JP4914210B2 - 縮合ピリミジン誘導体、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents

縮合ピリミジン誘導体、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本発明はキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
高尿酸血症は通風、腎不全をきたし、また冠動脈疾患の危険因子とも考えられ、高血圧症をはじめとする生活習慣病の発症進展とも密接な関わりが指摘されている。従って、高尿酸血症の治療は単に痛風の治療ばかりでなく、高齢化に伴う種々の生活習慣病の予防につながる。
現在、高尿酸血症の治療には、アロプリノールに代表される尿酸生成抑制剤とベンズブロマロンに代表される尿酸排泄促進剤が用いられている。ところで、アロプリノールは皮疹、肝障害、骨髄抑制等の副作用を有することが広く知られており、またアロプリノールとその代謝産物（オキシプリノール）は腎から排泄されるが、尿酸の排泄低下があると、これらの排泄も遅延して血中濃度が上昇しやすく、副作用の発現可能性が高まることが指摘されている。
一方、ベンズブロマロンについても、最近肝障害が報告されており、この分野では薬剤の選択枝を広げる意味からも新薬の開発が望まれている。
最近、プリン骨格を有さないキサンチンオキシダーゼ阻害剤としてＴＭＸ−６７（帝人、特許文献１：ＷＯ ９２／０９２７９号公報）、Ｙ−７００（三菱ウエルファーマ、特許文献２：ＷＯ ９８／１８７６５号公報）、ＫＴ６５１（寿、特許文献３：特開平１２−１４３１号公報）などが報告されている。
Figure 0004914210
Figure 0004914210
本発明者らはこれらとは構造の異なる二環性のヘテロ縮合環に関する研究を行い、特許出願（特許文献４：ＷＯ ０３／０４２１８５号公報）を行っている。
本発明者らはさらに研究を進め４−ヒドロキシ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン又は４−ヒドロキシ−２−フェニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンのフェニル基の３位にシアノ基、そして４位にフェノキシ基等を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物が優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
本発明の目的はキサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure 0004914210
（式中、Ｒ１は、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基若しくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２はシアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ３は、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ＯＲ４又はＮＨＲ５を表し、ここで、Ｒ４及びＲ５は置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘは酸素原子、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、ここでＲ６は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基を表すか又は前記のＲ１と同じものを表し、ｎは０〜２の整数を表し、
そしてＹは酸素原子又は硫黄原子を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
さらにまた本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、及びＲ１の炭素数６〜１０のアリール基若しくはヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシメトキシ基等が挙げられる。
Ｒ２、及びＲ１の炭素数６〜１０のアリール基若しくはヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基並びにＲ４及びＲ５の炭素数１〜８のアルキル基が有していても良い置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、並びにＲ１の炭素数６〜１０のアリール基若しくはヘテロアリール基が有していても良い置換基、Ｒ４及びＲ５の炭素数１〜８のアルキル基が有していても良い置換基である炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基若しくはヘテロアリール基が有していても良い置換基、並びにＲ４及びＲ５の炭素数１〜８のアルキル基が有していても良い置換基である炭素数６〜１０ののアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基又はナフチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１のヘテロアリール基としては、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基又はキノリル基等が挙げられる。
そして、ｎは０が好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
更に、本発明化合物としては、次に示す化合物又はその塩が好ましい。
（１）
本発明化合物としては、Ｒ１が、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基、ナフチル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基若しくはキノリル基であるである上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（２）
本発明化合物としては、Ｒ１が、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（３）
本発明化合物としては、Ｒ１が、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、フェニル基若しくはフェノキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその塩が好ましい。
（４）
本発明化合物としては、Ｒ２が、シアノ基又はニトロ基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物若しくはその塩、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
（５）
本発明化合物としては、Ｒ２が、シアノ基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物若しくはその塩、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
（６）
本発明化合物としては、Ｒ３が、水酸基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物若しくはその塩、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
（７）
本発明化合物としては、Ｒ３の置換位置が（二環性の）ヘテロ縮合環の４位である上記一般式（Ｉ）記載の化合物若しくはその塩、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
（８）
本発明化合物としては、Ｘが、酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子である上記一般式（Ｉ）記載の化合物若しくはその塩、又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
（９）
本発明化合物としては、Ｘが、酸素原子である上記一般式（Ｉ）記載の化合物若しくはその塩、又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
（１０）
本発明化合物としては、Ｙが、硫黄原子である上記一般式（Ｉ）記載の化合物若しくはその塩、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成方法を示す。
（合成方法１）
Ｙ＝Ｓの場合
Figure 0004914210
（式中Ｚは塩素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同じ）
一般式（ｃ）で表される本発明化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体とを反応させることで得ることができる。
ここで、Ｘ＝Ｏの場合は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ＤＭＳＯ等の溶媒中で室温〜６０℃で反応を行うことができる。
Ｘ＝Ｓの場合は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、エタノール等の溶媒中で加熱還流することで反応を行うことができる。
一方、Ｘ＝ＮＨの場合は酸化銅及び炭酸カリウム等の塩基の存在下、加熱還流することで反応を行うことができる。
ここで、原料である一般式（ｂ）で表される２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体は例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法（１）
Figure 0004914210
Figure 0004914210
原料の合成方法（２）
Figure 0004914210
Figure 0004914210
（合成方法２）
Ｙ＝Ｏの場合
Figure 0004914210
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同じ）
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は、一般式（ｄ）で表される安息香酸無水物と一般式（ｅ）で表される５−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン誘導体とを加熱反応に付すことにより得ることができる。
ここで、原料である一般式（ｄ）で表される安息香酸無水物は、例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法（３）
Figure 0004914210
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の塩は、例えばＲ３が水酸基である本発明化合物を、クロロホルム、メタノール等の溶媒中、水酸化カリウムと反応させることでＲ３＝ＯＫである本発明化合物を得ることができる。
本発明化合物は、上記の合成方法１，２、後記の実施例、並びに特許文献１他、公知の方法を用いて製造することができる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１０に示す。
Figure 0004914210
（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ及びＹは表１〜１０記載）
Figure 0004914210
Figure 0004914210
Figure 0004914210
Figure 0004914210
Figure 0004914210
Figure 0004914210
Figure 0004914210
Figure 0004914210
Figure 0004914210
Figure 0004914210
 次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）を有することは、実施例５０記載のようにキサンチンオキシダーゼがキサンチンを酸化するのを抑制する阻害活性を測定することにより確認した。表１１及び１２から明らかなように本発明化合物は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。
また、ｉｎ ｖｉｖｏの試験としてマウスを用いた経口投与後の血漿中の尿酸値を求めた実験からも本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが確認されている。（実施例５１，表１１及び１２参照）
