JPH10204067A - 無水イサト酸類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 設備生産性を向上せしめた無水イサト酸類の
製法を提供する。 【解決手段】 ホスゲンとアントラニル酸類（Ｉ）又は
その塩を用いて 無水イサト酸類(II)を製造するにあたり、溶媒として、
水と水に実質的に混和せず且つ反応に不活性である有機
溶媒との混合溶媒を用いることを特徴とする無水イサト
酸類(II)の製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、無水イサト酸類の
製法に関し、詳しくは、対応するアントラニル酸又はそ
の塩とホスゲンを用いることによる無水イサト酸類の製
法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】無水イ
サト酸類は、消炎剤、糖尿病合併症の治療剤等の中間体
として有用であり (例えば、特開昭 62-96476 号公報)
、その製法としては、例えば、水溶媒下に、対応する
アンスラニル酸又はその塩とホスゲンを用いることによ
り製造することも知られている(J.Org.Chem., 26，613
(1961))。しかしながら、溶媒として水を用いる上記方
法では、反応混合物がホイップクリーム状になるため、
反応器の容積効率が著しく低いという工業上の難点があ
った。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる難
点を解決すべく、無水イサト酸類の製法について鋭意検
討を重ねた結果、溶媒として、水の代わりに、水と水に
実質的に混和せず且つ反応に不活性である有機溶媒との
混合溶媒を用いることにより、反応混合物のホイップク
リーム化を抑制し得、反応器の容積効率が著しく向上す
るとを見出すとともに、無水イサト酸類に対して1.5 重
量倍以上の該有機溶媒を用いることにより、収率も向上
し得ることを見出し、本発明を完成した。

【０００４】すなわち本発明は、ホスゲンと式（Ｉ）

【０００５】（式中、Ｒ_1,Ｒ₂ は、それぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン原子が置換し
ていることもある低級アルキル基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアラルキル基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアルコキシ基、ハロゲン原子が置換
していることもあるアルコキシカルボニル基、アシロキ
シ基又はＸＮＲ₄Ｒ₅(Ｘは単なる結合、低級アルキレン
基又はカルボニル基を表す。Ｘが単なる結合又は低級ア
ルキレン基である場合は、Ｒ₄,Ｒ₅ はそれぞれ独立に低
級アルキル基又はＮ,Ｒ₄,Ｒ₅ が一緒になって他のヘテ
ロ原子を含んでいることもある５員複素環若しくは６員
複素環を表す。Ｘがカルボニル基である場合はＲ₄,Ｒ₅
はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基又はＮ,
Ｒ₄,Ｒ₅ が一緒になって他のヘテロ原子を含んでいるこ
ともある５員複素環若しくは６員複素環を表す。他のヘ
テロ原子を含む場合は、該ヘテロ原子は置換基を有する
こともできる。）を表す。Ｒ₃ は、水素原子、ハロゲン
原子、ニトロ基、ハロゲン原子が置換していることもあ
る低級アルキル基、ハロゲン原子が置換していることも
あるアラルキル基、ハロゲン原子が置換していることも
あるアルコキシ基又はハロゲン原子が置換していること
もあるアルコキシカルボニル基を表す。)で示されるア
ントラニル酸類又はその塩を用いて、式(II)

