ES2961901T3

ES2961901T3 - Tiofeno, método de fabricación del mismo y aplicación farmacéutica del mismo

Info

Publication number: ES2961901T3
Application number: ES17802137T
Authority: ES
Inventors: Jianfei Wang; Yang Zhang; Wenyuan Zhu; Shuhui Chen
Original assignee: Dongbao Purple Star Hangzhou Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dongbao Purple Star Hangzhou Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-05-23
Filing date: 2017-05-23
Publication date: 2024-03-14
Anticipated expiration: 2037-05-23
Also published as: EP3466946A1; AU2017270858A1; MX2018014374A; US10829483B2; RU2709473C9; CA3025078A1; NZ749427A; KR102244216B1; US20200140423A1; BR112018074027A2; JP6724246B2; KR20190009377A; CN109790155B; AU2017270858B2; CA3025078C; EP3466946A4; EP3466946B1; CN109790155A; RU2709473C1; JP2019519606A

Abstract

La presente invención describe un tiofeno usado como inhibidor del transportador de ácido úrico (URAT1) y la aplicación del tiofeno en la preparación de un producto farmacéutico para tratar una enfermedad relacionada con niveles anormales de ácido úrico, específicamente en la preparación de un producto farmacéutico para tratar la hiperuricemia y la artritis gotosa. La invención se refiere específicamente a un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tiofeno, método de fabricación del mismo y aplicación farmacéutica del mismo

Campo de la invención

La presente invención describe un tiofeno usado como inhibidor del transportador de ácido úrico (URAT1) y la aplicación del tiofeno en la preparación de un producto farmacéutico para tratar una enfermedad relacionada con los niveles anormales de ácido úrico, específicamente en la preparación de un producto farmacéuti hiperuricemia y la artritis gotosa. La invención se refiere específicamente a un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención

El ácido úrico es un metabolito de los terpenoides en los animales. Para los humanos, el ácido úrico se excreta en el cuerpo humano como producto final del metabolismo de las purinas a través del tracto gastrointestinal o en la orina debido a la falta de uricasas, que continúan degradando oxidativamente el ácido úrico en el cuerpo humano, y la excreción renal es la vía principal para la excreción del ácido úrico en los humanos. El límite superior de concentración normal de ácido úrico en el cuerpo humano es 400 pmol/l (6,8 mg/dl) para los hombres y 360 pmol/L (6 mg/dl) para las mujeres. Los niveles anormales de ácido úrico en el cuerpo humano a menudo se deben al aumento de la producción de ácido úrico o a la disminución de la excreción de ácido úrico. Los síntomas asociados con los niveles anormales de ácido úrico incluyen hiperuricemia, gota, etc.

La hiperuricemia se refiere a un síntoma en el que el metabolismo de las sustancias purínicas en el cuerpo humano está alterado, lo que resulta en un aumento de la producción de ácido úrico o una disminución de la excreción y un nivel anormalmente alto de ácido úrico en la sangre. La artritis gotosa significa que cuando la concentración de ácido úrico es superior a 7 mg/dl en la sangre humana, el ácido úrico se deposita como una sal monosódica en las articulaciones, cartílagos y riñones, lo que produce una reacción excesiva (sensibilidad) del sistema inmunológico del cuerpo y causa una inflamación dolorosa. Los sitios de ataque generales son la articulación del dedo gordo del pie, la articulación del tobillo, la articulación de la rodilla, etc. En el lugar del ataque de gota aguda aparece enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor intenso, que generalmente ocurre a medianoche y puede hacer que la persona se despierte del sueño. En la etapa inicial de la gota, el ataque es más común en las articulaciones de las extremidades inferiores. La hiperuricemia es la base patológica de la artritis gotosa y el uso de medicamentos para disminuir la concentración de ácido úrico en la sangre es uno de los métodos comunes para prevenir la artritis gotosa.

En Europa y Estados Unidos, los ataques de hiperuricemia y gota van en aumento. Las investigaciones epidemiológicas han demostrado que la incidencia de la artritis gotosa representa del 1 al 2% de la población total y es el principal tipo de artritis en hombres adultos. Bloomberg News estima que habrá 17,7 millones de pacientes con gota en 2021. En China, la encuesta muestra que el 25,3% de la población tiene una concentración alta de ácido úrico en sangre y el 0,36% tiene enfermedades por gota entre la población de 20 a 74 años. Los fármacos de tratamiento clínico incluyen principalmente 1) fármacos que inhiben la producción de ácido úrico, como los inhibidores de la xantina oxidasa, alopurinol y febuxostat; 2) fármacos que promueven la excreción de ácido úrico, como probenecid y benzobromarona; 3) inhibidores de la inflamación, como la colchicina, etc. Estos medicamentos tienen ciertos defectos en el tratamiento, incluida la escasa eficacia, los grandes efectos secundarios y el alto costo, que son algunos de los principales obstáculos en su aplicación clínica. Se ha informado que los niveles de ácido úrico en sangre del 40% al 70% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar no alcanzaron los objetivos terapéuticos esperados (<6 mg/dl).

Como agente de excreción de ácido úrico, su mecanismo de acción es reducir la reabsorción de ácido úrico mediante la inhibición del transportador URAT1 en la membrana del borde en cepillo del túbulo contorneado proximal. El ácido úrico es el metabolito de la purina en el cuerpo que se filtra principalmente por el glomérulo en su forma original, se reabsorbe y se vuelve a secretar por los túbulos renales y finalmente se excreta en la orina; una parte muy pequeña puede ser secretada en el enterocele por las células mesentéricas. El segmento S1 del túbulo contorneado proximal es el sitio de reabsorción de ácido úrico, y entre el 98% y el 100% del ácido úrico filtrado entra en la célula epitelial a través del transportador de ácido úrico URAT1 y el transportador aniónico orgánico OAT4 en la membrana del borde en cepillo de las células epiteliales tubulares. El ácido úrico que entra en las células epiteliales se reabsorbe en los capilares alrededor de los túbulos a través de la membrana basolateral del túbulo renal. El segmento S2 del túbulo contorneado proximal es el sitio de resecreción de ácido úrico, y la cantidad secretada es aproximadamente el 50% de la cantidad de filtración glomerular. El ácido úrico en el intersticio renal entra primero en las células epiteliales a través de los transportadores aniónicos OAT1, OAT3 en la membrana basolateral de las células epiteliales tubulares. El ácido úrico que entra en las células epiteliales pasa a través de otro transportador aniónico MRP4 en la membrana del borde en cepillo y se descarga en la pequeña luz. El segmento S3 del túbulo contorneado proximal puede ser el sitio de reabsorción después de la secreción de ácido úrico; la cantidad de reabsorción es aproximadamente del 40% de la cantidad de filtración glomerular y es similar a la primera etapa de la reabsorción, donde URAT1 puede ser el transportador de reabsorción clave. Por lo tanto, si el transportador de urato URAT1 puede inhibirse significativamente, mejorará la excreción de ácido úrico en el cuerpo, reduciendo así el nivel de ácido úrico en la sangre y reduciendo la posibilidad de un ataque de gota.

