BR112018074027B1 - Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso dos mesmos Download PDF

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Yang Zhang
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Shuhui Chen
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Abstract

A presente invenção descreve um tiofeno usado como um inibidor do transportador de ácido úrico (URAT1) e aplicação do tiofeno na preparação de um produto farmacêutico para tratar uma doença relacionada a níveis de ácido úrico anormais, especificamente na preparação de um produto farmacêutico para tratar a hiperuricemia e artrite gotosa. A invenção especificamente refere-se a um composto como representado por fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção descreve um tiofeno usado como um inibidor do transportador de ácido úrico (URAT1) e aplicação do tiofeno na preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de uma doença relacionada a níveis de ácido úrico anormais, especificamente na preparação de um produto farmacêutico para tratar hiperuricemia e artrite gotosa. A invenção refere-se especificamente a um composto como representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Antecedente da Invenção
[002] O ácido úrico é um metabólito de terpenoides em animais. Para seres humanos, o ácido úrico é excretado no corpo humano como o produto final do metabolismo das purinas através do trato gastrointestinal ou na urina devido à falta de uricases, que continuam degradando oxidativamente o ácido úrico no corpo humano, a excreção adrenal é a principal via para a excreção de ácido úrico em seres humanos. O limite superior da concentração de ácido úrico normal no corpo humano é de 400 umol/L (6,8 mg/dL) para o sexo masculino e 360 umol/L (6 mg/dL) para o sexo feminino. Os níveis anormais de ácido úrico no corpo humano são frequentemente devido à produção aumentada de ácido úrico ou excreção diminuída de ácido úrico. Os sintomas associados a níveis anormais de ácido úrico incluem hiperuricemia, gota, etc.
[003] Hiperuricemia refere-se a um sintoma em que o metabolismo de substâncias de purina no corpo humano é desordenado, resultando em uma produção de ácido úrico aumentada ou diminuição na excreção, e um nível anormalmente alto de ácido úrico no sangue. Artrite gotosa significa que quando a concentração de ácido úrico é superior a 7 mg/dL no sangue humano, o ácido úrico é depositado como um sal monossódico nas articulações, cartilagem e rins, resultando na reação excessiva (sensibilidade) do sistema imunológico do corpo e causando inflamação dolorosa. Os locais de ataque geral são articulação do dedão do pé, articulação do tornozelo, articulação do joelho e assim por diante. Vermelhidão, inchaço, quentura e dor severa aparecem no local do ataque da gota aguda, o que geralmente ocorre no meio da noite e pode fazer as pessoas acordarem do sono. No estágio inicial da gota, o ataque é mais comum nas articulações dos membros inferiores. A hiperuricemia é a base patológica da artrite gotosa, e o uso de fármacos para diminuir a concentração de ácido úrico no sangue é um dos métodos comuns para prevenir a artrite gotosa.
[004] Na Europa e nos EUA, o ataque da hiperuricemia e da doença da gota está aumentando. Pesquisas sobre a epidemiologia mostraram que a incidência de artrite gotosa é responsável por 1-2% da população total e é o principal tipo de artrite em homens adultos. Bloomberg News estima que haverá 17,7 milhões de pacientes com gota em 2021. Na China, a pesquisa mostra que 25,3% da população têm uma alta concentração de ácido úrico no sangue e 0,36% tem doenças gotosas entre a população de 20 a 74 anos. Atualmente, fármacos de tratamento clínico incluem principalmente 1) fármacos por inibição da produção de ácido úrico, tais como inibidores da xantina oxidase alopurinol e febuxostate; 2) fármacos promovendo a excreção de ácido úrico, tais como probenecida e benzbromarona; 3) inibidores da inflamação, tais como colchicina e assim por diante. Estes fármacos têm certos defeitos no tratamento, incluindo pouca eficácia, grandes efeitos colaterais e alto custo são alguns dos principais gargalos na sua aplicação clínica. Foi relatado que os níveis de ácido úrico no sangue de 40% -70% dos pacientes que receberam tratamento padrão não atingiram os objetivos terapêuticos esperados (<6 mg/dL).
[005] Como um agente de excreção de ácido úrico, seu mecanismo de ação é reduzir a reabsorção de ácido úrico pela inibição do transportador URAT1 na membrana de margem em escova do túbulo convoluto proximal. O ácido úrico é o metabolito da purina no corpo que é principalmente filtrado pelos glomérulos na forma original, reabsorvido e ressecretado pelos túbulos renais e, finalmente, excretado na urina, uma parte muito pequena pode ser secretada no enterocoel pelas células mesentéricas. O segmento S1 do túbulo convoluto proximal é o local de reabsorção do ácido úrico e 98%-100% do ácido úrico filtrado entra na célula epitelial através do transportador de ácido úrico URAT1 e do transportador aniônico orgânico OAT4 na membrana da margem em escova das células epiteliais tubulares. O ácido úrico que entra nas células epiteliais é reabsorvido nos capilares ao redor dos túbulos através da membrana basolateral tubular renal. O segmento S2 do túbulo convoluto proximal é o local de ressecreção de ácido úrico, e a quantidade secretada é de cerca de 50% da quantidade de filtração glomerular. O ácido úrico no interstício renal entra primeiro nas células epiteliais através dos transportadores aniônicos OAT1 e OAT3 na membrana basolateral das células epiteliais tubulares. O ácido úrico que entra nas células epiteliais passa através de outro transportador aniônico MRP4 na membrana da margem em escova e é descarregado no pequeno lúmen. O segmento S3 do túbulo convoluto proximal pode ser o local de reabsorção após a secreção de ácido úrico, a quantidade de reabsorção é de cerca de 40% da quantidade da filtração glomerular, e semelhante à primeira etapa de reabsorção, onde o URAT1 pode ser o principal transportador de reabsorção. Portanto, se o transportador de urato URAT1 puder ser significativamente inibido, ele realçará a excreção de ácido úrico no corpo, diminuindo assim o nível de ácido úrico no sangue e reduzindo a possibilidade de ataque de gota.
[006] O primeiro inibidor de URAT1, Zurampic (Leinurad), foi aprovado pela FDA em dezembro de 2015. A dose de 200 mg foi aprovada em combinação com o inibidor da xantina oxidase XOI (tal como Febuxostat, etc.) para o tratamento de hiperuricemia e artrite gotosa, porém, o efeito aditivo da combinação não foi muito significativo em comparação com o inibidor da xantina oxidase sozinho. A dose de 400 mg de Zurampic não foi aprovada devido a efeitos colaterais tóxicos significativos em doses elevadas (a incidência de eventos adversos relacionados aos rins, especialmente a incidência de pedras nos rins). Portanto, a FDA exigiu que o rótulo de Zurampic fosse preenchido com um aviso de tarja preta para alertar a equipe médica sobre insuficiência renal aguda causada por Zulampic, especialmente quando não usado em combinação com XOI, e se a superdosagem aprovada de Zurampic fosse usada, o risco de insuficiência renal é ainda maior. Enquanto isso, a FDA pediu à AstraZeneca para continuar sua avaliação sobre a segurança renal e cardiovascular após a comercialização de Zurampic. Portanto, há uma forte demanda para desenvolver um fármaco novo e seguro para a diminuição do ácido úrico no sangue.
[007] A presente invenção relata a síntese de uma classe de promoção de compostos de tiofeno para excreção de ácido úrico como inibidores de transportadores de urato (URAT1), e seu uso em distúrbios dos níveis de ácido úrico, particularmente em hiperuricemia e artrite gotosa.
Conteúdo da Presente Invenção
[008] A presente invenção fornece um composto representado por fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável e um tautômero do mesmo, em que, T é selecionado a partir de N ou CH; R1 é selecionado a partir de H, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila e C1-6 heteroalquila, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; cada dentre R2, R3 é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; ou, R2 e R3 são ligados juntamente para formar C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; R5 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; R6 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; ou, R5 e R6 são ligados juntamente para formar C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; I é selecionado a partir de uma ligação simples, -C(=O)O-, - C(=O)NH-; II é selecionado a partir de uma ligação simples, -NH-; R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C16 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; ou, R6 e R7 são ligados juntamente para formar C3-6 cicloalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R; R é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C( =O)NH2, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C3-6 cicloalquila e heteroalquila de 3 a 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R’; R’ é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2; “hetero” refere-se a um heteroátomo ou a um grupo heteroatômico, o qual é selecionado a partir do grupo consistindo em - C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, =O, =S, - O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -NHC(=O)NH-; em qualquer caso acima, o número do heteroátomo ou do grupo heteroatômico é independentemente selecionado a partir de 1, 2 ou 3, respectivamente.
