de WX143 en la realización 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,21 (s, 1 H), 9,53 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1 H), 6,57 - 6,52 (m, 1 H), 4,60 (d, J=5,5 Hz, 2H).
Realización 10: WX258
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX259
La síntesis del compuesto WX259 se remitió a la síntesis de WX143 en la realización 1.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,21 (s, 1H), 9,32 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=1,8, 3,5 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H).
Realización 12: WX260
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX260
La síntesis del compuesto WX260 se remitió a la síntesis de WX143 en la realización 1.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,23 (s, 1H), 9,54 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=1,4, 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,53 (t, J=3,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,67 - 2,62 (m, 3H), 2,38 (s, 3H).
Realización 13: WX261
Ruta sintética
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX266
La síntesis del compuesto WX266 se remitió a la síntesis de WX143 en la realización 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 11,22 (s, 1H), 8,17 - 7,97 (m, 3H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 4H), 7,22 - 7,10 (m, 1 H), 6,55 (s a, 1H), 5,18 - 4,83 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 3H).
Realización 18: WX267
Figure imgf000047_0001
Ruta sintética
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX185-2
WX185-1 (5 g, 24,51 mmol) se disolvió en diclorometano (60 ml) y se añadieron trietilamina (5,46 g, 53,92 mmol, 7,50 ml) y DMAP (299,40 mg, 2,45 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de bencilsulfonilo (4,76 g, 26,96 mmol, 3,45 ml). La reacción se realizó a 30 °C mientras se agitaba durante 5 horas. Se añadió d iclorometano (100 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico diluido 2 M (30 ml * 2). La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX185-2.1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 8,06 (td, J=2,2, 4,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX185-3
WX185-3 (9 g, 26,15 mmol) se disolvió en DMF (60 ml), seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,51 g, 1,31 mmol) y tri-te/-c-butil(vinil)estaño (10,78 g, 33,99 mmol, 9,89 ml). El sistema de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y la reacción se realizó a 100 °C mientras se agitaba durante 24 horas. Una solución de fluoruro de cesio (8 g disueltos en 50 ml de agua) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, seguido de la adición de acetato de etilo (100 ml) y lavado con agua (50 ml * 2). La fase de acetato de etilo se filtró (algo de material orgánico sólido estaba contenido en la fase de EA) y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX185-3. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,94 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,66 - 6,56 (m, 1H), 5,72 (dd, J=1,0, 17,7 Hz, 1H), 5,21 (dd, J=1,1, 11,0 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX185-4
WX185-3 (5,7 g, 19,57 mmol) se disolvió en metanol (60 ml), seguido de la adición de metóxido de sodio (1,37 g, 25,44 mmol). La reacción se realizó a 50 °C mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX185-4. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,88 (s a, 1H), 7,11 (dd, J=1,6, 2,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,53 (dd, J=10,9, 17,7 Hz, 1 H), 5,46 (dd, J=1,5, 17,7 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=1,6, 10,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX185-5
Una solución de WX185-4 (1,79 g, 11,84 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota a una solución de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M, 29,60 ml, 2,5 equiv.) a 0 °C. El sistema se agitó a 30 °C durante 30 minutos, y la temperatura del sistema se descendió entonces hasta 0 °C, seguido de la adición de una solución de BB-1-2 (7,12 g, 23,68 mmol, 2 equiv.) en tetrahidrofurano (30 ml). Después de ello, la mezcla de reacción se calentó hasta 30 °C y se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX185-5.1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8,51 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=1,9, 8,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,55 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=11,0, 17,7 Hz, 1 H), 5,79 (a d, J=17,6 Hz, 1H), 5,26 (d, J=10,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto WX185-6
WX185-5 (0,8 g, 1,93 mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml), seguido de la adición de polvo de hierro (430,39 mg, 7,71 mmol) y la reacción se realizó a 65 °C mientras se agitaba durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX185-6. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 8,09 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 6,60 - 6,48 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,70 (dd, J=1,0, 17,7 Hz, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,99 (s, 1H).
Etapa 6: Síntesis de compuesto WX185-7
WX185-6 (1,8 g, 4,67 mmol) se disolvió en DMSO (10 ml), seguido de la adición de terc-butóxido de potasio (786,47 mg, 7,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico diluido 1 M (30 ml * 2) y agua (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX185-7.1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,20 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,69 (dd,J=1,7, 9,6 Hz, 2H), 7,64 (dd, J=1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=11,0, 17,6 Hz, 1H), 5,79 - 5,72 (m, 1H), 5,21 (d, J=11,2 Hz, 1H).
Etapa 7: Síntesis de compuesto WX185-8
WX185-7 (80 mg, 226,51 pmol) y WX173-1 (37,78 mg, 249,16 pmol) se disolvieron en DMF (5 ml), seguido de la adición de trietilamina (45,84 mg, 453,01 pmol, 63,05 pl) y Pd(dppf)Cl2 (16,57 mg, 22,65 pmol). Se introdujo gas monóxido de carbono a la reacción y la reacción se realizó a 80 °C a 344,74 kPa (50 psi) durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar WX185-8.
Etapa 8: Síntesis de compuesto WX185
WX185-8 (40 mg, 96,28 pmol) se disolvió en metanol (10 ml), seguido de la adición de Pd/C (40 mg, 377,36 pmol) e introducción de gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C a 103,42 kPa (15 psi) durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC para dar WX185.1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,17 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,06 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1 H), 7,80 (a d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,06 (s, 1 H), 3,83 - 3,69 (m, 2H), 3,58 (a d, J=6,4 Hz, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 4H), 1,96 (a d, J=7,3 Hz, 1 H), 1,80 (a dd, J=7,1, 14,1 Hz, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,47 - 1,36 (m, 1H), 1,12 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Realización 21: WX186
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX186-2
La síntesis del compuesto WX186-2 se remitió a la etapa 4 de la síntesis de WX185-5 en la realización 20. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 8,53 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=1,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,53 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=11,0, 17,7 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX186-3
La síntesis del compuesto WX186-3 se remitió a la etapa 5 de la síntesis de WX185-6 en la realización 20.
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX186-4
La síntesis del compuesto WX186-4 se remitió a la etapa 6 de la síntesis de WX185-7 en la realización 20.
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX186
La síntesis del compuesto WX186 se remitió a la etapa 4 de la síntesis de WX145 en la realización 2.1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,36 (s, 1 H), 8,80 (a t, J=5,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,13 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 2,04(s, 3H), 2,00 -1,90 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 1 H).
Realización 22: WX184
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX184
BB-2 (38,7 mg, 342,15 pmol), EDCI (98,4 mg, 513,23 pmol), DIPEA (88,4 mg, 684,31 pmol) y DMF (1 ml) se añadieron a un vial secado previamente, y se añadió WX184-1 (100 mg, 342,15 pmol) al mismo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC para dar WX184.1H RMN (400 MHz, CLOr OfORMO-ó) 58,94 (s a, 1H), 8,09 (d, J=8,16 Hz, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,63 (a d, J=7,72 Hz, 1H), 7,45 (s a, 1H), 6,43 (t, J=3,20 Hz, 1H), 6,20 (s a, 1H), 3,54-3,49 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 3H), 1,49-1,67 (m, 5H), 1,25 (s, 1 H), 1,14 (s a, 2H).
Realización 23: WX187
Figure imgf000050_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX187
BB-2 (0,1 g, 342,15 pmol) y DMF (1 ml) se añadieron a un vial seco, seguido de la adición de HOBt (69,3 mg, 513,22 pmol), EDCI (98,4 mg, 513,22 pmol), DIPEA (88,4 mg, 684,30 pmol) y WX187-1 (43,5 mg, 342,15 pmol). El sistema de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y la reacción se realizó a 20 °C mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de aguja de fase orgánica para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por HPLC para dar WX187.1R RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,21 (s, 1H), 8,82 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,7, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H).
Realización 24: WX189
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX189
BB-2 (0,1 g, 342,15 pmol) y DMF (1 ml) se añadieron a un vial seco, seguido de la adición de HOBt (69,3 mg, 513,22 pmol), EDCI (98,4 mg, 513,22 pmol), DIPEA (88,4 mg, 684,30 pmol, 119,19 pl, 2 equiv.) y WX189-1 (42,8 mg, 342,15 pmol). El sistema de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y la reacción se realizó a 20 °C mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de aguja de fase orgánica para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por HPLC para dar WX189.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,21 (s, 1H), 9,33 (a t, J=6,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=5,6, 8,5 Hz, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 3H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1 H), 4,46 (d, J=5,7 Hz, 2H).
Realización 25: WX190
Figure imgf000051_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX190-2
BB-2 (0,2 g, 684,31 pmol) y DMF (1 ml) se añadieron a un vial seco, seguido de la adición de HOBt (138,7 mg, 1,03 mmol), EDCI (196,8 mg, 1,03 mmol), DIPEA (176,9 mg, 1,37 mmol) y WX190-1 (71,99 mg, 684,31 pmol). El sistema de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y la reacción se realizó a 20 °C mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar WX190-2.1H Rm N (400m Hz , DMSO-afe) 5 = 11,19 (s a, 1H), 8,77 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 6,54 (c, J=3,4 Hz, 1 H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,52 (s a, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (c, J=7,0 Hz, 2H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX190
WX190-2 (0,2 g, 527,07 pmol), una solución saturada de bicarbonato de sodio (4,32 g, 51,42 mmol, 2 ml) y EtOAc (3 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco, seguido de la adición de ácido m-cloroperoxibenzoico (374,52 mg, 1,84 mmol, 85 % de pureza). El sistema de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y la reacción se realizó a 20 °C mientras se agitaba durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de aguja de fase orgánica para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC para dar WX190.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,22 (s, 1H), 8,85 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,61 (s a, 1H), 7,15 (dd, J=1,5, 3,5 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,39 (c, J=6,6 Hz, 2H), 3,22 - 3,10 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,94 (c, J=7,3 Hz, 2H).
Realización 26: WX195
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX200
La síntesis del compuesto WX200 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24.1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 511,16 (s, 1H), 8,75 (a t, J=5,62 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,16 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,16 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=1,65, 2,98 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=1,54, 3,53 Hz, 1H), 6,51 (t, J=3,31 Hz, 1H), 3,89 (a d, J=12,35 Hz, 2H), 3,13 (a t, J=5,95 Hz, 2H), 2,64 (s a, 2H), 1,56-1,75 (m, 3H), 1,35 (s, 9H), 0,99 (dq, J=3,86, 12,09 Hz, 2H).
