JPH10273475A - ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸及び３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造方法 - Google Patents
３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸及び３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造方法Info
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- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
-
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- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸及び3-アセト
キシ- 2-メチル安息香酸を高い収率で製造する。 【解決手段】3-クロロ- 2-メチルフェノール(3) 【化１】 と塩化ベンジルとの反応により、2-ベンジルオキシ- 6-
クロロトルエン(4) 【化２】 を生成させ、次いでこれにマグネシウムによるグリニャ
ール反応を起こさせて（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフ
ェニル）マグネシウム塩化物(5) 【化３】 を生成させ、これをCO2 と反応させて3-ベンジルオキシ
- 2-メチル安息香酸(6) 【化４】 を生成させ、これを又はそのアルカリ金属塩を水素添加
触媒の存在下に水素添加して3-ヒドロキシ- 2-メチル安
息香酸(2) を生成させ、そしてこれを任意にアセチル化
して3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸を生成させること
を特徴とする、3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸及び3-
アセトキシ- 2-メチル安息香酸を高い収率で製造する方
法。
キシ- 2-メチル安息香酸を高い収率で製造する。 【解決手段】3-クロロ- 2-メチルフェノール(3) 【化１】 と塩化ベンジルとの反応により、2-ベンジルオキシ- 6-
クロロトルエン(4) 【化２】 を生成させ、次いでこれにマグネシウムによるグリニャ
ール反応を起こさせて（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフ
ェニル）マグネシウム塩化物(5) 【化３】 を生成させ、これをCO2 と反応させて3-ベンジルオキシ
- 2-メチル安息香酸(6) 【化４】 を生成させ、これを又はそのアルカリ金属塩を水素添加
触媒の存在下に水素添加して3-ヒドロキシ- 2-メチル安
息香酸(2) を生成させ、そしてこれを任意にアセチル化
して3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸を生成させること
を特徴とする、3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸及び3-
アセトキシ- 2-メチル安息香酸を高い収率で製造する方
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、3-ヒドロキシ- 2-
メチル安息香酸及び3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸の
製造方法に関する。
メチル安息香酸及び3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸の
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸(1)
は、米国特許第 5,484,926号明細書に開示されている H
IVプロテアーゼインヒビターの前駆体である。
は、米国特許第 5,484,926号明細書に開示されている H
IVプロテアーゼインヒビターの前駆体である。
【０００３】
【化８】 3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸は、鉱酸の存在下に過
剰の無水酢酸を用いて3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸
(2) から製造される（米国特許第 5,484,926号明細書、
第 111欄、実施例８１）。
剰の無水酢酸を用いて3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸
(2) から製造される（米国特許第 5,484,926号明細書、
第 111欄、実施例８１）。
【０００４】
【化９】 化合物3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸自体が、多数の
他の HIVプロテアーゼインヒビターにとって重要な化合
物である。これら活性化合物のいくつかは、ＷＯ95/211
64、ＷＯ95/32185及びＷＯ96/22287に開示されている。
3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸の多くの合成は以前に
報告されている。
他の HIVプロテアーゼインヒビターにとって重要な化合
物である。これら活性化合物のいくつかは、ＷＯ95/211
64、ＷＯ95/32185及びＷＯ96/22287に開示されている。
3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸の多くの合成は以前に
報告されている。
【０００５】しかしながら3-ヒドロキシ- 2-メチル安息
香酸の全ての従来の合成は、多くの経済的及び技術的欠
点を有する。DRP 91,201に従って、 260℃でオートクレ
ーブ中における超過量の50％濃度水酸化ナトリウム水溶
液を用いての1,3,5-ナフタレントリスルホン酸の溶融及
び続いての酸性化後処理によって、3-ヒドロキシ- 2-メ
チル安息香酸は製造される。また1,3,5-ナフタレントリ
スルホン酸の１個又は２個のスルホ基が、OH又はNH2に
よって置換されているナフタレン誘導体もこの反応に使
用することができる。この方法では、極めて低い収量が
特に欠点となっている。例えば、2-ナフチルアミン- 4,
