JP2996609B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はピリミジン誘導体又はそ
の塩及びそのピリミジン誘導体又はその塩を有効成分と
して含有する医薬組成物、特には抗腎疾患剤に関する。
本発明によるピリミジン誘導体は、血圧低下作用に関わ
るアンジオテンシンII受容体タイプ１に対する拮抗作用
が実質的に認められないか非常に弱いにもかかわらず、
腎障害に対しては充分な改善作用を有する。

【０００２】

【従来の技術】腎機能に障害を有する患者は近年ますま
す増加する傾向を示している。その理由としては、人口
の高齢化、生活環境の変化と共に、腎疾患に対する的確
な薬剤の開発が遅れていることなどが考えられる。従っ
て、その治療薬が従来から強く求められている。即ち、
腎炎や糖尿病性腎症、腎不全などの腎疾患では、疾患に
伴う病変を治療する対症療法が未だ主体となっている。
つまり、降圧剤、利尿剤、抗炎症剤や食事療法、運動療
法などである。特に、腎疾患では高血圧を伴うことが多
く、また高血圧は腎疾患の悪化要因の一つと考えられて
いるので、降圧剤が用いられることが多い。その中で
も、アンジオテンシンIIの産生や作用を抑制する薬剤に
ついての試みが多い。即ち、アンジオテンシンIIが血圧
を上昇させる作用を有するとともに、腎臓の間質細胞の
増殖を促すなどにより腎疾患を増悪させる原因となると
考えられており、従ってその要因をできるだけ排除する
ことが腎疾患の改善をもたらすものと考えられるからで
ある。

【０００３】具体的には、アンジオテンシンＩから昇圧
作用を有するアンジオテンシンIIへ変換する酵素（即
ち、アンジオテンシン変換酵素：ＡＣＥ）を阻害する物
質、つまりアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ
Ｉ）である降圧剤（例えば、エナラプリルやカプトリ
ル）を用いると、血圧を下げるとともに腎障害の進行が
改善されることが報告されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，３０：１５５〜１５８，１９９
０）。また米国特許第５０７１８６７号明細書の記載に
よれば、腎障害ラットに対して、降圧目的に使用する通
常の量よりも更に高い用量を投与することにより腎障害
の改善がもたらされたことから、ヒト（患者）でも慎重
に用量を徐々に増してゆけば、高用量に耐えることがで
き、腎障害の治療の恩恵がもたらせるとされている。し
かし、一方ではこの種の薬剤の特性としての空咳などの
副作用や、降圧に伴い急性腎不全をきたす危険もあり慎
重な投与が必要であることが指摘されている（最新医
学，４８：１４０４〜１４０９，１９９３）。

【０００４】更にその後には、アンジオテンシンIIの受
容体拮抗剤（ＡＧIIＲＡ）が降圧剤として開発されてい
る。アンジオテンシンIIの受容体には現在タイプ１とタ
イプ２の２種類が知られている。このうちタイプ２が関
与する作用についてはまだ十分解明されていないが、タ
イプ１は血圧に関与することが判っているので、タイプ
１受容体の拮抗剤が降圧剤開発の目標となっている。ア
ンジオテンシンII受容体に対して強い拮抗作用を示す降
圧剤であって、腎疾患に対する作用も調べられている化
合物として、イミダゾール誘導体である２−ブチル−４
−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１−〔〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕イミダゾール（ＤｕＰ７５３又はＭＫ９５
４）が知られている。このイミダゾール誘導体を腎障害
ラットに投与すると、蛋白尿や糸球体硬化に対しては効
果があったが、同時に明らかな血圧降下を伴っていた
（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，９０：７６
６−７７１，１９９２）。また、このイミダゾール誘導
体を高脂血症ラットに投与した場合、低用量では血圧に
対する影響がほとんどなくて腎病変を改善したが、腎病
変に対してより効果的な高用量では明確な降圧作用を伴
っていた（Ｎｅｐｈｒｏｎ，６５：４２６−４３２，１
９９３）。

【０００５】更に、前記のイミダゾール誘導体と類似の
構造を有する化合物が、例えば、特開昭６３−２３８６
８号公報や、米国特許第５１５３１９７号、第５１２８
３５５号及び第５１５５１１８号各明細書に開示されて
いる。即ち、それらの化合物が、特開昭６３−２３８６
８号公報では高血圧及び鬱血性心不全に対して有効であ
ること、米国特許第５１５３１９７号明細書には高血圧
に対して有効であること、米国特許第５１２８３５５号
明細書には心不全に対して有効であること、そして米国
特許第５１５５１１８号明細書には非ステロイド抗炎症
剤による腎不全に対して有効であることが記載されてい
る。しかし、これらのイミダゾール誘導体はいずれも強
いアンジオテンシンII受容体拮抗作用を特徴としてお
り、降圧作用を有する。

【０００６】一方、ピリミジン骨格を有する化合物が、
例えば、ＥＰ０４７５２０６Ａ２号公報に開示されてお
り、腎疾患への適用も記載されている。しかし、そのピ
リミジン化合物は強いアンジオテンシンII受容体拮抗作
用とそれに伴う降圧作用を特徴とするものである。ま
た、そのピリミジン類縁化合物に属する２−〔Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−〔〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノ〕ピリジン
−３−カルボン酸（Ａ−８１９８８）を腎疾患ラットに
投与すると蛋白尿の改善が示されたが、同時に血圧降下
を伴っていたとの報告もある（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ，２６７：６５７−６６３，１９９３）。即ち、前
記のピリミジン類縁化合物は強いタイプ１受容体拮抗作
用に基づく降圧作用を有するので、腎疾患に適用した場
合、急性腎不全などをもたらす恐れがあった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】この様に、これまでの
降圧剤による腎疾患の治療では、基本的にはできるだけ
降圧作用の強い薬剤が望まれている。しかし、腎疾患に
おいて、高血圧は是正すべき重要な病態ではあるが、単
に低下させればよいのではなくて、適正な血圧に維持す
ることが重要である。そのためには病態に応じて降圧剤
の種類や用量を組み合わせて血圧を調節することが必要
になる。一方、腎疾患自体は充分な用量による持続的治
療が望ましいので、従来の薬剤を使用する限り、一つの
薬剤で血圧の調節と腎疾患の効果的な治療とを両立させ
るには、基本的に無理があった。前述のような降圧剤を
用いた場合の急性腎不全の問題は、その一例である。本
発明者は、血圧に対する作用を有さずに、腎障害に対し
ては充分な改善効果を示すという、従来はまったく知ら
れていなかった特性を有する化合物を見出すべく鋭意研
究を重ねたところ、アンジオテンシンIIのタイプ１受容
体に対する拮抗力が、降圧剤として標準的な効果を有す
る拮抗剤の１／１００から１／１０００以下であって実
質的な拮抗作用がないにもかかわらず、腎障害に対して
は充分な改善効果を示す新規のピリミジン誘導体を見出
した。本発明は、こうした知見に基づくものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は一般式
（Ｉ）

【化２】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６のハロアルキル基、又は−ＮＨＲ¹¹であ
り；Ｒ² は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数１〜６のハロアルキル基、ハロゲン原子、−（ＣＨ
₂ ）_m Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ¹²、−ＮＨ（ＣＨ
₂ ）_n Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ（ＣＨ₂ ）_p Ｃ₆ Ｈ₄−Ｏ
Ｒ¹³、−Ｎ（Ｒ¹⁴）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｒ¹⁵、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂ ）_r Ｃ₆ Ｈ
₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₂ 、−ＯＲ¹⁶、
又は−Ｏ（ＣＨ₂ ）_s Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｒ³ は−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＯＲ¹⁷、ヒドロキシル基、−ＯＲ¹⁸、−ＮＨ₂ 、−
Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、−ＮＨＲ²⁰、アゾール基、又はスルホン
酸基であり；Ｒ¹¹は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭
素数１〜６のハロアルキル基であり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰はそれぞ
れ独立して炭素数１〜６のアルキル基であり；ｍは０又
は１〜６の整数であり；ｎは０又は１〜６の整数であ
り；ｐは０又は１〜６の整数であり；ｑは０又は１〜６
の整数であり；ｒは０又は１〜６の整数であり；ｓは０
又は１〜６の整数である〕で表されるピリミジン誘導体
（以下、本物質と称することがある）又はその塩に関す
る。

【０００９】本明細書においてアルキル基は、直鎖状又
は分枝状アルキル基を含み、例えば、炭素数１〜４のア
ルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、
ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、炭素数１〜５の
アルキル基としては、前記の各基の他に、例えば、ｎ−
ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペ
ンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、
１，２−ジメチルプロピル基又は１−エチルプロピル基
を挙げることができ、そして炭素数１〜６のアルキル基
としては、前記の各基の他に、例えば、ｎ−ヘキシル
基、ｉ−ヘキシル基又は２−エチルブチル基を挙げるこ
とができる。

