BR112019017844B1 - Composto derivado de azetidina, composição farmacêutica que o compreende e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

Revelados no presente pedido são um composto representado pela fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero do mesmo, um estereoisômero do mesmo, ou um isômero geométrico do mesmo, e usos do mesmo no preparo de fármacos para tratamento ou prevenção de mieloma múltiplo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica os benefícios e propriedades dos pedidos de patente de invenção chinesa Nos 201710112350.0 e 201710805883.7 depositados com a Administração de Propriedade Intelectual Nacional da China em 28 de fevereiro de 2017 e 8 de setembro de 2017, respectivamente, que são aqui incorporados por referência em suas totalidades.

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção refere-se a uma classe de compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratar mieloma múltiplo, e ao seu uso na preparação de um medicamento para tratar uma doença associada com mieloma múltiplo.

FUNDAMENTOS

[003] O mieloma múltiplo (MM) é uma doença proliferativa maligna das células plasmáticas que é caracterizada pela proliferação anormal de células plasmáticas clonais na medula óssea, a destruição da função hematopoiética, a estimulação óssea para levar à ocorrência de lesões ósseas osteolíticas, e a presença de imunoglobulina monoclonal ou fragmento do mesmo (proteína M) que é detectável no soro e/ou na urina. Suas manifestações clínicas são dor óssea, anemia, hipercalcemia, insuficiência renal, infecção, sangramento e assim por diante. O bortezomibe é um inibidor reversível do proteassoma que atinge o objetivo de tratar o mieloma múltiplo promovendo a apoptose das células do mieloma. No entanto, no processo de tratamento a longo prazo, alguns pacientes com mieloma múltiplo desenvolveram resistência ao bortezomibe. Portanto, ainda é necessário um fármaco novo e seguro para o tratamento do mieloma múltiplo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, fenila e heteroarila de 5 a 10 membros; n é selecionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, OH, NH2, CN, alquila C1-3, heteroalquila C1-3 e fenila, em que a alquila C1-3, heteroalquila C1-3 ou fenila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, halo, OH, NH2, CN, alquila C1-6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6-(CH2)1-3- e fenila-(CH2)1-3-, em que cada alquila C1-6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6-(CH2)1-3- ou fenila-(CH2)1-3- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 6 membros; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-6 e cicloalquila C3-6-(CH2)1-3-, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6-(CH2)1-3- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em H e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; cada R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, Me, NH2, NH(CH3) e N(CH3)2; em que o prefixo “hetero” na heteroalquila C1-3, heteroalquila C1-6 e heteroarila de 5 a 10 membros é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -S-, -NH- e N; e em qualquer um dos casos acima, o número de heteroátomo ou grupo contendo um heteroátomo é independentemente selecionado a partir de 1, 2 ou 3.

[005] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, e um carreador, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.

[006] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para a profilaxia ou tratamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo o composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo.

[007] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso do composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo na preparação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de mieloma múltiplo.

[008] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece o composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para o uso na profilaxia ou tratamento de mieloma múltiplo.

[009] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso do composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo na profilaxia ou tratamento de mieloma múltiplo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[010] A presente invenção fornece um composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, fenila e heteroarila de 5 a 10 membros; n é selecionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, OH, NH2, CN, alquila C1-3, heteroalquila C1-3 e fenila, em que a alquila C1-3, heteroalquila C1-3 ou fenila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, halo, OH, NH2, CN, alquila C1-6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6-(CH2)1-3- e fenila-(CH2)1-3-, em que a alquila C1-6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6-(CH2)1-3- ou fenila-(CH2)1-3- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 6 membros; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-6 e cicloalquila C3-6-(CH2)1-3-, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6-(CH2)1-3- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em H e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; cada R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, Me, NH2, NH(CH3) e N(CH3)2; em que o prefixo “hetero” na heteroalquila C1-3, heteroalquila C1-6 e heteroarila de 5 a 10 membros é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -S-, -NH- e N; em qualquer um dos casos acima, o número de heteroátomo ou grupo contendo um heteroátomo é independentemente selecionado a partir de 1, 2 ou 3.

[011] Em algumas modalidades da presente invenção, n é selecionado a partir de 0, 1 ou 2.

[012] Em algumas modalidades da presente invenção, o prefixo “hetero” na heteroalquila C1-3 e heteroalquila C1-6 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -S- e -NH-, e o prefixo “hetero” na heteroarila de 5 a 10 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em N, -O- e -S-. Em algumas modalidades da presente invenção, o prefixo “hetero” na heteroalquila C1-3 e heteroalquila C1-6 é -O-, e o prefixo “hetero” na heteroarila de 5 a 10 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em N e -S-.

[013] Em algumas modalidades da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, OH, NH2, CN, alquila C1-3, alcóxi C1-3 e fenila, em que a alquila C1-3, alcóxi C1-3 ou fenila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; preferivelmente, R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, OH, NH2, CN, alcóxi C1-3, fenila e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I; mais preferivelmente, R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, OH, NH2, CN, alcóxi C1-3, fenila e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 F; ainda mais preferivelmente, R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, CN, fenila e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 3 F; e o mais preferivelmente, R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, fenila e metila opcionalmente substituída com 3 F.

[014] Em algumas modalidades da presente invenção, R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, t t / / NH2, CN, Me, em que a Me,ou é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs.

[015] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, Me eCN, Me eé opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I; preferivelmente, R1 é independentemente selecionado a partir / do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, e Me opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I; ainda mais preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, e Me opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 F; e o mais preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, e Me opcionalmente substituída com 3 F.

[016] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, t / NH2, CN, Me, CF3, e e preferivelmente, cada Ri é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, e CF3.

[017] Em algumas modalidades da presente invenção, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila e heteroarila de 5 a 10 membros.

[018] Em algumas modalidades da presente invenção, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em ciclopropila, fenila, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, heteroarila de 7 membros, heteroarila de 8 membros, heteroarila de 9 membros e heteroarila de 10 membros; preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em ciclopropila, fenila, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e heteroarila de 9 membros; e mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em ciclopropila, fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,3,4-oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, pirazolila, imidazolila e 1H-indazolila.

[019] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em ciclopropila, fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila e piridazinila; e mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila e piridazinila.

[020] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,4-oxadiazolila, tiazolila, imidazolila e 1H-indazolila; preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridila e pirimidinila; e mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir de fenila.

[021] Em algumas modalidades da presente invenção, a unidade estruturaln no composto da Fórmula (I) é selecionada a partir do grupo consistindo em

[022] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, a ; e mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em

[023] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em

[024] Em algumas modalidades específicas da presente invenção, a

[025] Em algumas modalidades mais preferidas da presente invenção, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em ; ainda mais preferivelmente, a unidade Estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em e o mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em

[026] Em algumas modalidades mais preferidas da presente invenção, a unidade estrutural é selecionada a partir do grupo consistindo em

[027] Em algumas modalidades específicas da presente invenção, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em

[028] Em algumas modalidades específicas preferidas da presente invenção, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em ainda mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em

[029] Em algumas modalidades específicas preferidas da presente n 7 a Y invenção, a unidade estrutural é selecionada a partir do grupoé selecionada a partir do grupo consistindo em

[030] Em algumas modalidades da presente invenção, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, halo, OH, NH2, CN, alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6- CH2- e fenila-CH2-, em que cada alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3- , cicloalquila C3-6-CH2- ou fenila-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros; preferivelmente, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-, em que a alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- ou fenila- CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I e hidroxila; mais preferivelmente, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-6, alcóxi C1-3, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-; ainda mais preferivelmente, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-; e o mais preferivelmente, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo Sz em H, Me

[031] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, R3 é H, e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, OH, NH2, CN, alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-, em que cada alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- ou fenila-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; preferivelmente, o acima-mencionado R3 é H, e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila- CH2-, em que cada alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- ou fenila-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I e hidroxila; mais preferivelmente, o acima-mencionado R3 é H, e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-6, alcóxi C1-3, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-; mais preferivelmente, R3 é H, e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-; e o mais preferivelmente, R3 é H, e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, Me

[032] Em algumas modalidades da presente invenção, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et,em que Me, Et, é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rs.

[033] Em algumas modalidades da presente invenção, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, Me,

[034] Em algumas modalidades específicas da presente invenção, R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, Me, e R3 é H.

[035] Em algumas modalidades da presente invenção, R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros.

[036] Em algumas modalidades da presente invenção, a unidade estrutural

[037] Em algumas modalidades da presente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-6 e cicloalquila C3-6-CH2-, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C16 e cicloalquila C3-6-CH2-; mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-4 e cicloalquila C3-6-CH2-; ainda mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C3-4 e cicloalquila C3-4- CH2-; e o mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C4 e cicloalquila C4-CH2-.

[038] Em algumas modalidades da presente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em em que cadaé opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rs; preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em e mais preferivelmente, R4 é

[039] Em algumas modalidades da presente invenção, R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em H e alquila C1-3; preferivelmente, R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, Me e Et; mais preferivelmente, R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em H e Me; e o mais preferivelmente, R5 é H.

[040] Em algumas modalidades da presente invenção, cada R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, Me e NH2; preferivelmente, cada R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, OH e Me; e mais preferivelmente, cada R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F e OH.

[041] Deve ser entendido que as variáveis acima mencionadas n, R, R1, R2, R3, R4, R5 e anel A na presente invenção podem ser combinadas em qualquer maneira para formar uma pluralidade de modalidades; e as variáveis acima mencionadas R, R2, R3, R4, R5 e a unidade estrutural também podem ser combinadas em qualquer maneira para formar uma pluralidade de modalidades.

[042] Em algumas modalidades da presente invenção, o composto da Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo em ou um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima.

[043] A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (II), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que, anel A, n, Ri, R2 e R5são como definidos acima. n 7 A )

[044] Em algumas modalidades, a unidade estrutural é como definida acima.

[045] A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (III) ou um composto da Fórmula (IV), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que, n, R1, R2 e R5 são como definidos acima; e anel C é selecionado a partir do grupo consistindo em ciclopropila, heteroarila de 5 membros e heteroarila de 6 membros.