El primer inhibidor de URAT1, Zurampic (Leinurad), fue aprobado por la FDA en diciembre de 2015. La dosis de 200 mg fue aprobada en combinación con el inhibidor de xantina oxidasa XOI (como Febuxostat, etc.) para el tratamiento de la hiperuricemia y la artritis gotosa, pero el efecto aditivo de la combinación no fue muy significativo en comparación con el inhibidor de la xantina oxidasa por sí solo. La dosis de 400 mg de Zurampic no fue aprobada debido a efectos secundarios tóxicos significativos a dosis altas (la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con los riñones, especialmente la incidencia de cálculos renales). Por lo tanto, la FDA exigió que la etiqueta de Zurampic se rellenase con un recuadro negro de advertencia para advertir al personal médico sobre la insuficiencia renal aguda causada por Zulampic, especialmente cuando no se usa en combinación con XOI, y si se usa una dosis de Zurampic superior a la aprobada, el riesgo de insuficiencia renal es aún mayor. Mientras tanto, la FDA pidió a AstraZeneca que continuara su evaluación sobre la seguridad renal y cardiovascular después de la comercialización de Zurampic. Por lo tanto, existe una gran demanda para desarrollar un fármaco novedoso y seguro para reducir el ácido úrico en la sangre.

El documento WO 2012/050589 A1 describe métodos para tratar la gota, tratar la hiperuricemia, reducir el ácido úrico en suero o similares que comprenden administrar al sujeto i) alopurinol, febuxostat o una combinación de los mismos; y ii) un compuesto de fórmula (I):

N-N fórmula (I) en la que M es H, Na, Ca, Mg, Zn, K, Al, piperazina o meglumina.

El documento WO2014/077285 A describe un derivado de piridina representado por la fórmula (I):

un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de piridina o el profármaco, o un solvato del derivado de piridina, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable, que es útil para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con URAT1 tales como gota, hiperuricemia, hipertensión, enfermedades renales como nefritis intersticial, diabetes, arteriosclerosis y síndrome de Lesch-Nyhan.

La presente invención informa sobre la síntesis de una clase de compuestos de tiofeno que promueven la excreción de ácido úrico como inhibidores de los transportadores de urato (URAT1) y su uso en los trastornos de los niveles de ácido úrico, particularmente en la hiperuricemia y la artritis gotosa.

Contenido de la presente invención

Cualquier referencia a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para el uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo,

donde,

T se selecciona de N o CH;

R<1>se selecciona de H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1>-<6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R;

cada uno de R<2>, R<3>se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R;

o R<2>y R<3>están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<3-6>o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R;

R<4>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R;

R<5>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R;

R6 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R;

o R<5>y R6 están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<3-6>o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R;

L se selecciona de un enlace sencillo, -C(=O)O-, -C(=O)NH-;

L<1>se selecciona de un enlace sencillo, -NH-;

R<7>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R;

o R6 y R<7>están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<3-6>, heterocicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R;

R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, C(=O)NH<2>, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroalquilo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R';

el resto

R' se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, Me, Et, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NHCH<3>, N(CH3)2;

"hetero" se refiere a un heteroátomo o un grupo heteroatómico, que se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)<2>NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C( =S)-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- y -NHC(=O)NH-;

en cualquier caso anterior, el número del heteroátomo o del grupo heteroatómico se selecciona independientemente de 1, 2 o 3, respectivamente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, C(=O)NH<2>, o se selecciona de alquilo C<1-4>, N,N'-di(alquil C<1-2>)amino, alquil C<1-3>-NH-, alquil C<1-3>-O-, alquil C1-3-S(=O)2-, alquil C<1-3>-S(=O)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R'.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, C(=0)NH2,

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<1>se selecciona de H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<1>se selecciona de H, Me, Et.

En ciertas realizaciones de la presente invención, cada uno de R<2>, R3 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-3>, heteroalquilo C<1-3>y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R.

En ciertas realizaciones de la presente invención, cada uno de R<2>, Fta se selecciona independientemente de H, Me,

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<2>y R<3>están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<4-5>, que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R.

r v r 3

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<2>y R<3>están unidos entre sí, y el resto ' ' se selecciona de

En ciertas realizaciones de la presente invención, R5 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, Me, Et.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R6 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, Me, Et.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<5>y R<6>están unidos entre sí, y el resto selecciona

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<6>y R<7>están unidos entre sí, y el resto selecciona

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<7>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>, C(=O)O-alquilo C<1-3>, C(=O)N(alquil C1-3)-alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo y pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R7se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH o se

selecciona de cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 de R.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<7>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH,

En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto -L-R<7>se selecciona de H,

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<4>se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, Me, Et, n-propilo, /-propilo, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NHCH<3>, N(CH3)2.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, C(=O)NH<2>, o se selecciona de alquilo C<1-4>, N,N'-di(alquil C<1-2>)amino, alquil C<1-3>-NH-, alquil C<1-3>-O-, alquil C1-3-S(=O)2-, alquil C<1-3>S(=O)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R', y otras variables son como se definieron anteriormente.

Me, CF3 , Et, NH(CH3), N(CH3)2, y otras variables son como se definieron anteriormente. En ciertas realizaciones de la presente invención, R<1>se selecciona de H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<1>se selecciona de H, Me, Et y otras variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, cada uno de R<2>, R<3>se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-3>, heteroalquilo C<1-3>y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ,2 o 3 de R, y otras variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, cada uno de R<2>, R<3>se selecciona independientemente de H, Me,

Et, y otras variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<2>y R<3>están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<4-5>, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R, y otras variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<2>y R<3>están unidos entre sí, y el resto se selecciona de

y otras variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<5>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, Me, Et y otras variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R6 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, Me, Et y otras variables son como se definieron anteriormente.

otras

variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, F¡6 y R<7>están unidos entre sí, y el resto selecciona

otras variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<7>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>, C(=O)O-alquilo C<1-3>, C(=O)N(alquil C1-3)-alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo y pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R, y otras variables son como se definieron anteriormente.

selecciona de

> , > > cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R, y otras variables son como se definieron anteriormente.

son como se definieron

anteriormente.

otras variables son como se definieron anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R<4>se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, Me, Et, n-propilo, /-propilo, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NHCH<3>, N(CH3)2 y otras variables son como se definieron anteriormente. En determinadas realizaciones de la presente invención, el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo, se selecciona de

donde,

n se selecciona de 0, 1,2 o 3;

R6' se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, Me, Et, n-propilo, /-propilo, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NHCH<3>, N(CH3)2;

Ri, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, T, L, L<1>son como se definieron anteriormente.

La presente invención también contiene otras realizaciones que se combinan arbitrariamente mediante las variables anteriormente mencionadas.

El compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en

5

Definiciones y explicaciones

A menos que se indique lo contrario, los términos y frases utilizados en la presente memoria tienen los significados que se les asignan. Ciertos términos o frases no deben considerarse inciertos o poco claros sin una definición especial, sino que deben entenderse según su significado normal. Los nombres comerciales utilizados en la presente memoria se refieren a los productos correspondientes o a sus componentes efectivos. La expresión "farmacéuticamente aceptable" utilizada en la presente memoria hace alusión a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o dosis que se aplican en contacto con los tejidos humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, anafilaxia u otros problemas o complicaciones, y se adaptan a una proporción beneficio/riesgo razonable, dentro de los límites de un criterio médico fiable.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de los compuestos de esta invención que se preparan mediante compuestos con ciertos sustituyentes y ácidos o bases relativamente atóxicos. Cuando los compuestos contienen un grupo funcional relativamente ácido, las sales de adición de base se preparan poniendo en contacto suficiente base con estos compuestos en forma neutra en disoluciones puras o disolventes inertes apropiados. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, o sales análogas. Cuando los compuestos contienen un grupo funcional relativamente básico, las sales de adición de ácido se preparan poniendo en contacto suficiente ácido con estos compuestos en forma neutra en disoluciones puras o disolventes inertes apropiados. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de ácidos inorgánicos, y los ácidos inorgánicos anteriormente mencionados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, radical bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, bisulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso, etc.; y como ácidos orgánicos, los ácidos orgánicos anteriormente mencionados incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido octanodioico, ácido fumárico, lactato, ácido amigdálico, ácido alizárico, ácido bencenosulfónico, ácido p-metilbencenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, etc.; también incluyen las sales de aminoácidos (como arginina) y las sales de ácidos orgánicos como el ácido glucurónico, etc. (véase Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1 19 (1977)). Ciertos compuestos que contienen grupos funcionales básicos y ácidos en esta invención se pueden transferir a cualquiera de las sales de adición de base o ácido.

Preferiblemente, las sales entran en contacto con las bases o ácidos de manera normal, y luego los compuestos originales se separan para dar los compuestos regenerados en forma neutra. Las diferencias entre las formas originales y las diversas formas salinas de los compuestos son ciertas propiedades físicas, como la diferente solubilidad en disolventes polares.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" utilizada en la presente memoria son derivados de los compuestos de esta invención, incluidos los compuestos originales modificados mediante salificación con ácidos o bases. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, bases alcalinas, tales como sales de ácidos inorgánicos o sales de ácidos orgánicos de aminas, radicales ácidos, tales como sales de metales alcalinos o sales orgánicas de ácidos carboxílicos, etc. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales atóxicas normales o las sales de amonio cuaternario de los compuestos originales, tales como las sales atóxicas formadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales atóxicas normales incluyen, entre otras, las sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y los ácidos inorgánicos u orgánicos anteriormente mencionados se seleccionan de ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxiletanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, radical bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidroyodato, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido hidroxietilsulfónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido dihidroxinaftaleno, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, aldehído de poligalactosa, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-metilbencenosulfónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden sintetizar mediante métodos químicos convencionales con compuestos originales que contienen radicales ácidos o bases alcalinas. En general, los métodos de preparación de estas sales son que en agua o disolventes orgánicos o la mezcla de ambos, las formas ácidas o alcalinas disociadas de estos compuestos reaccionan con ácidos o bases estequiométricos propios para proporcionar las sales. En general, los medios no acuosos son, preferentemente, éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo y similares.

Incluyendo las formas de sales, los compuestos proporcionados en esta invención también existen en forma de profármacos. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria se transforman fácilmente en los compuestos de esta invención mediante reacciones químicas en las condiciones fisiológicas. Además, los profármacos se pueden transformar en los compuestos de esta invención fácilmente mediante métodos químicos o bioquímicos en el medioin vivo.

Ciertos compuestos en esta invención pueden existir en formas solvatadas o no solvatadas, incluidas las formas de hidrato. En general, las formas solvatadas son comparables a las formas no solvatadas, que se incluyen en esta invención.

Ciertos compuestos de esta invención pueden contener carbonos asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles. En esta invención se incluyen las mezclas racémicas, isómeros asimétricos, isómeros geométricos e isómeros individuales.

El método del diagrama de racematos, compuestos ambiescalémicos y escalémicos o enantiómeros puros proviene de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. 1985, 62: 114-120. A menos que se indique lo contrario, en enlace en cuña y el enlace discontinuo representan una configuración estereocéntrica absoluta. Cuando los compuestos mencionados en la presente memoria contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se indique lo contrario, incluyen los isómeros geométricos E, Z. De manera similar, todas las formas tautoméricas están incluidas en esta invención.

Los compuestos de esta invención pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras específicas. Esta invención concibe todos los compuestos de este tipo, que incluyen los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los diastereómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), sus mezclas racémicas y otras mezclas, tales como la mezcla rica en isómeros simétricos y diastereómeros, y todas estas mezclas están incluidas en esta invención. Pueden existir sustituyentes como alquilo y otros carbonos asimétricos. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos en esta invención.

Los enantiómeros (R) y (S) ópticamente activos y los isómeros (D) y (L) se pueden preparar mediante síntesis quiral, o con reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se necesita algún tipo de enantiómeros en esta invención, se pueden preparar mediante síntesis asimétrica o derivatización de grupos auxiliares quirales, donde las mezclas obtenidas de diastereómeros se separan y luego los grupos auxiliares se rompen para dar los enantiómeros puros necesarios. O, cuando los compuestos contienen grupos básicos (tales como amino) o grupos ácidos (tales como carboxilo), se forman las sales de los diastereómeros con los ácidos o bases ópticamente activos apropiados que se separan mediante métodos convencionales conocidos en este campo para proporcionar los enantiómeros puros. Además, la separación de los enantiómeros y diastereómeros se realiza mediante cromatografía, y la cromatografía mencionada utiliza fases estacionarias quirales y se combina opcionalmente con la derivatización química (como un carbamato formador de aminas).

Los compuestos de esta invención pueden contener isótopos atómicos en proporciones no naturales en uno o varios átomos que forman los compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar con isótopos radiactivos, como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). La conversión de todos los isótopos que constituyen los compuestos de esta invención, ya sean radiactivos o no, está incluida en esta invención.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa cualquier preparación o medio soportado que puede administrar una cantidad eficaz de sustancia activa de esta invención, no interfiere con la acción biológica de la sustancia activa y es atóxico para los huéspedes o pacientes, y los vehículos representativos incluyen agua, aceite, base vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de ungüento, etc. Estas bases incluyen un agente de suspensión, agente espesante y potenciador de la penetración, etc. Los técnicos de los campos de la cosmética y la medicación tópica conocen estas preparaciones.

El término "excipiente" normalmente significa un vehículo, diluyente y/o medio que se necesita para la preparación de composiciones farmacéuticas eficaces.

Con respecto al medicamento o activador farmacológico, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente de medicamento o agente que puede lograr el efecto deseado sin toxicidad. Para la preparación oral de esta invención, una "cantidad eficaz" de un tipo de sustancia activa en las composiciones significa la cantidad necesaria para lograr el efecto deseado cuando se combina con otra sustancia activa en las composiciones. La cantidad eficaz varía en cada individuo, y depende de las edades de los receptores y las situaciones generales, y también de las sustancias activas específicas. En casos individuales, los técnicos de este campo pueden determinar la cantidad eficaz adecuada mediante pruebas rutinarias.

