JP2007290972A - 芳香族カルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】 芳香環にカルボキシル基が結合し且つ該カルボキシル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有する芳香族カルボン酸を収率よく、また工業的に効率よく製造する。
【解決手段】 芳香環にホルミル基が結合し且つ該ホルミル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有する芳香族アルデヒドを、過ハロゲン酸、ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸、及びこれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種のハロゲン酸系酸化剤及び過酸化水素により酸化して、対応する芳香族カルボン酸を得る。前記芳香族アルデヒドは、ホルミル基の少なくとも一方のオルト位にアルコキシ基を有する化合物であってもよい。この方法において、芳香族アルデヒドとハロゲン酸系酸化剤とを含む混合液中に、過酸化水素水を滴下して反応を行ってもよい。
【選択図】 なし

Description

本発明は、オルト位に置換基を有する芳香族カルボン酸（安息香酸類等）の製造法に関する。このような芳香族カルボン酸は医薬品、農薬等の精密化学品の原料などとして有用である。

オルト位に置換基を有する安息香酸類の製造法には、安息香酸類に該置換基を導入又は形成する方法と、該置換基を有する芳香族化合物にカルボキシル基を導入又は形成する方法とがある。

例えば、オルト位にアルコキシ基を有する安息香酸類を製造する方法として、安息香酸類にアルコキシ基を導入又は形成する方法（例えば非特許文献１）と、アルコキシベンゼン類にカルボキシル基を導入又は形成する方法が知られている。前者の方法では、ベンゼン環に水酸基を導入し、その後、水酸基をアルコキシ化するのが一般的であるが、ベンゼン環に水酸基を導入する工程の収率が低いという問題があった。

一方、後者の方法としては、アルコキシベンゼン類にケトン基を導入後、酸化する方法（例えば非特許文献２）、アルコキシベンゼン類にアミド基を導入後、加水分解する方法（例えば特許文献１）、アルコキシベンゼン類にアルデヒド基を導入後、酸化する方法（例えば非特許文献３）などが知られている。しかし、何れの方法も工程数が多く、各工程での単離精製が必要であるなど、操作が煩雑であり、効率的な製造方法としては満足すべきものではない。また、アルコキシベンゼン類にケトン基を導入後、酸化する方法は、酸化剤として重金属を使用するため、有害な産業廃棄物が生成するという問題がある。アルコキシベンゼン類にアミド基を導入後、加水分解する方法は、アミド基の導入の際に引火性の高い二硫化炭素を溶媒として使用するので、工業的規模での生産には向かない。アルコキシベンゼンにアルデヒド基を導入後酸化する方法は、工業的規模での製造方法として有利であるが、酸化剤として高価な硝酸銀を用いている。なお、オルト位にアルコキシ基を有する芳香族アルデヒドは一般に酸化が困難であることが知られている。

特開２００３−２７７３１３号公報には、アルコキシベンズアルデヒド類を非プロトン性極性溶媒、又は界面活性剤及び総炭素数が１から６の脂肪族モノカルボン酸から選ばれる少なくとも１種以上の化合物の存在下に酸化剤で処理してアルコキシ安息香酸類を製造する方法が開示されている。また、特開２００３−２７７３２２号公報には、アルコキシベンズアルデヒド類をアルコール類の存在下に酸化剤で処理してアルコキシ安息香酸誘導体類を製造する方法が開示されている。しかし、これらの方法は一般に収率が低く、また反応成績がばらつく傾向があり、単離生成物の純度や色相が悪化しやすいという問題がある。

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３（２３），５５１９（１９８８） Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｔｒａｎｓ．１（２２），２４４４（１９７６） Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１１（１０），９８９（１９７３） ドイツ国特許第９４３９４号明細書 特開２００３−２７７３１３号公報 特開２００３−２７７３２２号公報

本発明の目的は、芳香環にカルボキシル基が結合し且つ該カルボキシル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有する芳香族カルボン酸を収率よく、また工業的に効率よく製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、芳香環にホルミル基が結合し且つ該ホルミル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有する芳香族アルデヒドを特定の酸化剤を用いて酸化すると、対応するオルト位に置換基を有する芳香族カルボン酸を収率よく得ることができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、芳香環にホルミル基が結合し且つ該ホルミル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有する芳香族アルデヒドを、過ハロゲン酸、ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸、及びこれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種のハロゲン酸系酸化剤及び過酸化水素により酸化して、対応する芳香族カルボン酸を得ることを特徴とする芳香族カルボン酸の製造法を提供する。

