CN102438980A - 制备2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法。

Description

制备2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法
本发明涉及一种制备式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法：
Figure BDA0000080783550000011
其中X是氯或溴；
R2是氢、甲基或乙基；和
R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；
所述方法包括使式II的烷基肟断裂：
其中R2是甲基或乙基，
这在式III的醇的存在下进行，
R1-OH  (III)，
其中R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物。
2-卤代甲基苯基乙酸衍生物是用于制备农业化学活性化合物或杀微生物剂的重要中间体，例如在嗜球果伞素(嗜球果伞素e)的合成中。例如，属于嗜球果伞素的醚菌胺、肟菌酯、醚菌酯和肟醚菌胺可以容易地使用这些化合物制备。
术语“醚菌胺”、“肟菌酯”、“醚菌酯”和“肟醚菌胺”是特定农业化学活性化合物或杀微生物剂的ISO名称，与药物活性物质的INN名称相似。ISO名称清楚地表示具有特定结构的化合物。化合物的ISO名称、其结构和它们的IUPAC名称和相应的CAS名称可以例如参见http://www.alanwood.net/pesticides/，或“农药手册(The PesticideManual)”，第14版，2006，英国作物保护协会(The British CropProduction Council)。相应的物质可以在市场上以各种商品名获得的。
此外，2-卤代甲基苯基乙酸衍生物也可以用做在合成取代的对-三氟甲基苯基醚中的中间体，它们是具有杀虫活性的化合物(WO 2007/000098A1和CN 101205187A)。
目前公开的制备2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法描述了基于式A的2-苯并[c]呋喃酮的路径：
Figure BDA0000080783550000021
(综述参见CN 101139308，合成的各个步骤的细节例如参见DE10007695A，DE 19959066，WO 01/42182，WO 01/42185，EP 0676389A，EP0619300 A，WO 96/16023，EP 0493711A，EP 254426A和EP 253213A)。合成包含式A的2-苯并[c]呋喃酮与亚硫酰氯在高于100℃的温度下的开环步骤，然后与有毒的氰化钠反应。
本发明的目的是提供一种适用于大规模合成的有效和/或短的制备路线，尤其是制备2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的路线。
本发明的另一个目的是提供一种制备路线，其能基于离析物(原料)，它们比在目前现有技术路线中使用的物质具有更小的毒性。
此目的通过一种制备式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法实现，其是基于3-异苯并二氢吡喃酮。
基于异苯并二氢吡喃酮的合成2-(氯-或溴甲基)苯基乙酸酯的方法在现有技术中已经提到(参见WO97/48671)，它们可以用做农业化学品的中间体。但是，其中描述的方法没有公开本发明的特定方法。
WO93/07116描述了基于异苯并二氢吡喃酮的合成2-羟基甲基苯基乙酸衍生物的方法。
本发明涉及一种制备式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法：
Figure BDA0000080783550000031
其中X是氯或溴；
R2是氢、甲基或乙基；和
R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；
所述方法包括使式II的烷基肟断裂：
Figure BDA0000080783550000032
其中R2是氢、甲基或乙基，
这在式III的醇的存在下进行，
R1-OH  (III)，
其中R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物。
术语“异丙基”表示异丙基(-CHMe2)。正丙基表示直链丙基。
式I化合物是E/Z异构体的混合物。优选，E异构体是作为≥85％E异构体和≤15％Z异构体存在的，更优选是作为≥90％E异构体和≤10％Z异构体存在的，最优选是作为≥95％E异构体和≤5％Z异构体存在的。
优选，R1是甲基或乙基，更优选甲基。
优选，X是氯。
优选，R2是甲基或乙基，更优选甲基。
特别优选在表1中列出的式I化合物。
  编号   X   R1   R2
  I-1   氯   甲基   甲基
  I-2   氯   乙基   甲基
  I-3   氯   甲基   氢
  I-4   氯   乙基   氢
  I-5   溴   甲基   甲基
  I-6   溴   乙基   甲基
  I-7   溴   甲基   氢
  I-8   溴   乙基   氢
其中，优选化合物I-1、I-2、I-3和I-4，最优选化合物I-1和I-2。
为了实现优选的组合，本领域技术人员将使用下述相应的离析物(原料)。
合适的亚硫酰卤是例如亚硫酰氯或亚硫酰溴。合适的草酰卤是草酰氯或草酰溴。合适的混合物是亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，草酰氯和氢氯酸的混合物，草酰溴和氢溴酸的混合物。亚硫酰卤(或草酰卤)与相应酸之间的比率是1000∶1至1∶10，优选1∶1至1∶10，更优选1∶3至1∶5。
优选的卤化剂是亚硫酰卤，或亚硫酰卤与氢氯酸或氢溴酸的混合物。为了氯化，优选使用亚硫酰氯，或亚硫酰氯和氢氯酸的混合物。为了溴化，优选使用亚硫酰溴，或亚硫酰溴和氢溴酸的混合物。
