KR20040065223A - 크산틴 옥시다제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 다음 화학식 (Ⅰ)
[화학식 I]
(식 중 R1은 OR4등을 나타내고, 여기에서 R4는 치환기를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기 등을 나타내고, R2는 할로겐원자, 니트로기, 시아노기 또는 카르복실기 등을 나타내고, R3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 카르복실기 등을 나타내고, X 는 NR11, 산소원자, 또는 황원자를 나타내고, 여기에서 R11은 수소원자 또는 치환기를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고, 그리고 Y 및 Z 는 CR12또는 질소원자를 나타내고, 여기에서 R12는 상기한 R3과 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물 및 이것을 유효성분으로서 함유하는 크산틴 옥시다제 저해제에 관한 것이다.

Description

크산틴 옥시다제 저해제{XANTHINE OXIDASE INHIBITORS}
고뇨산 혈증은 통풍, 신부전을 초래하고 또 관동맥 질환의 위험인자로도 생각되며, 고혈압증을 비롯한 생활습관병의 발증 진전과도 밀접한 관련이 지적되고 있다. 따라서, 고뇨산 혈증의 치료는 단순히 통풍의 치료뿐만 아니라 고령화에 수반되는 각종 생활습관병의 예방으로 이어진다.
현재, 고뇨산 혈증의 치료에는 알로퓨리놀로 대표되는 요산 생성 억제제와 벤즈브로마론으로 대표되는 요산 배설 촉진제가 사용되고 있다. 그런데, 알로퓨리놀은 피부발진, 간장애, 골수 억제 등의 부작용을 갖는 것이 널리 알려져 있고, 또 알로퓨리놀과 그 대사산물(옥시퓨리놀)은 신장에서 배설되는데, 요산의 배설 저하가 있으면 이들의 배설도 지연되어 혈중 농도가 상승하기 쉬워, 부작용의 발현가능성이 높아진다고 지적되고 있다.
한편, 벤즈브로마론에 관해서도 최근 간장애가 보고되고 있어, 이 분야에서는 약제의 선택지를 넓히는 의미에서도 신약의 개발이 요망되고 있다.
최근 퓨린 골격을 갖지 않는 크산틴 옥시다제 저해제로서 TMX-67(데이진),Y-700(미쯔비시 웰파마), KT651(고토부키) 등이 보고되어 있다.
본 발명자들은 이들과는 구조가 다른 이환성 헤테로 축합고리를 특징으로 하는 하기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물이 크산틴 옥시다제 저해작용을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
또, 본 발명의 화합물과 구조가 유사한 화합물로서, 일본 특허공표공보 평11-501024호에는 2-페닐벤조아졸 화합물이, 일본 공개특허공보 소56-5465호에는 2-페닐벤즈이미다졸 화합물이 기재되어 있는데, 전자는 벤젠고리의 4 위치에 아미노기가 있어 항종양작용을 가지며, 후자는 벤젠고리의 4 위치에 2-히드록시-3-N-치환아미노프로폭시기가 있어 혈압강하작용을 갖는 점에서 구조상에서도 약리작용에서도 본 발명의 화합물과는 다르다.
본 발명은 크산틴 옥시다제 저해제에 관한 것이다.
(발명의 개시)
본 발명의 목적은, 크산틴 옥시다제(XOD) 저해작용을 갖는 하기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명은, 다음의 화학식 (Ⅰ)
(식 중 R1은 탄소수 1∼8 의 알킬기, 1∼3 개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, OR4, CO2R5또는 S(O)nR6을 나타내고, 여기에서 R4는 수소원자 또는 치환기로서 할로겐원자, 수산기, 니트로기 혹은 시아노기에서 선택되는 기 혹은 원자를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬 부분의 탄소수 1∼4), 탄소수 2∼9 의 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10), 아르알킬카르보닐기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬카르보닐 부분의 탄소수는 2∼5) 혹은 탄소수 6∼10 의 아릴기를 나타내고, R5및 R6은 수소원자 또는 치환기로서 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 혹은 아미노기에서 선택되는 기 혹은 원자를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬 부분의 탄소수 1∼4), 혹은 탄소수 6∼10 의 아릴기를 나타내고, n 은 0∼2 의 정수를 나타내고,
R2는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 1∼3 개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 CO2R7을 나타내고, 여기에서 R7은 상기한 R5와 동일한 것을 나타내고,
R3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 아미노기, CO2R8, PO3H, PO(OH)(OR9), S(O)mR10또는 치환기로서 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 혹은 아미노기에서 선택되는 기 혹은 원자를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기 혹은 알킬아미노카르보닐기, (알킬기의 탄소수는 1∼8)를 나타내고, 여기에서 R8, R9및 R10은 상기한 R5와 동일한 것을 나타내며, m 은 상기 n 과 동일한 것을 나타내고,
X 는 NR11, 산소원자 또는 황원자를 나타내고, 여기에서 R11은 수소원자 또는 치환기로서 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 혹은 아미노기에서 선택되는 기 혹은 원자를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고, 그리고 Y 및 Z 는 CR12또는 질소원자를 나타내고, 여기에서 R12는 상기한 R3과 동일한것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 크산틴 옥시다제 저해제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 고뇨산 혈증 치료제에 관한 것이다.
다음에 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R11의 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기 또는 펜틸기 등을 들 수 있다.
R1및 R2의 탄소수 1∼3 개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 1∼3 개의 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자 등을 치환기로서 갖는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기 또는 펜틸기 등을 들 수 있다.