【０００６】 （式中、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃ はそれぞれ前記と同じ意味を表
す。)で示される無水イサト酸類を製造するにあたり、
溶媒として、水と水に実質的に混和せず且つ反応に不活
性である有機溶媒との混合溶媒を用いることを特徴とす
る工業的に優れた無水イサト酸類の製法及び混合溶媒中
の有機溶媒が無水イサト酸類に対して1.5 重量倍以上で
あることを特徴とする工業的にいっそう優れた無水イサ
ト酸類の製法を提供するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下本発明について、詳細に説明
する。本発明の原料であるアントラニル酸類（Ｉ）にお
ける置換基Ｒ₁,Ｒ₂ は、それぞれ独立に水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、ハロゲン原子が置換していること
もある低級アルキル基、ハロゲン原子が置換しているこ
ともあるアラルキル基、ハロゲン原子が置換しているこ
ともあるアルコキシ基、ハロゲン原子が置換しているこ
ともあるアルコキシカルボニル基、アシロキシ基又はＸ
ＮＲ₄Ｒ₅(Ｘは単なる結合、低級アルキレン基又はカル
ボニル基を表す。Ｘが単なる結合又は低級アルキレン基
である場合は、Ｒ₄,Ｒ₅ はそれぞれ独立に低級アルキル
基又はＮ,Ｒ₄,Ｒ₅ が一緒になって他のヘテロ原子を含
んでいることもある５員複素環若しくは６員複素環を表
す。Ｘがカルボニル基である場合はＲ₄,Ｒ₅ はそれぞれ
独立に水素原子、低級アルキル基又はＮ,Ｒ₄,Ｒ₅ が一
緒になって他のヘテロ原子を含んでいることもある５員
複素環若しくは６員複素環を表す。他のヘテロ原子を含
む場合は、該ヘテロ原子は置換基を有することもでき
る。）を表し、Ｒ₃ は、水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基、ハロゲン原子が置換していることもある低級アル
キル基、ハロゲン原子が置換していることもあるアラル
キル基、ハロゲン原子が置換していることもあるアルコ
キシ基又はハロゲン原子が置換していることもあるアル
コキシカルボニル基を表す。

【０００８】ここで、ハロゲン原子としては、例えば塩
素、臭素、フッ素等が挙げられる。またハロゲン原子が
置換していることもある低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-
ブチル、t-ブチル、ペンチル、i-ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基、クロロメチル、ブロモメチル、クロ
ロプロピル等のモノハロ低級アルキル基、1,2-ジクロロ
エチル、1,2-ジブロモエチル、2,2-ジクロロエチル等の
ジハロ低級アルキル基、トリフルオロメチル等のトリハ
ロ低級アルキル基等が挙げられる。ハロゲン原子が置換
していることもあるアラルキル基としては、例えばベン
ジル、フェニルエチル、4-クロロベンジル、2,4-ジクロ
ロベンジル、2,4-ジブロモベンジル等が挙げられる。

【０００９】またハロゲン原子が置換していることもあ
るアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、i-プロポキシ、ブトキシ、i-ブトキシ、t-
ブトキシ、ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等の低級アルコキシ基、クロロメトキシ、ブロ
モメトキシ、1-、2-クロロエトキシ、1-、2-、3-クロロ
プロポキシ、ジクロロメトキシ、シブロモメトキシ、1,
2-ジクロロエトキシ、2,2-ジクロロエトキシ、トリフル
オロメトキシ等のハロゲン原子で置換された低級アルコ
キシ基などが挙げられる。またハロゲン原子が置換して
いることもあるアルコキシカルボニル基としては、例え
ば上記と同様のハロゲン原子が置換していることもある
アルコキシ基を有するカルボニル基等が挙げられる。ア
シロキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、i-ブチリルオキシ、バレリル
オキシ、i-バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等の低級
アルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ等のア
リールカルボニルオキシ基等が挙げられる。

【００１０】またＸＮＲ₄Ｒ₅ における低級アルキレン
基としては、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン等が挙げられ、ＮＲ₄Ｒ₅ における
低級アルキル基としてのＲ₄,Ｒ₅ としては、前記と同様
の低級アルキル基が挙げられ、この場合の具体例として
は、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジブチルアミノ等が挙げられる。ＮＲ₄Ｒ₅
におけるＮ,Ｒ₄,Ｒ₅ が一緒になって他のヘテロ原子を
含んでいることもある５員複素環若しくは６員複素環を
表す場合の具体例としては、例えばピロリル、2H,4H-ピ
ロリル、ピロリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、モル
ホリノ、イミダゾリル等が挙げられる。他のヘテロ原子
を含む場合は、該ヘテロ原子は、置換基を有することが
できる。かかる置換基としては、例えば前記と同様のハ
ロゲン原子が置換していることもある低級アルキル基、
前記と同様のハロゲン原子が置換していることもあるア
ラルキル基、低級アルコキシ基が置換しているアラルキ
ル基、低級アルコキシ基が置換していることもあるフェ
ニルカルボニル基等が挙げられる。