如果卤化剂是亚硫酰卤或草酰卤，则式II化合物和卤化剂之间的摩尔比优选是1∶1至1∶20，更优选1∶3至1∶15，最优选1∶5至1∶10。
如果使用亚硫酰卤(或草酰卤)和相应酸的混合物，则式II化合物和亚硫酰卤(或草酰卤)之间的摩尔比是1∶1至1∶20，更优选1∶3至1∶15，最优选1∶3至1∶5。
优选，式II化合物和醇之间的摩尔比是1∶10至1∶100，优选1∶10至1∶60，更优选1∶20至1∶50。
任选地，反应混合物可以还含有惰性有机溶剂。有用的溶剂包括芳族(卤化)烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯和三氟甲苯；脂族(卤化)烃，例如戊烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；脂环族烃，例如环己烷和环戊烷；醚，例如二甲氧基乙烷、乙醚和二异丙醚；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜。也可以使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂包括芳族(卤化)烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、和二氯苯；脂族(卤化)烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。也可以使用这些溶剂的混合物。
反应压力一般是0-100巴。优选在大气压下进行反应。如果反应在大气压下进行，则反应温度一般是-20℃至100℃，优选-10℃至40℃，更优选-10℃至30℃。
其中R2为甲基或乙基的式II化合物可以通过使式IV的肟根据现有技术方法例如与烷基化剂和碱在惰性有机溶剂中反应获得：
Figure BDA0000080783550000051
合适的烷基化剂是本领域技术人员公知的。合适的烷基化剂的例子是硫酸二甲酯、甲基碘、甲基溴、甲基氯、重氮甲烷和硫酸二乙酯、乙基碘、乙基溴、乙基氯。优选的烷基化剂是硫酸二甲酯和甲基碘，更优选硫酸二甲酯。
合适的碱是本领域技术人员公知的。合适的碱的例子包括、但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠。优选的碱是碳酸钾和碳酸钠，更优选碳酸钾。有用的溶剂包括芳族(卤代)烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯和三氟甲苯；脂族(卤化)烃，例如戊烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；脂环族烃，例如环己烷和环戊烷；醚，例如二甲氧基乙烷、乙醚和二异丙醚；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜。也可以使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂包括芳族(卤化)烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯；脂族(卤化)烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。也可以使用这些溶剂的混合物。为了实现高产率，优选使用甲苯作为溶剂。
反应压力一般是0-6巴。优选在大气压下进行反应。如果反应在大气压下进行，则反应温度一般是0-100℃，优选0-40℃，更优选5-25℃。
本发明还包括一种制备这里描述的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法，
其中X是氯或溴，
R2是氢、甲基或乙基；和
R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；
所述方法包括使其中R2为甲基或乙基的式II烷基肟断裂，这在式III的醇R1-OH的存在下进行，其中R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物，
还包括这里描述的使式IV的肟反应得到式II的烷基肟的方法，其中R2为甲基或乙基的式II化合物是通过使式IV的肟与烷基化剂和碱在惰性有机溶剂中反应获得，其中惰性有机溶剂优选是甲苯。
式IV的化合物可以通过包括以下步骤的方法获得：
a)使式V的3-异苯并二氢吡喃酮：
Figure BDA0000080783550000071
与亚硝基化剂在醇和碱的存在下反应，
b)在完成反应后将pH调节到pH≤3，优选pH≤1。
优选的醇是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选是甲醇或乙醇，最优选甲醇。合适的碱包括但不限于醇盐。优选的醇盐是Na+、Li+或K+醇盐，优选相应的Na+或K+醇盐，最优选Na+醇盐。
更优选，醇盐对应于醇，优选的实施方案是：
Na+或K+CH3O-/HOCH3
Na+或K+CH3CH2O-/HO CH2CH3
Na+或K+CH3CH2CH2O-/HO CH2CH2CH3
Na+或K+(CH3)2CH2O-/HOCH2(CH3)2
更优选：
Na+或K+CH3O-/HOCH3
Na+或K+CH3CH2O-/HO CH2CH3
最优选：
Na+或K+CH3O-/HOCH3
最优选的是：
Na+CH3O-/HOCH3。
pH调节是用合适的具有pKa≤0的酸进行的，优选用合适的无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸)，更优选用盐酸。
合适的亚硝基化剂是例如亚硝酸烷基酯，例如亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸正戊酯和亚硝酸异戊酯。