R4, R5및 R6의 아르알킬기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬 부분의 탄소수 1∼4)로는 벤질기 또는 페네틸기 등을 들 수 있다.
R4의 탄소수 2∼9 의 알킬카르보닐기로는, 아세틸기 또는 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
R4의 아릴카르보닐기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10)로는 벤조일기 등을 들 수 있다.
R4의 아르알킬카르보닐기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬카르보닐 부분의 탄소수는 2∼5)로는 벤질카르보닐기 등을 들 수 있다.
R4, R5및 R6의 탄소수 6∼10 의 아릴기로는, 페닐기 또는 나프틸기 등을 들 수 있다.
R2혹은 R3, 또는 R3, R4, R5, R6혹은 R11의 치환기의 할로겐원자로는, 불소원자, 염소원자 혹은 브롬원자 등을 들 수 있다.
R3의 알킬아미노카르보닐기(알킬기의 탄소수 1∼8)로는 메틸아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
① 본 발명의 화합물로는, R1이 OR4인 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
② 본 발명의 화합물로는, R1이 탄소수 1∼5 의 알콕시기인 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
③ 본 발명의 화합물로는, R1이 이소부톡시기인 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
④ 본 발명의 화합물로는, R2가 니트로기, 시아노기, 할로겐원자 또는 카르복실기인 상기 ①∼③ 또는 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
⑤ 본 발명의 화합물로는, R2가 니트로기 또는 시아노기인 상기 ①∼③ 또는 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
⑥ 본 발명의 화합물로는, R3이 수소원자, 아미노기, 수산기, 할로겐원자 또는 카르복실기인 상기 ①∼⑤ 또는 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
⑦ 본 발명의 화합물로는, X 가 NH 또는 산소원자이고, Y 및 Z 가 모두 질소원자인 상기 ①∼⑥ 또는 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
⑧ 본 발명의 화합물로는, X 가 황원자, 산소원자 또는 NH 이고, Y 가 CH, C-OH 또는 C-CO2H 이고, Z 가 CH 인 상기 ①∼⑥ 또는 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
⑨ 본 발명의 화합물로는, X 가 NH 이고, Y 및 Z 중 어느 하나가 질소원자이고, 나머지가 CH 인 상기 ①∼⑥ 또는 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물은, 약리학적으로 허용되는 염일 수도있고, R5, R7또는 R8은 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 리튬 등의 알칼리금속염을 들 수 있다.
다음에 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물의 합성방법을 나타낸다.
(합성방법 1)
X=NH, O 인 경우
(식 중 X 는 NH 또는 O 를 나타내고, R1, R2, R3, Y 및 Z 는 상기와 동일)
화학식(c)로 나타내는 벤조산아미드는, 화학식(a)로 나타내는 벤조산 유도체와 화학식(b)로 나타내는 아닐린 유도체를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응으로는, 통상의 아미드형성반응을 사용할 수 있고, 예를 들어 화학식(a)로 나타내는 벤조산 유도체를 염화티오닐 혹은 염화옥살릴을 사용하여 산클로라이드체로 한 후, 물, THF 등의 용매의 존재하, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하, 혹은 무존재하에서, 화학식(b)로 나타내는 아닐린 유도체와 반응시킴으로써, 또는 화학식(a)로 나타내는 벤조산 유도체와 화학식(b)로 나타내는 아닐린 유도체를 DCC 나 WSCㆍHCl 등의 축합제의 존재하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이어서, 화학식(c)로 나타내는 벤조산아미드를 옥시염화인과 반응시키거나 혹은 가열함으로써 화학식(d)로 나타내는 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
(합성방법 2)
X=S 인 경우
(식 중 R 은 수소원자 또는 염소원자 등의 할로겐원자를 나타내고, 그리고 R1, R2, R3, Y 및 Z 는 상기와 동일)
화학식(f)로 나타내는 벤조산아미드는, 화학식(a)로 나타내는 벤조산 유도체와 화학식(e)로 나타내는 아닐린 유도체를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 아미드형성반응도 상기 합성방법 1 에서 서술한 방법과 동일한 방법을 사용할 수 있다.
화학식(g)로 나타내는 벤조산티오아미드 유도체는 화학식(f)로 나타내는 벤조산아미드에 로슨 시약(lawesson's reagent)을 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
이어서, 화학식(g)로 나타내는 벤조산티오아미드 유도체에 페리시안화칼륨, 수소화나트륨을 작용시킴으로써 화학식(h)로 나타내는 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
기타 상기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물도 마찬가지 방법에 의해 얻을 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명의 화합물의 예를 표 1 내지 표 19 에 나타낸다.
(1) 본 발명의 화합물에서 X=NR11인 대표화합물의 예를 표 1 내지 표 7 에 나타낸다.
(2) 본 발명의 화합물에서 X=O 인 대표화합물의 예를 표 8 내지 표 13 에 나타낸다.
(3) 본 발명의 화합물에서 X=S 인 대표화합물의 예를 표 14 내지 표 19 에 나타낸다.
다음에 본 발명의 약리효과에 관해 서술한다.
본 발명의 화합물이 크산틴 옥시다제 저해작용(시험관내 시험)을 가진다는 것은 실시예 13 에 기재된 바와 같이 크산틴 옥시다제가 크산틴을 산화하는 것을 억제하는 저해활성을 측정함으로써 확인하였다. 표 20 에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 우수한 크산틴 옥시다제 저해작용을 나타내었다.