[046] A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (V) ou um composto da Fórmula (VI), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo,

[047] Em algumas modalidades da presente invenção, o anel C no composto da Fórmula (IV) ou no composto da Fórmula (VI) é selecionado a partir do grupo consistindo em ciclopropila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, i,3,4-oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, pirazolila e imidazolila; preferivelmente, o anel C é selecionado a partir do grupo consistindo em ciclopropila, piridila, pirimidinila, tiazolila e piridazinila; e mais preferivelmente, o anel C é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, tiazolila e piridazinila.

[048] Em algumas modalidades da presente invenção, a unidade n 7 c ) estruturalno composto da Fórmula (IV) ou no composto da Fórmula (VI) é selecionada a partir do grupo consistindo em preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo emmais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em; e o mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo consistindo em

[049] A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (Ia) ou um composto da Fórmula (I-b), um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que o anel A, n, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima. (Ri)^-> n 7 A )

[050] Em algumas modalidades, a unidade estrutural é como definida acima.

[051] A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (II- a) ou um composto da Fórmula (II-b), um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que anel A, n, R1, R2 e R5 são como definidos acima. n 7 A )

[052] Em algumas modalidades, a unidade estrutural '' é como definida acima.

[053] A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (III- a), Fórmula (III-b), Fórmula (IV-a) ou Fórmula (IV-b), um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que n, RI, R2, Rs e anel Csão como definidos acima. n 7 c )

[054] Em algumas modalidades, a unidade estrutural é como definida acima.

[055] A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (V-a), Fórmula (V-b), Fórmula (VI-a) ou Fórmula (VI-b), um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, em que n, Ri, R2 e anel Csão como definidos acima.

[056] Em algumas modalidades, a unidade estrutural como definida acima.

[057] A presente invenção também fornece um composto selecionado a partir das seguintes estruturas, um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo,

[058] Em algumas modalidades da presente invenção, o composto da Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo em ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[059] Em um outro aspecto, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção compreende ainda um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

[060] Em um outro aspecto, a presente invenção também fornece um método para o tratamento de mieloma múltiplo em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero em necessidade do mesmo, preferivelmente um ser humano, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo.

[061] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção também fornece o uso do composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo na preparação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de mieloma múltiplo.

[062] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção também fornece o uso do composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo na profilaxia ou tratamento de mieloma múltiplo.

[063] Em um outro aspecto, a presente invenção também fornece o composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, um tautômero, um estereoisômero ou um isômero geométrico do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para o uso na profilaxia ou tratamento de mieloma múltiplo.

[064] Em um outro aspecto, o composto da Fórmula (I) da presente invenção pode ser preparada por uma pessoa versada na técnica através dos seguintes esquemas gerais e utilizando um método padrão na técnica:

[065] O composto da presente invenção tem um bom efeito antitumoral no mieloma múltiplo e boa biodisponibilidade oral, e tem um potencial terapêutico para mieloma múltiplo resistente a bortezomibe. Definição

[066] A menos que estabelecido de outro modo, os seguintes termos e frases utilizados na presente invenção têm os seguintes significados. Um termo ou frase específico não deve ser considerado obscuro ou indefinido quando não estiver especialmente definido. Deve ser entendido de acordo com seu significado geral. Um nome comercial utilizado na presente invenção refere-se a um produto correspondente ou um ingrediente ativo do mesmo.

[067] O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se a um composto, material, composição e/ou forma de dosagem que é aplicável ao contato com tecidos humanos e animais sem uma excessiva toxicidade, irritação, reação alérgica ou outros problemas ou complicações no escopo de procedimentos médicos confiáveis, e é proporcional com uma razão benefício/risco aceitável.

[068] A linha tracejada nas unidades estruturais ou grupos na presente invenção refere-se a uma ligação covalente.

[069] Quando uma ligação covalente em algumas das unidades estruturais ou grupos na presente invenção (por exemplo, a linha tracejada em não está ligada a um átomo específico, significa que a ligação covalente pode estar ligada a qualquer átomo nas unidades estruturais ou grupos, desde que a teoria de ligação de valência não seja violada. Portanto, por exemplo, a unidade estrutural inclui

[070] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se ao sal do composto da presente invenção, que é preparado a partir do composto com substituintes específicos descobertos pela presente invenção e um ácido ou base relativamente não tóxico. Quando o composto da presente invenção contém um grupo funcional relativamente ácido, um sal de adição de base pode ser obtido contatando-se o composto com uma quantidade suficiente de uma base. O sal de adição de base farmaceuticamente aceitável inclui o sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amônio orgânico ou magnésio ou semelhantes. Quando o composto da presente invenção contém um grupo funcional relativamente alcalino, um sal de adição de ácido pode ser obtido contatando-se o composto com uma quantidade suficiente de um ácido. Exemplos do sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal de ácido inorgânico, em que o ácido inorgânico inclui tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato de hidrogênio, fosfato de di-hidrogênio, ácido sulfúrico, sulfato de hidrogênio, ácido hidriódico, ácido fosforoso, etc.; e um sal de ácido orgânico, em que o ácido orgânico inclui tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metilsulfônico e semelhantes; e também inclui um sal de um aminoácido (por exemplo, arginina), e um sal de um ácido orgânico, tal como ácido glucurônico e semelhantes (consulte Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1 - 19 (1977)). Alguns compostos específicos da presente invenção contêm grupos funcionais alcalinos e ácidos, de modo a poderem ser convertidos a quaisquer sais de adição de base ou sais de adição de ácido.

[071] Preferivelmente, a forma precursora de um composto é regenerada contatando-se um sal com uma base ou um ácido em uma maneira convencional e depois separando-se o composto precursor. As diferenças entre uma forma precursora de um composto e as várias formas de sal do mesmo estão em algumas propriedades físicas. Por exemplo, as solubilidades em um solvente polar são diferentes.

[072] O “sal farmaceuticamente aceitável”, como utilizado na presente invenção, pertence aos derivados do composto da presente invenção, em que o composto precursor é modificado ao ser salificado com um ácido ou base. Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem, mas não são limitados a: um sal de ácido inorgânico ou orgânico de uma base (tal como amina), um sal de metal alcalino ou orgânico de um ácido (tal como ácido carboxílico), e assim por diante. O sal farmaceuticamente aceitável inclui sais não tóxicos comuns ou sais de amônio quaternário do composto precursor, tal como um sal formado por um ácido inorgânico ou orgânico não tóxico. Os sais não tóxicos comuns incluem, mas não são limitados àqueles sais derivados de ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, em que os ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos são selecionados a partir de ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-isetiônico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, hidriodato, ácido hidroxinaftóico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido dodecanossulfônico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalacturônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido aminossulfônico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido tartárico e ácido p-tolueno sulfônico.

[073] O sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção pode ser sintetizado com um composto precursor contendo um grupo ácido ou alcalino por um método químico convencional. Geralmente, o método de preparação do sal compreende: reagir estes compostos nas formas de ácidos ou bases livres com uma quantidade estequiométrica de bases ou ácidos apropriados em água ou um solvente orgânico ou uma mistura de água-solvente orgânico. Em geral, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferíveis.

[074] Além de uma forma de sal, existe uma forma de pró-fármaco para o composto da presente invenção. O pró-fármaco do composto descrito na presente invenção é facilmente convertido ao composto da presente invenção através de mudanças químicas sob condições fisiológicas. Além disso, o pró- fármaco pode ser convertido no composto da presente invenção através de um método químico ou bioquímico em ambiente in vivo.

[075] Alguns compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas ou solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, a forma solvatada é similar à forma não solvatada, às quais estão incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[076] Alguns compostos da presente invenção podem conter átomos de carbono assimétricos (estereocentro) ou ligações duplas. Isômeros racêmicos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros únicos estão incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[077] A menos que de outro modo indicado, a configuração absoluta de um estereocentro é representada por ligações em “cunha” e tracejadas ); uma das configurações absolutas (por exemplo, uma de e de um estereocentro é representada pela linha ondulada ; e a configuração relativa de um estereocentro é representada por Quando o composto da presente invenção contém uma ligação dupla olefínica ou outro centro geometricamente assimétrico, a menos que seja especificado de outro modo, os isômeros geométricos E e Z estão incluídos. Similarmente, todas as formas tautoméricas estão incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[078] O composto da presente invenção pode existir na forma de um isômero geométrico ou estereoisomérico específico. A presente invenção considera todos destes compostos, incluindo tautômeros, isômeros cis- e trans, enantiômeros (-)- e (+)-, enantiômeros (R)- e (S)-, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, assim como misturas racêmicas e outras misturas, tal como misturas enriquecidas com enantiômero ou diastereoisômero, todas das quais estão incluídas dentro do escopo da presente invenção. Outros átomos de carbono assimétricos podem existir em substituintes tais como alquila. Todos destes isômeros e suas misturas estão incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[079] Isômeros (R)- e (S)- e isômeros (D)- e (L)- opticamente ativos podem ser preparados por síntese quiral ou reagentes quirais ou outras técnicas convencionais. Um enantiômero de um composto da presente invenção pode ser preparado por síntese assimétrica ou a ação de derivatização com auxiliares quirais, em que as misturas de diastereômero resultantes são isoladas, e os grupos auxiliares são clivados para fornecer o enantiômero puro desejado. Alternativamente, quando uma molécula contém um grupo funcional alcalino (tal como amino) ou um grupo funcional ácido (tal como carboxila), a molécula é reagida com um ácido ou base ativo óptico apropriado para formar um sal de diastereômero, o diastereômero é resolvido por métodos convencionais bem conhecidos na técnica, e assim enantiômeros puros podem ser obtidos. Além disso, a separação de enantiômeros e diastereômeros é usualmente realizada por cromatografia, que emprega uma fase estacionária quiral e, opcionalmente, é combinada com o método de derivatização química (por exemplo, um carbamato é gerado a partir de uma amina).

