JPH05366B2 - - Google Patents
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Description
この発明は、一般式（）
［式中、R1は水素、ハロゲンはまた低級アル
コキシ、 R2はジハロフエニル（低級）アルキル、そし
てＺは低級アルキレンをそれぞれ意味する］ で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬とし
て許容される塩を有効成分として含有するアルド
ース還元酵素（アルドースリダクターゼ）阻害剤
に関する。 この発明のキナゾリン誘導体（）の医薬とし
て許容される塩としては、次のようなものを包含
しうる。すなわち無機塩基塩、たとえばアルカリ
金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩、
等）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩、等）、アンモニウム塩；有
機塩基塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエ
チレンジアミン塩、等）塩基性アミノ酸（たとえ
ばアルギニン）との塩；その他。 キナゾリン誘導体（）及びその塩は新規化合
物であり、以下に示すようなプロセスで製造する
ことができる。 ［式中、R1，R2およびＺはそれぞれ前と同じ
意味、R3はカルボキシまたは保護されたカルボ
キシ、Ｘは脱離基、そしてR3 aは保護されたカル
ボキシをそれぞれ意味する］ 上記プロセスにおける出発物質（）はたとえ
ば次の方法で製造することができる。 ［式中、R1およびR2は既に定義されたもので
ある。］ この明細書の前述及び後述の記載において、定
義の範囲内に包含される種々の適当な例が以下に
くわしく説明される。 この明細書で用いられる「低級」という用語
は、別段の指示がない限り１〜６個の炭素原子を
意味するものとする。 適当な「ハロゲン」および「ジハロフエニル
（低級）アルキル」における適当な「ハロゲン」
としてはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素その他を包
含しうる。 適当な「低級アルコキシ」は直鎖又は分枝のも
のを包含し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、等であり、なかでも更に好ましいの
はC1〜C4アルコキシであり、そして最も好まし
いのはメトキシである。 「ジハロフエニル（低級）アルキル」における
適当な「フエニル（低級）アルキル」としては、
ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、フエ
ニルブチル、フエニルペンチル、フエニルヘキシ
ル等を包含することができる。 ジハロフエニル（低級）アルキルの最も好まし
い例は、２，３−（又は２，４−又は２，５−又
は２，６−又は３，４−又は３，５−）ジクロロ
ベンジル、４−クロロ−２−フエオロベンジル、
４−ブロモ−２−フルオロベンジル、２−フルオ
ロ−３−（又は４−）ヨードベンジル、４−ブロ
モ−３−クロロベンジルおよび３−クロロ−４−
ヨードベンジルである。 適当な「保護されたカルボキシ」は、エステル
化されたカルボキシ基、たとえば低級アルコキシ
カルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、等）、ニトロ基を有してい
てもよい良いモノ（又はジ又はトリ）フエニル
（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、フエネチルオキシカルボニル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカ
ルボニル、等）、その他であつて良く、それらの
うちさらに好ましい例はC1〜C4アルコキシカル
ボニルであり、そして最も好ましいものはエトキ
シカルボニルである。 適当な「低級アルキレン」は、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレ
ン、エチルエチレン、プロプレン、等のような直
鎖式の又は分枝状のものを包含し得、これらのう
ちさらに好ましい例はC1〜C4アルキレンであり、
そして最も好ましいものはメチレン及びメチルメ
チレンである。 適当な「脱離基」はヒドロキシ及び酸残基を包
含し得、そして「酸残基」の適当な例はハロゲン
（例えば塩素、臭素、ヨウ素、等）、スルホニルオ
キシ（たとえばメタンスルホニルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ、等）、その他であり得、そのうちで好ましい
例はハロゲンである。 この発明のキナゾリン誘導体（）を製造する
方法は、以下にくわしく説明される。 (1) プロセス１ 化合物（ａ）又はその塩は、化合物（）又
はその塩を化合物（）又はその塩と反応させる
ことにより製造することができる。 化合物（）及び（）の適当な塩は、化合物
（）について述べたものと同様のものであつて
良い。 このプロセスで用いられる化合物（）の好ま
しい例はハロ（低級）アルカン酸の低級アルキル
エステル（たとえばクロロ酢酸メチル、ブロモ酢
酸メチル、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチ
ル、ブロモ酢酸プロピル、クロロ酢酸ｔ−ブチ
ル、３−クロロプロピオン酸エチル、３−ブロモ
プロピオン酸エチル、２−クロロプロピオン酸エ
チル、２−ブロモプロピオン酸エチル、等）、ス
ルホン酸の低級アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキルエステル（たとえばメタンスルホン酸エト
キシカルボニルメチルエステル、メタンスルホン
酸１−エトキシカルボニルエチルエステル、ベン
ゼンスルホン酸エトキシカルボニルメチルエステ
ル、ベンゼンスルホン酸１−エトキシカルボニル
エチルエステル、トルエンスルホン酸エトキシカ
ルボニルメチルエステル、トルエンスルホン酸１
−エトキシカルボニルエチルエステル、等）その
他であり得る。 この反応は次のような有機又は無機の塩基の存
在下で行うことができる。すなわちアルカリ金属
（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、
等）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、
等）アルカリ金属の水素化物（たとえば水素化ナ
トリウム、等）アルカリ土類金属の水素化物（例
えば水素化カルシウム、等）、アルカリ金属の水
酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、等）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、等）、アルカリ金
属の炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、
炭素水素カリウム、等）、アルカリ金属のアルコ
キサイド（たとえばナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイ
ド、等）、アルカリ金属アルカン酸（例えば酢酸
ナトリウム、等）、トリアルキルアミン（たとえ
ばトリエチルアミン、等）、ピリジン化合物（た
とえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメ
チルアミノピリジン、等）、キノリン、その他。 通常、この反応は例えばジクロロメタン、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、もしくはそれ
らの混合物のような、反応に悪い影響を及ぼさな
い溶媒中で行われる。 反応の温度は臨海的なものでなく、そして反応
は通常冷却下から加熱下の間で行なわれる。 (2) プロセス２ 化合物（）又はその塩は、化合物（Ib）を加
水分解して製造することができる。 加水分解は塩基又は酸の存在下に行うことがで
き、適当な塩基はプロセス１に示したような無機
塩基である。適当な酸は有機酸（たとえばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等）及
び無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、等）である。 通常、この反応はたとえば水、アセトン、ジク
ロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、等又はその混合物のようなこの反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行われる。なおこの反応に
用いる塩基又は酸が液体のときは、それもまた溶
媒として使用することができる。 反応温度は臨界的なものでなく、該反応はふつ
う冷却下から加熱下のあいだで行われる。 出発物質（）及びそれらの中間体を製造する
ための方法Ａを以下にくわしく説明する。 (1) 方法Ａ−１ 化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その塩を化合物（）又はその塩と反応させて製
造することができる。 化合物（）の適当な塩は、化合物（）につ
いてのそれのような塩基との塩、酸と共に形成さ
れる塩例えば無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭
化水酸素、硫酸塩、リン酸塩、等）や有機酸付加
塩（たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マイレン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、等）などである。 化合物（）の適当な塩は、化合物（）のそ
れと同様である。 化合物（）の適当な塩は、化合物（）で例
示した酸付加塩である。 この反応は通常は、たとえばアセトン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、等又はその混合物のような
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 反応温度は臨界的なものでなく、該反応は冷却
下から加熱下のあいだで通常は行われる。 (2) 方法Ａ−２ 化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その反応性誘導体又はその塩と化合物（）又は
その塩の反応により製造することができる。 化合物（）の適当な反応性誘導体は、たとえ
ば酸クロリドや酸ブロミドのような酸ハライド；
酸（たとえばリン酸、ジアルキルリン酸、硫酸、
亜硫酸、炭酸アルキル、脂肪族カルボン酸、芳香
族カルボン酸、等）との混合酸無水物のような酸
無水物；複素環式化合物（たとえばイミダゾー
ル、トリアゾール、等）との活性化酸アミド；活
性化エステル（たとえばシアノメチルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、等）；その
他の如きものを包含し得、このうちさらに好まし
い例は上述のようしな複素環式化合物との活性化
酸アミド及び酸ハライドであり、そして最も好ま
しいものはイミダゾールとの活性化酸アミド及び
クロリドである。 化合物（）及び（）の適当な塩は、化合物
（）のそれと同様のものである。 反応は、たとえばアルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等）、
アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、等）、アルカリ金属炭酸水素塩
（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、等）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、等）、
ピリジンやその誘導体（たとえばピコリン、ルチ
ジン、４−ジメチルアミンピリジン、等）その他
のような無機又は有機塩基の存在下で好ましく行
なうことができる。 この反応において化合物（）が反応中で遊離
酸の形でまたはその塩の形で用いられるときは、
該反応は好ましくは次のような縮合剤の存在下で
行われる。すなわちＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、チオニルクロライド、オキサリルクロライ
ド、低級アルコキシカルボニルハライド（たとえ
ばエチルクロロホルメート、イソブチルクロロホ
ルメート、等）、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾ
ール、その他。 さらに、この反応は通常、たとえばアセトン、
ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、等やその混合物のよ
うな、この反応に悪影響を及ぼさぬような溶媒中
で行われる。 使用される塩基や縮合剤がもし液状であるとき
は、それはまた溶媒としても用いることができ
る。 反応温度は臨界的なものでなく、この反応は通
常は、冷却下から加熱下のあいだで行なわれる。 (3) 方法Ａ−３ 化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その塩を還元して製造することができる。 化合物（）の還元は通常の方法により行うこ
とができる。たとえばリチウムアルミニウムハラ
イド、塩化第一スズ、等のような還元剤により；
金属（たとえば亜鉛、鉄、銅、等）と酸（たとえ
ば塩酸、硫酸、酢酸、等）を用いる化学的還元に
より；又は接触還元による。接触還元はふつう、
たとえばラネーニツケル、パラジウム、白金、ロ
ジウム、銅、その他のような触媒の存在下に行な
われる。 この反応は通常、たとえば水、アルコール（た
とえばメタノール、エタノール、等）、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等又はその混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさぬような溶媒
中で行われ、もし化学的還元で使用される酸が液
状のものであれば、それはまた溶媒としても用い
ることができる。 反応温度は臨界的なものではなく、この反応は
通常は冷却下から加熱下のあいだで行なわれる。 (4) 方法Ａ−４ 化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その塩と、化合物（）の反応により製造するこ
とができる。 この反応は、通常はたとえばアセトン、ベンゼ
ン、テリラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、等又はそれら
の混合物のような、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒の存在下に、又は不存在下に行なわれる。 反応温度は臨界的のものでなく、この反応は通
常は冷却下から加熱下までの間で行なわれる。 以上のプロセス１〜２及び方法Ａで得られた化
合物は、公知の方法たとえば抽出、沈澱、分画ク
ロマトグラフイー、分別結晶化、再結晶、等によ
つて単離しそして精製することができる。 このようにして製造されたキナゾリン誘導体
（）は、もし所望とあれば公知の方法により塩
に変えることができる。 この発明のキナゾリン誘導体（）およびその
塩はアルドース還元酵素（アルドースリダクター
ゼ）阻害活性を有し、アルドース還元酵素阻害剤
の有効成分として有用であり、たとえば角膜損傷
癒合欠損、白内障、ニユーロパシー、網膜症、腎
障害のような糖尿病合併症とくに白内障やニユー
ロパシーの治療的処置のための薬剤として価値が
ある。 キナゾリン誘導体（）のうち幾つかの代表的
なものゝアルドースリダクターゼ阻害活性値及び
毒性試験を下に示す。 (A) 試験管内テスト (1) 酵素アツセイ法： 0.5Mりん酸緩衝液（PH6.2） 0.1 ml 2.0M硫酸リチウム 0.2 ml 被検化合物（生理食塩水に溶かしたもの）
0.1 ml 酵素溶液（アルドース・リダクターゼ溶液、下
記(2)で調整したもの） 0.5 ml 60mM Ｄ，Ｌ−グリセルアルデハイド 0.05ml 2.5mM ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド ホスフエート（還元体）
（NADPH） 0.05ml 上記反応液を35℃で２分間反応したときの
NADPHの減少度合をエルケービー プロダク
ターA.B.社製（LKB Producter A.B）のオート
マチツク リアクシヨン レート アナライザー
エルケービー8600（Automatic Reaction Rate
Analyzer LKB−8600）を用いて測定した。吸
光度の変化が１分間当り0.001のときの酵素活性
を１単位と決めた。 (2) 酸素溶液の調製 うさぎの眼をとり、そこから水晶体を集める。
４℃（以下の操作も全て４℃で行つた）で水晶体
を３倍量の蒸留水でホモジナイズし、次に
10000Gで60分間遠心分離して、上澄液を得た。
この上澄液を0.05M食塩水２に対して透析し
た。このようにして得られた透析内液を酵素溶液
として使用した。 (3) 被検化合物 ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸（以下「化合物
Ａ」と称する） ２−［３（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下
「化合物Ｂ」と称する） ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｃと称する） ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下
「化合物Ｄ」と称する） ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｅ」と称する） (4) テスト結果 結果を以下の表に示す。 各々のIC50値（Ｍ）は、アルドースリダクター
ゼ活性を50％抑制するときの化合物の濃度をあら
わす。
コキシ、 R2はジハロフエニル（低級）アルキル、そし
てＺは低級アルキレンをそれぞれ意味する］ で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬とし
て許容される塩を有効成分として含有するアルド
ース還元酵素（アルドースリダクターゼ）阻害剤
に関する。 この発明のキナゾリン誘導体（）の医薬とし
て許容される塩としては、次のようなものを包含
しうる。すなわち無機塩基塩、たとえばアルカリ
金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩、
等）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩、等）、アンモニウム塩；有
機塩基塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエ
チレンジアミン塩、等）塩基性アミノ酸（たとえ
ばアルギニン）との塩；その他。 キナゾリン誘導体（）及びその塩は新規化合
物であり、以下に示すようなプロセスで製造する
ことができる。 ［式中、R1，R2およびＺはそれぞれ前と同じ
意味、R3はカルボキシまたは保護されたカルボ
キシ、Ｘは脱離基、そしてR3 aは保護されたカル
ボキシをそれぞれ意味する］ 上記プロセスにおける出発物質（）はたとえ
ば次の方法で製造することができる。 ［式中、R1およびR2は既に定義されたもので
ある。］ この明細書の前述及び後述の記載において、定
義の範囲内に包含される種々の適当な例が以下に
くわしく説明される。 この明細書で用いられる「低級」という用語
は、別段の指示がない限り１〜６個の炭素原子を
意味するものとする。 適当な「ハロゲン」および「ジハロフエニル
（低級）アルキル」における適当な「ハロゲン」
としてはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素その他を包
含しうる。 適当な「低級アルコキシ」は直鎖又は分枝のも
のを包含し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、等であり、なかでも更に好ましいの
はC1〜C4アルコキシであり、そして最も好まし
