KR100508594B1 - Ｎ-치환된 3-히드록시피라졸의 제조 방법 - Google Patents

Ｎ-치환된 3-히드록시피라졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대응하는 피라졸리딘-3-온을 산화시켜 화학식 I의 N-치환된 3-히드록시피라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2, R3은 수소, 시아노, 할로겐 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

Ｎ-치환된 3-히드록시피라졸의 제조 방법 {Method for Producing N-substituted 3-Hydroxypyrazoles}
비교예:
1. FeCl3을 사용하는 피라졸리디논의 산화 [J. prakt. Ch. 313 (1991) 1118]
H2O 40 ml 중의 FeCl3 23 g (0.142 mol) 용액을 약 25℃에서 1-(4-클로로페닐)피라졸리딘-3-온 14 g (0.071 mol) 및 1N HCl 100 ml의 혼합물에 적가하였다. 밤새 교반한 후에, NaOH 24 g을 한 번에 소량씩 가하고; 혼합물을 90℃로 가열하고 뜨거워지면 흡인 여과시켰다. 침전물을 비등수로 세척하였다.
여액을 pH 5-6으로 산성화시킨 후에, CHCl3로 추출하고, 유기상으로부터 소량의 암색 잔류물을 얻었다. 잔류물 중에서 생성물이 검출되지 않았다.
정량 또는 정성 분석에 충분한 순도의 생성물을 수성상 및 여과에서 얻어진 고체에서 단리할 수 없었다.
2. CuCl2를 사용하는 피라졸리디논의 산화 [J. prakt. Ch. 213 (1971) 115]
2.1. 1-(4-클로로페닐)피라졸리딘-3-온 19.6 g (0.1 mol), 1 N HCl 200 ml 및 CuCl2 x 2 H2O 0.05 g (0.293 mmol)의 혼합물에 50℃에서 8 시간 동안 산소를 통과시켰다. 이어서 혼합물을 밤새 교반시키고 생성되는 갈색 고체를 흡인 여과하였다. 피라졸리논과 피라졸리디논이 4:1 비율로 함유된 혼합물 17.7 g을 얻었다.
산정 수율: 73 %
2.2. 50℃에서 24 시간 동안 산소를 통과시키는 유사한 실험으로 분광학적 및 물리적 데이터가 2.1.하에서 얻어진 것과 동일한 혼합물 17.8 g을 얻었다. 반응 중에 수행된 박층 크로마토그래피 분석은 부생성물의 양이 시간이 지남에 따라 변함없이 증가하는 것을 나타내었다. 이에 따라, 반응 시간을 추가로 연장하는 경우는 조사하지 않았다.
3. 염소 가스를 사용하는 산화
1-(4-클로로페닐)피라졸리딘-3-온 49.2 g을 염화메틸렌 300 ml중에 용해시켰다. 얼음조 중에서 냉각시키면서 10℃에서 염소 가스 18 g을 용액에 서서히 도입하였다. 반응 용액은 HPLC (% 피크 면적)에 따르면 대략 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 70 %, 출발 물질 15 % 및 4-클로로-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 15 %를 포함하였다.
4. 브롬을 사용하는 산화 [Chem. Heterocycl. Comp. 5 (1969) 527]
1-(4-클로로페닐)피라졸리딘-3-온 49.2 g을 염화메틸렌 300 ml 중에 용해시켰다. 얼음조 중에서 냉각시키면서 10℃에서 브롬 40 g을 용액에 서서히 적가하였다. 반응 용액은 HPLC (% 피크 면적)에 따르면 대략 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 76 %, 출발 물질 8 % 및 4-브로모-1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 21 %를 포함하였다.