Las expresiones "componente activo", "agentes terapéuticos", "sustancia activa" o "agente activo" significan un tipo de entidades químicas que tratan trastornos, enfermedades o síntomas específicos.

El término "sustituido", como se utiliza en la presente memoria, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, incluido el átomo de deuterio "D", una variante del hidrógeno, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), se reemplazan dos hidrógenos del átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en la presente memoria, significa que el átomo designado puede estar sustituido o no sustituido por los sustituyentes y, a menos que se indique lo contrario, las especies y números de los sustituyentes no están definidos siempre que puedan lograrse químicamente.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R, dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R, y en cada aparición R se selecciona independientemente de la definición de R. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo están permitidos si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando el número de un grupo de unión es cero, por ejemplo, -(CRR)<0>-, este grupo de unión es un enlace simple.

Cuando una de las variantes se selecciona de un enlace simple, los dos grupos unidos por esta variante están unidos directamente, por ejemplo, cuando "L" en "A-L-Z" representa un enlace simple, esta fórmula es en realidad "A-Z".

Cuando un sustituyente está vacante, este sustituyente no existe; por ejemplo, cuando "X" en "A-X" está vacante, esta fórmula en realidad es "A".

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta más de un átomo en un anillo, dicho

sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, las unidades estructuralesO 0 Ro ,R

<significan que cualquier sitio del ciclohexilo o ciclohexadieno puede estar sustituido. Cuando un>sustituyente se enumera sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula determinada, dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Por ejemplo, el piridilo puede estar conectado al grupo sustituido como sustituyente a través de cualquier átomo de carbono del piridilo. Cuando se enumera un grupo enlazado sin indicar la dirección de la conexión, la dirección de la conexión

es arbitraria. Por ejemplo, si el enlace de unión L de es -M-W-, entonces -M-W- puede

considerarse como conectado con el anillo A y el anillo B que se lee de izquierda a

derecha, o -MW- puede considerarse como conectado con el anillo A y el anillo B que se lee de derecha a izquierda. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

El término "hetero" significa, a menos que se indique lo contrario, "heteroátomo" o "heterorradical" (es decir, radical que contiene heteroátomos), que incluye átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H), que incluye también los radicales que contienen estos heteroátomos anteriormente mencionados. Los ejemplos incluyen oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al) y boro (B); también incluyen C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)<2>N(H)-, o -S(=O)N(H)-.

"Anillo", como se usa en la presente memoria, significa un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquilnilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Un anillo incluye restos de anillos mono, bi, espiro, fusionados y con puentes. El número de átomos de un anillo generalmente se define por el número de miembros del anillo. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que hay de 5 a 7 átomos en la estructura cíclica. A menos que se especifique lo contrario, el anillo incluye opcionalmente de uno a tres heteroátomos. Así, la expresión "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo. La expresión "anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros", por otra parte, incluiría piridinilo y piperidinilo, pero no fenilo. El término "anillo" incluye además un sistema de anillos que comprende más de un "anillo", en donde cada "anillo" se define independientemente como anteriormente.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" pretende significar un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene heteroátomos o heterorradicales, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromático) y que consiste en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de los grupos que consisten en N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, donde p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden estar sustituidos en un carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente, un nitrógeno del heterociclo puede estar cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo supere 1, estos heteroátomos no sean más de 1. Como se usa en la presente memoria, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros o uno bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros estable, que consiste en átomos

de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, donde

p es 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O del heterociclo aromático no es superior a 1. Los

anillos con puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente se produce cuando uno o

más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un

grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico.

Cuando se forma un puente en un anillo, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, dihidrobenzofurano, cromenilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5-2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizina, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxiindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, benzodiazepinilo, fenoloxazinilo ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirodazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltiofenilo, tienooxazolilo, tienotiazolilo, tienoimidazol, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

También se incluyen compuestos de anillos fusionados y espiro.

El término "hidrocarbilo" o su concepto inferior (tal como alquilo, alquenilo, alquinilo y fenilo, etc.) por sí mismo o como

parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado (como alquilo), monoinsaturado o poliinsaturado (como alquenilo, alquinilo, fenilo), puede estar monosustituido, disustituido o polisustituido y puede ser monovalente (como metilo) , divalente (como metileno) o polivalente (como metino), puede

incluir radicales divalentes o polivalentes y tener un número específico de átomos de carbono (p. ej., C<1>-C<12>representa

de 1 a 12 carbonos, C<1>-C<12>se selecciona del grupo de C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, C6, C<7>, Cs, C<9>, C<10>, C<11>y C<12>; C<3-12>se selecciona del grupo de C<3>, C<4>, C<5>, C6, C<7>, Cs, C<9>, C<10>, C<11>y C<12>). "Hidr alifático e hidrocarbilo aromático, y el hidrocarbilo alifático incluye los lineales y cíclicos, que incluyen específicamente, sin limitación, alquilo, alquenilo y alquinilo, y el hidrocarbilo aromático incluye, sin limitación, alquilo, alquenilo y alquinilo, y el hidrocarbilo aromático incluye, sin limitación, hidrocarbilo aromático de 6 a 12 miembros, por ejemplo, benceno y naftaleno. En algunas realizaciones, el término "alquilo" significa una cadena lineal o ramificada, o las combinaciones de las mismas, que puede estar completamente saturada, mono o poliinsaturada y puede incluir radicales divalentes y multivalentes. Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen, sin limitación, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, í-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros, por ejemplo, de n-pentilo, n-hexilo, n-octilo y similares. Un

grupo alquilo insaturado es aquel que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, sin limitación, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores.

El término "heterohidrocarbilo" o su concepto inferior (tal como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.) por sí solo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, un

radical hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste

en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo", por sí solo o en combinación con otro término, significa una cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de las mismas, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo.

En una realización ejemplar, los heteroátomos se pueden seleccionar del grupo que consiste en B, O, N y S, y en

donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede

estar cuaternizado opcionalmente. El heteroátomo o grupo de heteroátomos puede estar ubicado en cualquier posición

interna del heterohidrocarbilo (incluida la posición donde el hidrocarbilo está unido al resto de la molécula), pero los términos "alcoxi", "alquilamino", "alquilazufre" (tioxilo) son expresiones idiomáticas que significan que esos grupos

alquilo están unidos al resto de la molécula a través de O, NH o S. Los ejemplos incluyen, sin limitación, -CH<2>-CH<2>-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH<3>, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Puede haber hasta dos heteroátomos en posiciones consecutivas, como por ejemplo -CH2-NH-OCH3.

El término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o su concepto inferior (tal como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo y heterocicloalquinilo, etc.) por sí mismos o en combinación con otros términos, significan hidrocarbilo y heterohidrocarbilo ciclados, respectivamente. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (como heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de restos heterocicloalquilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.