8-ジスルホン酸のジナトリウム塩から単離される3-ヒド
ロキシ- 2-メチル安息香酸の収率は、18〜27％でしかな
い [Fieser et al. J. Am. Chem. Soc.,58,749(193
6)]。この方法のその上の欠点としては、激しい反応条
件及び高い生成量の環境汚染塩含有廃水が挙げられる。
香酸の全ての従来の合成は、多くの経済的及び技術的欠
点を有する。DRP 91,201に従って、 260℃でオートクレ
ーブ中における超過量の50％濃度水酸化ナトリウム水溶
液を用いての1,3,5-ナフタレントリスルホン酸の溶融及
び続いての酸性化後処理によって、3-ヒドロキシ- 2-メ
チル安息香酸は製造される。また1,3,5-ナフタレントリ
スルホン酸の１個又は２個のスルホ基が、OH又はNH2に
よって置換されているナフタレン誘導体もこの反応に使
用することができる。この方法では、極めて低い収量が
特に欠点となっている。例えば、2-ナフチルアミン- 4,
8-ジスルホン酸のジナトリウム塩から単離される3-ヒド
ロキシ- 2-メチル安息香酸の収率は、18〜27％でしかな
い [Fieser et al. J. Am. Chem. Soc.,58,749(193
6)]。この方法のその上の欠点としては、激しい反応条
件及び高い生成量の環境汚染塩含有廃水が挙げられる。
【０００６】別の方法としては、3-クロロ- 2-メチルフ
ェノールから出発する方法がある [Cresp et al., J. C
hem. Soc. Perkin Trans.1,2435(1974)]。これを沸騰熱
でピリジン中においてシアン化銅(I) と反応させ、3-ヒ
ドロキシ- 2-メチルベンゾニトリルを生成させる。第二
段階において、該ニトリルを、水、氷酢酸及び濃硫酸の
沸騰混合物中で18時間加水分解させて、3-ヒドロキシ-
2-メチル安息香酸(2)を生成させる。この方法の第一段
階は、有毒なシアン化水素ガスが反応混合物から放出す
る反応条件下で、極めて毒性の高いシアン化銅(I) を使
用するという著しい欠点を有する。有害なピリジンが溶
剤として使用される。この反応は、困難な後処理及び有
毒な塩を多量に生ずるという欠点がある。第二段階（ア
ミド加水分解）では極めて長い反応時間が必要である。
非常に高い反応温度で、酸性反応媒体は、化学プラント
に通常使用される材料に対して極めて腐食性が大きい。
ェノールから出発する方法がある [Cresp et al., J. C
hem. Soc. Perkin Trans.1,2435(1974)]。これを沸騰熱
でピリジン中においてシアン化銅(I) と反応させ、3-ヒ
ドロキシ- 2-メチルベンゾニトリルを生成させる。第二
段階において、該ニトリルを、水、氷酢酸及び濃硫酸の
沸騰混合物中で18時間加水分解させて、3-ヒドロキシ-
2-メチル安息香酸(2)を生成させる。この方法の第一段
階は、有毒なシアン化水素ガスが反応混合物から放出す
る反応条件下で、極めて毒性の高いシアン化銅(I) を使
用するという著しい欠点を有する。有害なピリジンが溶
剤として使用される。この反応は、困難な後処理及び有
毒な塩を多量に生ずるという欠点がある。第二段階（ア
ミド加水分解）では極めて長い反応時間が必要である。
非常に高い反応温度で、酸性反応媒体は、化学プラント
に通常使用される材料に対して極めて腐食性が大きい。
【０００７】Moreau et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 3
427(1973) では、2-メチル- 3-ニトロ安息香酸から出発
して3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸を製造する方法が
開示されている。2-メチル- 3-ニトロ安息香酸は、パラ
ジウム／炭素上の接触還元によって3-アミノ- 2-メチル
安息香酸に還元される。このアミノ酸誘導体のジアゾ化
及びそのジアゾニウム塩の煮沸の後、3-ヒドロキシ- 2-
メチル安息香酸が得られる。
427(1973) では、2-メチル- 3-ニトロ安息香酸から出発
して3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸を製造する方法が
開示されている。2-メチル- 3-ニトロ安息香酸は、パラ
ジウム／炭素上の接触還元によって3-アミノ- 2-メチル
安息香酸に還元される。このアミノ酸誘導体のジアゾ化
及びそのジアゾニウム塩の煮沸の後、3-ヒドロキシ- 2-
メチル安息香酸が得られる。
【０００８】この合成ルートは、出発物質2-メチル- 3-
ニトロ安息香酸の有効性が乏しいという欠点がある。Ku
lic et al., J. Gen. Chem. USSR(Engl.), 60, 2118(19
90)では、2,3-ジメチルニトロベンゼンから2-メチル- 3
-ニトロ安息香酸への酸化を、75℃で相間移動触媒の存
在下に、水性過マンガン酸カリウムを用いて実施してい
る。この方法では2-メチル- 3-ニトロ安息香酸は純粋な
生成物として得られないで、3-ニトロフタル酸と少量の
3-メチル- 2-ニトロ安息香酸との混合物として得られ
る。該粗生成物から純粋な2-メチル- 3-ニトロ安息香酸
を得るためには、複雑な精製が必要となる。これでは収
量が低下してしまう。別の重大な欠点としては、酸化反
応の極度に乏しい空間収量が挙げられる。水 100ml当た
り、2,3-ジメチルニトロベンゼンが2.4gしか使用されな
い（p.2121参照）。更に、処分しなければならない二酸
化マンガンが、過マンガン酸塩による酸化の際に生ず
る。
ニトロ安息香酸の有効性が乏しいという欠点がある。Ku
lic et al., J. Gen. Chem. USSR(Engl.), 60, 2118(19
90)では、2,3-ジメチルニトロベンゼンから2-メチル- 3
-ニトロ安息香酸への酸化を、75℃で相間移動触媒の存
在下に、水性過マンガン酸カリウムを用いて実施してい
る。この方法では2-メチル- 3-ニトロ安息香酸は純粋な
生成物として得られないで、3-ニトロフタル酸と少量の
3-メチル- 2-ニトロ安息香酸との混合物として得られ
る。該粗生成物から純粋な2-メチル- 3-ニトロ安息香酸
を得るためには、複雑な精製が必要となる。これでは収
量が低下してしまう。別の重大な欠点としては、酸化反
応の極度に乏しい空間収量が挙げられる。水 100ml当た
り、2,3-ジメチルニトロベンゼンが2.4gしか使用されな
い（p.2121参照）。更に、処分しなければならない二酸
化マンガンが、過マンガン酸塩による酸化の際に生ず
