DE69614986T2

DE69614986T2 - Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden

Info

Publication number: DE69614986T2
Application number: DE69614986T
Authority: DE
Inventors: Masashi Komatsu; Shinji Nishii; Hiroshi Ueda
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1996-12-24
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2016-12-25
Also published as: CA2193932C; CA2193932A1; EP0781767A1; DE69614986D1; EP0781767B1; US5973145A; US5795984A; US5981749A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden. Sie betrifft spezieller ein Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden unter Verwendung der entsprechenden Anthranilsäure oder eines Salzes davon und Phosgen.
Isatosäureanhydride sind als Zwischenstufe eines Antiphlogistikums, einer Arznei bei diabetischen Komplikationen, etc., wie in JP-A-62-97476 beschrieben, verwendbar. Als Herstellungsverfahren ist zum Beispiel bekannt, daß Isatosäureanhydride unter Verwendung der entsprechenden Anthranilsäure oder eines Salzes davon und Phosgen in Gegenwart von Wasser als Lösungsmittel hergestellt werden (J. Org. Chem. 26, (1961) 613).
Allerdings hatte das vorstehende Verfahren unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel das industrielle Problem, daß das Reaktionsgemisch sich in einen Schlagsahne- Zustand ändert und deshalb die Volumeneffizienz des Reaktors sehr gering ist und die Ausbeute des Zielprodukts nicht zufriedenstellend ist.
Die Erfinder haben das Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden intensiv untersucht, um diese Nachteile zu beseitigen.
Als Ergebnis ist gefunden worden, daß es durch Verwendung eines Mischlösungsmittels, das aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und gegenüber der Reaktion inert ist, anstelle von Wasser, das herkömmlicherweise als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, möglich wird, die Bildung einer Schlagsahnemasse aus dem Reaktionsgemisch zu verhindern und dadurch nicht nur die Volumeneffizienz des Reaktors sondern auch die Ausbeute deutlich zu verbessern.
So ist die vorliegende Erfindung erreicht worden.
Das heißt, die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden der Formel (II):
in welcher R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Aralkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Alkoxycarbonylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Acyloxyrest oder XNR&sub4;R&sub5; bedeuten (X bedeutet eine direkte Bindung, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylenrest oder eine Carbonylgruppe, mit der Maßgabe, daß wenn X eine direkte Bindung oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylenrest darstellt, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylrest darstellen oder N, R&sub4; und R&sub5; einen fünf oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und wenn X eine Carbonylgruppe bedeutet, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylrest darstellen oder N, R&sub4; und R&sub5; einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und außerdem, wenn er ein weiteres Heteroatom enthält, dieses Heteroatom substituiert sein kann); und
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Aralkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, oder einen Alkoxycarbonylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, bedeutet, welches das Umsetzen von Phosgen
und einer Anthranilsäure der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon unter Verwendung eines Mischlösungsmittels umfaßt, das Wasser und ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar und gegenüber der Reaktion inert ist, umfaßt.
In dieser Patentbeschreibung, die die begleitenden Ansprüche einschließt, können wenn nicht anders spezifiziert, Alkylreste und -einheiten geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; Alkylenreste geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; und Heteroatome werden allgemein aus O, S und N ausgewählt.
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben.
Die Substituenten R&sub1; und R&sub2; in den Anthranilsäuren (I) als Rohmaterial der vorliegenden Erfindung stehen unabhängig für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Aralkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, oder einen Alkoxycarbonylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Acyloxyrest oder XNR&sub1;R&sub5; (X bedeutet eine direkte Bindung, einen Niederalkylenrest oder eine Carbonylgruppe mit der Maßgabe, daß wenn X eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, R&sub4; und R&sub5; unabhängig einen Niederalkylrest darstellen oder N, R&sub4; und R&sub5; einen fünf oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält und, wenn X eine Carbonylgruppe ist, R&sub4; und R&sub5; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen oder N, R&sub4; und R&sub5; einen fünf oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält und außerdem, wenn er ein weiteres Heteroatom enthält, dieses Heteroatom substituiert sein kann); und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Aralkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, oder einen Alkoxycarbonylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, darstellt.