【００１０】ハロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素
原子、フッ素原子又はヨウ素原子である。また、炭素数
１〜６のハロアルキル基は、前記の炭素数１〜６のアル
キル基に前記のハロゲン原子１〜１３個が置換した基で
あり、好ましいハロアルキル基としては、例えば、トリ
フルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、４，４，
４−トリフルオロブチル基を挙げることができる。アゾ
ール基は、ヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子又
はイオウ原子）２〜４個を含む５員環であり、例えば、
イミダゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、ピラ
ゾール基、イソオキサゾール基、イソチアゾール基、ト
リアゾール基、オキサジアゾール基、チアジアゾール
基、テトラゾール基、オキサトリアゾール基又はチアト
リアゾール基を挙げることができる。好ましいアゾール
基としては、例えば、テトラゾール基を挙げることがで
きる。

【００１１】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のハロア
ルキル基、又は−ＮＨＲ¹¹であり；Ｒ² は水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル
基、ハロゲン原子、−（ＣＨ₂ ）_m Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ
₂ 、−ＮＨＲ¹²、−ＮＨ（ＣＨ₂ ）_n Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ
（ＣＨ₂ ）_p Ｃ₆ Ｈ₄ −ＯＲ¹³、−Ｎ（Ｒ¹⁴）（ＣＨ
₂ ）_q Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ¹⁵、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ₂ ）_r Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ
₆ Ｈ₅ ）₂ 、−ＯＲ¹⁶、又は−Ｏ（ＣＨ₂ ）_s Ｃ₆ Ｈ
₅ ；Ｒ³ は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹⁷、ヒドロキシル
基、−ＯＲ¹⁸、−ＮＨ₂ 、−Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、−ＮＨ
Ｒ²⁰、アゾール基、又はスルホン酸基であり；Ｒ¹¹は炭
素数１〜５のアルキル基、又は炭素数１〜５のハロアル
キル基であり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰はそれぞれ独立して炭素数１〜４の
アルキル基であり；ｍは０又は１〜４の整数であり；ｎ
は０又は１〜４の整数であり；ｐは０又は１〜４の整数
であり；ｑは０又は１〜４の整数であり；ｒは０又は１
〜４の整数であり；ｓは０又は１〜４の整数である、前
記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が好まし
い。

【００１２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ² がピリミ
ジン環の２位又は６位にあり、Ｒ³がフェニル環の４位
（ｐ位）にある化合物又はその塩が更に好ましく、Ｒ²
がピリミジン環の６位にあり、Ｒ³ がフェニル環の４位
（ｐ位）にある化合物又はその塩が一層好ましい。

【００１３】本物質の塩には、無機酸若しくは有機酸と
の塩や無機塩基若しくは有機塩基との塩が含まれ、薬学
的に許容される塩が好ましい。酸付加塩としては、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トル
エンスルホン酸塩、更には、シュウ酸、マロン酸、コハ
ク酸、マレイン酸又はフマル酸などのジカルボン酸との
塩、更に、酢酸、プロピオン酸又は酪酸などのモノカル
ボン酸との塩等を挙げることができる。また、本物質の
塩の形成に適した無機塩基は、例えば、アンモニア、ナ
トリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム等の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩等である。
有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリエチルアミンのようなモノ−、ジ−、
及びトリ−アルキルアミン塩、モノ−、ジ−、及びトリ
−ヒドロキシアルキルアミン塩、グアニジン塩、Ｎ−メ
チルグルコサミン塩、アミノ酸塩等を挙げることができ
る。

【００１４】本物質の代表例として、化合物Ｎｏ．１〜
Ｎｏ．９０の構造を以下の表１〜４に示し、それらの各
化合物の元素分析及び質量分析の結果を表５〜９に示
す。なお、以下の表１〜４に示した各化合物を、本明細
書の以下の記載において、その化合物Ｎｏ．で示すこと
がある。以下の各表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔは
エチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｐｅｎ
はペンチル基、Ｈｅｘはヘキシル基、Ｐｈはフェニル基
を示す。

【００１５】

【表１】No. R¹ R² R³ 分子式 1 n-Bu 6-Cl 4-COOMe C₁₈H₂₁N₄O₃Cl 2 n-Bu 6-OMe 4-COOH C₁₈H₂₂N₄O₄ 3 n-Bu 6-NHCH₂Ph 4-COOMe C₂₅H₂₉N₅O₃ 4 n-Bu 6-NH(CH₂)₂Ph 4-COOMe C₂₆H₃₁N₅O₃ 5 n-Bu 6-NH(CH₂)₃Ph 4-COOMe C₂₇H₃₃N₅O₃ 6 n-Bu 6-NHCH₂Ph-4-OMe 4-COOMe C₂₆H₃₁N₅O₄ 7 n-Bu 6-NHCH₂Ph 4-COOH C₂₄H₂₇N₅O₃ 8 n-Bu 6-NH(CH₂)₂Ph 4-COOH C₂₅H₂₉N₅O₃ 9 n-Bu 6-NH(CH₂)₃Ph 4-COOH C₂₆H₃₁N₅O₃ 10 n-Bu 6-NHCH₂Ph-4-OMe 4-COOH C₂₅H₂₉N₅O₄ 11 n-Bu 6-OCH₂Ph 4-COOH C₂₄H₂₆N₄O₄ 12 n-Pen 6-OMe 4-COOH C₁₉H₂₄N₄O₄ 13 n-Hex 6-OMe 4-COOH C₂₀H₂₆N₄O₄ 14 n-Pr 6-OMe 4-COOH C₁₇H₂₀N₄O₄ 15 Et 6-OMe 4-COOH C₁₆H₁₈N₄O₄ 16 n-Bu 6-NHPh 4-COOH C₂₃H₂₅N₅O₃ 17 n-Pen 6-NH(CH₂)₂Ph 4-COOH C₂₇H₃₃N₅O₃ 18 n-Pen 6-NH(CH₂)₃Ph 4-COOH C₂₈H₃₅N₅O₃ 19 n-Bu 6-NH(CH₂)₄Ph 4-COOEt C₂₉H₃₇N₅O₃ 20 n-Bu 6-OEt 4-COOH C₁₉H₂₄N₄O₄ 21 n-Bu 6-O-n-Bu 4-COOH C₂₁H₂₈N₄O₄ 22 n-Pen 6-OCH₂Ph 4-COOH C₂₅H₂₈N₄O₄ 23 n-Bu 6-Cl 4-COOH C₁₇H₁₉N₄O₃Cl 24 n-Bu 6-Br 4-COOH C₁₇H₁₉N₄O₃Br 25 n-Bu 6-F 4-COOH C₁₇H₁₉N₄O₃F 26 n-Bu 6-Ph 4-COOH C₂₃H₂₄N₄O₃

【００１６】

【表２】No. R¹ R² R³ 分子式 27 n-Bu 6-(CH₂)₂Ph 4-COOH C₂₅H₂₆N₄O₃ 28 n-Bu 6-(CH₂)₄Ph 4-COOH C₂₇H₃₀N₄O₃ 29 n-Bu 6-NH₂ 4-COOH C₁₇H₂₁N₅O₃ 30 n-Bu 6-NHMe 4-COOH C₁₈H₂₃N₅O₃ 31 n-Bu 6-NH-n-Bu 4-COOH C₂₁H₂₉N₅O₃ 32 n-Bu 6-NH-n-Hex 4-COOH C₂₃H₃₃N₅O₃ 33 n-Pr 6-NHCH₂Ph-4-OMe 4-COOH C₂₄H₂₇N₅O₄ 34 n-Bu 6-NH(CH₂)₂Ph-4-OMe 4-COOH C₂₆H₃₁N₅O₄ 35 n-Bu 6-N(n-Pr)CH₂Ph 4-COOH C₂₇H₃₃N₅O₃ 36 n-Bu 6-N(n-Bu)(CH₂)₄Ph 4-COOH C₃₁H₄₁N₅O₃ 37 n-Bu 6-N(n-Bu)Ph 4-COOH C₂₇H₃₃N₅O₃ 38 n-Bu 6-N(n-Hex)Ph 4-COOH C₂₉H₃₇N₅O₃ 39 n-Bu 6-NHC(=O)Me 4-COOH C₁₉H₂₃N₅O₄ 40 n-Bu 6-NHC(=O)Et 4-COOH C₂₀H₂₅N₅O₄ 41 n-Bu 6-NHC(=O)n-Bu 4-COOH C₂₂H₂₉N₅O₄ 42 n-Bu 6-NHC(=O)n-Hex 4-COOH C₂₄H₃₃N₅O₄ 43 n-Bu 6-NHC(=O)(CH₂)₂Ph 4-COOH C₂₆H₂₉N₅O₄ 44 n-Bu 6-NHC(=O)(CH₂)₄Ph 4-COOH C₂₈H₃₃N₅O₄ 45 n-Bu 6-NHC(=O)(CH₂)₆Ph 4-COOH C₃₀H₃₇N₅O₄ 46 n-Bu 6-NHC(=O)CHPh₂ 4-COOH C₃₁H₃₁N₅O₄ 47 n-Bu 6-Cl 4-OH C₁₆H₁₉N₄O₂Cl 48 n-Bu 6-Cl 4-OMe C₁₇H₂₂N₄O₂Cl 49 n-Bu 6-Cl 4-O-n-Bu C₂₀H₂₇N₄O₂Cl 50 n-Bu 6-Cl 4-O-n-Hex C₂₂H₃₁N₄O₂Cl 51 n-Bu 6-Ph 4-OH C₂₂H₂₄N₄O₂ 52 n-Bu 6-CH₂Ph 4-OMe C₂₄H₂₈N₄O₂