또, 생체내 시험으로서 마우스를 사용한 경구투여 후의 혈장 중 요산치를 구한 실험으로부터 본 발명의 화합물이 크산틴 옥시다제 저해작용을 갖는 것이 확인되고 있다(실시예 14, 표 21 참조).
따라서, 본 발명의 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물은 고뇨산 혈증, 통풍의 예방 혹은 치료제로서 기대된다.
본 발명의 화합물은, 인간에 대하여 일반적인 경구투여 또는 비경구투여와 같은 적당한 투여방법에 의해 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는 제제 기술분야에서의 통상의 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들 조제에는 통상의 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 사용된다. 여기에서 부형제로는 젖당, D-만니톨, 결정셀룰로스, 포도당 등이, 붕괴제로는 전분, 카르복시메틸셀룰로스칼슘(CMC-Ca) 등이, 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탈크 등이, 결합제로는 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등을 들 수 있다.
투여량은 통상 성인에게는 주사제로 유효성분인 본 발명의 화합물을 1 일 약 0.1㎎∼100㎎, 경구투여로 1 일 1㎎∼2000㎎ 인데, 연령, 증상 등에 따라 증감시킬 수 있다.
다음에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
8-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)-6-클로로퓨린(A) 및 6-아미노-8-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)옥사졸로[4,5-d]피리미딘(B)
(1) 4-히드록시-3-니트로벤조산 메틸에스테르
4-히드록시-3-니트로벤조산(10.0g, 54.6mmol)을 메탄올(60㎖)에 현탁하고 진한 황산(0.1㎖)을 가하여 하룻밤 가열환류하였다. 메탄올을 감압하 증류제거하고 잔사를 아세트산에틸(40㎖)에 용해한 후, 5% 탄산수소나트륨수(20㎖×2) 및 포화 식염수(20㎖)로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 용매를 증류제거하여 6.27g(수율 58%)의 표제 화합물을 담갈색 결정으로 얻었다.
(2) 4-이소부틸옥시-3-니트로벤조산 메틸에스테르
4-히드록시-3-니트로벤조산 메틸에스테르(6.26g, 31.8mmol) 및 탄산칼륨(13.2g, 95.5mmol)의 건조 DMF(40㎖) 현탁액에 이소부틸브로미드(10.5㎖, 95.8mmol)를 가하고 90℃ 에서 44시간 교반하여 실온까지 냉각한 후, 얼음물(80㎖)을 가하였다. 석출한 결정을 여과추출하여 물(50㎖)로 세정한 후 30분간 자연풍 건조시켰다. 얻어진 결정을 헥산(40㎖)으로 세정한 후 자연풍 건조시켜 7.03g(수율 87%)의 표제 화합물을 엷은 주황색 결정으로 얻었다.
(3) 4-이소부틸옥시-3-니트로벤조산
4-이소부틸옥시-3-니트로벤조산 메틸에스테르(2.50g, 9.87mmol)를 메탄올(10㎖)과 THF(10㎖)의 혼합용매에 용해하고 2M 수산화나트륨 수용액(7.5㎖, 15.0mmol)을 가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하고 잔사에 물(20㎖)을 가하여 3M 염산 수용액을 pH 1 이 될 때까지 더한 후 석출한 결정을 여과추출하였다. 물(20㎖×2)로 세정한 후 감압하 50℃ 에서 4 시간 건조시켜 2.31g(수율 98%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
(4) 4-아미노-6-히드록시-5-(4-이소부톡시-3-니트로벤조일)아미노피리미딘
탄산수소나트륨(3.15g, 41.8mmol)과 물(10㎖)의 현탁액에 빙랭하 4,5-디아미드-6-히드록시피리미딘(527㎎, 4.18mmol)을 가하고 이어서 4-이소부톡시-3-니트로벤조일클로리드(1.08g, 4.18mmol)의 아세트산에틸(10㎖) 용액을 가하였다. 빙랭하 3 시간 교반한 후, 6M 염산으로 산성화하고 감압하 실온에서 아세트산에틸을 증류제거하여 실온에서 30 분 교반하였다. 석출된 고형물을 여과추출하여 물 및 디에틸에테르로 세정, 자연풍 건조시킨 후 감압건조시켜 963㎎(수율 69%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 8-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)-6-클로로퓨린(A) 및 6-아미노-8-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)옥사졸로[4,5-d]피리미딘(B)
4-아미노-6-히드록시-5-(4-이소부톡시-3-니트로벤조일)아미노피리딘(354㎎, 1.07mmol)과 옥시염화인(6㎖)의 혼합물을 120℃ 에서 4.5 시간 가열교반하였다. 과잉 옥시염화인을 감압하 증류제거하고 얻어진 잔사에 얼음물을 가하여 30 분간 교반한 후, 불용물 (1)을 여과분별하여 0.5M 수산화나트륨 수용액(24㎖)을 가하고 다시 30 분간 교반하였다. 불용물 (2)을 여과분별한 후 수층을 아세트산 산성화 하여 석출한 고형물을 여과추출하였다. 이 고형물과 불용물 (2)을 합쳐 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 넣고 아세트산에틸/n-헥산=2/1 의 용출부로부터 45㎎(수율 13%)의 표제 화합물(A) 및 60㎎(수율 17%)의 표제 화합물(B)을 각각 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 2
8-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)-6-히드록시퓨린
8-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)-6-클로로퓨린(30㎎, 0.086mmol)과 2M 염산 수용액(4.5㎖)의 현탁액을 120℃ 에서 3 시간 가열교반하였다. 실온까지 냉각한 후 석출한 고형물을 여과추출, 물로 세정하고 자연풍 건조시켜 얻어지는 고형물에 2M 염산 수용액(27㎖)을 가하여 100℃ 로 가열하였다. 뜨거울 때 불용물을 여과분별하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출한 고형물을 여과추출하고 수세한 후 자연풍 건조시켜 12㎎(수율 43%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
실시예 3
2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)-1H-벤즈이미다졸