反应压力一般是0-6巴。优选在大气压下进行反应。如果反应在大气压下进行，则反应温度一般是0-100℃，优选10-40℃，更优选15-30℃。
本发明还包括一种制备这里描述的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法，
其中X是氯或溴，
R2是氢、甲基或乙基；和
R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；
所述方法包括使其中R2为甲基或乙基的式II的烷基肟断裂，这在式III的醇R1-OH的存在下进行，其中R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物，
还包括这里描述的使式V的3-异苯并二氢吡喃酮反应得到式IV肟的方法，其中
a)使式V的3-异苯并二氢吡喃酮与亚硝基化剂在醇和碱的存在下反应，和
b)在完成反应后将pH调节到pH≤3，优选pH≤1。
本发明还涉及式V的3-异苯并二氢吡喃酮用于制备式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的用途。
本发明的主旨是提供从式V的3-异苯并二氢吡喃酮合成如这里定义的式I化合物的路线(即，具有甲氧基亚氨基)。
WO97/48671公开了式V的3-异苯并二氢吡喃酮断裂成式I’的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物：
WO97/48671所公开的式I’化合物缺少甲氧基亚氨基，其是本发明式I化合物的特征。尽管WO97/48671陈述式I’化合物适合用于合成嗜球果伞素类型的杀菌剂(对其给出了通式)，但是WO97/48671没有公开如何将甲氧基亚氨基引入此化合物中。
如果式I’化合物进行肟化步骤，这不能以充足的产率获得所需的肟产物，仅仅获得复杂的混合物，不可能进行烷基化步骤。所以，WO97/48671没有给本领域技术人员提供关于从3-异苯并二氢吡喃酮获得本发明式I化合物的技术提示。
式V的3-异苯并二氢吡喃酮不具有任何其它官能团，所以可以容易地断裂。惊奇的是，发现本发明式II化合物可以断裂成式I化合物，而不是它们的敏感取代基。
在一个优选实施方案中，本发明包括式V的3-异苯并二氢吡喃酮用于制备式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的用途，这包括使式II的烷基肟断裂：
Figure BDA0000080783550000091
其中R2是甲基或乙基，
这在式III的醇的存在下进行，
R1-OH  (III)，
其中R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物。
在另一个实施方案中，其中R2为甲基或乙基的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物可以在其中R2为氢的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物基础上制备，其中在惰性有机溶剂中将其中R2为氢的式I化合物烷基化。合适的烷基化剂是本领域技术人员公知的。合适的烷基化剂的例子是硫酸二甲酯、甲基碘、甲基溴、甲基氯、重氮甲烷和硫酸二乙酯、乙基碘、乙基溴、乙基氯。优选的烷基化剂是硫酸二甲酯和甲基碘，更优选硫酸二甲酯。
合适的碱是本领域技术人员公知的。合适的碱的例子包括、但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠。优选的碱是碳酸钾和碳酸钠，更优选碳酸钾。有用的溶剂包括芳族(卤代)烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯和三氟甲苯；脂族(卤化)烃，例如戊烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；脂环族烃，例如环己烷和环戊烷；醚，例如二甲氧基乙烷、乙醚和二异丙醚；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜。也可以使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂包括芳族(卤化)烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯；脂族(卤化)烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。也可以使用这些溶剂的混合物。
反应压力一般是0-6巴。优选在大气压下进行反应。如果反应在大气压下进行，则反应温度一般是0-100℃，优选10-40℃，更优选15-30℃。
本发明还包括一种制备其中R2为甲基或乙基的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法，所述方法包括：
a)使式V的化合物与亚硝基化剂在上述条件下反应，将所得的式IV的肟在上述条件下烷基化，并将所地的式II烷基肟在上述条件下断裂，或
b)使式V的化合物与亚硝基化剂如上所述反应，将所得的式IV的肟如上所述断裂，随后将所得的其中R2为氢的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物如上所述进行烷基化。
本发明还涉及一种制备选自醚菌胺、肟菌酯、醚菌酯、肟醚菌胺中的嗜球果伞素杀菌剂的方法，所述方法包括：
(1)使式II的烷基肟断裂，这在式III的醇和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物，和
(2)使所得的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物反应得到嗜球果伞素或相应的嗜球果伞素前体。
制备基于2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的上述嗜球果伞素的方法是本领域技术人员公知的。