본 발명에 따른 실시예:
5. Co (II) 촉매작용 하에, 공기를 사용하는 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시-4-메틸피라졸의 제조
1-(4-클로로페닐)-4-메틸피라졸리딘-3-온 92 g 및 아세트산코발트 (II) x 4 H2O 1.3 g을 물 700 ml와 수산화칼륨 (85 %) 43.1 g의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 교반시키면서 가열하고 80℃에서 7 시간 동안 공기를 통과시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 아세트산을 써서 pH 5.5로 산성화시키고, 침전물을 흡인 여과하고 물로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 담색 고체 78.9 g (m.p. 214℃)를 얻었다.
6. 헥사시아노철(III)산칼륨 촉매작용 하에, 공기를 사용하는 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸의 제조
1-(4-클로로페닐)피라졸리딘-3-온 98.3 g을 물 641.3 g과 수산화칼륨 33.75 g의 혼합물에 용해시키고 헥사시아노철(III)산칼륨 0.98 g을 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 모세관을 통하여 격렬한 공기 스트림을 통과시키고 나서 이 온도에서 추가로 산화시켰다. 냉각시킨 후에, 진한 황산을 써서 혼합물을 pH 2로 산성화시켰다. 분리되어 나오는 고체를 흡인 여과하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켰다. 담갈색 고체 76 g이 남았다.
7. Fe (III) 촉매작용 하에, 공기를 사용하는 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸의 제조
1-(4-클로로페닐)피라졸리딘-3-온 9.06 kg을 수산화칼륨 3.87 kg과 물 73.6 kg의 혼합물에 용해시키고 염화철(III) 90 g을 가하였다. 혼합물을 80-85℃로 가열하고 격렬한 공기 스트림을 혼합물에 통과시켰다. 대략 3 시간 후에, 반응이 완결되었고 정량적 HPLC 분석에 따르면 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 8.72 중량% (7.53 kg에 해당됨)를 포함하는 용액을 얻었다.
8. 압력하에서 촉매작용 없이 순수한 산소를 사용하는 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸의 제조
물 150 g 중 1-(4-클로로페닐)피라졸리딘-3-온 9.75 g의 용액을 300 ml 오토클레이브에 충전시켰다. 이어서 15 bar의 산소를 투입하고; 혼합물을 50℃로 가열하고 이 온도에서 6 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 냉각시키고 아세트산을 가하여 pH 5로 조절하였다. 침전되는 고체를 흡인 여과하고 60℃에서 30 분 동안 물에 침지시키고, 다시 흡인 여과하여 건조하였다. 함량이 95.4 %이고 무색 분말인 생성물 9.4 g이 남았다.
9. 촉매작용 없이 순수한 산소를 사용하는 1-(4-메틸페닐)-3-히드록시피라졸의 제조
1-(4-메틸페닐)피라졸리딘-3-온 25.8 g을 수산화칼륨 10.3 g과 물 196 g의 혼합물에 용해시켰다. 60℃에서, 산소를 겨우 완전히 흡수될 정도로하여 통과시켰다. 대략 90 분 후에, 산소는 더 이상 흡수되지 않았으면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 아세트산으로 침전시키고, 흡인 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 무색 고체 21.6 g이 남았다 (m.p. 135-137℃).
10. 촉매작용 없이 순수한 산소를 사용하는 1-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시피라졸의 제조
1-(3,4-디클로로페닐)피라졸리딘-3-온 11.8 g을 수산화칼륨 5.9 g과 물 113 g의 혼합물에 용해시켰다. 60℃에서, 산소를 통과시키고 HPLC로 반응을 점검했다. 대략 60 분 후에 반응이 완결되었으므로; 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세트산 6 g으로 생성물을 침전시키고, 흡인 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 무색 고체 7.3 g이 남았다 (m.p. 168-170℃).