【００１１】アントラニル酸類（Ｉ）の代表的化合物と
しては、例えばアントラニル酸、3-、4-、5-、6-クロロ
アントラニル酸、3-、4-、5-、6-ブロモアントラニル
酸、3-、4-、5-、6-フルオロアントラニル酸、3,4-、3,
5-、3,6-、4,5-、5,6-ジクロロアントラニル酸、3,4-、
3,5-、3,6-、4,5-、5,6-ジブロモアントラニル酸、3,4
-、3,5-、3,6-、4,5-、5,6-ジフルオロアントラニル
酸、3-ブロモ-4- クロロアントラニル酸、3-ブロモ-5-
クロロアントラニル酸、3-ブロモ-6- クロロアントラニ
ル酸、4-ブロモ-3- クロロアントラニル酸、4-ブロモ-5
- クロロアントラニル酸、4-ブロモ-6- クロロアントラ
ニル酸、5-ブロモ-3- クロロアントラニル酸、5-ブロモ
-4- クロロアントラニル酸、5-ブロモ-6- クロロアント
ラニル酸、6-ブロモ-3- クロロアントラニル酸、6-ブロ
モ-4- クロロアントラニル酸、6-ブロモ-5- クロロアン
トラニル酸、3-クロロ-4- フルオロアントラニル酸、3-
ブロモ-4- フルオロアントラニル酸、3,4,5-、3,4,6-、
3,5,6-、4,5,6-トリクロロアントラニル酸、3,4,5-、3,
4,6-、3,5,6-、4,5,6-トリブロモアントラニル酸、3,4,
5-、3,4,6-、3,5,6-、4,5,6-トリフルオロアントラニル
酸、3-、4-、5-、6-ニトロアントラニル酸、3-、4-、5
-、6-メチルアントラニル酸、3-、4-、5-、6-エチルア
ントラニル酸、3-、4-、5-、6-プロピルアントラニル
酸、3-、4-、5-、6-i-プロピルアントラニル酸、3-、4
-、5-、6-メトキシカルボニルアントラニル酸、3-、4
-、5-、6-エトキシカルボニルアントラニル酸、3-、4
-、5-、6-プロポキシカルボニルアントラニル酸、3-、4
-、5-、6-i-プロポキシカルボニルアントラニル酸、3
-、4-、5-、6-t-ブトキシカルボニルアントラニル酸、

【００１２】3-、4-、5-、6-( クロロメトキシ) アント
ラニル酸、3-、4-、5-、6-( ブロモメトキシ) アントラ
ニル酸、3-、4-、5-、6-(1- クロロエトキシ) アントラ
ニル酸、3-、4-、5-、6-(2- クロロエトキシ) アントラ
ニル酸、3-、4-、5-、6-(1- クロロプロポキシ) アント
ラニル酸、3-、4-、5-、6-(2- クロロプロポキシ) アン
トラニル酸、3-、4-、5-、6-(3- クロロプロポキシ) ア
ントラニル酸、3-、4-、5-、6-( ジクロロメトキシ) ア
ントラニル酸、3-、4-、5-、6-( ジブロモメトキシ) ア
ントラニル酸、3-、4-、5-、6-( トリフルオロメトキ
シ) アントラニル酸、3-、4-、5-、6-( クロロメトキシ
カルボニル) アントラニル酸、3-、4-、5-、6-( ブロモ
メトキシカルボニル) アントラニル酸、3-、4-、5-、6-
(1- クロロエトキシカルボニル) アントラニル酸、3-、
4-、5-、6-(2- クロロエトキシカルボニル) アントラニ
ル酸、3-、4-、5-、6-(1- クロロプロポキシカルボニ
ル) アントラニル酸、3-、4-、5-、6-( ジクロロメトキ
シカルボニル) アントラニル酸、3-、4-、5-、6-( ジブ
ロモメトキシカルボニル) アントラニル酸、3-、4-、5
-、6-(1,2- ジクロロエトキシカルボニル) アントラニ
ル酸、3-、4-、5-、6-(2,2-ジクロロエトキシカルボニ
ル) アントラニル酸、3-、4-、5-、6-( トリフルオロメ
トキシカルボニル) アントラニル酸、3-、4-、5-、6-ク
ロロメチルアントラニル酸、3-、4-、5-、6-ブロモメチ
ルアントラニル酸、3-、4-、5-、6-(1- クロロエチル)
アントラニル酸、3-、4-、5-、6-(2- クロロエチル) ア
ントラニル酸、3-、4-、5-、6-( ジクロロメチル) アン
トラニル酸、3-、4-、5-、6-(1,2- ジクロロエチル) ア
ントラニル酸、3-、4-、5-、6-(2,2- ジクロロエチル)
アントラニル酸、