る。
【０００９】他の酸化剤を用いる2,3-ジメチルニトロベ
ンゼンの酸化もまた満足には進行しない。例えば、水性
硝酸を用いる2,3-ジメチルニトロベンゼンの酸化は、所
望の2-メチル- 3-ニトロ安息香酸を46.6％の収量でしか
もたらさない（米国特許第 4,065,477号明細書、第４
欄）。2-メチル- 3-ニトロ安息香酸の別の製造方法は、
o-トルイル酸のニトロ化を特徴としている[Giacolone,
Gazz. Chem. Ital., 65, 840(1935)] 。しかしながらこ
のニトロ化では、異性体の2-メチル- 5-ニトロ安息香酸
が主生成物として得られる。2-メチル- 3-ニトロ安息香
酸 1部当たり、 2部の2-メチル- 5-ニトロ安息香酸が生
成する。2-メチル- 3-ニトロ安息香酸へのニトロ化の乏
しい選択性に基づいて、この合成は2-メチル- 3-ニトロ
安息香酸を費用の上で有用な方法として利用するには適
していない。
ンゼンの酸化もまた満足には進行しない。例えば、水性
硝酸を用いる2,3-ジメチルニトロベンゼンの酸化は、所
望の2-メチル- 3-ニトロ安息香酸を46.6％の収量でしか
もたらさない（米国特許第 4,065,477号明細書、第４
欄）。2-メチル- 3-ニトロ安息香酸の別の製造方法は、
o-トルイル酸のニトロ化を特徴としている[Giacolone,
Gazz. Chem. Ital., 65, 840(1935)] 。しかしながらこ
のニトロ化では、異性体の2-メチル- 5-ニトロ安息香酸
が主生成物として得られる。2-メチル- 3-ニトロ安息香
酸 1部当たり、 2部の2-メチル- 5-ニトロ安息香酸が生
成する。2-メチル- 3-ニトロ安息香酸へのニトロ化の乏
しい選択性に基づいて、この合成は2-メチル- 3-ニトロ
安息香酸を費用の上で有用な方法として利用するには適
していない。
【００１０】3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸(2) の別
の合成は、3-メトキシベンゾイル塩化物から出発する。
3-メトキシベンゾイル塩化物はアニリンと反応して3-メ
トキシ- N-フェニルベンズアミドを生ずる。3-メトキシ
- N-フェニルベンズアミドと2当量のn-ブチルリチウム
との反応及び続いてのヨウ化メチルによるアルキル化に
よって、3-メトキシ- 2-メチル- N-フェニルベンズアミ
ドが生じる。沸騰酢酸中での3-メトキシ- 2-メチル- N-
フェニルベンズアミドと水性塩酸及び水性臭化水素酸と
の反応は、アミド官能基の加水分解及びメトキシ基の脱
離及び3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸の生成をもたら
す。この反応順序の欠点は、第二段階において極めて低
い温度（ -15℃〜-70 ℃）が必要となることである。該
温度は、工業的規模での反応を実施する場合やっと達成
できる。第三段階では、メトキシ基を脱離させるために
非常に活動的な反応条件が必要である。更に、発癌性の
疑いがあるガス状物質の塩化メチル及び臭化メチルが、
脱離の必然的な副生成物として生成する。加えて酸性反
応媒体は、化学プラントに通常使用される材料に対して
極めて大きい腐食作用を有する。
の合成は、3-メトキシベンゾイル塩化物から出発する。
3-メトキシベンゾイル塩化物はアニリンと反応して3-メ
トキシ- N-フェニルベンズアミドを生ずる。3-メトキシ
- N-フェニルベンズアミドと2当量のn-ブチルリチウム
との反応及び続いてのヨウ化メチルによるアルキル化に
よって、3-メトキシ- 2-メチル- N-フェニルベンズアミ
ドが生じる。沸騰酢酸中での3-メトキシ- 2-メチル- N-
フェニルベンズアミドと水性塩酸及び水性臭化水素酸と
の反応は、アミド官能基の加水分解及びメトキシ基の脱
離及び3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸の生成をもたら
す。この反応順序の欠点は、第二段階において極めて低
い温度（ -15℃〜-70 ℃）が必要となることである。該
温度は、工業的規模での反応を実施する場合やっと達成
できる。第三段階では、メトキシ基を脱離させるために
非常に活動的な反応条件が必要である。更に、発癌性の
疑いがあるガス状物質の塩化メチル及び臭化メチルが、
脱離の必然的な副生成物として生成する。加えて酸性反
応媒体は、化学プラントに通常使用される材料に対して
極めて大きい腐食作用を有する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】故に、経済的にもまた
技術的にも簡単な方法で3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香
酸及び3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸を得る方法が大
いに要求されている。
技術的にも簡単な方法で3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香
酸及び3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸を得る方法が大
いに要求されている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】この課題は、3-ヒドロキ
シ- 2-メチル安息香酸及び3-アセトキシ- 2-メチル安息
香酸を製造する方法において、3-クロロ- 2-メチルフェ
ノール(3)
シ- 2-メチル安息香酸及び3-アセトキシ- 2-メチル安息
香酸を製造する方法において、3-クロロ- 2-メチルフェ
ノール(3)
【００１３】
【化１０】 と塩化ベンジルとの反応により、2-ベンジルオキシ- 6-
クロロトルエン(4)
クロロトルエン(4)
【００１４】
【化１１】 を生成させ、次いでこれにマグネシウムによるグリニャ
ール反応を起こさせて（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフ
ェニル）マグネシウム塩化物(5)
ール反応を起こさせて（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフ
ェニル）マグネシウム塩化物(5)
【００１５】
【化１２】 を生成させ、これをCO2 と反応させて3-ベンジルオキシ
- 2-メチル安息香酸(6)
- 2-メチル安息香酸(6)
【００１６】
【化１３】 を生成させ、これを又はそのアルカリ金属塩を水素添加