いのはメトキシである。 「ジハロフエニル（低級）アルキル」における
適当な「フエニル（低級）アルキル」としては、
ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、フエ
ニルブチル、フエニルペンチル、フエニルヘキシ
ル等を包含することができる。 ジハロフエニル（低級）アルキルの最も好まし
い例は、２，３−（又は２，４−又は２，５−又
は２，６−又は３，４−又は３，５−）ジクロロ
ベンジル、４−クロロ−２−フエオロベンジル、
４−ブロモ−２−フルオロベンジル、２−フルオ
ロ−３−（又は４−）ヨードベンジル、４−ブロ
モ−３−クロロベンジルおよび３−クロロ−４−
ヨードベンジルである。 適当な「保護されたカルボキシ」は、エステル
化されたカルボキシ基、たとえば低級アルコキシ
カルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、等）、ニトロ基を有してい
てもよい良いモノ（又はジ又はトリ）フエニル
（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、フエネチルオキシカルボニル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカ
ルボニル、等）、その他であつて良く、それらの
うちさらに好ましい例はC1〜C4アルコキシカル
ボニルであり、そして最も好ましいものはエトキ
シカルボニルである。 適当な「低級アルキレン」は、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレ
ン、エチルエチレン、プロプレン、等のような直
鎖式の又は分枝状のものを包含し得、これらのう
ちさらに好ましい例はC1〜C4アルキレンであり、
そして最も好ましいものはメチレン及びメチルメ
チレンである。 適当な「脱離基」はヒドロキシ及び酸残基を包
含し得、そして「酸残基」の適当な例はハロゲン
（例えば塩素、臭素、ヨウ素、等）、スルホニルオ
キシ（たとえばメタンスルホニルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ、等）、その他であり得、そのうちで好ましい
例はハロゲンである。 この発明のキナゾリン誘導体（）を製造する
方法は、以下にくわしく説明される。 (1) プロセス１ 化合物（ａ）又はその塩は、化合物（）又
はその塩を化合物（）又はその塩と反応させる
ことにより製造することができる。 化合物（）及び（）の適当な塩は、化合物
（）について述べたものと同様のものであつて
良い。 このプロセスで用いられる化合物（）の好ま
しい例はハロ（低級）アルカン酸の低級アルキル
エステル（たとえばクロロ酢酸メチル、ブロモ酢
酸メチル、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチ
ル、ブロモ酢酸プロピル、クロロ酢酸ｔ−ブチ
ル、３−クロロプロピオン酸エチル、３−ブロモ
プロピオン酸エチル、２−クロロプロピオン酸エ
チル、２−ブロモプロピオン酸エチル、等）、ス
ルホン酸の低級アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキルエステル（たとえばメタンスルホン酸エト
キシカルボニルメチルエステル、メタンスルホン
酸１−エトキシカルボニルエチルエステル、ベン
ゼンスルホン酸エトキシカルボニルメチルエステ
ル、ベンゼンスルホン酸１−エトキシカルボニル
エチルエステル、トルエンスルホン酸エトキシカ
ルボニルメチルエステル、トルエンスルホン酸１
−エトキシカルボニルエチルエステル、等）その
他であり得る。 この反応は次のような有機又は無機の塩基の存
在下で行うことができる。すなわちアルカリ金属
（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、
等）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、
等）アルカリ金属の水素化物（たとえば水素化ナ
トリウム、等）アルカリ土類金属の水素化物（例
えば水素化カルシウム、等）、アルカリ金属の水
酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、等）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、等）、アルカリ金
属の炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、
炭素水素カリウム、等）、アルカリ金属のアルコ
キサイド（たとえばナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイ
ド、等）、アルカリ金属アルカン酸（例えば酢酸
ナトリウム、等）、トリアルキルアミン（たとえ
ばトリエチルアミン、等）、ピリジン化合物（た
とえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメ
チルアミノピリジン、等）、キノリン、その他。 通常、この反応は例えばジクロロメタン、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、もしくはそれ
らの混合物のような、反応に悪い影響を及ぼさな
い溶媒中で行われる。 反応の温度は臨海的なものでなく、そして反応
は通常冷却下から加熱下の間で行なわれる。 (2) プロセス２ 化合物（）又はその塩は、化合物（Ib）を加
水分解して製造することができる。 加水分解は塩基又は酸の存在下に行うことがで
き、適当な塩基はプロセス１に示したような無機
塩基である。適当な酸は有機酸（たとえばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等）及
び無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、等）である。 通常、この反応はたとえば水、アセトン、ジク
ロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、等又はその混合物のようなこの反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行われる。なおこの反応に
用いる塩基又は酸が液体のときは、それもまた溶
媒として使用することができる。 反応温度は臨界的なものでなく、該反応はふつ
う冷却下から加熱下のあいだで行われる。 出発物質（）及びそれらの中間体を製造する
ための方法Ａを以下にくわしく説明する。 (1) 方法Ａ−１ 化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その塩を化合物（）又はその塩と反応させて製
造することができる。 化合物（）の適当な塩は、化合物（）につ
いてのそれのような塩基との塩、酸と共に形成さ
れる塩例えば無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭
化水酸素、硫酸塩、リン酸塩、等）や有機酸付加
塩（たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マイレン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、等）などである。 化合物（）の適当な塩は、化合物（）のそ
れと同様である。 化合物（）の適当な塩は、化合物（）で例
示した酸付加塩である。 この反応は通常は、たとえばアセトン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、等又はその混合物のような
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 反応温度は臨界的なものでなく、該反応は冷却
下から加熱下のあいだで通常は行われる。 (2) 方法Ａ−２ 化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その反応性誘導体又はその塩と化合物（）又は
その塩の反応により製造することができる。 化合物（）の適当な反応性誘導体は、たとえ
ば酸クロリドや酸ブロミドのような酸ハライド；
酸（たとえばリン酸、ジアルキルリン酸、硫酸、
亜硫酸、炭酸アルキル、脂肪族カルボン酸、芳香
族カルボン酸、等）との混合酸無水物のような酸
無水物；複素環式化合物（たとえばイミダゾー
ル、トリアゾール、等）との活性化酸アミド；活
性化エステル（たとえばシアノメチルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、等）；その
他の如きものを包含し得、このうちさらに好まし
い例は上述のようしな複素環式化合物との活性化
酸アミド及び酸ハライドであり、そして最も好ま
しいものはイミダゾールとの活性化酸アミド及び
クロリドである。 化合物（）及び（）の適当な塩は、化合物
（）のそれと同様のものである。 反応は、たとえばアルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等）、
アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、等）、アルカリ金属炭酸水素塩
（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、等）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、等）、
ピリジンやその誘導体（たとえばピコリン、ルチ
ジン、４−ジメチルアミンピリジン、等）その他
のような無機又は有機塩基の存在下で好ましく行
なうことができる。 この反応において化合物（）が反応中で遊離
酸の形でまたはその塩の形で用いられるときは、
該反応は好ましくは次のような縮合剤の存在下で
行われる。すなわちＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、チオニルクロライド、オキサリルクロライ
ド、低級アルコキシカルボニルハライド（たとえ
ばエチルクロロホルメート、イソブチルクロロホ
ルメート、等）、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾ
ール、その他。 さらに、この反応は通常、たとえばアセトン、
ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、等やその混合物のよ
うな、この反応に悪影響を及ぼさぬような溶媒中
で行われる。 使用される塩基や縮合剤がもし液状であるとき
は、それはまた溶媒としても用いることができ
る。 反応温度は臨界的なものでなく、この反応は通
常は、冷却下から加熱下のあいだで行なわれる。 (3) 方法Ａ−３ 化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その塩を還元して製造することができる。 化合物（）の還元は通常の方法により行うこ
とができる。たとえばリチウムアルミニウムハラ
イド、塩化第一スズ、等のような還元剤により；
金属（たとえば亜鉛、鉄、銅、等）と酸（たとえ
ば塩酸、硫酸、酢酸、等）を用いる化学的還元に
より；又は接触還元による。接触還元はふつう、
たとえばラネーニツケル、パラジウム、白金、ロ
ジウム、銅、その他のような触媒の存在下に行な
われる。 この反応は通常、たとえば水、アルコール（た
とえばメタノール、エタノール、等）、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等又はその混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさぬような溶媒
中で行われ、もし化学的還元で使用される酸が液
状のものであれば、それはまた溶媒としても用い
ることができる。 反応温度は臨界的なものではなく、この反応は
通常は冷却下から加熱下のあいだで行なわれる。 (4) 方法Ａ−４ 化合物（）又はその塩は、化合物（）又は
その塩と、化合物（）の反応により製造するこ
とができる。 この反応は、通常はたとえばアセトン、ベンゼ
ン、テリラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、等又はそれら
の混合物のような、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒の存在下に、又は不存在下に行なわれる。 反応温度は臨界的のものでなく、この反応は通
常は冷却下から加熱下までの間で行なわれる。 以上のプロセス１〜２及び方法Ａで得られた化
合物は、公知の方法たとえば抽出、沈澱、分画ク
ロマトグラフイー、分別結晶化、再結晶、等によ
つて単離しそして精製することができる。 このようにして製造されたキナゾリン誘導体
（）は、もし所望とあれば公知の方法により塩
に変えることができる。 この発明のキナゾリン誘導体（）およびその
塩はアルドース還元酵素（アルドースリダクター
ゼ）阻害活性を有し、アルドース還元酵素阻害剤
の有効成分として有用であり、たとえば角膜損傷
癒合欠損、白内障、ニユーロパシー、網膜症、腎
障害のような糖尿病合併症とくに白内障やニユー
ロパシーの治療的処置のための薬剤として価値が
ある。 キナゾリン誘導体（）のうち幾つかの代表的
なものゝアルドースリダクターゼ阻害活性値及び
毒性試験を下に示す。 (A) 試験管内テスト (1) 酵素アツセイ法： 0.5Mりん酸緩衝液（PH6.2） 0.1 ml 2.0M硫酸リチウム 0.2 ml 被検化合物（生理食塩水に溶かしたもの）
0.1 ml 酵素溶液（アルドース・リダクターゼ溶液、下
記(2)で調整したもの） 0.5 ml 60mM Ｄ，Ｌ−グリセルアルデハイド 0.05ml 2.5mM ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド ホスフエート（還元体）
（NADPH） 0.05ml 上記反応液を35℃で２分間反応したときの
NADPHの減少度合をエルケービー プロダク
ターA.B.社製（LKB Producter A.B）のオート
マチツク リアクシヨン レート アナライザー
エルケービー8600（Automatic Reaction Rate
Analyzer LKB−8600）を用いて測定した。吸
光度の変化が１分間当り0.001のときの酵素活性
を１単位と決めた。 (2) 酸素溶液の調製 うさぎの眼をとり、そこから水晶体を集める。
４℃（以下の操作も全て４℃で行つた）で水晶体
を３倍量の蒸留水でホモジナイズし、次に
10000Gで60分間遠心分離して、上澄液を得た。
この上澄液を0.05M食塩水２に対して透析し
た。このようにして得られた透析内液を酵素溶液
として使用した。 (3) 被検化合物 ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸（以下「化合物
Ａ」と称する） ２−［３（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下
「化合物Ｂ」と称する） ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｃと称する） ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下
「化合物Ｄ」と称する） ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｅ」と称する） (4) テスト結果 結果を以下の表に示す。 各々のIC50値（Ｍ）は、アルドースリダクター
ゼ活性を50％抑制するときの化合物の濃度をあら
わす。
【表】
(B) 生体内テスト
座骨神経中のソルビトールの蓄積に及ぼす薬物
の阻害効果 (1) テスト方法 １群５匹のスプラグ−ドウリイ（Sprague−
Dawley）系雄性ラツト（６週令）を24時間絶食
した後、ストレプトゾトシンを2mMクエン酸緩
衝液（PH4.5）に溶解し、２ml／Kgの用意（スト
レプトゾトシン75mg／Kg）を腹腔内投与した。１
週間後、尾静脈より採決して血糖値を測定し、
300mg／dl以上の血糖値を有するラツトをストレ
プトゾトシン糖尿病ラツトとして、試験に使用し
た。これらの糖尿病ラツトに所定量の被検薬物を
0.5％メチルセルロース溶液に懸濁させたものを、
ストレプトゾトシン投与後８日目から１日１回５
日間経口投与した（これらをストレプトゾトシン
処置薬物投与群とする）。最終薬物投与６時間後
にラツトを殺し、座骨神経中のソルビトールの含
量を測定した。 対照群であるストレプトゾトシン無処置薬物非
投与群およびストレプトゾトシン処理薬物非投与
群からもそれぞれ座骨神経中のソルビトールの含
量を測定し、それらの結果より被検薬物の座骨神
経中のソルビトール蓄積阻害作用を下記の式より
算出した阻害率の値で示した。 式 Ｉ（％）＝Ｓ−SD／Ｓ−Ｎ×100 Ｉ：阻害率 Ｓ：ストレプトゾトシン処置薬物非投与群にお
ける座骨神経中のソルビトール含量 SD：ストレプトゾトシン処置薬物投与群におけ
る座骨神経中のソルビトール含量 Ｎ：ストレプトゾトシン無処置薬物非投与群に
おける座骨神経中のソルビトール含量 (2) 被検化合物 化合物Ｄ 化合物Ｅ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｆ」と称する） (3) テスト結果
の阻害効果 (1) テスト方法 １群５匹のスプラグ−ドウリイ（Sprague−
Dawley）系雄性ラツト（６週令）を24時間絶食
した後、ストレプトゾトシンを2mMクエン酸緩
衝液（PH4.5）に溶解し、２ml／Kgの用意（スト
レプトゾトシン75mg／Kg）を腹腔内投与した。１
週間後、尾静脈より採決して血糖値を測定し、
300mg／dl以上の血糖値を有するラツトをストレ
プトゾトシン糖尿病ラツトとして、試験に使用し
た。これらの糖尿病ラツトに所定量の被検薬物を
0.5％メチルセルロース溶液に懸濁させたものを、
ストレプトゾトシン投与後８日目から１日１回５
日間経口投与した（これらをストレプトゾトシン
処置薬物投与群とする）。最終薬物投与６時間後
にラツトを殺し、座骨神経中のソルビトールの含
量を測定した。 対照群であるストレプトゾトシン無処置薬物非
投与群およびストレプトゾトシン処理薬物非投与
群からもそれぞれ座骨神経中のソルビトールの含
量を測定し、それらの結果より被検薬物の座骨神
経中のソルビトール蓄積阻害作用を下記の式より
算出した阻害率の値で示した。 式 Ｉ（％）＝Ｓ−SD／Ｓ−Ｎ×100 Ｉ：阻害率 Ｓ：ストレプトゾトシン処置薬物非投与群にお
ける座骨神経中のソルビトール含量 SD：ストレプトゾトシン処置薬物投与群におけ
る座骨神経中のソルビトール含量 Ｎ：ストレプトゾトシン無処置薬物非投与群に
おける座骨神経中のソルビトール含量 (2) 被検化合物 化合物Ｄ 化合物Ｅ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸（以下「化合物Ｆ」と称する） (3) テスト結果
【表】
(c) 急性毒性：
雄SD系ラツト（１群：５匹）に試験化合物を
含む0.5％メチルセルロース懸濁液を経口投与後
14日間観察した。 試験結果
含む0.5％メチルセルロース懸濁液を経口投与後
14日間観察した。 試験結果
【表】
この発明の医薬組成物（すなわちアルドース還
元酵素阻害剤）は種々の形態で、たとえば本発明
の活性化合物すなわちキナゾリン誘導体（）又
はその医薬として許容される塩を、外用、内服又
は局所投与に適した有機又は無機の担体又は／及
び賦形薬と共に含有するところの固形製剤、半固
形製剤及び液状製剤の形態で提供される。この活
性化合物は、無毒で薬理的に許容される補助成分
と共に、たとえば錠剤、ペレツト剤、カプセル
剤、坐剤、液剤、乳剤、けんだく剤、等のような
適当な用量形態を提供するために使用される。そ
のような補助的成分は、たとえば水、グルコー
ス、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、澱粉
ペースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスタ
ーチ、ケラチン、コロイド状シリカ、バレイシヨ
澱粉、尿素、等のような固形、半固形又は液状の
製剤の製造に効果的に使用できるものを含有す
る。さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香
剤のような補助剤もまた包含されうる。この発明
による医薬組成物（アルドース還元酵素阻害剤）
はまた、その活性化合物の活性を保存するために