【００１３】3,4-ジメチルアントラニル酸、3,4-ジエチ
ルアントラニル酸、3-ベンジルアントラニル酸、3-(2-
フェニルエチル) アントラニル酸、3-(4- クロロベンジ
ル) アントラニル酸、3-(2,4- ジクロロベンジル) アン
トラニル酸、3-(2,4- ジブロモベンジル) アントラニル
酸、3-メトキシアントラニル酸、3-エトキシアントラニ
ル酸、3-プロポキシアントラニル酸、3-i-プロポキシア
ントラニル酸、4,5-ジメトキシアントラニル酸、5,6-ジ
メトキシアントラニル酸、3,5-ジエトキシアントラニル
酸、3,6-ジプロポキシアントラニル酸、3-(N,N- ジメチ
ルアミノ) アントラニル酸、3-(N,N- ジエチルアミノ)
アントラニル酸、3-(N,N- ジプロピルアミノ) アントラ
ニル酸、3-(N,N- ジブチルアミノ) アントラニル酸、5-
(1- ピロリル) アントラニル酸、5-(1- イミダゾリル)
アントラニル酸、3-(1- ピラゾリル) アントラニル酸、
3-(2H,4H- ピロリル) アントラニル酸、5-ピペリジノア
ントラニル酸、5-モルホリノアントラニル酸、5-(4- メ
チルピペラジニル) アントラニル酸、5-(4-(クロロメチ
ル) ピペラジニル) アントラニル酸、5-(4- ベンジルピ
ペラジニル) アントラニル酸、5-(4-(3-メトキシベンジ
ル) ピペラジニル) アントラニル酸、5-(4-(フェニルカ
ルボニルピペラジニル) アントラニル酸、5-(4-(3,4-ジ
メトキシフェニルカルボニル) ピペラジニル) アントラ
ニル酸、5-(1-ピロリルメチル) アントラニル酸、

【００１４】5-( モルホリノメチル) アントラニル酸、
4-((4-メチルピペラジニル) メチル)アントラニル酸、5
-(4-(3-フェニルカルボニルプロピル) ピペラジニルカ
ルボニル) アントラニル酸、4,6-ジメチル-5- エチルオ
キシカルボニルアントラニル酸、3-カルバモイルアント
ラニル酸、3-(N- メチルカルバモイル) アントラニル
酸、3-(N,N- ジメチルカルバモイル) アントラニル酸、
4-(4- メチルピペラジニルカルボニル) アントラニル
酸、5-(4- ベンジルピペリジノカルボニル) アントラニ
ル酸、5-(4-(3-フェニルカルボニルプロピル) ピペリジ
ノカルボニル) アントラニル酸、、3-クロロ-5,6- ジメ
トキシアントラニル酸、4-アセトキシアントラニル酸、
4-プロピオニルオキシアントラニル酸、4-ブチリルオキ
シアントラニル酸、4-i-ブチリルオキシアントラニル
酸、4-バレリルオキシアントラニル酸、4-i-バレリルオ
キシアントラニル酸、4-ピバロイルオキシアントラニル
酸、4-ベンゾイルオキシアントラニル酸等が挙げられ
る。

