JPWO2003042185A1 - キサンチンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、次の一般式（Ｉ）、

（式中、Ｒ^１はＯＲ^４他を表し、ここで、Ｒ^４は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基他を表し、Ｒ^２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、又はカルボキシル基他を表し、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、又はカルボキシル基他を表し、ＸはＮＲ^１１、酸素原子、又は硫黄原子を表し、ここで、Ｒ^１１は水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基を表し、そして、Ｙ及びＺはＣＲ^１２又は窒素原子を表し、ここで、Ｒ^１２は上記のＲ^３と同じものを表す。）
で表される化合物及びこれを有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。

Description

技術分野
本発明はキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
背景技術
高尿酸血症は通風、腎不全をきたし、また冠動脈疾患の危険因子とも考えられ、高血圧症をはじめとする生活習慣病の発症進展とも密接な関わりが指摘されている。従って、高尿酸血症の治療は単に痛風の治療ばかりでなく、高齢化に伴う種々の生活習慣病の予防につながる。
現在、高尿酸血症の治療には、アロプリノールに代表される尿酸生成抑制剤とベンズブロマロンに代表される尿酸排泄促進剤が用いられている。ところで、アロプリノールは皮疹、肝障害、骨髄抑制等の副作用を有することが広く知られており、またアロプリノールとその代謝産物（オキシプリノール）は腎から排泄されるが、尿酸の排泄低下があると、これらの排泄も遅延して血中濃度が上昇しやすく、副作用の発現可能性が高まることが指摘されている。
一方、ベンズブロマロンについても、最近肝障害が報告されており、この分野では薬剤の選択枝を広げる意味からも新薬の開発が望まれている。
最近、プリン骨格を有さないキサンチンオキシダーゼ阻害剤としてＴＭＸ−６７（帝人）、Ｙ−７００（三菱ウエルファーマ）、ＫＴ６５１（寿）などが報告されている。

本発明者らはこれらとは構造の異なる二環性のヘテロ縮合環を特徴とした下記一般式（Ｉ）で表される化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
尚、本発明化合物と構造類似した化合物として、特表平１１−５０１０２４号公報には２−フェニルベンゾアゾール化合物が、特開昭５６−５４６５には２−フェニルベンズイミダゾール化合物が記載されているが、前者はベンゼン環の４位にアミノ基があり、抗腫瘍作用を有し、後者はベンゼン環の４位に２−ヒドロキシ−３−Ｎ−置換アミノプロポキシ基があり、血圧降下作用を有することから構造上も薬理作用も本発明化合物とは異なる。
発明の開示
本発明の目的はキサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^５、又はＳ（Ｏ）_ｎＲ^６を表し、ここで、Ｒ^４は水素原子、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数１〜４）、炭素数２〜９のアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０）、アラルキルカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキルカルボニル部分の炭素数は２〜５）若しくは炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ^５及びＲ^６は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数１〜４）、若しくは炭素数６〜１０のアリール基を表し、ｎは０〜２の整数を表し、
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はＣＯ_２Ｒ^７を表し、ここでＲ^７は上記のＲ^５と同じものを表し、
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ＣＯ_２Ｒ^８、ＰＯ_３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^９）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基若しくはアルキルアミノカルボニル基、（アルキル基の炭素数は１〜８）を表し、ここでＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０は上記のＲ^５と同じものを表し、ｍは上記ｎと同じものを表し、
ＸはＮＲ^１１、酸素原子、又は硫黄原子を表し、ここで、Ｒ^１１は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基を表し、そして、Ｙ及びＺはＣＲ^１２又は窒素原子を表し、ここで、Ｒ^１２は上記のＲ^３と同じものを表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
さらにまた本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^１１の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ^１及びＲ^２の炭素数１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数１〜４）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ^４の炭素数２〜９のアルキルカルボニル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ^４のアリールカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０）としては、ベンゾイル基等が挙げられる。
Ｒ^４のアラルキルカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキルカルボニル部分の炭素数は２〜５）としては、ベンジルカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられる。
Ｒ^２若しくはＲ^３、又はＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６若しくはＲ^１１の置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等が挙げられる。
Ｒ^３のアルキルアミノカルボニル基（アルキル基の炭素数１〜８）としては、メチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
▲１▼本発明化合物としては、Ｒ^１がＯＲ^４である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
▲２▼本発明化合物としては、Ｒ^１が炭素数１〜５のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
▲３▼本発明化合物としては、Ｒ^１がイソブトキシ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
▲４▼本発明化合物としては、Ｒ^２がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である上記▲１▼〜▲３▼又は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
▲５▼本発明化合物としては、Ｒ^２がニトロ基又はシアノ基である上記▲１▼〜▲３▼又は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
▲６▼本発明化合物としては、Ｒ^３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である上記▲１▼〜▲５▼又は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
▲７▼本発明化合物としては、ＸがＮＨ又は酸素原子で、Ｙ及びＺが共に窒素原子である上記▲１▼〜▲６▼又は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
▲８▼本発明化合物としては、Ｘが硫黄原子、酸素原子又はＮＨで、ＹがＣＨ、Ｃ−ＯＨ又はＣ−ＣＯ_２Ｈで、ＺがＣＨである上記▲１▼〜▲６▼又は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
▲９▼本発明化合物としては、ＸがＮＨで、Ｙ及びＺの何れか１つが窒素原子で、残りがＣＨである上記▲１▼〜▲６▼又は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、Ｒ^５、Ｒ^７又はＲ^８が例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
次に上記一般式（Ｉ）で表される化合物の合成方法を示す。
（合成方法１）
Ｘ＝ＮＨ、Ｏの場合