【００１７】

【表３】No. R¹ R² R³ 分子式 53 n-Bu 6-(CH₂)₂Ph 4-OMe C₂₅H₃₀N₄O₂ 54 n-Bu 6-Ph 4-NHMe C₂₃H₂₇N₅O 55 n-Bu 6-Ph 4-N(Me)₂ C₂₄H₂₉N₅O 56 n-Bu 6-CH₂Ph 4-N(Me)₂ C₂₅H₃₁N₅O 57 n-Bu 6-(CH₂)₂Ph 4-N(Me)₂ C₂₆H₃₃N₅O 58 n-Bu 6-(CH₂)₄Ph 4-N(Me)₂ C₂₈H₃₇N₅O 59 n-Bu 6-(CH₂)₃Ph 4-N(Et)₂ C₂₉H₃₉N₅O 60 n-Bu 6-(CH₂)₆Ph 4-N(Et)₂ C₃₂H₄₅N₅O 61 n-Bu 6-N(Me)CH₂Ph 4-COOH C₂₅H₂₉N₅O₃ 62 n-Bu 6-NH-n-Bu 4-COOEt C₂₃H₃₃N₅O₃ 63 n-Bu 6-NH-n-Hex 4-COO-n-Bu C₂₇H₄₁N₅O₃ 64 H 6-OMe 4-COOH C₁₄H₁₄N₄O₄ 65 H 6-CH₂Ph 4-COOH C₂₀H₁₈N₄O₃ 66 H 6-O(CH₂)₄Ph 4-COOH C₂₃H₂₄N₄O₄ 67 H 6-NHPh 4-COOH C₁₉H₂₃N₅O₃ 68 H 6-NHCH₂Ph 4-COOH C₂₀H₂₅N₅O₃ 69 H 6-Cl 4-COOH C₁₃H₁₁N₄O₃Cl 70 H 6-CF₃ 4-COOH C₁₄H₁₁N₄O₃F₃ 71 H 6-CF₂CF₃ 4-COOH C₁₅H₁₁N₄O₃F₅ 72 H 6-NH₂ 4-COOH C₁₃H₁₃N₅O₃ 73 H 6-NH-n-Bu 4-COOH C₁₇H₂₁N₅O₃ 74 H 6-NHC(=O)Me 4-COOH C₁₅H₁₅N₅O₄ 75 H 6-NHC(=O)n-Bu 4-COOH C₁₈H₂₁N₅O₄ 76 H 6-NHC(=O)n-Pen 4-COOH C₁₉H₂₃N₅O₄ 77 NH-n-Pr 6-NHCH₂Ph 4-COOH C₂₃H₂₆N₆O₃ 78 NH-n-Pr 6-Cl 4-COOH C₁₆H₁₈N₅O₃Cl

【００１８】

【表４】No. R¹ R² R³ 分子式 79 NH-n-Pr 6-NHC(=O)Me 4-NH₂ C₁₈H₂₅N₇O₂ 80 NH-n-Pr 6-CF₃ 4-COOH C₁₇H₁₈N₅O₃F₃ 81 NH-n-Pr 6-OMe 4-COOH C₁₇H₂₁N₅O₄ 82 NH-n-Pr 6-OCH₂Ph 4-COOH C₂₃H₂₅N₅O₄ 83 NH-n-Pr 6-NH₂ 4-COOH C₁₆H₂₀N₆O₃ 84 NH-n-Pr 6-NHCH₂Ph-4-OMe 4-COOH C₂₄H₂₈N₆O₄ 85 NH-n-Pr 6-Cl 4-OH C₁₅H₁₈N₅O₂ 86 n-Bu 6-OMe 4-CN₄H C₁₈H₂₂N₈O₂ 87 n-Bu 6-OMe 4-SO₃H C₁₇H₂₂N₄O₅S 88 n-Bu 6-NHPh 4-OMe C₂₃H₂₇N₅O₂ 89 n-Bu 6-NHCH₂Ph 4-OMe C₂₄H₂₉N₅O₂ 90 n-Bu 6-NH(CH₂)₂Ph 4-OMe C₂₅H₃₁N₅O₂

【００１９】

【表５】 No. 分子量 質量分析 元素分析計算値 元素分析実測値 C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 1 376.84 376(EI) 57.37 5.62 14.87 57.32 5.48 14.82 2 358.40 358(EI) 60.32 6.19 15.63 60.04 6.58 15.35 3 447.54 447(EI) 67.09 6.53 15.65 66.83 6.93 15.39 4 461.57 461(EI) 67.66 6.77 15.17 67.81 6.85 15.32 5 475.59 475(EI) 68.19 6.99 14.73 68.10 7.13 14.64 6 477.57 477(EI) 65.39 6.54 14.66 65.01 6.64 14.28 7 433.51 433(EI) 66.50 6.28 16.15 66.13 6.54 15.78 8 447.54 447(EI) 67.09 6.53 15.65 67.05 6.38 15.61 9 461.57 461(EI) 67.66 6.77 15.17 67.67 6.84 15.18 10 463.54 463(EI) 64.78 6.31 15.11 65.02 6.26 15.35

【００２０】

【表６】 No. 分子量 質量分析 元素分析計算値 元素分析実測値 C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 11 434.50 434(EI) 66.34 6.03 12.89 65.98 5.61 12.53 12 372.43 372(EI) 61.28 6.50 15.04 60.93 6.68 14.69 13 386.45 386(EI) 62.16 6.78 14.50 62.34 6.61 14.68 14 344.37 344(EI) 59.29 5.85 16.27 59.48 5.78 16.46 15 330.34 330(EI) 58.17 5.49 16.96 58.29 5.55 17.08 16 419.49 419(EI) 65.86 6.01 16.70 65.70 5.82 16.54 17 475.59 475(EI) 68.19 6.99 14.73 68.28 7.14 14.82 18 489.62 489(EI) 68.69 7.21 14.30 68.98 6.90 14.59 19 503.65 503(EI) 69.16 7.41 13.91 68.92 7.44 13.67 20 372.43 372(EI) 61.28 6.50 15.04 61.38 6.62 15.14 21 400.48 400(EI) 62.98 7.05 13.99 62.97 7.13 13.98 22 448.52 448(EI) 66.95 6.29 12.49 66.80 5.89 12.34 23 362.82 362(EI) 56.28 5.28 15.44 56.06 5.49 15.22 24 407.27 406(EI) 50.14 4.70 13.76 50.32 4.54 13.94 25 346.36 346(EI) 58.95 5.53 16.18 58.81 5.52 16.04 26 404.47 404(EI) 68.30 5.98 13.85 68.46 5.87 14.01 27 430.51 430(EI) 69.75 6.09 13.01 70.08 5.82 13.34 28 458.56 458(EI) 70.72 6.59 12.22 70.84 6.80 12.34 29 343.39 343(EI) 59.46 6.16 20.39 59.35 6.15 20.28 30 357.41 357(EI) 60.49 6.49 19.59 60.68 6.57 19.78 31 399.50 399(EI) 63.14 7.32 17.53 62.98 7.41 17.37 32 427.55 427(EI) 64.61 7.78 16.38 64.72 7.61 16.49 33 449.51 449(EI) 64.13 6.05 15.58 63.77 5.84 15.22 34 477.57 477(EI) 65.39 6.54 14.66 65.35 6.58 14.62 35 475.59 475(EI) 68.19 6.99 14.73 67.92 7.10 14.46

【００２１】

【表７】 No. 分子量 質量分析 元素分析計算値 元素分析実測値 C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 36 531.70 531(EI) 70.03 7.77 13.17 69.89 7.03 13.04 37 475.59 475(EI) 68.19 6.99 14.73 67.94 7.05 14.48 38 503.65 503(EI) 69.16 7.41 13.91 69.07 7.25 13.82 39 385.42 385(EI) 59.21 6.02 18.17 59.11 6.18 18.07 40 399.45 399(EI) 60.14 6.31 17.53 60.31 6.57 17.70 41 427.51 427(EI) 61.81 6.84 16.38 61.76 6.62 16.33 42 455.56 455(EI) 63.28 7.30 15.37 63.55 6.99 15.64 43 475.55 475(EI) 65.67 6.15 14.73 65.42 6.31 14.48 44 503.60 503(EI) 66.78 6.61 13.91 66.71 6.50 13.84 45 531.66 531(EI) 67.77 7.02 13.17 67.54 7.05 12.94 46 537.62 537(EI) 69.26 5.81 13.03 69.31 5.89 13.08 47 334.81 334(EI) 57.40 5.72 16.73 57.72 5.76 17.05 48 349.84 349(EI) 58.37 6.34 16.01 58.43 6.33 16.07 49 390.92 390(EI) 61.45 6.96 14.33 61.28 6.99 14.16 50 418.97 418(EI) 63.07 7.46 13.37 62.95 7.70 13.25 51 376.46 376(EI) 70.19 6.43 14.88 70.45 6.23 15.14 52 404.51 404(EI) 71.26 6.98 13.85 70.99 6.66 13.58 53 418.54 418(EI) 71.74 7.23 13.39 71.94 7.11 13.59 54 389.50 389(EI) 70.92 6.99 17.98 70.85 6.94 17.91 55 403.53 403(EI) 71.44 7.24 17.36 71.09 7.34 17.01 56 417.56 417(EI) 71.91 7.48 16.77 72.23 7.83 17.09 57 431.58 431(EI) 72.36 7.71 16.23 72.24 7.94 16.11 58 459.64 459(EI) 73.17 8.11 15.24 73.10 8.05 15.17 59 473.66 473(EI) 73.54 8.30 14.79 73.36 8.35 14.61 60 515.75 515(EI) 74.52 8.80 13.58 74.91 8.69 13.97