この製造法においては、下記式（１）

（式中、Ｒ¹は、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換又は無置換アミノ基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、保護基で保護されていてもよいスルホ基、ニトロ基又は複素環式基を示す。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換又は無置換アミノ基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、保護基で保護されていてもよいスルホ基、ニトロ基又は複素環式基を示す。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ、互いに結合してベンゼン環を構成する２以上の炭素原子とともに環を形成していてもよい）
で表される芳香族アルデヒドを酸化して、下記式（２）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記に同じ）
で表される芳香族カルボン酸を得ることができる。

この製造法は、前記芳香族アルデヒドが、ホルミル基の少なくとも一方のオルト位にアルコキシ基を有する化合物である場合に特に大きな利益が得られる。

上記製造法においては、芳香族アルデヒドとハロゲン酸系酸化剤とを含む混合液中に、過酸化水素水を滴下して反応を行うと、特に高い収率が得られる。前記過酸化水素水として、緩衝剤を含む過酸化水素水を用いるのがより好ましい。

本発明によれば、芳香環にカルボキシル基が結合し且つ該カルボキシル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有する芳香族カルボン酸を収率よく製造できる。また、重金属や、引火点の低い溶媒や、高価な試剤を用いる必要がなく、しかも純度の高い目的化合物を簡易に得ることができるので、大量生産に適している。従って、本発明はオルト位に置換基を有する芳香族カルボン酸の工業的な製法として極めて有益である。

本発明では、芳香環にホルミル基が結合し且つ該ホルミル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有する芳香族アルデヒドを、過ハロゲン酸、ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸、及びこれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種のハロゲン酸系酸化剤及び過酸化水素により酸化する。

原料として用いる芳香族アルデヒドとしては、芳香環に直接ホルミル基が結合しており、該ホルミル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有している化合物であれば特に限定されない。このような芳香族アルデヒドは一般に酸化が困難である。芳香環にホルミル基が２以上結合していてもよい。

芳香環としては、例えば、ベンゼン環；ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等の縮合環；ピリジン環等の芳香族性複素環などが挙げられる。前記ホルミル基のオルト位の置換基としては、特に限定されず、例えば、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換又は無置換アミノ基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、保護基で保護されていてもよいスルホ基、ニトロ基、複素環式基などが挙げられる。これらの置換基は、芳香環上の他の置換基と結合して芳香環を構成する２以上の炭素原子とともに環を形成していてもよい。なお、本明細書において、芳香環がナフタレン環等の縮合環の場合、ホルミル基のオルト位の炭素原子を含んで環が縮合している化合物（例えば、α−ナフトアルデヒド等）は、本発明におけるホルミル基のオルト位に置換基を有する芳香族アルデヒドに含まれるものとする。

前記アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基等の炭素数１〜１０程度の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基など（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基）が挙げられる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ基等の炭素数１〜１０程度のアルコキシ基など（好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基）が挙げられる。

アリール基としては、例えば、置換基を有していてもよいフェニル基やナフチル基等が挙げられる。該置換基としては、例えば、前記芳香環のオルト位の置換基として例示した置換基等が挙げられる。

置換又は無置換アミノ基としては、例えば、アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ又はジ置換アミノ基が挙げられる。保護基で保護されていてもよいカルボキシル基，及び保護基で保護されていてもよいスルホ基における保護基としては、有機合成における慣用の保護基が挙げられる。

複素環式基としては、例えば、２−フリル、２−チエニル、１−ピロリジニル、２−ピリジル基等の酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択された少なくとも１種のヘテロ原子を１〜４個有する３〜８員程度の芳香族性又は非芳香族性の複素環式基が挙げられる。

これらの置換基が芳香環上の他の置換基と結合して芳香環を構成する２以上の炭素原子とともに形成する環としては、例えば、５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環（例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択された少なくとも１種のヘテロ原子を１又は２個有する５〜６員の複素環等）などが挙げられる。

前記芳香環のオルト位以外にも置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記オルト位の置換基として例示したものが挙げられる。これらの置換基は、互いに結合して芳香環を構成する２以上の炭素原子とともに環を形成していてもよい。このような環としては、例えば、５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環（例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択された少なくとも１種のヘテロ原子を１又は２個有する５〜６員の複素環等）などが挙げられる。