（式中ＸはＮＨ又はＯを表し、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ及びＺは前記と同じ）
一般式（ｃ）で表される安息香酸アミドは、一般式（ａ）で表される安息香酸誘導体と一般式（ｂ）で表されるアニリン誘導体を反応させることにより得ることができる。
反応としては通常のアミド形成反応を用いることができ、例えば一般式（ａ）で表される安息香酸誘導体を塩化チオニル若しくは塩化オキサリルを用いて酸クロライド体にした後、水、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、若しくは無存在下、一般式（ｂ）で表されるアニリン誘導体と反応させることにより、又は一般式（ａ）で表される安息香酸誘導体と一般式（ｂ）で表されるアニリン誘導体とをＤＣＣやＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤の存在下、反応させることにより得ることができる。
次いで、一般式（ｃ）で表される安息香酸アミドをオキシ塩化リンと反応させるか、若しくは加熱することにより一般式（ｄ）で表される本発明化合物を得ることができる。
（合成方法２）
Ｘ＝Ｓの場合

（式中Ｒは水素原子又は塩素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ及びＺは前記と同じ）
一般式（ｆ）で表される安息香酸アミドは、一般式（ａ）で表される安息香酸誘導体と一般式（ｅ）で表されるアニリン誘導体を反応させることにより得ることができる。
このアミド形成反応も上記合成方法１で述べた方法と同様な方法を用いることができる。
一般式（ｇ）で表される安息香酸チオアミド誘導体は一般式（ｆ）で表される安息香酸アミドにローソン試薬（ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）を作用させることで得ることができる。
次いで、一般式（ｇ）で表される安息香酸チオアミド誘導体にフェリシアン化カリウム、水素化ナトリウムを作用させることにより一般式（ｈ）で表される本発明化合物を得ることができる。
その他の上記一般式（Ｉ）で表される化合物も同様な方法により得ることができる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１９に示す。
（１）本発明化合物で、Ｘ＝ＮＲ^１１の代表化合物例を表１〜７に示す。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