[080] O composto da presente invenção pode compreender uma proporção não natural de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem o composto. Por exemplo, o composto pode ser marcado por um isótopo radioativo, tal como trítio (3H), iodo-125(125I) ou C-14(14C). Todas as variantes compostas por isótopos do composto divulgado na presente invenção, se radioativos ou não, estão incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[081] O termo “composição farmacêutica” refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos ou sais dos mesmos de acordo com a presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um objetivo da composição farmacêutica é facilitar a administração do composto de acordo com a presente invenção a um organismo.

[082] O termo “carreador farmaceuticamente aceitável”, “excipientes farmaceuticamente aceitáveis” ou “adjuvante farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles carreadores, excipientes ou adjuvantes que não causam estimulação significativa a um organismo, e não prejudicará a bioatividade e propriedades de um composto ativo. Carreadores, excipientes ou adjuvantes adequados são bem conhecidos àqueles versados na técnica, por exemplo, carboidratos, ceras, polímeros solúveis em água e/ou dilatáveis em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e semelhantes.

[083] O termo “compreende” e variantes do mesmo (tal como compreender ou compreendendo) deve ser entendido como significados abertos e não exclusivos, isto é, “incluindo, mas não limitado a”.

[084] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada combinando-se o composto de acordo com a presente invenção com um adjuvante farmaceuticamente aceitável adequado. Por exemplo, pode ser formulada em formulações sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas expectorantes, unguentos, xaropes, emulsões, suspensões, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas, aerossóis e semelhantes.

[085] Vias de administração típicas do composto de acordo com a presente invenção ou do sal farmaceuticamente aceitável, do tautômero, do estereoisômero ou do isômero geométrico do mesmo, ou da composição farmacêutica do mesmo incluem, mas não são limitadas à, administração oral, retal, transmucosa, tópica, transdérmica, por inalação, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea e intravenosa. Vias de administração preferidas são administração oral e administração por injeção.

[086] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser fabricada utilizando-se um método conhecido na técnica, tal como método de mistura convencional, método de dissolução, método de granulação, método de fabricação de drageias, método de moagem, método de emulsificação, método de liofilização e semelhantes.

[087] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é na forma oral. Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada misturando-se um composto ativo com um adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável bem conhecido na técnica. Tal adjuvante ou excipiente permite o composto de acordo com a presente invenção ser formulado em comprimidos, pílulas, pastilhas expectorantes, drageias, cápsulas, pós, grânulos, líquidos, xaropes, emulsões, géis, pastas fluidas, suspensões, e semelhantes, que são usados para administração oral a um paciente.

[088] Uma composição farmacêutica sólida adequada para administração oral pode ser preparada por um método de mistura, enchimento ou de compressão direta convencional. Por exemplo, as composições orais na forma sólida podem ser obtidas misturando-se o composto ativo com um adjuvante ou excipiente sólido, opcionalmente moendo-se a mistura resultante, se necessário, adicionando-se outros adjuvantes ou excipientes apropriados, e depois processando-se a mistura em grânulos para obter as cores de um comprimido ou drageia. Adjuvantes ou excipientes apropriados incluem, mas não são limitados a enchedores, aglutinantes, diluentes, agentes desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e semelhantes.

[089] A composição farmacêutica da presente invenção também pode ser adequada para administração parenteral, tal como uma solução estéril, uma suspensão, uma emulsão ou um produto liofilizado em uma forma de dosagem unitária apropriada. Um excipiente adequado tal como um enchedor, um agente tamponante ou um tensoativo pode ser usado.

[090] O composto da Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado diariamente a uma dose de 0,01 mg/kg de peso corpóreo a 200 mg/kg de peso corpóreo em uma única dose ou em doses divididas.

[091] O termo “um carreador farmaceuticamente aceitável” refere-se a qualquer agente, carreador ou veículo que é capaz de liberar uma quantidade eficaz da substância ativa divulgada na presente invenção, não interfere com a atividade biológica da substância ativa e não tem efeitos colaterais tóxicos em um hospedeiro ou paciente. Carreadores representativos incluem água, óleo e minerais, base de creme, matriz de loção, matriz de unguento, etc. Estas matrizes incluem suspensões, agente de suspensão, aumentadores de viscosidade, intensificadores transdérmicos, etc. Estes agentes são bem conhecidos àqueles versados no campo de cosméticos ou medicamento tópico. Outra informação acerca do carreador pode referir-se a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), o conteúdo do qual é aqui incorporado por referência.

[092] O termo “excipiente” ou “adjuvante” usualmente refere-se a um carreador, diluente e/ou meio necessário para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz.

[093] Para um fármaco ou agente farmacológico ativo, o termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade suficiente de um fármaco ou formulação que pode obter efeitos desejados, mas não é tóxico. Para a formulação oral da presente invenção, “uma quantidade eficaz” de uma substância ativa na composição refere-se à quantidade necessária para obter um efeito desejado na combinação com uma outra substância ativa na composição. A determinação de uma quantidade eficaz varia de pessoa para pessoa, dependendo da idade e condição geral de um sujeito, e também dependendo da substância ativa específica. Uma quantidade eficaz apropriada em casos individuais pode ser determinada pela pessoa versada na técnica de acordo com testes convencionais.

[094] O termo “ingrediente ativo”, “agente terapêutico”, “substância ativa” ou “agente ativo” refere-se a uma entidade química, que pode tratar eficazmente um transtorno, doença ou condição alvo.

[095] O termo “tratar” ou “tratamento” significa que o composto ou formulação da presente invenção é administrado para evitar, melhorar ou eliminar doenças, ou um ou mais sintomas associados com as ditas doenças, e compreende: (i) prevenir a ocorrência de uma doença ou condição em mamíferos, particularmente quando tais mamíferos são suscetíveis à doença ou à condição, mas não foi ainda diagnosticado como sofrendo da dita doença ou condição; (ii) inibir uma doença ou condição, isto é, suprimir o desenvolvimento da doença ou condição; (iii) aliviar uma doença ou condição, isto é, causar a regressão da doença ou condição.

[096] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade do composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou transtorno particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou transtorno particular, ou (iii) previne ou retarda o subconjunto de um ou mais sintomas da doença, condição ou transtorno particular descritos na presente invenção. A quantidade do composto da presente invenção, que constitui “quantidade terapeuticamente eficaz”, varia dependendo da natureza do composto, do estado e severidade de uma doença, condição ou transtorno, da via de administração e da idade de um mamífero a ser tratado. Entretanto, a quantidade pode ser rotineiramente determinada por uma pessoa versada na técnica, com base em seu conhecimento e na presente invenção.

[097] O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o dito evento ou circunstância ocorre e casos onde o dito evento ou circunstância não ocorre.

[098] O termo “substituído” refere-se a um ou mais átomos de hidrogênio em um átomo específico são substituídos com um substituinte, incluindo deutério e variantes de hidrogênio, desde que o estado de valência do átomo específico seja normal e o composto obtido depois da substituição esteja estável. Quando o substituinte é um oxo (isto é, =O), o que significa que dois átomos de hidrogênio são substituídos, a substituição de oxo não ocorrerá em um grupo aromático. O termo “opcionalmente substituído” significa que pode ser substituído ou não ser substituído, e a menos que seja especificado de outro modo, o tipo e número de substituintes podem ser arbitrários sob a premissa de que isso pode ser obtido na química.

[099] Quando qualquer variável (por exemplo, R ou R1) ocorre mais de uma vez na composição ou estrutura de um composto, a definição em cada ocorrência é independente. Portanto, por exemplo, se um grupo é substituído com 0 a 2 R, o grupo pode opcionalmente ser substituído com no máximo dois R, e R, em cada caso, tem uma opção independente. Como um outro exemplo, cada um de R1s na unidade estrutural é independente, e eles podem ser os mesmos ou diferentes. Além disso, a combinação de substituintes e/ou de suas variantes é permitida apenas se tal combinação levar a um composto estável.

[0100] Quando o número de um grupo de ligação é 0, tal como -(CRR)0-, significa que o grupo de ligação é uma ligação simples.

[0101] A menos que seja especificado de outro modo, cicloalquila C3-6- (CH2)1-3- inclui cicloalquila C3-6-CH2-, cicloalquila C3-6-(CH2)2- e cicloalquila C3-6- (CH2)3-. Similarmente, fenila-(CH2)1-3- inclui fenila-CH2-, fenila-(CH2)2- e fenila- (CH2)3-.

[0102] Quando uma das variáveis é uma ligação simples, significa que os dois grupos conectadas a esta são diretamente conectados um ao outro. Por exemplo, quando L em A-L-Z representa uma ligação simples, significa que a estrutura é na verdade A-Z.

[0103] Quando um substituinte está ausente, significa que o substituinte não está presente. Por exemplo, quando X em A-X está ausente, significa que a estrutura é na verdade A. Quando um substituinte pode estar ligado a um ou mais átomos em um anel, o substituinte pode estar ligado a qualquer átomo no anel. Por exemplo, uma unidade estruturalsignifica que o substituinte R pode substituir um átomo de hidrogênio em qualquer posição no anel de ciclo-hexila ou ciclo-hexadieno. Quando o átomo através do qual um substituinte enumerado está ligado ao grupo a ser substituído não é designado, tal substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo do mesmo. Por exemplo, piridila como um substituinte pode estar ligada ao grupo a ser substituído através de qualquer átomo de carbono no anel piridina. Quando um grupo de ligação enumerado não indica sua direção de ligação, a direção de ligação é arbitrária. Por exemplo, o grupo de ligação L emligação é arbitrária. Por exemplo, o grupo de ligação L emna direção igual a ordem de leitura da esquerda para a direita, e formana direção contrária à ordem de leitura da esquerda para a direita. A combinação dos grupos de ligação, substituintes e/ou suas variantes é permitida apenas se tal combinação levará a um composto estável.

[0104] A menos que seja especificado de outro modo, o termo “hetero” representa um heteroátomo ou um grupo heteroátomo (isto é, um grupo contendo um heteroátomo), incluindo átomos, exceto para carbono (C) e hidrogênio (H) e grupos contendo estes heteroátomos, por exemplo, incluindo oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, e - C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- ou -S(=O)N(H)- opcionalmente substituído.