原料として用いる芳香族アルデヒドには、前記式（１）で表される化合物が含まれる。式（１）中、Ｒ¹は、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換又は無置換アミノ基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、保護基で保護されていてもよいスルホ基、ニトロ基又は複素環式基を示す。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換又は無置換アミノ基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、保護基で保護されていてもよいスルホ基、ニトロ基又は複素環式基を示す。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ、互いに結合してベンゼン環を構成する２以上の炭素原子とともに環を形成していてもよい。

アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換又は無置換アミノ基、カルボキシル基の保護基、スルホ基の保護基、複素環式基としては、前記と同様のものが挙げられる。また、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵が、それぞれ、互いに結合してベンゼン環を構成する２以上の炭素原子とともに形成する環としては、例えば、５〜６員の芳香族性又は非芳香族性の炭素環、５〜６員の芳香族性又は非芳香族性の複素環（例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択された少なくとも１種のヘテロ原子を１又は２個有する５〜６員の複素環等）、縮合環などが挙げられる。

本発明では、原料として用いる芳香族アルデヒドが、酸化が特に困難とされるホルミル基の少なくとも一方のオルト位にアルコキシ基を有する化合物であっても、反応が円滑に進行して対応する芳香族カルボン酸が生成するので、本発明は特にこのような化合物の酸化に有益である。

本発明において、原料として用いる芳香族アルデヒドの代表的な例として、例えば、２−メトキシベンズアルデヒド、２−エトキシベンズアルデヒド、２−プロピルオキシベンズアルデヒド、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド、２，３，５−トリメトキシベンズアルデヒド、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド等のオルト位にアルコキシ基を有するベンズアルデヒド類；２−メチルベンズアルデヒド、２，５−ジメチルベンズアルデヒド等のオルト位にアルキル基を有するベンズアルデヒド類；２−フェニルベンズアルデヒド等のオルト位にアリール基を有するベンズアルデヒド類；２−アミノベンズアルデヒド等のオルト位に置換又は無置換アミノ基を有するベンズアルデヒド類；２−カルボキシベンズアルデヒド等のオルト位に保護基で保護されていてもよいカルボキシル基を有するベンズアルデヒド類；２−シアノベンズアルデヒド等のオルト位にシアノ基を有するベンズアルデヒド類；２−スルホベンズアルデヒド等のオルト位に保護基で保護されていてもよいスルホ基を有するベンズアルデヒド類；２−ニトロベンズアルデヒド等のオルト位にニトロ基を有するベンズアルデヒド類；２−ピリジルベンズアルデヒド等のオルト位に複素環式基を有するベンズアルデヒド類；α−ナフトアルデヒド等のホルミル基のオルト位の炭素原子を含んで環が縮合している縮合環芳香族アルデヒドなどが挙げられる。

本発明では、過ハロゲン酸、ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸、及びこれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種のハロゲン酸系酸化剤と、酸化助剤としての過酸化水素とを組み合わせて使用する。

過ハロゲン酸としては、例えば、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸が挙げられる。ハロゲン酸としては、例えば、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸が挙げられる。亜ハロゲン酸としては、例えば、亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸が挙げられる。次亜ハロゲン酸としては、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸が挙げられる。これらの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。塩としては、特にアルカリ金属塩が好ましい。上記のハロゲン酸系酸化剤のなかでも、亜ハロゲン酸又はその塩が特に好ましい。ハロゲン酸系酸化剤は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。

ハロゲン酸系酸化剤の使用量は、反応速度や経済性等を考慮して適宜選択できるが、原料として用いる芳香族アルデヒド１モルに対して、例えば０．８〜３０モル、好ましくは１〜１０モル程度である。

ハロゲン酸系酸化剤は、固体の形態で使用してもよく、水溶液などの溶液又は懸濁液の形態で使用してもよい。水溶液などの溶液として使用する場合のハロゲン酸系酸化剤の濃度は、操作性等を考慮して適宜選択できるが、一般に１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％である。

過酸化水素は、通常過酸化水素水として用いられる。過酸化水素水中の過酸化水素濃度は、安全性、操作性、反応速度等を考慮しつつ適宜選択できるが、例えば３〜９５重量％、好ましくは５〜６０重量％程度である。

過酸化水素水中には、反応液のｐＨを調整するため、緩衝剤を添加してもよい。緩衝剤としては、公知の緩衝剤を使用でき、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、四ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸二水素カリウムなどが挙げられる。これらの中でも、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸緩衝液調製用の緩衝剤が特に好ましい。緩衝剤は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。緩衝剤の使用量は、原料として用いる芳香族アルデヒド１モルに対して、例えば０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜５モル程度である。なお、緩衝剤は過酸化水素とは別に、反応開始前又は反応中に例えば緩衝剤溶液として反応系内に添加することもできる。