[009] Em certas modalidades da presente invenção, R é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, ou selecionado a partir de C1-4 alquila, N,N’-di(C1-2alquil)amino, C1-3 alquil- NH-, C1-3 alquil-O-, C1-3 alquil-S(=O)2-, C1-3 alquil-S(=O)-, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 de R’.
[0010] Em certas modalidades da presente invenção, R é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
[0011] Em certas modalidades da presente invenção, a porção é selecionado a partir de
[0012] Em certas modalidades da presente invenção, R1 é selecionado a partir de H, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 de R.
[0013] Em certas modalidades da presente invenção, R1 é selecionado a partir de H, Me, Et.
[0014] Em certas modalidades da presente invenção, cada dentre R2, R3 é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila e fenila, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R.
[0015] Em certas modalidades da presente invenção, cada dentre R2, R3 é independentemente selecionado a partir de H, Me, Et,
[0016] Em certas modalidades da presente invenção, R2 e R3 são ligados juntamente para formar C4-5 cicloalquila, a qual é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R.
[0017] Em certas modalidades da presente invenção, R2 e R3 são ligados juntamente, e a porçãoé selecionada a partir de
[0018] Em certas modalidades da presente invenção, R5 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et.
[0019] Em certas modalidades da presente invenção, R6 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et.
[0020] Em certas modalidades da presente invenção, R5 e R6 são ligados juntamente, e a porçãoselecionada a partir de
[0021] Em certas modalidades da presente invenção, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porçãoselecionada a partir de
[0022] Em certas modalidades da presente invenção, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porçãoselecionada a partir de
[0023] Em certas modalidades da presente invenção, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porçãoé selecionada a partir de
[0024] Em certas modalidades da presente invenção, R6 e R7 são ligados, e a porçãoé selecionada a partir de
[0025] Em certas modalidades da presente invenção, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila, C(=O)OC1-3 alquila, C(=O)N(C1-3 alquil)C1-3 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila e pirimidila, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R.
[0026] Em certas modalidades da presente invenção, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir decada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R.
[0027] Em certas modalidades da presente invenção, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH
[0028] Em certas modalidades da presente invenção, a porção –L R7 é selecionada a partir de H,
[0029] Em certas modalidades da presente invenção, R4 é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, n- propila, i-propila, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2.
[0030] Em certas modalidades da presente invenção, R é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, ou selecionado a partir de C1-4 alquila, N,N’-di(C1-2 alquil)amino, C1-3 alquil- NH-, C1-3 alquil-O-, C1-3 alquil-S(=O)2-, C1-3 alquil-S(=O)-, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 de R’, e outras variáveis são como definidas acima.
[0031] Em certas modalidades da presente invenção, R é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, 1 O θ.θ2 CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2, e outras variáveis são como definidas acima.
[0032] Em certas modalidades da presente invenção, a porção é selecionada a partir dee outras variáveis são como definidas acima.
[0033] Em certas modalidades da presente selecionado a partir de H, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R.
[0034] Em certas modalidades da presente invenção, R1 é selecionado a partir de H, Me, Et, e outras variáveis são como definidas acima.
[0035] Em certas modalidades da presente invenção, cada dentre R2, R3 é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila e fenila, cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 de R, e outras variáveis são como definidas acima.
[0036] Em certas modalidades da presente invenção, cada dentre R2, R3 é independentemente selecionado a partir de H, Me, Et, , e outras variáveis são como definidas acima.
[0037] Em certas modalidades da presente invenção, R2 e R3 são ligados juntamente para formar C4-5 cicloalquila, a qual é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R, e outras variáveis são como definidas acima.
[0038] Em certas modalidades da presente invenção, R2 e R3 são ligados juntamente, e a porçãoé selecionada a partir de e outras variáveis são como definidas acima.
[0039] Em certas modalidades da presente invenção, R5 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et, e outras variáveis são como definidas acima.
[0040] Em certas modalidades da presente invenção, R6 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et, e outras variáveis são como definidas acima.
[0041] Em certas modalidades da presente invenção, R5 e R6 são ligados juntamente, e a porção selecionada a partir de e outras variáveissão como definidas acima.
[0042] Em certas modalidades da presente invenção, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porção selecionada a partir de e outras variáveis são como definidas acima.
[0043] Em certas modalidades da presente invenção, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porçãoé selecionada a partir de , e outras variáveis são como definidas acima.
[0044] Em certas modalidades da presente invenção, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porçãoé selecionada a partir de , e outras variáveis são como definidas acima.
[0045] Em certas modalidades da presente invenção, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porçãoselecionada a partir de e outras variáveis são como definidas acima.
[0046] Em certas modalidades da presente invenção, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila, C(=O)OC1-3 alquila, C(=O)N(C1-3 alquil)C1-3 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila e pirimidila, cada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R, e outras variáveis são como definidas acima.
[0047] Em certas modalidades da presente invenção, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir decada das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 de R, e outras variáveis são como definidas acima.
[0048] Em certas modalidades da presente invenção, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, , e outras variáveis são como definidas acima.
[0049] Em certas modalidades da presente invenção, a porção -L- R7 é selecionada a partir de H, e outras variáveis são como definidas acima.
[0050] Em certas modalidades da presente invenção, R4 é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, npropila, i-propila, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, e outras variáveis são como definidas acima.
[0051] Em certas modalidades da presente invenção, o composto, o sal farmaceuticamente aceitável, e o tautômero do mesmo, são selecionados a partir de em que, n é selecionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; R6’ é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, n-propila, i-propila, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2; R1, R2, R3, R4, R7, T, L, L1 são como definidos acima.
[0052] A presente invenção da mesma forma contém outras modalidades, as quais são combinadas arbitrariamente pelas variáveis supracitadas.
[0053] O composto da presente invenção é selecionado a partir do grupo consistindo em
Definições e explicações
[0054] A menos que de outra maneira declarado, os termos e frases usados aqui têm os significados atribuídos a eles. Um determinado termo ou frase não deve ser considerado incerto ou obscuro sem uma definição especial, porém, deve ser entendido de acordo com os significados normais. Os nomes comerciais usados aqui referem-se a mercadorias correspondentes ou seus componentes eficazes. O termo "farmaceuticamente aceitável" aqui usado está em alusão àqueles compostos, materiais, composições e/ou dosagens que são aplicadas ao contato com tecidos humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, anafilaxia ou outras questões ou complicações, e adequam-se ao interesse racional e relação de risco dentro do diagnóstico médico seguro.
[0055] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se ao sal dos compostos desta invenção que é preparado por compostos com certos substituintes e ácidos ou álcalis relativamente não tóxicos. Quando os compostos contêm um grupo funcional relativamente ácido, os sais de aditivos alcalinos são preparados por álcalis suficientes em contato com estes compostos na forma neutra em soluções puras ou solventes de inércia apropriados. Os sais aditivos alcalinos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, cálcico, amônio ou magnésio, ou sais análogos. Quando os compostos contêm um grupo funcional relativamente alcalino, os sais aditivos de ácido são preparados por ácidos suficientes em contato com estes compostos na forma neutra em soluções puras ou solventes de inércia apropriados. Exemplos de sais aditivos de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos, os ácidos inorgânicos supracitados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, radical bicarbonato, ácido fosfórico, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, ácido sulfúrico, bissulfato, ácido iodídrico, ácido fosforoso e assim por diante; e ácido orgânico, os ácidos orgânicos supracitados incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido málico, ácido benzoico, ácido sucínico, ácido octandioico, ácido fumárico, lactato, ácido amigdálico, ácido alizárico, ácido benzenossulfônico, ácido p-metilbenzenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metilsulfórico e assim por diante; também incluem sais de aminoácido (como arginina) e sais de ácido orgânico como o ácido glicurônico e assim por diante (consultar Berge et al., "pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Os certos compostos contendo grupos funcionais alcalinos e ácidos nesta invenção podem ser transferidos para qualquer um dos sais alcalinos ou aditivos de ácidos.