[0105] A menos que seja especificado de outro modo, o termo “anel” refere-se a uma cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquinila, heterocicloalquinila, arila ou heteroarila substituída ou não substituída. O dito anel inclui um anel monociclo, um anel biciclo, um anel diciclo, um anel espiro, um anel fundido ou um anel ligado em ponte. O número dos átomos no anel é usualmente definido como o número dos membros que formam o anel. Por exemplo, “anel de 5 a 7 membros” refere-se a um anel formado por 5 a 7 átomos. A menos que seja especificado de outro modo, o anel opcionalmente contém 1 a 3 heteroátomos. Portanto, “anel de 5 a 7 membros” inclui, por exemplo, fenila, piridinila e piperidinila. Por outro lado, o termo “heterociclila de 5 a 7 membros” inclui piridila e piperidinila, mas não inclui fenila. O termo “anel” também inclui um sistema de anel contendo pelo menos um anel, em que cada “anel” independentemente satisfaz a definição acima.

[0106] A menos que seja especificado de outro modo, o termo “heterociclo” ou “heterociclila” refere-se a um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico estável contendo um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e eles podem ser saturados, parcialmente insaturados ou insaturados (aromáticos), e eles contêm átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos que são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O e S, em que qualquer um do heterociclo acima mencionado pode ser fundido a um anel benzeno para formar um anel bicíclico. Átomos de nitrogênio e átomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S(O)p, p é 1 ou 2). Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes que foram definidos na presente invenção). O heterociclo pode estar ligado ao grupo lateral de quaisquer heteroátomos ou átomos de carbono para formar uma estrutura estável. Se o composto formado é estável, o heterociclo descrito na presente invenção pode ser substituído nos seus átomos de carbono ou nitrogênio. Os átomos de nitrogênio no heterociclo são opcionalmente quaternizados. Uma modalidade preferida é, quando o número total de átomos de S e O no heterociclo é maior que 1, estes heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Em uma outra modalidade preferida, o número total de átomos de S e O no heterociclo não é maior que 1. Como utilizado na presente invenção, o termo “grupo heterocíclico aromático” ou “heteroarila” refere-se a uma heterociclila aromática monocíclica ou bicíclica de 5, 6, 7 membros ou bicíclica de 7, 8, 9 ou 10 membros estável, que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos que são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O e S. Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes que foram definidos na presente invenção). Átomos de nitrogênio e átomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S(O)p, p é 1 ou 2). Vale ressaltar que, o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é maior que 1. Os anéis ligados em ponte também estão incluídos na definição do heterociclo. Quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N ou S) são conectados a dois átomos de carbono ou átomos de nitrogênio não adjacentes, um anel ligado em ponte é formado. Vale ressaltar que, uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. No anel ligado em ponte, o substituinte no anel também pode se localizar na ponte.

[0107] Exemplos de heterociclila incluem, mas não são limitados a: acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzomercaptofuranila, benzomercaptofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, benzoimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromeno, cinolinila, deca-hidroquinolila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra- hidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indoalquenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoindolinila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, hidróxi-indolila, pirimidila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, benzoxantinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofurila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H- 1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, tiantrenila, tiazila, isotiazoliltienila, tienoxazolila, tienotiazolila, tienoimidazolila, tienila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila. Compostos de anel fundido e anel espiro também estão incluídos.

[0108] A menos que seja especificado de outro modo, o termo “hidrocarbila” ou seus termos específicos (tais como alquila, alquenila, alquinila, arila e assim por diante) por si só ou como uma parte de um outro substituinte representa um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico ou suas combinações, que pode ser completamente saturado (tal como alquila) ou mono- ou poli-insaturado (tal como alquenila, alquinila e arila), pode ser monossubstituído ou multissubstituído, pode ser monovalente (por exemplo, metila), bivalente (por exemplo, metileno) ou multivalente (por exemplo, metino), pode incluir grupos atômicos bivalentes ou multivalentes, e têm um número específico de átomos de carbono (por exemplo, C1-C12 representa 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 é selecionado a partir de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12, e C3-12 é selecionado a partir de C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12). O termo “hidrocarbila” inclui, mas não é limitada à hidrocarbila alifática e hidrocarbila aromática. A hidrocarbila alifática inclui hidrocarbila alifática linear e cíclica, e especificamente inclui, mas não é limitada à alquila, alquenila e alquinila. A hidrocarbila aromática inclui, mas não é limitada a hidrocarbila aromática de 6 a 12 membros, tal como fenila, naftila e semelhantes. Em algumas modalidades, o termo “hidrocarbila” representa um grupo atômico linear ou ramificado ou suas combinações, que pode ser completamente saturado, ou mono- ou poli-insaturado, e pode incluir grupos divalentes e polivalentes. Exemplos de grupos hidrocarboneto saturado incluem, mas não são limitados a homólogos ou isômeros de metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, terc- butila, iso-butila, sec-butila, ciclo-hexila, (ciclo-hexil)metila, ciclopropil metila, e n-amila, n-hexila, n-heptila, n-octila e semelhantes. Hidrocarbila insaturada tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas, e seus exemplos incluem, mas não são limitados à vinila, 2-propenila, butenila, crotila, 2-isopentenila, 2- butadienila, 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), acetenila, 1-propinila e 3- propinila, 3-butinila e semelhantes, e homólogos e isômeros superiores.

[0109] A menos que seja especificado de outro modo, o termo “hetero- hidrocarbila” ou seus termos específicos (tais como heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila e semelhantes) por si só ou combinação com um outro termo representa um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico estável ou suas combinações, que consiste de um certo número de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em algumas modalidades, o termo “heteroalquila” por si só ou combinação com um outro termo representa um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado estável ou suas combinações, que consiste de um certo número de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade típica, o heteroátomo é selecionado a partir do grupo consistindo em B, O, N e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Heteroátomos ou grupos de heteroátomos podem estar localizados em quaisquer posições internas da hetero-hidrocarbila, incluindo a posição onde a hidrocarbila está ligada à parte restante da molécula. Entretanto, os termos “alcóxi”, “alquilamino” e “alquiltio” (ou tioalcóxi) pertencem às expressões costumeiras, e referem-se àqueles grupos alquila que estão ligados ao restante de uma molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. Exemplos incluem, mas não são limitados a -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, - CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2- CH=N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3. No máximo dois heteroátomos podem ser adjacentes, tais como -CH2-NH-OCH3.

[0110] A menos que seja especificado de outro modo, os termos “ciclo- hidrocarbila”, “heterociclo-hidrocarbila” ou termos específicos dos mesmos (tais como arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquinila, heterocicloalquinila e semelhantes) por si só ou combinação com outros termos representam respectivamente uma “hidrocarbila” ou “heterohidrocarbila” cíclica. Além disso, nos termos de hetero- hidrocarbila ou heterociclo-hidrocarbila (tais como heteroalquila e heterocicloalquila), os heteroátomos podem ocupar a posição onde o anel heterocíclico está ligado à parte restante da molécula. Exemplos de ciclo- hidrocarbila incluem, mas não são limitados a ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo- hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila, etc. Exemplos não limitativos de heterociclo-hidrocarbila incluem 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridinila), 1-piperidila, 2- piperidila, 3-piperidila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidrofurano-2-ila, tetra-hidrofuranilindol-3-ila, tetra-hidrotiofen-2-ila, tetra-hidrotiofen-3-ila, 1- piperazinila e 2-piperazinila.

[0111] A menos que seja especificado de outro modo, o termo “alquila” refere-se a uma hidrocarbila saturada linear ou ramificada, que pode ser monossubstituída (por exemplo, -CH2F) ou multissubstituída (por exemplo, -CF3), e pode ser monovalente (por exemplo, metila), bivalente (por exemplo, metileno) ou multivalente (por exemplo, metino). Exemplos de alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila e t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila e neopentila) e semelhantes. Por exemplo, o termo “alquila C1-3” refere-se a uma alquila contendo 1 a 3 átomos de carbono (tal como metila, etila, n-propila, isopropila). Por exemplo, o termo “alquila C1-6” refere-se a uma alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, neopentila, hexila, 2-metilpentila, etc.).

[0112] A menos que seja especificado de outro modo, cicloalquila inclui qualquer hidrocarbila monocíclica ou policíclica estável, em que qualquer átomo de carbono é saturado. Cicloalquila pode ser monossubstituída ou multissubstituída, e pode ser monovalente, bivalente ou multivalente. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, norbornanila, [2.2.2]diciclo-octano, [4.4.0]diciclodecano e semelhantes.

[0113] A menos que seja especificado de outro modo, cicloalquenila inclui qualquer hidrocarbila cíclica ou policíclica estável tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono insaturadas em qualquer posição no anel, que pode ser monossubstituído ou multissubstituído, e pode ser monovalente, bivalente ou multivalente. Exemplos da cicloalquenila incluem, mas não são limitadas a ciclopentenila, ciclo-hexenila, etc.

[0114] A menos que seja especificado de outro modo, cicloalquinila inclui qualquer hidrocarbila cíclica ou policíclica estável tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono em qualquer posição no anel, que pode ser monossubstituído ou multissubstituído, e pode ser monovalente, bivalente ou multivalente.

[0115] A menos que seja especificado de outro modo, o termo “halo” ou “halogênio” per se ou como a parte de um outro substituinte refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). Além disso, o termo “haloalquila” significa incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo “haloalquila (C1-C4)” significa incluir, mas não é limitado à trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e semelhantes. A menos que seja especificado de outro modo, exemplos de haloalquila incluem, mas não são limitados a, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila.

[0116] O termo “heteroalquila” é uma alquila linear ou ramificada que preferivelmente tem 1 a 14 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 10 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono e o mais preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono na cadeia, em que um ou mais dos átomos de carbono são substituídos com um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em S, O e N. Heteroalquila exemplar inclui alquil éteres, alquil aminas secundárias e alquil aminas terciárias, amidas, alquil sulfetos, etc., incluindo alcóxi, alquiltio, alquilamino. A menos que seja especificado de outro modo, heteroalquila C1-6 inclui heteroalquila C1, C2, C3, C4, C5 e C6, tal como alcóxi C1-6, alquiltio C1-6 e alquilamino C1-6.