A menos que se indique lo contrario, los términos "alquilo" significan hidrocarbilo saturado lineal o ramificado, que puede estar monosustituido (tal como -CH<2>F) o polisustituido (como -CF<3>), y puede ser monovalente (como metilo), divalente (como metileno) o polivalente (como metino). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, s-butilo, í-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo), etc.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" significa un alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, que puede estar monosustituido, disustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente, o polivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, piperileno, hexadienilo, etc.

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" significa un alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, que puede estar monosustituido, disustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente, o polivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, etc.

A menos que se indique lo contrario, el cicloalquilo incluye cualquier grupo hidrocarbonado cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, que puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, norbornilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclononano, etc.

A menos que se indique lo contrario, el cicloalquenilo incluye cualquier grupo hidrocarbonado cíclico o policíclico estable que contenga uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados en cualquier posición del anillo, que puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.

A menos que se indique lo contrario, el cicloalquinilo incluye cualquier grupo hidrocarbonado cíclico o policíclico estable que contenga uno o más triples enlaces carbono-carbono insaturados en cualquier posición del anillo, que puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente.

A menos que se indique lo contrario, el término "halo" o "halógeno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, denota un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo-alquilo(C1-C4)" pretende incluir, sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. A menos que se indique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

"Alcoxi" representa el alquilo anterior que tiene un número específico de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno y, a menos que se especifique lo contrario, alcoxi C<1-6>incluye alcoxi de C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, npentiloxi y S-pentiloxi. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente de hidrocarburo aromático poliinsaturado, que puede estar mono o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente, y pueden ser anillos monocíclicos o policíclicos (tales como de 1 a 3 anillos; al menos uno de los cuales es aromático), que están fusionados o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo (o anillo) arilo que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en B, N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo o heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo. Los sustituyentes para cualquiera de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo anteriores se seleccionan de los sustituyentes aceptables que se describen a continuación.

A menos que se indique lo contrario, el término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltio, aralquilo), incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo como se definieron anteriormente. Por lo tanto, se pretende que el término "aralquilo" incluya aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluidos los grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) se ha sido reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.

La expresión "grupo saliente" significa un grupo o átomo funcional que puede ser desplazado por otro grupo o átomo funcional en una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución nucleófila). A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; grupo cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.

La expresión "grupo protector" incluye, sin limitación, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxilo" y "grupo protector de tiol". La expresión "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para impedir reacciones indeseadas en un nitrógeno de un grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, sin limitación, formilo; grupo acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tales como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares. La expresión "grupo protector de hidroxilo" significa un grupo protector adecuado para impedir reacciones indeseadas en un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, sin limitación, grupos alquilo, tales como metilo, etilo y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (bencidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar de diversas formas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos de esta invención se pueden sintetizar usando los métodos que se describen a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o mediante variaciones de los mismos según lo aprecien los expertos en la técnica. Los métodos concretos incluyen, sin limitación, los que se describen a continuación.

Todos los disolventes utilizados están disponibles comercialmente. La presente invención adopta las siguientes palabras abreviadas: ac. significa acuoso; HATU significa hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EDC significa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq. significa equivalente; CDI significa carbonildiimidazol; DCM significa diclorometano; PE significa éter de petróleo; DIAD significa azodiformiato de diisopropilo; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; EtOAc significa acetato de etilo; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; CBz significa carbobenciloxi, un tipo de grupo protector de amina; BOC significa t-butiloxicarbonilo, un tipo de grupo protector de amina; HOAc significa ácido acético; NaCNBH3 significa cianoborohidruro de sodio; t.a. significa temperatura ambiente; d.n. significa durante la noche; THF significa tetrahidrofurano; Boc<2>O significa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA significa ácido trifluoroacético; DIPEA significa etildiisopropilamina; SOCl<2>significa cloruro de tionilo; CS<2>significa disulfuro de carbono; TsOH significa ácido p-toluenosulfónico; NFSI significa N-fluorobencenosulfonimida; NCS significa N-clorosuccinimida; n-Bu4NF significa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH significa 2-propanol; p.f. significa punto de fusión; LDA significa diisopropilamida de litio.

Los compuestos se nombran manualmente o mediante ChemDraw®, o utilizando el nombre del catálogo de los proveedores si está disponible comercialmente.

Efecto técnico

En comparación con lesinurad, el compuesto de la presente invención demostró una actividad inhibidora más significativain vitropara el transporte de 14C-ácido úrico mediado por URAT1 en la línea celular HEK293 transfectada de forma estable con el gen URAT1 (transportador de ácido úrico).

Descripción detallada de la realización preferida

La presente invención se describirá específicamente a continuación mediante realizaciones, pero el alcance de la presente invención no se limita a las mismas. La presente invención se ha descrito con detalle y también se describen las realizaciones, y debe considerarse evidente cualquier modificación de la realización sin apartarse del espíritu de la presente invención.

Realización de referencia 1: fragmento BB-1

Ruta sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-1-2

A una disolución de compuesto BB-1-1 (50,00 mg, 274,36 pmol, 1,00 eq.) en metanol (5,00 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (1,84 g, 18,76 mmol, 1,00 ml, 68,38 eq.), y luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h en un baño de aceite a 80 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió a 15 °C y luego se extrajo con PE (3 ml x 7). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtró el desecador y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto BB-1-2 en forma de un líquido transparente incoloro (51,20 mg, 260,87 pmol, producto bruto). Magnetismo nuclear como sigue: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,08 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 4H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-1

A una disolución de compuesto BB-1-2 (50,00 mg, 254,75 pmol, 1,00 eq.) en ácido acético (5,00 ml) se le añadió bromo líquido (48,85 mg, 305,70 pmol, 15,76 pl, 1,20 eq.), y la mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 2 h a 20 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró para eliminar el bromo líquido y el ácido acético para proporcionar el compuesto BB-1 en forma de un sólido amarillo (70,10 mg, 254,76 pmol, rendimiento del 100,00%). Magnetismo nuclear de sólidos como sigue: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 3,86 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 4H).

Realización de referencia 2: fragmento BB-2

Ruta sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-2

A una disolución de compuesto BB-2-1 (5,0 g, 17,49 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (3,00 ml) y luego la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente, y el residuo se añadió a agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtró el desecador y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluida con EtOAc/PE (2-10%) para proporcionar el compuesto BB-2 (4,8 g, 16,00 mmol, rendimiento del 91,49%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,59 (s, 1 H), 3,89 (s, 3H).