11. 촉매작용 없이 순수한 산소를 사용하는 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시피라졸의 제조
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)피라졸리딘-3-온 47.9 g을 물 409 g 중 수산화칼륨 21.55 g의 용액에 가하고 70℃에서 산소를 통과시켜서 산화시켰다. 대략 40 분 후에, 반응이 완결되어 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세트산 23 g을 가하였다. 점액성 고체는 침전되었고, 이것을 연속적으로 물 및 디이소프로필 에테르 중에 침지시킨 다음 흡인 여과시켰다. 건조 후에, 남아있는 고체 39 g을 시클로헥산을 사용하는 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 21 g을 얻었다 (m.p. 157-159℃)
12. 촉매작용 없이 순수한 산소를 사용하는 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸의 제조
5 % 농도 수산화칼륨 용액 중의 1-(4-클로로페닐)-피라졸리딘-3-온 7.4 % 농도 용액 850 g을 60℃로 가열하였다. 모세관을 통하여 용액에 산소를 겨우 완전히 흡수될 정도로하여 도입하였다. 대략 90 분 후에, HPLC 모니터링에 의하면 반응이 완결되었다. 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 함량이 7.3 %인 용액 855 g을 얻었다.
13. Co(II) 촉매작용 하에, 순수한 산소를 사용하는 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸의 제조
5 % 농도 수산화칼륨 용액 중의 1-(4-클로로페닐)-피라졸리딘-3-온 6.9 % 농도 용액 900 g을 아세트산코발트 (II) 600 mg과 혼합하고, 모세관을 통하여 실온에서 용액에 산소를 겨우 완전히 흡수될 정도로하여 통과시켰다. 대략 30 분 후에, 반응을 HPLC 모니터링에 의하면 완결되었고, 온도는 40℃로 상승하였다. 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 함량이 6.7 %인 용액 908 g을 얻었다.
본 발명은 화학식 II의 피라졸리딘-3-온을 산화시킴으로써 화학식 I의 N-치환된 3-히드록시피라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2, R3은 수소, 시아노, 할로겐 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
문헌들은 N-치환된 3-히드록시피라졸이 대응하는 피라졸리디논을 산화시켜서 얻어지는 것을 개시한다 [J. Gen. Chem. USSR, Engl. Trans. 31 (1961) 1770; Chem. Heterocycl. Comp. 5 (1969) 527; J. Prakt. Chem. 313 (1971) 115; J. Prakt. Chem. 318 (1976) 253; J. Med. Chem. 34 (1991) 1560; J. Prakt. Chem. 313 (1971) 1118; 독일 특허 공개 제DE-A 34 15 385; PCT/EP 96/02,891]
이들 방법에서 산화제로는
- 황 원소 [J. Gen. Chem. USSR, Engl. Trans. 31 (1961) 1770],
- 할로겐 원소 [Chem. Heterocycl. Comp. 5 (1969) 527; J. Prakt. Chem. 318 (1976) 253; J. Prakt. Chem. 313 (1971) 1118],
- 과산화물 [J. Med. Chem. 34 (1991) 1560; DE-A 34 15 385] 및
- 대기 중 산소 [J. Prakt. Chem. 313 (1971) 115; J. Prakt. Chem. 313 (1971) 1118]; PCT/EP 96/02,891]
를 사용한다.
3-히드록시피라졸의 공업상 제조에 있어서, 황 원소를 사용하는 산화는 복잡한 마무리 조작과 처리를 요하는 상당한 양의 황 환원 생성물이 형성된다는 단점을 가진다.
할로겐 원소의 사용은 수율이 개선되어야 하고 형성되는 부산물을 상당한 정도로 분리하는 것이 복잡하기 때문에, 마찬가지로 3-히드록시피라졸의 공업적 합성에 적합하지 않다. 더욱이, 산화제로 다량의 할로겐 원소를 사용하는 것은 환경적 이유에서나 비용면에서나 모두 불리하다.
과산화물을 사용하는 공지된 산화 방법은 한편으로는 복잡한 정제를 필요로 하고 다른 한편으로는, 값비싼 시약을 사용하여 불만족스러운 수율을 제공하므로 공업적 합성에 적합하지 않다.