Beispiele für das Halogenatom schließen Chlor, Brom und Fluor ein.
Beispiele für den Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit dem Halogenatom substituiert ist, schließen Niederalkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, i-Pentyl- und Hexylgruppen; Monohalogen-Niederalkylreste, wie Chlormethyl-, Brommethyl- und Chlorpropylgruppen; Dihalogen-Niederalkylreste, wie 1,2-Dichlorethyl-, 1,2-Dibromethyl- und 2,2-Dichlorethylgruppen; und Trihalogen-Niederalkylreste, wie Trifluormethylgruppen ein.
Beispiele für den Aralkylrest; der gegebenenfalls mit dem Halogenatom substituiert ist, schließen Benzyl-, Phenylethyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl- und 2,4-Dibrombenzylgruppen ein.
Beispiele für den Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit dem Halogenatom substituiert ist, schließen Niederalkoxyreste, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, i-Propoxy-, Butoxy-, i-Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy-, i-Pentyloxy-, Hexyloxygruppen etc.; und Niederalkoxyreste, die mit dem Halogenatom substituiert sind, wie Chlormethoxy-, Brommethoxy-, 1-, 2- Chlorethoxy-, 1-, 2-, 3-Chlorpropoxy-, Dichlormethoxy-, Dibrommethoxy-, 1,2-Dichlorethoxy-, 2,2-Dichlorethoxy- und Trifluormethoxygruppen ein.
Beispiele für den Alkoxycarbonylrest, der gegebenenfalls mit dem Halogenatom substituiert ist, schließen die Carbonylgruppe mit dem wie vorstehend beschriebenen Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit dem Halogenatom substituiert ist, ein.
Beispiele für den Acyloxyrest schließen Niederalkylcarbonyloxyreste, wie Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, i-Butyryloxy-, Valeryloxy-, i-Valeryloxy-, und Pivaloyloxygruppen und Arylcarbonyloxyreste, wie Benzoyloxygruppen, ein.
Beispiele für den Niederalkylenrest in XNR&sub4;R&sub5; schließen Methylen-, Dimethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppen ein. Beispiele für R&sub4; und R&sub5; als den Niederalkylrest in NR&sub4;R&sub5; schließen die gleichen Niederalkylreste wie vorstehend beschrieben ein. Spezielle Beispiele davon schließen Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino- und Dibutylaminogruppen ein.
Spezielle Beispiele für den fünf oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der aus N, R&sub4; und R&sub5;, im Falle, daß N, R&sub4; und R&sub5; in NR&sub4;R&sub5; einen Heterocyclus bilden, gebildet wird, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom besitzt, sind Pyrrolyl-, 2H,4H-Pyrrolyl-, Pyrrolidino-, Pyrazolyl-, Piperidino-, Morpholino-, und Imidazolylgruppen.
Wenn ein weiteres Heteroatom N ist, kann N einen Substituenten besitzen. Beispiele für den Substituenten schließen einen Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom wie vorstehend beschrieben substituiert ist, einen Aralkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom wie vorstehend beschrieben substituiert ist, einen Aralkylrest, der gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyrest substituiert ist, einen Phenylcarbonylrest, der gegebenenfalls mit einem Niederalhoxyrest substituiert ist, und einen Phenylcarbonylalkylrest (z.B. eine 3-Phenylcarbonylpropylgruppe) ein.
Typische Beispiele für die Anthranilsäuren (I) schließen Anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6- Chloranthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Bromanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Fluoranthranilsäure, 3,4-, 3,5-, 3,6-, 4,5-, 5,6-Dichloranthranilsäure, 3,4-, 3,5-, 3,6-, 4,5-, 5,6-Dibromanthranilsäure, 3,4-, 3,5-, 3,6-, 4,5-, 5,6-Difluoranthranilsäure, 3-Brom-4-chloranthranilsäure, 3-Brom-5- chlaranthranilsäure, 3-Brom-6-chloranthranilsäure, 4-Brom-3-chloranthranilsäure, 4-Brom-5- chloranthranilsäure, 4-Brom-6-chloranthranilsäure, 5-Brom-3-chloranthranilsäure, 5-Brom-4- chloranthranilsäure, 5-Brom-6-chloranthranilsäure, 6-Brom-3-chloranthranilsäure, 6-Brom-4- chloranthranilsäure, 6-Brom-5-chloranthranilsäure, 3-Chlor-4-fluoranthranilsäure, 3-Brom-4- fluoranthranilsäure, 3,4,5-, 3,4,6-, 3,5,6-, 4,5,6-Trichloranthranilsäure, 3,4,5-, 3,4,6-, 3,5,6-, 4,5,6-Tribromanthranilsäure, 3,4,5-, 3,4,6-, 3,5,6-, 