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は高尿酸血症、痛風の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例、参考例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）−３−ニトロベンズアミド
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（３０．２ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（２２ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣を乾燥ベンゼンから２回、ジクロロメタンから２回減圧下濃縮した。得られた酸クロリドをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−４−クロロ−６−メトキシピリミジン（１６．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加え、１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出結晶を濾取し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で４回洗って、３４．３ｇ（収率１００％）の標題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）：δ＝４．０７（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．
参考例２
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ ］ピリミジン
上記４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）−３−ニトロベンズアミド（１５０．６ｇ，４ ３９ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１３３．４ｇ，１３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５Ｌ）に加え、８時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（１．３Ｌ）を加え、１時間加熱還流し、ヘキサン（１．３Ｌ）を加えた後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２混合溶媒（７００ｍＬ）およびヘキサン（５００ｍＬ）で順次洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付した。得られた結晶を酢酸エチル／ヘキサン＝１／４混合溶媒（５００ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４混合溶媒（５０ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して３３．３ｇ（収率２４％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２３５−２３８℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．２８（３Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．
参考例３
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４− ｄ］ピリミジン
上記２−（４−クロ ロ−３−ニトロフェニル）−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３３．３ｇ，１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３Ｌ）に懸濁し、三臭化ホウ素（３９ｍＬ，４１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で４６時間、３７−３８℃で１３時間撹拌し、氷（６００ｇ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ３−４になるまで加え、３０分間撹拌した。結晶を濾取し、水（５００ｍＬ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、アセトン（２００ｍＬ）で順次洗浄後、風乾した。得られた結晶を酢酸エチル（１６０ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥して２４．９ｇ（収率７８％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：３２５−３２７℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２−８．４（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）．
参考例４
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−メルカプトチアゾロ［５， ４−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）−３−ニトロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に加え、５時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１０．２ｍｇ（収率１１％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／２０，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
実施例１
２−［４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロフェニル］−４−メルカプ トチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−メルカプトチアゾロ［５ ，４−ｄ］ピリミジン（１０．２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）および４−クロロチオフェノール（４７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に加え、２時間加熱還流し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水（０．５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ２になるまで加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、８．９ｍｇ（収率６６％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／２０，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６−７．８（４Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），１４．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３（Ｍ＋１）．
実施例２
２−［４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、４−クロロチオフェノール（６４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２２ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下３時間加熱還流した。この反応混合物に、氷冷攪拌下２Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノールで２回、水で３回洗って、１３２ｍｇ（収率７９％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）：δ＝７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋１）．
実施例３
２−［４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２１ｍＬ）−メタノール（７ｍＬ）に溶解し、８６％水酸化カリウム（７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（３．５ｍＬ）に溶解して加えた。この混合液を減圧下濃縮し、残渣をメタノール、次いでクロロホルムで洗って、２４ｍｇ（収率５３％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）：δ＝７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
実施例４
４−ヒドロキシ−２−（３−ニトロ−４−フェニルチオフェニル）チアゾロ［５ ，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール１％エタノール溶液（０．７ｍＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に加え、一晩加熱還流した。反応溶液に炭酸カリウム（１０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール１％エタノール溶液（０．７ｍＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間加熱還流後、室温まで冷却した。水（３．４ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ６−７になるまで加えて析出した結晶を濾取し、エタノール／水＝１／１混合溶媒（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して１２．８ｍｇ（収率６８％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７． ６（３Ｈ，ｍ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３（Ｍ＋１）．
実施例５
２−［４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシ チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
４−クロロフェノール（１．８０ｇ， １４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３６ｍＬ）に溶解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム（１．１７ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌後、上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３．６０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。氷水（３６ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた結晶をエタノール／水＝１／１混合溶媒（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌後、結晶を濾取した。エタノール／水＝１／１混合溶媒（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下室温で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製を繰り返した。得られた結晶をエタノール（１４０ｍＬ）に懸濁し、１０分間加熱還流後、室温まで冷却した。結晶を濾取し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して２．６５ｇ（収率５７％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：３０４−３０６℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２９（１８，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），８．２−８．３（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０６６，２９２４，２３４５，１６９５，１６１６，１５７０，１５３７，１４８１，１４５６，１４１９，１３５２，１３０４，１２６５，１２４８，１２２３，１１９６，１１５９，１１５１，１１２８，１０８４，１０１４，９７８，８５０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ＋１）．