대기중 산소를 산화제로 사용하는 것은 [J. Prakt. Chem. 313 (1971) 115 및 J. Prakt. Chem. 313 (1971) 1118] 반응이 강산성 매질 중에서 수행되어야 하는 단점을 가진다. 이는 마무리 조작시 염기의 상당한 소비를 초래하여 생태학적인 면에서 바람직하지 못한 염을 대량 생산한다.
PCT/EP96/02,891호는 철염과 구리염의 존재 하에서 유기 용액 중에서 대기 산소를 사용하는 산화를 개시한다. 그러나, 이 방법에서는 산화제인 공기가, 안전상 문제가 되고 안전 수단을 엄격하게 요구하는 폭발성 공기/용매 증기 혼합물을 형성한다.
본 발명의 목적은 3-히드록시피라졸을 제조하기 위한 경제적이면서 기술적으로 안전하고 간단한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이 목적이, 산소를 산화제로 사용하여 반응을 물 중에서 염기의 존재 하에 수행하는 것을 포함하는 (comprise), 화학식 II의 피라졸리딘-3-온을 산화시켜 화학식 I의 N-치환된 3-히드록시피라졸을 제조하는 방법으로 달성될 수 있음을 발견하였다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2, R3은 수소, 시아노, 할로겐 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
피라졸리디논 II의 산화에서, 그 과정은 일반적으로 화합물 II의 염기성 수용액을 공기 또는 순수한 산소 가스로 처리하는 방식을 따른다.
적합한 염기는 pKa가 7 이상인 무기 또는 유기 염기이다.
본 발명에 따른 방법은 화합물 II의 완전한 탈양성자화를 필요로 하지 않는다. 화합물 II를 불완전하게 탈양성자화시키는 경우에는, 반응 매질의 pH는 7 이하이다. 특히 유리하게는, 본 방법은 pH>7에서 수행된다. 이 방법에서는 염기를 화합물 II에 등몰량 이상으로 가한다.
염기를 가하면 피라졸리디논이 물 중에서 반응하기 쉬울 정도로 그의 용해도가 증가한다. 반응 폐수의 탄소 함량을 매우 낮게 유지하기 위하여, 알칼리 또는 알칼리토 금속의 수산화물 또는 탄산염, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 무기 염기가 바람직하다. 용액이 산소 가스로 처리될 때 염기가 고갈되는 것을 피하기 위하여 비휘발성 염기가 바람직하다.
유기 염기들은 원칙적으로 똑같이 적합하다. 이 경우에, 상기에 언급된 이유에서뿐만 아니라 안전상 이유에서도 반응 조건 하에서 비휘발성인 염기들이 바람직하다.
본 발명의 방법은 반응 혼합물의 산화가 촉매량의 금속염을 가함으로써 촉진되는 방식으로 수행될 수 있다. 대부분의 경우에서는, 이는 또한 선택성을 증가시킨다.
적합한 금속염은 특히, 2가 또는 3가 산화상태인 철의 염 (예, 염화철(II), 염화철(III), 황산철(II), 황산철(III), 헥사시아노철(II)산칼륨 및 헥사시아노철(III)산칼륨), 1가 또는 2가 산화상태인 구리염 (예, 염화구리(I), 염화구리(II), 황산구리(I) 및 황산구리(II)), 2가 또는 3가 산화상태인 코발트의 염 (예, 아세트산코발트(II), 염화코발트(II) 및 플루오르화코발트(III)), 및 주족 또는 전이 금속의 대응하는 염이다. 여러가지 염을 혼합물로 함께 사용할 수도 있다.
금속염은 일반적으로 화합물 II를 기준으로 하여 0.01 몰% 내지 20 몰%, 바람직하게는 0.3 몰% 내지 10 몰%, 특히 0.5 몰% 내지 5 몰%의 양으로 가한다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태는 순수한 산소를 사용하는 산화이다. 이 경우에는, 금속염 촉매작용이 불필요하다.