保存剤を含有することもできる。該組成物は、関
連する疾病の進度又は病状に対して所望の治療的
効果を生ぜしめるに充分な量の該活性化合物を含
有しているべきである。 この医薬組成物（アルドース還元酵素阻害剤）
がヒトに用いられるときは、望ましくは静脈内、
筋肉内又は経口的に投与される。各々の活性化合
物の有効量は、治療をうける患者の年令および／
又は症状に依存する。しかし一般には該医薬組成
物は単位用量形態ごとに約50mg、100mg、250mg、
500mg又は1000mgの活性化合物を含有しており、
そしてヒト又は動物に対し体重１Kgあたり0.1〜
100mgの一日量が投与される。 次にキナゾリン誘導体（）の製造例を以下に
示す。 製造例 １ １ 2H−３，１−ベンゾオキサジン−２，４
（1H）−ジオン（20ｇ）および３，４−ジクロ
ロベンジルアミン（16.4ml）のベンゼン（200
ml）中混合物を３時間還流した。冷却後、減圧
下に溶媒を除去して残留物をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（１：２）で再結晶して、２−アミノ
−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ベンズア
ミド（30.5ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3450，3350，3300，1620cm-
１ NMR（DMSO−d6δ）：3.30（2H，ブロード
ｓ），4.30（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），6.00−7.70
（7H，ｍ），8.70（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 製造例１−１）と実質的に同様の方法により下
記の化合物を得た。 ２ ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）ベンズアミド mp：117−117.5℃ IR（ヌジヨール）：3470，3350，3270，1765，
1730，1610，1585，1540cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.40（SH，ｄ，Ｊ＝
６Hz），639（2H，ブロード ｓ），6.4−6.8
（2H.m），7.0−7.8（5H，ｍ），8.70（1H，ｔ，
Ｊ＝６Hz） 製造例 ２ ７−クロロ−2H−３，１−ベンゾオキサジン
−２，４（1H）−ジオン（18.4ｇ）および４−ブ
ロモ−２−フルオロベンジルアミン（26ｇ）のテ
トラヒドロフラン（200ml）中混合物を15分間還
流した。冷却後、テトラヒドロフランを蒸発させ
て残留物を得た。イソプロピルエーテルから再度
結晶して、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−４−クロロベンズアミド
（26.6ｇ）を得た。 mp：119.5℃ IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1625，
1605cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz）6.5−6.8（4H，ｍ），7.3−7.6（4H，
ｍ）8.8（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz） 製造例 ３ １ ４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン
（2.3ｇ）およびトリエチルアミン（1.55ml）の
クロロホルム（40ml）溶液に４−ブロモ−２−
ニトロベンゾイル クロリド（2.69ｇ）のクロ
ロホルム（10ml）溶液を０℃で攪拌しながら滴
下し、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反
応混合物を希塩酸、次いで水で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を蒸発させた後、ジエチルエーテルで
再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジル）−２−ニトロベンズア
ミド（3.60ｇ）を得た。 mp：192−193℃ IR（ヌジヨール）：3275，1650，1605，1555，
1535，1484cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.42（2H，ｄ，Ｊ＝
5.7Hz），7.39−7.62（4H，ｍ），8.02（1H，dd，
Ｊ＝1.9，8.2Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝1.9Hz），
9.29（1H，ｔ，Ｊ＝5.7Hz） 製造例３−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−ヨード−２−ニトロベンズアミド mp：204−205℃ IR（ヌジヨール）：3270，1645，1580，1570，
1535，1485cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.42（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），7.34−7.58（4H，ｍ），8.17（1H，ｄ，
Ｊ＝1.3，８Hz），8.36（1H，ｄ，Ｊ＝1.3Hz），
9.26（1H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz） ３ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド mp：157−159℃ IR（ヌジヨール）：3250，1620，1540，1360cm-
１ NMR（CDCl3，δ）：4.62（2H，ｄ，Ｊ＝5.9
Hz），6.24（1H，br ｓ），7.24−7.78（6H，
ｍ） ４ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−クロロ−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3300，1645，1610，1540，
1360cm-1 ５ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
３−クロロ−２−ニトロベンズアミド mp：198−200℃ IR（ヌジヨール）：3260，1635cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），7.23−8.07（6H，ｍ），9.50（1H，ｔ，
Ｊ＝６Hz） ６ ４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3250，3050，1640，1620，
1605，1535，1360cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz），7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.6−
7.8（5H，ｍ），8.0（1H，dd，Ｊ＝1.8，8.6
Hz），9.3（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz） ７ Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−
４−ヨード−２−ニトロベンズアミド mp：213−214℃ IR（ヌジヨール）：3270，3080，1650，1540，
1360，860cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：9.29（1H，ｔ，Ｊ＝
5.8Hz），8.36−7.18（6H，ｍ），4.41（2H，ｄ，
Ｊ＝5.8Hz） 製造例 ４ ４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（3.0ｇ）お
よびＮ，N′−カルボニルジイミダゾール（2.37
ｇ）のテトラヒドロフラン（30ml）中混合物を室
温で４時間攪拌した。この混合物に２−フルオロ
−４−ヨードベンジルアミン（3.37ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）溶液を加え、得られた混合
物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルおよび0.5N塩酸の混合物に注いだ。有機層を
分取し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、結
晶状残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物で再結
晶して、４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−２−ニトロベンズアミド
（4.88ｇ）を得た。 mp：139−140℃ IR（ヌジヨール）：3260，1645cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），7.23（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.58−
7.67（3H，ｍ），8.03（1H，dd，Ｊ＝２，８
Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.28（1H，
ｔ，Ｊ＝5.5Hz） 製造例 ５ １ ４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−２−ニトロベンズアミド（3.4
ｇ）および鉄（1.45ｇ）の酢酸（66ml）中混合
物を100℃で30分間攪拌した。冷却後、鉄を濾
去した。濾液を蒸発させ、得られた残留物を
1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし
て酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾
燥した。溶媒を除去して、２−アミノ−４−ブ
ロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）ベンズアミド（3.10ｇ）を得た。 mp：143−144℃ IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1630，
1610，1580，1535，1485cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.39（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），6.68
（2H，ｓ），6.92（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.25
−7.54（4H，ｍ），8.85（1H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz） 製造例５−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−４−ヨードベンズアミド mp：180℃ IR（ヌジヨール）：3450，3350，3275，1635，
1605，1570，1535cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.39（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.58（2H，ｓ），6.84（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），7.13（1H，ｓ），7.25−7.54（4H，
ｍ），8.84（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） ３ ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−４−クロロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1625，
1605cm-1 ４ ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−３−クロロベンズアミド mp：170−171℃ IR（ヌジヨール）：3480，3375，3290，1625，
1605cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.50（2H，ブロード ｓ），6.57−
7.70（6H，ｍ），8.97（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） ５ ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオ
ロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド mp：111−112℃ IR（ヌジヨール）：3400，3300，3270，1630cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），7.24（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.57−
7.67（3H，ｍ），8.16（1H，dd，Ｊ＝２，８
Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.28（1H，
ｔ，Ｊ＝5.5Hz） ６ ２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フル
オロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1630，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），6.3−6.5（2H，ｍ），6.8（2H，ｓ），
7.1（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.5−7.7（3H，
ｍ），8.8（1H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz） 製造例 ６ １ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド（4.79
ｇ）および塩化第一スズ（12.24ｇ）のエタノ
ール（26ml）溶液を窒素雰囲気下70〜80℃で30
分間攪拌した。冷却下、反応混合物を氷水に注
ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。
得られた折出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗
後、乾燥した。溶媒を除去して、２−アミノ−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
−フルオロベンズアミド（3.58ｇ）を得た。 mp：120−121℃ IR（ヌジヨール）：3250，1610，1520，1360cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.41（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz），6.33（1H，ｔ，Ｊ＝8.3Hz），6.47
（1H，ｄ，Ｊ＝8.3Hz），6.78（2H，ｓ），7.67
−7.27（4H，ｍ），8.78（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz） 製造例６−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨー
ドベンジル）−４−ヨードベンズアミド mp：178−179℃ IR（ヌジヨール）：3470，3150，3260，1630，
1600，1570，1530，1300，860，720cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.44（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），6.65−7.70（6H，ｍ），8.89（1H，ｔ，
Ｊ＝5.5Hz） 製造例 ７ １ ２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ベンズアミド（0.295ｇ）およびＮ，N′−
カルボニルジイミダゾール（0.18ｇ）のベンゼ
ン（３ml）中混合物を15分間還流した。冷却
後、析出した結晶を集め、エタノールで洗浄
し、３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン（0.25ｇ）を得た。 mp：274−275℃ IR（ヌジヨール）：1710，1660cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.07（2H，ｓ），7.10
−8.07（7H，ｍ），11.50（1H，ブロード ｓ） 製造例７−１）と実質的に同様の方法によつ
て、下記の化合物を得た。 ２ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン mp：251−252℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.15（2H，ｓ），8.70
−8.0（7H，ｍ），11.50（1H，ブロード ｓ） ３ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン IR（ヌジヨール）：1720，1660cm-1 製造例 ８ １ ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ
−２−フルオロベンジル）ベンズアミド（2.90
ｇ）およびＮ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル（4.68ｇ）をジオキサン（50ml）に溶解し
た。溶液を蒸発させ、得られた残留物を150℃
で30分間攪拌した。冷却後、析出物を濾取し、
エタノールで洗浄して、７−ブロモ−３−（４
−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−2.4−ジオキソキナゾ
リン（2.92ｇ）を得た。 mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1610，1595，
1580，1485cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.07（2H，ｓ），7.19
−7.86（6H，ｍ） 製造例８−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1605，1590，
1580，1485cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.06（2H，ｓ），7.16
（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.32（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），7.51−7.59（3H，ｍ），7.66（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） ３ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン mp：250−251℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1600，1360cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：5.08（2H，ｓ），7.57
−6.93（5H，ｍ），8.01（1H，dd，Ｊ＝６，７