参考例５
４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロ安息香酸エチルエステル
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（１．１０ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、４−クロロチオフェノール（０．７２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９５ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、７６７ｍｇ（収率４７％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
参考例６
４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロ安息香酸
上記４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（７６０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２５ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、水（２０ｍＬ）及び２Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２とした。析出した結晶を濾過後、水（５ｍＬｘ３）、エタノール／水＝１／４混合溶液（５ｍＬ）及びヘキサン（５ｍＬｘ２）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥することにより、７０３ｍｇ（収率１００％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
参考例７
４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロ安息香酸無水物
上記４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロ安息香酸（２６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍＬ）に懸濁後、乾燥ＤＭＦ（１滴）を加え、１．５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣に乾燥ベンゼンを加えて残存する塩化チオニルとともに減圧下乾燥ベンゼンを留去した。得られた残渣を乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解後、氷冷下、４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロ安息香酸（２６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した。０．５Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、４１７ｍｇ（８３％）の標題化合物を褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（８Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
実施例６
２−［４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記４−（４−クロロフェニルチオ）−３−ニトロ安息香酸無水物（３００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を１５０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製し、得られた粗体をクロロホルム（１０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。結晶を濾過後、クロロホルムで洗浄することにより、２１ｍｇ（収率１３％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：＞２５０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４２９，３０７６，１７２０，１６１２，１５４９，１５２２，１４７５，１４５８，１３３８，１２９８，１２４０，１２０７，１０９３，１０６６，１０１４，９０６，８７６，８２５，７８１，７４８，７２９．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ＋１）．
実施例７
４−ヒドロキシ−２−（３−ニトロ−４−フェノキシフェニル）チアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（３６０ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に懸濁し、水冷攪拌下フェノール（８４７ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、続いて５０℃で１時間攪拌した。これに、水冷攪拌下、上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン（９２６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。この反応混合物に、水冷攪拌下２Ｍ塩酸（６ｍＬ）、及び水（１８ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で数回洗った。一晩風乾後、エーテル（３ｍＬ）で３回、クロロホルム（６ｍＬ）で３回、次いでエタノール（９ｍＬ）で２回洗って、８８０ｍｇ（収率８０％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：２７８−２８１℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ６）：δ＝７．２−７．６（６Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０７０，１６９７，１６１６，１５８９，１５７０，１５３７，１４８９，１４５６，１３５０，１３０４，１２６５，１２４６，１２２１，１１９２，１１６１，７６０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７（Ｍ＋１）．
実施例８
２−（３−ニトロ−４−フェノキシフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−（３−ニトロ−４−フェノキシフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムのエタノール溶液（１．３６ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、減圧下、室温で乾燥し２２７ｍｇ（収率８２％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：＞２６０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２−７．３（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２１，１６１８，１５７７，１５７３，１４８１，１３３８，１２９４，１２６１，１１９２，１１６３，１０８１，１０２２，９８５，８９８，８４３，８０４，７５０，６９０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ＋１）．
参考例８
４−クロロ−３−シアノ安息香酸
亜硝酸ナトリウム（１０．０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を０℃で濃硫酸（６０ｍＬ）及び水（９５ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロ安息香酸（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２５０ｍＬ）及びベンゼン（１７５ｍＬ）中のシアン化銅（７．１ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２１．７ｇ，３３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８５ｇ，２．０６ｍｏｌ）の撹拌混合物に１５℃以下で加えた後、８０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで放冷し、氷冷下撹拌後、不溶物をセライト濾過した。ベンゼン（１００ｍＬ）及びエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を分取後、氷冷下撹拌しながら濃塩酸でｐＨ２とした。エーテル（２００ｍＬｘ２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製を繰り返すことにより、２．０ｇ（収率１９％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３／ＣＤ３ＯＤ＝２０／１，４００ＭＨｚ）：δ＝７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
参考例９
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）−３−シアノベンズアミド
上記４−クロロ−３−シアノ安息香酸（１．２０ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）に懸濁後、塩化チオニル（０．５８ｍＬ，７．９５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣に乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて残存する塩化チオニルとともに減圧下乾燥ジクロロメタンを留去した。残渣を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解後、５−アミノ−４−クロロ−６−メトキシピリミジン（２．１１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液に氷冷下５分間かけて滴下し、室温で１１５時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬｘ２）で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製を繰り返すことにより、１．６１ｇ（収率７５％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．０７（３Ｈ，ｓ），７，４０（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
参考例１０
２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−メトキシシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、上記４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−６−メトキシ−５−ピリミジニル）−３−シアノベンズアミド（１．１０ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（１．０３ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（４０ｍＬ）に懸濁し、１６時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、４０３ｍｇ（収率３９％）の標題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．２８（３Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１１