Realización 31: WX201
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX201-1
WX195 (400 mg, 895,90 gmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (15 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca de 50 ml secado previamente y la reacción se realizó a 25 °C mientras se agitaba durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente para dar WX201-1, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX201
WX201-1 (200 mg, 577,43 gmol), DIPEA(149,26 mg, 1,15 mmol, 201,16 gl) y diclorometano (5 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas de 50 ml secado previamente. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente gota a gota WX201-2 (54,57 mg, 577,43 gmol, 44,73 gl) y la reacción se realizó a 25 °C mientras se agitaba durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con diclorometano (10 ml * 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto. El producto en bruto se purificó por HPLC para dar WX201. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,24 (s, 1 H), 9,35 (a d, J=7,2 Hz, 1H), 8,14 (a d, J=8,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 1 H), 7,65 - 7,59 (m, 1 H), 7,18 - 7,12 (m, 1 H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1H), 4,81 - 4,63 (m, 1H), 4,20 (s a, 2H), 3,92 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3H), 1,98 - 1,74 (m, 1H).
Realización 32: WX206
Ruta sintética
Figure imgf000055_0001
La síntesis del compuesto WX289 y WX290 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24.
Compuesto WX289: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,19 (s a, 1H), 8,70 (a t, J=5,51 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,16 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,38 Hz, 1H), 7,60 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=1,43, 3,42 Hz, 1H), 6,53 (t, J=3,31 Hz, 1H), 3,85 (a d, J=10,14 Hz, 1H), 3,22-3,29 (m, 4H), 1,74 (s a, 1H), 1,61 (c, J=6,98 Hz, 3H), 1,43 (s a, 3H), 1,13-1,23 (m, 1H);
Compuesto WX289: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 511,17 (s, 1H), 8,68 (a t, J=5,18 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,38 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=1,76, 2,87 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=1,54, 3,53 Hz, 1H), 6,51 (t, J=3,31 Hz, 1H), 3,83 (a d, J=10,36 Hz, 1H), 3,30-3,37 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 3H), 1,71 (s a, 1H), 1,49­ 1,62 (m, 3H), 1,40 (s a, 3H), 1,13-1,22 (m, 1H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: AD (250 mm * 30 mm, 5 pm); fase móvil: [Neu-MeOH]; % de B: 45 %-45 %, 20 min.
Tiempo de retención de compuesto WX290: 11,13 min (pico 2); tiempo de retención de compuesto WX289: 8,88 min (pico 1).
Realización 35: WX211
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX211-3
WX211-2 (3,13 g, 13,99 mmol), KOH (660,76 mg, 11,78 mmol) y EtOH (10 ml) se añadieron a un vial de 100 ml secado previamente, seguido de la adición de WX211-1 (1 g, 10,52 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo a 80 °C durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se evaporó directamente a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna para dar compuesto WX211-3.
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX211-4
WX211-3 (200 mg, 839,34 pmol) y EtOAc (2 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca secado previamente, seguido de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 M, 3 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 0,5 hora. La solución de reacción se evaporó directamente y el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX211
La síntesis del compuesto WX211 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24.1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,23 (s, 1 H), 8,88 (a t, J=5,63 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (dd, J=1,50, 8,34 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=1,67, 3,03 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=2,03, 6,73 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J=2,02, 6,74, 8,98 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=1,70, 3,57 Hz, 1H), 6,52 (t, J=3,31 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,04 Hz, 1H), 6,12 (t, J=6,17 Hz, 1H), 4,03 (a t, J=5,73 Hz, 2H), 3,56 (c, J=5,73 Hz, 2H).
Realización 36: WX215
Figure imgf000056_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX215
La síntesis del compuesto WX215 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,21 (s, 1 H), 8,70 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,78 (dd, J=1,4, 8,3 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=1,7, 3,1 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 1,75 -1,56 (m, 6H), 1,41 (c, J=7,0 Hz, 2H), 1,23 - 1,12 (m, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 2H).
Realización 37: WX216
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX216
La síntesis del compuesto WX216 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,23 (s, 1 H), 8,84 (a t, J=5,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,75 (dd, J=1,4, 8,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,8, 3,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=5,7, 8,3 Hz, 2H), 7,18 - 7,06 (m, 3H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 2,83 (a t, J=7,2 Hz, 2H).
Realización 38: WX217
Figure imgf000057_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX218
La síntesis del compuesto WX218 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,24 (s, 1 H), 8,87 (a t, J=5,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 5H), 7,15 (dd, J=1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 2,84 (t, J=7,3 Hz, 2H).
Realización 40: WX219
Ruta sintética
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX223-2
Se añadió EtOH (50 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml seco y la solución se purgó con gas nitrógeno tres veces. El sistema se enfrió hasta -10 °C en baño de metanol enfriado, seguido de la adición de SOCl2 (50 ml). La mezcla se agitó a -10 °C durante 30 minutos. Una solución de WX223-1 (10 g, 112,24 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió gota a gota al sistema de reacción anterior. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a reflujo a 80 °C durante 2 horas. El sistema de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de 100 ml de éter metil terc-butílico. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, seguido de filtración por succión a presión reducida. La torta de filtro se recogió y se secó a presión reducida para dar compuesto WX223-2.
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 7,95 (s a, 2H), 4,10 (c, J=7,3 Hz, 2H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), 2,74 - 2,61 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX223-3
WX223-2 (16 g, 104,16 mmol) disuelto en MeCN (200 ml) se añadió a un matraz de una sola boca seco, seguido de la adición de K2CO3 (35,99 g, 260,40 mmol) y BnBr (35,63 g, 208,32 mmol, 24,74 ml). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces. La reacción se realizó a 40 °C mientras se agitaba durante 16 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (400 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (200 ml * 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar WX223-3.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,27 (s, 7H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 4,07 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,19 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX223-4
WX223-3 (5,5 g, 18,49 mmol) y Et2O (50 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas seco, seguido de la adición de titanato de tetraisopropilo (525,63 mg, 1,85 mmol, 545,83 pl). El sistema se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota reactivo de Grignard de bromoetilo (3 M, 18,49 ml) al sistema. La temperatura del sistema se mantuvo a 0-4 °C. Después de completarse la adición gota a gota, la reacción se realizó a 20 °C mientras se agitaba durante 12 horas. Se añadieron 50 ml de solución de cloruro de amonio saturado y la mezcla se agitó durante 15 minutos, seguido de la adición de una solución de bicarbonato de sodio saturado para ajustar el valor de pH hasta 9 y extracción con acetato de etilo (100 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por cromatografía en columna para dar WX223-4.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,31 - 7,27 (m, 5H), 7,26 - 7,19 (m, 5H), 3,56 (s, 4H), 2,74 - 2,70 (m, 2H), 2,07 - 1,93 (m, 1H), 1,72 - 1,67 (m, 2H), 0,49 - 0,45 (m, 2H), 0,16 - 0,12 (m, 2H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX223-5
WX223-4 (1,3 g, 4,62 mmol) y THF (5 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas secado previamente. Después de purgar el sistema de reacción con gas nitrógeno tres veces, el reactor se puso en un baño de hielo y se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de NaH (369,59 mg, 9,24 mmol, 60 %) en atmósfera de nitrógeno y la temperatura del sistema se mantuvo a 0-5 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se añadió lentamente gota a gota yoduro de metilo (721,32 mg, 5,08 mmol, 316,37 pl) al sistema. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 20 °C durante 3 horas. El sistema de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente 30 ml de agua para interrumpir la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un producto en bruto. La columna de producto en bruto se sometió a cromatografía en columna para dar WX223-5. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,32 (t, J=7,4 Hz, 4H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 0,71 - 0,65 (m, 2H), 0,36 - 0,30 (m, 2H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto WX223-6
El material de partida WX223-5 (300 mg, 1,02 mmol) se añadió a un matraz de hidrogenación secado previamente, seguido de la adición de EtOH (5 ml), agua (0,5 ml), Pd(OH)2 (28,52 mg, 101,55 pmol, 50 % de pureza). El sistema de reacción se purgó con H2. La mezcla se agitó a 20 °C, 275,79 kPa (40 psi) durante 12 horas, seguido de filtración a través de diatomita. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 6: Síntesis de compuesto WX223
La síntesis del compuesto WX223 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,24 (s, 1 H), 8,78 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=1,4, 8,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,7, 3,1 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1 H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,81 - 1,76 (m, 2H), 0,69 - 0,64 (m, 2H), 0,44 - 0,39 (m, 2H).
Realización 43: WX225
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX225
La síntesis del compuesto WX225 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,23 (s a, 1H), 8,75 (s a, 1H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (a d, J=8,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,7, 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,29 (a d, J=6,3 Hz, 2H), 1,98 (a d, J=7,3 Hz, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 4H), 1,47 (a d, J=6,1 Hz, 3H), 1,15 (a d, J=10,5 Hz, 2H).
Realización 44: WX226
Figure imgf000060_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX226
La síntesis del compuesto WX226 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,25 (s, 1 H), 8,84 (a t, J=5,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=1,5, 8,3 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1 H), 3,44 (c, J=6,3 Hz, 2H), 3,27 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,15 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,26 - 2,15 (m, 2H).
Realización 45: WX227
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX229
La síntesis del compuesto WX229 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,25 (s, 1 H), 9,03 (a t, J=5,5Hz, 1H), 8,79 (a d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,42 (a t, J=7,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,91 - 7,84 (m, 2H), 7,81 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=1,4, 8,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,7, 3,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,72 (c, J=6,1 Hz, 2H), 3,28 (a t, J=6,3 Hz, 2H).
Realización 48: WX230
Figure imgf000062_0001
Ruta sintética
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX232
WX201-1 (120 mg, 346,46 gmol), trietilamina (70,12 mg, 692,92 gmol, 96,45 gl) y diclorometano (3 ml) se añadieron a un vial secado previamente en atmósfera de nitrógeno y se añadió cloruro de metilsulfonilo (39,69 mg, 346,46 gmol, 26,82 gl) al mismo. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (10 ml * 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por HPLC para dar WX232.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,26 (s, 1H), 9,36 (a d, J=6,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,63 (dd, J=1,6, 3,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,55 (t, J=3,4 Hz, 1H), 4,69 (sxt, J=7,0 Hz, 1H), 4,13 (t, J=8,2 Hz, 2H), 4,01 - 3,84 (m, 2H), 3,04 (s, 3H).
