CN105294490B

CN105294490B - 一种合成肟菌酯的方法

Info

Publication number: CN105294490B
Application number: CN201510570919.9A
Authority: CN
Inventors: 吕良忠; 金朝俊; 丁华平; 袁宇
Original assignee: JIANGSU CHANGQING AGRICULTURAL CHEMISTRY CO Ltd
Current assignee: JIANGSU CHANGQING AGRICULTURAL CHEMISTRY CO Ltd
Priority date: 2015-09-10
Filing date: 2015-09-10
Publication date: 2018-04-10
Anticipated expiration: 2035-09-10
Also published as: CN105294490A

Abstract

本发明公开了一种合成肟菌酯的方法，涉及到有机化学中肟菌酯的制备。以邻羟甲基苯乙酸内酯为原料和TBN、无水甲醇、甲醇钠反应得到(E)‑3‑酮‑4‑(异亚硝基)异色满；再用(E)‑3‑酮‑4‑(异亚硝基)异色满和丙酮、碳酸钾反应，待出现大量淡黄色固体后，滴加硫酸二甲酯的丙酮溶液得到(E)‑3‑酮‑4‑(甲氧亚氨基)异色满；得到的(E)‑3‑酮‑4‑(甲氧亚氨基)异色满用甲醇溶解，在低温条件下滴加二氯亚砜制备(E)‑2‑氯代甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯；用间三氟甲基苯乙酮和盐酸羟胺、无水乙醇、氢氧化钠，得淡土黄色固体(E)‑间三氟甲基苯乙酮肟；(E)‑2‑溴甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯和(E)‑间三氟甲基苯乙酮肟在氢氧化钾的DMF溶液中反应得到肟菌酯白色固体。

Description

一种合成肟菌酯的方法

技术领域

本发明涉及有机合成反应，具体涉及到一种合成肟菌酯的方法。

技术背景

肟菌酯(Trifloxystrobin)类广谱杀菌剂是从天然产物Strobilurins作为杀菌剂先导化合物成功地开发的一类新的含氟杀菌剂,其优点有很多方面。肟菌酯因含有E型的β-甲氧基丙烯酸甲酯的结构而具有杀菌效果，研究发现其作用机理是通过阻断真菌体内的呼吸通道来完成的。对几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类)病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜毒病、稻瘟病等均有良好的活性。具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、滲透、内吸、活性、耐雨水冲刷、持效期长等特性。对1，4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效，与目前已有的杀菌剂无交互抗性。是一种呼吸链抑制剂，通过锁住细胞色素B和C之间的电子传递而阻止细胞三磷酸腺苷(ATP)酶合成，从而抑制其线粒体呼吸而发挥抑菌作用。除对白粉病、叶斑病有特效外,对锈病、霜毒病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性。对作物安全，而且其在土壤，水中可快速降解，所以对环境安全。综合其优势，肟菌酯已被认为是第二代甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。

国内外关于肟菌酯合成的文献报道很多，各有独自的优势，其主要有下列几条合成方法:

合成方法一、Brand等人申请了一篇专利，专利中以邻甲基苯乙酸甲酯为原料，使用液溴溴化得到邻溴甲基苯乙酸甲酯，再让它与(E)-间三氟甲基苯乙酮肟反应得到(E)-2-(α-(((α-甲基-3-三氟甲基苯基)亚胺)氧)-O-甲苯基)-乙酸甲酯，接着再将其氧化，之后与甲氧基胺盐酸盐反应，最后得到目标产物肟菌酯。

合成方法二、Ziegler等人以邻溴甲基苯硼酸为起始原料，将它跟(E)-间三氟甲基苯乙酮肟进行反应，得到相应的取代产物后再和2-氯-2-甲氧基亚胺-乙酸甲酯反应，即可得到肟菌酯。

合成方法三、Assercq等人以N, N-二甲基苄胺和草酸二甲酯作为起始原料，经过3步反应得到(E)-2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，这3步总收率可达55%，之后再与(E)-间三氟甲基苯乙酮肟反应得到最终产物。

对于上述反应，方法一涉及到使用NBS在四氯化碳中进行溴化反应，而没有选择相对便宜的氯化；方法二的最后一步使用到了昂贵的催化剂Pd(PPh₃)₄，成本较高，降低了工业化生产的利润；方法三的第一步需要使用正丁基锂，价格昂贵且危险性较大，不适合工业化。

发明内容

本发明通过对传统工艺的分析，研究了以邻羟甲基苯乙酸内酯为起始原料，与TBN在碱性物质的作用下生成(E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满。然后对(E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满的异亚硝基进行甲基化得到(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满。再用氯化亚砜在甲醇的条件下使其开环，仅用一步就完成了卤代和酯化这两个反应，生成(E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。最后在碱性条件下用(E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯和(E)-间三氟甲基苯乙酮肟进行缩合得到肟菌酯。

这种肟菌酯具体合成工艺分为下列几个步骤：

步骤一：

邻羟甲基苯乙酸内酯和亚硝基叔丁酯在碱性的催化条件下反应再进行中和，制得(E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满。

步骤二：

向干净的反应瓶中加入(E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满、有机溶剂以及固体碱，搅拌片刻后出现大量淡黄色固体，然后和硫酸二甲酯的丙酮溶液反应得到(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满。

步骤三：

向干净的反应瓶中加入(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满、甲醇，低温滴加二氯亚砜，然后室温搅拌得到(E)-2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。

步骤四：

向干净的反应瓶中加入间三氟甲基苯乙酮、盐酸羟胺、有机溶剂，加入碱性催化剂，调溶液的pH在8左右，搅拌回流后，倒入冰水中，用浓盐酸调成酸性得到(E)-间三氟甲基苯乙酮肟。

步骤五：

将固体碱氢氧化钾加入到有机溶剂 DMF中，在室温下搅拌均匀，加入 (E)-间三氟甲基苯乙酮肟、(E)-2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，搅拌反应得到 (E, E)-2-[1'-(3'-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟白色固体。

将29.4 mg (0.525 mmol) 氢氧化钾加入到2 mL DMF中，在室温下搅拌均匀，再在冰浴下加入71 mg (0.35 mmol) (E)-间三氟甲基苯乙酮肟，搅拌10 min后，加入101 mg(0.42 mmol) (E)-2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，室温下搅拌反应，5 h停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋去乙酸乙酯，再经硅胶柱层析纯化，得到130 mg(E, E)-2-[1'-(3'-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟白色固体，产率为91%。

进一步地，所述步骤一具体实施过程为:取一只干净的Schlenk瓶，先对其进行无水无氧处理，再向其中加入邻羟甲基苯乙酸内酯，TBN和无水甲醇，冰浴搅拌，接着滴加碱性溶液，室温搅拌。反应结束后，旋去甲醇，加水和乙酸乙酯再用稀盐酸将体系中和至pH约为7，乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相，经过干燥、旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到产品。

进一步地，所述步骤二具体实施过程为:向一只干净的圆底烧瓶中加入(E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满，丙酮以及碳酸钾，片刻后出现大量淡黄色固体，室温下再搅拌0.5 ~1h，滴加硫酸二甲酯的丙酮溶液，室温搅拌8 ~12h后停反应，旋去丙酮，加水和乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到产品。其中，有机溶剂可以用丙酮，固体碱可以使用碳酸钾。

进一步地，所述步骤二具体实施过程为:向圆底烧瓶中加入 (E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满、甲醇，冰浴条件滴加二氯亚砜，然后室温搅拌25~30 h，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到产品。

进一步地，所述步骤四具体实施过程为:在三颈瓶中加入间三氟甲基苯乙酮、盐酸羟胺、有机溶剂，再加入固体碱，调溶液的pH在8左右，搅拌回流10~14 h后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为2，此时溶液中有大量固体物出现，过滤，用蒸馏水洗固体至中性，抽干，得淡土黄色固体产品。其中，有机溶剂可以使用乙醇，固体碱可以用氢氧化钠。

进一步地，所述步骤五具体实施过程为: 将碱性物质加入到有机溶剂中，在室温下搅拌均匀，再在冰浴下加入(E)-间三氟甲基苯乙酮肟，搅拌10 min后，加入(E)-2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，室温下搅拌反应，5 h停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋去乙酸乙酯，再经硅胶柱层析纯化，得到 (E, E)-2-[1'-(3'-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟白色固体。

其中，所述(E)-2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯、(E)-间三氟甲基苯乙酮肟及碱性物质的摩尔比为1:1.1~2.5:1.0~3.5；所述碱性物质为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及碳酸氢钠中的一种或几种的组合。所述有机溶剂可以为N，N- 二甲基甲酰胺、乙醚、乙醇、二氧六环、甲苯、间二甲苯，而更好的为N，N-二甲基甲酰胺；所述缩合反应的反应温度更好的为20°C~30°C。在这一步反应中，反应结束后，在反应液中加入水和有机溶剂，萃取分液，将得到的有机相用水洗至中性，然后将有机相经浓缩、干燥得到肟菌酯。其中，加入的有机溶剂选自EA、石油醚、正己烷、DCM，而更好的为EA、正己烷。本发明中，全部所述的原料均可通过商购和/或采取已知的手段来制备得到，没有加以特别说明吋，均满足标准化工产品要求。由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点:

本发明合成肟菌酯未使用氰化步骤，降低了对环境的污染，保护了生成技术人员的安全。该路线缩短了传统工艺的的合成步骤，为将来的工业化生产节约了成本，有效提升了肟菌酯的市场竞争力。

具体实施方式

实施例一、(E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满的制备

对一只50 mL Schlenk瓶进行无水无氧处理，再向其中加入1.48 g (10 mmol) 邻羟甲基苯乙酸内酯，1.236 g (12 mmol) TBN和25 mL无水甲醇，冰浴搅拌10 min，接着滴加甲醇钠 (0.756 g, 14 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液，室温搅拌24 h。反应结束后，旋去甲醇，加水和乙酸乙酯各20 mL, 再用稀盐酸将体系中和至pH约为7，乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到1.15 g产品，产率65%。（TBN亚硝基叔丁酯）¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆): δ = 5.44 (s, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 13.2 (s, 1H) ppm。

实施例二、 (E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的制备

向一只干净的50 mL圆底烧瓶中加入708 mg (4 mmol) (E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满，12 mL丙酮以及828 mg (6 mmol) 碳酸钾，片刻后出现大量淡黄色固体，室温下再搅拌0.5 h，滴加756 mg (6 mmol) 硫酸二甲酯的丙酮 (3 mL) 溶液，室温搅拌8 h后停反应，旋去丙酮，加水和乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到412 mg产品，产率54%。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆): δ = 4.13 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ppm。

实施例三、 (E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备

向25 mL圆底烧瓶中加入320 mg (1.68 mmol) (E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满，4 mL甲醇，冰浴条件滴加二氯亚砜2.998 g (25.2 mmol)，之后室温搅拌28 h，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到296 mg产品，产率73%。

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.87 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.43 (s, 2H),7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ppm。

实施例四、 (E)-间三氟甲基苯乙酮肟的合成

在250 mL三颈瓶中加入2.5 g (12.5 mmol) 间三氟甲基苯乙酮、1.25 g (17.5mmol) 盐酸羟胺、50 mL 无水乙醇，加入氢氧化钠固体，调溶液的pH在8左右，搅拌回流12 h后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为2，此时溶液中有大量固体物出现，过滤，用蒸馏水洗固体至中性，抽干，得淡土黄色固体2.13 g，产率79%。

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 1.64 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 7.52 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H)ppm。

实施例五、肟菌酯的合成

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 2.22 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.03 (s, 3H),5.15 (s, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.51 (m, 4H), 7.59 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H) ppm。

Claims

1.一种合成肟菌酯的方法，其特征在于，按照以下所述制备步骤：

A、邻羟甲基苯乙酸内酯和亚硝基叔丁酯在甲醇钠的催化下反应生成(E)-3-酮-4-(亚氨基)异色满；

B、将反应步骤A得到的化合物(E)-3-酮-4-(亚氨基)异色满在碱性条件下和硫酸二甲酯进行甲基化反应，反应制得化合物(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满；

C、将反应步骤B得到的化合物(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满在有机溶剂甲醇的存在下与氯化亚砜反应，制得化合物(E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯；

D、用间三氟甲基苯乙酮和盐酸羟胺在氢氧化钠的催化下，以无水乙醇做溶剂的条件下反应制得化合物(E)-间三氟甲基苯乙酮肟；

E、将反应步骤C合成的(E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯和D得到的化合物(E)-间三氟甲基苯乙酮肟在碱性物质和有机溶剂的存在下进行缩合反应，制得肟菌酯；

；

所述步骤A具体实施过程为:在反应瓶中加入化合物邻羟甲基苯乙酸内酯和亚硝基叔丁酯，其摩尔比为1:1~1:2、无水甲醇，低温搅拌10~30min，接着滴加甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌10~25h；反应结束后，旋去甲醇，加水和乙酸乙酯，其体积比为1：1~1:3，再用稀盐酸将体系中和至pH为6.5-7.5，乙酸乙酯萃取3~5次，对合并的有机相干燥、旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到产品；

所述步骤C具体实施过程为：向圆底烧瓶中加入(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满、甲醇，然后在冰浴条件滴加二氯亚砜，(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满和二氯亚砜的摩尔比为1:1~1:2，,然后在10~60℃的条件下搅拌20~40h；反应结束后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相干燥、旋干，纯化得到产品；

所述步骤D具体实施过程为:将所述化合物间三氟甲基苯乙酮和盐酸羟胺，其摩尔比为1:1~1:2；在无水乙醇做溶剂的条件下，加入氢氧化钠固体，调溶液的pH为8，搅拌回流8~16h后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为1~4，此时溶液中有大量固体物出现，过滤并用蒸馏水洗固体至中性，抽干后得淡土黄色固体；

所述步骤E具体实施过程为:将所述化合物(E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯和D得到的化合物(E)-间三氟甲基苯乙酮肟及碱性物质，其摩尔比为0.42:0.35：0.525；溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在室温下进行缩合反应，反应5小时，反应结束后，反应液经结晶、过滤、干燥制得肟菌酯，所述碱性物质为氢氧化钾，所述有机溶剂为DMF。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B具体实施过程为:将所述化合物(E)-3-酮-4-(亚氨基)异色满与丙酮以及碳酸钾搅拌20~50min后出现大量淡黄色固体，然后升温到20~50℃再搅拌0.5~2h，滴加硫酸二甲酯的丙酮溶液，其中(E)-3-酮-4-(亚氨基)异色满与丙酮硫酸二甲酯的摩尔比为1:1~1:2.5，室温搅拌5~10h后停反应，旋去丙酮，加水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相干燥、旋干，再经硅胶柱层析纯化。