２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、上記２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１６４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁後、氷冷下、三臭化ホウ素（０．３ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に三臭化ホウ素（０．０５ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を追加し、室温で２４時間撹拌した。更に、三臭化ホウ素（０．１ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を追加し、室温で９６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に氷水（２０ｍＬ）を加え、結晶を濾過後、水（５ｍＬｘ３）で洗浄した。得られた粗結晶をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、減圧下溶媒を留去後、クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。得られた結晶を濾過後、クロロホルム（５ｍＬｘ３）で洗浄することにより、１４９ｍｇ（収率９６％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４２７，３０２８，２９３３，２２３３，１７１４，１６７６，１６０１，１５８５，１５７０，１４９１，１４８９，１４６６，１３９２，１３５６，１２８６，１２５２，１１７４，１１３８，１０５９，１０２４，９７８，９０３，８９３，８５６，８０６．
実施例９
２−［４−（４−クロロフェニルチオ）−３−シアノフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、上記２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４−クロロチオフェノール（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、５時間加熱還流した。次に４−クロロチオフェノール（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び乾燥エタノール（１５ｍＬ）を追加し、３時間加熱還流した。更に４−クロロチオフェノール（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を追加し、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷冷下、１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ３とし、析出した結晶を濾過後、エタノール（５ｍＬｘ２）及び水（５ｍＬｘ３）で洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥することにより、６０ｍｇ（収率７５％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５９（４Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４３３，１６８０，１５９７，１５７２，１４７７，１４６２，１３８３，１３５６，１２４８，１１７８，１０９２，１０５９，１０１２，９７４，９１２，８９１，８２０，７４６，７０８．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７（Ｍ＋１）．
実施例１０
２−［４−（４−クロロフェニルチオ）−３−シアノフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［４−（４−クロロフェニルチオ）−３−シアノフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥して１２６ｍｇ（収率９７％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：２９０−２９５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（４Ｈ，ｍ，），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４２１，３３９４，２２２５，１５７６，１４６８，１３９６，１３８９，１３２９，１２９８，１２１１，１１３６，１０９３，１０６５，１０１１，９８４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５（Ｍ＋１）．
実施例１１
２−［４−（４−クロロ−１−ナフトキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁し、４−クロロ−１−ナフトール（７１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。得られた暗緑色溶液に上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、５０℃で１６時間、続いて６０℃で２４時間攪拌した。この反応混合物に水冷攪拌下、冷水（２．５ｍＬ）、及び２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、次いでエタノールで洗い、クロロホルムで抽出した。このクロロホルム溶液を減圧下濃縮して褐色固形物５５ｍｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／２の混合溶媒で溶出して、１４ｍｇ（収率３１％）の標題化合物を褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）：δ＝６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１（Ｍ＋１）．
実施例１２
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、４−フルオロフェノール（１．０９ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解後、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（８１０ｍｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に氷冷下、上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２．５０ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。氷水（７５ｍＬ）及び１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ４とし、析出した結晶を濾過後、水（２５ｍＬｘ２）で洗浄した。得られた粗結晶をエタノール／水＝１／１（７５ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌後、結晶を濾過した。減圧下乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）及びメタノール／クロロホルム混合溶媒で洗浄を繰り返し精製した。得られた結晶をエタノール（９３ｍＬ）に懸濁し、室温で６時間撹拌後、濾取した。エタノール（２０ｍＬｘ２）で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥することにより、２．０３ｇ（収率５９％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：２８２−２８４℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２７９８，２３４５，１６８２，１６１８，１５７４，１５３５，１５００，１４７０，１３５４，１２６５，１２２３，１１８４，１０８４，１０１４，９７０，９０８，８３９，８３７，８１６，７６６，７０８．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５（Ｍ＋１）．
実施例１３
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムのエタノール溶液（１．３ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で２．５時間撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、減圧下、室温で乾燥し２５７ｍｇ（収率９４％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：＞２６０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９８，１６２０，１５７０，１５３７，１５００，１４７９，１３４０，１２９４，１２６７，１２２７，１２２１，１１８４，８９９，８５０，８１８，８１６，７６４，７６０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３（Ｍ＋１）．
実施例１４
２−［４−（４−メトキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキ シチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
４−メトキシフェノール（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌後、上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。４−メトキシフェノール（１０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えてさらに１８時間室温で撹拌を継続した。氷水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ）、およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して、１８．８ｍｇ（収率３７％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１０，４００ＭＨＺ）：δ＝３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７（Ｍ＋１）．
実施例１５
２−［４−（４−メトキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［４−（４−メトキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（７００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムのエタノール溶液（３．５３ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を加え室温で一夜撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、減圧下、室温で乾燥し７３０ ｍｇ（収率９５％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：＞２６０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．７８（３Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６２０，１５７１，１５３５，１５０２，１４８１，１３４４，１３４２，１２９５，１２４０，１１９１，１０３４，８２９，８２７，８０４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ ｅ）：４３５（Ｍ＋１）．
実施例１６
４−ヒドロキシ−２−［３−ニトロ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁し、４−（トリフルオロメチル）フェノール（６５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４１時間攪拌した。この反応混合物に水冷攪拌下、冷水（２．５ｍＬ）、及び２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、エタノール、クロロホルム、エーテル、次いでヘキサンで洗って、３ｍｇ（収率７％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）：δ＝７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ，），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｅ）：４３５（Ｍ＋１）．