触媒の存在下に水素添加して3-ヒドロキシ- 2-メチル安
息香酸(2) を生成させ、そしてこれを任意にアセチル化
して3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸を生成させること
を特徴とする上記製造方法によって達成される。
触媒の存在下に水素添加して3-ヒドロキシ- 2-メチル安
息香酸(2) を生成させ、そしてこれを任意にアセチル化
して3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸を生成させること
を特徴とする上記製造方法によって達成される。
【００１７】同様に本発明は、中間体の2-ベンジルオキ
シ- 6-クロロトルエン(4) 、（3-ベンジルオキシ- 2-メ
チルフェニル）マグネシウム塩化物(5) 及び3-ベンジル
オキシ- 2-メチル安息香酸(6) に関する。本発明による
方法は、費用上有効でありそして廃棄物の生成が比較的
低いという著しい利点を有している。3-クロロ- 2-メチ
ルフェノールは、安価な出発物質3-クロロ- 2-メチルア
ニリンから、ジアゾ化及び続いての煮沸によって高い収
量で製造することができる。この種の方法は、Noelting
et al., Chem. Berichte,37, 1015, (1904) に開示さ
れている。
シ- 6-クロロトルエン(4) 、（3-ベンジルオキシ- 2-メ
チルフェニル）マグネシウム塩化物(5) 及び3-ベンジル
オキシ- 2-メチル安息香酸(6) に関する。本発明による
方法は、費用上有効でありそして廃棄物の生成が比較的
低いという著しい利点を有している。3-クロロ- 2-メチ
ルフェノールは、安価な出発物質3-クロロ- 2-メチルア
ニリンから、ジアゾ化及び続いての煮沸によって高い収
量で製造することができる。この種の方法は、Noelting
et al., Chem. Berichte,37, 1015, (1904) に開示さ
れている。
【００１８】2-ベンジルオキシ- 6-クロロトルエンへの
3-クロロ- 2-メチルフェノールのアルキル化は、多くの
溶剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジメチル
ホルムアミド中で行うことができる。メチルエチルケト
ンを使用するのが特に好ましいことが判った。3-クロロ
- 2-メチルフェノール 1モル当たり、 1.0〜5.0 モル、
好ましくは 1.1〜1.2 モルの塩化ベンジルを使用するの
が好ましい。アルキル化反応は、3-クロロ- 2-メチルフ
ェノール 1モル当たり、少なくとも 1モルの塩基、例え
ば水酸化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下に実施す
るのが有利である。炭酸カリウムを使用するのが好都合
である。3-クロロ- 2-メチルフェノール1モル当たり、
1.0〜5.0 モル、好ましくは 2.0〜2.5 モルの炭酸カリ
ウムが有利に使用される。生成物を含む有機溶液は、炭
酸カリウムから濾別しそして蒸留によって後処理する。
3-クロロ- 2-メチルフェノールのアルキル化は、多くの
溶剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジメチル
ホルムアミド中で行うことができる。メチルエチルケト
ンを使用するのが特に好ましいことが判った。3-クロロ
- 2-メチルフェノール 1モル当たり、 1.0〜5.0 モル、
好ましくは 1.1〜1.2 モルの塩化ベンジルを使用するの
が好ましい。アルキル化反応は、3-クロロ- 2-メチルフ
ェノール 1モル当たり、少なくとも 1モルの塩基、例え
ば水酸化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下に実施す
るのが有利である。炭酸カリウムを使用するのが好都合
である。3-クロロ- 2-メチルフェノール1モル当たり、
1.0〜5.0 モル、好ましくは 2.0〜2.5 モルの炭酸カリ
ウムが有利に使用される。生成物を含む有機溶液は、炭
酸カリウムから濾別しそして蒸留によって後処理する。
【００１９】（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフェニル）
マグネシウム塩化物を生成させる、2-ベンジルオキシ-
6-クロロトルエンとマグネシウムとのグリニャール反応
は、常法に従って実施する（Ullmann's Encyclopedia o
f Industrial Chemistry, 5th edition, Volume A15, p
ages 625-626参照）。このグリニャール反応は、反応媒
体としてのテトラヒドロフラン(THF) 中で実施するのが
適当であることが判った。
マグネシウム塩化物を生成させる、2-ベンジルオキシ-
6-クロロトルエンとマグネシウムとのグリニャール反応
は、常法に従って実施する（Ullmann's Encyclopedia o
f Industrial Chemistry, 5th edition, Volume A15, p
ages 625-626参照）。このグリニャール反応は、反応媒
体としてのテトラヒドロフラン(THF) 中で実施するのが
適当であることが判った。
【００２０】3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸を生
成させる、（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフェニル）マ
グネシウム塩化物と二酸化炭素との反応は、過剰量の二
酸化炭素ガスを THFにおけるグリニャール試薬(5) の T
HF溶液中に通すことによって遂行することができる。別
の方法としては、二酸化炭素ガスを通す間及びグリニャ
ール溶液を添加している間に、最初に THFを導入する方
法がある。この場合、酸(6) の塩化マグネシウム塩の懸
濁物が最初に生じる。その塩は十分な量の水性鉱酸、好
ましくは水性塩酸で、遊離酸(6) が完全に遊離するよう
に加水分解される。
成させる、（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフェニル）マ
グネシウム塩化物と二酸化炭素との反応は、過剰量の二
酸化炭素ガスを THFにおけるグリニャール試薬(5) の T
HF溶液中に通すことによって遂行することができる。別
の方法としては、二酸化炭素ガスを通す間及びグリニャ
ール溶液を添加している間に、最初に THFを導入する方