【００２２】

【表８】 No. 分子量 質量分析 元素分析計算値 元素分析実測値 C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 61 447.54 447(EI) 67.09 6.53 15.65 66.88 6.76 15.44 62 427.55 427(EI) 64.61 7.78 16.38 64.68 7.71 16.45 63 483.66 483(EI) 67.05 8.54 14.48 67.19 8.38 14.62 64 302.29 302(EI) 55.63 4.67 18.53 55.66 4.89 18.56 65 362.39 362(EI) 66.29 5.01 15.46 66.43 4.63 15.60 66 420.47 420(EI) 65.70 5.75 13.32 65.69 5.75 13.31 67 369.43 369(EI) 61.77 6.28 18.96 61.60 6.28 18.79 68 383.45 383(EI) 62.65 6.57 18.26 62.35 6.46 17.96 69 306.71 306(EI) 50.91 3.62 18.27 50.80 3.84 18.16 70 340.26 340(EI) 49.42 3.26 16.47 49.02 3.10 16.58 71 390.27 390(EI) 46.16 2.84 14.36 45.97 3.20 14.17 72 287.28 287(EI) 54.35 4.56 24.38 54.30 4.72 24.33 73 343.39 343(EI) 59.46 6.16 20.39 59.44 6.32 20.37 74 329.32 329(EI) 54.71 4.59 21.27 54.74 4.23 21.30 75 371.40 371(EI) 58.21 5.70 18.86 58.00 5.74 18.65 76 385.42 385(EI) 59.21 6.02 18.17 59.12 6.07 18.08 77 434.50 434(EI) 63.58 6.03 19.34 63.64 6.33 19.40 78 408.26 407(EI) 47.07 4.44 17.15 47.04 4.30 17.12 79 371.44 371(EI) 58.20 6.78 26.40 58.14 6.85 26.34 80 397.36 397(EI) 51.39 4.57 17.62 51.07 4.96 17.30 81 359.39 359(EI) 56.82 5.89 19.49 57.21 6.14 19.88 82 435.48 435(EI) 63.44 5.79 16.08 63.40 5.90 16.04 83 344.37 344(EI) 55.80 5.85 24.40 55.59 6.19 24.19 84 464.53 464(EI) 62.06 6.08 18.09 61.95 5.87 17.98 85 300.34 300(EI) 59.99 6.04 23.32 59.99 6.06 23.32

【００２３】

【表９】 No. 分子量 質量分析 元素分析計算値 元素分析実測値 C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 86 382.43 382(FAB) 56.53 5.80 29.30 56.69 5.97 29.46 87 394.45 394(FAB) 51.77 5.62 14.20 51.50 6.02 13.93 88 405.50 405(EI) 68.13 6.71 17.27 68.02 6.83 16.98 89 419.53 419(EI) 68.71 6.97 16.69 68.55 7.01 16.55 90 433.55 433(EI) 69.26 7.21 16.15 69.38 7.02 16.27

【００２４】本物質は、それ自体公知の方法によって調
製することができる。例えば、本物質は以下のステップ
（ａ）〜（ｃ）からなる合成経路〔１〕によって調製す
ることができる。合成経路〔１〕：

【式Ｉ】

【００２５】（ａ）ステップ 一般式（１）の化合物を必要に応じて保護した後、一般
式（２）（Ｘ² はハロゲン原子である）の化合物と反応
させて、一般式（３）の化合物を得る。反応は、エタノ
ール、ブタノール、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジエ
チルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、又はルチジン等の塩基の存在
下に、２０〜１５０℃、好ましくは還流下で、５〜７２
時間攪拌して行う。

【００２６】（ｂ）ステップ 一般式（３）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、
クロロホルム、又はピリジン等の溶媒に溶解し、アミノ
基をＲ¹ −ＣＯＮＨ基（Ｒ¹ は前記と同じ意味である）
に変換することのできる化合物を加え、０〜１００℃で
３〜４０時間反応させて、一般式（４）の化合物を得
る。アミノ基をＲ¹ −ＣＯＮＨ基に変換することのでき
る化合物は、例えば、Ｒ¹ 基がｎ−ブチルの場合には、
例えば吉草酸クロリドを挙げることができる。その他の
Ｒ¹ の場合には、目的とするＲ¹ 基に応じて当業者が適
宜選択することができる。

【００２７】（ｃ）ステップ 一般式（４）の化合物と、Ｘ² 基をＲ² 基（Ｒ² は前記
と同じ意味である）に変換することのできる化合物とを
反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る。アミンとの
反応はブタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒中、２０〜１５０℃、好ましくは還流下で、３〜７
２時間攪拌して行う。アルコールとの反応はアルコール
中、アルカリ水溶液存在下に、必要に応じてテトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の溶媒を加え、２０〜１５０℃
で、３〜７２時間行う。Ｘ² 基をＲ² 基に変換すること
のできる化合物としては、例えば、Ｒ² 基がベンジルア
ミノの場合には、例えば、ベンジルアミンを挙げること
ができる。その他のＲ² 基の場合には、目的とするＲ²
基に応じて当業者が適宜選択することができる。

【００２８】一般式（Ｉ）がエステル化合物の場合、メ
タノール、エタノール、ブタノール等の有機溶媒中でア
ルカリ水溶液の存在下に、２０〜１００℃で１〜４８時
間攪拌して、加水分解し、酸析して、遊離の一般式
（Ｉ）の化合物に変換することができる。また、一般式
（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩は、一
般式（Ｉ）の化合物と当量のアルカリを用いて、溶媒を
蒸発、又は溶液を濃縮し、乾固し、精製して得ることが
できる。

【００２９】本発明による前記一般式（Ｉ）で表される
ピリミジン誘導体又はその薬学上許容することのできる
塩は、血圧に対する作用を有さずに、腎障害に対しては
充分な改善効果を示す。従って、本発明は前記一般式
（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体又はその薬学上許容
することのできる塩を有効成分として含有することを特
徴とする医薬組成物、特には抗腎疾患剤にも関する。本
物質は抗腎疾患剤として有用である。腎炎、腎症、腎不
全、ネフローゼ症侯群、無症候性蛋白尿、血尿、糖尿病
性腎症、薬物性腎障害、尿路感染症、前立腺炎等に有用
である。本物質はヒトを含めた哺乳動物に経口的または
非経口的（例えば、経皮、静脈内、腹腔内など）に投与
される。本物質をマウスに５００ｍｇ／ｋｇの量で経口
投与して一週間観察したが死亡例は認められなかった。

【００３０】本物質は薬学的に許容される添加剤１種又
はそれ以上を加えて、製剤、例えば、散剤、錠剤、顆
粒、カプセル、座剤、注射剤、又は経口用液剤等にする
ことができる。添加剤としては、例えば、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、乳糖、デキストリン、デンプン
類、メチルセルロース、脂肪酸グリセリド類、水、プロ
ピレングリコール、マクロゴール類、アルコール、結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース類、ポビ
ドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム
等を挙げることができる。更に、必要に応じて、着色
剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、等張化
剤、溶解補助剤及び／又は無痛化剤等を添加することが
できる。顆粒剤、錠剤又はカプセル剤は、コーティング
基剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等によ
ってコーティングすることもできる。

【００３１】単位投与量中に本物質を０. １〜５００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ含有させることができ
る。本物質の使用量は一日につき体重１ｋｇ当たり０.
１〜１５０ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。こ
れを一日１回または２〜３回に分けて投与する。しかし
ながらその投与量は患者の病状によって適宜選択するこ
とができる。

【００３２】

【作用】本発明者らは、独自の手法でアンジオテンシン
IIの溶液中における立体構造解析を行い、これとの親和
性の程度を考慮しながら、各種化合物の特性を研究し
た。即ち、降圧作用に関係することが知られているアン
ジオテンシンIIのタイプ１受容体に対する拮抗力、腎障
害動物での腎障害改善作用、血圧に対する作用などにつ
いて詳細な検討を加えたところ、本物質又はその塩が、
従来公知の降圧剤化合物とは全く異なる、所望の特性を
有することを見出した。本物質又はその塩は、前記のと
おり、アンジオテンシンIIのタイプ１受容体に対する拮
抗力に関して、降圧剤として標準的な効果のある従来公
知の拮抗剤の１／１００から１／１０００以下であり、
実質的な拮抗作用がないにもかかわらず、腎障害に対し
ては改善効果を示す。こうした特性を有する化合物が存
在することは、既存の知見からは全く予測し得ない驚く
べきことである。本物質がどのようにして上記のような
作用を示すかについて、明確な理由は現在のところ不明
であり、本発明は以下の推論に拘束されるものではない
が、例えば、腎障害増悪をもたらす腎間質細胞増殖など
の作用に関わるアンジオテンシンIIの受容体（既に知ら
れているタイプ１及びタイプ２以外の新しい受容体）へ
の特異的拮抗作用や腎への集積性などが推定される。ま
た、アンジオテンシンII受容体拮抗作用ではない全く別
の機序の作用による可能性もある。本物質がアンジオテ
ンシンII受容体拮抗剤に分類されるものであったとして
も、またそうでない場合はなおさら、いずれにしても、
降圧剤として従来から開発されているような、公知の受
容体拮抗作用が強くて降圧作用のあるアンジオテンシン
II受容体拮抗剤とは、全く異なる特性を有する化合物で
ある。即ち、本物質は、化学構造の点、作用効果の点、
及び医薬としての実用性の点のいずれにおいても、従来
存在しなかった新規な化合物である。