4,5,6-Trifluoranthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6- Nitroanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Methylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Ethylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Propylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-i-Propylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Methoxycarbonylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Ethoxycarbonylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Propoxycarbonylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-i-Propoxycarbonylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-t-Butoxycarbonylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(Chlormethoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(Brommethoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(1-Chlorethoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(2-Chlorethoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(1-Chlorpropoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(2- Chlorpropoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(3-Chlorpropoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6- (Dichlormethoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(Dibrommethoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6- (Trifluormethoxy)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(Chlormethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(Brommethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(1-Chlorethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(2-Chlorethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(1-Chlorpropoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(Dichlormethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6- (Dibrommethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(1,2-Dichlormethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(2,2-Dichlormethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(Trifluormethoxycarbonyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Chlormethylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-Brommethylanthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(1-Chlorethyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(2-Chlorethyl)- anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(Dichlormethyl)anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(1,2-Chlorethyl)- anthranilsäure, 3-, 4-, 5-, 6-(2,2-Dichlorethyl)anthranilsäure, 3,4-Dimethylanthranilsäure, 3,4- Diethylanthranilsäure, 3-Benzylanthranilsäure, 3-(2-Phenylethyl)anthranilsäure, 3-(4-Chlorbenzyl)anthranilsäure, 3-(2,4-Dichlorbenzyl)anthranilsäure, 3-(2,4-Dibrombenzyl)- anthranilsäure, 3-Methoxyanthranilsäure, 3-Ethoxyanthranilsäure, 3-Propoxyanthranilsäure, 3-i-Propoxyanthranilsäure, 4,5-Dimethoxyanthranilsäure, 5,6-Dimethoxyanthranilsäure, 3,5- Diethoxyanthranilsäure, 3,6-Dipropoxyanthranilsäure, 3-(N,N-Dimethylamino)anthranilsäure, 3-(N,N-Diethylamino)anthranilsäure, 3-(N,N-Dipropylamino)anthranilsäure, 3-(N,N-Dibutylamino)anthranilsäure, 3-(1-Pyrrolyl)anthranilsäure, 3-(1-Imidazolyl)anthranilsäure, 3-(1- Pyrazolyl)anthranilsäure, 3-(2H,4H-Pyrrolyl)anthranilsäure, 3-(Piperidino)anthranilsäure, 3- (Morpholino)anthranilsäure, 3-(4-Methylpiperidino)anthranilsäure, 3-(4-(Chlormethyl)piperidino)anthranilsäure, 3-(4-Benzylpiperidino)anthranilsäure, 3-(4-(3-Methoxybenzyl)piperidino)anthranilsäure, 3-(4-(Phenylcarbonylpiperidino)anthranilsäure, 5-(4-(3,4-Dimethoxyphenylcarbonyl)piperidino)anthranilsäure, 3-(1-Pyrrolylmethyl)anthranilsäure, 3-(Morpholinomethyl)anthranilsäure, 4-((4-Methylpiperidino)methyl)anthranilsäure, 5-(4-(3-(Phenylcarbonylpropyl)piperidinocarbonyl)anthranilsäure, 4,6-Dimethyl-5-ethyloxycarbonylanthranilsäure, 3-Carbamoylanthranilsäure, 3-(N-Methylcarbamoyl)anthranilsäure, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)anthranilsäure, 4-(4-Methylpiperidinocarboxy)anthranilsäure, 5-(4-Benzylpiperidinocarboxy)anthranilsäure, 5-(4-(3-Phenylcarbonylpropyl)piperidinocarboxy)anthranilsäure, 4,6-Dimethyl-5-ethyloxycarbonylanthranilsäure, 3-Chlor-5,6-dimethoxyanthranilsäure, 4-Acetoxyanthranilsäure, 4-Propionyloxyanthranilsäure, 4-Butyryloxyanthranilsäure, 4-i-Butyryloxyanthranilsäure, 4-Valeryloxyanthranilsäure, 4-i-Valeryloxyanthranilsäure, 4- Pivaloyloxyanthranilsäure und 4-Benzoyloxyanthranilsäure ein.
Die Anthranilsäuren (I) können auch in Form eines Salzes verwendet werden. Es kann entweder die Aminogruppe oder die Carboxygruppe ein Salz bilden. Beispiele für das Salz schließen Hydrochloridsalze, Natriumsalze und Kaliumsalze ein.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung kann durch Verwendung eines Mischlösungsmittels, das Wasser und ein organisches Lösungsmittel umfaßt, das mit Wasser mischbar ist und gegenüber der Reaktion inert ist, anstelle von Wasser als dem Reaktionslösungsmittel erreicht werden. Beispiele für das organische Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und gegenüber der Reaktion inert ist, schließen cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan; und Glycolether, wie Ethylenglycoldimethylether und Diethylenglycoldimethylether ein. Unter ihnen sind cyclische Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, bevorzugt.