[0056] Preferivelmente, os sais contatam com álcalis ou ácidos de formas normais e, em seguida, os compostos maternos são separados para produzir compostos regenerados na forma neutra. As diferenças entre formas maternas e várias formas salinas de compostos são certas propriedades físicas, tal como solubilidade diferente em solventes polares.
[0057] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" aqui usado é derivados de compostos nesta invenção, incluindo compostos maternos modificados através da salificação com ácidos ou álcalis. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, não estão limitados a bases alcalinas, tais como sais de ácidos inorgânicos ou sais de ácidos orgânicos de aminas, radicais ácidos, tais como sais de metal alcalino ou sais orgânicos de ácidos carboxílicos, e assim por diante. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não tóxicos normais ou sais de amônio quaternário de compostos maternos, tais como sais não tóxicos formados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais não tóxicos normais incluem, porém, não estão limitados àqueles sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, e os ácidos inorgânicos ou orgânicos supracitados são selecionados a partir do ácido 2- acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxil etanossulfônico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico ácido benzoico, radical bicarbonato, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, hidriodato, hidroxila, hidroxinaftaleno, ácido hidroxietilsulfônico, ácido lático, lactose, ácido dodecilsulfônico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido di-hidroxinaftaleno, ácido pantotênico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, aldeído de poligalactose, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfâmico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico e ácido p-metilbenzenossulfônico.
[0058] Os sais farmaceuticamente aceitáveis nesta invenção podem ser sintetizados através de métodos químicos convencionais com compostos maternos contendo radical ácido ou base alcalina. Em geral, os métodos de preparação destes sais são aqueles em água ou solventes orgânicos ou a mistura de ambos, as formas ácidas ou alcalinas dissociadas destes compostos reagem com ácidos ou álcalis apropriados estequiométricos para produzir sais. Em geral, preferencialmente, éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila e meios não aquosos semelhantes.
[0059] Incluindo formas de sais, compostos fornecidos nesta invenção também existem formas de profármacos. Os profármacos de compostos aqui descritos são transferidos para compostos nesta invenção facilmente através da reação química em condições fisiológicas. Além disso, os profármacos podem ser transferidos para compostos desta invenção facilmente através de métodos químicos ou bioquímicos em ambiente in vivo.
[0060] Certos compostos nesta invenção podem existir em formas não solventes ou solventes, incluindo formas de hidrato. Em geral, as formas solventes são comparáveis às formas não solventes, que estão incluídas nesta invenção.
[0061] Certos compostos nesta invenção podem conter o carbono assimétrico (centro ótico) ou ligação dupla. Misturas racêmicas, isômeros assimétricos, isômeros geométricos e isômeros simples são todos incluídos nesta invenção.
[0062] O método de diagrama de racematos, compostos puros ambiscalêmicos e escalêmicos ou de enantiômeros vem de Machr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. 1985,62: 114-120. A menos que de outra maneira declarado, a chave de cunha e a chave tracejada representam uma configuração absoluta estereocêntrica. Quando os compostos supracitados neste artigo contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, a menos que de outra maneira declarado, incluem isómeros geométricos E, Z. Similarmente, todas as formas tautoméricas estão incluídas nesta invenção.
[0063] Os compostos nesta invenção podem existir em formas estereoisoméricas ou geométricas específicas. Esta invenção concebe todos os compostos deste tipo, que incluem isômeros cis e trans, enantiômeros (-) e (+), enantiômeros (R) e (S), diastereômeros, isômeros (D), isômeros (L), suas misturas racêmicas e outras misturas, tal como a mistura rica em isômeros simétricos e diastereômeros, e todas estas misturas estão incluídas nesta invenção. Substituintes tal como alquila podem existir em outro carbono assimétrico. E todos estes isômeros e sua mistura estão incluídos nesta invenção.
[0064] Os enantiômeros (R) e (S) oticamente ativos e os isômeros (D) e (L) podem ser preparados através de síntese quiral, ou reagentes quirais ou outras técnicas convencionais. Se for necessário um tipo de enantiômeros nesta invenção, eles podem ser preparados através de síntese assimétrica ou derivação de auxiliares quirais, onde as misturas obtidas de diastereômeros são separadas e em seguida os grupos auxiliares são rompidos para produzir os enantiômeros puros necessários. Ou, quando os compostos contêm grupos alcalinos (tal como amino) ou grupos ácidos (tal como carboxila), eles formam sais de diastereômeros com ácidos ou álcalis oticamente ativos apropriados que são divididos através de métodos convencionais conhecidos neste campo para produzir enantiômeros puros. Além disso, a separação dos enantiômeros e diastereômeros é através de cromatografia, e a cromatografia supracitada usa fases estacionárias quirais, e combina- se com a derivação química opcionalmente (tal como carbamato formador de amina).
[0065] Os compostos desta invenção podem conter isótopos atômicos de relação não natural em um ou múltiplos compostos formadores de átomos. Por exemplo, os compostos podem ser marcados com isótopos radioativos, tais como trício (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). A conversão de todos os isótopos que constituem os compostos nesta invenção, sejam radioativos ou não, está incluída nesta invenção.
[0066] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa qualquer preparação ou meio suportado que pode liberar quantidade eficaz de substância ativa nesta invenção, não interfere no ativo biológico da substância ativa e é não tóxico para hospedeiros ou pacientes, e veículos representativos incluem água, óleo, vegetal e mineral, base de creme, base de loção, base de pomada e assim por diante. Estas bases incluem agente de suspensão, aderente e realçador de penetração e assim por diante. Suas preparações são conhecidas pelos técnicos nos campos de medicação cosmética e tópica.
[0067] O termo "excipiente" geralmente significa veículo, diluente e/ou meios que são necessários para a preparação de composições farmacêuticas eficazes.
[0068] Em alusão ao medicamento ou ativador farmacológico, o termo "quantidade efetiva" ou “quantidade terapeuticamente eficaz ”significa quantidade suficiente de medicamento ou agente que pode alcançar o efeito desejado sem toxina. Para a preparação oral nesta invenção, "quantidade eficaz" de um tipo de substância ativa em composições significa a quantidade necessária para atingir o efeito desejado quando se combina com outra substância ativa em composições. A quantidade efetiva varia com cada indivíduo, e depende das idades dos receptores e situações gerais, também substâncias ativas específicas. Em casos individuais, a quantidade eficaz apropriada pode ser determinada de acordo com testes de rotina por técnicos neste campo.
[0069] O termo "constituinte ativo", "agentes terapêuticos", "substância ativa" ou "agente ativo" significa um tipo de entidades químicas que tratam distúrbios, doenças ou sintomas direcionados.
[0070] O termo "substituído", quando aqui usado, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, incluindo o átomo de deutério “D”, um hidrogênio variante, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =O), em seguida dois hidrogênios no átomo serão substituídos. Os substituintes de ceto não estão presentes nas partes aromáticas. O termo “opcionalmente substituído”, quando aqui usado, significa que o átomo designado pode ser substituído ou não substituído pelos substituintes, e a menos que de outra maneira declarado, as espécies e números dos substituintes não são definidos desde que possam ser alcançados na Química.
[0071] Qualquer variável (por exemplo, R) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualquer outra ocorrência. Desse modo, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído com 0-2 R, em seguida o referido grupo poderá ser opcionalmente substituído com até dois grupos R e R em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R. Da mesma forma, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0072] Quando o número de um grupo de ligação é zero, por exemplo, - (CRR)0-, em seguida este grupo de ligação será uma ligação simples.
[0073] Quando uma das variantes é selecionada da ligação simples, em seguida dois grupos de ligação por essa variante serão ligados diretamente, por exemplo, quando "L" em "A-L-Z" representa uma ligação simples, esta fórmula é "A-Z".
[0074] Quando um substituinte é vago, em seguida este substituinte não existirá, por exemplo, quando "X" em "A-X" é vago, essa fórmula é "A" na verdade.