【００３３】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：４−〔〔（６−クロロ−５−アミノ）ピリミ
ジン−４−イル〕アミノメチル〕安息香酸メチルエステ
ル（３−１）の調製：（ａ）ステップ メタノール（２５０ｍｌ）に、氷冷攪拌下で塩化水素ガ
スを吹き込み、塩化水素（４４. ４ｇ）のメタノール溶
液を調製した。室温で４−アミノメチル安息香酸（２
５. ７０ｇ）を加え、加熱還流下で２８時間攪拌した。
溶液はほぼ均一溶液となった。この溶液から溶媒を減圧
下で留去し、４−アミノメチル安息香酸メチルエステル
塩酸塩（３３. １１ｇ）を無色固体として得た。この化
合物（２１．５３ｇ）、５−アミノ−４，６−ジクロロ
−ピリミジン（２）（１５. ９３ｇ）、１−ブタノール
（２６０ｍｌ）、及びトリエチルアミン（４１ｍｌ）の
淡黄色懸濁液を還流温度まで加熱して溶解し、そのまま
還流下で１９時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２
５０ｍｌ）とクロロホルム（５００ｍｌ）を加え、振盪
した。析出した淡黄色固体を濾別して、標記の化合物の
粗生成物（１７. ２０ｇ）を得た。この粗生成物を酢酸
エチル／クロロホルム＝１／１から再結晶して、標記の
化合物（１４. ８５ｇ）を無色の結晶として得た。 融点：１９７. ５−１９８. ５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ₃ ）δ：３. ８
４（ｓ，３Ｈ) ，４，７１(d，２Ｈ），５. ０９（ｓ，
２Ｈ），７. ４４−７. ４６（ｍ，１Ｈ），７.４４
（ｄ，２Ｈ），７. ７１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，
２Ｈ）

【００３４】実施例２：４−〔〔（６−クロロ−５−バ
レラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメチル〕安息
香酸メチルエステル（４−１）（化合物Ｎｏ．１）の調
製：（ｂ）ステップ 前記実施例１で調製した化合物（３−１）（１４. ６３
ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）
懸濁液を、セプタムシールした。室温で攪拌下に塩化バ
レリル（７. ２４ｇ）を注射器で加えると溶液は淡黄色
の均一な溶液になった。８０℃の温浴上で加熱した後、
トリエチルアミン（１０ｍｌ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１４０ｍｌ）を注射器で加え、５. ５時
間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、水（１５０ｍｌ）
を加え、クロロホルム（４００ｍｌ）で抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄土色
の粘稠物質（３１. ６６ｇ）を得た。これを酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶して、標記の化合物（１０. １８
ｇ）を無色燐片状晶として得た。

【００３５】融点：１６６. ０−１６８. ０ ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ９
５（ｔ，３Ｈ），１. ４１（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ７
３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２. ４８（ｔ，２Ｈ），３.
９０（ｓ，３Ｈ），４. ７７（ｄ，２Ｈ），６. １５
（ｄｄ，１Ｈ），７. ０８（ｓ，１Ｈ），７. ３９
（ｄ，２Ｈ），８. ００（ｄ，２Ｈ），８. ２８（ｓ，
１Ｈ）

【００３６】実施例３：４−〔〔（６−メトキシ−５−
バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメチル〕安
息香酸（化合物Ｎｏ．２）の調製 前記実施例２で調製した化合物（４−１）（６．００
ｇ）のメタノール（９０ｍｌ）溶液に、１規定ＮａＯＨ
水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で２６．５時間放置し
た。反応液を濃縮乾固した。この乾固物に１規定ＨＣｌ
水溶液（３１ｍｌ）を加えてｐＨ７とし、析出した粘稠
物をクロロホルムに溶解し、水とＮａＣｌ飽和水溶液で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して粗生成物（６．９０ｇ）を黄色油状物として得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌ ６０，３００ｇ，クロロホルム／メタノー
ル＝３０／１）で精製し、標記の化合物（２. ２７ｇ）
を淡黄色固体とて得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
８（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．７
８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），４．
２０（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．２０
（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．５３（ｓ，
１Ｈ）

【００３７】実施例４：４−〔〔（６−ベンジルアミノ
−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメチ
ル〕安息香酸メチルエステル（化合物Ｎｏ．３）の調
製：（ｃ）ステップ 前記実施例２で調製した化合物（４−１）（０. ５０
ｇ）、１−ブタノール（７ｍｌ）、及びベンジルアミン
（０. ５７ｇ）の懸濁液を攪拌下で還流温度まで加熱す
ると淡黄色の均一溶液となった。この溶液を加熱還流下
で２３時間攪拌した。溶媒を減圧下で８０℃の温浴上で
留去し、水（１５ｍｌ）を加え、クロロホルム（計４０
ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して、淡黄色の油状物質（０．７６ｇ）を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ ６０，７０ｇ，クロロホルム／酢酸エ
チル＝１／１）で精製し、標記の化合物（０. ２８ｇ）
を無色結晶として得た。 融点：１４４. ０−１４８. ０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
１（ｔ，１．５Ｈ），０．８６（ｔ，１．５Ｈ），１．
１９（ｓｅｘｔ，１Ｈ），１．３１（ｓｅｘｔ，１
Ｈ），１．４７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），１．６５（ｑｕ
ｉｎｔ，１Ｈ），２．０４（ｔ，１Ｈ），２．３７
（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６０−４.
７３（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｄｄ，０．５Ｈ），４．
９５（ｄｄ，０．５Ｈ），５．０９（ｄｄ，０．５
Ｈ），５．２０（ｄｄ，０．５Ｈ），６．０４（ｓ，
０．５Ｈ），６．３３（ｓ，０．５Ｈ），７．２１−
７．３９（ｍ，７Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８. ２
２（ｓ，０．５Ｈ），８. ２５（ｓ，０．５Ｈ）

【００３８】実施例５：４−〔〔（６−フェネチルアミ
ノ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメ
チル〕安息香酸メチルエステル（化合物Ｎｏ．４）の調
製：（ｃ）ステップ 実施例４と同様にして、前記実施例２で調製した化合物
（４−１）（０. ５０ｇ）とフェネチルアミン（０. ４
９ｇ）から、標記の化合物（０．２４ｇ）を無色結晶と
して得た。 融点：１３０．０−１３３. ０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
２（ｔ，１．５Ｈ），０．９０（ｔ，１．５Ｈ），１．
１７（ｓｅｘｔ，１Ｈ），１．３２（ｓｅｘｔ，１
Ｈ），１．４３（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），１．５２−１．
６３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），
２．３０（ｔ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，２
Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄｄ，０．５Ｈ），４．６６
−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，０．５
Ｈ），４．９３（ｄｄ，０．５Ｈ），５．１６（ｄｄ，
０．５Ｈ），５．９４（ｓ，０．５Ｈ），６．１７
（ｓ，０．５Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，７Ｈ），
７．９７（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｓ，０. ５Ｈ），
８．２３（ｓ，０．５Ｈ）

【００３９】実施例６：４−〔〔（６−フェニルプロピ
ルアミノ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕ア
ミノメチル〕安息香酸メチルエステル（化合物Ｎｏ．
５）の調製：（ｃ）ステップ 実施例４と同様にして、前記実施例２で調製した化合物
（４−１）（０. ５０ｇ）とフェニルプロピルアミン
（０. ５０ｇ）を反応させ、これを酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／１から再結晶して標記の化合物（０．２１ｇ）
を無色結晶として得た。 融点：１４６．０−１４９. ０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）σ：０．８
２（ｔ，１．５Ｈ），０．９３（ｔ，１．５Ｈ），１．
２１（ｓｅｘｔ，１Ｈ），１．３７（ｓｅｘｔ，１
Ｈ），１．５０（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），１．６８（ｑｕ
ｉｎｔ，１Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），
２．０３（ｔ，１Ｈ），２．３６（ｔ，１Ｈ），２. ６
７−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，
２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄｄ，０．
５Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７５
（ｄｄ，０．５Ｈ），４．８８（ｄｄ，０．５Ｈ），
５．１７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．９５（ｓ，０．５
Ｈ），６．０８（ｓ，０．５Ｈ），７．１１−７．３７
（ｍ，７Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｓ，
０．５Ｈ），８．２１（ｓ，０．５Ｈ）