Realización 51: WX233
Figure imgf000063_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX235
La síntesis del compuesto WX235 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,25 (s, 1H), 9,52 - 9,37 (m, 1H), 8,14 (a d, J=8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1 H), 7,87 (a d, J=8,4 Hz, 1H), 7,70 (a d, J=7,9 Hz, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,53 (a d, J=7,9 Hz, 2H), 7,15 (s a, 1H), 6,54 (s a, 1H), 4,56 (a d, J=5,4 Hz, 2H).
Realización 53: WX237
Ruta sintética
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX271-2
WX271-1 (1 g, 5,71 mmol) se disolvió en DCM (20 ml), seguido de la adición de EEDQ (1,41 g, 5,71 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de acetil hidrazina (520,15 mg, 7,02 mmol). La reacción se realizó a 30 °C mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró para dar compuesto WX271-2.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-a) 5 = 8,82 (s a, 1H), 8,27 - 8,18 (m, 1H), 5,23 (s a, 1H), 3,91 (a d, J=6,0 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX271-3
WX271-2 (300 mg, 1,30 mmol) se disolvió en THF (25 ml), seguido de la adición de reactivo de LAWESSON (629,66 mg, 1,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas y después se enfrió hasta 30 °C y se agitó durante otras 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX271-3. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 4,73 -4,59 (m, 2H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 2,74 (s a, 3H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX271-4
WX271-3 (0,25 g, 1,09 mmol) se disolvió en HCl/EtOAc (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se recogió para dar WX271-4.1H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 = 8,89 (s a, 3H), 4,49 (a d, J=5,5 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX271
La síntesis del compuesto WX271 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,27 (s, 1 H), 9,77 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 1H), 7,62 (dd, J=1,8, 3,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H).
Realización 56: WX272
Figure imgf000065_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX272
La síntesis del compuesto WX272 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,22 (s, 1H), 9,14 (s a, 1H), 8,09 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H).
Realización 57: WX275
Figure imgf000066_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX275-2
WX275-1 (7,9 g, 54,44 mmol) y DMF (80 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco, seguido de la adición de Cs2CO3 (35,48 g, 108,88 mmol) y CH3 I (9,27 g, 65,33 mmol, 4,07 ml). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y se agitó a 21 °C durante 3 horas. Se añadieron 100 ml de acetato de etilo al sistema de reacción y se precipitó una gran cantidad de sólido del sistema. La mezcla se filtró a través de diatomita. La torta de filtro se lavó con 100 ml de acetato de etilo. El filtrado se recogió y se concentró a presión reducida para dar WX275-2. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-a) 5 = 4,88 (dd, J=5,5, 9,7 Hz, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 4H), 3,61 (dd, J=5,5, 9,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX275-3
WX275-2 (9 g, 56,55 mmol), MeOH (60 ml) y DCM (30 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas secado previamente. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y después se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición en porciones de NaBH4 (2,78 g, 73,52 mmol, 1,3 equiv.) en atmósfera de nitrógeno mientras se mantenía la temperatura del sistema a 0-5 °C. Después de 30 minutos, se completó la adición y la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Se añadieron 100 ml de diclorometano y la mezcla se agitó durante 10 minutos, seguido de filtración para retirar los materiales insolubles. El filtrado se concentró a presión reducida para dar WX275-3. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 4,43 (s a, 1H), 3,49 (a dd, J=7,5, 17,4 Hz, 2H), 3,39 - 3,22 (m, 2H), 2,95 (s a, 1H), 2,72 (s a, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX275-4
WX275-3 (0,5 g, 3,81 mmol) y DCM (5 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas seco. El sistema se purgó con gas nitrógeno tres veces y se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de TEA (463,01 mg, 4,58 mmol, 636,87 gl) y TosCl (872,33 mg, 4,58 mmol) mientras se mantenía la temperatura de la reacción a 0-5 °C. Después de completarse la adición, la reacción se realizó a 0 °C mientras se agitaba durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna para dar WX275-4. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-O) 5 = 7,79 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,66 (qd, J=4,8, 9,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,64 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J=6,2, 8,8 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX275-5
WX275-4 (0,4 g, 1,40 mmol) y DMF (5 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco, seguido de la adición de NaN3 (546,85 mg, 8,41 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces. La reacción se realizó a 65 °C mientras se agitaba durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml * 5). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron hasta 5 ml a presión reducida, seguido de la adición de 10 ml de etanol. Dicho procedimiento se repitió 3 veces, con 5 ml solución de etanol remanente. La mezcla de reacción se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Síntesis de compuesto WX275-6
Se disolvió compuesto WX275-5 (218 mg, 1,40 mmol) en EtOH (5 ml), seguido de la adición de Pd/C (0,1 g, 5 % de pureza). La mezcla de reacción se purgó con H2 tres veces y se presurizó hasta 103,42 kPa (15 psi), se agitó a 40 °C durante 24 horas, seguido de filtración a través de diatomita. El filtrado se concentró a presión reducida para dar WX275-6.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 4,53 (s a, 1H), 3,57 (a t, J=8,7 Hz, 1H), 3,31 (a t, J=7,6 Hz, 1H), 2,97 - 2,93 (m, 3H), 2,38 (s a, 2H).
Etapa 6: Síntesis de compuesto WX275
La síntesis del compuesto WX275 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,23 (s, 1H), 9,06 (a t, J=5,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,7, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1 H), 4,69 - 4,57 (m, 1H), 3,62 (t, J=8,7 Hz, 1 H), 3,53 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 1 H), 2,73 (s, 3H).
Realización 58: WX278
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX280-2
WX280-1 (2 g, 19,58 mmol, 1,89 ml) y DCM (10 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas secado previamente. El reactor se purgó con gas nitrógeno tres veces y después se puso en un baño de hielo, seguido de la adición de cloruro de p-toluenosulfonilo (5,60 g, 29,37 mmol) y piridina (10 ml) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para retirar el disolvente para dar WX280-2.
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX280-4
El material de partida WX280-2 (1 g, 3,90 mmol) y DMF (10 ml) se añadieron a un matraz de tres bocas de 50 ml seco y se añadió WX280-3 (1,16 g, 6,24 mmol) a la mezcla de reacción. El sistema de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar WX280-4.
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX280-5
WX280-4 (400 mg, 1,71 mmol) y EtOH (5 ml) se añadieron a un vial secado previamente. La mezcla se mezcló minuciosamente, seguido de la adición de hidrato de hidrazina (140,15 mg, 2,74 mmol, 136,07 pl). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 0,5 hora. La mezcla de reacción se volvió de blanca a negra, y después se condensó en una pasta blanca. El sistema de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se transfirió a un matraz de un solo cuello de 100 ml, seguido de la adición de 30 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora y después se filtró. La torta de filtro se descartó y el filtrado se evaporó para dar WX280-5.
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX280
La síntesis del compuesto WX280 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24.1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 11,20 (s, 1H), 8,85 (a t, J=5,40 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,16 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,16 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=1,76, 2,87 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=1,54, 3,53 Hz, 1H), 6,53 (t, J=3,31 Hz, 1H), 3,56-3,77 (m, 3H), 3,45 (dd, J=5,29, 8,60 Hz, 1H), 3,20-3,28 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 1 H), 1,53-1,63 (m, 1H).
Realización 60: WX288
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX288
La síntesis del compuesto WX288 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24.1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 11,19 (s, 1H), 8,80 (a t, J=5,84 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,38 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,16 Hz, 1H), 7,60 (s a, 1 H), 7,14 (dd, J=1,43, 3,42 Hz, 1H), 6,53 (t, J=3,31 Hz, 1H), 3,17 (t, J=6,17 Hz, 2H), 2,00 (a d, J=6,84 Hz, 2H), 1,61-1,86 (m, 5H), 1,12-1,28 (m, 2H).
Realización 61: WX292
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX295
La síntesis del compuesto WX295 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 511,24 (s, 1H), 9,14 (a t, J=5,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,14 -8,05 (m, 2H), 7,94 - 7,80 (m, 3H), 7,59 (dd, J=1,5, 2,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=1,5, 3,5 Hz, 1H), 6,52 (t, J=3,3 Hz, 1H), 4,37 (a t, J=5,4 Hz, 2H), 3,68 (c, J=5,3 Hz, 2H).
Realización 64: WX297
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX297-2
WX297-1 (2 g, 13,46 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y después se añadieron trietilamina (4,09 g, 40,37 mmol, 5,62 ml) y (Boc)2O (3,52 g, 16,15 mmol, 3,71 ml) al mismo. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 12 horas. Después de inactivar la mezcla de reacción con agua (10 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por cromatografía en columna para dar WX297-2.
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX297-4
WX297-2 (836,83 mg, 3,36 mmol), dioxano (5 ml) y agua (1,5 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca de 50 ml secado previamente, y después se añadieron K2CO3 (1,16 g, 8,41 mmol) y WX297-3 (834,81 mg, 3,36 mmol), seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (388,78 mg, 336,44 pmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. Después de inactivar la mezcla de reacción con agua (5 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna para dar WX297-4.
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX297-5
WX297-4 (900 mg, 2,69 mmol) y EtOAc (10 ml) se añadieron a un vial secado previamente, seguido de la adición de HCl/EtOAc (4 M, 20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 hora. La mezcla de reacción se evaporó directamente para dar WX297-5.
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX297
BB-2 (80,17 mg, 342,15 pmol), EDCI (98,39 mg, 513,22 pmol), DIPEA(88,44 mg, 684,30 pmol, 119,19 pl), HOBt (69,35 mg, 513,22 pmol) y DMF (2 ml) se añadieron a un vial secado previamente, seguido de la adición de WX297-5 (100 mg, 342,15 pmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por HPLC para dar WX297.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,22 (s, 1H), 9,60 (a t, J=5,73 Hz, 1H), 8,41 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,22 (a d, J=8,82 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78-7,86 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,13 (dd, J=1,54, 3,53 Hz, 2H), 6,52 (t, J=3,31 Hz, 1H), 4,68 (a d, J=5,51 Hz, 2H), 3,22 (s, 6H).