1,2-페닐렌디아민 1.09g(10.1mmol)을 THF(20㎖)에 용해한 후 빙랭하, 4-이소부톡시-3-니트로벤조일클로리드(1.00mmol)의 THF(3㎖) 용액을 30분 이상에 걸쳐 적하하고, 빙랭하 3 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류제거한 후 얻어진 잔사를 물(20㎖)에 현탁시켜 실온에서 30 분간 교반하였다. 결정을 여과한 후 물(5㎖×3)로 세정하여 감압하, 실온에서 건조시킴으로써 아미드체 291㎎(수율 88%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
다음에, 상기에서 얻은 아미드체 165㎎(0.50mmol) 및 염화포스포릴(3.0㎖)을 3 시간 가열환류한 후 실온까지 방랭하였다. 반응용액을 얼음물(50㎖)에 부어넣고 30 분간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과한 후 물(5㎖×5)로 세정하여 감압하, 실온에서 건조시킴으로써 142㎎(수율 91%)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 4
2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)이미다졸로[4,5-b]피리딘
(1) 2-아미노-3-(4-이소부톡시-3-니트로벤조일)아미노피리딘
2,3-디아미노피리딘(228㎎, 2.09mmol)과 물(2㎖)의 용액에 빙랭하 탄산수소나트륨(350㎎, 4.17mmol)을 가하였다. 이어서 4-이소부톡시-3-니트로벤조일클로리드(108㎎, 2.09mmol)의 아세트산에틸(2㎖) 용액을 가하여 빙랭하 2 시간 교반하였다. 감압하 아세트산에틸을 증류제거하고 잔사에 물을 가하여 얻어진 고형물을 여과추출, 자연풍 건조시킨 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 넣고 클로로포름/메탄올=30/1 의 용출부로부터 54㎎(수율 41%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)이미다졸로[4,5-b]피리딘
2-아미노-3-(4-이소부톡시-3-니트로벤조일)아미노피리딘(40㎎)과 옥시염화인(2㎖)의 혼합물을 120℃ 에서 8 시간 가열교반하였다. 과잉 옥시염화인을 감압하 증류제거하고 잔사에 얼음물을 가하여 석출한 고형물을 여과추출, 수세한 후 자연풍 건조시키고 다시 감압하 60℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 42㎎(수율 100%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 5
4-히드록시-2-(4-이소부틸옥시-3-니트로페닐)-1,3-벤즈옥사졸
(1) 2-아미노레졸시놀
2-니트로레졸시놀(1.00g, 6.45mmol)을 에탄올(10㎖)에 용해하고 10% Pd/C(340㎎, 0.32mmol)을 가하여 수소가스 분위기하, 실온에서 6 시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 감압하 용매를 증류제거하여 779㎎(수율 97%)의 표제 화합물을 갈색 결정으로서 얻었다.
(2) 4-히드록시-2-(4-이소부틸옥시-3-니트로페닐)-1,3-벤즈옥사졸
4-이소부틸옥시-3-니트로벤조산(480㎎, 2.01mmol)과 2-아미노레졸시놀(250㎎, 2.00mmol)을 건조 디클로로메탄(12㎖)에 현탁하고 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSCㆍHCl)(420㎎, 2.19mmol), 건조 THF(6㎖) 및 건조 DMF(6㎖)를 가하여 실온에서 19 시간 교반하였다. 물(40㎖) 및 클로로포름(20㎖)을 가하고 유기층을 분액하여 물(20㎖×2) 및 포화 식염수(20㎖)로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/100)로 정제한 후 클로로포름/헥산=1/3(1.6㎖)로부터 결정화시켜 97㎎(수율 14%)의 N-(2,6-디히드록시페닐)-4-이소부틸옥시-3-니트로벤즈아미드를 갈색 결정으로서 얻었다.
이 중 40㎎(0.12mmol)을 225-227℃ 에서 1 시간 가열하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/2)로 정제하여 13.6㎎(수율 36%)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 6
6-아미노-8-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)퓨린
(1) 4,6-디아미노-5-(4-이소부톡시-3-니트로벤조일)아미노피리미딘
4,5,6-트리아미노피리미딘 황산염(466㎎, 2.09mmol)과 1M 수산화나트륨 수용액(4.18㎖)의 현탁액에 빙랭하 4-이소부톡시-3-니트로벤조일클로리드(538㎎, 2.09mmol)의 1,4-디옥산(2㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물(12㎖)을 가하고 석출한 고형물을 여과추출, 자연풍 건조시킨 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 넣고 클로로포름/메탄올=10/1 의 용출부로부터 144㎎(수율 20%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 6-아미노-8-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)퓨린
4,6-디아미노-5-(4-이소부톡시-3-니트로벤조일)아미노피리미딘(40㎎, 0.115mmol)과 옥시염화인(2㎖)의 혼합물을 120℃ 에서 8 시간 가열교반하였다. 과잉 옥시염화인을 감압하 증류제거하고 잔사에 얼음물을 가하여 석출한 고형물을 여과추출, 세정한 후 자연풍 건조시켜 얻어진 고형물에 메탄올(1.5㎖)을 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 침전된 고형물을 여과추출, 자연풍 건조시켜 20㎎(수율 74%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
실시예 7
4-히드록시-2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)-1H-벤즈이미다졸
2,3-디아미노페놀 1.86g(15.0mmol)을 건조 THF(150㎖)에 현탁한 후 빙랭하 4-이소부톡시-3-니트로벤조일클로리드(2.50mmol)의 THF(10㎖) 용액을 30 분 이상에 걸쳐 적하하여 빙랭하 3.5 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류제거한 후 얻어진 잔사를 물(150㎖)에 현탁시켜 실온에서 1 시간 교반하였다. 결정을 여과한 후 물(20㎖×5)로 세정하여 감압하 실온에서 건조시켰다. 얻어진 조체(粗體)를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/25)로 정제함으로써 아미드체 250㎎(수율 29%)를 갈색 결정으로서 얻었다.