【００１５】アントラニル酸類（Ｉ）は塩の形で使用す
ることもでき、アミノ基、カルボキシル基のいづれが塩
を形成していても良い。 かかる塩としては、例えば塩
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。

【００１６】本発明は、溶媒として、水と水に実質的に
混和せず且つ反応に不活性である有機溶媒との混合溶媒
を用い、上記のようなアントラニル酸類又はその塩とホ
スゲンを反応させるものであるが、水に実質的に混和せ
ず且つ反応に不活性である有機溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロ
ルベンゼン、o-ジクロルベンゼン、m-ジクロルベンゼ
ン、ブロムベンゼン、ジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、1,2-ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水
素、エチルエーテル、ジ-i- プロピルエーテル等のエー
テル類などが挙げられる。なかでも、芳香族炭化水素、
ハロゲン化炭化水素等が好ましく、とりわけトルエン、
キシレン、クロルベンゼン等が好ましく使用される。有
機溶媒の使用量は、原料であるアントラニル酸の種類、
生成物である無水イサト酸の種類にもよるが、アントラ
ニル酸類に対して通常0.5 重量倍以上であるが、1.5重量
倍使用することが好ましく、 このことにより目的物の収
率を向上し得る。 より好ましくは、1.5〜20重量倍、 とり
わけ２〜10重量倍使用することが好ましい。また有機溶
媒と水との混合溶媒の使用量も、 原料であるアントラニ
ル酸の種類、生成物である無水イサト酸の種類にもよる
が、アントラニル酸類に対して通常２〜50重量倍程度、
好ましくは、３〜20重量倍程度である。

【００１７】ホスゲンとアントラニル酸類又はその塩と
を反応させるにあたり、アントラニル酸類は上記混合溶
媒に溶解又は懸濁して使用される。反応は、反応混合物
のpHを通常２〜10程度に、好ましくは３〜９程度、より
好ましくは６〜７程度に調整しながら、ホスゲンを反応
器内に導入することにより実施される。反応温度は、通
常０〜40℃、好ましくは０〜20℃である。ここで、pHを
調整するにあたっては、アルカリが通常使用される。か
かるアルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネウシム、炭酸カルシウ
ム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩、酸化カルシウム、酸化バリウム等のアルカリ土
類金属酸化物等が挙げられる。なかでも水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸カルシウム等が好ましく使用される。アルカ
リは、２種以上混合して使用することもできるし、水等
と混合して使用することもできる。

【００１８】またホスゲンは、気体状態で導入しても良
いし、加圧下に液体状態で導入しても良い。また有機溶
媒に溶解したホスゲンを導入することもできる。ホスゲ
ンの導入口は、反応器の気相部にあっても、液相部にあ
っても良いが、後者の場合は、無水イサト酸類が析出し
て導入口を閉塞させることもあるので、この点を配慮し
て実施する必要がある。導入するホスゲンの量は、アン
トラニル酸類に対して、通常0.9 〜２モル倍程度、好ま
しくは１〜1.7 モル倍程度である。また反応混合物のpH
を２〜10に保ちながら所定量のホスゲンを導入した後、
さらにpHが２未満、好ましくは１以下になるまで、ホス
ゲンを導入する若しくは、塩酸、硫酸等の酸を加えるの
が好ましく、これにより目的物の収量をより向上させる
ことができる。