Der Anteil an dem organischen Lösungsmittel in dem Mischlösungsmittel variiert abhängig von der Art der Anthranilsäure, dem Rohmaterial, und der Art des Isatosäureanhydrids, dem Produkt, liegt aber normalerweise bei 1 bis 99 Gewichts-%, vorzugsweise bei 5 bis 95 Gewichts-%, stärker bevorzugt bei 10 bis 90 Gewichts-%, weiterhin bevorzugt bei 10 bis 50 Gewichts-%, bezogen auf die Gesamtmenge an Mischlösungsmittel.
Wenn der Anteil des organischen Lösungsmittels weniger als 1 Gewichts-% beträgt, neigt die Wirkung der Verhinderung der Erzeugung von Schlagsahnemasse aus dem Reaktionsgemisch dazu, erniedrigt zu werden. Deshalb wird normalerweise nicht weniger als 1 Gewichts-% des Mischlösungsmittels verwendet.
Die Menge des verwendeten Mischlösungsmittels beträgt normalerweise die 1- bis 20- fache Gewichtsmenge, vorzugsweise die 2- bis 10-fache Gewichtsmenge bezogen auf die Menge an Anthranilsäuren.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Anthranilsäure oder ein Salz davon im Reaktionslösungsmittel gelöst oder dispergiert und danach mit Phosgen umgesetzt. Die Reaktion wird normalerweise durch Einleiten von Phosgen in den Reaktor durchgeführt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf etwa 2 bis 10, vorzugsweise auf etwa 3 bis 9, stärker bevorzugt etwa 6 bis 7, eingestellt wird. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise 0 bis 40ºC, vorzugsweise 0 bis 20ºC.
Zum Einstellen des pH-Wertes wird normalerweise Alkali verwendet, Beispiele für das Alkali schließen Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxid, wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Erdalkalimetallcarbonat, wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Bariumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und Erdalkalimetalloxid, wie Calciumoxid und Bariumoxid, ein. Unter ihnen werden Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Calciumhydrogencarbonat bevorzugt verwendet.
Die Alkalien können alleine oder als ein Gemisch aus zwei oder mehreren davon verwendet werden. Das Alkali kann nach dem Mischen mit Wasser verwendet werden.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung kann Phosgen im Gaszustand eingeleitet werden, oder kann in flüssigem Zustand unter Druck eingeleitet werden. Es ist auch möglich, Phosgen im organischen Lösungsmittel gelöst einzuleiten.
Ein Einleitungseinlaß für Phosgen kann im Gasphasenteil oder Flüssigphasenteil des Reaktors sein. Wenn der Einleitungseinlaß in der flüssigen Phase ist, werden manchmal Isatosäureanhydride abgelagert, und verschließen den Einleitungseinlaß. Deshalb muß die Reaktion unter Berücksichtigung dieses Punktes durchgeführt werden.
Die Menge an Phosgen, die eingeleitet wird, beträgt normalerweise etwa die 0,9- bis 2-fache Molmenge, vorzugsweise etwa die 1- bis 1,7-fache Molmenge bezogen auf die Anthranilsäuren.
Es ist bevorzugt, daß zuerst eine vorbestimmte Menge Phosgen eingeleitet wird, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 2 bis 10 gehalten wird, und dann das übrige Phosgen oder eine Mineralsäure, wie Salzsäure, dazugegeben wird, bis der pH-Wert 2 oder niedriger, vorzugsweise 1 oder niedriger, wird, wodurch es ermöglicht wird, die Ausbeute des Zielproduktes zu verbessern.
So werden die Ziel-Isatosäureanhydride hergestellt. Wenn die Isatosäureanhydride aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, wird übriggebliebenes Phosgen normalerweise zunächst vollständig entfernt. Beispiele für ein solches Entfernungsverfahren schließen ein Verfahren zum Durchspülen eines inerten Gases, wie Stickstoff, ein Verfahren des Abdestillierens mit einem Lösungsmittel und ein Verfahren der Zugabe eines Alkohols, wie Methanol, um mit dem Phosgen zu reagieren, ein. Es ist möglich, Isatosäureanhydride durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch nach dem vollständigen Entfernen von Phosgen und anschließendes Unterwerfen unter Trennvorrichtungen, wie Filtration, zu erhalten.
Die so erhaltenen Isatosäureanhydride können auch, falls notwendig, weiter gereinigt werden.
Gemäß des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird es möglich, die Erzeugung von Schlagsahnemasse aus dem Reaktionsgemisch zu verhindern, und die Volumeneffizienz des Reaktors wird verbessert, wodurch die Produktivität deutlich verbessert wird. Es wird außerdem möglich, die Ausbeute der Isatosäureanhydride, dem Zielprodukt, zu verbessern.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiter ausführlich, sollen aber nicht dazu dienen, ihren Umfang einzuschränken.