過酸化水素の使用量は、反応速度や経済性等を考慮して適宜選択できるが、原料として用いる芳香族アルデヒド１モルに対して、例えば０．８〜３０モル、好ましくは１〜１０モル程度である。

反応は、通常、水の存在下で行われるが、溶媒としてさらに有機溶媒を使用してもよい。有機溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトニトリル等のニトリル；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等の鎖状又は環状エーテル；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素などが挙げられる。有機溶媒としては、極性基を有する溶媒、例えば、メチルエチルケトン等のケトンなどが特に好ましい。有機溶媒は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。

有機溶媒の使用量は、操作性や反応速度等を考慮して適宜選択できるが、一般に原料として用いる芳香族アルデヒド１重量部に対して、１〜１００重量部、好ましくは３〜２０重量部、さらに好ましくは３〜１０重量部程度である。なお、原料として用いる芳香族アルデヒドの種類によっては、反応溶媒に完全に溶解しない場合もあるが、そのような場合にも反応は円滑に進行する。

水は過酸化水素の溶媒として用いて反応系に供給されるほか、前記ハロゲン酸系酸化剤や緩衝剤の溶媒として用いて反応系に供給される。また、それらとは別に水そのものを反応系内に添加することもできる。水の総使用量は、操作性や反応速度等を考慮して適宜選択できるが、一般に原料として用いる芳香族アルデヒド１重量部に対して、１〜５０重量部、好ましくは１〜３０重量部、さらに好ましくは１〜１０重量部程度である。

反応は二層系で行ってもよい。反応温度は、特に制限されないが、過酸化水素の自己分解を抑制でき、且つ反応の選択率を高く維持できる範囲、例えば−３０℃〜１００℃、なかでも−１５℃〜４０℃の範囲が好ましい。反応は大気圧下、加圧下、減圧下の何れで行うこともできる。反応雰囲気は特に制限されず、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよく、空気雰囲気下で行ってもよい。

反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式等の何れの方式で行ってもよい。例えば、原料の芳香族アルデヒドと過酸化水素とを含む混合液中に、反応速度と反応熱の除去速度を考慮しつつ、ハロゲン酸系酸化剤溶液を間欠的又は連続的に滴下する方法、原料の芳香族アルデヒドとハロゲン酸系酸化剤とを含む混合液中に、反応速度と反応熱の除去速度を考慮しつつ、過酸化水素水を間欠的又は連続的に滴下する方法、原料の芳香族アルデヒドを含む混合液中に、反応速度と反応熱の除去速度を考慮しつつ、ハロゲン酸系酸化剤溶液及び過酸化水素水を間欠的又は連続的に滴下する方法などの何れの方法も採用できる。なかでも、選択率及び収率の点で、芳香族アルデヒドとハロゲン酸系酸化剤とを含む混合液中に、過酸化水素水を滴下して反応を行う方法が好ましい。過酸化水素水を反応系内に滴下して反応を行う場合、該過酸化水素水に緩衝剤を添加しておくのが好ましい。過酸化水素水を滴下する場合、滴下時間は例えば１０分〜５時間、好ましくは２０分〜３時間程度である。

反応液のｐＨは２〜６程度に調整するのが好ましく、４〜６程度に調整するのがより好ましい。ｐＨの調整は前記緩衝剤の添加により行うことができる。

反応により対応する芳香族カルボン酸が生成する。例えば、式（１）で表される芳香族アルデヒドからは前記式（２）で表される芳香族カルボン酸が得られる。

反応終了後、反応生成物は、例えば、残存する酸化剤や過酸化水素の還元処理、液性調整、濾過、分液、洗浄、抽出、蒸留、濃縮、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなど、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。例えば、反応混合物に還元剤を加えて過剰の酸化剤や過酸化水素を消費した後、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒（例えば、酢酸エチル等）を加えて分液操作に付し、有機層にアルカリ水溶液を加え、生成した芳香族カルボン酸を塩として水層に移行させ、分液し、水層を必要に応じて有機溶媒で洗浄した後、該水層に酸を加えて芳香族カルボン酸の塩を遊離の芳香族カルボン酸に変換し、該芳香族カルボン酸を析出させ、濾過、乾燥することにより目的化合物を得ることができる。なお、前記水層中の遊離の芳香族カルボン酸を有機溶媒で抽出し、次いで適当な溶媒を用いて晶析することにより目的化合物を得ることもできる。