【００４０】実施例７：４−〔〔〔６−（４−メトキシ
ベンジル）アミノ−５−バレラミド〕ピリミジン−４−
イル〕アミノメチル〕安息香酸メチルエステル（化合物
Ｎｏ．６）の調製：（ｃ）ステップ 実施例４と同様にして、前記実施例２で調製した化合物
（４−１）（０. ３８ｇ）と４−メトキシベンジルアミ
ン（０. ５６ｇ）から、標記の化合物（０．１０ｇ）を
無色結晶として得た。 融点：１７３．０−１７６. ０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
１（ｔ，１．５Ｈ），０．８６（ｔ，１．５Ｈ），１．
１８（ｓｅｘｔ，１Ｈ），１．３０（ｓｅｘｔ，１
Ｈ），１．４６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），１．６５（ｑｕ
ｉｎｔ，１Ｈ），２．０２（ｔ，１Ｈ），２．３６
（ｔ，１Ｈ），３. ７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），４．５３−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６８−
４．７７（ｍ，２．５Ｈ），４．９４（ｄｄ，０．５
Ｈ），５．０１（ｄｄ，０．５Ｈ），５．１８（ｄｄ，
０．５Ｈ），６. ００（ｓ，０．５Ｈ），６．３１
（ｓ，０．５Ｈ），６. ８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），
７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９
（ｍ. ２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｓ，
０．５Ｈ），８．２５（ｓ，０．５Ｈ）

【００４１】実施例８：４−〔〔（６−ベンジルアミノ
−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメチ
ル〕安息香酸（化合物Ｎｏ．７）の調製：前記実施例４
で調製した化合物Ｎｏ．３（０．２０ｇ）をメタノール
（３０ｍｌ）に溶解し、１規定ＮａＯＨ水溶液（４．５
ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加えた。溶液は均一溶液のま
まであった。この溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒
を減圧下で４０℃の温浴上で留去した。水（２０ｍｌ）
を加え、再溶解し、１規定ＨＣｌ水溶液（計７．５ｍ
ｌ）を加えて酸析した。析出した固体を濾別して無色固
体（０. ２０ｇ）を得た。これを水／エタノール（５／
２）から再結晶して、標記の化合物（０. １５ｇ）を無
色粒状晶として得た。 融点：２１３. ０−２３３. ５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：
０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｓｅｘｔ，２Ｈ），
１．５９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２
Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），
７．２２−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．４０（ｄ，２
Ｈ），７．８７（ｄ．２Ｈ），８. ０５（ｓ，１Ｈ），
８．８２（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｂｓ，１Ｈ） なお、酸析することなく反応液を濃縮し、蒸発残さを精
製して標記化合物のナトリウム塩を得た。

【００４２】実施例９：４−〔〔（６−フェネチルアミ
ノ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメ
チル〕安息香酸（化合物Ｎｏ．８）の調製 実施例８と同様にして、前記実施例５で調製した化合物
Ｎｏ．４（０．２０ｇ）から、酸性析出固体（０. １７
ｇ）を得た。この固体を水／エタノール（５／４）から
再結晶して、標記の化合物（０. ０７５ｇ）を無色粒状
結晶として得た。 融点：２１５. ０−２１６. ０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：
０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），
１．５７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２
Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），
４．５８（ｄ，２Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），６．５
９（ｔ，１Ｈ），７. １８−７．３０（ｍ，５Ｈ），
７．３８（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７. ９
１（ｓ，１Ｈ），８. ５２（ｓ，１Ｈ），１２．７５
（ｂｓ，１Ｈ）

【００４３】実施例１０：４−〔〔（６−フェニルプロ
ピルアミノ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕
アミノメチル〕安息香酸（化合物Ｎｏ．９）の調製：実
施例８と同様にして、前記実施例６で調製した化合物Ｎ
ｏ．５（０．２４ｇ）から、酸性析出固体（０. １２
ｇ）を得た。これを水／エタノール（１／１）から再結
晶して、標記の化合物（０. ０８３ｇ）を無色結晶とし
て得た。 融点：１８５. ０−１９０. ０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：
０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｓｅｘｔ，２Ｈ），
１．５９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２
Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５４−２．６５
（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），５．４６（ｓ，
１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．３８
（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｓ，
１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂｓ，１
Ｈ）

【００４４】実施例１１：４−〔〔〔６−（４−メトキ
シベンジル）アミノ−５−バレラミド〕ピリミジン−４
−イル〕アミノメチル〕安息香酸（化合物Ｎｏ．１０）
の調製 実施例８と同様にして、前記実施例７で調製した化合物
Ｎｏ．６（０．０９２ｇ）から、酸性析出固体（０. ０
５５ｇ）を得た。これを水／エタノール（１／１）から
再結晶して、標記の化合物（０. ０１４ｇ）を無色結晶
として得た。 融点：２１６．０−２１８．０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：
０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｓｅｘｔ，２Ｈ），
１．５８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２
Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），
４．５８（ｄ，２Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），６．６
０（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．８３−７．
８８（ｍ，３Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．７７
（ｂｓ，１Ｈ）

【００４５】実施例１２：４−〔〔（６−ベンジルオキ
シ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメ
チル〕安息香酸（化合物Ｎｏ．１１）の調製 前記実施例２で調製した化合物（４−１）（０. ２０
ｇ）をベンジルアルコール（３ｍｌ）に溶解した。この
溶液に１規定ＮａＯＨ水溶液（２．２ｍｌ）を加えて乳
濁液とし、更にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え
て均一溶液とした。この溶液を室温で１７時間攪拌し、
溶媒を減圧下で４０℃の温浴上で留去した。１規定ＨＣ
ｌ水溶液（２．２ｍｌ）を加えてｐＨ１として、水（１
０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍｌ）で抽出
した。有機層を濃縮して油状物を得た。この油状物に水
（３００ｍｌ）を加えて析出した固体を濾別して無色固
体（０. １７ｇ；融点＝１８５．５−２１５．０℃）を
得た。これにメタノール（５０ｍｌ）を加えて均一溶液
とし、１規定ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）と水（１０ｍ
ｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下で
４０℃（浴温）で留去した。これに水（１０ｍｌ）を加
えて再溶解し、１規定ＨＣｌ水溶液（７ｍｌ）を加えｐ
Ｈ１として析出した固体（０．１５ｇ）を濾別した。こ
の固体を水／メタノール＝３／１０から再結晶して、標
記の化合物Ｎｏ．１１（０．０５４ｇ）を無色針状晶と
して得た。 融点：１９５．５−１９７．０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：０.
８１（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓｅｘｔ，２Ｈ），
１．６２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２
Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），
５．６３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３
６−７. ５４（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），
８．５１（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｂｓ，１Ｈ）

【００４６】実施例１３：４−〔〔（６−クロロ−５−
アミノ）ピリミジン−４−イル〕アミノメチル〕アニソ
ール（３−４８）の調製：（ａ）ステップ ５−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（５. ００
ｇ）、４−アミノメチルアニソール（４．１２ｇ）、１
−ブタノール（１００ｍｌ）、及び乾燥トリエチルアミ
ン（４．９ｍｌ）の混合物を、還流温度まで加熱し、４
８時間攪拌した。淡橙色均一溶液を得、これを減圧下で
溶媒を留去し黄褐色の油状物（１３．７ｇ）を得た。こ
れに水（１００ｍｌ）を加え、析出した固体を濾別して
淡黄色粗生成物（７．４２ｇ）を得た。濾液に酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加え抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下で留去して淡黄色固体（０．５
９ｇ）を得た。先の粗生成物と合わせて酢酸エチルで再
結晶して標記の化合物（５．０８ｇ）を無色結晶として
得た。 融点：１８６．０−１８８. ０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ₃ ）δ：３. ３
４（ｂｓ，２Ｈ) ，３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６１(
ｄ，２Ｈ），５. ０１（ｂｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，
２Ｈ），７. ２８（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）

【００４７】実施例１４：４−〔〔（６−クロロ−５−
バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメチル〕ア
ニソール（４−４８）（化合物Ｎｏ．４８）の調製：
（ｂ）ステップ 前記実施例１３で調製した化合物（３−４８）（２５．
３２ｇ）に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００
ｍｌ）を加えて、セプタムシールした。溶液は無色の均
一溶液となった。室温にて攪拌下でバレリルクロリド
（１０．３４ｇ）を注射器で５分間かけて加えた。１５
分間で８０℃に昇温し、加熱した後、乾燥したトリエチ
ルアミン（１７ｍｌ）を加え、６時間攪拌した。一夜放
置後、溶媒を減圧下で留去し、クロロホルム（２５０ｍ
ｌ）を加え溶解し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、黄土色固体（４５．０６ｇ）を得た。この
固体をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌ ６０，２５０ｇ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン＝２／３）で精製し、標記の化合物（１７．５５ｇ）
を無色針状結晶として得た。 融点：１３５．０−１３８. ０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ９
３（ｔ，３Ｈ），１. ３９（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ７
０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２. ４３（ｔ，２Ｈ），３.
７９（ｓ，３Ｈ），４. ６３（ｄ，２Ｈ），５．８８
（ｂｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｂ
ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），８. ３０（ｓ，１
Ｈ）