다음에, 상기 서술한 방법으로 얻어진 아미드체 225㎎ 을 185℃ 에서 15 분간 가열하였다. 실온까지 방랭한 후 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제함으로써 83㎎(수율 39%)의 표제 화합물을 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 8
2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)벤즈옥사졸-7-카르복실산
(1) 3-아미노살리실산 메틸에스테르
3-아미노살리실산(690㎎, 4.51mmol), 메탄올(45㎖) 및 진한 황산(0.9㎖)을 혼합하여 55 시간 가열환류하였다. 메탄올을 감압하 증류제거하고 잔사에 냉수를 가하여 빙랭교반하 포화 탄산수소나트륨수를 가하여 알칼리성으로 하였다. 석출 결정을 여과추출하여 물로 2 회 세정하고 40℃ 에서 40 분간 진공건조시켜 담홍색 결정 710㎎ 을 얻었다. 이것을 클로로포름(35㎖)에 현탁하여 불용물을 여과분별하였다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하 농축하여 181㎎(수율 25.9%)의 표제 화합물을 갈색 결정으로서 얻었다.
(2) 3-(4-이소부톡시-3-니트로벤조일아미노)살리실산 메틸에스테르
4-이소부톡시-3-니트로벤조산(259㎎, 1.08mmol) 및 3-아미노살리실산 메틸에스테르(181㎎, 1.08mmol)를 건조 디클로로메탄(25㎖)에 용해하고 WSCㆍHCl(207㎎, 1.08mmol)을 가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 감압하 실온에서 용매를 증류제거하고 잔사에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 2M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수 이어서 포화 탄산수소나트륨수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하여 갈색 유상물 320㎎을 얻어 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 넣었다. 아세트산에틸/헥산=1/4 의 혼합용매로 세정하여 아세트산에틸/헥산=1/2 의 혼합용액으로 용출하여 115㎎(수율27.4%)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
(3) 2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)벤즈옥사졸-7-카르복실산 메틸에스테르
3-(4-이소부톡시-3-니트로벤조일아미노)살리실산 메틸에스테르(115㎎, 0.3mmol) 및 옥시염화인(1.1㎖)을 혼합하여 110℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 얼음조각에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 탄산수소나트륨수, 이어서 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하여 담황색 결정 97㎎ 을 얻고, 아세트산에틸(2㎖)로부터 재결정하여 40㎎ 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. 모액을 농축하고 잔사를 아세트산에틸헥산으로부터 재결정하여 42㎎ 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. 합계 82㎎(수율 73%).
(4) 2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)벤즈옥사졸-7-카르복실산
2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)벤즈옥사졸-7-카르복실산 메틸에스테르(22㎎, 0.06mmol)를 메탄올(1.8㎖)에 현탁하고 테트라히드로푸란(2.4㎖), 이어서 1MNaOH(0.6㎖)을 가하여 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 미량의 불용물을 여과분별하여 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 물에 현탁하고 2M 염산(0.6㎖)으로 산성화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하여 담황색 결정 21㎎ 을 얻어 아세트산에틸(4㎖)-헥산(8㎖)으로부터 재결정하여 15㎎(수율 70%)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 9
2-(4-이소부톡시-3-니트로페닐)-3H-이미다졸[4,5-c]피리딘
4-이소부톡시-3-니트로벤조산 240㎎(1.00mmol) 및 3,4-디아미노피리딘 153㎎(1.40mmol)을 건조 DMF(10㎖)에 용해한 후 빙랭하 DCC 227㎎(1.10mmol)을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 얼음물(30㎖)을 가하고 석출한 결정을 여과한 후 물(3㎖×3)로 세정하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 아미드체 13㎎(수율 4%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
이어서, 상기에서 얻은 아미드체 8㎎(0.024mmol)을 190℃ 에서 15 분간 가열하였다. 실온까지 방랭한 후 얻어진 조체를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/10)에 의해 분리하여 5㎎(수율 66%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
실시예 10
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-1,3-벤조티아졸-7-카르복실산
(1) 3-시아노-4-이소부틸옥시벤조산 에틸에스테르
4-니트로벤조산 에틸에스테르(50.0g, 256mmol) 및 시안화칼륨(51.2g, 786mmol)을 DMSO(380㎖)에 가하여 100℃ 에서 4 시간 교반한 후 실온까지 냉각하였다. DMSO 를 증류에 의해 제거하고 잔사에 얼음물(200㎖)을 가하여 아세트산에틸(100㎖)로 세정하였다. 진한 염산을 pH 1 이 될 때까지 가하고 아세트산에틸(200㎖)로 추출하여 포화 식염수(50㎖)로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 용매를 증류제거하여 51.4g 의 3-시아노-4-히드록시벤조산 에틸에스테르의 조체를 얻었다.