【００１９】かくして、目的とする無水イサト酸類が生
成するが、反応混合物からこれを取り出すにあたって
は、先ず残存するホスゲンを除害するのが通常である。
かかる除害方法としては、例えば窒素等の不活性ガスパ
ージによる方法、溶媒とともに留去させる方法、メタノ
ール等のアルコールを加えて反応させる方法等が挙げら
れる。 除害後の反応混合物から、例えば有機溶媒を留
去した後、濾過等の分離手段を施すことにより、無水イ
サト酸類を取り出すことができる。得られた無水イサト
酸類は、必要に応じてさらに精製することもできる。

【００２０】

【発明の効果】本発明によれば、溶媒として、水の代わ
りに、水と水に実質的に混和せず且つ反応に不活性であ
る有機溶媒との混合溶媒を用いることにより、反応混合
物のホイップクリーム化を抑制し得、反応器の容積効率
が向上して設備生産性を著しく向上し得る。加えて、該
有機溶媒を無水イサト酸類に対して1.5 重量倍以上使用
することにより、目的物である無水イサト酸類の収率も
向上し得る。

【００２１】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００２２】実施例１ 冷却器(-20℃) 付きの１l フラスコに水171.6g、トルエ
ン171.6g、4-クロロアントラニル酸( 純度98％)70gを加
え、攪拌下に20℃まで冷却した後、pHが６〜７になるよ
うに25％水酸化ナトリウム水を加えた。次いで、ホスゲ
ンを反応器内の気相部に0.26 g／分の流量で導入し、温
度が15〜25℃を保つように冷却、pHが６〜７を保つよう
に25％水酸化ナトリウム水を加えながら反応させた。ホ
スゲンを47.5g 導入した時点で、ホスゲンと水酸化ナト
リウム水を加えるのを中止し、pHが１になるまで希塩酸
を加えた。なお、反応混合物の体積の最大値は700ml で
あった。

【００２３】反応終了後、反応混合物を65℃まで加熱し
て、一部の溶媒とともにホスゲンを留去した後、結晶を
濾過、メタノール洗浄、乾燥することにより、7-クロロ
無水イサト酸80.9g(純度91％) を得た。 収率93％であ
った。また容積効率( 反応混合物の最大体積 100mlあた
りの目的物の収量) は11.6g/100ml であった。

【００２４】実施例２ 冷却器(-20℃) 付きの500ml フラスコに水35g 、トルエ
ン137g、4-クロロアントラニル酸( 純度98％)35gを加
え、攪拌下に20℃まで冷却した後、pHが６〜７になるよ
うに25％水酸化ナトリウム水を加えた。次いで、ホスゲ
ンを反応器内の気相部に0.26g ／分の流量で導入し、温
度が15〜25℃を保つように冷却、pHが６〜７を保つよう
に25％水酸化ナトリウム水を加えながら反応させた。ホ
スゲンを23.8g 導入した時点で、水酸化ナトリウム水を
加えるのを中止し、さらにホスゲンを導入してpHを１と
した。反応混合物の体積の最大値は350ml であった。実
施例１に準拠して後処理することにより、7-クロロ無水
イサト酸41g(純度94％) を得た。 収率98％、容積効率
11.7g/100ml であった。

【００２５】実施例３ 実施例２において、水137g、トルエン35g を用いる以外
は、実施例２に準拠して反応、後処理を実施した。反応
混合物の体積の最大値は350ml であり、7-クロロ無水イ
サト酸37.8g(純度67％) を得た。 収率64％、容積効率
7.2g/100mlであった。

【００２６】比較例１ 冷却器(-20℃) 付きの200ml フラスコに水53g 4-クロロ
アントラニル酸( 純度98％) 18g を加え、攪拌下に10℃
まで冷却した後、pHが６〜７になるように水酸化ナトリ
ウム水を加えた。ついで、ホスゲンを反応器内の気相部
に0.2g／分の流量で導入し、温度が５〜15℃を保つよう
に冷却、pHが６〜７を保つように水酸化ナトリウム水を
加えながら反応させたが、途中で反応混合物がホイップ
クリーム状になって増量し、冷却器を閉塞し始めたの
で、ホスゲンを約10g 導入した時点で導入を中止した。
反応率 33 ％であった。