（２）本発明化合物で、Ｘ＝Ｏの代表化合物例を表８〜１３に示す。

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

（３）本発明化合物で、Ｘ＝Ｓの代表化合物例を表１４〜１９に示す。

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）を有することは、実施例１３記載のようにキサンチンオキシダーゼがキサンチンを酸化するのを抑制する阻害活性を測定することにより確認した。表２０から明らかなように本発明化合物は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。
また、ｉｎ ｖｉｖｏの試験としてマウスを用いた経口投与後の血漿中の尿酸値を求めた実験からも本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが確認されている。（実施例１４，表２１参照）
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は高尿酸血症、痛風の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
実施例１
８−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−６−クロロプリン（Ａ）及び６−アミノ−８−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（Ｂ）
（１）４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（０．１ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解後、５％重曹水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して６．２７ｇ（収率５８％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
Ｍｐ：７２−７３℃．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．９５（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）．
（２）４−イソブチルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（６．２６ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．２ｇ，９５．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、イソブチルブロミド（１０．５ｍＬ，９５．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４４時間撹拌し、室温まで冷却後、氷水（８０ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水（５０ｍＬ）で洗浄後、３０分間風乾した。得られた結晶をヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄後、風乾して７．０３ｇ（収率８７％）の標題化合物を淡橙色結晶として得た。
Ｍｐ：７７−７７℃．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（３）４−イソブチルオキシ−３−ニトロ安息香酸
４−イソブチルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ，９．８７ｍｍｏｌ））をメタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、３Ｍ塩酸水溶液をｐＨ１になるまで加えた後、析出した結晶を濾取した。水（２０ｍＬ×２）で洗浄後、減圧下、５０℃で４時間乾燥して２．３１ｇ（収率９８％）の標題化合物を白色結晶として得た。
Ｍｐ：１８４−１８６℃．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（４）４−アミノ−６−ヒドロキシ−５−（４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノピリミジン
炭酸水素ナトリウム（３．１５ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）と水（１０ｍＬ）の懸濁液に氷冷下４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（５２７ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（１．０８ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を加えた。氷冷下３時間撹拌後、６Ｍ塩酸で酸性とし減圧下室温で酢酸エチルを留去し、室温で３０分撹拌した。析出した固形物を濾取し、水及びジエチルエーテルにて洗浄、風乾後減圧乾燥して９６３ｍｇ（収率６９％）の標題化合物を白色粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．３７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｓ）
（５）８−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−６−クロロプリン（Ａ）及び６−アミノ−８−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（Ｂ）
４−アミノ−６−ヒドロキシ−５−（４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノピリミジン（３５４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（６ｍＬ）の混合物を１２０℃で４．５時間加熱撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去し得られる残渣に氷水を加え３０分間撹拌後、不溶物（１）を濾別し０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）を加え更に３０分間撹拌した。不溶物（２）を濾別後、水層を酢酸酸性とし析出した固形物を濾取した。この固形物と不溶物（２）を合わせシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１の溶出部より４５ｍｇ（収率１３％）の標題化合物（Ａ）および６０ｍｇ（収率１７％）の標題化合物（Ｂ）をそれぞれ淡黄色粉末として得た。
（Ａ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋１）．
実施例２
８−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシプリン
８−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−６−クロロプリン（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）と２Ｍ塩酸水溶液（４．５ｍＬ）の懸濁液を１２０℃で３時間加熱撹拌した。室温まで冷却後析出した固形物を濾取、水にて洗浄し風乾して得られる固形物に２Ｍ塩酸水溶液（２７ｍＬ）を加え１００℃に加熱した。熱時不溶物を濾別し、室温にて一夜撹拌した。析出した固形物を濾取し水洗後、風乾して１２ｍｇ（収率４３％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋１）．
実施例３
２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１，２−フェニレンジアミン１．０９ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解後、氷冷下、４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を３０分以上かけて滴下し、氷冷下、３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を水（２０ｍｌ）に懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。結晶を濾過後、水（５ｍｌｘ３）で洗浄し、減圧下、室温で乾燥することにより、アミド体２９１ｍｇ（収率８８％）を淡黄色結晶として得た。
次に、上述で得たアミド体１６５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）及び塩化ホスホリル（３．０ｍｌ）を３時間加熱還流後、室温まで放冷した。反応溶液を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ込み３０分間攪拌した。得られた結晶を濾過後、水（５ｍｌｘ５）で洗浄し、減圧下、室温で乾燥することにより、１４２ｍｇ（収率９１％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