実施例１７
２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシ チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
３−クロロフェノール（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌後、上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。３−クロロフェノール（１０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および６０％水素北ナトリウム（５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えてさらに１７時間室温で撹拌を継続した。氷水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ）、およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して、１０．１ｍｇ（収率１９％）の標題化合物を淡橙色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ＋１）．
実施例１８
２−［４−（２−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（１．５４ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に懸濁し、水冷攪拌下２−クロロフェノール（２．９７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を５分要して加え、水冷下３０分間、続いて室温で１時間攪拌した。これに、水冷攪拌下上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４．７５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を５分要して加え、水冷下２時間、続いて室温で２５時間攪拌した。この反応混合物に、水冷攪拌下、冷水（６０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。続いて、氷冷攪拌下２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を５分要して滴下後、氷冷下１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水（４０ｍＬ）で５回、エーテル（２０ｍＬ）で２回、次いでヘキサン（２０ｍＬ）で２回洗って、黄色結晶５．６ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、メタノール／クロロホルム＝１／２０〜１／５の混合溶媒で溶出して黄色結晶５．２ｇを得た。これをメタノール／クロロホルム＝１／１０の混合溶媒（５２ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間攪拌後、濾取し、クロロホルムで２回洗った。さらに、エタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、室温で３時間攪拌後、濾取して、４．７０ｇの標題化合物を黄色結晶として得た。メタノール−クロロホルム洗液とエタノール洗液を合わせ、減圧下濃縮して黄色結晶０．５ｇを得た。これをエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、数分間加熱還流後、室温で３時間攪拌した。結晶を濾取し、エタノール（１ｍＬ）で２回洗って０．４３ｇの標題化合物を黄色結晶として得た。合計５．１３ｇ（収率８３％）。
ｍｐ：２８３−２８８℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）：δ＝７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０７８，１６９７，１６１８，１５７０，１５３５，１５０６，１４７３，１４５０，１３４８，１３４０，１３０６，１２５４，１２４６，１２２７，１２２５，１１５９，７５８．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ＋１）．
実施例１９
２−［４−（２−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［４−（２−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ，２．００ｍｏｌ）をエタノール（３２ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（６ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）を加え、室温で２２時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール（６ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して８７０ｍｇ（収率９９％）の標題化合物をオレンジ色結晶として得た。
ｍｐ：１９５−２０５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３６２９，３３８８，３２１３，２３４７，１６１８，１５７８，１５３７，１５０８，１４７３，１３３８，１２６５，７５２．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）．
実施例２０
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキ シチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
３−フルオロフェノール（１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌後、上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４６時間撹拌した。氷水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して、４０．３ｍｇ（収率６６％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５（Ｍ＋１）．
実施例２１
２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、２−フルオロフェノール（１．４７ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４１ｍＬ）に溶解後、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１．３３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。次に氷冷下、上、述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４．１０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０時間撹拌した。氷水（１２３ｍＬ）及び１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ３とし、析出した結晶を濾過後、水（１２３ｍＬ）で洗浄した。得られた粗結晶を減圧下乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）及びメタノール／クロロホルム混合溶媒で洗浄を繰り返し精製した。得られた結晶を減圧下４０℃で乾燥することにより、２．３１ｇ（収率５９％）の標題化合物を黄土色結晶として得た。
ｍｐ：２７９−２８１℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０３９，２３７２，２３４５，１６８９，１６２２，１５７２，１５３５，１４９８，１４７３，１３５０，１２８４，１２３６，１１７６，１１０３，１０８０，１０１６，９７０，９１０，８４５，８４３，７８１，７６２，７０８．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５（Ｍ＋１）．
実施例２２
２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２０６ｍｇ，０．５４ｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（１．６ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール（６ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して２１９ｍｇ（収率９６％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：１７５−１８５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３６２９，３１０７，１６２０，１５７４，１５３９，１４９８，１４８１，１３４６，１３４２，１２８２，１２４２，７５８．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３（Ｍ＋１）．
実施例２３
２−［４−（４−クロロフェノキシ）−３−シアノフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノール（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁後、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。次に氷冷下、４−クロロフェノール（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及び６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１８時間撹拌した。更に、氷冷下、４−クロロフェノール（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及び６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１８時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）及び１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２とし、析出した結晶を濾過後、水（５ｍＬｘ３）で洗浄した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製することにより、９ｍｇ（収率２３％）の標題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１０，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１（Ｍ＋１）．
実施例２４
２−［４−（４−クロロフェノキシ）−３−シアノフェニル］―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記の方法で得た２−［４−（４−クロロフェノキシ）−３−シアノフェニル］―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムのエタノール溶液（０．５３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で一夜撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、風乾し８９ｍｇ（収率８１％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：２４５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２９，１６９７，１６０６，１５６８，１４８３，１４５６，１３９０，１３３３，１２６９，１１９８，１１６１，１１３０，１０８６，１０１４，９８２，８９５，８４９，８２５，８０２，６９４，５９０，５５５，５１５，４９０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋１）．