Beispiel 1

In einen 200 ml-Kolben, der mit einem Kühler (-20ºC) ausgerüstet war, wurden Wasser (43,5 g), Tetrahydrofuran (43,5 g) und 4-Chloranthranilsäure (4,38 g, Reinheit: 98%) gegeben. Nach dem Abkühlen auf 10ºC unter Rühren wurde Natriumcarbonat dazugegeben, so daß der pH-Wert 6 bis 7 betrug. Dann wurde die Reaktion durchgeführt, während Phosgen mit einer Durchflußmenge von 0,2 g/min in den Gasphasenteil des Reaktors eingeleitet wurde, das Reaktionsgemisch so gekühlt wurde, daß die Temperatur bei 20 bis 25ºC gehalten wurde und eine wäßrige 10%ige Natriumcarbonatlösung so zugegeben wurde, daß der pH- Wert bei 6 bis 7 gehalten wurde.
Nachdem 3 g Phosgen eingeleitet worden waren, wurde die Zugabe des wäßrigen Natriumcarbonats beendet, und das Phosgen wurde weiter kontinuierlich eingeführt, bis der pH-Wert 1 betrug. Der Maximalwert des Volumens des Reaktionsgemisches betrug 180 ml.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf 65ºC erhitzt und nach dem Abdestillieren von Phosgen zusammen mit einem Teil des Lösungsmittels wurden die so erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet, und man erhielt 4,4 g 7-Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 99%). Die Ausbeute betrug 88%.
Die Volumeneffizienz (Ausbeute des Zielproduktes pro 100 ml Maximalvolumen des Reaktionsgemisches) betrug 2,4 g/100 ml.

Beispiel 2

In einen 2 1-Kolben, der mit einem Kühler (-20ºC) ausgerüstet war, wurden Wasser (510 g), Tetrahydrofuran (51 g) und 4-Chloranthranilsäure (106 g, Reinheit: 98%) gegeben. Nach dem Abkühlen auf 10ºC unter Rühren wurde eine wäßrige 23%ige Natriumhydroxidlösung so dazugegeben, daß der pH-Wert 6 bis 7 betrug. Dann wurde die Reaktion durchgeführt, während Phosgen mit einer Durchflußmenge von 0,5 g/min in einen Gasphasenteil des Reaktors eingeleitet wurde, das Reaktionsgemisch so gekühlt wurde, daß die Temperatur bei 5 bis 15ºC gehalten wurde, und eine wäßrige 23%ige Natriumhydroxidlösung so zugegeben wurde, daß der pH-Wert bei 6 bis 7 gehalten wurde.
Nachdem 67 g Phosgen eingeleitet worden waren, wurde die Zugabe des wäßrigen Natriumhydroxids beendet, und Phosgen wurde weiter kontinuierlich eingeführt, bis der pH- Wert 1 betrug. Der Maximalwert des Volumens des Reaktionsgemisches betrug 1100 ml.
Das Reaktionsgemisch wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 nachbehandelt, und man erhielt 116 g 7-Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 99%). Die Ausbeute betrug 97% und die Volumeneffizienz betrug 10,5 g/100 ml.