Realización 65: WX298
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX298-2
WX297-2 (850,83 mg, 3,42 mmol), agua (1,5 ml) y DME (5 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca de 50 ml secado previamente y después se añadieron K2CO3 (1,18 g, 8,55 mmol) y WX298-1 (502,63 mg, 3,42 mmol), seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2 (250,30 mg, 342,07 gmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. Después de inactivar la mezcla de reacción con agua (5 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna para dar WX298-2 (0,8 g, 2,54 mmol).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX298-3
La síntesis del compuesto WX298-3 se remitió a la etapa 3 de la síntesis de WX297-5 en la realización 64.
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX298
La síntesis del compuesto WX298 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24.1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 511,21 (s, 1H), 9,55 (a t, J=5,62 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,38 Hz, 2H), 7,90-7,94 (m, 4H), 7,81 (d, J=8,38 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=1,65, 2,98 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=1,54, 3,53 Hz, 1H), 6,52 (t, J=3,31 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,73 Hz, 2H).
Realización 66: WX299
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX299
La síntesis del compuesto WX299 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 511,22 (s, 1 H), 8,78 (a t, J=5,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=1,4, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,7, 3,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=5,7, 8,5 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 2,61 (a t, J=7,7 Hz, 2H), 1,80 (c, J=7,3 Hz, 2H).
Realización 67: WX300
Figure imgf000072_0001
Ruta sintética
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX308
La síntesis del compuesto WX308 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 511,15 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,14 - 8,03 (m, 3H), 7,97 - 7,90 (m, 4H), 7,81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1 H), 7,01 (s, 1H), 4,73 (d, J=5,5 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H).
Realización 72: WX309
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX311-2
La síntesis del compuesto WX311-2 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de BB-6-2 en la fracción de referencia 6.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,49 (s, 1 H), 8,44 (s, 2H), 7,70 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 4,03 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX311-3
La síntesis del compuesto WX311-3 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de BB-6-3 en la fracción de referencia 6.1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 8,28 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,18 (m, 1H), 7,16 (dd, J=1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,55 (s a, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX311-4
La síntesis del compuesto WX311-4 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de BB-6-4 en la fracción de referencia 6.1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,44 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX311-5
WX311-4 (300 mg, 778,84 pmol, 1 equiv.) se disolvió en dioxano (5,0 ml), seguido de la adición de ácido clorhídrico diluido 6 M (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 48 horas y después se concentró a presión reducida, seguido de extracción. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna para dar WX311-5.1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,47 (s, 1H), 8,33 - 8,07 (m, 2H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,22 (s, 1 H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto WX311
La síntesis del compuesto WX311 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,34 (s, 1H), 8,76 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=1,7, 6,5 Hz, 2H), 7,77 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 3,55 (dt, J=6,4, 7,9 Hz, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,66 (c, J=7,1 Hz, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 1H).
Realización 74: WX312
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX221 y WX222
Compuesto BB-5 (100 mg, 289,73 pmol), compuesto WX143-1 (65,90 mg, 434,60 pmol), Pd(dppf)Cl2 (21,20 mg, 28,97 pmol), Et3N (73,29 mg, 724,33 pmol, 100,82 pl) y DMF (5 ml) se añadieron a un matraz de hidrogenación seco. La mezcla de reacción se purgó con gas CO tres veces, se presurizó hasta 344,74 kPa (50 psi) y se agitó en un baño de aceite a 80 °C durante 16 horas. Se añadieron 400 mg de gel de sílice para eliminar el paladio y la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el filtrado concentrado se purificó por prep-HPLC para dar una mezcla racémica. La mezcla racémica se aisló por CfS para dar WX221 y WX222.
Compuesto WX221: 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 8,83 - 8,76 (m, 1H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,15 (d, J =1,9 Hz, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,80 (dd, J=6,9, 14,2 Hz, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 1 H); Compuesto WX222: 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 8,79 (t, J =5,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J =1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=2,1,3,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,82 -3,71 (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,47 - 1,36 (m, 1H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: AD (250 mm * 30 mm, 5 pm); fase móvil: [Neu-MeOH]; % de B: 48 %-48 %.
Tiempo de retención de compuesto 222: 6,62 min (pico 2); tiempo de retención de compuesto 221: 5,70 min (pico 1).
Realización 76: WX279
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX279-1
WX200 (1 g, 2,05 mmol) se añadió a HCl/EtOAc (50 ml). La reacción se realizó a 20 °C mientras se agitaba durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se recogió para dar WX279-1.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,21 (s, 1H), 8,90 (s a, 2H), 8,66 - 8,53 (m, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (a d, J=8,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=1,8, 2,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,53 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,17 (a t, J=6,0 Hz, 2H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 1,79 (a d, J=12,1 Hz, 5H), 1,36 (a d, J=12,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX279
WX279-1 (100 mg, 235,35 pmol), cloruro de pivaloílo (31,22 mg, 258,89 pmol, 31,85 pl) y DCM (2 ml) se añadieron en un matraz seco, seguido de la adición de TEA (47,63 mg, 470,70 pmol, 65,52 pl). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló para dar WX279. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,21 (s, 1H), 8,81 (brt, J=5,5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=1,8, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,6, 3,5 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 4,25 (a d, J=12,8 Hz, 2H), 3,16 (a t, J=6,2 Hz, 2H), 2,74 (a t, J=12,4 Hz, 2H), 1,81 (s a, 1 H), 1,69 (a d, J=12,9 Hz, 2H), 1,17 (s, 9H), 1,10 - 0,94 (m, 2H).
Realización 77: WX285
Figure imgf000076_0002
Ruta sintética
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX285
WX279-1 (90 mg, 211,81 pmol) y DMF (1 ml) se añadieron a un vial secado previamente, seguido de la adición de Et3N (32,15 mg, 317,72 pmol, 44,22 pl). Después de agitar durante 30 minutos, el sistema de reacción se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de WX2851 (25,96 mg, 211,81 pmol, 29,40 pl). La mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló para dar WX285.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,21 (s, 1H), 8,80 (a t, J=5,5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1 H), 7,62 (dd, J=1,7, 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,6, 3,5 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1H), 4,74 (dt, J=6,3, 12,5 Hz, 1H), 3,95 (d, J=11,4 Hz, 2H), 3,15 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,69 (d, J=17,7 Hz, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 3H), 1,16 (d, J=6,3 Hz, 6H), 1,10 - 1,09 (m, 1H), 1,10 - 0,98 (m, 1H).
Realización 78: WX286
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX287
La síntesis del compuesto WX287 se remitió a la etapa 2 de la síntesis de WX279 en la realización 76. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,21 (s, 1H), 8,80 (a t, J=5,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=1,4, 8,3 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=1,8, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1H), 4,38 (a d, J=12,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,82 (m, 1H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,94 (a t, J=11,7 Hz, 1 H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,95 (dt, J=6,7, 13,4 Hz, 1H), 1,83 - 1,62 (m, 3H), 1,10 - 0,91 (m, 2H), 0,91 - 0,83 (m, 7H).
Realización 80: WX321
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX321-3
Etilenglicol (10 g, 161,11 mmol, 9,01 ml) y WX321-1 (36,77 g, 322,23 mmol) se disolvieron en DCM (350 ml), seguido de adición lenta gota a gota de BF3-Et2O (345,29 mg, 2,43 mmol, 300,25 pl) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas, después se calentó lentamente hasta 25 °C y se agitó durante otras 36 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto de WX321-3. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 4,24 - 4,18 (m, 4H), 4,16 (s, 4H), 3,78 (s, 4H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX321-4
f-BuOLi (23,92 g, 298,83 mmol, 26,94 ml) y WX321-3 (35 g, 149,42 mmol) se disolvieron en DMF (350 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 horas y se concentró a presión reducida, seguido de la adición de EA (200 ml) al producto en bruto. La mezcla se lavó con HCl 2 M (100 ml * 2) y agua (50 ml). La fase de EA se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto de WX321-4. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 4,39 - 4,08 (m, 7H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 1H), 1,34 - 1,28 (m, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX321-5
WX321-4 (19 g, 100,97 mmol) se añadió a HCl (120 ml). La reacción se realizó a 100 °C mientras se agitaba durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EA (50 ml * 2). Las fases de EA se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto de WX321-5.
1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-o) 5 = 4,23 (s, 4H), 3,96 (s, 4H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX321-7
WX321-5 (0,2 g, 1,72 mmol) y WX321-6 (570,90 mg, 1,89 mmol) se disolvieron en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX321-7.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 5,29 (tt, J=1,2, 2,0 Hz, 1H), 4,68 - 4,65 (m, 2H), 4,36 (d, J=0,7 Hz, 2H), 3,86 - 3,79 (m, 4H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto WX321-8
WX321 -7 (0,25 g, 1,80 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml), seguido de la adición de NH3 H2O (227,50 mg, 1,82 mmol, 0,25 ml, 28 % de pureza) y Ni Raney (0,25 g). La mezcla de reacción se purgó con gas hidrógeno tres veces, se presurizó hasta 344,74 kPa (50 psi) y se agitó a 50 °C durante 3 horas, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto WX321-8 se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 3,87 (ddd, J=2,6, 5,2, 12,2 Hz, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 1 H), 3,82 - 3,66 (m, 4H), 3,55 (ddd, J=1,2, 7,1, 12,3 Hz, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 1 H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 1,69 (s a, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H).
Etapa 6: Síntesis de compuesto WX321
La síntesis del compuesto WX321 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,19 (s, 1 H), 8,73 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,51 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=5,0, 12,2 Hz, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 4H), 3,43 (dd, J=6,8, 12,3 Hz, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,43 (c, J=7,1 Hz, 2H).