Hz） ４ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：3200，3060，1720，1660，
1615，1600，1580cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.1（2H，ｓ），7.2−
7.3（4H，ｍ），7.5（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.9
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） ５ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：288−290℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1610cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.10（2H，ｓ），7.10
−8.00（6H，ｍ） 製造例 ９ １ ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオ
ロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド（3.80
ｇ）、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール（5.5
ｇ）および１，４−ジオキサン（30ml）の混合
物を２時間還流した。得られた結晶を濾取し、
１，４−ジオキサンで洗浄後、五酸化燐で乾燥
して、７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン（2.85ｇ）
を得た。 mp：303−304℃ IR（ヌジヨール）：1715，1655cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.05（2H，ｓ），7.00
（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.37（2H，ｓ），7.46
（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），7.85（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 製造例９−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン IR（ヌジヨール）：1720，1660，1620，1610，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.1（2H，ｓ），6.9−
7.1（3H，ｍ），7.5（1H，dd，Ｊ＝1.4，8.1
Hz），7.6（1H，dd，Ｊ＝1.6，9.7Hz），8.0
（1H，dd，Ｊ＝6.2，8.8Hz） ３ ３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：320−322℃ IR（ヌジヨール）：3470，3360，3270，1720，
1660，1600，1480，960，860，760cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.0（2H，ｓ），7.0
（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.45−7.68（5H，ｍ） 製造例 10 １ ３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（15ml）中懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油
中60％、0.17ｇ）を０℃で攪拌しながら加え、
混合物を同じ温度で15分間攪拌した。この混合
物にブロモ酢酸エチル（0.45ml）を加え、室温
で１時間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、乾燥後、蒸発させて残留物を得た。得
られた生成物をイソプロピルエーテルで再結晶
して精製し、２−［３−（３，４−ジクロロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル（1.21ｇ）を得た。 mp：121−122℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1665，1605cm-
１ 製造例10−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：153−154℃ IR（ヌジヨール）：1735，1715，1665，1605cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：1.15（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.97（2H，
ｓ），5.15（2H，ｓ），7.0−8.2（7H，ｍ） ３ ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸エチル mp：130−131℃ IR（ヌジヨール）：1735，1745，1700，1655，
1605cm-1 ４ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1755，1745，1700，1660，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.83（3H，ｓ），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.03（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），7.00
−7.80（6H，ｍ） ５ ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：182−183℃ IR（ヌジヨール）：1745，1720，1680，1610，
1480cm-1 ６ ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：122−123℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1570，
1480cm-1 ７ ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1660，1610cm-
１ ８ ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605cm-
１ ９ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1690，1650，1610cm-
１ 10 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：160−160.5℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1655，1500，
1480cm-1 11 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−2.4−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル mp：146−147℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1675，1610cm-
１ 12 ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：157℃ IR（ヌジヨール）：1750，1705，1670，1610，
1480cm-1 13 ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1730，1705，1660，1610，
1480cm-1 14 ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：128−129℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1660，1600，
1480cm-1 15 ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：158−160℃ IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605，
1480cm-1 16 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：186−187℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1670，1590cm-
１ 17 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：166−168℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1665，1600，
1580cm-1 18 ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：225−227℃ IR（ヌジヨール）：1695，1650，1600cm-1 19 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：208−210℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1610cm-
１ 20 ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸 mp：93℃ IR（ヌジヨール）：1700，1655，1605cm-1 21 ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：273−275℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1605，1475cm-
１ 22 ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212−213℃ IR（ヌジヨール）：1740，1720，1690，1635，
1605，1560，1480cm-1 23 ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：223℃ IR（ヌジヨール）：1720，1675，1615cm-1 24 ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：207℃ IR（ヌジヨール）：1710，1665，1605cm-1 25 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：222−223℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1620cm-1 26 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：224−226℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1640，1500，
1480cm-1 27 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：223−224℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm-
１ 28 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：238−239℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710（sh），1665，
1605cm-1 29 ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1765，1705，1645，1605，
1480cm-1 30 ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1665，1630，
1610，1480cm-1 31 ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：233−234℃ IR（ヌジヨール）：1695，1680，1600，1470cm-
１ 32 ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600，
1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.93（2H，ｓ），5.27
（2H，ｓ），6.83−8.23（7H，ｍ） 33 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：204−206℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600cm-
１ 34 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：217−218℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1590cm-
１ 35 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−メトキ
シ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸 mp：253−255℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1640，1600cm-
１ 製造例 11 １ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン（500mg）、ブロモ
酢酸エチル（218mg）および炭酸カリウム（360
mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）
溶液を30℃で30分間攪拌した。溶液を蒸発させ
て、残留物を酢酸に溶解した。溶液を0.5N塩
酸および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた結
晶性の残留物を酢酸エチルおよびＮ−ヘキサン
の混合物で結晶化して、２−［３−（４−ブロモ
−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル（550mg）
を得た。 IR（ヌジヨール）：1740，1720，1680，1610，
1580cm-1 製造例11−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1680，1625，
1600，1570cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz），4.2（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），5.0（2H，
ｓ），5.1（2H，ｓ），7.0（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.5−
7.7（3H，ｍ），8.1（1H，dd，Ｊ＝６，８Hz） 製造例 12 １ ７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン（2.80ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（56ml）溶液に
水酸化ナトリウム（鉱油中60％、334mg）を窒
素雰囲気下０℃で攪拌しながら加え、混合物を
室温で１時間攪拌した。この混合物にブロモ酢
酸エチル（0.85ml）を滴下し、混合物を室温で
２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得ら
れた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水洗し、乾燥した。溶媒を除去
し、イソプロピルエーテルで再結晶して、２−
［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸
エチル（3.11ｇ）を得た。 mp：163−164℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1600，
1580，1490cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.13（2H，ｓ），7.14（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.35（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.52−
7.57（2H，ｍ），7.83（1H，ｓ），7.99（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 製造例12−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：83−85℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1660，1595cm-
１ NMR（CDCl3，δ）：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.25（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.25（2H，
ｓ），5.27（2H，ｓ），7.10−8.33（6H，ｍ） ３ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：169−169.5℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1595，
1575，1490cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.12（2H，ｓ），7.13（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.35（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.55（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），7.75（2H，ｍ），7.92（1H，
ｓ） ４ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1700，1660，1600，1370cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.96（2H，
ｓ），5.14（2H，ｓ），7.10−7.58（5H，ｍ），
8.16（1H，dd，Ｊ＝７，７Hz） ５ ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：183−184℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.11（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）、7.51（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.64（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz），7.82（1H，ｓ），7.99（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） ６ ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：184−185℃ IR（ヌジヨール）：1740，1715，1670，1600，
720cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.2（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.0（2H，
ｓ），5.1（2H，ｓ），7.0（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）、7.5−8.3（5H，ｍ） ７ ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1715，1675，1610cm-
１ ８ ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1750，1720，1660，1610cm-
１ ９ ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670，1605，
1580cm-1 10 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸ナトリウム mp：＞330℃ IR（ヌジヨール）：3500，1705，1670，1610cm-
１ 11 ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1600，
1580，1490cm-1 12 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1710，1670，1600，1580，
1490cm-1 13 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1710，1660，1580，1360cm-
１ 14 ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1610cm-
１ 15 ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm-
１ 16 ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸 IR（ヌジヨール）：1725，1710，1665，1605，
1580cm-1 17 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1605
（sh），1595cm-1 18 ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：252−253℃ IR（ヌジヨール）：1715，1675，1600cm-1 19 ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：214−215℃ IR（ヌジヨール）：3480，1710，1660，1620，
1600cm-1 20 ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：279−281℃ IR（ヌジヨール）：1715，1680，1600，1340，
1260，840cm-1 製造例 13 １ ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル（1.2ｇ）
および1N水酸化ナトリウム水溶液（３ml）の
メタノール（25ml）中混合物を１時間還流し
た。冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残
留物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し乾燥後、蒸発さ
せた。得られた生成物をイソプロピルエーテル
で再結晶して精製し、２−［３−（３，４−ジク
ロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル（1.075ｇ）を得た。 mp：225−227℃ IR（ヌジヨール）：1695，1650，1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.17−8.20（7H，ｍ） 製造例13−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：208−210℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1610cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），5.17
（2H，ｓ），6.9−8.1（7H，ｍ） ３ ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸 mp：93℃ IR（ヌジヨール）：1700，1655，1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.70（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），5.15（2H，ｓ），5.38（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.00−8.37（7H，ｍ） ４ ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：273−275℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1605，1475cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.85（2H，ｓ），5.40
（2H，ｓ），7.04−8.13（7H，ｍ） ５ ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212−213℃ IR（ヌジヨール）：1740，1720，1690，1635，
1605，1560，1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.13−8.20（7H，ｍ） ６ ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：223℃ IR（ヌジヨール）：1720，1675，1615cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），5.18
（2H，ｓ），7.00−8.15（7H，ｍ） ７ ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：207℃ IR（ヌジヨール）：1710，1665，1605cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），5.20
（2H，ｓ），7.09−8.17（7H，ｍ） ８ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：222−223℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1620cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.88（3H，ｓ），4.88
（2H，ｓ），5.12（2H，ｓ），6.83−8.07（6H，
ｍ） ９ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：224−226℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1640，1500，
1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.83（3H，ｓ），4.87
（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），6.87−7.73（6H，
ｍ） 10 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：238−239℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710（sh），1665，
1605cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），5.15
（2H，ｓ），7.05−8.12（6H，ｍ） 11 ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1765，1705，1645，1605，
1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.87（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），6.77−8.23（7H，ｍ） 12 ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1665，1630，
1610，1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），5.18
（2H，ｓ），7.12−8.22（7H，ｍ） 13 ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：233−234℃ IR（ヌジヨール）：1695，1680，1600，1470cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.93（2H，ｓ），5.17
（2H，ｓ），7.05−8.25（7H，ｍ） 14 ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 MP：212℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600，
1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.93（2H，ｓ），5.27
（2H，ｓ），6.83−8.23（7H，ｍ） 15 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：204−206℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：3.83（3H，ｓ），5.00
（2H，ｓ），5.15（2H，ｓ），7.13−7.80（6H，
ｍ） 16 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：217−218℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1590cm-
１ 17 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：253−255℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1640，1600cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：3.83（3H，ｓ），4.83
（2H，ｓ），5.08（2H，ｓ），6.80−7.80（6H，
ｍ） 製造例 14 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸エチル（249ｇ）および1N水酸化ナトリウム水
溶液（795ml）のメタノール（1.6）中混合物を
攪拌しながら30分間還流した。溶媒を蒸発させ、
残留物を熱水（５）に溶解した。この水溶液を
氷冷した0.5N塩酸（３）に注いだ。析出物を
濾取し、エタノール（６）および水（３）の
混合物で再結晶して、２−［３−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸（198ｇ）を得た。 mp：223−224℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），7.05−8.12（6H，ｍ） 製造例 15 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸エチル（69ｇ）および1N水酸化ナトリウム水
溶液（191ml）のエタノール（350ml）溶液を60℃
で３時間攪拌した。０℃まで冷却した後、析出物
を濾取し、水洗後、五酸化燐で乾燥した。水
（360ml）で再結晶して、２−［３−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾ
リン−１−イル］酢酸ナトリウム（39.2ｇ）を得
た。 mp：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3500，1705，1670，1610cm-
１ NMR（D2Ｏ，δ）：4.66（2H，ｓ），５，21
（2H，ｓ），7.1−7.4（6H，ｍ）8.04（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz） 製造例 16 １ ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル（3.0ｇ）および1N水酸化ナト
リウム水溶液（5.83ml）のメタノール（69.6
ml）溶液を１時間攪拌しながら還流した。冷却
後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を1N塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、
得られた残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサ
ンの混合物で再結晶して、２−［７−ブロモ−
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸（2.36ｇ）を
得た。 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1600，
1580，1490cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），５，
13（2H，ｓ），7.14（1H，dd，Ｊ＝８，８
Hz），7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.50−7.58
（2H，ｍ）7.78（1H，ｓ），7.99（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz） 製造例16−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：251−252.5℃ IR（ヌジヨール）：1710，1670，1600，1580，
1490cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.89（2H，ｓ），５，
13（2H，ｓ），7.13（1H，dd，Ｊ＝８，８
Hz），7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.55（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），7.75（2H，ｍ），7.89（1H，
ｓ） ３ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：210−211℃ IR（ヌジヨール）：1710.1660，1580，1360cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.50（1H，br ｓ），
4.87（2H，ｓ），５，14（2H，ｓ），7.10−
7.56（5H，ｍ）8.15（1H，dd，Ｊ＝6.6，7.5
Hz） ４ ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：232−233℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1610cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），6.93−8.10（6H，ｍ） ５ ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：165−167℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm-
１ ６ ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸 mp：240℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1665，1605，
1580cm-1 ７ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：212−215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1605
（sh），1595cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.03（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），7.10−8.23（6H，ｍ） ８ ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：252−253℃ IR（ヌジヨール）：1715，1675，1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
7.50（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.64（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz），7.78（1H，ｓ），7.98（1H，ｄ，８
Hz） ９ ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：214−215℃ IR（ヌジヨール）：3480，1710，1660，1620，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.9（2H，ｓ），５，
１（2H，ｓ），7.0（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），
7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.4−7.7（3H，
ｍ），8.1（1H，dd，Ｊ＝７，８Hz） 10 ２−［３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：279−281℃ IR（ヌジヨール）：1715，1680，1600，1340，
1260，840cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
7.46−7.89（5H，ｍ）
元酵素阻害剤）は種々の形態で、たとえば本発明
の活性化合物すなわちキナゾリン誘導体（）又
はその医薬として許容される塩を、外用、内服又
は局所投与に適した有機又は無機の担体又は／及
び賦形薬と共に含有するところの固形製剤、半固
形製剤及び液状製剤の形態で提供される。この活
性化合物は、無毒で薬理的に許容される補助成分
と共に、たとえば錠剤、ペレツト剤、カプセル
剤、坐剤、液剤、乳剤、けんだく剤、等のような
適当な用量形態を提供するために使用される。そ
のような補助的成分は、たとえば水、グルコー
ス、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、澱粉
ペースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスタ
ーチ、ケラチン、コロイド状シリカ、バレイシヨ
澱粉、尿素、等のような固形、半固形又は液状の
製剤の製造に効果的に使用できるものを含有す
る。さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香
剤のような補助剤もまた包含されうる。この発明
による医薬組成物（アルドース還元酵素阻害剤）
はまた、その活性化合物の活性を保存するために