[0117] O termo “alcóxi” refere-se a um grupo alquila, como acima definido, com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio. A menos que seja especificado de outro modo, alcóxi C1-6 inclui alcóxi C1, C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de alcóxi incluem, mas não são limitados a metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi e S- pentóxi.

[0118] A menos que seja especificado de outro modo, o termo “arila” representa um substituinte hidrocarboneto aromático poli-insaturado, que pode ser monossubstituído ou multissubstituído, e pode ser monovalente, bivalente ou multivalente. Pode ser monocíclico ou policíclico (por exemplo, 1 a 3 anéis; em que pelo menos um anel é aromático). Eles são fundidos juntos ou conectados covalentemente. A arila preferivelmente tem 6 a 15 átomos de carbono; e mais preferivelmente 6 a 12 átomos de carbono.

[0119] O termo “heteroarila” refere-se a uma arila contendo 1 a 4 heteroátomos. Em uma modalidade exemplar, o heteroátomo é selecionado a partir do grupo consistindo em B, N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. A heteroarila pode ser conectada à parte restante da molécula através de um heteroátomo.

[0120] Exemplos não limitativos de arila ou heteroarila incluem fenila, naftila, bifenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirazinila, oxazolila, fenil- oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidinila, benzotiazolila, purinila, benzimidazolila, indolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinolila, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3- pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil- 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5- indolila, 1-isoquinolila, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila. O substituinte de qualquer um dos sistemas de anel arila e heteroarila acima é selecionado a partir dos substituintes aceitáveis descritos abaixo.

[0121] A menos que seja especificado de outro modo, quando utilizado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltio, arilalquila), o termo arila inclui o anel arila e heteroarila como acima definido. Portanto, o termo “aralquila” se destina a incluir aqueles grupos atômicos (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e semelhantes) em que um grupo arila está ligado a um grupo alquila, incluindo um grupo alquila em que um átomo de carbono (por exemplo, metileno) foi substituído com, por exemplo, um átomo de oxigênio, por exemplo, fenoximetila, 2-piridiloximetila, 3-(1-naftilóxi)propila e semelhantes.

[0122] O termo “grupo de saída” refere-se a um grupo ou átomo funcional que pode ser substituído com um outro grupo ou átomo funcional através de uma reação de substituição (tal como reação de substituição nucleofílica). Por via de exemplo, os grupos de saída representativos incluem triflato; cloro, bromo e iodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, brosilato, p- toluenossulfonato e semelhantes; e acilóxi, tal como acetóxi, trifluoroacetóxi e semelhantes.

[0123] O termo “grupo de proteção” inclui, mas não é limitado a, “grupo de proteção de amino”, “grupo de proteção de carboxila”, “grupo de proteção de hidroxila” e “grupo de proteção de mercapto”. O termo “grupo de proteção de amino” refere-se a um grupo de proteção que é adequado para prevenir reações colaterais que ocorrem no átomo de nitrogênio de um grupo amino. Grupos de proteção de amino representativos incluem, mas não são limitados, a formila; acila, por exemplo, alcanoila, tal como acetila, tricloroacetila ou trifluoroacetila; alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila (Boc); arilmetoxicarbonila, tal como benziloxicarbonila (Cbz) e 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc); arilmetila, tal como benzila (Bn), tritila (Tr) e 1,1-di-(4’-metoxifenil)metila; silila, tal como trimetilsilila (TMS) e terc- butildimetilsilila (TBS); e semelhantes. O termo “grupos de proteção de hidroxila” refere-se a um grupo de proteção que é adequado para prevenir reações colaterais de um grupo hidroxila. Grupos de proteção de hidróxi representativos incluem, mas não são limitados a, alquila, tal como metila, etila, e terc-butila; acila, por exemplo, alcanoila, tal como acetila; arilmetila, tal como benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 9-fluorenilmetila (Fm) e difenilmetila (benzidrila, DPM); silila, tal como trimetilsilila (TMS) e terc-butildimetilsilila (TBS); e semelhantes.

[0124] O composto da presente invenção pode ser preparado através de muitos métodos sintéticos que são bem conhecidos às pessoas versadas na técnica, incluindo as seguintes modalidades específicas, modalidades obtidas combinando-se as modalidades específicas com outros métodos sintéticos químicos e os métodos alternativos equivalentes que são bem conhecidos às pessoas versadas na técnica. As modalidades preferidas incluem, mas não são limitadas aos exemplos da presente invenção.

[0125] Os solventes utilizados na presente invenção são comercialmente disponíveis. As seguintes abreviações são utilizadas na presente invenção: aq representa água; HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio; EDC representa cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida; m-CPBA representa ácido 3- cloroperoxibenzoico; eq representa equivalente ou igual-quantitativo; CDI representa carbonil-di-imidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de di-isopropila; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa dimetilsulfóxido; EtOAc representa acetato de etila; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benziloxicarbonila, que é um grupo de proteção de amino; BOC representa terc-butoxicarbonila, que é um grupo de proteção de amino; HOAc/AcOH representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoboro-hidreto de sódio; rt representa temperatura ambiente; O/N representa de um dia para o outro; THF representa tetra-hidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di- terc-butila; TFA representa ácido trifluoroacético; FA representa ácido fórmico; ACN representa acetonitrila; Hepes representa ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil etanossulfônico; HBSS representa solução salina balanceada de Hank; DIPEA/DIEA representa di-isopropiletilamina; SOCl2 representa cloreto de tionila; CS2 representa dissulfeto de carbono; TsOH representa ácido p- toluenossulfônico; NFSI representa N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida; NCS representa l-cloropirrolidina-2,5-diona; n-Bu4NF representa fluoreto de tetrabutilamônio; iPrOH representa 2-propanol; mp representa ponto de fusão; LDA representa di-isopropilamida de lítio; IPA representa isopropanol; DEA representa dietilamina; DCE representa dicloroetano; TMSCl representa clorossilano de trimetila; TBTU representa tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametilurônio; TEA representa trietilamina.

[0126] Os nomes catalogados de fornecedores são utilizados para os compostos comercialmente disponíveis.

EXEMPLOS

[0127] A presente invenção é descrita em detalhes abaixo por meio dos exemplos seguintes, mas não se destina a ser interpretado como uma limitação. A presente invenção foi descrita em detalhes na presente invenção, e as modalidades específicas do mesmo também são divulgadas na presente invenção. Será evidente para uma pessoa versada na técnica que várias mudanças e modificações das modalidades da presente invenção podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção. Exemplo de Referência 1: Fragmento BB-1 Via Sintética: Etapa 1: Síntese do Composto BB-1-2

[0128] A uma solução do composto BB-1-1 (50,00 g, 344,59 mmol, 45,05 mL, 1,00 eq) em DCM (300,00 mL) foram adicionados ciclo-hexilamina (68,35 g, 689,18 mmol, 78,56 mL, 2,00 eq) e cloreto de cálcio (38,24 g, 344,59 mmol, 1,00 eq) em um banho de gelo. A mistura de reação foi aquecida, agitada na temperatura ambiente por 12 h e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que depois foi recristalizado utilizando-se metanol (50 mL) para fornecer o composto BB-1-2. Etapa 2: Síntese do Composto BB-1-3

[0129] A uma solução de N,N,N’,N’-tetrametildiaminometano (2,55 g, 24,96 mmol, 3,40 mL, 1,10 eq) em DCE (50,00 mL) foi adicionado cloreto de acetila (1,23 g, 24,96 mmol, 1,10 eq) às gotas em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h e depois foi adicionado composto BB-1-2 (5,00 g, 22,69 mmol, 1,00 eq). A mistura de reação resultante foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada continuamente por 12 h e depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que depois foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: diclorometano:metanol = 50:1 a 20:1) para fornecer o composto BB-1-3. Etapa 3: Síntese do Composto BB-1-6

[0130] A uma solução do composto BB-1-4 (25,00 g, 290,26 mmol, 31,65 mL, 1,20 eq) em DCM (600,00 mL) foram adicionados composto BB-1-5 (30,00 g, 247,52 mmol, 1,02 eq), sulfato de magnésio anidro (145,58 g, 1,21 mol, 5,00 eq) e ácido p-toluenossulfônico (6,08 g, 24,19 mmol, 0,10 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 40°C, agitada continuamente por 12 h e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que depois foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 20:1) para fornecer o composto BB-1-6. Etapa 4: Síntese do Composto BB-1-7

[0131] A uma solução do composto BB-1-6 (38,00 g, 200,72 mmol, 1,00 eq) em tolueno (300,00 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (56,07 g, 220,79 mmol, 1,10 eq), composto BB-1-3 (2,70 g, 10,04 mmol, 0,05 eq) e terc- butóxido de sódio (5,79 g, 60,22 mmol, 0,30 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 96 h sob a proteção de gás nitrogênio, e depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que depois foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 20:1) para fornecer o composto BB-1-7. Etapa 5: Síntese do Composto BB-1

[0132] A uma solução do composto BB-1-7 (46,00 g, 144,97 mmol, 1,00 eq) em dioxano (120,00 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M, 80,00 mL, 2,21 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 h e depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. Ao produto bruto foi adicionado um solvente misto de éter de petróleo e acetato de etila (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1, 100 mL), agitado por 15 minutos e depois filtrado. A torta do filtro foi lavada com éter metil terc-butílico (100 mL) para fornecer o composto BB-1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (s, 3H), 2,62 - 2,66 (m, 1H), 1,51 - 1,72 (m., 1H), 1,43 - 1,50 (m., 2H), 1,23 (s, 12H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Etapa 1: Síntese do Composto 1-2:

[0133] A uma solução de mistura do composto 1-1 (15,00 g, 74,55 mmol, 1,00 eq) e metanol (150,00 mL) foi adicionado TMSCl (40,49 g, 372,75 mmol, 47,08 mL, 5,00 eq) a 0°C, e depois a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 h sob a proteção de gás nitrogênio. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, isto é, composto 1-2. RMN de 1H: (400 MHz, METANOL-d4) δ 5,18 (t, J = 9,03 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 9,29 Hz, 1H), 3,88 - 4,00 (m, 1H), 3,79 - 3,86 (m, 3H), 2,60 - 2,87 (m, 1H), 2,60 - 2,87 (m, 1H). Etapa 2: Síntese do Composto 1-3:

[0134] A uma solução de ácido p-fluorofenilborônico (2,21 g, 15,83 mmol, 1,20 eq) em acetonitrila (35,00 mL) foram adicionados composto 1-2 (2,00 g, 13,19 mmol, 1,00 eq, cloridrato), peneira molecular 4A (1,00 g), Cu(OAc)2 (2,64 g, 14,51 mmol, 1,10 eq) e TEA (5,34 g, 52,76 mmol, 7,32 mL, 4,00 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada continuamente por 12 h. Depois, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) para fornecer o composto 1-3. RMN de 1H: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,87 - 6,97 (m, 2H), 6,44 - 6,52 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 7,65, 8,66 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 3,76, 6,78, 8,53 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 - 3,71 (m, 1H), 2,49 - 2,69 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 210,0 [M+1]. Etapa 3: Síntese dos Compostos 1-4:

[0135] A uma solução do composto 1-3 (400,00 mg, 1,91 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de metanol (2,00 mL), tetra-hidrofurano (2,00 mL) e água (1,00 mL) foi adicionado LiOH.H2O (401,11 mg, 9,56 mmol, 5,00 eq) em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h e depois ajustada a pH = 3 com ácido clorídrico diluído 1N. Depois, a solução de mistura foi concentrada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas para fornecer um produto bruto do composto 1-4, que foi diretamente utilizado em uma próxima etapa. MS (ESI) m/z: 195,9 [M+1]. Etapa 4: Síntese do Composto 1-5:

[0136] A uma solução do composto 1-4 (370,00 mg, 1,90 mmol, 1,00 eq) em DMF (5,00 mL) foram adicionados cloridrato de metil fenilalaninato (491,75 mg, 2,28 mmol, 1,20 eq), TBTU (732,06 mg, 2,28 mmol, 1,20 eq) e DIEA (982,22 mg, 7,60 mmol, 1,33 mL, 4,00 eq) a -10 °C. A mistura de reação foi agitada entre -10°C a 0°C por 1 h e depois foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto 1-5. RMN de 1H: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,21 - 7,33 (m, 4H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 6,38 - 6,46 (m, 2H), 4,88 - 4,96 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 7,78, 9,03 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 3,39, 6,96, 8,47 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,60 - 3,67 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 5,65, 13,93 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 7,78, 14,05 Hz, 1H), 2,45 - 2,56 (m, 1H), 2,03 - 2,17 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 357,1 [M+1]. Etapa 5: Síntese do Composto 1-6

[0137] A uma solução do composto 1-5 (500,00 mg, 1,40 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de THF (2,00 mL), MeOH (2,00 mL) e H2O (1,00 mL) foi adicionado LiOH.H2O (293,72 mg, 7,00 mmol, 5,00 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 h e depois ajustada a pH = 3 com ácido clorídrico diluído 1N. A solução de mistura resultante foi concentrada, e depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas para fornecer um produto bruto do composto 1-6 que foi diretamente utilizado em uma próxima etapa. MS (ESI) m/z: 343,1 [M+1]. Etapa 6: Síntese do Composto 1-7

[0138] A uma solução do composto 1-6 (250,00 mg, 730,23 μmol, 1,00 eq) em DMF (5,00 mL) foram adicionados composto BB-1 (218,70 mg, 876,27 μmol, 1,20 eq, HCl), TBTU (304,80 mg, 949,29 μmol, 1,30 eq) e DIEA (377,50 mg, 2,92 mmol, 510,13 μL, 4,00 eq) a -10°C. A mistura de reação foi agitada entre -10°C a 0°C por 1 h e depois foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas para fornecer um produto bruto do composto 1-7. MS (ESI) m/z: 538,3 [M+1]. Etapa 7: Síntese do Composto WX-193

[0139] A uma solução do composto 1-7 (390,00 mg, 725,62 μmol, 1,00 eq) em metanol (5,00 mL) foram adicionados ácido isobutilborônico (517,79 mg, 5,08 mmol, 7,00 eq) e uma solução aquosa de HCl (1 M, 51,87 μL, 2,00 eq) em um banho de gelo. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada continuamente por 4 h. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que depois foi separado e purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA) e depois SFC para fornecer o composto WX-193. RMN de 1H: (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,33 - 7,14 (m, 5H), 6,86 (br t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 - 6,45 (m, 2H), 4,77 (br t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 3,17 - 2,97 (m, 4H), 2,65 (br t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,24 - 1,98 (m, 2H), 1,34 (dt, J = 6,7, 13,2 Hz, 1H), 1,13 (br t, J = 7,4 Hz, 2H), 0,83 (br t, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: (M-17) 438,2.

[0140] Método de separação por SFC: Coluna: AD 250 mm x 30 mm, 5 μm Fase móvel: A: dióxido de carbono; B: etanol (contendo amônia aquosa a 0,1%), gradiente de eluição B%: 15% ~ 15 % Vazão: 50 mL/min Temperatura da coluna: 40°C

[0141] Composto WX-193 foi o segundo pico na cromatografia líquida quiral em coluna de alta eficiência.

[0142] Os compostos WX-268, WX-301, WX-351, WX-355, WX-365, WX- 373, WX-381 e WX-385 foram sintetizados utilizando-se o mesmo método, e as condições de separação foram como a seguir: Etapa 1: Síntese do Composto 2-2

[0143] A uma solução do composto 1-2 (1,00 g, 6,60 mmol, 1,00 eq) e 2- cloro-4-fenil-pirimidina (1,26 g, 6,60 mmol, 1,00 eq) em EtOH (20,00 mL) foram adicionados DIPEA (2,56 g, 19,80 mmol, 3,46 mL, 3,00 eq) e Na2CO3 (2,10 g, 19,80 mmol, 3,00 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 40°C e agitada por 12 h. Depois, o solvente foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (20 mL) e depois extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas. O resíduo resultante foi separado por cromatografia preparativa (fase móvel: éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto 2-2. MS (ESI) m/z: 269,9 [M+1]. Etapa 2: Síntese do Composto 2-3

[0144] A uma solução do composto 2-2 (150,00 mg, 0,56 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de MeOH (3,00 mL) e H2O (0,50 mL) foi adicionado LiOH.H2O (23,37 mg, 0,57 mmol, 1,00 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h, e depois ajustada a pH = 6 a 7 com ácido clorídrico diluído 1N. A solução de mistura resultante foi concentrada para fornecer um produto bruto do composto 2-3, que foi diretamente utilizado em uma próxima etapa. MS (ESI) m/z: 255,9 [M+1]. Etapa 3: Síntese do Composto 2-4

[0145] A uma solução do composto 2-3 (150,00 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq) em DMF (2,00 mL) foram adicionados cloridrato de metil fenilalaninato (126,37 mg, 0,71 mmol, 1,20 eq), TBTU (377,34 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq) e DIPEA (303,77 mg, 2,35 mmol, 0,41 mL, 4,00 eq) a -20 °C. A mistura de reação foi agitada entre -20°C a 0°C por 2 h e depois foi adicionada água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas para fornecer um produto bruto, que depois foi separado e purificado por cromatografia preparativa (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 2:1) para fornecer o composto 2-4. Etapa 4: Síntese do Composto 2-5

[0146] A uma solução do composto 2-4 (250,00 mg, 600,28 μmol, 1,00 eq) em uma mistura de água (1,00 mL) e MeOH (2,00 mL) foi adicionado LiOH.H2O (75,56 mg, 1,80 mmol, 3,00 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 h e depois ajustada a cerca de pH = 3 com ácido clorídrico diluído 1N. A solução de mistura resultante foi concentrada, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas para fornecer um produto bruto do composto 2-5, que foi diretamente utilizado em uma próxima etapa. MS (ESI) m/z: 403,5 [M+1]. Etapa 5: Síntese do Composto 2-6

[0147] A uma solução do composto 2-5 (260,00 mg, 646,06 μmol, 1,00 eq) em DMF (5,00 mL) foram adicionados composto BB-1 (193,49 mg, 775,27 μmol, 1,20 eq), TBTU (311,15 mg, 969,09 μmol, 1,50 eq) e DIPEA (333,99 mg, 2,58 mmol, 451,33 μL, 4,00 eq) a -10°C. A mistura de reação foi agitada entre -10°C a 0°C por 1 h e depois foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas para fornecer um produto bruto do composto 2-6. MS (ESI) m/z: 599,2 [M+1]. Etapa 6: Síntese do Composto WX-174

[0148] A uma solução do composto 2-6 (380,00 mg, 634,88 μmol, 1,00 eq) em MeOH (3,00 mL) foram adicionados ácido isobutilbórico (478,92 mg, 4,70 mmol, 7,40 eq) e uma solução aquosa de HCl (1 M, 1,27 mL, 2,00 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada entre 0°C a 20°C por 1 h e depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que depois foi separado por HPLC preparativa (0,225% de FA) para fornecer o composto WX-174. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,38 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,03 (m, 2H), 7,59 - 7,45 (m, 3H), 7,36 - 7,05 (m, 6H), 4,20 - 3,95 (m, 2H), 3,23 - 2,93 (m, 2H), 2,67 - 2,44 (m, 2H), 2,23 (br s, 1H), 1,49 - 1,07 (m, 3H), 0,83 (br t, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 497,9 [M-17].

[0149] Método de análise por SFC de WX-174: Coluna: AS 150 mm x 4,6 mm, 5 μm Fase móvel: A: dióxido de carbono; B: etanol (contendo dietanolamina a 0,05%), gradiente de eluição B%: 5% ~ 40% Vazão: 3 mL/min Temperatura da coluna: 40°C

[0150] O tempo de retenção do composto WX-174 foi de 2,592 min na cromatografia líquida quiral em coluna de alta eficiência.