例如肟醚菌胺可以使用式I化合物根据WO97/15552所述的方法制备。在此合成方面的变化可以容易地由本领域技术人员使用本发明公开内容进行。
属于嗜球果伞素的醚菌酯和醚菌胺可以使用式I化合物通过用相应的酚衍生物进行取代反应根据WO 2008/125592A1描述的方法制备。在此合成方面的变化可以容易地由本领域技术人员使用本发明公开内容进行。
属于嗜球果伞素的肟菌酯可以使用式I化合物通过用相应的3-三氟甲基乙酰苯肟进行取代反应根据DE19508573A和CN 1793115A描述的方法制备。在此合成方面的变化可以容易地由本领域技术人员使用本发明公开内容进行。
下面通过实施例描述本发明，但不限于此：
实施例1：通过异苯并二氢吡喃酮的亚硝基化制备异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-肟[等同于4-(羟基亚氨基)异苯并二氢吡喃-3-酮]
向异苯并二氢吡喃酮(99％纯，149.7g，1.00mol)在甲醇(280ml)中的悬浮液在90分钟内在14-16℃下滴加入甲醇钠(30％在甲醇中，270.0g，1.50mol)，并将所得的混合物于15℃搅拌90分钟。向此混合物在6.5小时内于9-13℃滴加入亚硝酸异丁酯(94％纯，137.1g，1.25mol)，并将混合物于8℃搅拌过夜。转化率通过HPLC检测。在反应完成之后，加入4M盐酸以调节到pH＜1，然后将所得悬浮液于4℃搅拌过夜。粗产物通过过滤收集，用冷蒸馏水(2x500ml)洗涤，并于最高45℃下真空干燥。异苯并二氢吡喃-3，4-二酮-4-肟是作为无色固体获得的(145.9g，90.4HPLC-面积％，74％产率)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝13.3(s，1H)，8.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54-7.41(m，3H)，5.46(s，2H)ppm；13C-NMR(DMSO-d6)：δ＝162.3，140.2，133.2，130.2，129.0，127.9，125.4，125.0，68.3ppm；mp＝179-182℃.
实施例2：通过异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-肟的甲基化反应制备异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)[等同于4-(甲氧基亚氨基)异苯并二氢吡喃-3-酮]
向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-肟(90.4HPLC-面积％，145.8g，0.74mol)和碳酸钾(153.4g，1.11mol)在甲苯(1000ml)中的悬浮液在环境温度下搅拌1小时，然后于26℃在2.5小时内滴加入硫酸二甲酯(141.4g，1.11mol)。将所得的混合物在环境温度下搅拌24小时。在反应完成之后，在搅拌下向此混合物加入蒸馏水(1000ml)。分离有机层，用蒸馏水(500ml)洗涤，并于最高50℃和在30-50毫巴下真空干燥。异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)是作为浅橙色固体获得的(160.1g，88.7HPLC-面积％，定量产率，非对映异构体比率＝58∶42)。
1H-NMR(CDCl3，TMS作为内标)(主异构体)：δ＝8.27-8.24(m，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.31-7.27(m，1H)，5.35(s，2H)，4.22(s，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3，TMS作为内标)(主异构体)：δ＝162.2，140.5，133.0，131.0，130.0，128.4，125.4，124.8，69.1，65.5ppm。
实施例3：通过向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)在甲醇中添加亚硫酰氯制备(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲基酯(CLMO)
向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)(88.7HPLC-面积％，160g，0.74mol，非对映异构体比率＝58∶42)在甲醇(890g，27.74mol)中的溶液在5小时内于15-20℃滴加入亚硫酰氯(889.5g，7.40mol)，并将此混合物于环境温度(20-25℃)搅拌过夜。转化率通过HPLC检测。在反应完成之后，在30-50毫巴和最高55℃下真空蒸发溶剂。所得的残余物(216g)溶解在甲苯(500ml)中，加入蒸馏水(300ml)，并将混合物于环境温度下搅拌。分离各相，有机相在30-50毫巴和最高55℃下真空蒸发，得到粗产物，是无色的油(179g，56.7HPLC重量％CLMO，54％产率)。从甲醇(89g)重结晶粗产物，得到(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲基酯(CLMO)的无色晶体(64.7g，94.7HPLC重量％，34％产率)。
1H-NMR(CDCl3，TMS作为内标)：δ＝7.50-7.47(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，4.42(s，2H)，4.03(s，3H)，3.85(s，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3，TMS作为内标)：δ＝163.2，149.0，135.5，130.2，129.8，129.6，128.6，128.4，63.8，53.0，44.0ppm。