3-시아노-4-히드록시벤조산 에틸에스테르의 조체(51.4g) 및 탄산칼륨(70.8g, 512mmol)의 건조 DMF(200) 현탁액에 이소부틸브로미드(56.1㎖, 512mmol)를 가하고 100℃ 에서 10 시간 교반하여 실온까지 냉각한 후 얼음물(500㎖)을 가하였다.아세트산에틸(200㎖×2)로 추출하여 물(500㎖×2) 및 포화 식염수(200㎖)로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/4)로 정제한 후 얻어진 결정을 아세트산에틸(50㎖)에 가열하면서 용해하였다. 뜨거울 때 헥산(100㎖)을 가하여 교반하면서 실온까지 방랭하고 빙랭하 10 분 교반한 후 석출한 결정을 여과추출하였다. 아세트산에틸/헥산=1/5 혼합용매(60㎖) 및 헥산(50㎖)으로 세정한 후 자연풍 건조시켜 20.8g(수율 33%)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
(2) 3-시아노-4-이소부틸옥시벤조산
3-시아노-4-이소부틸옥시벤조산 에틸에스테르(20.0g, 80.9mmol)를 에탄올(100㎖)과 THF(100㎖)의 혼합용액에 용해하고 2M 수산화나트륨 수용액(45㎖, 90.0mmol)을 가하여 30℃ 에서 4 시간 교반하였다. 감압하 용매를 제거하고 잔사에 물(100㎖)을 가하여 2M 염산 수용액을 pH1 이 될 때까지 가한 후 석출한 결정을 여과추출하였다. 물(200㎖×2)로 세정한 후 자연풍 건조시켜 17.5g(수율 99%)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
(3) 3-아미노-2-클로로벤조산 메틸에스테르
3-아미노-2-클로로벤조산(500㎎, 2.91mmol) 및 진한 황산(6㎖)을 메탄올(150㎖) 중에서 24 시간 가열환류하고 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 톨루엔으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 용매를 증류제거하여 497㎎(수율 92%)의 표제 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다.
(4) 2-클로로-3-(3-시아노-4-이소부틸옥시벤조일아미노)벤조산 메틸에스테르
3-시아노-4-이소부틸옥시벤조산(767㎎, 3.5mmol)의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 빙랭하 염화옥살릴(889㎎, 7.0mmol)을 적하하고 촉매량의 DMF 를 가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 3 시간 가열환류하였다. 감압하 용매를 증류제거하고 잔사에 톨루엔을 가하여 다시 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사에 THF(10㎖)을 가하고 3-아미노-2-클로로벤조산 메틸에스테르(497㎎, 2.68mmol) 및 트리에틸아민(1.39㎖, 10mmol)의 THF(10㎖) 용액을 가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 톨루엔 및 1M 염산 수용액을 가하여 유기층을 분액하고 1M 염산 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/톨루엔=1/20)로 정제하여 900㎎(순도 82%, 수율 71%)의 표제 화합물을 유상물로서 얻었다.
(5) 2-클로로-3-(3-시아노-4-이소부틸옥시티오벤조일아미드)벤조산 메틸에스테르
2-클로로-3-(3-시아노-4-이소부틸옥시벤조일아미노)벤조산 메틸에스테르(1.07g, 순도 82%, 2.27mmol) 및 로슨 시약(1.23g, 2.77mmol)의 톨루엔(20㎖) 용액을 5 시간 가열환류하여 감압하 용액을 증류제거한 후 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/톨루엔=1/40)로 정제하여 670㎎(수율 73%)의 표제 화합물을 유상물로서 얻었다.
(6) 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-1,3-벤조티아졸-7-카르복실산 메틸에스테르
빙랭하 수소화나트륨(200㎎, 4.98mmol)의 THF(5㎖) 현탁액에 2-클로로-3-(3-시아노-4-이소부틸옥시티오벤조일아미노)벤조산 메틸에스테르(670㎎, 1.66mmol)의THF(5㎖) 용액을 적하하여 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응용액을 얼음물에 부어 톨루엔으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류제거한 후 얻어진 결정을 헥산으로부터 재결정하여 288㎎(수율 47%)의 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
(7) 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-1,3-벤조티아졸-7-카르복실산
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-1,3-벤조티아졸카르복실산 메틸에스테르(288㎎, 0.786mmol)을 메탄올/에탄올/THF=2/1/2 혼합용매(50㎖)에 용해하고 수산화칼륨(281㎎, 5mmol)의 수(10mmol)용액을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 1M 염산 수용액으로 산성화하고 감압하 용매를 증류제거하여 잔사를 클로로포름으로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고 얻어진 결정을 톨루엔으로부터 재결정하여 230㎎(수율 83%)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 11
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)벤즈이미다졸-7-카르복실산
(1) 3-니트로프탈아민산
빙랭하 3-니트로무수프탈산(9.65g, 50mmol)을 암모니아수(28%) 중에 3 회로 나누어 가하여 60℃ 에서 12 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하고 잔사를 12M 염산 수용액을 가하여 산성화하고, 석출한 결정을 여과추출한 후 물로 세정, 자연풍 건조시켜 9.86g(수율 94%)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
(2) 3-니트로안트라닐산
빙랭하 브롬(2.56㎖, 48mmol)을 수산화칼륨(24.1g, 430mmol)의 물(110㎖) 용액에 적하하고 이 용액을 3-니트로프탈아민산(9.86g, 47mmol)에 60℃ 에서 3 시간, 이어서 실온에서 12 시간 교반하였다. 오렌지색의 결정을 여과추출하여 물(50㎖)에 용해한 후 6M 염산 수용액으로 산성화하였다. 석출한 결정을 여과추출하고 물로 몇 회 세정한 후 자연풍 건조시켜 6.0g(수율 70%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
(3) 3-니트로안트라닐산 메틸에스테르
빙랭하 메탄올(150㎖)에 염화티오닐(14.6㎖, 200mmol)을 적하하고 그 용액을 3-니트로안트라닐산(3.65g, 20mmol)에 가하여 23 시간 가열환류하였다. 감압하 용매를 증류제거하고 잔사에 톨루엔 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 유기층을 분액하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 용액을 증류제거하여 2.68g(수율 68%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
(4) 3-아미노안트라닐산 메틸에스테르
3-니트로안트라닐산 메틸에스테르(1.44g, 7.34mmol)의 메탄올(50㎖) 용액에 10% Pd/C(300㎎)을 가하여 수소 분위기 하 실온에서 12 시간 교반하였다. 10% Pd/C 를 제거하고 감압하 용매를 증류제거하여 1.22g(정량적 수율)의 표제 화합물을 갈색 결정으로서 얻었다.