Realización 81: WX322
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX322-2
WX322-1 (0,2 g, 868,42 gmol) se disolvió en DCM (5 ml), seguido de la adición de TEA (131,81 mg, 1,30 mmol, 181,31 gl). Se añadió lentamente gota a gota cloruro de acetilo (74,99 mg, 955,26 gmol, 68,17 gl) a 0 °C. La reacción se realizó a 0 °C mientras se agitaba durante 1,5 horas. Se añadió DCM (30 ml) al sistema de reacción y la mezcla se lavó con agua (20 ml * 2). La fase de DCM se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar WX322-2.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 4,84 (s a, 1H), 4,41 (a dd, J=2,1, 13,1 Hz, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1 H), 3,69 - 3,38 (m, 3H), 3,35 - 3,17 (m, 3H), 3,04 - 2,90 (m, 1 H), 2,76 (s a, 1 H), 2,47 (dd, J=10,6, 13,2 Hz, 1 H), 2,10 (s, 3H), 1,74 - 1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 1 H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX322-3
WX322-2 (0,2 g, 734,37 gmol) se disolvió en HCl/EtOAc (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas y se concentró a presión reducida para dar WX322-3. 1H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 = 8,08 (a d, J=19,2 Hz, 3H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 3,81 (dd, J=2,6, 11,5 Hz, 1H), 3,75 - 3,61 (m, 1H), 3,44 (a dd, J=2,3, 11,8 Hz, 2H), 3,18 - 2,99 (m, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 3H), 2,00 (d, J=4,2 Hz, 3H), 1,70 (a dd, J=8,3, 14,7 Hz, 2H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX322
La síntesis del compuesto WX322 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,21 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 8,78 (a d, J=18,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=3,6, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 4,23 - 4,09 (m, 1 H), 3,83 (dd, J=2,5, 11,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,60 (m, 1H), 3,38 - 3,27 (m, 3H), 3,13 (s a, 1 H), 2,89 - 2,82 (m, 1 H), 2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,43 - 2,43 (m, 1 H), 2,44 - 2,31 (m, 1 H), 1,99 (d, J=4,2 Hz, 3H), 1,74 - 1,58 (m, 2H).
Realización 82: WX323
Ruta sintética
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX323-1
WX322-1 (0,2 g, 868,42 pmol) se disolvió en DCM (5 ml), seguido de la adición de TEA (131,81 mg, 1,30 mmol, 181,31 pl). Se añadió lentamente gota a gota cloroformiato de metilo (90,27 mg, 955,26 pmol, 73,99 pl) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 horas. Se añadió DCM (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se lavó con agua (20 ml * 2). La fase de DCM se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar WX323-1.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 4,86 (s a, 1H), 3,88 (a d, J=97 Hz, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s a, 2H), 3,30 (a d, J=66 Hz, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 2,97 (s a, 1H), 2,67 (s a, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX323-2
La síntesis del compuesto WX323-2 se remitió a la etapa 2 de la síntesis de WX22-2 en la realización 81.
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX323
La síntesis del compuesto WX323 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,21 (s, 1 H), 8,75 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1.8, 3,5 Hz, 1H), 6,54 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,68 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,37 (a dd, J=2,9, 11,9 Hz, 5H), 2,90 (s a, 1H), 1,72 - 1,58 (m, 2H).
Realización 83: WX313 y 315
Figure imgf000080_0002
Etapa 1: Síntesis de compuesto
Figure imgf000080_0003
La síntesis del compuesto WX313 y WX315 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24.
Compuesto WX313: 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 8,77 (a d, J=5,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1 H), 7,77 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1 H), 7,00 (d, J=1,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,99 - 1,92 (m, 1 H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,69 (c, J=7,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 1 H); Compuesto WX315: 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,17 (s a, 1H), 8,78 (a t, J=5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1 H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,00 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,61 -3,54 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,69 (c, J=7,1 Hz, 2H), 1,46 - 1,37 (m, 1H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: OJ (250 mm * 50 mm, 10 pm); fase móvil: NH3-H2Ü MeOH al 0,1 %; caudal: 200 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
Tiempo de retención de compuesto 315: 4,825 min (pico 2); tiempo de retención de compuesto 313: 4,495 min (pico 1).
Realización 84: WX318
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX318-3
WX318-1 (1 g, 8,76 mmol) y WX318-2 (4,69 g, 13,47 mmol) se añadieron a un tubo de reacción de microondas de 20 ml secado previamente, seguido de la adición de clorobenceno (10 ml). La mezcla se agitó a 180 °C durante 6 horas en microondas y después se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna automática para dar WX318-3. 1H RMN (400MHz, CLOr OfORMO-q) 5 = 4,87 (s, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 2H), 4,11 (c, J=7,1 Hz, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 6H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX318-4
WX318-3 (2,5 g, 13,57 mmol) se disolvió en EtOAc (10 ml), seguido de la adición de Pd/C (0,3 g, 5 % de pureza). La mezcla de reacción se purgó con gas hidrógeno tres veces, se presurizó hasta 275,79 kPa (40 psi) y se agitó a 25 °C durante 16 horas, seguido de filtración a través de diatomita. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna automática para dar WX318-4. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-Q) 5 = 4,15 (c, J=7,2 Hz, 2H), 4,02 - 3,92 (m, 1H), 3,88 - 3,77 (m, 1 H), 3,58 (d, J=4,3, 7,4, 12,1 Hz, 1 H), 2,57 - 2,29 (m, 2H), 1,87 - 1,50 (m, 8H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX318-5
Compuesto WX318-4 (700 mg, 3,76 mmol, 1 equiv.) y THF (8 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco. La mezcla se purgó con gas nitrógeno tres veces y se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de LiAlH4 (213,97 mg, 5,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. Agua (0,21 ml), solución de hidróxido de sodio acuoso al 10 % (0,63 ml) y agua (0,21 ml) se añadieron lentamente a la mezcla de reacción secuencialmente para interrumpir la reacción, seguido de la adición de 10 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se filtró a través de un embudo de cinco orificios relleno de diatomita. El filtrado se concentró a presión reducida para dar WX318-5.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-Q) 5 = 3,95 - 3,84 (m, 1 H), 3,82 - 3,67 (m, 3H), 3,62 - 3,49 (m, 1 H), 2,92 (s a, 1H), 1,84 - 1,48 (m, 10H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX318-6
Compuesto WX318-5 (480 mg, 3,33 mmol) y DCM (8 ml) se añadieron a un matraz seco. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de MsCl (457,53 mg, 3,99 mmol, 309,14 pl) y Et3N (673,61 mg, 6,66 mmol, 926,57 pl). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora. Se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 10 ml de diclorometano a la mezcla de reacción, seguido de separación. La fase orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar WX318-6.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-Q) 5 = 4,44 - 4,35 (m, 1 H), 4,34 - 4,26 (m, 1 H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,67 - 3,50 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,86 - 1,49 (m, 10H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto WX318-7
Compuesto WX318-6 (866 mg, 3,90 mmol) y DMF (8 ml) se añadieron a un vial seco y se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de NaN3 (379,88 mg, 5,84 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 16 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 ml * 3) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar WX318-7. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-O) 5 = 3,93 - 3,82 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,76 - 1,49 (m, 10H).
Etapa 6: Síntesis de compuesto WX318-8
Compuesto WX318-7 (150 mg, 886,40 pmol), THF (2 ml) y H2O (0,4 ml) se añadieron secuencialmente a un vial. El sistema se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de PPh3 (348,74 mg, 1,33 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida para dar un producto en bruto sólido blanco de WX318-8, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 7: Síntesis de compuesto WX318
La síntesis del compuesto WX318 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24. 1HNMR (400MHz, DMSO-ofe) 5 = 11,22 (s, 1 H), 8,71 (a t, J=5,5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=1,5, 8,3 Hz, 1 H), 7,64 - 7,59 (m, 1 H), 7,15 (dd, J=1,7, 3,6 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 3,53 - 3,40 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 1 H), 1,67 - 1,54 (m, 6H), 1,52 - 1,34 (m, 3H).
Realización 85: WX326
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX319 y WX320
La síntesis del compuesto WX319 y WX320 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de WX189 en la realización 24.
Compuesto WX320: 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) ó = 11,21 (s a, 1H), 8,81 - 8,70 (m, 1 H), 8,09 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,60 (dd, J=1,6, 3,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,53 (t, J=3,3 Hz, 1 H), 3,74 - 3,36 (m, 7H), 3,29 (s a, 1H), 3,16 (s, 1H), 1,55 (a d, J=7,0 Hz, 2H);
Compuesto WX319: 1H RMN (400MHz, ACETONITRILO-a3) 5 = 9,00 (s a, 1 H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=1,8, 3,1 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,14 (dd, J=1,8, 3,7 Hz, 1 H), 6,47 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,73 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,44 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,24 (dd, J=9,9, 11,2 Hz, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 1 H), 1,61 (s, 1H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: OJ (250 mm * 50 mm, 10 pm); fase móvil: NH3-H2O MeOH al 0,1 %; caudal: 200 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
Tiempo de retención de compuesto 319: 3,874 min (pico 2); tiempo de retención de compuesto 320: 3,475 min (pico 1).
Realización 87: WX328
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX325 y WX329
BB-6 (500 mg, 1,63 mmol), WX319-1 (278,37 mg, 2,12 mmol), HBTU (928,62 mg, 2,45 mmol) y TEA (495,55 mg, 4,90 mmol, 681,64 pl) se disolvieron en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 12 horas, se concentró a presión reducida y se aisló por cromatografía en columna. El producto en bruto se concentró a presión reducida y se aisló por CFS para dar WX325 y WX329.
Compuesto WX329: 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,11 (s a, 1H), 8,73 (a t, J=5,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,98 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 3,71 - 3,48 (m, 5H), 3,45 - 3,31 (m, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 1H), 3,14 (dd, J=9,9, 11,2 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,53 (c, J =7,0 Hz, 2H);
Compuesto WX325: 1H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 = 11,13 (s a, 1H), 8,73 (a t, J=5,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,71 - 3,48 (m, 5H), 3,45 - 3,31 (m, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 1H), 3,14 (dd, J=9,9, 11,2 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,53 (c, J=7,0 Hz, 2H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: OJ-3 150 x 4,6 mm; fase móvil: A: dióxido de carbono, B: MeOH (NH3-H2O al 0,1 %); gradiente: % de B = 33 %; caudal: 60 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
Tiempo de retención de compuesto 325: 4,919 min (pico 2); tiempo de retención de compuesto 329: 4,563 min (pico 1).