法がある。この場合、酸(6) の塩化マグネシウム塩の懸
濁物が最初に生じる。その塩は十分な量の水性鉱酸、好
ましくは水性塩酸で、遊離酸(6) が完全に遊離するよう
に加水分解される。
【００２１】加水分解の後、生成物を含む THF相を塩含
有水性相から分離させる。溶液からの酸の単離は、種々
の方法で行うことができる。グリニャール試薬(5) のカ
ルボキシル化において、その他の多くの変法を採用する
ことができる。二酸化炭素は固体状でも使用することが
できる。この場合、グリニャール溶液中にドライアイス
を少しづつ導入するか、あるいは反応媒体中にドライア
イスを最初に導入しておいてグリニャール試薬の溶液を
添加することができる。二酸化炭素はまた液体状でも使
用することができる（例えば、BP 1,028,599参照）。
有水性相から分離させる。溶液からの酸の単離は、種々
の方法で行うことができる。グリニャール試薬(5) のカ
ルボキシル化において、その他の多くの変法を採用する
ことができる。二酸化炭素は固体状でも使用することが
できる。この場合、グリニャール溶液中にドライアイス
を少しづつ導入するか、あるいは反応媒体中にドライア
イスを最初に導入しておいてグリニャール試薬の溶液を
添加することができる。二酸化炭素はまた液体状でも使
用することができる（例えば、BP 1,028,599参照）。
【００２２】3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸及びトル
エンへの3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸の水添分
解は、水性媒体中で実施するのが好ましい。3-ベンジル
オキシ- 2-メチル安息香酸の水溶性を改善するために、
ここで3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸 1モル当た
り少なくとも 1.0モルの強塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウム（好ましくは水酸化ナトリウム）
を反応混合物に添加するのが有利であり、これによりカ
ルボン酸の水に溶解し易いアルカリ金属塩が生じる。塩
基は固体又は水溶液のどちらでも添加することができ
る。しかしながらこの反応は、中性条件下に有機媒体中
で実施することもできる。水添分解は、室温及び穏やか
な水素圧(1-10bar) でも進行する。水性塩基媒体中の手
順においては、水添分解が完了した後に触媒を濾過す
る。生成物を含む水性相をトルエン相から分離して酸性
にする。沈殿した3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸を濾
過によって単離する。
エンへの3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸の水添分
解は、水性媒体中で実施するのが好ましい。3-ベンジル
オキシ- 2-メチル安息香酸の水溶性を改善するために、
ここで3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸 1モル当た
り少なくとも 1.0モルの強塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウム（好ましくは水酸化ナトリウム）
を反応混合物に添加するのが有利であり、これによりカ
ルボン酸の水に溶解し易いアルカリ金属塩が生じる。塩
基は固体又は水溶液のどちらでも添加することができ
る。しかしながらこの反応は、中性条件下に有機媒体中
で実施することもできる。水添分解は、室温及び穏やか
な水素圧(1-10bar) でも進行する。水性塩基媒体中の手
順においては、水添分解が完了した後に触媒を濾過す
る。生成物を含む水性相をトルエン相から分離して酸性
にする。沈殿した3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸を濾
過によって単離する。
【００２３】通常の水素添加触媒、例えば活性炭上のパ
ラジウム、活性炭上の白金又はラネーニッケルも水添分
解で使用することができる。活性炭上のパラジウムを使
用するのが好ましいことが判った。水性媒体中での水添
分解の実施は、中間でヒドロキシ酸(2) を単離させない
で、3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸への3-ベンジルオ
キシ- 2-メチル安息香酸の接触還元及び3-アセトキシ-
2-メチル安息香酸を生成させるアセチル化を実施するの
が有利である。
ラジウム、活性炭上の白金又はラネーニッケルも水添分
解で使用することができる。活性炭上のパラジウムを使
用するのが好ましいことが判った。水性媒体中での水添
分解の実施は、中間でヒドロキシ酸(2) を単離させない
で、3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸への3-ベンジルオ
キシ- 2-メチル安息香酸の接触還元及び3-アセトキシ-
2-メチル安息香酸を生成させるアセチル化を実施するの
が有利である。
【００２４】水添分解は、この場合、3-ベンジルオキシ
- 2-メチル安息香酸 1モル当たり、少なくとも 1.0モル
（好ましくは 2.0〜3.0 モル）の強塩基の存在下に実施
するのが有利である。水酸化ナトリウムを塩基として使
用するのが好ましい。触媒の濾過及び有機トルエン相の
分離の後、アセチル化するために生成物含有水性相を無
水酢酸で処理する。使用される3-ベンジルオキシ- 2-メ
チル安息香酸 1モル当たり、 1.0〜3.0 モル、好ましく
は 1.2〜1.6 モルの無水酢酸を使用するのが有利であ
る。水性処理は、極めて簡単な後処理及び生成物の単離
を可能にする。即ち、強鉱酸、例えば塩酸による反応混
合物の酸性化の後、3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸
は、濾過によって高い収量で単離される沈殿物として水
から析出される。しかしながら、無水酢酸との反応の直
ぐ後でもトルエン相の分離は可能である。
- 2-メチル安息香酸 1モル当たり、少なくとも 1.0モル
（好ましくは 2.0〜3.0 モル）の強塩基の存在下に実施
するのが有利である。水酸化ナトリウムを塩基として使
用するのが好ましい。触媒の濾過及び有機トルエン相の
分離の後、アセチル化するために生成物含有水性相を無
水酢酸で処理する。使用される3-ベンジルオキシ- 2-メ