(5) 3-(3-시아노-4-이소부틸옥시벤조일아미노)안트라닐산 메틸에스테르
3-시아노-4-이소부틸옥시벤조산(1.53g, 7.0mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 용액에 염산티오닐(3.06㎖, 42mmol)을 가하고, 추가로 촉매량의 DMF 를 가하고 4 시간 가열환류하여 감압하 용매를 증류제거하였다. 빙랭하 잔사에 THF(20㎖)를 가하고 3-아미노안트라닐산 메틸에스테르(1.22g, 7.34mmol) 및 트리에틸아민(2㎖)의THF(20㎖) 용액에 적하하여 45℃ 에서 5 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과추출하여 아세트산에틸로 몇 회 세정하여 2.11g(수율 82%)의 표제 화합물을 담록색 결정으로서 얻었다.
(6) 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)벤즈이미다졸-7-카르복실산
3-(3-시아노-4-이소부틸옥시벤조일아미노)안트라닐산 메틸에스테르(341㎎, 0.93mmol)의 빙초산(10㎖) 용액을 2 시간 가열환류하여 냉각한 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사에 수산화나트륨(240㎎, 10mmol)의 메탄올(20㎖) 용액을 가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 1M 염산 수용액을 가하여 산성화하고 감압하 용매를 증류제거하여 잔사에 아세트산 에틸 및 물을 가하여 유기층을 분액한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고 잔사를 뜨거운 톨루엔으로 세정하여 300㎎(수율 96%)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 12
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-7-히드록시-1,3-벤조티아졸
(1) 3-시아노-4-이소부틸옥시-N-(3-메톡시페닐)벤즈아미드
3-시아노-4-이소부틸옥시벤조산(2.19g, 10mmol), m-아니시딘(1.85g, 15mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드염산염(WSCㆍHCl)(3.83g, 20mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(244㎎, 2.0mmol) 혼합물에 디클로로메탄(20㎖)을 가하여 실온에서 21 시간 교반하였다. 1M 염산 수용액(30㎖)을 가하고 아세트산에틸(40㎖)로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(30㎖)으로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고 잔사를 톨루엔으로부터 재결정하여 2.87g(수율 89%)의 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
(2) 3-시아노-4-이소부틸옥시-N-(3-메톡시페닐)티오벤즈아미드
3-시아노-4-이소부틸옥시-N-(3-메톡시페닐)벤즈아미드(972㎎, 3.0mmol) 및 로슨 시약(808㎎, 2.0mmol)의 톨루엔(5㎖) 용액을 3 시간 반 가열환류하고 톨루엔(약 20㎖)을 가하여 실온에서 하룻밤 방치한 후, 석출한 결정을 여과추출하여 900㎎(수율 88%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
(3) 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-7-메톡시-1,3-벤조티아졸
3-시아노-4-이소부틸옥시-N-(3-메톡시페닐)티오벤즈아미드(900㎎, 2.64mmol), 페닐시안화칼륨(2.61g, 7.93mmol) 및 수산화칼륨(892㎎, 15.9mmol)의 혼합물에 디옥산(70㎖) 및 물(70㎖)을 가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하여 아세트산에틸(50㎖)로 추출한 후 물로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 용매를 증류제거한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/톨루엔=1/20-1/10)로 정제하여 322㎎(수율 36%)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
(4) 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-7-히드록시-1,3-벤조티아졸
금속리튬(14㎎, 2.02mmol)에 에탄티올(0.45㎖, 6.08mmol)을 가하고 실온에서 1 시간 교반한 후, 건조 DMF(5㎖) 및 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-7-메톡시-1,3-벤조티아졸(150㎎, 0.44mmol)을 가하여 80℃ 에서 8 시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 얼음물(10㎖)을 가하여 1M 염산 수용액을 pH7 이 될 때까지 가하였다. 아세트산에틸(20㎖)로 추출하고 물(10㎖) 및 포화 식염수(10㎖)로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용액을 증류제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/3)로 정제한 후 헥산에 현탁하였다. 결정을 여과추출하고 헥산으로 세정한 후 자연풍 건조하여 17㎎(수율 12%)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 13
약리실험 1(시험관내 시험)
1. 시험화합물의 제조
시험화합물을 디메틸술폭사이드에 용해한 후 50mM 인산 완충액(pH 7.5)으로 희석하여 소정 농도의 용액을 조제하였다.