【００４８】実施例１５：４−〔〔（６−ベンジルアミ
ノ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノメ
チル〕アニソール（化合物Ｎｏ．８９）の調製：（ｃ）
ステップ 実施例４と同様にして、前記実施例１４で調製した化合
物（４−４８）（１．０５ｇ）及びベンジルアミン
（０．６４ｇ）を反応させ、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，６０
ｇ，酢酸エチル／クロロホルム＝１／１）で精製し、標
記の化合物（０. ７２ｇ）を無色結晶として得た。 融点：１５８．０−１５９．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ７
９−０．８５（ｍ，３Ｈ），１. １７（ｓｅｘｔ，１
Ｈ），１. ２８（ｓｅｘｔ，１Ｈ），１．４４（ｑｕｉ
ｎｔ，１Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．
０１（ｔ，１Ｈ），２. ３２（ｔ，１Ｈ），３．７９
（ｓ，３Ｈ），４．５２−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．
６８（ｔ，０．５Ｈ），４．７６（ｔ，０．５Ｈ），
４. ８３（ｔ，０．５Ｈ），５．０２（ｔ，０．５
Ｈ），６．００（ｓ，０．５Ｈ），６．３０（ｓ，０．
５Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．２１−
７．３５（ｍ，７Ｈ），８．２４（ｓ，０．５Ｈ），
８．２６（ｓ，０．５Ｈ）

【００４９】実施例１６：４−〔〔（６−フェネチルア
ミノ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イル〕アミノ
メチル〕アニソール（化合物Ｎｏ．９０）の調製：
（ｃ）ステップ 実施例４と同様にして、前記実施例１４で調製した化合
物（４−４８）（１．０５ｇ）及びフェネチルアミン
（０．７３ｇ）を反応させ、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，７０
ｇ，酢酸エチル／クロロホルム＝１／１）で精製し、標
記の化合物（０. ８６ｇ）を無色結晶として得た。 融点：１５１．０−１５２．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
２（ｔ，１．５Ｈ），０．８９（ｔ，１．５Ｈ），１.
１７（ｓｅｘｔ，１Ｈ），１. ３０（ｓｅｘｔ，１
Ｈ），１．４２（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），１．５８（ｑｕ
ｉｎｔ，１Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．８４−
１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，１Ｈ），２. ８
７−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，
２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．６２
（ｍ，２．５Ｈ），４．７２（ｔ，０．５Ｈ），４．７
６（ｔ，０．５Ｈ），４．９４（ｔ，０．５Ｈ），５．
８８（ｓ，０．５Ｈ），６．１０（ｓ，０．５Ｈ），
６．８３−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３２
（ｍ，７Ｈ），８．２４（ｓ，０．５Ｈ），８．２５
（ｓ，０．５Ｈ）

【００５０】実施例１７：４−〔〔（６−Ｎ−ベンジル
メチルアミノ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イ
ル〕アミノメチル〕安息香酸メチルエステルの調製：
（ｃ）ステップ 実施例４と同様にして、前記実施例２で調製した化合物
Ｎｏ．１（０．５０ｇ）、１−ブタノール（７ｍｌ）、
及びＮ−ベンジルメチルアミン（０．４９ｇ）を反応さ
せ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ６０，７０ｇ，酢酸エチル／クロロホル
ム＝３／１）で精製し、標記の化合物（０. ２１ｇ）を
無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．７
８（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．３
８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１. ７７（ｔ，２Ｈ），３．
００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４６
（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），５．５９（ｔ，
１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４１
（ｍ，７Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｓ，
１Ｈ）

【００５１】実施例１８：４−〔〔（６−Ｎ−ベンジル
メチルアミノ−５−バレラミド）ピリミジン−４−イ
ル〕アミノメチル〕安息香酸（化合物Ｎｏ．６１）の調
製 前記実施例１７で調製した化合物（０．１９ｇ）をメタ
ノール（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液に１規定Ｎａ
ＯＨ水溶液（４．１ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え
た。室温で２２時間攪拌し、溶媒を減圧下で４０℃で留
去した。水（１０ｍｌ）を加えて再度溶解し、１規定Ｈ
Ｃｌ水溶液を白濁するまで加えて、クロロホルム（４０
ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
して、無色の固体（０．１４ｇ）を得た。この固体を水
／メタノール＝１／１から再結晶して標記の化合物
（０．０８７ｇ）を無色粒状結晶として得た。 融点：１６０．０−１７０．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
２（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ４
４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．
９１（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），４．６８
（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，
１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３８
（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，
１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）

【００５２】実施例１９：急性毒性 ５週令のＩＣＲ系マウス（雌）を各群５匹に分け、１週
間馴化飼育後、０．５％のメチルセルロース水溶液に本
物質を溶解又は分散して単回経口投与（投与量５００ｍ
ｇ／ｋｇ）し、６日後の死亡数を調べた。結果を表１０
に示す。

【００５３】

【表１０】 化合物Ｎｏ． 死亡数／生存数 ──────────────────── １ ０／５ ２ ０／５ ７ ０／５ ８ ０／５ ９ ０／５ 10 ０／５ 11 ０／５ 48 ０／５ 61 ０／５ 89 ０／５ 90 ０／５

【００５４】実施例２０：レセプターとの結合 本例では、アンジオテンシンIIのタイプ１、タイプ２の
受容体に対する親和性を文献（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，３３：４０５７〜４０６２、１９８
４）記載の方法に準じてバインディングアッセイ法によ
り求めた。具体的には、各薬物の存在下での総結合の測
定は次の様に行った。所定濃度の薬物（ＤＭＳＯに溶解
後、ドラッグディスカバリーシステム添付のバッファー
で２倍希釈しアッセイに供した；０．０２５ｍｌ）、ト
レーサー（０．０２５ｍｌ）、及びレセプター（０．２
ｍｌ）を加え、合計０．２５ｍｌとし、インキュベート
〔アンジオテンシンII受容体タイプ１（ＡＴ₁ ）では室
温で３時間、タイプ２（ＡＴ₂ ）では３７℃１時間〕し
た後、反応液を吸引濾過した（ＡＴ₁ ではＧＦ／Ｃ濾
紙、ＡＴ₂ はＧＦ／Ｂ濾紙を用いた）。吸引濾過後の濾
紙（トレーサーとレセプター結合体）はγ−ウェルカウ
ンター（ＡＲＣ−５００、Ａｌｏｋａ）で測定した。非
特異的結合は大過剰のディスプレーサーを加え、同様に
操作することによって求めた。薬物の所定濃度における
特異的結合は、それぞれ総結合から非特異的結合を差し
引いて求めた。ＡＴ₁ 及びＡＴ₂ において、所定濃度の
被験薬物及び対照薬物を用い、被験薬物が放射性リガン
ド（トレーサー）とレセプターの結合を阻害する割合
（５０％阻害する濃度のＩＣ₅₀値、又は１００μＭでの
結合阻害％）を求めた。結果を表１１に示す。

【００５５】

【表１１】 化合物 ＩＣ₅₀ １００μＭでの結合阻害％ Ｎｏ． ＡＴ₁ （ｎＭ） ＡＴ₁ ＡＴ₂ ───────────────────────────────── １ １１ ０ ２ ２８０００ ０ ７ １ ０ ８ ０ ０ ９ ６ ０ 10 ６ ０ 11 １５０００ ０ 48 ０ ０ 61 ４２ ０ 89 １１ ０ 90 ２０ ０ DuP753 ２０ ０

【００５６】 ＡＴ₁ において レセプター ：ウサギ副腎由来 トレーサー ： ³Ｈ−アンジオテンシンII 対照薬物 ：ＤｕＰ７５３ （ディスプレーサー）：ＤｕＰ７５３ ＡＴ₂ において レセプター ：ウシ小脳皮質由来 トレーサー ： ¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ⁴ −アンジオテンシンII 対照薬物 ：アンジオテンシンII（ヒト） （ディスプレーサー）：アンジオテンシンII（ヒト）

【００５７】上記の表１１の結果から明らかなように、
アンジオテンシンIIのタイプ１の受容体に対するＩＣ₅₀
値が本物質では１５０００ｎＭ以上であった。比較物質
として用いたＤｕＰ７５３のＩＣ₅₀値は２０ｎＭである
のに対して、１５０００ｎＭ以上である本物質は、タイ
プ１の受容体に対する阻害効果が無いといえる。このタ
イプ１の受容体に対して結合能がない点は、本物質が、
従来公知のＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンII拮抗剤と
は作用機序の全く異なる化合物であることを示してい
る。

【００５８】実施例２１：血圧降下作用 本物質及び比較物質を腎疾患ラットに強制経口投与し
て、血圧降下作用を調べた。腎疾患ラットは常法に従
い、腎動脈分枝結紮により作製した。即ち、Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌ラットを用い、麻酔下に左腎門
部を露出して腎動脈第二分枝４本の内１本のみを残し、
残り３本をそれぞれ結紮した。更に１週間後に右腎の腎
門部（動脈、静脈、尿管）を結紮し、正常の約１／８の
腎機能に低下したラットを作製した。ラットは一群８匹
とし、各群に検体（２０ｍｇ／ｋｇ）及び対照として水
のみを投与し、２日経過後にテールカフ法による血圧測
定装置（ＵＲ５０００，ウエダ製作所）を用いて収縮期
血圧を測定した。血圧の平均値を表１２に示す。