チル安息香酸 1モル当たり、 1.0〜3.0 モル、好ましく
は 1.2〜1.6 モルの無水酢酸を使用するのが有利であ
る。水性処理は、極めて簡単な後処理及び生成物の単離
を可能にする。即ち、強鉱酸、例えば塩酸による反応混
合物の酸性化の後、3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸
は、濾過によって高い収量で単離される沈殿物として水
から析出される。しかしながら、無水酢酸との反応の直
ぐ後でもトルエン相の分離は可能である。
【００２５】
2-ベンジルオキシ- 6-クロロトルエン 3-クロロ- 2-メチルフェノール143g（1.0 モル）、塩化
ベンジル139g（1.1 モル）、炭酸カリウム276g（2.0 モ
ル）及びメチルエチルケトン（MEK ）680gの混合物を、
撹拌しながら還流下に加熱する。 8時間後、炭酸カリウ
ムをさらに25g（0.18モル）添加し、次いで混合物をさ
らに 8時間還流下に加熱する。このバッチを濾過しそし
て濾過ケーキをMEK で洗浄する。蒸留による後処理の
後、2-ベンジルオキシ- 6-クロロトルエン（沸点 161
℃、3 mbar）206gが、淡黄色の液体として99.6％純度
（GCによる表面積％）で得られる。これは理論値の88.3
％の収量に相当する。 1HNMR(CDCl3,60MH z ):δ(ppm):
6.6-7.4(m,8H);5.0(s,2H);2.3(s,3H) 。GC-MS:M + ＝ 2
32。
ベンジル139g（1.1 モル）、炭酸カリウム276g（2.0 モ
ル）及びメチルエチルケトン（MEK ）680gの混合物を、
撹拌しながら還流下に加熱する。 8時間後、炭酸カリウ
ムをさらに25g（0.18モル）添加し、次いで混合物をさ
らに 8時間還流下に加熱する。このバッチを濾過しそし
て濾過ケーキをMEK で洗浄する。蒸留による後処理の
後、2-ベンジルオキシ- 6-クロロトルエン（沸点 161
℃、3 mbar）206gが、淡黄色の液体として99.6％純度
（GCによる表面積％）で得られる。これは理論値の88.3
％の収量に相当する。 1HNMR(CDCl3,60MH z ):δ(ppm):
6.6-7.4(m,8H);5.0(s,2H);2.3(s,3H) 。GC-MS:M + ＝ 2
32。
【００２６】3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸 2-ベンジルオキシ- 6-クロロトルエン（232.7g、 1.0モ
ル）に、THF 550ml 中でマグネシウム屑 26.7g（ 1.1モ
ル）によるグリニャール反応を受けさせる。これにより
生じたTHF 中の（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフェニ
ル）マグネシウム塩化物の黒褐色溶液を、氷浴により冷
却するまで 0℃で撹拌する。撹拌されている反応混合物
に、その温度が10℃を越えないように CO2ガスをゆっく
り通す。これにより生じたTHF 中の固体懸濁物を、水50
ml及び塩酸（10％濃度）445g（ 1.2モル）をゆっくり添
加することによって冷却しながら加水分解する。加水分
解した反応混合物をキシレン430gで希釈する。相が分離
しそしてその有機相を水100gで洗浄する。分離した生成
物含有有機相を、残液がTHF を含まなくなるまで蒸留す
る。次いで残液を 0℃で撹拌して冷却する。結晶化した
生成物を濾過してキシレン50mlで洗浄する。減圧乾燥し
た後、3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸152.3gが得
られる。これは理論値の62.9％の収量に相当する。融
点： 126〜127 ℃。1HNMR(DMSO-d6, 60MH z ):δ(ppm):
12.9(bs, 1H);7.6-7.1(m, 8H);5.1(s, 2H);2.4(s,3H)。
GC-MS:M + ＝ 242。
ル）に、THF 550ml 中でマグネシウム屑 26.7g（ 1.1モ
ル）によるグリニャール反応を受けさせる。これにより
生じたTHF 中の（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフェニ
ル）マグネシウム塩化物の黒褐色溶液を、氷浴により冷
却するまで 0℃で撹拌する。撹拌されている反応混合物
に、その温度が10℃を越えないように CO2ガスをゆっく
り通す。これにより生じたTHF 中の固体懸濁物を、水50
ml及び塩酸（10％濃度）445g（ 1.2モル）をゆっくり添
加することによって冷却しながら加水分解する。加水分
解した反応混合物をキシレン430gで希釈する。相が分離
しそしてその有機相を水100gで洗浄する。分離した生成
物含有有機相を、残液がTHF を含まなくなるまで蒸留す
る。次いで残液を 0℃で撹拌して冷却する。結晶化した
生成物を濾過してキシレン50mlで洗浄する。減圧乾燥し
た後、3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸152.3gが得
られる。これは理論値の62.9％の収量に相当する。融
点： 126〜127 ℃。1HNMR(DMSO-d6, 60MH z ):δ(ppm):
12.9(bs, 1H);7.6-7.1(m, 8H);5.1(s, 2H);2.4(s,3H)。
GC-MS:M + ＝ 242。
【００２７】3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸 水700gに溶解した3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸
（50g,0.21モル）及び水酸化ナトリウム（9g,0.225モ
ル）の溶液及び 5％Pd/C触媒（水分50％）2gを、2L容の
鋼製オートクレーブに通気撹拌しながら添加する。10 b
arの水素を50℃の温度及び 800 rpmの撹拌速度において
注入する。消費した水素は繰り返し注入することによっ
て補充する。20分後、水素の吸収量が低下する。触媒を
加圧濾過によって室温で濾過する。トルエン7.7gを分液
漏斗中で分離することにより、粗製溶液760.7gが得られ
る。合計 22.2gの塩酸（37％濃度）を粗製溶液に添加
し、次いで溶液を 0℃に冷却する。沈殿した固形物を吸
引濾過し、そして水 50gで 2回洗浄する。乾燥後、 147
℃の融点を有する3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸 18.