Ｍｐ ２３５−２４０℃（分解）．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
実施例４
２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
（１）２−アミノ−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノピリジン
２，３−ジアミノピリジン（２２８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）の溶液に、氷冷下炭酸水素ナトリウム（３５０ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（１０８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加え氷冷下２時間撹拌した。減圧下酢酸エチルを留去し残渣に水を加え得られた固形物を濾取、風乾後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝３０／１の溶出部より５４ｍｇ（収率４１％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．８３（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５ ａｎｄ ７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
２−アミノ−３−（４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノピリジン（４０ｍｇ）とオキシ塩化リン（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で８時間加熱撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去し残渣に氷水を加え析出した固形物を濾取、水洗後風乾し更に減圧下６０℃で乾燥し標題化合物４２ｍｇ（収率１００％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
実施例５
４−ヒドロキシ−２−（４−イソブチルオキシ−３−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール
（１）２−アミノレゾルシノール
２−ニトロレゾルシノール（１．００ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で６時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、減圧下溶媒を留去して７７９ｍｇ（収率９７％）の標題化合物を褐色結晶として得た。
Ｍｐ：１５３−１５５℃（分解）．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３＝１／２０，４００ＭＨｚ）：δ＝６．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）４−ヒドロキシ−２−（４−イソブチルオキシ−３−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール
４−イソブチルオキシ−３−ニトロ安息香酸（４８０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）と２−アミノレゾルシノール（２５０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）に懸濁し、１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（４２０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。水（４０ｍＬ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）を加え、有機層を分液し、水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１００）で精製後、クロロホルム／ヘキサン＝１／３（１．６ｍＬ）から結晶化させ、９７ｍｇ（収率１４％）のＮ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−４−イソブチルオキシ−３−ニトロベンズアミドを褐色結晶として得た。
このうち、４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を２２５−２２７℃で１時間加熱し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製して１３．６ｍｇ（収率３６％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６２，２９３３，１６２４，１５２７，１５０６，１４８９，１４７０，１３５０，１２７３，１２４４，１１６９，１００７
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９（Ｍ＋１）．
実施例６
６−アミノ−８−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）プリン
（１）４，６−ジアミノ−５−（４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノピリミジン
４，５，６−トリアミノピリミジン硫酸塩（４６６ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．１８ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（５３８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて４時間撹拌した。反応液に水（１２ｍＬ）を加え析出した固形物を濾取、風乾後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝１０／１の溶出部より１４４ｍｇ（収率２０％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９９（４Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
（２）６−アミノ−８−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）プリン
４，６−ジアミノ−５−（４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノピリミジン（４０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で８時間加熱撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去し、残渣に氷水を加え析出した固形物を濾取、水洗後、風乾して得られた固形物にメタノール（１．５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。沈殿した固形物を濾取、風乾して２０ｍｇ（収率７４％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
実施例７
４−ヒドロキシ−２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２，３−ジアミノフェノール１．８６ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に懸濁後、氷令下、４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を３０分以上かけて滴下し、氷冷下、３．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を水（１５０ｍｌ）に懸濁させ、室温で１時間攪拌した。結晶を濾過後、水（２０ｍｌｘ５）で洗浄し、減圧下、室温で乾燥した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２５）で精製することにより、アミド体２５０ｍｇ（収率２９％）を褐色結晶として得た。
次に、上述の方法で得られたアミド体２２５ｍｇを１８５℃で１５分間加熱した。室温まで放冷後、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製することにより、８３ｍｇ（収率３９％）の標題化合物を褐色結晶として得た。
Ｍｐ：２４４−２４９（分解）．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｂｓ），６．９−７．１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｂｓ），８．６９（１Ｈ，ｂｓ），９．７６（１Ｈ，ｂｓ），１２．８６（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例８