【００５９】

【表１２】 化合物Ｎｏ． 血圧（ｍｍＨｇ） ───────────────────────────────── １ ２１０ ２ ２０１ ７ ２０８ ８ ２０３ ９ ２０４ 10 ２０８ 11 ２０２ 48 ２０７ 61 ２０５ 89 ２０４ 90 ２０８ 対照 ２１０ DuP753 １３０

【００６０】対照群に対し、比較物質（ＤｕＰ７５３）
は明らかな血圧降下作用を示したのに対して、本物質で
は血圧に対する影響は実質的に認められなかった。

【００６１】実施例２２：腎機能指標値（腎疾患に対す
る作用） 実施例２１と同様にして腎疾患ラットを作製した。一群
８匹として、腎機能の指標である血清クレアチニン値、
尿素窒素値に差のないように１５群を用意した。ラット
には、食餌、水を自由摂取させるとともに、各群に本物
質、比較物質（ＤｕＰ７５３）を２０ｍｇ／ｋｇ・日の
用量で、また対照群には水のみを連日強制経口投与し
た。２週間後に、麻酔下でラットの頸動脈から血液を
０．２ｍｌ採取し、これを遠心分離して得た血清２５μ
ｌを用いてクレアチニン分析計（ベックマン社製）で血
清クレアチニン（Ｓｃｒ）を測定した。尿素窒素（ＢＵ
Ｎ）は同様して得た血清１０μｌを用いてＢＵＮ分析計
（ベックマン社製）で測定した。クレアチニンクリアラ
ンスは血清クレアチニンを測定後、ラットを尿代謝ケー
ジに２４時間入れ、蓄尿した後、尿クレアチニン濃度
（Ｕｃｒ）をクレアチニン分析計で測定し、また全排泄
尿量（Ｕｖｏｌ）を測定した。クレアチニンクリアラン
ス（ＣＣｒ）は次の式で算出した。 結果を表１３に示す。

【００６２】

【表１３】 化合物Ｎｏ． クレアチニン 尿素窒素 クレアチニンクリアランス ｍｇ／ｄｌ ｍｇ／ｄｌ ｍｌ／ｍｉｎ １ １．７ ８４ ０．２９ ２ １．６ ７８ ０．３５ ７ １．６ ８０ ０．３３ ８ １．６ ７９ ０．３３ ９ １．６ ８０ ０．３１ 10 １．６ ８１ ０．３３ 11 １．６ ７８ ０．３５ 48 １．７ ８３ ０．３０ 61 １．６ ８１ ０．３２ 89 １．６ ８０ ０．３３ 90 １．７ ８２ ０．２９ 対照 ２．０ １００ ０．２０ DuP753 １．６ ８０ ０．３２

【００６３】腎不全の悪化とともに増加する血清クレア
チニン値、尿素窒素値は、本物質の投与により、対照と
較べて明らかに低値を示し、腎機能を表わすクレアチニ
ンクリアランスは、対照より明らかに改善した。その効
果は比較物質と同程度であり、本物質は、既知のアンジ
オテンシンII受容体拮抗作用及び血圧降下作用が実質的
になくて、腎疾患の改善作用があることが示された。

【００６４】実施例２３：腎疾患動物の生存期間に対す
る作用 実施例２１と同様にして腎疾患ラットを作製した。一群
８匹として、腎機能の指標である血清クレアチニン値、
尿素窒素値に差のないように１５群を用意した。ラット
には、食餌、水を自由摂取させるとともに、各群に本物
質、比較物質（ＤｕＰ７５３）を２０ｍｇ／ｋｇ・日の
用量で、また対照群には水のみを連日強制経口投与し
た。腎疾患が進行すると尿毒症のためにラットは死亡す
るので、腎疾患に対する改善効果の総合的な指標とし
て、ラットの生存期間を調べた。結果を表１４に示す。
ここで試験期間は８週間とした。従って、全てのラット
が生存した場合に、平均生存期間は８週間となり、これ
が上限値である。

【００６５】

【表１４】 化合物Ｎｏ． 平均生存日（週） ───────────────────────────────── １ ６．９ ２ ７．５ ７ ７．０ ８ ７．１ ９ ６．９ 10 ７．０ 11 ７．５ 48 ６．９ 61 ６．９ 89 ７．０ 90 ６．９ 対照 ５．０ DuP753 ６．９ 本物質は、腎疾患ラットの生存期間を明らかに延長し
た。その効果は比較物質と同程度かそれ以上であり、本
物質は、既知のアンジオテンシンII受容体拮抗作用及び
血圧降下作用が実質的になくて、腎疾患により死亡する
ラットを延命させることが示された。

【００６６】実施例２４ 化合物Ｎｏ．１（１０ｍｇ）、ラクトース（３６ｍ
ｇ）、コーンスターチ（１５０ｍｇ）、微結晶セルロー
ス（２９ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（５ｍ
ｇ）を混合し、これを打錠して錠剤（２３０ｍｇ／錠）
にした。

【００６７】

【発明の効果】本発明による前記一般式（Ｉ）のピリミ
ジン誘導体又はその薬学上許容することのできる塩は、
血圧に対する作用が極めて少ないにもかかわらず、腎障
害に対しては充分な効果を示す。従って、このような薬
剤を用いることによって腎疾患に対する治療は充分に行
い、一方、血圧については必要に応じて適切な降圧剤を
用いて血圧を望ましいレベルに調節することにより、急
性腎不全などの問題のない適切な治療が可能になる。

【式１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−169418（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−487（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 239/48 A61K 31/505 C07D 239/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
   炭素数１〜６のハロアルキル基、又は−ＮＨＲ¹¹であ
   り；Ｒ² は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素
   数１〜６のハロアルキル基、ハロゲン原子、−（ＣＨ
   ₂ ）_m Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ¹²、−ＮＨ（ＣＨ
   ₂ ）_n Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ（ＣＨ₂ ）_p Ｃ₆ Ｈ₄−Ｏ
   Ｒ¹³、−Ｎ（Ｒ¹⁴）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ
   （＝Ｏ）Ｒ¹⁵、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂ ）_r Ｃ₆ Ｈ
   ₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₂ 、−ＯＲ¹⁶、
   又は−Ｏ（ＣＨ₂ ）_s Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｒ³ は−ＣＯＯＨ、−
   ＣＯＯＲ¹⁷、ヒドロキシル基、−ＯＲ¹⁸、−ＮＨ₂ 、−
   Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、−ＮＨＲ²⁰、アゾール基、又はスルホン
   酸基であり；Ｒ¹¹は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭
   素数１〜６のハロアルキル基であり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、
   Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰はそれぞ
   れ独立して炭素数１〜６のアルキル基であり；ｍは０又
   は１〜６の整数であり；ｎは０又は１〜６の整数であ
   り；ｐは０又は１〜６の整数であり；ｑは０又は１〜６
   の整数であり；ｒは０又は１〜６の整数であり；ｓは０
   又は１〜６の整数である〕で表されるピリミジン誘導体
   又はその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が水素原子、炭素数１〜５のアルキ
   ル基、炭素数１〜５のハロアルキル基、又は−ＮＨＲ¹¹
   であり；Ｒ² は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のハロアルキル基、ハロゲン原子、−（Ｃ
   Ｈ₂ ）_m Ｃ₆Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ¹²、−ＮＨ（Ｃ
   Ｈ₂ ）_n Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ（ＣＨ₂ ）_p Ｃ₆ Ｈ₄ −ＯＲ
   ¹³、−Ｎ（Ｒ¹⁴）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ（＝
   Ｏ）Ｒ¹⁵、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂ ）_r Ｃ₆ Ｈ₅ 、−
   ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ₅）₂ 、−ＯＲ¹⁶、又は−
   Ｏ（ＣＨ₂ ）_s Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｒ³ は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
   Ｒ¹⁷、ヒドロキシル基、−ＯＲ¹⁸、−ＮＨ₂ 、−Ｎ（Ｒ
   ¹⁹）₂ 、−ＮＨＲ²⁰、アゾール基、又はスルホン酸基で
   あり；Ｒ¹¹は炭素数１〜５のアルキル基、又は炭素数１
   〜５のハロアルキル基であり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、
   Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰はそれぞれ独立
   して炭素数１〜４のアルキル基であり；ｍは０又は１〜
   ４の整数であり；ｎは０又は１〜４の整数であり；ｐは
   ０又は１〜４の整数であり；ｑは０又は１〜４の整数で
   あり；ｒは０又は１〜４の整数であり；ｓは０又は１〜
   ４の整数である、請求項１に記載のピリミジン誘導体又
   はその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ² がピリミジン環の２位又は６位にあ
   り、Ｒ³ がフェニル環の４位にある請求項１に記載のピ
   リミジン誘導体又はその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ² がピリミジン環の６位にあり、Ｒ³
   がフェニル環の４位にある請求項１に記載のピリミジン
   誘導体又はその塩。
5. 【請求項５】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
   化合物又はその薬学上許容される塩を含有することを特
   徴とする医薬組成物。