0gが得られる。母液を濃縮した後、その物質をさらに9.
6gを得ることができ、それにより全収量は 27.6g又は理
論値の88.1％となる。
（50g,0.21モル）及び水酸化ナトリウム（9g,0.225モ
ル）の溶液及び 5％Pd/C触媒（水分50％）2gを、2L容の
鋼製オートクレーブに通気撹拌しながら添加する。10 b
arの水素を50℃の温度及び 800 rpmの撹拌速度において
注入する。消費した水素は繰り返し注入することによっ
て補充する。20分後、水素の吸収量が低下する。触媒を
加圧濾過によって室温で濾過する。トルエン7.7gを分液
漏斗中で分離することにより、粗製溶液760.7gが得られ
る。合計 22.2gの塩酸（37％濃度）を粗製溶液に添加
し、次いで溶液を 0℃に冷却する。沈殿した固形物を吸
引濾過し、そして水 50gで 2回洗浄する。乾燥後、 147
℃の融点を有する3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸 18.
0gが得られる。母液を濃縮した後、その物質をさらに9.
6gを得ることができ、それにより全収量は 27.6g又は理
論値の88.1％となる。
【００２８】3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸 3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸 60.9g（0.40モル）を
2N水酸化ナトリウム溶液（1.00モル） 500ml中に撹拌し
ながら導入し、これにより生じた溶液を 5℃に冷却す
る。その冷却した溶液に無水酢酸 61.3g（0.60モル）を
添加する。ここでその反応混合物を、温度が 8℃を越え
ないように冷却する。次いで反応混合物を37％塩酸88ml
で酸性化する。沈殿した生成物を濾過し、水50mlで 3回
洗浄しそして減圧乾燥する。3-アセトキシ- 2-メチル安
息香酸 69.9gが得られる。これは理論値の90.0％の収量
に相当する。融点： 147℃〜148 ℃。
2N水酸化ナトリウム溶液（1.00モル） 500ml中に撹拌し
ながら導入し、これにより生じた溶液を 5℃に冷却す
る。その冷却した溶液に無水酢酸 61.3g（0.60モル）を
添加する。ここでその反応混合物を、温度が 8℃を越え
ないように冷却する。次いで反応混合物を37％塩酸88ml
で酸性化する。沈殿した生成物を濾過し、水50mlで 3回
洗浄しそして減圧乾燥する。3-アセトキシ- 2-メチル安
息香酸 69.9gが得られる。これは理論値の90.0％の収量
に相当する。融点： 147℃〜148 ℃。
【００２９】3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸を中間で
単離することなく、3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香
酸の水添分解及び続いてのアセチル化による3-アセトキ
シ-2-メチル安息香酸の製造 水700gに溶解した3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸
（50g,0.21モル）及び水酸化ナトリウム（20g, 0.5モ
ル）の溶液及び 5％Pd/C触媒（水分50％）2gを、2L容の
鋼製オートクレーブに通気撹拌しながら添加する。10 b
arの水素を25℃の温度及び 800 rpmの撹拌速度で注入す
る。消費した水素原子は繰り返し注入することによって
補充する。15分後、水素原子の吸収量が低下する。触媒
を加圧濾過によって室温で濾過する。トルエン7.1gを分
液漏斗中で分離することにより、粗製溶液735.8gが得ら
れる。pH計を備えた1L容の 4首フラスコ中で粗製水溶液
を 0℃に冷却する。その水溶液のpHは14である。無水酢
酸 31.3g（ 0.3モル）を 5分間にわたって滴下する。そ
のpHは 6.0に低下する。次いで溶液を、塩酸（37％濃
度） 49.3g（ 0.5モル）でゆっくり処理する（pH 1.
1）。これにより白色沈殿物が堆積する。懸濁液をさら
に30分間撹拌し、次いで沈殿物を濾過して氷水 50gで2
回洗浄する。乾燥後、3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸
37.5g（理論値の93.7％）が得られる（融点： 147
℃）。
単離することなく、3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香
酸の水添分解及び続いてのアセチル化による3-アセトキ
シ-2-メチル安息香酸の製造 水700gに溶解した3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸
（50g,0.21モル）及び水酸化ナトリウム（20g, 0.5モ
ル）の溶液及び 5％Pd/C触媒（水分50％）2gを、2L容の
鋼製オートクレーブに通気撹拌しながら添加する。10 b
arの水素を25℃の温度及び 800 rpmの撹拌速度で注入す
る。消費した水素原子は繰り返し注入することによって
補充する。15分後、水素原子の吸収量が低下する。触媒
を加圧濾過によって室温で濾過する。トルエン7.1gを分
液漏斗中で分離することにより、粗製溶液735.8gが得ら
れる。pH計を備えた1L容の 4首フラスコ中で粗製水溶液
を 0℃に冷却する。その水溶液のpHは14である。無水酢
酸 31.3g（ 0.3モル）を 5分間にわたって滴下する。そ
のpHは 6.0に低下する。次いで溶液を、塩酸（37％濃
度） 49.3g（ 0.5モル）でゆっくり処理する（pH 1.