実施例２５
４−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−３−ニトロフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１２２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（６２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半、続いて５０℃で４２時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）を加え、水冷下１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、次いでエーテルで洗って、７３ｍｇ（収率８５％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）：δ＝３．９３（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１２，２９２７，１７１８，１６８５，１６０１，１５７２，１５３７，１５０２，１４６６，１４３３，１３５２，１２８２，１１６３，１１１７，７６６．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋１）．
実施例２６
２−［４−（４−カルボキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記４−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−３−ニトロフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１９時間攪拌し、水（３ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで洗い、２Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加えた。析出結晶を濾取し、水、エタノール、アセトン、酢酸エチル、温クロロホルム、次いでヘキサンで洗って、２０ｍｇ（収率４８％）標題化合物を褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）：δ＝７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１（Ｍ＋１）．
実施例２７
２−［４−（４−カルボキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン ジカリウム塩
上記２−［４−（４−カルボキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．７３ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（３．０ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して３４５ｍｇ（収率９７％）の標題化合物をオレンジ色結晶として得た。
ｍｐ：２７０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３８１，３２７８，２３４５，１６１４，１５６４，１５３７，１４８１，１３９２，１３５０，１２７９，１２２７，１１９２，１１６１．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７（Ｍ＋１）．
実施例２８
２−［３−ニトロ−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、４−フェノキシフェノール（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解後、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に氷冷下、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）及び１Ｍ塩酸水溶液加え、ｐＨ３とし、析出した結晶を濾過後、水（５ｍＬｘ５）及びエーテル（５ｍＬｘ５）で洗浄した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製することにより、３５ｍｇ（収率５９％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０−７．３（８Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４２３，３０６４，２９２７，２３７２，１６８６，１６１８，１５７２，１５３５，１４８７，１４８３，１４６６，１３５０，１２６７，１２３６，１１８６，１０８４，８６０，６９２．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９（Ｍ＋１）．
実施例２９
２−（３−ニトロ−４−フェニルアミノフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
アニリン（０．５ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び酸化銅（１ｍｇ）を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷水（１０ｍＬ）及び１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ３とし、析出した結晶を濾過後、水（３ｍＬｘ５）及びエーテル（３ｍＬｘ２）で洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥することにより、３３ｍｇ（収率８９％）の標題化合物を褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｓ），１２．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４０８，３０６４，２３７２，１６８６，１６２４，１５９５，１５６８，１５３３，１４９７，１４７５，１３５２，１２６３，１２１５，１１５３，１０７２，９７２，７６０，６９４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６（Ｍ＋１）．
実施例３０
４−ヒドロキシ−２−［４−（４−イソプロピルフェノキシ）−３−ニトロフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁し、４−イソプロピルフェノール（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、１Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、エーテル、次いでヘキサンで洗って、３２ｍｇ（収率７８％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）：δ＝１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９５８，１６９７，１６１８，１５９９，１５６８，１５３７，１５０４，１４５４，１３５２，１３０２，１２６７，１２４８，１２２５，１２００，１１６７，１１６５，８５０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９（Ｍ＋１）．
実施例３１
４−ヒドロキシ−２−［３−ニトロ−４−（４−フェニルフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁し、４−フェニルフェノール（２６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、１Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水、エーテル、次いでヘキサンで洗って、３４ｍｇ（収率７７％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）：δ＝７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０５９，１６７６，１６７２，１６１８，１６００，１５７１，１５３５，１５１４，１４８５，１４６６，１３５０，１２５０，１１６７，７６６，
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）．
実施例３２
４−ヒドロキシ−２−［３−ニトロ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁し、３−ヒドロキシピリジン（６２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で９１時間３０分攪拌した。この反応混合物に氷水（０．１ｍＬ）を加え、さらに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ７になるまで加えた。析出結晶を濾取し、水（３ｍＬ）で洗浄し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製することにより、１００ｍｇ（収率８５％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：２７６−２８０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝δ＝７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５−８．６（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０５５，２６４８，１７０１，１６９９，１６１６，１５７２，１５７０，１５３７，１４６６，１４２７，１３５０，１２６９，１２１９，１２１７，１２１５，１１４０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８（Ｍ＋１）．
実施例３３
４−ヒドロキシ−２−［３−ニトロ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記４−ヒドロキシ−２−［３−ニトロ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１４ｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（０．３４ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール（０．５ｍＬ×２）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して５０．５ｍｇ（収率８９％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２３６−２４０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５８，３０６４，１６１８，１５７４，１５３９，１４７７，１４２５，１３４４，１３０２，１２９６，１２６９，１２０７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ＋１）．
参考例１２
４−メトキシメトキシフェノール
６０％水素化ナトリウム（１．８０ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、−２０℃に冷却し、ヒドロキノン（２．００ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間撹拌し、再び−２０℃に冷却後、クロロメチルメチルエーテル（１．３ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ゆっくりと１０℃まで昇温後、室温で１時間撹拌し、氷（５００ｇ）に注いだ。３ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液をｐＨ４−５になるまで加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、５８１ｍｇ（収率２１％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．４７（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（２Ｈ，ｍ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ）．
実施例３４