【００２７】比較例２ 冷却器(-20℃) 付きの１l フラスコに水87g 、4-クロロ
アントラニル酸( 純度98％)4.38gを加え、攪拌下に10℃
まで冷却した後、pHが６〜７になるように炭酸ナトリウ
ム水を加えた。次いで、ホスゲンを反応器内の気相部に
0.2 g ／分の流量で導入し、温度が20〜25℃を保つよう
に冷却、pHが６〜７を保つように10％炭酸ナトリウム水
を加えながら反応させた。ホスゲンを3g導入した時点
で、炭酸ナトリウム水を加えるのを中止し、さらにpHが
１になるまでホスゲンの導入を続けた。なお、反応混合
物の体積の最大値は350ml であった。実施例１に準拠し
て後処理することにより、7-クロロ無水イサト酸4.1g(
純度99％) を得た。 収率83％、容積効率1.2g/100mlで
あった。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ホスゲンと式（Ｉ） （式中、Ｒ_1,Ｒ₂ は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲ
   ン原子、ニトロ基、ハロゲン原子が置換していることも
   ある低級アルキル基、ハロゲン原子が置換していること
   もあるアラルキル基、ハロゲン原子が置換していること
   もあるアルコキシ基、ハロゲン原子が置換していること
   もあるアルコキシカルボニル基、アシロキシ基又はＸＮ
   Ｒ₄Ｒ₅(Ｘは単なる結合、低級アルキレン基又はカルボ
   ニル基を表す。Ｘが単なる結合又は低級アルキレン基で
   ある場合は、Ｒ₄,Ｒ₅ はそれぞれ独立に低級アルキル基
   又はＮ,Ｒ₄,Ｒ₅ が一緒になって他のヘテロ原子を含ん
   でいることもある５員複素環若しくは６員複素環を表
   す。Ｘがカルボニル基である場合はＲ₄,Ｒ₅ はそれぞれ
   独立に水素原子、 低級アルキル基又はＮ,Ｒ₄,Ｒ₅ が一緒になって他のヘ
   テロ原子を含んでいることもある５員複素環若しくは６
   員複素環を表す。他のヘテロ原子を含む場合は、該ヘテ
   ロ原子は置換基を有することもできる。）を表す。Ｒ₃
   は、 水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン原子が置
   換していることもある低級アルキル基、ハロゲン原子が
   置換していることもあるアラルキル基、 ハロゲン原子が置換していることもあるアルコキシ基又
   はハロゲン原子が置換していることもあるアルコキシカ
   ルボニル基を表す。)で示されるアントラニル酸類又は
   その塩を用いて、式(II) （式中、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃ はそれぞれ前記と同じ意味を表
   す。)で示される無水イサト酸類を製造するにあたり、
   溶媒として、水と水に実質的に混和せず且つ反応に不活
   性である有機溶媒との混合溶媒を用いることを特徴とす
   る無水イサト酸類の製法。
2. 【請求項２】有機溶媒の使用量が、無水イサト酸類に対
   して、1.5 重量倍以上であることを特徴とする請求項１
   に記載の製法。
3. 【請求項３】混合溶媒の使用量が、無水イサト酸類に対
   して、２〜50重量倍であることを特徴とする請求項１〜
   ２に記載の製法。
4. 【請求項４】０〜40℃で実施する実施する請求項１〜３
   に記載の製法。
5. 【請求項５】pHを２〜10に調整しながら、アントラニル
   酸（Ｉ）に対して0.9 〜２モル倍のホスゲンを使用した
   後、pHを２未満に調整する請求項１〜４に記載の製法。
6. 【請求項６】有機溶媒が、芳香族炭化水素、ハロゲン化
   炭化水素、エーテル類から選ばれる少なくとも１種の溶
   媒である請求項１〜５に記載の製法。
7. 【請求項７】有機溶媒が、トルエン、キシレン、クロル
   ベンゼンから選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求
   項１〜５に記載の製法。