[0151] Os compostos WX-260, WX-306, WX-308, WX-311, WX-313, WX- 317, WX-319, WX-327, WX-329, WX-367, WX-379, WX-387 e WX-393 foram sintetizados utilizando-se o mesmo método, e suas condições de separação foram como a seguir: Etapa 1: Síntese do Composto 3-3

[0152] A uma solução do composto 3-1 (10 g, 77,46 mmol, 1,00 eq) e composto 3-2 (20,13 g, 77,46 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (200 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (22,02 g, 170,40 mmol, 2,20 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 16 h, depois esfriada até a temperatura ambiente e adicionada subsequentemente a acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) para fornecer o composto 3-3. MS (ESI) m/z: 227,9 [M+1]. Etapa 2: Síntese do Composto 3-4

[0153] A uma solução do composto 3-3 (7,2 g, 31,69 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de metanol (20 mL), tetra-hidrofurano (20 mL) e água (10 mL) foi adicionado LiOH.H2O (6,65 g, 158,45 mmol, 5,00 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h e depois concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e acetato de etila e disposta em camadas. A camada aquosa foi ajustada a pH = 6 com ácido clorídrico 1N e depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto 3-4, que foi diretamente utilizado em uma próxima etapa. MS (ESI) m/z: 213,9 [M+1]. Etapa 3: Síntese do Composto 3-5

[0154] A uma solução do composto 3-4 (1,5 g, 7,04 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (50 mL) foram adicionados cloridrato do éster metílico de glicina (1,06 g, 8,44 mmol, 1,20 eq, cloridrato), TBTU (2,71 g, 8,44 mmol, 1,20 eq) e N,N- di-isopropiletilamina (3,64 g, 28,15 mmol, 4,90 mL, 4,00 eq) a -10°C. A mistura de reação foi agitada entre -10°C a 0°C por 3 h, e depois diluída com água (40 mL) e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi combinada e lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto 3-5. MS (ESI) m/z: 284,9 [M+1]. Etapa 4: Síntese do Composto 3-6:

[0155] A uma solução do composto 3-5 (0,5 g, 1,76 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de tetra-hidrofurano (2 mL), metanol (2 mL) e água (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (369,03 mg, 8,79 mmol, 5,00 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada entre 0°C a 20°C por 2 h e depois concentrada, diluída com água (3 mL) e disposta em camadas. A camada aquosa foi ajustada a pH = 6 com ácido clorídrico 1N e depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer composto 3-6, que foi diretamente utilizado em uma próxima etapa. MS (ESI) m/z: 270,9 [M+1] Etapa 5: Síntese do Composto 3-8

[0156] A uma solução do composto 3-6 (0,26 g, 962,14 μmol, 1,00 eq), composto 3-7 (437,84 mg, 1,15 mmol, 1,20 eq) e TBTU (370,71 mg, 1,15 mmol, 1,20 eq) em diclorometano (10 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (273,56 mg, 2,12 mmol, 2,20 eq) a -10°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada continuamente por 2 h. A mistura de reação depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi combinada e lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto 3-8. MS (ESI) m/z: 518,2 [M+1] Etapa 6: Síntese do Composto WX-333

[0157] A uma solução do composto 3-8 (0,17 g, 328,56 μmol, 1,00 eq) em uma mistura de metanol (4 mL) e n-hexano (6 mL) foram adicionados ácido isobutilbórico (234,45 mg, 2,30 mmol, 7,00 eq) e HCl 1 M (1,31 mL, 4,00 eq) a 0°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente, agitada continuamente por 12 h e depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa e depois separado por SFC para fornecer o composto WX-333. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 6,83 (br s, 2H), 6,61 (br s, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,10 (br s, 3H), 3,84 (br s, 1H), 2,75 (br s, 1H), 2,59 (br s, 1H), 2,48 (br s, 1H), 1,62 (br s, 1H), 1,30 (br s, 2H), 0,92 (br s, 6H). MS (ESI) m/z: 366,1 [M-17].

[0158] Método de separação por HPLC preparativa de WX-333: Coluna: Xtimate C18 150 x 25 mm, 5 μm; Fase móvel: água (0,225% de FA)-MeOH Tempo de retenção: 9,5 min Método de separação por SFC preparativa de WX-333: Coluna: C2 250 mm x 30 mm, 10 μm Fase móvel: A: dióxido de carbono; B: metanol, gradiente de eluição B%: 30% - 30% Vazão: 60 mL/min

[0159] A posição de pico do composto WX-333 foi o segundo pico na cromatografia líquida quiral em coluna de alta eficiência.

[0160] O composto WX-391 foi sintetizado utilizando-se o mesmo método, e suas condições de separação foram como a seguir: Etapa 1: Síntese do Composto 4-3:

[0161] A uma solução do composto 4-2 (4,37 g, 24,68 mmol, 2,84 mL, 1,00 eq) em DMSO (40 mL) foram adicionados composto 1-2 (5 g, 32,98 mmol, 1,34 eq) e DIEA (9,57 g, 74,03 mmol, 3,00 eq). A mistura de reação foi aquecida a 110°C e agitada continuamente por 3 h e depois foi adicionada água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 5:1) para fornecer o composto 4-3. MS (ESI) m/z: 272,9 [M+1]. Etapa 2: Síntese do Composto 4-4

[0162] A uma solução do composto 4-3 (5,2 g, 19,10 mmol, 1,00 eq) em THF (50 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (1 g, 9,55 mmol, 0,5 eq) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi reagida sob H2 (15 psi) por 12 h e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 1:1) para fornecer o composto 4-4. MS (ESI) m/z: 242,9 [M+1]. Etapa 3: Síntese do Composto 4-5

[0163] A uma solução do composto 4-4 (3,2 g, 13,21 mmol, 1,00 eq) em etanol (30,00 mL) foram adicionados ácido fluorobórico (7,73 g, 42,28 mmol, um teor de 48%, 3,20 eq) e nitrito de isoamila (1,70 g, 14,53 mmol, 1,10 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1,5 h e depois foi adicionada água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 3:1) para fornecer o composto 4-5. MS (ESI) m/z: 228,3 [M+1]. Etapa 4: Síntese do Composto 4-6

[0164] A uma solução do composto 4-5 (1,1 g, 4,84 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de THF (4,00 mL), MeOH (4,00 mL) e H2O (2,00 mL) foi adicionado LiOH.H2O (1,02 g, 24,21 mmol, 5,00 eq) a 0°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente, agitada continuamente por 1 h, e depois ajustada a cerca de pH = 5 com ácido clorídrico diluído a 1N. A solução de mistura resultante foi concentrada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e concentrada para fornecer um produto bruto do composto 4-6, que foi diretamente utilizado em uma próxima etapa. MS (ESI) m/z: 214,0 [M+1]. Etapa 5: Síntese do Composto 4-7

[0165] A uma solução do composto 4-6 (0,68 g, 3,19 mmol, 1,00 eq) em DCM (10,00 mL) foram adicionados cloridrato de éster metílico de glicina (480,59 mg, 3,83 mmol, 1,20 eq), TBTU (1,23 g, 3,83 mmol, 1,20 eq) e DIEA (1,65 g, 12,76 mmol, 4,00 eq) a -10°C. A mistura de reação foi agitada entre -10°C a 0°C por 0,5 h e depois foram adicionados 15 mL de água. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi combinada e lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (fase móvel: éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 3:1) para fornecer o composto 4-7. MS (ESI) m/z: 284,9 [M+1]. Etapa 6: Síntese do Composto 4-8

[0166] A uma solução do composto 4-7 (0,5 g, 1,76 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de THF (2,00 mL), MeOH (2,00 mL) e H2O (1,00 mL) foi adicionado LiOH.H2O (369,03 mg, 8,79 mmol, 5,00 eq) a 0°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente, agitada continuamente por 1 h, e depois ajustada a cerca de pH = 5 com ácido clorídrico diluído a 1N. A solução de mistura resultante foi concentrada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e concentrada para fornecer um produto bruto do composto 4-8, que foi diretamente utilizado em uma próxima etapa. MS (ESI) m/z: 270,9 [M+1]. Etapa 7: Síntese do Composto 4-9

[0167] A uma solução do composto 4-8 (0,5 g, 1,85 mmol, 1,00 eq) em DMF (8,00 mL) foram adicionados o composto 3-7 (841,99 mg, 2,22 mmol, 1,20 eq), TBTU (712,90 mg, 2,22 mmol, 1,20 eq) e DIEA (526,08 mg, 4,07 mmol, 2,20 eq) a -10°C. A mistura de reação foi agitada entre -10°C a 0°C por 0,5 h e depois foram adicionados 10 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto 4-9. MS (ESI) m/z: 518,2 [M+1]. Etapa 8: Síntese do Composto WX-407

[0168] A uma solução do composto 4-9 (0,42 g, 811,73 μmol, 1,00 eq) em uma mistura de MeOH (3,00 mL) e n-hexano (3,00 mL) foram adicionados ácido isobutilborônico (579,23 mg, 5,68 mmol, 7,00 eq) e HCl (1 M, 1,62 mL, 2,00 eq) a 0°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada continuamente por 12 h e depois foram adicionados 5,00 mL de n- hexano. A solução de mistura resultante foi extraída com MeOH (10 mL). A camada de metanol foi ajustada a pH 5 a 6 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto WX-407. MS (ESI) m/z: 366,1 [M-17].

[0169] RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 6,96 (ddd, J = 5,02, 8,91, 12,17 Hz, 1H), 6,40 - 6,58 (m, 1H), 6,34 (ddd, J = 3,14, 7,15, 10,04 Hz, 1H), 4,49 - 4,70 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,78 - 4,00 (m, 1H), 2,57 - 2,79 (m, 2H), 2,40 - 2,53 (m, 1H), 1,57 - 1,76 (m, 1H), 1,25 - 1,46 (m, 2H), 0,81 - 1,01 (m, 6H). Método de separação por HPLC preparativa de WX-407: Coluna: Xtimate C18 150*25 mm*5 μm Fase móvel: A: água (0,225% de FA); B: MeOH, gradiente de eluição B%: 59% - 89%

[0170] O tempo de retenção do composto WX-407 foi de 9,5 min na cromatografia líquida em coluna de alta eficiência. Exemplo Experimental 1: Teste anti-proliferação in vitro em células MM1.S

[0171] Este teste teve como objetivo investigar o efeito inibitório de um composto na proliferação celular determinando-se o efeito do composto na viabilidade celular em linhagem de células tumorais MM1.S in vitro.