Vergleichsbeispiel 1

Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer daß das Volumen des Kolbens auf 1 l geändert wurde und Wasser (87 g) anstelle von Wasser und Tetrahydrofuran verwendet wurde. Der Maximalwert des Volumens des Reaktionsgemisches betrug 350 ml.
Das Reaktionsgemisch wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 nachbehandelt, und man erhielt 4,12 g 7-Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 99%). Die Ausbeute betrug 83% und die Volumeneffizienz betrug 1,2 g/100 ml.

Referenzbeispiel 1

In einen 200 ml-Kolben, dler mit einem Kühlgerät (-20ºC) ausgerüstet war, wurden 53 g Wasser, 2,8 g Laurylpyridiniumchlorid und 18 g 4-Chloranthranilsäure (Reinheit: 98%) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 10ºC abgekühlt und durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 6 bis 7 eingestellt. Dann wurde die Reaktion durchgeführt, während Phosgen mit einer Durchflußmenge von 0,3 g/min in den Gasphasenteil des Reaktors eingeleitet wurde, das Reaktionsgemisch so gekühlt wurde, daß die Temperatur bei 5-15ºC gehalten wurde und eine wäßrige Natriumhydroxidlösung so zugegeben wurde, daß der pH- Wert bei 6-7 gehalten wurde.
Nachdem 23 g Phosgen eingeleitet worden waren, wurde die Zugabe des wäßrigen Natriumhydroxids beendet, und das Einleiten von Phosgen wurde weiter fortgeführt, bis der pH-Wert 1 betrug.
Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssiges Phosgen durch Zugabe von Methanol vollständig entfernt, und Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, und man erhielt 18,5 g 7-Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 98%). Der Umsatz an 4-Chloranthranilsäure betrug 98% und die Ausbeute betrug 91%.
Die Volumeneffizienz (Ausbeute des Zielproduktes pro 100 ml Maximalvolumen des Reaktionsgemisches) betrug 10 g/100 ml.

Referenzbeispiel 2

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1, außer daß 17 g Toluol und 2,9 g Laurylpyridiniumchlorid anstelle von 2,8 g Laurylpyridiniumchlorid verwendet wurden und die Durchflußrate von eingeleitetem Phosgen auf 0,2 g/min geändert wurde, wurden 19,6 g 7- Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 99, 7%) erhalten.
Der Umsatz an 4-Chloranthranilsäure betrug 100%, die Ausbeute betrug 91% und die Volumeneffizienz betrug 12 g/100 ml.

Vergleichsbeispiel 2

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1, außer daß der Kolben auf einen 1 l- Kolben geändert wurde, 88 g Wasser anstelle von Wasser und Laurylpyridiniumchlorid zugegeben wurden, eine wäßrige Natriumcarbonatlösung anstelle der wäßrigen Natriumhydroxidlösung verwendet wurde und Phosgen auf 5,2 g geändert wurde, wurden 4,1 g 7-Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 99%) erhalten.
Der Umsatz an 4-Chloranthranilsäure betrug 83%, die Ausbeute betrug 20% und die Volumeneffizienz betrug 1,2 g/100 ml.

Vergleichsbeispiel 3

Es wurde die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, außer daß Phosgen ohne Zugabe von Laurylpyridiniumchlorid eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine Schlagsahnemasse mit einem Volumenanstieg, wodurch das Kühlgerät blockiert wurde. Deshalb wurde die Reaktion abgebrochen, als etwa 10 g Phosgen eingeleitet worden waren.
Der Umsatz an 4-Chloranthranilsäure betrug 33%.

Vergleichsbeispiel 4

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2, außer daß der Kolben auf einen 300 ml-Kolben geändert wurde, kein Laurylpyridiniumchlorid verwendet wurde, 103 g Wasser zugegeben wurde und die Mengen an Toluol, Phosgen und 4-Chloranthranilsäure auf 34 g, 40 g beziehungsweise 35 g geändert wurden, wurden 35,6 g 7-Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 73,8%) erhalten. Die Ausbeute betrug 67% und die Volumeneffizienz betrug 9 g/100 ml.

Vergleichsbeispiel 5

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1, außer daß Laurylpyridiniumchlorid durch 1,7 g Natriumlaurylbenzolsulfonat ersetzt wurde und die Menge an Phosgen auf 30 g geändert wurde, wurde 7-Chlorisatosäureanhydrid erhalten.
Der Umsatz an 4-Chloranthranilsäure betrug 69% und die Ausbeute betrug 64%.