２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール−７−カルボン酸
（１）３−アミノサリチル酸メチルエステル
３−アミノサリチル酸（６９０ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、メタノール（４５ｍＬ）、及び濃硫酸（０．９ｍＬ）を混合し、５５時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、残渣に冷水を加え、氷冷攪拌下、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。析出結晶を濾取し、水で２回洗い、４０℃で４０分間真空乾燥して淡紅色結晶７１０ｍｇを得た。これをクロロホルム（３５ｍＬ）に懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下濃縮して１８１ｍｇ（収率２５．９％）の標題化合物を褐色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．８８（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｍ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−（４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルアミノ）サリチル酸メチルエステル
４−イソブトキシ−３−ニトロ安息香酸（２５９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、及び３−アミノサリチル酸メチルエステル（１８１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２０７ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。減圧下室温で溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２Ｍ塩酸、水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して褐色油状物３２０ｍｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／４の混合溶媒で洗い流し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２の混合溶媒で溶出して１１５ｍｇ（収率２７．４％）の標題化合物を白色結晶として得た。
Ｍｐ：１４２−１４４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）；３３２０，１７００，１６４５，１６２０，１５４５，１５３０，１４３５，１３４０，１２７０．
（３）２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール−７− カルボン酸メチルエステル
３−（４−イソブトキシ−３−ニトロベンゾイルアミノ）サリチル酸メチルエステル（１１５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（１．１ｍＬ）を混合し、１１０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、氷片に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を減圧下留去して淡黄色結晶９７ｍｇを得、酢酸エチル（２ｍＬ）より再結晶し、４０ｍｇの標題化合物を白色結晶として得た。母液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して４２ｍｇの標題化合物を白色結晶として得た。合計８２ｍｇ（収率７３％）
Ｍｐ：１２８−１２９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）；１７２０，１６２５，１５２０，１３４５，１３１５，１３００，１２８５．
（４）２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール−７−カルボン酸
２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍＬ）に懸濁し、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）、次いで１ＭＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。微量の不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を水に懸濁し、２Ｍ塩酸（０．６ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して淡黄色結晶２１ｍｇを得、酢酸エチル（４ｍＬ）−ヘキサン（８ｍＬ）より再結晶し、１５ｍｇ（収率７０％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
Ｍｐ：２５８−２６０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
実施例９
２−（４−イソブトキシ−３−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
４−イソブトキシ−３−ニトロ安息香酸２４０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）及び３，４−ジアミノピリジン１５３ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解後、氷冷下、ＤＣＣ２２７ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間攪拌した。氷水（３０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾過後、水（３ｍｌｘ３）で洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１５）で精製することにより、アミド体１３ｍｇ（収率４％）を淡褐色結晶として得た。
次に、上述で得たアミド体８ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を１９０℃で１５分間加熱した。室温まで放冷後、得られた粗体を薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１０）により分離し、５ｍｇ（収率６６％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ＝２０／１，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−１，３−ベンゾチアゾー ル−７−カルボン酸
（１）３−シアノ−４−イソブチルオキシ安息香酸エチルエステル
４−ニトロ安息香酸エチルエステル（５０．０ｇ，２５６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（５１．２ｇ，７８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３８０ｍＬ）に加え、１００℃で４時間撹拌後、室温まで冷却した。ＤＭＳＯを蒸留により除去し、残渣に氷水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濃塩酸をｐＨ１になるまで加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して５１．４ｇの３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの粗体を得た。３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの粗体（５１．４ｇ）および炭酸カリウム（７０．８ｇ，５１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２００）懸濁液に、イソブチルブロミド（５６．１ｍＬ，５１２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１０時間撹拌し、室温まで冷却後、氷水（５００ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、水（５００ｍＬ×２）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製後、得られた結晶を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加熱しながら溶解した。熱いうちにヘキサン（１００ｍＬ）を加え、撹拌しながら室温まで放冷し、氷冷下１０分撹拌した後、析出した結晶を濾取した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／５混合溶媒（６０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄後、風乾して２０．８ｇ（収率３３％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