[0075] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada para atravessar uma ligação conectando mais do que um átomo em um anel, em seguida tal substituinte poderá ser ligado a qualquer átomo no anel. Por exemplo, unidades estruturaissignificam que qualquer sítio de ciclo-hexila u ciclo-hexadieno pode ser substituído. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo através do qual tal substituinte está ligado ao restante do composto de uma dada fórmula, em seguida tal substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo em tal substituinte. Por exemplo, a piridila pode ser conectada ao grupo substituído como um substituinte através de qualquer átomo de carbono na piridila. Quando um grupo ligado é listado sem indicar a direção de conexão, a direção de conexão é arbitrária. Por exemplo, a ligação deconexão L é -M-W-, em seguida -M-W- pode serconsiderado comoconectado pelo anel A e anel B, que é lido da esquerda para a direita, ou -M-W- pode ser considerado conectado pelo anel A e anel B, que é lido da direita para a esquerda. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0076] O termo "hetero" significa, a menos que declarado de outra maneira, "heteroátomo" ou "heterorradical" (nomeadamente radical contendo heteroátomo), incluindo átomos diferentes de carbono (C) e hidrogênio (H), incluindo também os radicais contendo estes heteroátomos supracitados. Exemplos incluem oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al) e boro (B), também incluem-C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)-, ou - S(=O)N(H)- oticamente substituído.
[0077] “Anel” quando aqui usado, significa uma cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquinila, hetero-cicloalquilnila, arila ou heteroarila substituída ou não substituída. Um anel inclui porções de anel mono, bi, espiro, fundido e em ponte. O número de átomos em um anel é tipicamente definido pelo número de membros no anel. Por exemplo, um “anel de 5 a 7 membros” significa que há 5 a 7 átomos no arranjo circulante. A menos que de outra maneira especificado, o anel inclui oticamente um a três heteroátomos. Desse modo, o termo "anel de 5 a 7 membros" inclui, por exemplo, fenila, piridinila e piperidinila. O termo "anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros", por outro lado, incluirá piridinila e piperidinila, porém, não fenila. O termo "anel" inclui ainda um sistema de anel compreendendo mais do que um "anel", em que cada "anel" é definido independentemente como acima.
[0078] Quando aqui usado, o termo “heterociclo” ou “grupo heterocíclico” pretende significar um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico estável contendo heteroátomo ou heterorradical, que é saturado, parcialmente saturado ou insaturado (aromático), e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir dos grupos consistindo em N, O e S e incluindo quaisquer grupos bicíclicos nos quais quaisquer dos anéis heterocíclicos acima definidos são fundidos a um anel de benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser oticamente oxidados (isto é, NO e S (O) p, p é 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos no carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode ser opcionalmente quaternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, em seguida estes heteroátomos não sejam superiores a 1. Quando aqui usado, o termo "grupo heterocíclico aromático " ou "heteroarila" tende a significar um anel aromático estável de 5, 6 ou 7 membros monocíclico ou bicíclico ou de 7, 8, 9 ou 10 membros bicíclico heterocíclico que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O e S. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S (O) p, p é 1 ou 2). Deve notar- se que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é superior a 1. Os anéis em ponte são também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. As pontes preferidas incluem, porém, não estão limitadas a um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo carbono-nitrogênio. Note-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é ligado em ponte, os substituintes relacionados para o anel podem também estar presentes na ponte.
[0079] Exemplos de heterociclos incluem, porém, não estão limitados a, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzimidazolinila, carbazolila, carbolinila, di-hidrobenzofurano, cromenila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5-2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, hidroxiindolila, pirimidinila, fenantridinila, 1H- indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, benzodiazepinila, fenoloxazinil ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4- piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirodazinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroidoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, isotiazoliltiofenila, tienooxazolila, tienotiazolila, tienoimidazol, tienila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila. Da mesma forma incluídos são compostos de anel e espiro fundidos.
[0080] O termo "hidrocarbila" ou conceito inferior (tal como alquila, alquenilo, alquinila e fenila, etc.) por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outra maneira declarado, uma cadeia linear ou ramificada, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combinação dos mesmos, que podem ser totalmente saturados (tal como alquila), unitários ou poli-insaturados (tais como alquenila, alquinila, fenila), podem ser monossubstituídos, dissubstituídos, ou polissubstituídos, e podem ser monovalentes (tal como metila), divalentes (tal como metileno), ou polivalentes (tal como metina), podem incluir radicais divalentes ou polivalentes, e ter um número especificado de átomos de carbono (por exemplo, C1-C12 representa 1 a 12 carbonos, C1-C12 são selecionados a partir do grupo de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12; C3-12 selecionado a partir do grupo de C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12). "Hidrocarbila" inclui, porém, não está limitada à hidrocarbila alifática e hidrocarbila aromática, e a hidrocarbila alifática inclui os lineares e cíclicos, incluindo especificamente, porém, não são limitados à alquila, alquenila e alquinila, e a hidrocarbila aromática inclui, porém, não está limitada a hidrocarboneto aromático de 6-12 membros, por exemplo, benzeno e naftaleno. Em algumas modalidades, o termo "alquila" significa uma cadeia linear ou ramificada, ou combinações destes, que podem ser totalmente saturadas, mono ou poli-insaturadas e podem incluir radicais di e multivalentes. Exemplos de radicais hidrocarboneto saturados incluem, porém, não estão limitados a, grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, isobutila, ciclo-hexila, (ciclo-hexil)metila, ciclopropilmetila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n- hexila, n-octila e similares. Um grupo alquila insaturado é aquele tendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem, porém, não estão limitados à vinila, 2- propenila, butenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienil), 2,4- pentadienila, 3-(1,4-pentadienil), etinila, 1 e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros superiores.
[0081] O termo "hetero-hidrocarbila" ou o seu conceito inferior (tal como heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila e heteroarila, etc.) por si próprio ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outra maneira declarado, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações destes, consistindo no número declarado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em algumas modalidades, o termo “heteroalquila”, por si só ou em combinação com outro termo, significa uma cadeia linear ou ramificada estável, ou combinações destes, consistindo no número declarado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade exemplar, os heteroomos podem ser seleccionados a partir do grupo consistindo em B, O, N e S e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo ou grupo heteroátomo pode ser localizado em qualquer posição interna da hetero-hidrocarbila (incluindo a posição onde a hidrocarbila está ligado ao restante da molécula), porém, os termos "alcóxi", "alquilamino", "alquilssúlfur" (tioxila) são expressões idiomáticas, o que significa que esses grupos alquila são ligados ao restante da molécula através de um O, NH ou S. Os exemplos incluem, porém, não estão limitados a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, - CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2- CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH- N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
[0082] O termo "ciclo-hidrocarbila", "heterociclo-hidrocarbila" ou o seu conceito inferior (tal como arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquinilo e heterocicloalquinila, etc.) por si ou em combinação com outros termos significa hidrocarbila ciclizada e hetero-hidrocarbila, respectivamente. Adicionalmente, para hetero-hidrocarbila ou heterociclo-hidrocarbila (tal como heteroalquila e heterocicloalquila), um heteroátomo pode ocupar a posição à qual o heterociclo está ligado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquila incluem, porém, não estão limitados à ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila e similares. Exemplos não limitantes de porções heterocicloalquila incluem 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridila), 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3- piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra- hidrofuran- 3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-3-ila, 1-piperazinila e 2-piperazinila.
[0083] A menos que de outra maneira indicado, os termos "alquila" significa hidrocarbila saturada linear ou ramificada, que pode ser monossubstituída (tal como -CH2F) ou polissubstituída (tal como -CF3) e pode ser monovalente (tal como metila), divalente (tal como metileno) ou polivalente (tal como metina). Exemplos de alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (tais como n-propila e isopropila), butila (tais como n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), pentila (tais como n-pentila, isopentila, neopentila), etc.
[0084] A menos que de outra maneira declarado, o termo "alquenila" significa uma alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono em qualquer posição da cadeia, que pode ser monossubstituída, dissubstituída ou polissubstituída e pode ser monovalente, divalente ou polivalente. Exemplos de alquenilo incluem vinila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, piperileno, hexadienila, etc.