实施例4：通过向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)添加在甲醇中的HCl和亚硫酰氯制备(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲基酯(CLMO)
向新制备的气态HCl(21g)在甲醇(20g)中的溶液[HCl气体是在-10℃引入的]于-10℃滴加入异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)(89.5HPLC-面积％，14.8g，0.069mol)在甲醇(82.9g)中的溶液。在添加完成之后，在0℃以下滴加入亚硫酰氯(4.6g，38mmol)，并将此混合物搅拌过夜。HPLC显示异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)的转化率是＞97％HPLC面积％。此溶液含有72％HPLC面积％纯度的(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲基酯。后处理可以按照实施例3所述进行。
实施例5：通过向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)在乙醇中加入亚硫酰氯制备(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲基酯
合成是按照实施例3所述工序进行的，使用乙醇作为溶剂。
1H-NMR(CDCl3，TMS作为内标)：δ＝7.51-7.47(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，4.44(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.13C-NMR(CDCl3，TMS作为内标)：δ＝162.8，149.3，135.5，130.4，129.7，129.6，128.6，128.3，63.8，62.2，44.0，14.1ppm。
实施例6：通过向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)添加在乙醇中的HCl和亚硫酰氯制备(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸乙基酯
合成是按照实施例4所述工序进行的，使用乙醇作为溶剂。
实施例7：通过向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)添加亚硫酰溴制备(2-溴甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲基酯(BRMO)
向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)(5.6g，0.028mol)在甲醇(27g)中的溶液在1小时内于10-20℃滴加入亚硫酰溴(45.4g，0.22mol)，并将所得混合物于环境温度搅拌过夜。此反应通过HPLC检测。将混合物真空浓缩，得到粗残余物(14.2g)。少量的残余物(3.2g)用硅胶色谱提纯，得到(2-溴甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲基酯，是无色固体(0.8g)。
1H-NMR(CD2Cl2，TMS作为内标)：δ＝7.50-7.46(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，4.34(s，2H)，4.02(s，3H)，3.83(s，3H)ppm；13C-NMR(CD2Cl2，TMS作为内标)：δ＝163.4，149.2，136.3，131.1，130.5，130.1，129.2，128.8，64.1，53.2，31.3ppm。
实施例8：通过向在甲醇和二氯甲烷中的异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-(O-甲基-肟)添加亚硫酰氯制备(2-氯甲基苯基)-羟基亚氨基-乙酸甲基酯
向异苯并二氢吡喃-3，4-二酮4-肟(98％纯，3.5g，0.02mol)在甲醇(35g)和二氯甲烷(32g)中的溶液于20-30℃滴加入亚硫酰溴(24.0g，0.2mol)。将所得混合物于环境温度搅拌3天。此反应通过HPLC检测。在完成反应之后，将混合物真空浓缩，得到粗残余物(5.5g)。一部分此残余物(5.1g)溶解在MTBE中并用水洗涤。将混合物浓缩，将所得残余物用硅胶色谱提纯，得到(2-氯甲基苯基)-羟基亚氨基-乙酸甲基酯，是无色固体(3.4g)。
实施例9：通过(2-氯甲基苯基)-羟基亚氨基-乙酸甲基酯的甲基化反应制备(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基-乙酸甲基酯(CLMO)
合成是按照实施例2所述的工序进行的。
实施例10：从(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基-乙酸甲基酯(CLMO)合成肟醚菌胺
将(2E，3Z，4E)-戊烷-2，3，4-三酮O2，O3-二甲基三肟和其(2E，3Z，4Z)-异构体(36.8％在DMF中)(101.7g，0.200mol)的溶液于20℃用甲基化钠(30％在甲醇中)(39.5g，0.219mol)的溶液处理。在20℃下15分钟之后，于40℃真空蒸馏出甲醇。
然后，向残余物于40-50℃在15分钟内加入(2-氯甲基苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基-乙酸甲基酯(CLMO)(45％在DMF中)(113.4g，0.200mol)的溶液，并将反应混合物于50℃搅拌3小时。对于酰胺化步骤，向混合物加入甲胺(18.6g，0.600mol)在甲醇(65.7g)中的溶液，并将所得反应混合物于50℃搅拌3小时。然后于50℃真空蒸馏出甲胺和甲醇。在用甲苯萃取和用水洗涤之后，蒸馏出甲苯，得到74.9g粗残余物。将粗残余物于50℃溶解在甲醇(248g)和水(186g)的混合物中，然后冷却到-5℃以结晶。过滤出所得的晶体，然后用甲醇/水混合物洗涤，随后用水清洗。将固体于70℃真空干燥，得到48.5g固体，其含有95％的肟醚菌胺的EEE-异构体和4.5％的其EEZ-异构体。
1H-NMR(CD2Cl2，TMS作为内标)(主异构体)：δ＝7.41-6.95(m，4H)，5.03(s，2H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.76(d，J＝5.0Hz，3H)，1.97(s，3H)，1.86(s，3H)ppm；13C-NMR(CD2Cl2，TMS作为内标)(主异构体)：δ＝163.0，153.7，152.2，151.5，150.7，136.0，130.8，129.2，129.2，129.2，128.0，76.0，63.3，63.2，61.9，26.2，14.7，10.3ppm；mp＝95-96℃。

Claims (13)

1.一种制备式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法：
Figure FDA0000080783540000011
其中X是氯或溴；
R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；和
R2是氢、甲基或乙基；
所述方法包括使式II的烷基肟断裂：
Figure FDA0000080783540000012
其中R2是甲基或乙基，
这在式III的醇的存在下进行，
R1-OH  (III)，
其中R1如上所定义；和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物。
2.权利要求1的方法，其中R1是甲基或乙基。
3.权利要求1或2的方法，其中卤化剂是亚硫酰卤。
4.权利要求1或2的方法，其中卤化剂是亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或亚硫酰溴和氢溴酸的混合物。
5.一种制备式II的烷基肟的方法，其中R2为甲基或乙基，所述方法包括使式IV的肟与烷基化剂和碱在惰性有机溶剂中反应：
其中惰性有机溶剂是甲苯。
6.权利要求1、2、3或4的方法，还包括根据权利要求5的使式IV的肟反应形成式II的烷基肟的方法。
7.一种制备式IV的肟的方法，所述方法包括：
a)使式V的3-异苯并二氢吡喃酮：
Figure FDA0000080783540000022
与亚硝基化剂在醇和碱的存在下反应，和
b)在完成反应后将pH调节到pH≤3。
8.权利要求1、2、3或4的方法，还包括根据权利要求7的使式V的3-异苯并二氢吡喃酮反应形成式IV的肟的方法。
9.式V的3-异苯并二氢吡喃酮用于制备式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的用途。
10.权利要求9的用途，这包括使式II的烷基肟断裂：
Figure FDA0000080783540000023
其中R2是甲基或乙基，
这在式III的醇的存在下进行，
R1-OH  (III)，
其中R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；
和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物。
11.一种制备其中R2为甲基或乙基的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法，包括使其中R2为氢的式I化合物与烷基化剂在惰性有机溶剂中反应。
12.一种制备式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物的方法，所述方法包括：
a)使式V的化合物与亚硝基化剂根据权利要求7所述反应，将所得的式IV的肟根据权利要求5所述烷基化，并将所得的式II烷基肟根据权利要求1-4所述断裂，或
b)使式V的化合物与亚硝基化剂根据权利要求7所述反应，将所得的权利要求5的式IV的肟根据权利要求1-4所述断裂，随后将所得的根据权利要求1的其中R2为氢的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物进行烷基化，得到权利要求1的其中R2为甲基或乙基的式I的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物。
13.一种制备选自醚菌胺、肟菌酯、醚菌酯、肟醚菌胺中的嗜球果伞素杀菌剂的方法，所述方法包括：
(1a)使式II的烷基肟断裂，
Figure FDA0000080783540000031
其中R2是甲基或乙基，
这在式III的醇的存在下进行：
R1-OH  (III)，
其中R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物；或
(1b)使式II的烷基肟断裂，
Figure FDA0000080783540000041
其中R2是氢，
这在式III的醇的存在下进行：
R1-OH  (III)，
其中R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基；和在选自以下的卤化试剂的存在下进行：亚硫酰卤、草酰卤，以及亚硫酰溴和氢溴酸的混合物，亚硫酰氯和氢氯酸的混合物，或草酰氯和氢氯酸的混合物，以及草酰溴和氢溴酸的混合物；随后使所得的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物烷基化；
(2)使所得的2-卤代甲基苯基乙酸衍生物反应得到嗜球果伞素。
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