Ｍｐ：１０５．６−１０６．４℃．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（２）３−シアノ−４−イソブチルオキシ安息香酸
３−シアノ−４−イソブチルオキシ安息香酸エチルエステル（２０．０ｇ，８０．９ｍｍｏｌ））をエタノール（１００ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ，９０．０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水（１００ｍＬ）を加え、２Ｍ塩酸水溶液をｐＨ１になるまで加えた後、析出した結晶を濾取した。水（２００ｍＬ×２）で洗浄後、風燥して１７．５ｇ（収率９９％）の標題化合物を白色結晶として得た。
Ｍｐ：２２０．４−２２１．６℃．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（３）３−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル
３−アミノ−２−クロロ安息香酸（５００ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）および濃硫酸（６ｍＬ）をメタノール（１５０ｍＬ）中で２４時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。トルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、４９７ｍｇ（収率９２％）の標題化合物を淡褐色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ＝３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ）．
（４）２−クロロ−３−（３−シアノ−４−イソブチルオキシベンゾイルアミノ）安息香酸メチルエステル
３−シアノ−４−イソブチルオキシ安息香酸（７６７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化オキサリル（８８９ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、触媒量のＤＭＦを加えて室温で１時間撹拌後、、３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエンを加え、再び減圧下溶媒を留去した。残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、３−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（４９７ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えて、室温で１４時間撹拌した。トルエンおよび１Ｍ塩酸水溶液を加え、有機層を分液し、１Ｍ塩酸水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／２０）で精製して９００ｍｇ（純度８２％，収率７１％）の標題化合物を油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ＝１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１−２．４（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（５）２−クロロ−３−（３−シアノ−４−イソブチルオキシチオベンゾイルアミノ）安息香酸メチルエステル
２−クロロ−３−（３−シアノ−４−イソブチルオキシベンゾイルアミノ）安息香酸メチルエステル（１．０７ｇ，純度８２％，２．２７ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．２３ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を５時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／４０）で精製して６７０ｍｇ（収率７３％）の標題化合物を油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ＝１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（６）２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルエステル
氷冷下、水素化ナトリウム（２００ｍｇ，４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に２−クロロ−３−（３−シアノ−４−イソブチルオキシチオベンゾイルアミノ）安息香酸メチルエステル（６７０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌後、反応溶液を氷水に注ぎトルエンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた結晶をヘキサンから再結晶して２８８ｍｇ（収率４７％）の標題化合物を結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ＝１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（７）２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−１，３−ベンゾチアゾールカルボン酸メチルエステル（２８８ｍｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）をメタノール／エタノール／ＴＨＦ＝２／１／２混合溶媒（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（２８１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をトルエンから再結晶して２３０ｍｇ（収率８３％）の標題化合物を白色結晶として得た。
Ｍｐ：２６８−２７０℃．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２９６６，２８７５，１６０８，１５１８，１４７７，１４７１，１３９６，１３０６，１２８２，１２４０，１２３８，１２１１，１１５５，１００９．
実施例１１
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
（１）３−ニトロフタラミン酸
氷冷下、３−ニトロ無水フタル酸（９．６５ｇ，５０ｍｍｏｌ）をアンモニア水（２８％）の中に３回にわけて加え、６０℃で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に１２Ｍ塩酸水溶液を加えて酸性とし、析出した結晶を濾取後、水で洗浄、風乾して９．８６ｇ（収率９４％）の標題化合物を白色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．６５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ）．
（２）３−ニトロアントラニル酸
氷冷下、臭素（２．５６ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（２４．１ｇ，４３０ｍｍｏｌ）の水（１１０ｍＬ）溶液に滴下し、この溶液を３−ニトロフタラミン酸（９．８６ｇ，４７ｍｍｏｌ）に加え、６０℃で３時間、次いで室温で１２時間撹拌した。オレンジ色の結晶を濾取し、水（５０ｍＬ）に溶解後、６Ｍ塩酸水溶液で酸性とした。析出した結晶を濾取し、水で数回洗浄後、風乾して６．０ｇ（収率７０％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
（３）３−ニトロアントラニル酸メチルエステル
氷冷下、メタノール（１５０ｍＬ）に塩化チオニル（１４．６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を滴下し、個の溶液を３−ニトロアントラニル酸（３．６５ｇ，２０ｍｍｏｌ）に加え、２３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して２．６８ｇ（収率６８％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ＝３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ）．
（４）３−アミノアントラニル酸メチルエステル
３−ニトロアントラニル酸メチルエステル（１．４４ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下溶媒を留去して１．２２ｇ（定量的収率）の標題化合物を褐色結晶として得た。
（５）３−（３−シアノ−４−イソブチルオキシベンゾイルアミノ）アントラニル酸メチルエステル