[0085] A menos que de outra maneira especificado, o termo "alquinila" significa uma alquila com uma ou mais ligações tripla carbono-carbono em qualquer posição da cadeia, que pode ser monossubstituída, dissubstituída ou polissubstituída, e pode ser monovalente, divalente ou polivalente. Exemplos de alquinila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila, etc.
[0086] A menos que de outra maneira declarado, a cicloalquila inclui qualquer grupo hidrocarboneto cíclico ou policíclico estável, e qualquer átomo de carbono é saturado, o qual pode ser monossubstituído ou polissubstituído, e pode ser monovalente, divalente ou polivalente. Exemplos de cicloalquila incluem, porém, não estão limitados à ciclopropila, norbornila, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclononano, etc.
[0087] A menos que de outra maneira declarado, a cicloalquenila inclui qualquer grupo hidrocarboneto cíclico ou policíclico estável contendo uma ou mais ligações dupla carbono-carbono insaturadas em qualquer posição do anel, que pode ser monossubstituído ou polissubstituído, e pode ser monovalente, divalente ou polivalente. Exemplos de cicloalcenila incluem, porém, não estão limitados à ciclopentenila, ciclo-hexenila, etc.
[0088] A menos que de outra maneira declarado, a cicloalquinila inclui qualquer grupo hidrocarboneto cíclico ou policíclico estável contendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono insaturadas em qualquer posição do anel, que pode ser monossubstituído ou polissubstituído, e pode ser monovalente, divalente ou polivalente.
[0089] A menos que de outra maneira declarado, o termo "halo" ou "halogênio" por si próprio ou como parte de outro substituinte indica um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, o termo "haloalquila" pretende incluir mono-haloalquila e poli-haloalquilo. Por exemplo, o termo "halo(C1-C4)alquila" pretende incluir, porém, não está limitado à trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3- bromopropila e similares. A menos de que outra maneira declarado, exemplos de haloalquila incluem, porém, não estão limitados à trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila.
[0090] "Alcóxi" representa a alquila acima tendo um número especificado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio e, a menos que especificado de outra maneira, o C1-6 alcóxi inclui alcóxi de C1, C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de alcóxi incluem, porém, não estão limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi e S-pentilóxi. A menos que de outra maneira declarado, o termo "arila" refere-se a um substituinte de hidrocarboneto aromático poli-insaturado, que pode ser mono- ou polissubstituído, e pode ser monovalente, divalente ou polivalente, e pode ser monocíclico ou policíclico (tal como 1 a 3 anéis, pelo menos um dos quais é aromático), sendo fundidos em conjunto ou covalentemente ligados. O termo "heteroarila" refere-se a um grupo arila (ou anel) contendo um a quatro heteroátomos. Em um exemplo ilustrativo, o heteroátomo é selecionado do grupo que consiste em B, N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Uma heteroarila pode ser ligada ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos arila ou heteroarila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5- benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolinila, 5- isoquinolinila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolinila e 6- quinolinila. Os substituintes para qualquer um dos sistemas de anéis arila e heteroarila acima são selecionados dos substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[0091] A menos que de outra maneira declarado, o termo "arila" quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltio, aralquila) inclui igualmente anéis de arila e heteroarila como definido acima. Desse modo, o termo "aralquila" pretende incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila é ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e similares) incluindo os grupos alquila nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído, por exemplo, por um átomo de oxigênio, por exemplo, fenoximetila, 2-piridiloximetila, 3-(1-naftilóxi)propila e similares.
[0092] O termo "grupo de saída" significa um grupo funcional ou átomo que pode ser deslocado por outro grupo funcional ou átomo em uma reação de substituição (como uma reação de substituição nucleofílica). A título de exemplo, os grupos de saída representativos incluem triflato: grupo cloro, bromo e iodo; grupos éster sulfônico: tais como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e similares; e grupos acilóxi, tais como acetoxila, trifluoroacetoxila e similares.
[0093] O termo "grupo protetor" inclui, porém, não está limitado a "grupo protetor de amino", "grupo protetor de hidroxila" e "grupo protetor de tiol". O termo "grupo protetor de amino" significa um grupo protetor adequado para prevenir reações indesejadas em um amino nitrogênio. Grupos protetores de amino representativos incluem, porém, não estão limitados à formila; grupo acila, por exemplo, grupos alcanoíla, tal como acetila, tricloroacetila ou trifluoroacetila; grupos alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila (Boc); grupos arilmetoxicarbonila, tais como benziloxicarbonila (Cbz) e 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc); grupos arilmetila, tais como benzila (Bn), tritila (Tr) e 1,1-di-(4'- metoxifenil)metila; grupos silila, tais como trimetilsilila (TMS) e terc- butilsimetilsilila (TBS); e similares. O termo "grupo protetor de hidroxila" significa um grupo protetor adequado para prevenir reações indesejadas em um grupo hidroxila. Grupos protetores de hidróxi representativos incluem, porém, não estão limitados a grupos alquila, tais como metila, etila e terc-butila; grupos acila, por exemplo, grupos alcano, tal como acetila; grupos arilmetila, tais como benzila (Bn), p- metoxibenzila (PMB), 9-fluorenilmetila (Fm) e difenilmetila (benzidrila, DPM); grupos silila, tais como trimetilsilila (TMS) e terc-butilsimetilsilila (TBS); e similares.
[0094] Os compostos desta invenção podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por alguém versado na técnica da síntese orgânica. Os exemplos desta invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, em conjunto com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou por variações da mesma como apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos concretos incluem, porém, não estão limitados aos descritos abaixo.
[0095] Todos os solventes usados são comercialmente disponíveis. Esta presente invenção adota as seguintes palavras abreviadas: aq significa aquoso; HATU significa 2-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio-hexafluorofosfato; EDC significa cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3- cloroperoxibenzoico; eq significa equivalente; CDI significa carbonildiimidazol; DCM significa diclorometano; PE significa éter de petróleo; DIAD significa azodiformiato de diisopropila; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMSO significa dimetil sulfóxido; EtOAc significa acetato de etila; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; CBz significa carbobenzilóxi, um tipo de grupo protetor para amina; BOC significa t-butiloxicarbonila, um tipo de grupo protetor para amina; HOAc significa ácido acético; NaCNBH3 significa cianoboro-hidreto de sódio; r.t. significa temperatura ambiente; O/N significa durante a noite; THF significa tetra-hidrofurano; Boc2O significa dicarbonato de di-terc-butila; TFA significa ácido trifluoroacético; DIPEA significa etildiisopropilamina; SOCl2 significa cloreto de tionila; CS2 significa dissulfeto de carbono; TsOH significa ácido p-toluenossulfônico; NFSI significa N- Fluorobenzenossulfonimida; NCS significa N-clorossuccinimida; n- Bu4NF significa fluoreto de tetrabutilamônio; iPrOH significa 2-propanol; mp significa ponto de fusão; LDA significa diisopropilamida de lítio.
[0096] Os compostos de lítio são nomeados de forma manual ou usando ChemDraw®, ou usando nome de catálogo dos fornecedores se comercialmente disponíveis.
Efeito técnico
[0097] Em comparação ao lesinurade, o composto da presente invenção demonstrou uma atividade inibidora mais significativa in vitro para transporte de 14C ácido úrico mediado por URAT1 na linhagem celular de HEK293 estavelmente transfectada com o gene de URAT1 (transportador de ácido úrico).