保存剤を含有することもできる。該組成物は、関
連する疾病の進度又は病状に対して所望の治療的
効果を生ぜしめるに充分な量の該活性化合物を含
有しているべきである。 この医薬組成物（アルドース還元酵素阻害剤）
がヒトに用いられるときは、望ましくは静脈内、
筋肉内又は経口的に投与される。各々の活性化合
物の有効量は、治療をうける患者の年令および／
又は症状に依存する。しかし一般には該医薬組成
物は単位用量形態ごとに約50mg、100mg、250mg、
500mg又は1000mgの活性化合物を含有しており、
そしてヒト又は動物に対し体重１Kgあたり0.1〜
100mgの一日量が投与される。 次にキナゾリン誘導体（）の製造例を以下に
示す。 製造例 １ １ 2H−３，１−ベンゾオキサジン−２，４
（1H）−ジオン（20ｇ）および３，４−ジクロ
ロベンジルアミン（16.4ml）のベンゼン（200
ml）中混合物を３時間還流した。冷却後、減圧
下に溶媒を除去して残留物をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（１：２）で再結晶して、２−アミノ
−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ベンズア
ミド（30.5ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3450，3350，3300，1620cm-
１ NMR（DMSO−d6δ）：3.30（2H，ブロード
ｓ），4.30（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），6.00−7.70
（7H，ｍ），8.70（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 製造例１−１）と実質的に同様の方法により下
記の化合物を得た。 ２ ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）ベンズアミド mp：117−117.5℃ IR（ヌジヨール）：3470，3350，3270，1765，
1730，1610，1585，1540cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.40（SH，ｄ，Ｊ＝
６Hz），639（2H，ブロード ｓ），6.4−6.8
（2H.m），7.0−7.8（5H，ｍ），8.70（1H，ｔ，
Ｊ＝６Hz） 製造例 ２ ７−クロロ−2H−３，１−ベンゾオキサジン
−２，４（1H）−ジオン（18.4ｇ）および４−ブ
ロモ−２−フルオロベンジルアミン（26ｇ）のテ
トラヒドロフラン（200ml）中混合物を15分間還
流した。冷却後、テトラヒドロフランを蒸発させ
て残留物を得た。イソプロピルエーテルから再度
結晶して、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−４−クロロベンズアミド
（26.6ｇ）を得た。 mp：119.5℃ IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1625，
1605cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz）6.5−6.8（4H，ｍ），7.3−7.6（4H，
ｍ）8.8（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz） 製造例 ３ １ ４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン
（2.3ｇ）およびトリエチルアミン（1.55ml）の
クロロホルム（40ml）溶液に４−ブロモ−２−
ニトロベンゾイル クロリド（2.69ｇ）のクロ
ロホルム（10ml）溶液を０℃で攪拌しながら滴
下し、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反
応混合物を希塩酸、次いで水で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を蒸発させた後、ジエチルエーテルで
再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジル）−２−ニトロベンズア
ミド（3.60ｇ）を得た。 mp：192−193℃ IR（ヌジヨール）：3275，1650，1605，1555，
1535，1484cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.42（2H，ｄ，Ｊ＝
5.7Hz），7.39−7.62（4H，ｍ），8.02（1H，dd，
Ｊ＝1.9，8.2Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝1.9Hz），
9.29（1H，ｔ，Ｊ＝5.7Hz） 製造例３−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−ヨード−２−ニトロベンズアミド mp：204−205℃ IR（ヌジヨール）：3270，1645，1580，1570，
1535，1485cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.42（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），7.34−7.58（4H，ｍ），8.17（1H，ｄ，
Ｊ＝1.3，８Hz），8.36（1H，ｄ，Ｊ＝1.3Hz），
9.26（1H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz） ３ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド mp：157−159℃ IR（ヌジヨール）：3250，1620，1540，1360cm-
１ NMR（CDCl3，δ）：4.62（2H，ｄ，Ｊ＝5.9
Hz），6.24（1H，br ｓ），7.24−7.78（6H，
ｍ） ４ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−クロロ−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3300，1645，1610，1540，
1360cm-1 ５ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
３−クロロ−２−ニトロベンズアミド mp：198−200℃ IR（ヌジヨール）：3260，1635cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），7.23−8.07（6H，ｍ），9.50（1H，ｔ，
Ｊ＝６Hz） ６ ４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3250，3050，1640，1620，
1605，1535，1360cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz），7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.6−
7.8（5H，ｍ），8.0（1H，dd，Ｊ＝1.8，8.6
Hz），9.3（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz） ７ Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−
４−ヨード−２−ニトロベンズアミド mp：213−214℃ IR（ヌジヨール）：3270，3080，1650，1540，
1360，860cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：9.29（1H，ｔ，Ｊ＝
5.8Hz），8.36−7.18（6H，ｍ），4.41（2H，ｄ，
Ｊ＝5.8Hz） 製造例 ４ ４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（3.0ｇ）お
よびＮ，N′−カルボニルジイミダゾール（2.37
ｇ）のテトラヒドロフラン（30ml）中混合物を室
温で４時間攪拌した。この混合物に２−フルオロ
−４−ヨードベンジルアミン（3.37ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）溶液を加え、得られた混合
物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルおよび0.5N塩酸の混合物に注いだ。有機層を
分取し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、結
晶状残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物で再結
晶して、４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−２−ニトロベンズアミド
（4.88ｇ）を得た。 mp：139−140℃ IR（ヌジヨール）：3260，1645cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），7.23（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.58−
7.67（3H，ｍ），8.03（1H，dd，Ｊ＝２，８
Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.28（1H，
ｔ，Ｊ＝5.5Hz） 製造例 ５ １ ４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−２−ニトロベンズアミド（3.4
ｇ）および鉄（1.45ｇ）の酢酸（66ml）中混合
物を100℃で30分間攪拌した。冷却後、鉄を濾
去した。濾液を蒸発させ、得られた残留物を
1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし
て酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾
燥した。溶媒を除去して、２−アミノ−４−ブ
ロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）ベンズアミド（3.10ｇ）を得た。 mp：143−144℃ IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1630，
1610，1580，1535，1485cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.39（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），6.68
（2H，ｓ），6.92（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.25
−7.54（4H，ｍ），8.85（1H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz） 製造例５−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−４−ヨードベンズアミド mp：180℃ IR（ヌジヨール）：3450，3350，3275，1635，
1605，1570，1535cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.39（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.58（2H，ｓ），6.84（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），7.13（1H，ｓ），7.25−7.54（4H，
ｍ），8.84（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） ３ ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−４−クロロベンズアミド IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1625，
1605cm-1 ４ ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−３−クロロベンズアミド mp：170−171℃ IR（ヌジヨール）：3480，3375，3290，1625，
1605cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），6.50（2H，ブロード ｓ），6.57−
7.70（6H，ｍ），8.97（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） ５ ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオ
ロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド mp：111−112℃ IR（ヌジヨール）：3400，3300，3270，1630cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.43（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），7.24（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.57−
7.67（3H，ｍ），8.16（1H，dd，Ｊ＝２，８
Hz），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.28（1H，
ｔ，Ｊ＝5.5Hz） ６ ２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フル
オロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド IR（ヌジヨール）：3460，3350，3260，1630，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.4（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），6.3−6.5（2H，ｍ），6.8（2H，ｓ），
7.1（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.5−7.7（3H，
ｍ），8.8（1H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz） 製造例 ６ １ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
４−フルオロ−２−ニトロベンズアミド（4.79
ｇ）および塩化第一スズ（12.24ｇ）のエタノ
ール（26ml）溶液を窒素雰囲気下70〜80℃で30
分間攪拌した。冷却下、反応混合物を氷水に注
ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。
得られた折出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗
後、乾燥した。溶媒を除去して、２−アミノ−
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
−フルオロベンズアミド（3.58ｇ）を得た。 mp：120−121℃ IR（ヌジヨール）：3250，1610，1520，1360cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.41（2H，ｄ，Ｊ＝
5.6Hz），6.33（1H，ｔ，Ｊ＝8.3Hz），6.47
（1H，ｄ，Ｊ＝8.3Hz），6.78（2H，ｓ），7.67
−7.27（4H，ｍ），8.78（1H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz） 製造例６−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨー
ドベンジル）−４−ヨードベンズアミド mp：178−179℃ IR（ヌジヨール）：3470，3150，3260，1630，
1600，1570，1530，1300，860，720cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.44（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），6.65−7.70（6H，ｍ），8.89（1H，ｔ，
Ｊ＝5.5Hz） 製造例 ７ １ ２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ベンズアミド（0.295ｇ）およびＮ，N′−
カルボニルジイミダゾール（0.18ｇ）のベンゼ
ン（３ml）中混合物を15分間還流した。冷却
後、析出した結晶を集め、エタノールで洗浄
し、３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン（0.25ｇ）を得た。 mp：274−275℃ IR（ヌジヨール）：1710，1660cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.07（2H，ｓ），7.10
−8.07（7H，ｍ），11.50（1H，ブロード ｓ） 製造例７−１）と実質的に同様の方法によつ
て、下記の化合物を得た。 ２ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン mp：251−252℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.15（2H，ｓ），8.70
−8.0（7H，ｍ），11.50（1H，ブロード ｓ） ３ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン IR（ヌジヨール）：1720，1660cm-1 製造例 ８ １ ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ
−２−フルオロベンジル）ベンズアミド（2.90
ｇ）およびＮ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル（4.68ｇ）をジオキサン（50ml）に溶解し
た。溶液を蒸発させ、得られた残留物を150℃
で30分間攪拌した。冷却後、析出物を濾取し、
エタノールで洗浄して、７−ブロモ−３−（４
−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−2.4−ジオキソキナゾ
リン（2.92ｇ）を得た。 mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1610，1595，
1580，1485cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.07（2H，ｓ），7.19
−7.86（6H，ｍ） 製造例８−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1605，1590，
1580，1485cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.06（2H，ｓ），7.16
（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.32（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），7.51−7.59（3H，ｍ），7.66（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） ３ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン mp：250−251℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1600，1360cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：5.08（2H，ｓ），7.57