４−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシメトキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］チアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁し、上記４−メトキシメトキシフェノール（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間３０分攪拌した。この反応混合物に氷水（１ｍＬ）を加え、さらに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ７になるまで加えた。析出結晶を濾取し、水（３ｍＬ）で洗浄し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製することにより、１２６ｍｇ（収率９２％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：２３５−２３６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．４１（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），８．２−８．３（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３５
４−ヒドロキシ−２−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］チアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記４−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシメトキシフェノキシ）−３−ニトロフェニル］チアゾロ ［５，４−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に懸濁し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（０．６ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）および水（５滴）を加え、室温で４１時間撹拌後、５０℃で２時間撹拌、次いで１時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノール（１．５ｍＬ）を加え析出した結晶を濾取した。エタノール（０．５ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃で１時間乾燥して６７ｍｇ（収率９７％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：＞３００℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２０７，２８９３，１６８２，１６２２，１５７０，１５３７，１５０８，１４６８，１４４３，１３４４，１３０６，１２５２，１２２８，１１９４，１１０１，１０１８，８３１．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３（Ｍ＋１）．
実施例３６
２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（１２２ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に懸濁し、４−フルオロフェノール（３４２ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４６時間、次いで６０℃で９時間攪拌した。氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ３になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水（１０ｍＬ×３）、エタノール（５ｍＬ）およびエーテル（６ｍＬ×２）で順次洗浄後、減圧下５０℃で１時間乾燥して、４６６ｍｇ（収率９２％）の標題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。
ｍｐ：＞２９０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），８．２−８．３（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２３５，１６７８，１６０８，１５７７，１４９８，１４７７，１３６９，１３５４，１２６３，１２２１，１１８６，１１１１，１１０３，１０１６，９７２，９０６，８５４，８４１，８３９，７９６，７９４，７６４，７１０，６７７，６４８，６１１，５６５，５０７．
実施例３７
２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４６６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１４ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（２．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール（６ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して４１１ｍｇ（収率８０％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２５７−２６２℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２２７，１６４１，１５６６，１４８１，１３９０，１３３１，１２９２，１２７５，１２２７，１１８８，１１３８，１１０７，１０２６，８３１，８２９．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ＋１）．
参考例１３
４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸無水物
４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸（８．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０．３ｇ，８６．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２滴）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）の溶液を３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ベンゼン及びトルエンにて濃縮乾固した。この残渣にジクロロメタン（５０ｍＬ）と４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸（８．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（５．８４ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で一夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣に水を加え析出した固形物を濾取、減圧下乾燥し１２．６ｇ（収率８１％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
本成績体はこのまま次の反応に供した。
実施例３８
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］―４―ヒドロキシオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５―アミノ―４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩（５００ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）と上記４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸無水物（８．２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素気流下１５５℃の油浴中１．５時間加熱した。反応物にクロロホルムを加え室温で一夜撹拌、不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した（本操作を２回繰り返した）。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝１００／１の溶出部より表題化合物部を分取、濃縮し、更にジエチルエーテルにて洗浄して４２０ｍｇ（収率８２％）の標題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｓ）．
実施例３９
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］―４―ヒドロキシオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］―４―ヒドロキシオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムのエタノール溶液（２．１７ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、減圧下、４０℃で一夜乾燥し４２０ｍｇ（収率９５％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：＞２６０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６２５，１５０６，１５３３，１３４９，１２７５，１２２８，１１８８，１１６１，１０１４，９０８，８４８，８１７，８１５，７８２，７２７．
実施例４０
２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（６４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁し、４−フルオロフェノール（１６３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−メドキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、室温で６時間３０分、次いで５０℃で１６時間攪拌した。氷冷下、水（４０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（１０ｍＬ）で洗浄後、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた結晶を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒およびヘキサンで洗浄後、室温で風乾して、４５０ｍｇ（収率９０％）の標題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。
ｍｐ：２０５．６−２０６．６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝４．２７（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２３９，１６１２，１６０８，１５６８，１５２９，１５００，１４７５，１４１４，１３９６，１５３４，１３２３，１２６３，１１９０，１１６３，１１１１，１１０９，１０４３．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９（Ｍ＋１）．
実施例４１
２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、４−フルオロチオフェノール（０．０８４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）、及びエタノール（４
ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下６時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、メタノール／クロロホルム）で精製後、得られた結晶を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒およびヘキサンで洗浄後、室温で風乾して、２０９ｍｇ（収率８０％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２１５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．２８（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