３−シアノ−４−イソブチルオキシ安息香酸（１．５３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（３．０６ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに触媒量のＤＭＦを加えて４時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去した。氷冷下、残渣にＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、３−アミノアントラニル酸メチルエステル（１．２２ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下し、４５℃で５時間半撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで数回洗浄して２．１１ｇ（収率８２％）の標題化合物を淡緑色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ＝１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５−６．７（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．
（６）２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
３−（３−シアノ−４−イソブチルオキシベンゾイルアミノ）アントラニル酸メチルエステル（３４１ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流し、冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液を加えて酸性とし、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分液後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を熱いトルエンで洗浄して３００ｍｇ（収率９６％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
Ｍｐ：２９９−３０２℃．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１３．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３３１９，１５００，１４９８，１４３３，１３０２，１２８１，１２３８，１２０９，１１４７，７６２．
実施例１２
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール
（１）３−シアノ−４−イソブチルオキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド
３−シアノ−４−イソブチルオキシ安息香酸（２．１９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｍ−アニシジン（１．８５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（３．８３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をトルエンから再結晶して２．８７ｇ（収率８９％）の標題化合物を結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ＝１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．０−８．２（１Ｈ，ｍ）．
（２）３−シアノ−４−イソブチルオキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオベンズアミド
３−シアノ−４−イソブチルオキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（９７２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（８０８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を３時間半加熱還流し、トルエン（約２０ｍＬ）を加え、室温で一晩放置した後、析出した結晶を濾取して９００ｍｇ（収率８８％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ＝１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．８（２Ｈ，ｍ），７．８−８．２（２Ｈ，ｍ），８．８−８．６（１Ｈ，ｍ）．
（３）２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
３−シアノ−４−イソブチルオキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオベンズアミド（９００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム（２．６１ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８９２ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）抽出後、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／２０−１／１０）で精製して３２２ｍｇ（収率３６％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ＝１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（４）２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール
金属リチウム（１４ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）にエタンチオール（０．４５ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）および２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間半撹拌した。室温まで冷却し、氷水（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ７になるまで加えた。酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製後、ヘキサンに懸濁した。結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄後、風乾して１７ｍｇ（収率１２％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
Ｍｐ：２００−２０２℃．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３３１９，２９６０，２８７３，２２３１，１５７９，１４７０，１３９２，１２８１，１０２２，７８７．
実施例１３
薬理実験１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）
１．試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキサイドに溶解後、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、所定濃度の溶液を調製した。
２．測定方法
５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐ．Ｈ．７．５）で調製した３００μＭ Ｘａｎｔｈｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ）溶液１ｍＬに種々の濃度に調製した試験化合物２５０μＬを添加し、３７℃で１０分間プレインキュベート（Ｐｒｅ ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。その後５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で３０ｍＵに希釈した牛乳キサンチンオキシダーゼ（Ｃｏｗ ｍｉｌｋ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ）（Ｒｏｃｈｅ）２５０ｍＬを加え、３７℃で１５分間反応させた後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。その後、分光光度計（ＨＩＴＡＣＨＩ Ｕ−２０００）を用いＯＤ２９０ｎｍにおける吸光度を測定し、阻害率を算出した。
なお、阻害率は下記の式より算出した。
阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］×１００
Ａ：対照の吸光度
Ｂ：試験物質を加えた場合の吸光度
Ｃ：Ｂｌａｎｋの吸光度
３．試験結果
試験結果を表２０に示す。
【表２０】