−6.93（5H，ｍ），8.01（1H，dd，Ｊ＝６，７
Hz） ４ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：＞280℃ IR（ヌジヨール）：3200，3060，1720，1660，
1615，1600，1580cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.1（2H，ｓ），7.2−
7.3（4H，ｍ），7.5（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.9
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） ５ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：288−290℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1610cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.10（2H，ｓ），7.10
−8.00（6H，ｍ） 製造例 ９ １ ２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオ
ロ−４−ヨードベンジル）ベンズアミド（3.80
ｇ）、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール（5.5
ｇ）および１，４−ジオキサン（30ml）の混合
物を２時間還流した。得られた結晶を濾取し、
１，４−ジオキサンで洗浄後、五酸化燐で乾燥
して、７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン（2.85ｇ）
を得た。 mp：303−304℃ IR（ヌジヨール）：1715，1655cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.05（2H，ｓ），7.00
（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.37（2H，ｓ），7.46
（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），7.85（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 製造例９−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン IR（ヌジヨール）：1720，1660，1620，1610，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.1（2H，ｓ），6.9−
7.1（3H，ｍ），7.5（1H，dd，Ｊ＝1.4，8.1
Hz），7.6（1H，dd，Ｊ＝1.6，9.7Hz），8.0
（1H，dd，Ｊ＝6.2，8.8Hz） ３ ３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン mp：320−322℃ IR（ヌジヨール）：3470，3360，3270，1720，
1660，1600，1480，960，860，760cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.0（2H，ｓ），7.0
（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.45−7.68（5H，ｍ） 製造例 10 １ ３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナ
ゾリン（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（15ml）中懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油
中60％、0.17ｇ）を０℃で攪拌しながら加え、
混合物を同じ温度で15分間攪拌した。この混合
物にブロモ酢酸エチル（0.45ml）を加え、室温
で１時間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、乾燥後、蒸発させて残留物を得た。得
られた生成物をイソプロピルエーテルで再結晶
して精製し、２−［３−（３，４−ジクロロベン
ジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチ
ル（1.21ｇ）を得た。 mp：121−122℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1665，1605cm-
１ 製造例10−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：153−154℃ IR（ヌジヨール）：1735，1715，1665，1605cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：1.15（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.97（2H，
ｓ），5.15（2H，ｓ），7.0−8.2（7H，ｍ） ３ ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸エチル mp：130−131℃ IR（ヌジヨール）：1735，1745，1700，1655，
1605cm-1 ４ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1755，1745，1700，1660，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.83（3H，ｓ），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.03（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），7.00
−7.80（6H，ｍ） ５ ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：182−183℃ IR（ヌジヨール）：1745，1720，1680，1610，
1480cm-1 ６ ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：122−123℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1570，
1480cm-1 ７ ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1660，1610cm-
１ ８ ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605cm-
１ ９ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1690，1650，1610cm-
１ 10 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：160−160.5℃ IR（ヌジヨール）：1725，1700，1655，1500，
1480cm-1 11 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−2.4−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル mp：146−147℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1675，1610cm-
１ 12 ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：157℃ IR（ヌジヨール）：1750，1705，1670，1610，
1480cm-1 13 ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1730，1705，1660，1610，
1480cm-1 14 ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：128−129℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1660，1600，
1480cm-1 15 ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル mp：158−160℃ IR（ヌジヨール）：1740，1705，1660，1605，
1480cm-1 16 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：186−187℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1670，1590cm-
１ 17 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：166−168℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1665，1600，
1580cm-1 18 ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：225−227℃ IR（ヌジヨール）：1695，1650，1600cm-1 19 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：208−210℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1610cm-
１ 20 ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸 mp：93℃ IR（ヌジヨール）：1700，1655，1605cm-1 21 ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：273−275℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1605，1475cm-
１ 22 ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212−213℃ IR（ヌジヨール）：1740，1720，1690，1635，
1605，1560，1480cm-1 23 ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：223℃ IR（ヌジヨール）：1720，1675，1615cm-1 24 ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：207℃ IR（ヌジヨール）：1710，1665，1605cm-1 25 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：222−223℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1620cm-1 26 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：224−226℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1640，1500，
1480cm-1 27 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：223−224℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm-
１ 28 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：238−239℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710（sh），1665，
1605cm-1 29 ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1765，1705，1645，1605，
1480cm-1 30 ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1665，1630，
1610，1480cm-1 31 ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：233−234℃ IR（ヌジヨール）：1695，1680，1600，1470cm-
１ 32 ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600，
1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.93（2H，ｓ），5.27
（2H，ｓ），6.83−8.23（7H，ｍ） 33 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：204−206℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600cm-
１ 34 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：217−218℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1590cm-
１ 35 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−メトキ
シ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸 mp：253−255℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1640，1600cm-
１ 製造例 11 １ ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン（500mg）、ブロモ
酢酸エチル（218mg）および炭酸カリウム（360
mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）
溶液を30℃で30分間攪拌した。溶液を蒸発させ
て、残留物を酢酸に溶解した。溶液を0.5N塩
酸および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた結
晶性の残留物を酢酸エチルおよびＮ−ヘキサン
の混合物で結晶化して、２−［３−（４−ブロモ
−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル（550mg）
を得た。 IR（ヌジヨール）：1740，1720，1680，1610，
1580cm-1 製造例11−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1730，1710，1680，1625，
1600，1570cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz），4.2（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），5.0（2H，
ｓ），5.1（2H，ｓ），7.0（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.5−
7.7（3H，ｍ），8.1（1H，dd，Ｊ＝６，８Hz） 製造例 12 １ ７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン（2.80ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（56ml）溶液に
水酸化ナトリウム（鉱油中60％、334mg）を窒
素雰囲気下０℃で攪拌しながら加え、混合物を
室温で１時間攪拌した。この混合物にブロモ酢
酸エチル（0.85ml）を滴下し、混合物を室温で
２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得ら
れた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水洗し、乾燥した。溶媒を除去
し、イソプロピルエーテルで再結晶して、２−
［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸
エチル（3.11ｇ）を得た。 mp：163−164℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1600，
1580，1490cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.13（2H，ｓ），7.14（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.35（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.52−
7.57（2H，ｍ），7.83（1H，ｓ），7.99（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 製造例12−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：83−85℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1660，1595cm-
１ NMR（CDCl3，δ）：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.25（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.25（2H，
ｓ），5.27（2H，ｓ），7.10−8.33（6H，ｍ） ３ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：169−169.5℃ IR（ヌジヨール）：1740，1710，1675，1595，
1575，1490cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.12（2H，ｓ），7.13（1H，dd，Ｊ＝８，
８Hz），7.35（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.55（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），7.75（2H，ｍ），7.92（1H，
ｓ） ４ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：144−145℃ IR（ヌジヨール）：1700，1660，1600，1370cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.96（2H，
ｓ），5.14（2H，ｓ），7.10−7.58（5H，ｍ），
8.16（1H，dd，Ｊ＝７，７Hz） ５ ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：183−184℃ IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.98（2H，
ｓ），5.11（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）、7.51（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.64（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz），7.82（1H，ｓ），7.99（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） ６ ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp：184−185℃ IR（ヌジヨール）：1740，1715，1670，1600，
720cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.2（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.0（2H，
ｓ），5.1（2H，ｓ），7.0（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）、7.5−8.3（5H，ｍ） ７ ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1740，1715，1675，1610cm-
１ ８ ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1750，1720，1660，1610cm-
１ ９ ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル IR（ヌジヨール）：1735，1710，1670，1605，
1580cm-1 10 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸ナトリウム mp：＞330℃ IR（ヌジヨール）：3500，1705，1670，1610cm-
１ 11 ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1600，
1580，1490cm-1 12 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1710，1670，1600，1580，
1490cm-1 13 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1710，1660，1580，1360cm-
１ 14 ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1610cm-
１ 15 ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm-
１ 16 ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸 IR（ヌジヨール）：1725，1710，1665，1605，
1580cm-1 17 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1605
（sh），1595cm-1 18 ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：252−253℃ IR（ヌジヨール）：1715，1675，1600cm-1 19 ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：214−215℃ IR（ヌジヨール）：3480，1710，1660，1620，
1600cm-1 20 ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：279−281℃ IR（ヌジヨール）：1715，1680，1600，1340，
1260，840cm-1 製造例 13 １ ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸エチル（1.2ｇ）
および1N水酸化ナトリウム水溶液（３ml）の
メタノール（25ml）中混合物を１時間還流し
た。冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残
留物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し乾燥後、蒸発さ
せた。得られた生成物をイソプロピルエーテル
で再結晶して精製し、２−［３−（３，４−ジク
ロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル（1.075ｇ）を得た。 mp：225−227℃ IR（ヌジヨール）：1695，1650，1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.17−8.20（7H，ｍ） 製造例13−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：208−210℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1610cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），5.17
（2H，ｓ），6.9−8.1（7H，ｍ） ３ ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］プロピオン酸 mp：93℃ IR（ヌジヨール）：1700，1655，1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.70（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），5.15（2H，ｓ），5.38（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.00−8.37（7H，ｍ） ４ ２−［３−（２，６−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：273−275℃ IR（ヌジヨール）：1720，1660，1605，1475cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.85（2H，ｓ），5.40
（2H，ｓ），7.04−8.13（7H，ｍ） ５ ２−［３−（３，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：212−213℃ IR（ヌジヨール）：1740，1720，1690，1635，
1605，1560，1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），7.13−8.20（7H，ｍ） ６ ２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：223℃ IR（ヌジヨール）：1720，1675，1615cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），5.18
（2H，ｓ），7.00−8.15（7H，ｍ） ７ ２−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 mp：207℃ IR（ヌジヨール）：1710，1665，1605cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），5.20
（2H，ｓ），7.09−8.17（7H，ｍ） ８ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：222−223℃ IR（ヌジヨール）：1715，1660，1620cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.88（3H，ｓ），4.88
（2H，ｓ），5.12（2H，ｓ），6.83−8.07（6H，
ｍ） ９ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：224−226℃ IR（ヌジヨール）：1740，1690，1640，1500，
1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.83（3H，ｓ），4.87
（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ），6.87−7.73（6H，
ｍ） 10 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：238−239℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710（sh），1665，
1605cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），5.15
（2H，ｓ），7.05−8.12（6H，ｍ） 11 ２−［３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1765，1705，1645，1605，
1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.87（2H，ｓ），5.13
（2H，ｓ），6.77−8.23（7H，ｍ） 12 ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1665，1630，
1610，1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），5.18
（2H，ｓ），7.12−8.22（7H，ｍ） 13 ２−［３−（４−ブロモ−３−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：233−234℃ IR（ヌジヨール）：1695，1680，1600，1470cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.93（2H，ｓ），5.17
（2H，ｓ），7.05−8.25（7H，ｍ） 14 ２−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ
キナゾリン−１−イル］酢酸 MP：212℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600，
1480cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.93（2H，ｓ），5.27
（2H，ｓ），6.83−8.23（7H，ｍ） 15 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：204−206℃ IR（ヌジヨール）：1730，1700，1660，1600cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：3.83（3H，ｓ），5.00
（2H，ｓ），5.15（2H，ｓ），7.13−7.80（6H，
ｍ） 16 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：217−218℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1590cm-
１ 17 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：253−255℃ IR（ヌジヨール）：1735，1700，1640，1600cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：3.83（3H，ｓ），4.83
（2H，ｓ），5.08（2H，ｓ），6.80−7.80（6H，
ｍ） 製造例 14 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸エチル（249ｇ）および1N水酸化ナトリウム水
溶液（795ml）のメタノール（1.6）中混合物を
攪拌しながら30分間還流した。溶媒を蒸発させ、
残留物を熱水（５）に溶解した。この水溶液を
氷冷した0.5N塩酸（３）に注いだ。析出物を
濾取し、エタノール（６）および水（３）の
混合物で再結晶して、２−［３−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン
−１−イル］酢酸（198ｇ）を得た。 mp：223−224℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.88（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），7.05−8.12（6H，ｍ） 製造例 15 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸エチル（69ｇ）および1N水酸化ナトリウム水
溶液（191ml）のエタノール（350ml）溶液を60℃
で３時間攪拌した。０℃まで冷却した後、析出物
を濾取し、水洗後、五酸化燐で乾燥した。水
（360ml）で再結晶して、２−［３−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾ
リン−１−イル］酢酸ナトリウム（39.2ｇ）を得
た。 mp：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3500，1705，1670，1610cm-
１ NMR（D2Ｏ，δ）：4.66（2H，ｓ），５，21
（2H，ｓ），7.1−7.4（6H，ｍ）8.04（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz） 製造例 16 １ ２−［７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル（3.0ｇ）および1N水酸化ナト
リウム水溶液（5.83ml）のメタノール（69.6
ml）溶液を１時間攪拌しながら還流した。冷却
後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を1N塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、
得られた残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサ
ンの混合物で再結晶して、２−［７−ブロモ−
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸（2.36ｇ）を
得た。 mp：217℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1660，1600，
1580，1490cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），５，
13（2H，ｓ），7.14（1H，dd，Ｊ＝８，８
Hz），7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.50−7.58
（2H，ｍ）7.78（1H，ｓ），7.99（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz） 製造例16−１）と実質的に同様の方法により、
下記の化合物を得た。 ２ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヨ
ード−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：251−252.5℃ IR（ヌジヨール）：1710，1670，1600，1580，
1490cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.89（2H，ｓ），５，
13（2H，ｓ），7.13（1H，dd，Ｊ＝８，８
Hz），7.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.55（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），7.75（2H，ｍ），7.89（1H，
ｓ） ３ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：210−211℃ IR（ヌジヨール）：1710.1660，1580，1360cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：3.50（1H，br ｓ），
4.87（2H，ｓ），５，14（2H，ｓ），7.10−
7.56（5H，ｍ）8.15（1H，dd，Ｊ＝6.6，7.5
Hz） ４ ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：232−233℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1610cm-
１ NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），6.93−8.10（6H，ｍ） ５ ２−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：165−167℃ IR（ヌジヨール）：1720，1700，1660，1600cm-
１ ６ ２−［７−クロロ−３−（３−クロロ−４−ヨ
ードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸 mp：240℃ IR（ヌジヨール）：1725，1710，1665，1605，
1580cm-1 ７ ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：212−215℃ IR（ヌジヨール）：1730，1710，1670，1605
（sh），1595cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：5.03（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），7.10−8.23（6H，ｍ） ８ ２−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−
ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：252−253℃ IR（ヌジヨール）：1715，1675，1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
7.50（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.64（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz），7.78（1H，ｓ），7.98（1H，ｄ，８
Hz） ９ ２−［７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp：214−215℃ IR（ヌジヨール）：3480，1710，1660，1620，
1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.9（2H，ｓ），５，
１（2H，ｓ），7.0（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），
7.2（1H，dd，Ｊ＝８，８Hz），7.4−7.7（3H，
ｍ），8.1（1H，dd，Ｊ＝７，８Hz） 10 ２−［３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸 mp：279−281℃ IR（ヌジヨール）：1715，1680，1600，1340，
1260，840cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｓ），５，
12（2H，ｓ），6.96（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
7.46−7.89（5H，ｍ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R1は水素、ハロゲンまたは低級アル
コキシ、 R2はジハロフエニル（低級）アルキル、そし
てＺは低級アルキレンをそれぞれ意味する］ で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬とし
て許容される塩を有効成分として含有することを
特徴とするアルドース還元酵素阻害剤。
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