Vergleichsbeispiel 6

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1, außer daß Laurylpyridiniumchlorid durch 2,28 g Benzyltriethylammoniumchlorid ersetzt wurde und die Menge an Phosgen auf 30 g geändert wurde, wurde 7-Chlorisatosäureanhydrid erhalten.
Der Umsatz an 4-Chloranthranilsäure betrug 73%.

Beispiel 3

In einen 200 ml-Kolben, der mit einem Kühler (-20ºC) ausgerüstet war, wurden Wasser (78,9 g), Tetrahydrofuran (315,5 g) und 4,5-Dimethoxyanthranilsäure (80,5 g, Reinheit: 98%) gegeben. Nach dem Abkühlen auf 20ºC unter Rühren wurde eine wäßrige 25%ige Natriumhydroxidlösung so dazugegeben, daß der pH-Wert 6 bis 7 betrug. Dann wurde die Reaktion durchgeführt, während Phosgen mit einer Durchflußmenge von 0,26 g/min in den Gasphasenteil des Reaktors eingeleitet wurde, das Reaktionsgemisch so gekühlt wurde, daß die Temperatur bei 15 bis 25ºC gehalten wurde und eine wäßrige 25%ige Natriumhydroxidlösung so zugegeben wurde, daß der pH-Wert bei 6 bis 7 gehalten wurde.
Nachdem 47,5 g Phosgen eingeleitet worden waren, wurde die Zugabe des wäßrigen Natriumhydroxids und Phosgens beendet, und 18%ige Salzsäure (11,7 g) wurde so zugegeben, daß der pH-Wert 1 wurde.
Es wurde auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 3 eine Nachbehandlung durchgeführt, und man erhielt 79,6 g 6,7-Dimethoxyisatosäureanhydrid (Reinheit: 88%). Die Ausbeute betrug 83%.

Referenzbeispiel 3

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3, außer daß 171,6 g Wasser und 171,6 g Toluol anstelle von 78,9 g Wasser und 315,5 g Tetrahydrofuran verwendet wurden und daß 4-Chloranthranilsäure anstelle von 4, 5-Dimethoxyanthranilsäure verwendet wurde, wurden 80,9 g 7-Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 91%) erhalten.
Die Ausbeute betrug 93%.

Referenzbeispiel 4

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1, außer daß der Kolben in einen 500 ml-Kolben geändert wurde, 70 g Wasser, 280 g Toluol und 35 g 4-Chloranthranilsäure anstelle von 53 g Wasser und 2,8 g Laurylpyridiniumchlorid verwendet wurden und daß die Reaktionstemperatur auf 15-25ºC gehalten wurde, wurden 41,0 g 7-Chlorisatosäureanhydrid (Reinheit: 94%) erhalten.
Die Ausbeute betrug 98%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Isatosäureanhydriden der Formel (II):

in welcher R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Nitrorest, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Aralkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Alkoxycarbonylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Acyloxyrest oder XNR&sub4;R&sub5; bedeuten (X bedeutet eine direkte Bindung, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylenrest oder eine Carbonylgruppe, mit der Maßgabe, daß wenn X eine direkte Bindung oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylenrest darstellt, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylrest darstellen oder N, R&sub4; und R&sub5; einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und wenn X eine Carbonylgruppe bedeutet, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylrest bedeuten oder N, R&sub4; und R&sub5; einen fünf oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und außerdem, wenn er ein weiteres Heteroatom enthält, dieses Heteroatom substituiert sein kann); und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Nitrorest, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Aralkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, einen Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, oder einen Alkoxycarbonylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, bedeutet,

welches das Umsetzen von Phosgen und einer Anthranilsäure der Formel (I):

in der R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon unter Verwendung eines Mischlösungsmittels umfaßt, das Wasser und ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar und gegenüber der Reaktion inert ist, umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Mischlösungsmittel in einer 1- bis 20-fachen Gewichtsmenge bezogen auf die Anthranilsäure der Formel (I) oder deren Salz verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Anteil des organischen Lösungsmittels in dem Mischlösungsmittel 1 bis 99 Gew.-% beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das organische Lösungsmittel ein cyclischer Ether oder Glycolether ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der cyclische Ether Tetrahydrofuran umfaßt.