前記還元剤としては、特に限定されず、例えば、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどが挙げられる。前記有機層に加えるアルカリ水溶液におけるアルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素塩などが挙げられる。アルカリ水溶液中のアルカリ濃度は特に限定されない。アルカリ水溶液の使用量は、一般に、添加終了後の混合液のｐＨが７〜１４となる量である。アルカリ水溶液添加後の分液の際、水層に不溶物が存在する場合は、濾過によってその不溶物を取り除くか、溶解するまで温度を上昇させて分液する。

前記水層の洗浄に用いる有機溶媒としては、水と分液する溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素などの炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；ジエチルエーテル等のエーテル；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素などが挙げられる。これらの有機溶媒は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。前記水層に加える酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般に、添加終了後の混合液のｐＨが１〜５（好ましくは１〜３）となる量である。析出した結晶の乾燥は、好ましくは減圧下、例えば２０〜１００℃（好ましくは３０〜６０℃）の温度で行われる。乾燥時間は、特に制限はないが、例えば０．５時間〜２日、好ましくは１０〜２０時間程度である。

得られた化合物の純度が低い場合には、さらに洗浄又は再結晶に付すことにより、純度のより高い目的化合物を得ることができる。洗浄溶媒又は再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；アセトニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン等のエーテル（環状エーテル等）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド；水などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。再結晶溶媒としては、これらの中でもメタノールと水の混合溶媒が特に好ましい。この混合溶媒において、メタノールと水の割合（重量比）は、例えば、前者／後者＝１／９９〜９９／１、好ましくは、前者／後者＝５／９５〜７０／３０、さらに好ましくは、前者／後者＝１０／９０〜５０／５０の範囲である。再結晶の温度は適宜選択できるが、一般に−２０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜７０℃である。

本発明の方法により得られるオルト位に置換基を有する芳香族カルボン酸は、医薬品、農薬等の精密化学品の原料などとして有用である。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。生成物の分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行った。分析条件は下記の通りである。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−Ｍ８０ φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動層：０．１重量％リン酸水溶液／アセトニトリル（ｖ／ｖ）＝１／１
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ ２１０ｎｍ（Ｒａｎｇｅ ０．１６）

実施例１
ガラス製の５００ｍＬ三つ口フラスコに、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド２４．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）とメチルエチルケトン１２５ｇを入れ、亜塩素酸ナトリウム２８．６ｇ（０．３２ｍｏｌ）を水８０ｇに溶解した溶液を添加し、３０℃に液温を調整し、撹拌した。そこへ、２２重量％過酸化水素水７８．４ｇ（０．８３ｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム２０．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を混合した溶液を、約１時間かけて滴下した。滴下後、同温度で２時間熟成した後、亜硫酸ナトリウムを加えて残存する過酸化水素等を還元処理した。次に、酢酸エチル１５０ｇを加え、分液処理を行って、有機層を得た。この有機層に、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを加えて、５０℃で３０分間撹拌後、分液処理し、水層を得た。この水層に、１０℃以下で、２Ｎ−ＨＣｌ １２５ｇを加えて、ｐＨを１〜２とし、１時間撹拌した。析出する結晶を濾取し、水８０ｇで洗浄した後に、減圧乾燥することにより、２，４，５−トリメトキシ安息香酸を２２．７ｇ得た。２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド基準の収率は８８％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．９６％であった。

実施例２
反応溶媒をメチルエチルケトンからアセトニトリルに変更した以外は実施例１と同様の操作を行ったところ、２，４，５−トリメトキシ安息香酸が収率７５％、ＨＰＬＣ純度９９．９５％で得られた。

実施例３
反応溶媒をメチルエチルケトンから酢酸エチル３５．０ｇに変更した以外は実施例１と同様の操作を行ったところ、２，４，５−トリメトキシ安息香酸が収率８６％、ＨＰＬＣ純度９９．９３％で得られた。