1）。これにより白色沈殿物が堆積する。懸濁液をさら
に30分間撹拌し、次いで沈殿物を濾過して氷水 50gで2
回洗浄する。乾燥後、3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸
37.5g（理論値の93.7％）が得られる（融点： 147
℃）。
Claims (10)
- 【請求項１】 3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸及び3-
アセトキシ- 2-メチル安息香酸を製造する方法におい
て、3-クロロ- 2-メチルフェノール(3) 【化１】 と塩化ベンジルとの反応により、2-ベンジルオキシ- 6-
クロロトルエン(4) 【化２】 を生成させ、次いでこれにマグネシウムによるグリニャ
ール反応を起こさせて（3-ベンジルオキシ- 2-メチルフ
ェニル）マグネシウム塩化物(5) 【化３】 を生成させ、これをCO2 と反応させて3-ベンジルオキシ
- 2-メチル安息香酸(6) 【化４】 を生成させ、これを又はそのアルカリ金属塩を水素添加
触媒の存在下に水素添加して3-ヒドロキシ- 2-メチル安
息香酸(2) を生成させ、そしてこれを任意にアセチル化
して3-アセトキシ- 2-メチル安息香酸を生成させること
を特徴とする上記方法。 - 【請求項２】 2-ベンジルオキシ- 6-クロロトルエン
(4) への3-クロロ- 2-メチルフェノール(3) のベンジル
化において、メチルエチルケトンを反応媒体として使用
する請求項 1に記載の方法。 - 【請求項３】 2-ベンジルオキシ- 6-クロロトルエン
(4) への3-クロロ- 2-メチルフェノール(3) のベンジル
化において、3-クロロ- 2-メチルフェノール(3) 1モル
当たり、 1.0〜5.0 モル、好ましくは 1.1〜1.2 モルの
塩化ベンジル及び 1.0〜5.0 モル、好ましくは 2.0〜2.
5 モルの炭酸カリウムを使用する請求項1又は 2に記載
の方法。 - 【請求項４】 （3-ベンジルオキシ- 2-メチルフェニ
ル）マグネシウム塩化物(5) を生成させる2-ベンジルオ
キシ- 6-クロロトルエン(4) とマグネシウムとの反応
を、反応媒体としてのテトラヒドロフラン中で実施する
請求項 1〜3 のいずれか 1つに記載の方法。 - 【請求項５】 水素添加触媒が活性炭上のパラジウムで
ある請求項 1〜4 のいずれか 1つに記載の方法。 - 【請求項６】 3-ヒドロキシ- 2-メチル安息香酸(2) 及
びトルエンへの3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸
(6) のナトリウム塩の水素添加を、水性媒体中で実施す
る請求項 1〜5 のいずれか 1つに記載の方法。 - 【請求項７】 請求項 1〜4 のいずれか 1つに記載の方
法で得られる3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸(6)
を、水素添加触媒の存在下に塩基性水性媒体中で3-ヒド
ロキシ- 2-メチル安息香酸(2) 及びトルエンに加水分解
し、触媒を濾過によって分離し、水性相をトルエン相か
ら分離して無水酢酸と反応させ、そして反応混合物を酸
性化する、請求項 1〜6 のいずれか 1つに記載の方法。 - 【請求項８】 2-ベンジルオキシ- 6-クロロトルエン
(4) 【化５】 - 【請求項９】 （3-ベンジルオキシ- 2-メチルフェニ
ル）マグネシウム塩化物(5) 【化６】 - 【請求項１０】 3-ベンジルオキシ- 2-メチル安息香酸
(6) 【化７】
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19704885:4 | 1997-02-11 | ||
| DE19704885A DE19704885C1 (de) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10273475A true JPH10273475A (ja) | 1998-10-13 |
Family
ID=7819747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10028788A Withdrawn JPH10273475A (ja) | 1997-02-11 | 1998-02-10 | ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸及び３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5910605A (ja) |
| EP (1) | EP0857713B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10273475A (ja) |
| AT (1) | ATE202070T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ39498A3 (ja) |
| DE (2) | DE19704885C1 (ja) |
| DK (1) | DK0857713T3 (ja) |
| ES (1) | ES2157615T3 (ja) |
| PT (1) | PT857713E (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2350837A (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-13 | Merck & Co Inc | Synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid |
| US6365773B1 (en) * | 2000-06-13 | 2002-04-02 | Albemarle Corporation | Process for producing fluoroaromatic carboxylates |
| DE10212885A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure |
| US7868200B2 (en) * | 2008-12-30 | 2011-01-11 | Lyondellbasell Flavors & Fragrances, Llc | Process for preparing alicyclic carboxylic acid compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3360551A (en) * | 1963-09-03 | 1967-12-26 | M & T Chemicals Inc | Carboxylation of grignard reagents in the presence of liquid co2 |
| US4065477A (en) * | 1976-10-29 | 1977-12-27 | Bison-Werke Bahre & Greten Gmbh & Co. Kg | Process for preparing highly pure 1-nitroanthraquinone |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5461154A (en) * | 1994-02-02 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Intermediate and process for making |
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