Descrição detalhada da modalidade preferida
[0098] A presente invenção será especificamente descrita abaixo por meio de modalidades, porém o escopo da presente invenção não está limitado a elas. A presente invenção foi descrita em detalhes, e as modalidades são também descritas, qualquer modificação da modalidade sem se afastar do espírito da presente invenção deve ser considerada obviedade. Modalidade de referência 1: fragmento BB-1 Rotina sintética: Etapa 1: síntese do composto BB-1-2
[0099] A uma solução do composto BB-1-1 (50,00 mg, 274,36 umol, 1,00 eq) em metanol (5,00 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,84 g, 18,76 mmol, 1,00 mL, 68,38 eq), e em seguida a mistura de reação foi refluxada durante 16 h em um banho de óleo de 80°C. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi resfriada a 15°C, e em seguida extraída com PE (3 mL*7). As fases orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para produzir o composto BB-1-2 como um líquido claro incolor (51,20 mg, 260,87 umol, produto cru). Magnetismo nuclear como segue: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,08 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,04 (m, 2 H), 2,71 (m, 2 H), 1,80-1,71 (m, 4H). Etapa 2: síntese do composto BB-1
[00100] A uma solução do composto BB-1-2 (50,00 mg, 254,75 umol, 1,00 eq) em ácido acético (5,00 mL) foi adicionado bromo líquido (48,85 mg, 305,70 umol, 15,76 uL, 1,20 eq), e a mistura de reação foi reagida durante 2 h a 20°C. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi concentrada para remover bromo líquido e ácido acético para produzir o composto BB-1 como um sólido amarelo (70,10 mg, 254,76 umol, 100,00% de rendimento). Magnetismo nuclear sólido como segue: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,86 (s, 3 H), 3,03 (m, 2 H), 2,56 (m, 2 H), 1,82-1,70 (m, 4H). Modalidade de referência 2: fragmento BB-2 Rotina sintética: Etapa 1: síntese do composto BB-2
[00101] A uma solução do composto BB-2-1 (5,0 g, 17,49 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (3,00 mL) lentamente, e em seguida a mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 12 h. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e o resíduo foi adicionado em água (50 mL) e extraído com EtOAc (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl aq. sat. (20 mL), secadas em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluída com EtOAc/PE (2-10%) para produzir o composto BB-2 (4,8 g, 16,00 mmol, 91,49% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,59 (s, 1 H), 3,89 (s, 3H). Modalidade de referência 3: fragmento BB-3 Rotina sintética: Etapa 1: síntese do composto BB-3-2
[00102] A uma solução de 3-metiltiofeno BB-3-1 (25,00 g, 254,66 mmol, 1,00 eq) em ácido acético (250 mL) foi adicionado N- bromossuccinimida (113,31 g, 636,65 mmol, 2,50 eq) em temperatura ambiente e em seguida foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e o resíduo foi adicionado em água (100 mL) e extraído com EtOAc (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas sequentemente com água (100 mL) e NaCl aq. sat. (20 mL), secadas em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto BB-3-2 (50,00 g, 195,34 mmol, 76,71% de rendimento) como um óleo amarelo, o qual pode ser usado para a próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,12 (s, 3 h) 7,12 (s, 1H). Etapa 2: síntese do composto BB-3-3
[00103] A uma solução do composto BB-3-2 (27,00 g, 105,49 mmol, 1,00 Eq) em THF (400 mL) foi adicionado n-BuLi (46,4 mL, 2,5 M, 116,03 mmol, 1,10 Eq) em n-hexano a -78°C, e depois da adição, a mistura foi agitada por mais 1 h a -78°C. O dióxido de carbono seco em excesso foi borbulhado na mistura até a reação ser terminada (cerca de 3 h). O sistema de reação foi extinguido com água (100 mL), o pH foi ajustado em 3-4 com solução de ácido clorídrico a 1 M e muitos sólidos marrons precipitaram. O sólido foi filtrado, e a massa filtrante foi lavada com metil terc-butil éter (100 mL) e secada em vácuo para produzir o composto BB-3-3 (16,00 g, 72,38 mmol, 68,61 % de rendimento) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,17 (s, 3 h) 7,54 (s, 1H). Etapa 3: síntese do composto BB-3
[00104] A uma solução do composto BB-3-3 (6,80 g, 30,76 mmol, 1,00 Eq) em metanol (100 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6,03 g, 61,52 mmol, 2,00 Eq) gota a gota, e em seguida a mistura de reação foi agitada durante 12 h a 80°C. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e o resíduo foi adicionado em água (40 mL) e extraído com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas sequentemente com água (30 mL) e NaCl aq. sat. (30 mL), secadas em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir a composto como um óleo amarelo. A óleo amarelo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluída com EtOAc/PE (5-10%) para produzir o composto BB-3 (7,00 g, 29,77 mmol, 96,78% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,22 (s, 3 h) 3,88 (s, 3 h) 7,49 (s, 1H). Modalidade de referência 4: fragmento BB-4 Rotina sintética: Etapa 1: síntese do composto BB-4-2
[00105] 3-clorotiofeno BB-4-1 (50,00 g, 421,66 mmol, 1,00 eq) foi resolvido em CHCl3 (200,00 mL) e ácido acético (200,00 mL), e à mistura foi adicionado N-bromossuccinimida (75,05 g, 421,66 mmol, 1,00 eq). A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 20°C, aquecida a 100°C e refluxada durante 2 h, e a mistura mudou de amarelo turvo para um líquido clarificado marrom. Em seguida, a mistura foi vertida em água (200 mL) e extraída com DCM (150 mL x 3). As fases de DCM foram combinadas, lavadas com Na2CO3 aq. sat. (150 mL) e em seguida com NaCl aq. sat. (100 mL), secadas em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover os solventes e produzir o produto cru, composto BB-4-2 (80,00 g, 405,10 mmol, 96,07% de rendimento) como um óleo amarelo, o qual pode ser usado para a próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ:7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H). Etapa 2: síntese do composto BB-4-3
[00106] A uma solução do composto BB-4-2 (80,00 g, 405,10 mmol, 1,00 eq) e cloreto de acetila (47,70 g, 607,65 mmol, 1,50 eq) em DCM anidroso (500,00 mL) foi adicionado cloreto de alumínio anidroso (64,82 g, 486,12 mmol, 1,20 eq) em bateladas e em seguida a mistura de reação foi agitada durante 12 h a 15°C. Depois da TLC ter detectado que a reação foi terminada, a mistura foi vertida em gelo-água (500 mL) e extraída com DCM (200 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes e produzir o produto BB-4-3 (90,00 g, 375,75 mmol, 92,76% de rendimento) como sólido quase branco, o qual pode ser usado para a próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,07 (s, 1 H), 2,53 (s, 3 h). Etapa 3: síntese do composto BB-4-4
[00107] A uma solução de NaOH (327,66 g, 4,10 mol, 10,90 eq) em água (500,00 mL) foi resfriada a 0°C, ao mesmo tempo que agitando e em seguida à mistura foi adicionado bromo líquido (198,16 g, 1,24 mol, 3,30 eq) gota a gota, depois adicionado o composto BB-4-3 (90,00 g, 375,75 mmol, 1,00 eq) em dioxano (500,00 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 15 h a 15°C, e em seguida foi resfriada a 0°C, o pH foi ajustado em 2-3 com ácido clorídrico concentrado e extraído com EtOAc (300 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 anidroso moderado, o secante foi filtrado, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes e produzir um sólido bege. O sólido bege foi suspenso com PE (300 mL), e em seguida a mistura foi filtrada, e a massa filtrante foi secada em vácuo para produzir o produto BB-4-4 (65,00 g, 269,16 mmol, 71,63% de rendimento) como um sólido amarelo fraco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,72 (s, 1 H). Etapa 4: síntese do composto BB-4
[00108] A uma solução do composto BB-4-4 (40,00 g, 165,64 mmol, 1,00 eq) em metanol (300,00 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,62 g, 16,56 mmol, 0,10 eq) gota a gota, ao mesmo tempo que agitando. E em seguida a mistura de reação foi aquecida a 100°C e reagida durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes, e o resíduo foi adicionado em água (150 mL). A mistura foi agitada para dispersar o produto e em seguida filtrada, a massa filtrante foi secada para produzir o produto BB- 4 (38,00 g, 148,72 mmol, 89,78% de rendimento) como um sólido cáqui. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,84 (s, 1 H), 3,89-3,81 (m, 3 h). Modalidade de referência 5-9: fragmento BB-5-BB-9