[0172] As células MM1.S foram semeadas em uma placa de cultura de células de 96 poços preta a uma densidade de 7.000 células por poço, e depois a placa foi incubada de um dia para o outro em uma incubadora com CO2 a 5% e 100% de umidade relativa a 37°C. Uma solução de um composto de teste em DMSO foi adicionado aos poços de cultura celular a uma certa concentração (0,3 a 2000 nM), e depois a placa de cultura foi novamente colocada na incubadora, e um controle de veículo (contendo DMSO sem composto) e um controle em branco foram fornecidos.

[0173] A placa de cultura foi incubada na incubadora com CO2 a 5% e 100% de umidade relativa a 37°C por 2 dias. A amostra foi tratada utilizando o método padrão do Kit de Ensaio de Viabilidade Celular Promega CellTiter-Glo Luminescent (Promega-G7571), e um sinal luminescente foi detectado no SpectraMax i3x do leitor de placa Molecular Devices. A taxa de inibição do composto de teste foi calculada através da seguinte equação utilizando dados originais:

[0174] RLU representa uma intensidade de luminescência relativa.

[0175] O resultado do teste anti-proliferação in vitro do composto de teste contra células MM1.S foi mostrado na Tabela 1. Exemplo Experimental 2: Teste de estabilidade de compostos em microssomas hepáticos

[0176] Um composto de teste foi incubado com microssoma hepático de camundongo CD-1, microssoma hepático de rato SD e microssoma hepático de ser humano, respectivamente, para avaliar a estabilidade do composto de teste.

[0177] Preparação de uma amostra de solução do composto de teste: solução 10 mM (5 μL) de um composto preparado no Exemplo em DMSO foi adicionada a um solvente misto (450 μL) de DMSO (45 μL), metanol e água (uma razão em volume de metanol para água foi de 1:1) para preparar uma solução 100 μM do composto de teste; e 50 μL da solução 100 μM do composto de teste foram adicionados a 450 μL de tampão fosfato de potássio 100 mM para obter uma solução 10 μM do composto de teste.

[0178] A solução 10 μM do composto de teste foi pré-incubada com o microssoma das três espécies acima por 10 minutos, respectivamente, e depois uma solução de trabalho de um sistema de regeneração de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) reduzido foi adicionado à placa de incubação em cada momento para iniciar a reação, e finalmente uma solução de parada (ACN a 100 %) foi adicionada à placa de reação para terminar a reação a 0, 5, 10, 20, 30 e 60 minutos. O composto de teste foi determinado pelo método LC-MS/MS. O resultado do teste de estabilidade de microssomas hepáticos do composto de teste foi mostrado na Tabela 2. Nota: H representa ser humano, R representa rato e M representa camundongo. Exemplo Experimental 3: Teste de compostos de permeabilidade de membrana celular

[0179] A permeabilidade de membrana celular de um composto de teste foi avaliada em células MDR1-MDCK II.

[0180] Um composto de teste (solução 10 mM do composto em DMSO) foi diluído com um tampão de transferência (HBSS com Hepes 10 mM, pH = 7,4) para preparar uma amostra tendo uma concentração final de 2 μM, seguido por administração bidirecional (A-B e B-A). Depois da administração, a placa celular foi incubada em uma incubadora com CO2 a 5% e uma umidade saturada a 37°C por 150 minutos. Depois de 150 minutos de incubação, a amostra foi coletada, e a concentração do composto de teste na amostra de transferência foi semi- quantitativamente determinada pelo método LC/MS/MS. O resultado do teste de permeabilidade de membrana celular do composto de teste foi mostrado na Tabela 3. Nota: “Papp A a B” representou a taxa na qual o composto entrou na célula; “Papp B a A” representou a taxa na qual a célula excluiu o composto; Razão de Efluxo = Papp B a A/Papp A a B

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3-6, fenila e heteroarila de 5 a 10 membros; n é selecionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, OH, NH2, CN, alquila C1-3, heteroalquila C1-3 e fenila, em que a alquila C13, heteroalquila C1-3 ou fenila é cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; cada R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, OH, NH2, CN, alquila C1-6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6-(CH2)1-3- e fenila-(CH2)1-3-, em que a alquila C1-6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6-(CH2)1-3- ou fenila-(CH2)1-3- é cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de 3 a 6 membros; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-6 e cicloalquila C3-6-(CH2)1-3-, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6-(CH2)1-3 é cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, Me, NH2, NH(CH3) e N(CH3)2; em que o prefixo “hetero” na heteroalquila C1-3, heteroalquila C1-6 e heteroarila de 5 a 10 membros é cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -NH- e N, e em qualquer um dos casos acima, o número de heteroátomos ou grupo que contém o heteroátomo é independentemente selecionado a partir de 1, 2 ou 3.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é selecionado a partir de 0, 1 ou 2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, OH, NH2, CN, alquila C1-3, alcóxi C1-3 e fenila, em que cada alquila C1-3, alcóxi C1-3e fenila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, OH, NH2, CN, alcóxi C1-3, fenila e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e I; mais preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, OH, NH2, CN, alcóxi C1-3, fenila e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 F; ainda mais preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, CN, fenila e alquila C1-3 opcionalmente substituída com 3 F; e o mais preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, CN, fenila e metila opcionalmente substituída com 3 F.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, e em que o Me, ou é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rs; preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, Me eem que o Me ou opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e I; preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN,e Me opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e I; ainda mais preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CNe Me opcionalmente substituída selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN,e Me opcionalmente substituída com 3 F; ou cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, fenila, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, heteroarila de 7 membros, heteroarila de 8 membros, heteroarila de 9 membros e heteroarila de 10 membros; preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, fenila, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e heteroarila de 9 membros; mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,3,4-oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, pirazolila, imidazolila e 1H-indazolila; mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila e piridazinila; e o mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila e piridazinila; ou o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e heteroarila de 5 a 10 membros; preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,4-oxadiazolila, tiazolila, imidazolila e 1H-indazolila; mais preferivelmente, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridila e pirimidinila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado a partir de fenila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a unidade estrutural a partir do grupo que consiste em ; preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo que consiste em mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo que consiste eme o mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo que consiste em ou a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo que consiste em é selecionada a partir do grupo que consiste emselecionada a partir de

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a unidade estruturalno composto da Fórmula (I) é selecionada a partir do grupo que consiste em mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo que consiste em é selecionada a partir do grupo que consiste emé selecionada a partir do grupo que consiste em ou a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo que consiste em

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a unidade estrutural no composto de Fórmula (I) é selecionada a partir do grupo que consiste em

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a unidade estruturalno composto de Fórmula (I) é selecionada a partir do grupo que consiste em

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que cada R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, OH, NH2, CN, alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-, em que cada alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- ou fenila-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros; preferivelmente, cada R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-, em que cada alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1- 3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- ou fenila-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I e hidroxila; mais preferivelmente, cada R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C16, alcóxi C1-3, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-; ainda mais preferivelmente, cada R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-; e o mais preferivelmente, cada R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, Me, eoU; ou cada R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grpo que consiste em H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, em que Me, Et,é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rs.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R3 é H, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, OH, NH2, CN, alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C13-, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-, em que cada alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- ou fenila-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; preferivelmente, o R3 mencionado acima é H, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-, em que cada alquila C1-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3-O-alquila C1-3-, cicloalquila C3-6-CH2- ou fenila-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I e hidroxila; mais preferivelmente, o R3 mencionado acima é H, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-6, alcóxi C1-3, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-; mais preferivelmente, R3 é H, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6-CH2- e fenila-CH2-.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R3 é H, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Me, e

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-6 e cicloalquila C3-6-CH2-, em que cada alquila C1-6 ou cicloalquila C3- 6-CH2- é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rs; preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-6 e cicloalquila C3-6-CH2- ; mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-4 e cicloalquila C3-6-CH2-; ainda mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C3-4 e cicloalquila C3-4-CH2-; ainda mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C4 e cicloalquila C4-CH2-; até mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-3, preferivelmente, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Me e Et; mais preferivelmente, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e Me.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R5 é H.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, Me e NH2; preferivelmente, cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, OH e Me.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F e OH.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em um composto da Fórmula (II), um composto da Fórmula (III), um composto da Fórmula (IV), um composto da Fórmula (V), um composto da Fórmula (VI), um composto da Fórmula (I-a), um composto da Fórmula (I-b), um composto da Fórmula (II-a), um composto da Fórmula (II-b), um composto da Fórmula (III-a), um composto da Fórmula (III-b), um composto de Fórmula (IV-a), um composto da Fórmula (IV-b), um composto da Fórmula (Va), um composto da Fórmula (V-b), um composto da Fórmula (VI-a) e um composto da Fórmula (VI-b): em que o anel C é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, heteroarila de 5 membros e heteroarila de 6 membros; preferivelmente, o anel C é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,3,4-oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, pirazolila e imidazolila; preferivelmente, o anel C é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, piridila, pirimidinila, tiazolila e piridazinila; e mais preferivelmente, o anel C é selecionado a partir do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, tiazolila e piridazinila.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a unidade estruturalna Fórmula (IV-a), Fórmula (IV-b), Fórmula (VI-a) ou Fórmula (VI-b) é selecionada a partir do grupo que consiste em mais preferivelmente, a unidade estrutural é selecionada a partir do grupo que consiste em ainda mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo que consiste em e o mais preferivelmente, a unidade estruturalé selecionada a partir do grupo que consiste em

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

26. Uso do composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou da composição farmacêutica definida na reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de mieloma múltiplo.