Realización 89: WX339 y 350
Figure imgf000084_0001
Ruta sintética
6
HH Ü O, O
- NH o /•— NH o
■i-.'.
o o
BB4 Ó Ú o G J M * J W
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX339 y WX350
BB-6 (0,16 g, 522,37 gmol, 1 equiv.) y WX339-1 (102,98 mg, 574,61 gmol) se disolvieron en DMF (1 ml), seguido de la adición de HATU (297,93 mg, 783,56 gmol) y DIEA (202,54 mg, 1,57 mmol, 272,96 gl). La reacción se realizó a 30 °C mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml), seguido de filtración. La torta de filtro se disolvió en acetato de etilo (20 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar una mezcla racémica, que se aisló por CFS para dar WX339 y WX350.
Compuesto WX350: 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,15 (s, 1H), 8,88 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=1,3, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,90 - 6,75 (m, 4H), 4,32 (dd, J=2,1, 11,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,91 (dd, J=7,5, 11,2 Hz, 1H), 3,56 - 3,40 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1,89 - 1,81 (m, 2H);
Compuesto WX339: 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 11,13 (s, 1H), 8,86 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=1,3, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,90 - 6,75 (m, 4H), 4,32 (dd, J=2,1, 11,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,91 (dd, J=7,5, 11,2 Hz, 1H), 3,56 - 3,40 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1,89 - 1,81 (m, 2H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: AS (250 mm * 30 mm, 5 gm); fase móvil: A: dióxido de carbono, B: metanol; gradiente: % de B = 45 %; caudal: 80 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
Tiempo de retención de compuesto 339: 4,078 min (pico 2); tiempo de retención de compuesto 350: 3,952 min (pico 1).
Realización 90: WX352 y 353
Figure imgf000084_0002
Ruta sintética
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX353-3
WX353-1 (20 g, 98,03 mmol) se disolvió en diclorometano (200 ml) y se añadieron trietilamina (14,88 g, 147,04 mmol, 20,47 ml) y DMAP (1,20 g, 9,80 mmol), seguido de adición gota a gota de cloruro de bencenosulfonilo (19,05 g, 107,83 mmol, 13,80 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 5 horas, seguido de la adición de DCM (100 ml). La mezcla se lavó con HCl 2 M (30 ml * 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente para dar WX353-2.1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 8,08 - 8,02 (m, 3H), 7,83 -7,76 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX353-4
WX353-2 (10 g, 29,05 mmol) se disolvió en DMF (80 ml), seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (1,68 g, 1,45 mmol) y WX353-3 (11,98 g, 37,77 mmol, 10,99 ml). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces. La reacción se realizó a 100 °C mientras se agitaba durante 24 horas. EA (100 ml) y una solución de 10 g de fluoruro de cesio en 50 ml de H2O se añadieron a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 6 horas, seguido de filtración. El filtrado se lavó con agua (50 ml * 3). La fase de EA se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX353-4. 1H RMN (400MHz, DMSO-afe) 5 = 8,04 - 7,94 (m, 3H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,37 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=11,0, 17,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,21 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX353-5
WX353-4 (7,6 g, 26,09 mmol) se disolvió en MeOH (80 ml), seguido de la adición de CHsONa (2,82 g, 52,18 mmol). La reacción se realizó a 50 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX353-5. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-a) 5 = 9,02 (s a, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 2H), 6,57 (dd, J=10,9, 17,5 Hz, 1H), 5,48 (dd, J=1,1, 17,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J=1,2, 10,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX353-7
Se añadió gota a gota f-BuOK (1 M, 28,58 ml) a una solución de WX353-5 (3,6 g, 23,82 mmol) en THF (36 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 30 °C y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de una solución de WX353-6 (7,99 g, 28,58 mmol) en THF (36 ml). La mezcla de reacción entonces se calentó lentamente hasta 30 °C y se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió EA (100 ml) al producto en bruto y la mezcla se lavó con NH4Cl saturado (50 ml) y agua (50 ml * 2). La fase de EA se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX353-7. 1HNMR (400MHz, CLOROFORMO-a) 5 = 8,45 (s, 1H), 8,41 - 8,38 (m, 2H), 7,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=10,9, 17,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,27 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto WX353-8
WX353-7 (3 g, 7,61 mmol) se disolvió en EtOAc (60 ml) y MeOH (60 ml), seguido de la adición de Ni Raney (1,5 g). La mezcla de reacción se purgó con gas hidrógeno tres veces, se presurizó hasta 206,84 kPa (30 psi) y se agitó a 30 °C durante 6 horas, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar WX353-8.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,28 (s a, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (c, J=7,6 Hz, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 1H), 1,22 (t, J=7,5 Hz, 2H).
Etapa 6: Síntesis de compuesto WX353-9
WX353-8 (1 g, 2,73 mmol) se añadió a DMSO (10 ml), seguido de la adición de f-BuOK (459,39 mg, 4,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 0,5 hora, seguido de la adición de EA (100 ml). La mezcla se lavó con NH4Cl saturado (30 ml * 2) y agua (30 ml). La fase de EA se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar WX353-9. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 9,36 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,52 (c, J=7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Etapa 7: Síntesis de compuesto WX353-10
WX353-8 (0,35 g, 1,05 mmol) se disolvió en THF (9 ml), seguido de la adición de una solución de LiOHH 2O (43,93 mg, 1,05 mmol) en H2O (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 12 horas, seguido de la adición de EA (100 ml). La mezcla se lavó con agua (50 ml * 2). La fase de EA se descartó. Se añadió EA (100 ml) a la capa acuosa y se añadió lentamente HCl 2 M mientras se agitaba para ajustar el pH de la fase acuosa hasta 3-4, seguido. La mezcla se repartió, la fase de EA se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar WX353-9.1H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 = 13,70 (s a, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=1,4, 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J=7,7 Hz, 2H), 1,13 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Etapa 8: Síntesis de compuesto WX353 y WX352
La síntesis del compuesto WX352 y WX353 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de compuesto WX339 y WX350 en la realización 89.
Compuesto WX352: 1HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 = 11,18 (s, 1H), 8,79 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 2H), 3,62 (dd, J=2,1, 11,1 Hz, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,45 (dd, J=2,6, 11,0 Hz, 1H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 3,16 (dd, J=10,0, 11,4 Hz, 1H), 2,44 (d, J=7,5 Hz, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,12 (t, J=7,5 Hz, 3H);
Compuesto WX353: 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 11,18 (s, 1H), 8,79 (t, J=5,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,3, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,44 (dd, J=2,4, 11,0 Hz, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,44 (d, J=7,7 Hz, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 2H), 1,12 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: OJ-H 250 mm * 30 mm d.i. 5 gm; fase móvil: A: dióxido de carbono, B: metanol; gradiente: % de B = 30 %; caudal: 70 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C.
Tiempo de retención de compuesto 352: 0,86 min (pico 1); tiempo de retención de compuesto 353: 0,98 min (pico 2).
Realización 91: WX355 y 356
Figure imgf000086_0001
Ruta sintética
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX356-2
Se añadieron NaH (1,66 g, 41,62 mmol, 60 % de pureza) y DMF (50 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml secado previamente y después se sometió a vacío y se cargó con nitrógeno tres veces. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, después se añadió gota a gota una solución de WX356-1 (5 g, 37,83 mmol) en DMF (5 ml) mientras se mantenía la temperatura a 0-5 °C. La solución se agitó durante 30 minutos y se convirtió en una suspensión blanca. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, una solución de bromopropeno (4,12 g, 34,05 mmol) en DMF (5 ml) se añadió lentamente gota a gota mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5 °C y la solución se volvió un líquido amarillo. Después de completarse la adición, la solución se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 12 horas, y el color de la solución se volvió amarillo. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de H2O para interrumpir la reacción, seguido de la adición de 50 ml de EtOAc. La mezcla se repartió, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 20 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar WX356-2.
Etapa 2: Síntesis de compuesto WX356-3
El material de partida WX356-2 (4,5 g, 26,13 mmol) y THF (60 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca de 250 ml secado previamente, seguido de adición lenta gota a gota de LiBH4 (1,14 g, 52,26 mmol). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de H2O para interrumpir la reacción, seguido de la adición de 50 ml de EtOAc. La mezcla se repartió, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 20 ml de salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. La fase orgánica se concentró mediante una bomba de agua para dar WX356-3.
Etapa 3: Síntesis de compuesto WX356-4
WX356-3 (3 g, 23,04 mmol) y MeCN (200 ml) se añadieron a un matraz de 250 ml secado previamente, seguido de la adición de NaHcOa (5,81 g, 69,13 mmol, 2,69 ml) y I2 (17,55 g, 69,13 mmol, 13,93 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua para interrumpir la reacción, seguido de la adición de 200 ml de EtOAc. La mezcla se repartió, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 ml de salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración. La fase orgánica se concentró mediante una bomba de agua para dar WX356-4.
Etapa 4: Síntesis de compuesto WX356-5
WX356-4 (500 mg, 1,95 mmol) y DMSO (5 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco, seguido de la adición de KCN (508,56 mg, 7,81 mmol, 334,58 gl) y Nal (585,34 mg, 3,91 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces y se agitó a 100 °C durante 2 horas, seguido de la adición de 20 ml de (agua: acetato de etilo = 1:1). El valor de pH del sistema se ajustó a más de 12 con solución de NaOH 4 M, seguido de extracción con acetato de etilo (5 ml * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (5 ml * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar WX356-5.1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,71 - 3,52 (m, 4H), 2,52 (dt, J=0,9, 5,1 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Etapa 5: Síntesis de compuesto WX356-6
WX356-5 (300 mg, 1,93 mmol) y THF (1 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca seco, seguido de la adición de BH3 THF (1 M, 3,87 ml). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces, se agitó a 70 °C durante 5 horas, seguido de la adición de 10 ml de agua. El valor de pH del sistema se ajustó hasta 2 con ácido clorhídrico 2 M y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (5 ml * 2). La mezcla se repartió, la fase acuosa se concentró a presión reducida con una bomba de aceite para dar WX356-6.1H RMN (400MHz, MeTa NOL-o4) 5 = 3,61 - 3,55 (m, 5 H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
Etapa 6: Síntesis de compuesto WX356 y WX355
BB-6 (521,74 mg, 1,70 mmol) y DMF (2 ml) se añadieron a un matraz de una sola boca, seguido de la adición de HATU (971,53 mg, 2,56 mmol) y DIPEA (550,37 mg, 4,26 mmol, 741,74 gl) y finalmente se añadió WX356-6 (400 mg, 2,04 mmol, HCl). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno tres veces, después se agitó a 28 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de aguja de fase orgánica para dar un producto en bruto. El producto en bruto se aisló por cromatografía en columna para dar un producto racémico, que se aisló adicionalmente por CFS para dar WX355 y WX356.