[00109] Modalidades de referência listadas na tabela abaixo foram sintetizadas de acordo com a etapa 1-2 nas modalidades de referência 1 Modalidade 1: WX001, WX001A, WX001B Rotina sintética: Etapa 1: síntese do composto WX001-1
[00110] A uma solução do composto BB-1 (5,00 g, 18,17 mmol), ácido ciclopropilborônico (2,03 g, 23,62 mmol), triciclo-hexil-fosfina (1,53 g, 5,45 mmol) e fosfato de tripotássio (13,89 g, 65,41 mmol) em tolueno (60 mL) e água (3 mL) foi adicionado acetato de paládio (407,93 mg, 1,82 mmol), e em seguida foi aquecida a 80-100°C sob N2 e agitada durante a noite. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada, e a massa filtrante foi lavada com EtOAc (10 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluída com EtOAc/PE(0-20%) para produzir composto-alvo WX001-1 (óleo marrom, 3,20 g, 74,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,82 (s, 3 H), 3,03-3,01 (m, 2 H), 2,70-2,68 (m, 2 H), 1,98-1,78 (m, 1 H), 1,78-1,76 (m, 4 H), 1,08-1,04 (m, 2 H), 0,77-0,75 (m, 2 h). Etapa 2: síntese do composto WX001-2
[00111] A solução do composto WX001-1 (3,20 g, 13,54 mmol) e NaOH (1,08 g, 27,08 mmol) em metanol (40 mL) e água (40 mL) foi aquecida a 70-80°C e agitada durante a noite. Depois que a reação foi terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL), o pH foi ajustado em 3-4 com ácido clorídrico diluído (1 M), e um sólido branco precipitou. Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (150 mLx3). As três fases orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover os solventes e produzir composto-alvo WX001-2 (sólido branco, 3,00 g, 99,67% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,89-2,88 (m, 2 H), 2,64-2,63 (m, 2 H), 2,06-2,03 (m, 1 H), 1,73-1,62 (m, 4 H), 1,07-1,02 (m, 2 H), 0,66-0,63 (m, 2 h). Etapa 3: síntese do composto WX001-3
[00112] A solução do composto WX001-2 (3,00 g, 13,50 mmol), difenilfosforil azida (5,57 g, 20,25 mmol) e trimetilamina (4,10 g, 40,50 mmol) em t-butanol (50 mL) foi aquecida a 80-100°C sob N2 e agitada durante a noite. Depois que a reação foi terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluída com EtOAc/PE (0-20%) para produzir o composto-alvo WX001-3 (sólido verde, 2,50 g, 63,11% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,29 (brs, 1 H), 2,68-2,60 (m, 2 H), 2,49-2,36 (m, 2 H), 1,87-1,84 (m, 1 H), 1,82-1,57 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H), 0,90-0,86 (m, 2 H), 0,66-0,73 (m, 2 h). Etapa 4: síntese do composto WX001-4
[00113] A uma solução do composto WX001-3 em EtOAc (20,0 mL) foi adicionado HCl em EtOAc (4 M, 40,0 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Depois que a reação foi terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes e produzir o composto WX001-4 (sólido marrom, 1,90 g, 97,06% de rendimento), o qual pode ser usado para a próxima etapa sem outra purificação. MS-ESI m/z: 193,9 [M+H]+. Etapa 5: síntese do composto WX001-6
[00114] A uma solução de composto WX001-4 (690,00 mg, 3,00 mmol) em DCM (20,00 mL) foi adicionado isopropil etil amina (1,16 g, 9,01 mmol), e a mistura foi resfriada a 0°C em banho com gelo e em seguida adicionado o composto WX001-5 (517,93 mg, 4,50 mmol) e agitada durante 15 min a 0°C. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e extinguida com ácido clorídrico diluído (1 M, 5 mL). A fase orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover os solventes, e o resíduo foi o composto alvejado WX001-6 (óleo marrom, 700 mg, 99,13% de rendimento), o qual pode ser usado para a próxima etapa sem outra purificação. Etapa 6: síntese do composto WX001-7
[00115] A solução do composto WX001-6(700,00 mg, 2,97 mmol) e hidrato de hidrazina (446,64 mg, 8,92 mmol) em DMF (10,00 mL) foi aquecida a 80-100°C e agitada durante 2 h, e em seguida foi adicionado N,N-dimetilformamidadimetilacetal (49,99 mg, 2,38 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80-100°C durante a noite. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e vertida em água (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL*2). As duas fases orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 anidroso, o secante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluída com EtOAc/PE (0-50%) para produzir o composto alvejado WX001-7 (óleo laranja, 90,00 mg, 10,92% de rendimento). MS- ESI m/z: 277,9 [M+H]+. Etapa 7: síntese do composto WX001-9
[00116] A solução do composto WX001-7 (10,00 mg, 36,05 umol), metil bromoacetato WX001-8 (6,62 mg, 39,65 umol) e carbonato de potássio (5,48 mg, 39,65 umol) em DMF (3,00 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois que a reação foi terminada, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi separado por HPLC prep. para produzir o composto alvejado WX001-9 (composto do produto metil éster de transesterificação) (5,00 mg, 38,16% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,15 (s, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,72-2,69 (m, 2 H), 2,38-2,37 (m, 2 H), 1,98-1,94 (m, 1 H), 1,79-1,67 (m, 4 H), 1,041,01 (m, 2 H), 0,71-0,67 (m, 2 h). MS-ESI m/z: 349,9 [M+H]+. Etapa 8: síntese do composto WX001-10
[00117] A uma solução do composto WX001-9 (25,00 mg, 68,78 umol) em acetonitrila (5,00 mL) foi adicionado piridina (6,53 mg, 82,54 umol) em temperatura ambiente, a mistura foi resfriada a 0°C em banho com gelo e em seguida foi adicionado bromo líquido (32,98 mg, 206,34 umol) gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 5 h a 20°C. Depois que a mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente, a mistura foi extinguida com bissulfito de sódio aq. sat. (1 mL) e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluída com EtOAc/PE (0%-75%) para produzir o composto alvejado WX001-10 (óleo incolor, 10,00 mg, 32,86% de rendimento). MS-ESI m/z: 442,0 [M+H]+, 444,0 [M+H+2]+. Etapa 9: síntese do composto WX001
[00118] A solução do composto WX001-10 (10,00 mg, 22,60 umol) em etanol (1,00 mL), THF (1,00 mL) e água (1,00 mL) foi resfriada a 0°C em banho com gelo e em seguida foi adicionado LiOH (649,52 ug, 27,12 umol), e a mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0°C. Depois que a reação foi terminada, o pH da mistura foi ajustado em 3-4 com ácido clorídrico diluído (1 M) a 0°C e em seguida concentrado sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi separado por HPLC prep. para produzir o composto alvejado WX001 (1,40 mg, 14,95 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ: 4,12-4,01 (m, 2 H), 2,772,75 (m, 2 H), 2,33-2,09 (m, 2 H), 2,07-2,06 (m, 1 H), 1,84-1,75 (m, 4 H), 1,10-1,08 (m, 2 H), 0,73-0,70 (m, 2 h). MS-ESI m/z: 413,9 [M+H]+, 415,9 [M+H+2]+. Etapa 10: síntese do composto WX001A e WX001B
[00119] O composto WX001 foi separado por cromatografia de fluido supercrítica para produzir os isômeros rotacionais WX001A e WX001B cujo tempo de retenção foi 4,409 min e 4,599 min, respectivamente e a relação foi 1:1 (condição de separação: Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 um; Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,0 min e manutenção de 40% durante 2,5 min, em seguida 5% de B durante 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 mL/min; Temperatura de coluna: 35°C; Comprimento de ondas: 220nm). Modalidade 2: WX002 Rotina sintética: Etapa 1: síntese do composto WX002
[00120] A solução do composto WX001-9 (14,00 mg, 38,51 umol) em etanol (1,00 mL), THF (1,00 mL) e água (1,00 mL) foi resfriada a 0°C em banho com gelo e em seguida foi adicionado LiOH^O (1,11 mg, 46,21 umol), e a mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0°C. Depois que a reação foi terminada, o pH da mistura foi ajustado em 6-7 com ácido clorídrico diluído (1 M) a 0°C e em seguida concentrado sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi separado por HPLC prep. para produzir o composto alvejado WX002 (2,90 mg, 22,45% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ: 9,04 (s, 1H) 4,15-4,09 (m, 2 H), 2,78-2,75 (m, 2 H), 2,46-2,45 (m, 2 H), 2,08-2,04 (m, 1 H), 1,83-1,75 (m, 4 H), 1,09-1,06 (m, 2 H), 0,72-0,68 (m, 2 h). MS-ESI m/z: 335,9 [M+H]+.