実施例４２
２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２００ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に懸濁し、三臭化ホウ素（０．１５ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。４０℃で４時間撹拌し、氷水（８．５ｍＬ）を加えた後、析出した結晶を濾取した。ジクロロメタン（４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥１５５ｍｇ（収率８０％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：３２６−３３１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（２ Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９２（１Ｈ，ｓ）．
実施例４３
２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（０．７ｍＬ）を加え、室温で２２時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して１２７ｍｇ（収率８９％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２９３−２９８℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３９６，３０４７，２２２７，１９１９，１６５３，１５９１，１５６７，１４９１，１４７０，１３９８，１３２９，１２９８，１２２５，１１５７，１０６５，９８４，８２７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋１）．
実施例４４
２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）に懸濁し、２−フルオロフェノール（６２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。２−フルオロフェノール（３１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、５５％水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）を加え、５０℃で８時間攪拌後、氷冷下、水（９ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（４ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１７４ｍｇ（収率８４％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：２５０．４−２５３．４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．２７（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
実施例４５
２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］−ピリミジン
上記２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１６０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．４ｍＬ）に懸濁し、三臭化ホウ素（０．１２ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。４０℃で１８時間撹拌し、酢酸エチル（０．２ｍＬ）を加えて、同温度で更に８時間撹拌した。氷水（２ｍＬ）を加えた後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥した。得られた結晶をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間撹拌後、濾取した。エタノール（５ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して、１２８ｍｇ（収率８０％）の標題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。
ｍｐ：２８８−２９３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）．
実施例４６
２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（０．７３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して１１７ｍｇ（収率８８％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：２３５−２４０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１１５，２２３３，１５７０，１５００，１４８３，１４５８，１４１２，１３２９，１２７９，１２４８，１１８６，１１２４，１１０５，１０２８，９８７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ＋１）．
実施例４７
２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）―４―メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
フェノール（９３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）の溶液に６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０分間撹拌した。この溶液に上述の２−［４−クロロ−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）の溶液を加え、室温で３時間撹拌、更に５０℃で３時間過熱攪拌した。反応液に水を加え析出した固形物を濾取、水洗後、風乾して１５２ ｍｇ（収率８５％）の標題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝４．１５（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．６（５Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．
実施例４８
２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）―４―メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）の懸濁液に、三臭化ホウ素（３１３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間攪拌した。更に酢酸エチル（３ｍＬ）を加え５０℃で３時間過熱攪拌した。反応液に氷水を加え析出した固形物を濾取、水及び酢酸エチルにて洗浄、風乾して８７ｍｇ（収率６１％）の標題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．６（５Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９０（１Ｈ，ｓ）．
実施例４９
２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
上記２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）―４―ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムのエタノール溶液（０．４９ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で一夜撹拌した。析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、風乾し７２ｍｇ（収率７７％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：＞２６０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．６（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３１，１６６８，１５６０，１４８１，１３９２，１３３１，１２６３，１１９２，１１６３，１１１３，１０７２，１０２０，９８４，８９５，８５８，８０４，７８７，６９０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５（Ｍ＋１）．
実施例５０
薬理実験１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定方法）
（試験方法）
１．試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、所定濃度の溶液を調製した。
２．測定方法
５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で調製した２５０μＭ Ｘａｎｔｈｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ）溶液１ｍＬに種々の濃度に調製した試験化合物１２５μＬを添加し、３０℃で５分間 プレインキュベート（Ｐｒｅ ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。その後５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で７０ｍＵ／ｍＬに希釈した牛乳キサンチンオキシダーゼ（Ｃｏｗ ｍｉｌｋ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ）（Ｒｏｃｈｅ）１２５μＬを加え、３０℃で１０分間反応させた後、１Ｎ塩酸（２００μＬ）を加えて反応を停止させた。その後、分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ−１６０Ａ）を用いＯＤ ２９０ｎｍにおける吸光度を測定し、阻害率を算出した。得られた阻害率を用いてＩＣ５０を求めた。
なお、阻害率は下記の式より算出した。
阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］×１００
Ａ：対照の吸光度
Ｂ：試験物質を加えた場合の吸光度
Ｃ：Ｂｌａｎｋ の吸光度
（試験結果）
下記の表１１及び１２に試験結果を示す
表１１及び１２から明らかなように本発明化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
実施例５１
薬理実験２（ｉｎ ｖｉｖｏ測定方法）
（試験方法）
１％メチルセルロースで懸濁した試験化合物０．３ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇをＩＣＲ系雄性マウス（７週齢）に、非絶食下で単回強制経口投与した。投与後１時間にエーテル麻酔下で後大静脈より採血を行い、常法に従って血漿を分離し、血漿中尿酸値を自動分析装置７０６０Ｅにて酵素法で測定し、Ｎｏｒｍａｌ群に対する試験化合物投与群の血漿中尿酸値抑制率を求めた。
得られた血漿中尿酸値抑制率をもとに、同時に実施したＴＭＸ−６７（０．３ｍｇ／ｋｇ）およびアロプリノール（３ｍｇ／ｋｇ）に対する同用量での相対活性比（％）を算出した。
（試験結果）
下記の表１１及び１２に試験結果を示す。
表１１及び１２から明らかなように本発明化合物はｉｎ ｖｉｖｏの薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
Figure 0004914210
表中、実施例Ｎｏは前記の実施例の番号と一致する。
Figure 0004914210
表中、実施例Ｎｏは前記の実施例の番号と一致する。

Claims (1)

  1. ２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５．４−ｄ］ピリミジン又はそのカリウム塩。
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