산화는 통상적으로 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등점, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃에서 수행된다. 이 방법이 압력하에서 수행될 때에는 더 높은 온도도 가능하다.
이 방법은 1 내지 200 bar의 압력에서 수행될 수 있다. 압력은 공기 또는 순수한 산소 또는 이들의 혼합물을 압축하여 상승시킬 수 있다. 1 내지 50 bar의 압력이 유리하다. 특히 1 내지 20 bar의 압력이 적합하다.
반응 혼합물은 통상적인 방식, 예를 들면, 추출, 상 분리와 조 생성물의 크로마토그래피 정제를 동반하거나 동반하지 않고 반응 용액을 중화시켜서 생성물을 침전시킴으로써 마무리 조작한다. 중간체 및 최종 생성물의 일부는 무색 또는 담갈색의 점성 오일 형태로 생성되며, 이를 정제하거나 감압하, 적당한 승온에서 휘발성 부분을 제거한다. 중간체와 최종 생성물이 고체로 얻어지면, 정제는 재결정화 또는 침지로 수행할 수 있다.
치환체가 반응 조건 하에서 불활성이라면, 본 발명에 따른 방법은 규정된 방식으로 치환된 화합물에 제한되지 않는다. 지방족 라디칼은 분지되지 않거나 분지될 수 있다. 치환체의 쇄 길이는 본 발명에 따른 방법에 있어서 중요하지 않지만, 기술적인 이유로 탄소 원자가 10개 이하인 라디칼을 보통 선택한다. 그러므로, 알킬은 일반적으로 탄소 원자를 1 내지 10개 포함하고; 알케닐 및 알키닐은 통상 탄소 원자를 2 내지 10개 포함하고; 시클로알킬은 고리 구성 원자를 3 내지 10개 포함한다.
아릴은 페닐 또는 나프틸 등이고;
헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 트리아지닐 등이고;
할로겐은 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드이다.
치환체는 반응 조건 하에서 불활성인 다른 라디칼을 포함할 수 있고; 예컨대 이들은 할로겐, 시아노, SO3H, COOH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 등이다.
본 발명에 따른 방법으로 얻을 수 있는 3-히드록시피라졸은 염료, 또는 제약 또는 식물 보호 분야의 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로 적합하다.

Claims (14)

  1. 산소를 산화제로 사용하여 화학식 II의 수용성 화합물의 반응을 물 중에서 pKa>7인 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 수행하는 것을 포함하는, 화학식 II의 피라졸리딘-3-온을 산화시켜 화학식 I의 N-치환된 3-히드록시피라졸을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1은 할로겐 또는 알킬로 치환된 페닐이고;
    R2는 수소이며,
    R3은 수소 또는 C1-C10-알킬이고;
    치환체 R1, R2 및 R3은 반응 조건 하에서 불활성이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 반응 조건 하에서 불활성인 할로겐 또는 C1-C10-알킬로 치환된 페닐인 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 탄산칼륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군에서 선택되는 무기 염기를 사용하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 산화를 염화철(II), 염화철(III), 황산철(II), 황산철(III), 헥사시아노철(II)산칼륨, 헥사시아노철(III)산칼륨, 염화구리(I), 염화구리(II), 황산구리(I), 황산구리(II), 아세트산코발트(II), 염화코발트(II), 플루오르화코발트(III) 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 금속염의 존재 하에서 수행하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 금속염을 화합물 II를 기준으로 하여 0.01 몰% 내지 20 몰%의 촉매량으로 가하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 사용되는 금속염이 철염인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 사용되는 금속염이 구리염인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 사용되는 금속염이 코발트염인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 순수한 산소를 산화제로 사용하여 화학식 II의 화합물을 산화시키는 방법.
  13. 제7항에 있어서, 대기 중 산소를 산화제로 사용하여 화학식 II의 화합물을 산화시키는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 1 내지 50 bar의 압력에서 산화시키는 방법.
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