Realización de referencia 3: fragmento BB-3

Ruta sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-3-2

A una disolución de 3-metiltiofeno BB-3-1 (25,00 g, 254,66 mmol, 1,00 eq.) en ácido acético (250 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (113,31 g, 636,65 mmol, 2,50 eq.) a temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y al residuo se le añadió agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtró el desecador y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto BB-3-2 (50,00 g, 195,34 mmol, rendimiento del 76,71%) en forma de un aceite amarillo que podría usarse para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) 5: 2,12 (s, 3H) 7,12 (s, 1H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-3-3

A una disolución de compuesto BB-3-2 (27,00 g, 105,49 mmol, 1,00 eq.) en THF (400 ml) se le añadió W-BuLi (46,4 ml, 2,5 M, 116,03 mmol, 1,10 eq.) en W-hexano a -78 °C, y, después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora más a -78 °C. Se burbujeó dióxido de carbono seco en exceso en la mezcla hasta que terminó la reacción (aproximadamente 3 h). El sistema de reacción se inactivó con agua (100 ml), se ajustó el pH a 3-4 con una disolución de ácido clorhídrico 1 M y precipitó una gran cantidad de sólido marrón. El sólido se filtró y la torta de filtración se lavó con metil terc-butil éter (100 ml) y se secó a vacío para proporcionar el compuesto BB-3-3 (16,00 g, 72,38 mmol, rendimiento del 68,61 %) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5: 2,17 (s, 3H) 7,54 (s, 1H).

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-3

A una disolución de compuesto BB-3-3 (6,80 g, 30,76 mmol, 1,00 eq) en metanol (100 ml) se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (6,03 g, 61,52 mmol, 2,00 eq.) y luego la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 80 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y el residuo se añadió a agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 ml) y NaCl acuoso saturado (30 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtró el desecador y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en forma de un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna eluida con EtOAc/PE (5-10%) para proporcionar el compuesto BB-3 (7,00 g, 29,77 mmol, rendimiento del 96,78%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 2,22 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 7,49 (s, 1H).

Realización de referencia 4: fragmento BB-4

Ruta sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-4-2

Se disolvió 3-clorotiofeno BB-4-1 (50,00 g, 421,66 mmol, 1,00 eq) en CHCh (200,00 ml) y ácido acético (200,00 ml), y a la mezcla se le añadió N-bromosuccinimida (75,05 g, 421,66 mmol, 1,00 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 20 °C, se calentó a 100 °C y se mantuvo a reflujo durante 2 h, y la mezcla cambió de un color amarillo turbio a un líquido clarificado de color marrón. Luego la mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con DCM (150 ml x 3). Las fases de DCM se combinaron, se lavaron con Na2CO3 ac. sat. (150 ml) y luego con NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtró el desecador y el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes y proporcionar el producto bruto, el compuesto BB-4-2 (80,00 g, 405,10 mmol, rendimiento del 96,07%) en forma de un aceite amarillo que pudo usarse para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5: 7,28 (d, j=2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, j=2,0 Hz, 1H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-4-3

A una disolución de compuesto BB-4-2 (80,00 g, 405,10 mmol, 1,00 eq.) y cloruro de acetilo (47,70 g, 607,65 mmol, 1,50 eq) en DCM anhidro (500,00 ml) se le añadió cloruro de aluminio anhidro (64,82 g, 486,12 mmol, 1,20 eq.) en porciones y luego la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 15 °C. Después de que la TLC detectara que la reacción había terminado, la mezcla se vertió en agua con hielo (500 ml) y se extrajo con DCM (200 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtró el desecador y la disolución se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes y proporcionar el producto BB-4-3 (90,00 g, 375,75 mmol, rendimiento del 92,76%) en forma de un sólido blanquecino que pudo usarse para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 8,07 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-4-4

Una disolución de NaOH (327,66 g, 4,10 mol, 10,90 eq.) en agua (500,00 ml) se enfrió a 0 °C mientras se agitaba y luego se añadió a la mezcla bromo líquido (198,16 g, 1,24 mol, 3,30 eq.) gota a gota, y a la mezcla se le añadió el compuesto BB-4-3 (90,00 g, 375,75 mmol, 1,00 eq.) en dioxano (500,00 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 15 °C y luego se enfrió a 0 °C, el pH se ajustó a 2-3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con Na<2>SO<4>anhidro moderado, se filtró el desecador y la disolución se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes y dar un sólido beige. El sólido beige se suspendió con PE (300 ml) y luego la mezcla se filtró y la torta de filtración se secó a vacío para proporcionar el producto Bb -4-4 (65,00 g, 269,16 mmol, rendimiento del 71,63%) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 7,72 (s, 1H).

Etapa 4: síntesis del compuesto BB-4

A una disolución del compuesto BB-4-4 (40,00 g, 165,64 mmol, 1,00 eq.) en metanol (300,00 ml) se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1,62 g, 16,56 mmol, 0,10 eq) mientras se agitaba. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se hizo reaccionar durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes y al residuo se le añadió agua (150 ml). La mezcla se agitó para dispersar el producto y luego se filtró, y la torta de filtración se secó para proporcionar el producto BB-4 (38,00 g, 148,72 mmol, rendimiento del 89,78%) en forma de un sólido de color caqui. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 7,84 (s, 1H), 3,89-3,81 (m, 3H).

Realización de referencia 5-9: fragmento BB-5-BB-9

Las realizaciones de referencia enumeradas en la tabla siguiente se sintetizaron de acuerdo con las etapas 1-2 de la realización de referencia 1

Etapa 1: síntesis del compuesto WX001-1

A una disolución del compuesto BB-1 (5,00 g, 18,17 mmol), ácido ciclopropilborónico (2,03 g, 23,62 mmol), triciclohexilfosfina (1,53 g, 5,45 mmol) y fosfato tripotásico (13,89 g, 65,41 mmol) en tolueno (60 ml) y agua (3 ml) se le añadió acetato de paladio (407,93 mg, 1,82 mmol) y luego se calentó a 80-100 °C en una atmósfera de N<2>y se agitó durante la noche. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluida con EtOAc/PE (0-20%) para proporcionar el compuesto de interés WX001-1 (aceite marrón, 3,20 g, rendimiento del 74,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCta) ó: 3,82 (s, 3H), 3,03-3,01 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 1H), 1,78-1,76 (m, 4H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,77-0,75 (m, 2H).

Etapa 2: síntesis del compuesto WX001-2

La disolución del compuesto WX001-1 (3,20 g, 13,54 mmol) y NaOH (1,08 g, 27,08 mmol) en metanol (40 ml) y agua (40 ml) se calentó a 70-80 °C y se agitó durante la noche. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en agua (50 ml), el pH se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico diluido (1 M) y precipitó un sólido blanco. Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (150 ml x 3). Las tres fases orgánicas se combinaron y se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró el desecador y el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes y proporcionar el compuesto de interés WX001-2 (sólido blanco, 3,00 g, rendimiento del 99,67%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 2,89-2,88 (m, 2H), 2,64-2,63 (m, 2H), 2,06 2,03 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,07-1,02 (m, 2H), 0,66-0,63 (m, 2H).