実施例４
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代わりに、等モルの２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを用いた以外は実施例２と同様の操作を行ったところ、２，４−ジメトキシ安息香酸が収率８７％、ＨＰＬＣ純度９９．９０％で得られた。得られた結晶に、２，４−ジメトキシ安息香酸の濃度が９重量％となるように、メタノール／水（重量比）＝４／６の混合液を加え、５５℃に加熱して溶解した後、５℃以下まで冷却することにより、２，４−ジメトキシ安息香酸の結晶を得た。収率は２，４−ジメトキシベンズアルデヒド基準で８１％、ＨＰＬＣ純度は９９．９７％であった。

実施例５
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代わりに、等モルのα−ナフトアルデヒドを用いた以外は実施例２と同様の操作を行ったところ、α−ナフトエ酸が収率９０％、ＨＰＬＣ純度９９．９１％で得られた。

実施例６
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代わりに、等モルの２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いた以外は実施例２と同様の操作を行ったところ、２，５−ジメチル安息香酸が収率９２％、ＨＰＬＣ純度９９．９４％で得られた。

実施例７
ガラス製の３００ｍＬ三つ口フラスコに、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド４．９１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を入れ、これにメチルエチルケトン２５．０２ｇを加えて溶解させ、２２重量％過酸化水素水１５．６７ｇとリン酸二水素ナトリウム４．０１ｇを添加し、３０℃に液温を調整し、撹拌した。そこへ、亜塩素酸ナトリウム４．２９ｇを水１６．０１ｇに溶解した溶液を１５分かけて滴下し、反応を行った。滴下後、同温度で２時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウムを加えて残存する酸化剤を還元処理した。次に、５０重量％水酸化ナトリウム水溶液４．０４ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下してアルカリ性とした後、４０℃に昇温し、分液して水層を回収した。この水層を酢酸エチル３０ｇで洗浄した。次いで、水層を１０℃に冷却後、２Ｎ−ＨＣｌを２５ｇ加えてｐＨを２に調整し、同温度で１時間撹拌し、析出する結晶を濾取した。結晶を水３０ｇで洗浄した後、減圧乾燥することにより、２，４，５−トリメトキシ安息香酸を２．３２ｇ得た。収率は５５％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．８０％であった。

比較例１
ガラス製の３００ｍＬ三つ口フラスコに、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド８４．９ｇ（０．４３ｍｏｌ）を入れ、これにトルエン３９０ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２３８．４ｇを加えて溶解させ、さらにそこに水２０８ｇを加えた。温度を５〜１０℃に保持し、スルファミン酸８４．１ｇ（０．８７ｍｏｌ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム７３．２ｇを水１８２ｇに溶解した溶液を４時間かけて滴下し、反応を行った。滴下後、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウム水溶液で残存する酸化剤を還元処理した。次に、５０重量％水酸化ナトリウム水溶液１７０．７ｇ（１．９ｍｏｌ）を滴下してアルカリ性とし、４０℃に昇温し、分液して水層を回収した。水層に９８重量％硫酸１２０．０ｇを氷冷下に滴下し、析出した結晶を濾取し、水１３８０ｇで洗浄した後、減圧乾燥することにより、２，４，５−トリメトキシ安息香酸を３３．１０ｇ得た。収率は３６％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．３０％であった。

Claims (5)

1. 芳香環にホルミル基が結合し且つ該ホルミル基の少なくとも一方のオルト位に置換基を有する芳香族アルデヒドを、過ハロゲン酸、ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸、及びこれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種のハロゲン酸系酸化剤及び過酸化水素により酸化して、対応する芳香族カルボン酸を得ることを特徴とする芳香族カルボン酸の製造法。
2. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹は、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換又は無置換アミノ基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、保護基で保護されていてもよいスルホ基、ニトロ基又は複素環式基を示す。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換又は無置換アミノ基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、保護基で保護されていてもよいスルホ基、ニトロ基又は複素環式基を示す。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ、互いに結合してベンゼン環を構成する２以上の炭素原子とともに環を形成していてもよい）
   で表される芳香族アルデヒドを酸化して、下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記に同じ）
   で表される芳香族カルボン酸を得る請求項１記載の芳香族カルボン酸の製造法。
3. 芳香族アルデヒドが、ホルミル基の少なくとも一方のオルト位にアルコキシ基を有する化合物である請求項１又は２記載の芳香族カルボン酸の製造法。
4. 芳香族アルデヒドとハロゲン酸系酸化剤とを含む混合液中に、過酸化水素水を滴下して反応を行う請求項１〜３の何れかの項に記載の芳香族カルボン酸の製造法。
5. 緩衝剤を含む過酸化水素水を滴下して反応を行う請求項４記載の芳香族カルボン酸の製造法。