2. 측정방법
50mM 인산 완충액(pH 7.5)으로 조제한 300μM Xanthine(SIGMA) 용액 1㎖ 에 각종 농도로 조제한 시험화합물 250㎕ 를 첨가하여 37℃ 에서 10 분간 프리인큐베이트(Pre incubate)하였다. 그 후 5mM 인산 완충액(pH 7.5)으로 30mU 로 희석한 우유 크산틴 옥시다제(Cow milk Xanthine Oxidase)(Roche) 250㎕ 을 가하고 37℃ 에서 15 분간 반응시킨 후 1N 염산을 가하여 반응을 정지시켰다. 그 후 분광광도계(HITACHI U-200)를 사용하여 OD 290㎚ 에서의 흡광도를 측정하여 저해율을 산출하였다.
저해율은 하기의 식으로 산출하였다.
저해율(%)=[1-(B-C)/(A-C)]×100
A : 대조 흡광도
B : 시험물질을 가한 경우의 흡광도
C : Blank 의 흡광도
3. 시험결과
시험결과를 표 20 에 나타낸다.
실시예 No. IC50(nM)
실시예 1-A 63.2
실시예 1-B 44.8
실시예 2 11.1
실시예 6 75.9
실시예 7 102.0
실시예 8 18.6
실시예 9 58.4
실시예 10 50.0
실시예 11 22.3
실시예 12 161.3
알로퓨리놀 542.1
표 20 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 알로퓨리놀에 비하여 우수한 크산틴 옥시다제 저해작용을 나타내었다.
실시예 14
약리실험 2(생체내 시험)
1. 사용동물ㆍ군 구성
동물은 ICR 웅성 마우스(니혼찰스리버(주)), 6W 를 사용하였다.
군 구성은 군 5 마리로 하고 각 시험별로 Vehicle Control 군을 설정하였다.
2. 시험 화합물의 조제ㆍ투여
시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스 수용액에 현탁한 것을 투여액으로 하였다.
투여량은 대조약, 시험화합물 전체군 3㎎/10㎖/㎏ 으로 하고 투여는 1 회 경구투여로 실시하였다.
3. 시험방법
시험물질을 1 회 경구투여하여 1 시간 후에 헤파린 존재하에서 후대정맥으로부터 전체혈하였다. 그 후 통상적인 방법에 의해 혈장을 분해하고 자동분석장치(HITACHI 7060E)로 효소법에 의해 혈장중 요산치를 측정하였다.
저해율은 하기 식으로부터 산출하였다.
저해율(%)=(100-A/B)×100
A : 시험물질 투여군의 평균 요산중 혈장치
B : Vehicle Control 군의 평균 혈장중 요산치
4. 시험 결과
시험 결과를 표 21 에 나타낸다.
실시예 No. 저해율(%)
실시예 1-B 60.7
실시예 6 63.8
실시예 8 56.8
실시예 10 56.1
실시예 11 51.4
표 21 로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생체내 에서도 유의하게 크산틴 옥시다제 저해작용을 나타내었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 I]
    (식 중 R1은 탄소수 1∼8 의 알킬기, 1∼3 개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, OR4, CO2R5또는 S(O)nR6을 나타내고, 여기에서 R4는 수소원자 또는 치환기로서 할로겐원자, 수산기, 니트로기 혹은 시아노기에서 선택되는 기 혹은 원자를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬 부분의 탄소수 1∼4), 탄소수 2∼9 의 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10), 아르알킬카르보닐기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬카르보닐 부분의 탄소수는 2∼5) 혹은 탄소수 6∼10 의 아릴기를 나타내고, R5및 R6은 수소원자 또는 치환기로서 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 혹은 아미노기에서 선택되는 기 혹은 원자를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기, 아르알킬기(아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬 부분의 탄소수 1∼4), 혹은 탄소수 6∼10 의 아릴기를 나타내고, n 은 0∼2 의 정수를나타내고,
    R2는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 1∼3 개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 CO2R7을 나타내고, 여기에서 R7은 상기한 R5와 동일한 것을 나타내고,
    R3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 아미노기, CO2R8, PO3H, PO(OH)(OR9), S(O)mR10또는 치환기로서 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 혹은 아미노기에서 선택되는 기 혹은 원자를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기 혹은 알킬아미노카르보닐기, (알킬기의 탄소수는 1∼8)를 나타내고, 여기에서 R8, R9및 R10은 상기한 R5와 동일한 것을 나타내며, m 은 상기 n 과 동일한 것을 나타내고,
    X 는 NR11, 산소원자, 또는 황원자를 나타내고, 여기에서 R11은 수소원자 또는 치환기로서 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 혹은 아미노기에서 선택되는 기 혹은 원자를 가지고 있을 수 있는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고, 그리고 Y 및 Z 는 CR12또는 질소원자를 나타내고, 여기에서 R12는 상기한 R3과 동일한 것을 나타낸다.)
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 OR4인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수 1∼5 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 이소부톡시기인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 니트로기, 시아노기, 할로겐원자 또는 카르복실기인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 니트로기 또는 시아노기인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자, 아미노기, 수산기, 할로겐원자 또는 카르복실기인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 NH 또는 산소원자이고, Y 및 Z 가 모두 질소원자인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 황원자, 산소원자 또는 NH 이고, Y 가 CH, C-OH 또는 C-CO2H 이고, Z 가 CH 인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 NH 이고, Y 및 Z 중 어느 하나가 질소원자이고, 나머지가 CH 인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 크산틴 옥시다제 저해제.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 고뇨산 혈증 치료제.
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