Compuesto WX355: 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,17 (s, 1H), 8,79 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1 H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,40 (dd, J=1,1, 1,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 5H), 3,31 - 3,21 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,65 - 1,52 (m, 2H), 1,21 (s, 3H); Compuesto WX356: 1H RMN (400MHz, DMSO-de) (Pico 2) 5 = 11,17 (s a, 1H), 8,79 (a t, J=5,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,01 (d, J=1,3 Hz, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 5H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,58 (a d, J=5,3 Hz, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).
Condiciones de resolución quiral: columna quiral: AD (250 mm * 30 mm, 5 gm); fase móvil: A: agua (bicarbonato de amonio 10 mM), B: isopropanol; gradiente: B de 0,4 % a 0,4 % en 20 min; caudal: 75 ml/min; temperatura de la columna: 35 °C.
Tiempo de retención de compuesto 355: 2,5 min (pico 1); tiempo de retención de compuesto 356: 2,7 min (pico 2).
Realización 92: WX338
Figure imgf000088_0001
Etapa 1: Síntesis de compuesto WX338
La síntesis del compuesto WX338 se remitió a la etapa 1 de la síntesis de compuesto WX339 y WX350 en la realización 89. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 = 11,17 (s, 1H), 8,76 (t, J=5,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,74 - 3,35 (m, 7H), 3,16 (dd, J=10,1, 11,2 Hz, 1H), 2,80 (td, J=6,9, 13,7 Hz, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Ensayo del VHB in vitro en ensayo de qPCR cuantitativo
1 Propósito experimental:
El contenido de ADN del VHB en células HepG2.2.15 se determinó por ensayo de qPCR cuantitativo instantáneo (qPCR instantánea), y el efecto inhibidor del compuesto sobre el VHB se evaluó mediante el valor de CE50 del compuesto.
2 Materiales experimentales:
2.1 Línea celular: Células HepG2.2.15
Medio de cultivo de células HepG2.2.15 (DMEM/F12, Invitrogen-11330057; suero al 10 %, Invitrogen-10099141; 100 unidades/ml de penicilina y 10 gg/ml de estreptomicina, Invitrogen-15140122; aminoácidos no esenciales al 1 %, Invitrogen-11140076; L-glutamina 2 mM, Invitrogen-25030081; 300 gg/ml de geneticina, Invitrogen-10131027)
2.2 Reactivos:
Tripsina (Invitrogen-25300062)
DPBS (Hyclone-SH30028.01 B)
DMSO (Sigma-D2650-100M1)
Kit de purificación de ADN de alto rendimiento (QlAamp 96 DNA Blood Kit, Qiagen-51162)
Reactivo de sonda universal de inicio rápido cuantitativo (FastStart Universal Probe Master, Roche-04914058001)
2.3 Consumibles y equipo:
Placa de cultivo celular de 96 pocillos (Corning-3599)
Estufa de incubación de CO2 (HERA-CELL-240)
Membrana de sellado óptico (ABI-4311971)
Placa de 96 pocillos de PCR cuantitativa (Applied Biosystems-4306737)
Sistema de PCR de fluorescencia cuantitativo (sistema de PCR instantáneo Applied Biosystems-7500)
3. Procedimientos y métodos experimentales:
3.1 Se sembraron células HepG2.2.15 (4 x 104 células/pocillo) en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 37 °C en CO2 al 5 %.
3.2 En el 2.° día, el compuesto se diluyó en 8 concentraciones con gradiente de 3 veces. Los compuestos con diferentes concentraciones se añadieron en los pocillos de cultivo en pocillos duplicados. La concentración final de DMSO en el medio de cultivo fue del 1 %. Se usó GLS4 1 pM como control de inhibición del 100 % y se usó DMSO al 1 % como control de inhibición del 0 %.
3.3 En el 5.° día, el medio de cultivo se remplazó con un medio reciente que contenía el compuesto.
3.4 En el 8.° día, el medio de cultivo en el pocillo de cultivo se recogió y el ADN se extrajo con un kit de purificación de ADN de alto rendimiento (Qiagen-51162), del que su procedimiento específico se remitió a la especificación del producto.
3.5 La preparación de la solución de reacción de PCR se mostró en la tabla 1:
T l 1: L r r i n l l i n r i n P R
Figure imgf000089_0001
Secuencia de cebador en dirección 5': GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
Secuencia de cebador en dirección 3': GACAAACGGGCAACATACCTT
Secuencia de la sonda: 5'+ FAM CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC TAMRA-3'
3.6 Se añadieron 15 pl de la mezcla de reacción a cada pocillo de una placa de PCR de 96 pocillos, seguido de la adición de 10 pl del ADN de muestra o patrones de ADN de VHB en cada pocillo.
3.7 Condiciones de reacción de PCR: calentamiento a 95 °C durante 10 minutos; después desnaturalización a 95 °C durante 15 segundos, extensión a 60 °C durante 1 minuto, un total de 40 ciclos.
3.8 Análisis de los datos:
3.8.1 Cálculo del porcentaje de inhibición: % de inh. = [1-(número de copias de ADN en la muestra - número de copias de ADN en GLS4 1 pM) / (número de copias de ADN en control de DMSO - número de copias de ADN en GLS4 1 pM)] x 100
3.8.2 Cálculo de CE50 : El valor de la concentración inhibidora del 50 % (CE50) del compuesto sobre el VHB se calculó mediante el programa informático GraphPad Prism.
4. Los resultados experimentales se mostraron en la tabla 2:
Tabla 2 Los resultados de ensayo de CE50 medidos en ensayo de Qpcr
Figure imgf000089_0002
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Estudio sobre la inhibición de la isoenzima de citocromo P450
El propósito experimental fue determinar el efecto inhibidor de compuestos de ensayo sobre la actividad de las isoenzimas de citocromo P450 microsómicas de hígado humano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4).
Procedimientos experimentales: El compuesto de ensayo (10 mM) se sometió a una dilución en gradiente para preparar una solución de trabajo (concentración final 100x). Las concentraciones de la solución de trabajo fueron: 5, 1,5, 0,5, 0,15, 0,05, 0,015, 0,005 mM. Las soluciones de trabajo de la mezcla de isoenzimas de P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2 C1 9 , CYP2D6 y CYP3A4), inhibidores positivos y el sustrato específico de las mismas (5 en 1) se prepararon simultáneamente. Se descongelaron en hielo microsomas de hígado humano congelados en un congelador a -80 °C. Después de que todos los microsomas de hígado humano se disolvieran, se diluyó con PB para preparar la solución de trabajo con una concentración específica (0,253 mg/ml). Se añadieron 20 pl de la mezcla de sustrato a la placa de reacción (se añadieron 20 pl de PB en el pocillos de blanco) mientras que se añadieron 158 pl de solución de trabajo de microsomas de hígado humano a la placa de reacción. La placa de reacción se puso en hielo para su uso. Se añadieron 2 pl de compuesto de ensayo con concentración variable (N = 1) y un inhibidor específico (N = 2) a los pocillos correspondientes. Al grupo sin inhibidor (compuesto de ensayo o inhibidor positivo) se le añadió el disolvente orgánico correspondiente como muestra de control (la muestra de control de compuesto de ensayo fue 1:1 de DMSO: MeOH; la muestra de control positivo fue 1:9 de DMSO: MeOH). Después de preincubación en un baño de agua a 37 °C durante 10 minutos, se añadieron 20 pl de solución de factor coenzimático (NADPH) a la placa de reacción y se incubó en un baño de agua a 37 °C durante 10 minutos. Se añadieron 400 pl de solución de acetonitrilo fría (el patrón interno fue 200 ng/ml de tolbutamida y labetalol) para terminar la reacción. La placa de reacción se puso en un agitador y se agitó durante 10 minutos. Después de centrifugación a 4000 rpm durante 20 minutos, se recogieron 200 pl del sobrenadante y se añadieron a 100 pl de agua para diluir la muestra. Finalmente, la placa se precintó, se hizo oscilar, se agitó uniformemente y se sometió a medición por CL/EM/EM. Los resultados experimentales se mostraron en la tabla 3:
Tabla 3. Efectos inhibidores de compuestos de ensayo sobre la actividad de la isoenzima de citocromo P450 microsómica de hígado humano
Figure imgf000091_0002
Estudio sobre la tasa de unión a proteína plasmática
El propósito experimental fue determinar la tasa de unión a proteína de los compuestos de ensayo en plasma humano y de ratones CD-1.