Etapa 3: síntesis del compuesto WX001-3

La disolución del compuesto WX001-2 (3,00 g, 13,50 mmol), azida de difenilfosforilo (5,57 g, 20,25 mmol) y trimetilamina (4,10 g, 40,50 mmol) en í-butanol (50 ml) se calentó a 80-100 °C en una atmósfera de N<2>y se agitó durante la noche. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna eluida con EtOAc/PE (0-20%) para proporcionar el compuesto de interés WX001-3 (sólido verde, 2,50 g, rendimiento del 63,11%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 6,29 (s ancho, 1H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,82-1,57 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 0,90-0,86 (m, 2H), 0,66-0,73 (m, 2H).

Etapa 4: síntesis del compuesto WX001-4

A una disolución del compuesto WX001-3 en EtOAc (20,0 ml) se le añadió HCl en EtOAc (4 M, 40,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes y proporcionar el compuesto WX001-4 (sólido marrón, 1,90 g, rendimiento del 97,06%) que pudo usarse para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS-ESI m/z: 193,9 [M+H]+.

Etapa 5: síntesis del compuesto WX001-6

A una disolución del compuesto WX001-4 (690,00 mg, 3,00 mmol) en DCM (20,00 ml) se le añadió isopropiletilamina (1,16 g, 9,01 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y luego se añadió el compuesto WX001 -5 (517,93 mg, 4,50 mmol) y se agitó durante 15 min a 0 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico diluido (1 M, 5 ml). La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró el desecador y el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes y el residuo fue el compuesto de interés WX001-6 (aceite marrón, 700 mg, rendimiento del 99,13%) que pudo usarse para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 6: síntesis del compuesto WX001-7

La disolución del compuesto WX001 -6 (700,00 mg, 2,97 mmol) e hidrato de hidrazina (446,64 mg, 8,92 mmol) en DMF (10,00 ml) se calentó a 80-100 °C y se agitó durante 2 h, y luego se añadió N,N-dimetilformamida dimetilacetal (49,99 mg, 2,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80-100 °C durante la noche. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Las dos fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró el desecador y el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluida con EtOAc/PE (0-50%) para proporcionar el compuesto de interés WX001-7 (aceite naranja, 90,00 mg, rendimiento del 10,92%). MS-ESI m/z: 277,9 [M+H]+.

Etapa 7: síntesis del compuesto WX001-9

Una disolución del compuesto WX001-7 (10,00 mg, 36,05 pmol), bromoacetato de metilo WX001-8 (6,62 mg, 39,65 pmol) y carbonato de potasio (5,48 mg, 39,65 pmol) en DMF (3,00 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se separó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto de interés WX001-9 (compuesto del producto de transesterificación de éster metílico) (5,00 mg, rendimiento del 38,16%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,15 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,38-2,37 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,04-1,01 (m, 2H), 0,71 -0,67 (m, 2H). MS-ESI m/z: 349,9 [M+H]+.

Etapa 8: síntesis del compuesto WX001-10

A una disolución del compuesto WX001-9 (25,00 mg, 68,78 pmol) en acetonitrilo (5,00 ml) se le añadió piridina (6,53 mg, 82,54 pmol) a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y luego se añadió bromo líquido (32,98 mg, 206,34 pmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 20 °C. Después de calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con bisulfito de sodio acuoso saturado (1 ml) y se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluida con EtOAc/PE (0%-75%) para proporcionar el compuesto de interés WX001-10 (aceite incoloro, 10,00 mg, rendimiento del 32,86%). MS-ESI m/z: 442,0 [M+H]+, 444,0 [M+H+2]+.

Etapa 9: síntesis del compuesto WX001

Una disolución del compuesto WX001 -10 (10,00 mg, 22,60 pmol) en etanol (1,00 ml), THF (1,00 ml) y agua (1,00 ml) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y luego se añadió LiOH (649,52 pg, 27,12 pmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Una vez finalizada la reacción, se ajustó el pH de la mezcla a 3-4 con ácido clorhídrico diluido (1 M) a 0 °C y luego se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes. El residuo se separó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto de interés WX001 (1,40 mg, rendimiento del 14,95%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d*) 5: 4,12-4,01 (m, 2H), 2,77-2,75 (m, 2H), 2,33-2,09 (m, 2H), 2,07-2,06 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 4H), 1,10 1,08 (m, 2H), 0,73-0,70 (m, 2H). MS-ESI m/z: 413,9 [M+H]+, 415,9 [M+H+2]+. ;Etapa 10: síntesis del compuesto WX001A y WX001B ;El compuesto WX001 se separó mediante cromatografía de fluidos supercríticos para proporcionar los isómeros rotacionales WX001A y WX001B, cuyo tiempo de retención fue de 4,409 min y 4,599 min, respectivamente, y la proporción fue de 1:1 (condiciones de separación: columna: Chiralpak AD-3150 x 4,6 mm de d.i., 3 pm; fase móvil: A: CO<2>B: etanol (0,05% de DEA); gradiente: del 5% al 40% de B en 5,0 min y mantener al 40% durante 2,5 min, luego al 5% de B durante 2,5 min; caudal: 2,5 ml/min; temperatura de la columna: 35 °C; longitud de onda: 220 nm). ;Realización 2: WX002 ;;; ;; Ruta sintética: ;;; ;;; Etapa 1: síntesis del compuesto WX002 ;La disolución del compuesto WX001 -9 (14,00 mg, 38,51 pmol) en etanol (1,00 ml), THF (1,00 ml) y agua (1,00 ml) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y luego se añadió UOH-H<2>O (1,11 mg, 46,21 pmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Una vez terminada la reacción, se ajustó el pH de la mezcla a 6-7 con ácido clorhídrico diluido (1 M) a 0 °C y luego se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes. El residuo se separó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto de interés WX002 (2,90 mg, rendimiento del 22,45%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d*) 5: 9,04 (s, 1 H) 4,15-4,09 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 2H), 2,08 2,04 (m, 1H), 1,83-1,75 (m , 4H), 1,09-1,06 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 2H). MS-ESI m/z: 335,9 [M+H]+.

Las realizaciones enumeradas en la tabla siguiente se sintetizaron según las etapas 1-10 de la realización 1. Las estructuras de la tabla representan sus posibles isómeros rotacionales e isómeros quirales.

Tabla 1

Las realizaciones enumeradas en la tabla siguiente se sintetizaron según las etapas 1-7 de la realización 1 y la etapa 1 de la realización 2. Las estructuras de la tabla representan sus posibles isómeros rotacionales e isómeros quirales.

Tabla 2

Las realizaciones enumeradas en la tabla siguiente se sintetizaron de acuerdo con las etapas 1-7 de la realización 1. Las estructuras de la tabla representan sus posibles isómeros rotacionales e isómeros quirales.

Tabla 3

Datos de RMN y EM resumidos de todas las realizaciones.

Tabla 4

Realización de ensayo 1: evaluaciónin vitro

Propósito experimental:

Determinación del valor de la CI<50>de la actividad inhibidora del compuesto contra la reabsorción de ácido úrico mediante la línea celular HEK293 transfectada de forma estable con el gen URAT-1 (transportador de ácido úrico). Introducción de antecedentes:

La gota es una enfermedad progresiva inducida por una elevación anormal del nivel de ácido úrico en la sangre. El gen codificante URAT-1 existe en el transportador de ácido úrico en los túbulos renales. Los compuestos de moléculas pequeñas pueden promover la excreción de ácido úrico al inhibir la función de esta proteína, por lo que se previenen los ataques de gota.