[00121] Modalidades listadas na tabela abaixo foram sintetizadas de acordo com a etapa 1-10 em modalidades 1. As estruturas na tabela representam seus isômeros rotacionais potenciais e isômeros quirais. Tabela 1
[00122] Modalidades listadas na tabela abaixo foram sintetizadas de acordo com a etapa 1-7 em modalidades 1 e etapa 1 em modalidades 2. As estruturas na tabela representam seus isômeros rotacionais potenciais e isômeros quirais. Tabela 2
[00123] Modalidades listadas na tabela abaixo foram sintetizadas de acordo com a etapa 1-7 em modalidades 1. As estruturas na tabela representam seus isômeros rotacionais potenciais e isômeros quirais. Tabela 3 Dados de RMN e MS resumidos de todas as modalidades Tabela 4 Modalidade de teste 1: avaliação in vitro Finalidade experimental :
[00124] Determinação do valor de IC50 da atividade inibidora do composto contra a reabsorção do ácido úrico pela linhagem celular HEK293 estavelmente transfectada com o gene URAT-1 (transportador de ácido úrico). Introdução antecedente :
[00125] A gota é uma doença progressiva induzida pela elevação anormal do nível de ácido úrico no sangue. O gene codificador URAT-1 existe no transportador de ácido úrico nos túbulos renais. Pequenos compostos moleculares podem promover a excreção de ácido úrico, inibindo a função dessa proteína, prevenindo assim ataques de gota. Ingredientes experimentais:
[00126] Linhagem celular URAT-1 (HEK293): a linhagem celular HEK293 estavelmente transfectada com o gene URAT-1
[00127] meio de cultura celular: meio de cultura de DMEM soro fetal bovino (FBS) a 10%, piruvato de sódio a 1% e 300 μL/mL de G418.
[00128] solução tampão HBSS.
[00129] solução de NaOH 0,1M.
[00130] Solução de ácido úrico rotulada por 14C.
[00131] Incubadora de CO2.
[00132] Contador de cintilação líquida Tri-Carb
[00133] Procedimento e método experimental : a) semeadura de células: 1) o sobrenadante da cultura celular foi aspirado e as células foram lavadas com 10 ml de PBS. 2) adicionou-se tripsina pré-aquecida ao frasco de cultura celular e o frasco de cultura celular foi girado para fazer a tripsina cobrir equitativamente o fundo do frasco de cultura celular. 3) as células foram suspensas com 10-15 mL de meio de cultura em cada frasco T150, retirado 0,1 mL de suspensão celular e diluído com dois volumes de solução de azul tripano para contagem das células. 4) as células foram diluídas em 2,5 x 105 / mL com o meio de cultura e as células diluídas foram adicionadas a uma placa de 24 cavidades revestida com colágeno de cauda de rato (800 μL / cavidade, 2 x 105 células / cavidade). A placa foi incubada durante a noite a 37 em um cubador de CO2 a 5%. b) preparação de células 1) as células foram semeadas em placas de 24 cavidades e o sobrenadante foi descartado após 16-18 h. As células foram lavadas duas vezes usando 600 μl de tampão HBSS. 2) o tampão HBSS foi removido e 180 μL de tampão HBSS foram adicionados a cada cavidade novamente. c) preparação, diluição e amostragem da solução de composto 1) os compostos foram dissolvidos em 100% de DMSO, e diluídos em 6 pontos de concentração por 3 vezes a diluição, ou em 2 pontos de concentração por 10 vezes a diluição, e a maior concentração inicial foi de 50 mM. 2) 5 ul de solução de DMSO na etapa 1) foram transferidos para 120 μL de tampão HBSS para fazer uma diluição de 25 vezes. 3) adicionou-se 10 μL de solução diluída na etapa 2) à placa de 24 cavidades e a placa foi incubada durante 15 min a 37°C em uma incubadora com 5% de CO2. A concentração final do DMSO é de 0,2%. O controle continha 0,2% de DMSO sem composto. d) teste:
[00134] Diluiu-se o ácido úrico rotulado por 14C e adicionou-se à placa e a concentração final é de 50 um. A placa foi incubada durante 10 min a 37oC em uma incubadora com 5% de CO2. Após o sobrenadante ser descartado, as células foram lavadas com tampão HBSS duas vezes. As células foram lisadas com NaOH 0,1 M. E então a solução de lise celular foi coletada em tubo de cintilação líquida e adicionada com solução de cintilação líquida. O sinal foi lido pelo contador de cintilação líquida Tri-Carb. e) análise de dados
[00135] A inibição de URAT-1 pelo tratamento dos compostos foi analisada calculando a percentagem de inibição. Análise de ajuste não linear de dados de inibição percentual (inib%) usando o software GraphPad Prism para gerar o valor de IC50. Resultados da experiência, conforme listado na tabela 5. Tabela 5: resultados de testes de inibição de todas as modalidades contra a URAT-1 A <2 μM; 2 μM<B<20 μM; C >20 μM. Conclusão: os compostos da presente invenção demonstraram uma atividade inibidora significativa contra a URAT-1.

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, T é selecionado a partir de N ou CH; R1 é selecionado a partir de H, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila e C1-6 heteroalquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R; cada um dentre R2, R3 é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R; ou, R2 e R3 são ligados juntamente para formar C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R; R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R; R5 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R; R6 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R; ou, R5 e R6 são ligados juntamente para formar C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituída por 1, 2 ou 3 de R; L é selecionado a partir de uma ligação simples, -C(=O)O-, - C(=O)NH-; L1 é selecionado a partir de uma ligação simples, -NH-; R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C16 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R; ou, R6 e R7 são ligados juntamente para formar C3-6 cicloalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R; R é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C3-6 cicloalquila e heteroalquila de 3 a 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R’; a porção R’ é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2; “hetero” refere-se a um heteroátomo ou a um grupo heteroatômico, o qual é selecionado a partir do grupo consistindo em - C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, =O, =S, - O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -NHC(=O)NH-; em qualquer caso acima, o número do heteroátomo ou do grupo heteroatômico é independentemente selecionado a partir de 1, 2 ou 3, respectivamente.
2. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, R é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, ou selecionado a partir de C1-4 alquila, N,N’-di(C1-2 alquil)amino, C1-3 alquil-NH-, C1-3 alquil-O-, C1-3 alquil-S(=O)2-, C1-3 alquil-S(=O)-, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R’.
3. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, R é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, O θθ2 C(=O)NH2, Me, CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
4. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de H, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada um dos quais é não substituído ou substituída por 1, 2 ou 3 de R.
5. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, R1 é selecionado a partir de H, Me, Et.
6. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, cada dentre R2, R3 é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila e fenila, cada um dos quais é não substituído ou substituída por 1, 2 ou 3 de R.
7. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, cada dentre R2, R3 é independentemente selecionado a partir de H, Me, Et,
8. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, R2 e R3 são ligados juntamente para formar C4-5 cicloalquila, a qual é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 de R.
9. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, R2 e R3 são ligados juntamente, e a porção selecionada a partir de
10. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, R5 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et.
11. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, R6 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et.
12. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, R5 e R6 são ligados juntamente, e a Porçãoselecionada a partir de
13. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porção selecionada a partir de
14. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que, R6 e R7 são ligados juntamente, e a porçãoe selecionadaa partir de
15. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila, C(=O)OC1-3 alquila, C(=O)N(C1-3 alquil)C1-3 alquila, C3-6 cicloalquila, fenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila e pirimidila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R.
16. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, ou selecionado a partir de cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 de R.
17.Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH,
18. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a porção -L-R7 é selecionada a partir de
19. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, n-propila, i-propila, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2.
20. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de é selecionado a partir de em que, n é selecionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; R6’ é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, n-propila, i-propila, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2; R1,R2,R3,R4,R7,T,L,L1 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
21. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, bem como um ou mais do que um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
23. Uso do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de uma doença relacionada com níveis anormais de ácido úrico, a doença é hiperuricemia e/ou artrite gotosa.
BR112018074027-6A 2016-05-23 2017-05-23 Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso dos mesmos BR112018074027B1 (pt)

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