Procedimientos experimentales: Se cogieron 796 gl de plasma de blanco de ser humano y ratones CD-1, y se añadieron 4 gl de solución de trabajo de compuesto de ensayo (400 gM) o solución de trabajo de warfarina (400 gM) para conseguir una concentración final del compuesto de ensayo y la warfarina en muestras de plasma de 2 gM. Las muestras se mezclaron minuciosamente. La concentración final de DMSO en la fase orgánica fue de un 0,5 %. Se transfirieron 50 gl de la muestra de plasma con compuesto de ensayo y warfarina a placas de recepción de muestra (tres paralelos), y se añadió inmediatamente un volumen relativo de plasma de blanco correspondiente o tampón, garantizando que el volumen final de cada pocillo de muestra era de 100 gl, y la relación de volumen de plasma a tampón de diálisis fue de 1:1. Se añadieron 400 gl de solución de parada a estas muestras, que se usaron como muestra T0 para la determinación de la recuperación y la estabilidad. La muestra T0 se almacenó a 2-8 °C, esperando para el posterior procesamiento con otras muestras dializadas. Se añadieron 150 gl de muestra de plasma con compuesto de ensayo y warfarina al extremo de suministro de fármaco de cada pocillo de diálisis, y se añadieron 150 gl de tampón de diálisis de blanco al extremo de recepción del pocillo de diálisis. La placa de diálisis entonces se precintó con una membrana permeable a gases, se colocó en una estufa de incubación de CO2 al 5 % humidificada y se incubó a 37 °C mientras se agitaba a aproximadamente 100 rpm durante 4 horas. Después de completarse la diálisis, se pipetearon 50 gl de la muestra de tampón dializada y la muestra de plasma dializada en una nueva placa de recepción de muestra. Se añadió un volumen relativo de plasma de blanco correspondiente o tampón a la muestra, garantizando que el volumen final de cada pocillo de muestra fuera de 100 gl y la relación de volumen de plasma a tampón de diálisis fuera de 1:1. Todas las muestras se sometieron a precipitación proteínica, seguida de análisis por CL/EM/EM. La tasa de unión a proteína y la tasa de recuperación se calcularon por las fórmulas: % no unido (tasa de ausencia de unión) = 100 * FC / TC; % unido (tasa de unión) = 100 - % no unido; % recuperación (tasa de recuperación) = 100 * (FC TC) / T0. Los resultados experimentales se mostraron en la tabla 4:
Tabla 4. Tasas de unión a proteína de compuestos de ensa o en plasma humano de ratones CD-1
Figure imgf000092_0001
Estudio farmacocinético in vivo
Estudio farmacocinético de administración oral e intravenosa de WX325 en ratones Balb/c
WX325 se mezcló con una solución acuosa al 400/40 % de DMSO al 5 %/polietilenglicol al 55 %, seguido de agitación vorticial y sonicación para preparar una solución casi transparente de 1 mg/ml, que se filtró a través de membrana microporosa para su uso. Se seleccionaron ratones Balb/c hembra de 7-10 semanas de edad y la solución de compuesto candidato se administró por vía intravenosa a una dosis de 1 mg/kg. WX325 se mezcló con una solución acuosa al 10 % de solutol (hidroxiestearato de polietilenglicol-15), seguido de agitación vorticial y sonicación para preparar una solución casi transparente de 1 mg/ml, que se filtró a través de membrana microporosa para su uso. Se seleccionaron ratones Balb/c hembra de 7-10 semanas de edad y la solución de compuesto candidato se administró por vía oral a una dosis de 10 mg/kg.
Se recogió sangre completa en un determinado periodo de tiempo, que se trató para preparar el plasma. La concentración de fármaco se analizó por el método de CL-EM/EM, y los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el programa informático Phoenix WinNonlin (Pharsight, EE. UU.).
Estudio farmacocinético de administración oral e intravenosa de WX325 en ratas SD
WX325 se mezcló con una solución acuosa al 400/40 % de DMSO al 5 %/polietilenglicol al 55 %, seguido de agitación vorticial y sonicación para preparar una solución casi transparente de 1 mg/ml, que se filtró a través de membrana microporosa para su uso. Se seleccionaron ratas SD macho de 7-10 semanas de edad y la solución de compuesto candidato se administró por vía intravenosa a una dosis de 1 mg/kg.
WX325 se mezcló con una solución acuosa al 10 % de solutol, seguido de agitación vorticial y sonicación para preparar una solución casi transparente de 1 mg/ml, que se filtró a través de membrana microporosa para su uso. Se seleccionaron ratas SD macho de 7-10 semanas de edad y la solución de compuesto candidato se administró por vía oral a una dosis de 10 mg/kg.
Se recogió sangre completa en un determinado periodo de tiempo, que se trató para preparar el plasma. La concentración de fármaco se analizó por el método de CL-EM/EM, y los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el programa informático Phoenix WinNonlin (Pharsight, EE. UU.).
Estudio farmacocinético de administración oral e intravenosa de WX325 en perros bíguel
WX325 se mezcló con una solución acuosa al 400/40 % de DMSO al 5 %/polietilenglicol al 55 %, seguido de agitación vorticial y sonicación para preparar una solución casi transparente de 1 mg/ml, que se filtró a través de membrana microporosa para su uso. Se seleccionó un perro bíguel macho de aproximadamente 10 kg y la solución de compuesto candidato se administró por vía intravenosa a una dosis de 1 mg/kg.
WX325 se mezcló con una solución acuosa al 10 % de solutol, seguido de agitación vorticial y sonicación para preparar una suspensión uniforme de 2 mg/ml, que se filtró a través de membrana microporosa para su uso. Se seleccionó un perro bíguel macho de aproximadamente 10 kg y la solución de compuesto candidato se administró por vía oral a una dosis de 10 mg/kg.
Se recogió sangre completa en un determinado periodo de tiempo, que se trató para preparar el plasma. La concentración de fármaco se analizó por el método de CL-EM/EM, y los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el programa informático Phoenix WinNonlin (Pharsight, EE. UU.).
Los resultados experimentales se mostraron en la tabla 5:
Tabla 5. Resultados farmacocinéticos de compuesto de ensa o
Figure imgf000093_0001
Conclusión experimental: El compuesto de la invención tiene una buena propiedad farmacocinética en un solo parámetro o un parámetro parcial en cánidos.
Estudio farmacodinámico in vivo
Modelo de VAA/VHB
El propósito experimental fue determinar el efecto anti-VHB de los compuestos sobre ratones por modelo de ratón de VAA/VHB.
Procedimientos experimentales: El día de la primera administración se denominó día 0, un día antes de la administración era el día -1, un día después de la administración era el día 1, y así sucesivamente. En el 28.° día antes de la administración, a todos los animales se les inyectó 1 * 1011 v.g. de virus rVAA8-1.3 VHB mediante la vena de la cola, y a cada animal se le inyectaron 200 pl. En el 14.° día y 7.° día antes de la administración, se extrajo sangre de todos los ratones a los que se les había inyectado virus rVAA8-1.3 VHB de la vena submandibular para la recogida del suero. Las muestras de sangre recogidas se pusieron a 37 °C durante aproximadamente 30 minutos, seguido de centrifugación a 13200 g a 4 °C durante 3 minutos, y se cogió el sobrenadante. El suero se usó para detectar el contenido de ADN de VHB, HBeAg y HBsAg. Los ratones con una bajo nivel de ADN de VHB, HBeAg y HBsAg y poco peso se eliminarían del experimento. Se seleccionaron 25 ratones y se distribuyeron equitativamente en cada grupo, y se garantizó que no había diferencia estadística en el nivel de a Dn de VHB, HBsAg, HBeAg y el peso corporal de los ratones en cada grupo de tratamiento con compuesto en el 21.er día después de la inyección del virus (P>0,05). El compuesto de ensayo WX325 se mezcló con una solución acuosa al 10 % de solutol, seguido de agitación vorticial y sonicación para preparar una suspensión uniforme, que se filtró a través de membrana microporosa para su uso. Se usó tenofovir como compuesto positivo y se disolvió en solución salina fisiológica, se sonicó y se agitó hasta disolverse, se formuló en aguas madre de 0,1 mg/ml, y después se diluyó hasta 0,01 mg/ml con solución salina fisiológica, y se almacenó a 4 °C antes de su uso. El compuesto de ensayo WX325 se administró dos veces al día (BID) a un intervalo de 8 horas por sonda oral (PO). El compuesto de referencia tenofovir se administró por sonda oral dos veces al día. Ambos fármacos se administraron durante 28 días, en que se tomaron muestras de sangre en el 3.er, 7.°, 10.° y 28.° día después de la administración, y el nivel de ADN del VHB en plasma se midió por qPCR. En el 28.° día, los ratones se sacrificaron por inhalación de CO2 y se recogieron los hígados. El nivel de ADN del VHB en los hígados de los ratones se determinó por qPCR. Los resultados experimentales se mostraron en la figura 1 y la figura 2.
Conclusión experimental: Los compuestos de la invención presentan buena eficacia in vivo y un efecto dependiente de la dosis.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000095_0001
Li es un enlace sencillo o -alquilo C1-6-;
R1 es H, Cl, F, Br, I o alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo parcialmente insaturado de 4-8 miembros, fenilo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquil de 4-8 miembros-O- y heteroaril de 5-10 miembros-O-, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R3 es H o alquilo C1-3;
cada uno de R es independientemente H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo, fenil-O-C(=O)- y heteroarilo de 5-6 miembros, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
cada uno de R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, F, Br, I, NH2 , CH3 , CN y N(CH3)2; cada uno de los "hetero" en el heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo parcialmente insaturado de 4-8 miembros se selecciona independientemente del grupo que consiste en -S-, -O-, -NH-, N, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -NH-C(=O)- y -NH-C(=O)-O-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o el grupo heteroatómico es independientemente 1, 2, 3 o 4.
2. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del el grupo que consiste en
alquilo C1-3, alquil C1-6-O-C(=O)-, alquil C1-6-C(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, alquil C1-3-S(=O)-, alquilamino C1-3, fenilo, fenil-O-C(=O)- y piridilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R'.
3. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH o CN, o se selecciona del grupo que consiste en CH3 ,
Figure imgf000095_0002
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R'.
4. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, I, NH2 , OH, CH3 , CN,
y
Figure imgf000096_0001
5. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, I, Me, Et,
y
6. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C1-3, tetrahidrofuranoílo, tiazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, piridilo, bencimidazolilo, tienilo, pirazolilo, benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, metilo, alquiltio C1-3, alquil C1-3-S(=O)2-, ciclopentilo, fenilo, azetidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2(1 H)-oxo-piridinilo, ciclohexilo, ciclopropilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidinilo, pirimidinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2-oxo-oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, ciclopentil-O-, piridil-O-, oxepanilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-dioxepanilo, morfolinilo y 2,3-dihidrobenzo[¿>][1,4]dioxinilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
7. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3,
Figure imgf000096_0002
de los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R.
8. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000097_0001
. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una ualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que L1 es un enlace sencillo, CH2 ,
10. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es H, CH3 o -CH2CH3.
11. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el resto
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
12. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5 o 9-10, que se selecciona del grupo que consiste en:
en el que,
m es 1,2 o 3;
n es 1 o 2;
r es 0 o 1;
T1 es N o CH;
R es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4;
L1 es como se define en la reivindicación 1 o 9;
R1 es como se define en la reivindicación 1 o 5;
R3 es como se define en la reivindicación 1 o 10.
13. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000100_0001
en el que,
R es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4;
L1 es como se define en la reivindicación 1 o 9;
R1 es como se define en la reivindicación 1 o 5;
R3 es como se define en la reivindicación 1 o 10;
n es como se define en la reivindicación 12.
14. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
15. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000106_0001
16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 como ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el VHB.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el VHB.
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