Ingredientes experimentales:

Línea celular URAT-1 (HEK293): la línea celular HEK293 transfectada de forma estable con el gen URAT-1.

Medio de cultivo celular: medio de cultivo DMEM con suero bovino fetal (FBS) añadido al 10%, piruvato sódico al 1% y 300 pl/ml de G418.

Disolución tampón HBSS.

Disolución de NaOH 0,1 M.

Disolución de ácido úrico marcado por 14C.

Incubadora con CO<2>.

Contador de centelleo líquido Tri-Carb.

Procedimiento y método experimental:

a) Siembra de células:

1) Se aspiró el sobrenadante del cultivo celular y las células se lavaron con 10 ml de PBS.

2) Se añadió tripsina precalentada al matraz de cultivo celular y se giró el matraz de cultivo celular para que la tripsina cubriera el fondo del matraz de cultivo celular de manera uniforme.

3) Las células se suspendieron con 10-15 ml de medio de cultivo en cada matraz T150, se tomaron 0,1 ml de la suspensión celular y se diluyeron con dos volúmenes de disolución de azul tripano para contar las células.

4) Las células se diluyeron a 2,5 x 1045/ml con el medio de cultivo, y las células diluidas se añadieron a una placa de 24 pocillos recubierta con colágeno de cola de rata (800 pl/pocillo, 2 x 105 células/pocillo). La placa se incubó durante la noche a 37 °C en una incubadora con un 5% de CO<2>.

b) Preparación celular

1) Las células se sembraron en placas de 24 pocillos y el sobrenadante se descartó después de 16-18 h. Las células se lavaron dos veces usando 600 pl de tampón HBSS.

2) Se eliminó el tampón HBSS y se añadieron nuevamente 180 pl de tampón HBSS a cada pocilio. c) Preparación, dilución y muestreo de la disolución de compuesto

1) Los compuestos se disolvieron en DMSO al 100% y se diluyeron en 6 puntos de concentración mediante una dilución 1/3, o en 2 puntos de concentración mediante una dilución 1/10, y la concentración inicial más alta fue 50 mM.

2) Se transfirieron 5 pl de disolución de DMSO de la etapa 1) a 120 pl de tampón HBSS para realizar una dilución 1/25.

3) Se añadieron 10 pl de la disolución diluida en la etapa 2) a una placa de 24 pocillos y la placa se incubó durante 15 minutos a 37 °C en un incubador con un 5% de CO<2>. La concentración final de DMSO es del 0,2%. El pocillo de control contenía un 0,2% de DMSO sin compuesto.

d) Ensayos:

Se diluyó ácido úrico marcado con 14C y se añadió a la placa, y la concentración final fue de 50 pm. La placa se incubó durante 10 minutos a 37 °C en una incubadora con un 5% de CO<2>. Después de desechar el sobrenadante, las células se lavaron dos veces con tampón HBSS. Las células se lisaron con NaOH 0,1 M. Después se recogió la disolución de lisis celular en un tubo de centelleo líquido y se le añadió una disolución de centelleo líquido. La señal se leyó mediante el contador de centelleo líquido Tri-Carb.

e) Análisis de datos

La inhibición de URAT-1 mediante el tratamiento con los compuestos se analizó calculando el porcentaje de inhibición. Se utilizó un análisis de ajuste no lineal de los datos del porcentaje de inhibición (% de inh.) utilizando el programa informático GraphPad Prism para generar el valor de CI<50>. Los resultados del experimento se enumeran en la tabla 5. Tabla 5: Resultados de las pruebas de inhibición de todas las realizaciones contra URAT-1

Conclusión: los compuestos de la presente invención demostraron una actividad inhibidora significativa contra URAT-1.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo,

donde, T se selecciona de N o CH; R<1>se selecciona de H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R; cada uno de R<2>, R<3>se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R; o R<2>y R<3>están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<3-6>o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R; R<4>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R; R<5>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R; R6 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R; o R<5>y R6 están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<3-6>o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R; L se selecciona de un enlace sencillo, -C(=O)O-, -C(=O)NH-; L<1>se selecciona de un enlace sencillo, -NH-; R<7>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R; o R6 y R<7>están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<3-6>, heterocicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R; R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, C(=O)NH<2>, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroalquilo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R'; el resto

R' se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, Me, Et, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NHCH<3>, N(CH3)2; "hetero" se refiere a un heteroátomo o un grupo heteroatómico, que se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)<2>NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C( =S)-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- y -NHC(=O)NH-; en cualquier caso anterior, el número del heteroátomo o del grupo heteroatómico se selecciona independientemente de 1,2 o 3, respectivamente.
2. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1, en donde R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, C(=O)NH<2>, o se selecciona de alquilo C<1-4>, N,N'-di(alquil C<1-2>)amino, alquil C<1-3>-NH-, alquil C<1-3>-O-, alquil C1-3-S(=O)2-, alquil C1-3-S(=O)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R'; opcionalmente, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, C(=0)NH2, Me, CF<3>, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
3. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, en

donde (ii), R<6>y R<7>están unidos entre sí, y el resto selecciona

opcionalmente, en donde R<6>y R<7>están unidos entre sí, y el resto selecciona de
4. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R<1>se selecciona de H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R; opcionalmente, en donde R<1>se selecciona de H, Me, Et.
5. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde cada uno de R<2>, R<3>se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-3>, heteroalquilo C<1-3>y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R; opcionalmente, en donde cada uno de R<2>, Fte se selecciona independientemente de H, Me, Et,
6. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde (i) R<2>y R<3>están unidos entre sí para formar cicloalquilo C<4-5>, que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R; o, en donde (ii) R
<2>y R3 están unidos entre sí, y el resto se selecciona de » o en donde (iii) R<5>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, Me, Et; en donde (iv) R6 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, Me, Et. 7. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R<7>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-3>, C(=O)O-alquilo C<1-3>, C(=O)N(alquil C1-3)-alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo y pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 de R; opcionalmente, en donde R7se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, o se selecciona de cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de R; opcionalmente, en donde R<7>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH,
8. El compuesto, la sal farmacéutic vamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, en \ donde el resto -L-R7 se selecciona de

H, >
9. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R4se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH<2>, COOH, Me, Et,n-propilo,/-propilo, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NHCH<3>, N(CH3)2. 10. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, que se selecciona de
n se selecciona de 0, 1, 2 o 3; R6' se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, Me, Et,n-propilo,/-propilo, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, NHCH<3>, N(CH3)2; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, T, L, L<1>son como se definieron en la reivindicación 1 o 2. 11. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según la reivindicación 1 o 2, que se selecciona del grupo que consiste en
5
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, así como uno o más de un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con los niveles anormales de ácido úrico, específicamente para el uso en la prevención y/o el tratamiento de la hiperuricemia y/o la artritis gotosa.