表２０から明らかな様に本発明化合物はアロプリノールに比べ、すぐれたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。
実施例１４
薬理実験２（ｉｎ ｖｉｖｏ試験）
１．使用動物・群構成
動物は、ＩＣＲ雄性マウス（日本チャールスリバー（株）），６Ｗを用いた。
群構成は１群５匹とし、各試験ごとにＶｅｈｉｃｌｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ群を設けた。
２．試験化合物の調製・投与
試験化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁したものを投与液とした。
投与量は対照薬、試験化合物全群３ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇとし、投与は単回経口投与で実施した。
３．試験方法
試験物質を単回経口投与し、１時間後にヘパリン存在下で後大静脈より全採血を行った。その後常法により血漿を分離し、自動分析装置（ＨＩＴＡＣＨＩ ７０６０Ｅ）にて酵素法により血漿中尿酸値を測定した。
なお、阻害率は下記の式より算出した。
阻害率（％）＝（１００−Ａ／Ｂ）×１００
Ａ：試験物質投与群の平均尿酸中血漿値
Ｂ：Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ群の平均血漿中尿酸値
４．試験結果
試験結果を表２１に示す。
【表２１】

表２１から明らかな様に本発明化合物はｉｎ ｖｉｖｏにおいても有意にキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。

Claims (12)

1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
   

   

   （式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^５、又はＳ（Ｏ）_ｎＲ^６を表し、ここで、Ｒ^４は水素原子、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、若しくはシアノ基から選ばれる基若しくは原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数１〜４）、炭素数２〜９のアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０）、アラルキルカルボニル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキルカルボニル部分の炭素数は２〜５）若しくは炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ^５及びＲ^６は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数１〜４）、若しくは炭素数６〜１０のアリール基を表し、ｎは０〜２の整数を表し、
   Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はＣＯ_２Ｒ^７を表し、ここでＲ^７は上記のＲ^５と同じものを表し、
   Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ＣＯ_２Ｒ^８、ＰＯ_３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^９）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基若しくはアルキルアミノカルボニル基、（アルキル基の炭素数は１〜８）を表し、ここでＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記のＲ^５と同じものを表し、ｍは上記ｎと同じものを表し、
   ＸはＮＲ^１１、酸素原子、又は硫黄原子を表し、ここで、Ｒ^１１は水素原子又は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基若しくは原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基を表し、そして、Ｙ及びＺはＣＲ^１２又は窒素原子を表し、ここで、Ｒ^１２は上記のＲ^３と同じものを表す。）
2. Ｒ^１がＯＲ^４である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
3. Ｒ^１が炭素数１〜５のアルコキシ基である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
4. Ｒ^１がイソブトキシ基である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
5. Ｒ^２がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
6. Ｒ^２がニトロ基又はシアノ基である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
7. Ｒ^３が水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又はカルボキシル基である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
8. ＸがＮＨ又は酸素原子で、Ｙ及びＺが共に窒素原子である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
9. Ｘが硫黄原子、酸素原子又はＮＨで、ＹがＣＨ、Ｃ−ＯＨ又はＣ−ＣＯ_２Ｈで、ＺがＣＨである請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
10. ＸがＮＨで、Ｙ及びＺの何れか１つが窒素原子で、残りがＣＨである請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
11. 請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
12. 請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤。