CN116375658A - 一种丙硫菌唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种丙硫菌唑的制备方法。所述方法包括：(1)化合物VIII与水合肼发生反应，反应结束后经后处理得到化合物IX，(2)化合物IX与甲醛、硫氰酸钠、硫氰酸铵和硫酸氢钠反应，同时通入空气，反应结束后，得到丙硫菌唑。本发明的制备方法反应条件更为温和，制备原料廉价易得，步骤简单，试剂和反应过程绿色清洁，大大减少了三废的产生，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种丙硫菌唑的制备方法。
背景技术
丙硫菌唑，化学名为2-(2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 硫酮，英文名为Prothioconazole，CAS登记号为178928-70-6，化学结构式为：
丙硫菌唑是广谱三唑硫酮类杀菌剂，是拜耳公司生产和开发的一类广谱杀菌剂，它拥有 独特的三唑硫酮结构，其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体-羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛 甾醇14位上的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂(DMIS)。丙硫菌唑不仅具有內吸活性，还 具有优异的保护、治疗、根除的活性，而且增产效果明显。与三唑类杀菌剂相比，丙硫菌唑 具有更广谱的杀菌活性。丙硫菌唑毒性低，无致畸、致突变性、对胚胎无毒性，对人和环境 安全。主要用于防治谷类、麦类、豆类等作物众多病害，几乎对麦类所有病害都有很好的防 效，如白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。
现有技术中，丙硫菌唑的制备方法中存在较多问题，专利CN1137103C中，最后一步用 硫粉氧化饱和硫酮三唑环合成丙硫菌唑，废液中含有硫，导致污染较大；专利CN1137104C 中，最后一步用硫粉在高温下氧化三唑环合成丙硫菌唑，存在氧化不完全的问题，且废液中 含有硫，导致污染较大；专利CN106986838A中，最后一步用双氧水作为氧化剂合成丙硫菌 唑，具有一定的效果，但反应中起氧化作用的双氧水的氧化能力太强，导致有大量脱硫杂质 的产生；专利CN109553584A中，虽然用连续反应方法，可以减少废液，但是最后一步用的 是氯化铁氧化，用量过大，存在废水污染大的问题；专利CN111303059A中，采用了氯化铁 和双氧水混合体系氧化法来制备丙硫菌唑，虽然能降低氯化铁的用量，但还是存在废水污染 的问题；专利CN112010813A中，先环氧化，然后再跟三氮唑反应，虽然能降低反应温度， 但是增加了操作步骤，增加了废液排放。因此，需要开发一种更为经济、收率更高、纯度更 高的丙硫菌唑的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种能连续生产丙硫菌唑，能减少合成 步骤，减少废液污染，且适用于工业生产的丙硫菌唑的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种丙硫菌唑的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物VIII与水合肼发生反应，反应结束后经后处理得到化合物IX，用反应式a表 示如下：
(2)化合物IX与甲醛、硫氰酸钠、硫氰酸铵和硫酸氢钠反应，同时通入空气，反应结束后，得到丙硫菌唑，用反应式b表示如下：
在一些实施方案中，步骤(1)中，化合物VIII与水合肼在70～95℃下进行反应。
具体的，步骤(1)中，化合物VIII与水合肼的反应温度为70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或70～95℃范围内的其他任意值。
化合物VIII与水合肼反应的温度控制在70～95℃之间；低于70℃时，反应不完全，高于 95℃，则会提高反应装置要求，造成资源浪费。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述反应在甲苯和甲基四氢呋喃的混合溶剂中进行。
优选地，步骤(1)中，甲苯和甲基四氢呋喃的体积比1～3:1。
优选地，步骤(1)中，甲苯和甲基四氢呋喃的体积比2～3:1。
具体的，步骤(1)中，甲苯和甲基四氢呋喃的体积比2:1、2.1:1、2.2:1、2.5:1、2.7:1、 2.9:1、3:1或2～3:1范围内的其他任意值。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述后处理方式为：加入适量水洗涤，分液，有机相 用无水硫酸镁干燥，过滤，得到化合物IX，直接用于下一步反应。
具体的，步骤(1)中得到的化合物IX实际为化合物IX的甲苯/甲基四氢呋喃溶液。
在一些实施方案中，步骤(2)中，硫氰酸钠、硫氰酸铵和硫酸氢钠的摩尔比为3:1:3～5。
具体的，步骤(2)中，硫氰酸钠、硫氰酸铵和硫酸氢钠的摩尔比为3:1:3、3:1:4、3:1:5 或3:1:3～5范围内的其他任意值。
在一些实施方案中，步骤(2)中反应时间为15～30小时。
优选地，步骤(2)中，所述反应时间为20～30小时。
具体的，步骤(2)中，所述反应时间为20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、 25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时或20～30小时范围内的其他任意值。
在一些实施方案中，步骤(2)中，所述反应在室温下进行。
在一些实施方案中，步骤(2)反应结束还包括后处理，所述后处理包括：分液，有机相 以饱和食盐水溶液洗涤，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，固体用正己烷洗涤，过滤， 烘干，得到丙硫菌唑。
另一方面，本发明提供一种丙硫菌唑的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物VIII与水合肼在70～95℃下进行反应，反应结束后，加入适量水洗涤，分液， 有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，得到化合物IX，直接用于下一步反应；
(2)上一步反应得到的化合物IX与甲醛、硫氰酸钠、硫氰酸铵和硫酸氢钠反应，同时 通入空气，在室温下反应20～30小时，反应结束后，分液，有机相以饱和食盐水溶液洗涤， 水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，固体用正己烷洗涤，过滤，烘干，得到丙硫菌唑，用反应式c表示如下：
进一步地，本发明提供一种丙硫菌唑的制备方法，其中，丙硫菌唑通过如下反应制备得 到：
另一方面，本发明提供通过本发明所述方法制备得到的丙硫菌唑。
本发明的有益效果在于：1)提供一种新的丙硫菌唑的制备方法，由化合物VIII合成化 合物IX的过程中，化合物VIII直接与水合肼反应，不需要先环氧化再与水合肼反应；由化 合物IX合成化合物X的过程中，直接通入空气氧化，避免了用氯化铁、硫或者双氧水做为 氧化剂，减少了废液污染；2)制备化合物VIII和化合物IX的步骤中，后处理时不用除去溶 剂，可以直接进行下一步反应，简化操作步骤，实现连续生产，减少废液的产生；3)由化合 物IX制备丙硫菌唑的反应条件更为温和，制备原料廉价易得，步骤简单，试剂和反应过程绿 色清洁，大大减少了三废的产生，适合于工业化生产，并且最终产品的收率和含量均较高。
术语定义
本发明化合物的名称：
SO2Cl2：磺酰氯；
H2C＝O：甲醛；
NH2NH2：水合肼；
NaOH：氢氧化钠
NaSCN：硫氰酸钠；
NH4SCN：硫氰酸铵；
NaHSO4：硫酸氢钠；
除非明确地说明与此相反，否则，本发明引用的所有范围包括端值。例如，“110～140℃ 加热反应”，表示加热反应的取值范围为110℃≤T≤140℃。
本发明使用的术语“一个”或“一种”来描述本发明所描述的要素和组分。这样做仅仅是为 了方便，并且对本发明的范围提供一般性的意义。这种描述应被理解为包括一个或至少一个， 并且该单数也包括复数，除非明显地另指他意。
本发明上下文中，术语“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依 据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃～45℃之间或在大约18℃～30℃， 或大约20℃～25℃或大约22℃。
本发明中的数字均为近似值，无论有否使用“大约”或“约”等字眼。数字的数值有可能会 出现1％、2％、5％、7％、8％、10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％， N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值的数字会被明确地公开，其中“+/-” 是指加或减，并且N-10％到N+10％之间的范围也被公开。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元 素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和 "March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons, NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另行定义，否则本发明所用的所有科技术语的含义与本发明所属领域的普通技术人 员通常理解的一样。尽管与本发明所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本 发明实施方案的实施或测试中，但是下文描述了合适的方法和材料。本发明提及的所有出版 物、专利申请、专利以及其他参考文献均以全文引用方式并入本发明，除非引用具体段落。 如发生矛盾，以本说明书及其所包括的定义为准。此外，材料、方法和实施例仅是例示性的， 并不旨在进行限制。
附图说明
图1为本发明方案得到的核磁质谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实 施例对本发明作进一步的详细说明。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过 本领域常规的方法制备而得。
丙硫菌唑的合成
步骤1：合成化合物II
将α-乙酰基-γ-丁内酯(800g，6.24mol)加入到1000mL三口瓶中，冷却至10℃，缓慢 滴加磺酰氯(880g，6.52mol)，温度控制在10℃，滴加完毕后反应一小时，用水泵抽干，加水搅拌(300mL×3)，分液，得到黄色油状物1015g。
步骤2：合成化合物III
在500mL三口瓶中，加入化合物II(1000g,6.15mol)，盐酸(2250mL，22mol)，氯化铝(1.3g，0.01mol)，加热回流反应2小时，进行水蒸气蒸馏，温度130℃，馏分分液，有机 相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，得到黄色油状物740g，产率77.6％，纯度94.4％。
步骤3：合成化合物IV
在500mL三口瓶中，加入水(300mL，3.89mol)，氢氧化钠(238.7g，5.97mol)，四丁基溴化铵(43.0g，0.133mol)，加热到100℃，缓慢滴加化合物III(740g，4.77mol)，一小时内滴加完毕，100℃反应2小时后，进行水蒸气蒸馏，温度130℃，馏分分液，有机相用饱和 食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，除去无水硫酸镁后得到黄色油状物420g，产率74.3％，纯度97.2％。
步骤4：合成化合物V
将化合物IV(420g，3.54mol)，甲醇(150mL)加入到1000mL三口瓶中，冷却至0℃，缓慢滴加磺酰氯(660g，4.88mol)，温度控制在10℃以下，三小时内滴完，滴完后反应一小时，加入冰水搅拌洗涤三次(300mL×3)，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，分液，有机相在100～120℃下减压精馏，得到无色油状物448.89g，产率82.8％，纯度93.17％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70(s,2H),1.69(q,J＝5.0Hz,2H),1.39(m,2H).
LC-MS:(M+1)m/z＝153.10.
步骤5：合成化合物VIII
在1L三口瓶中，将镁粉(14.5g，0.6mol)和碘(1.0g)分散于甲苯(34mL)和甲基四氢呋喃(16mL)的混合溶剂中，通入氮气置换空气，缓慢滴加邻氯氯苄(81.5g，0.5mol)的 甲苯(115mL)/甲基四氢呋喃(55mL)溶液，控制反应体系温度在35～40℃范围内，滴加完 毕后，室温反应3小时，取样中控化合物VII，格式试剂含量>85％后，将化合物V(85g，0.5 mol)溶于甲苯(60mL)/甲基四氢呋喃(20mL)的混合溶剂中，冰浴下缓慢滴入上述反应体 系，控制体系温度小于15℃，滴完后移至室温反应2小时，取样中控化合物V，化合物V含 量<0.5％后，在冰浴下向上述体系中滴加盐酸(260mL，10％)，室温反应3小时，加适量水 洗涤，分液，有机相直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.34(m,1H),7.33-7.10(m,3H),3.67(d,J＝14.5Hz,1H),3.39(d,J＝14.6Hz,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,1H),2.40(d,J＝4.9Hz,1H),0.98(dd,J＝56.6, 19.4Hz,4H).
LC-MS:(M+1)m/z＝278.90.
步骤6：合成化合物IX
在1L三口瓶中，加入上一步反应混合液，加入水合肼(125g，98％，0.5mol)，升温至70℃，反应5小时，取样中控化合物VIII，当化合物VIII含量<0.5％后，加入适量水洗涤， 分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.42(m,1H),7.36(dd,J＝6.8,1.0Hz,1H),7.18(dd,J＝ 9.4,6.3Hz,2H),4.74(s,1H,OH),3.59(d,J＝14.0Hz,1H),3.5-2.8(s,3H,NH),3.42(d,J＝12.8 Hz,1H),2.97(d,J＝14.0Hz,1H),2.67(d,J＝12.8Hz,1H),1.26(s,1H),1.11-0.73(m,3H).
LC-MS:(M+1)m/z＝275.10.
步骤7：合成化合物X
在1L三口瓶中，加入上一步反应混合液，冰浴搅拌，加入NaOH(60mL，50％)水溶液后，升至室温，反应45min。加入甲醛(21.2g，37％，262mmol)溶液，继续反应45min。 冰浴下向上述体系中依次加入NaSCN(22.4g，278mmol)，NH4SCN(7g，92.4mmol)和 NaHSO4.H2O(85g，278mmol)，反应的过程中不断通入空气，室温反应20小时后，分液， 有机相以饱和食盐水溶液洗涤，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，固体用正己烷洗涤， 过滤，烘干，得到浅灰色固体70g，产率69.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.55–7.52(m,1H),7.38–7.36(m,1H),7.35–7.18(m,2H),4.80(d,J＝14.6Hz,1H),4.51(d,J＝14.6Hz,1H),4.21(s,1H,OH),3.62(d,J＝14.0Hz,1H),3.20(d,J＝14.0Hz,1H),0.95–0.75(m,4H).
LC-MS:(M+1)m/z＝344.12.
以步骤6的反应条件为例，在其他反应条件不变的情况下，例举不同反应温度对反应结 果的影响，具体如表1所示：
表1
以步骤7的反应条件为例，在其他反应条件不变的情况下，例举不同反应时间对反应结 果的影响，具体如表2所示：
表2
注：步骤7中，化合物IX很容易反应完全，即使反应不完，后处理时也可以容易除掉， 而化合物W和化合物X的结构相近，如果反应不完全会影响纯化，所以反应检测W的含量。
尽管这里参照本发明的实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施 方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出 很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。
Claims (9)
1.一种丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物VIII与水合肼发生反应，反应结束后经后处理得到化合物IX，用反应式a表示如下：
(2)化合物IX与甲醛、硫氰酸钠、硫氰酸铵和硫酸氢钠反应，同时通入空气，反应结束后，得到丙硫菌唑，用反应式b表示如下：
2.根据权利要求1所述丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物VIII与水合肼在70～95℃下进行反应。
3.根据权利要求1所述丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应在甲苯和甲基四氢呋喃的混合溶剂中进行。
4.根据权利要求1所述丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述后处理方式为：加入水洗涤，静置分层，分液的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，得到化合物IX，直接用于下一步反应。
5.根据权利要求1所述丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述硫氰酸钠、硫氰酸铵和硫酸氢钠的摩尔比为3:1:3～5。
6.根据权利要求1所述丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应时间为15～30小时。
7.根据权利要求1所述丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应在室温下进行。
8.根据权利要求1所述丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应结束还包括后处理，所述后处理包括：分液，有机相以饱和食盐水溶液洗涤，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，固体用正己烷洗涤，过滤，烘干，得到丙硫菌唑。
9.根据权利要求1所述丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)化合物VIII与水合肼在70～95℃下进行反应，反应结束后，加入适量水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，得到化合物IX，直接用于下一步反应；
(2)将步骤(1)中反应得到的化合物IX与甲醛、硫氰酸钠、硫氰酸铵和硫酸氢钠反应，同时通入空气，在室温下反应20～30小时后，分液，有机相以饱和食盐水溶液洗涤，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，固体用正己烷洗涤，过滤，烘干，得到丙硫菌唑，用反应式c表示如下：
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: China Address after: 750001 North of Qide Road, West of Shazhu Road, South of Qijian Road, New Material Park, Ningxia Ningdong Energy and Chemical Base, Lingwu City, Yinchuan City, Ningxia Hui Autonomous Region Applicant after: Ningxia Jianpai Agrochemical Technology Co.,Ltd. Applicant after: DONGGUAN HEC PESTICIDES R&D Co.,Ltd. Address before: 750000 room a1505, 15 / F, enterprise headquarters building, No. 7, Changcheng Road, Ningdong energy and chemical base, Yinchuan City, Ningxia Hui Autonomous Region Applicant before: Ningxia sulongda Chemical Co.,Ltd. Country or region before: China Applicant before: DONGGUAN HEC PESTICIDES R&D Co.,Ltd. |