CZ39498A3 - Způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové a meziprodukty pro tento způsob - Google Patents

Způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové a meziprodukty pro tento způsob Download PDF

Info

Publication number
CZ39498A3
CZ39498A3 CZ98394A CZ39498A CZ39498A3 CZ 39498 A3 CZ39498 A3 CZ 39498A3 CZ 98394 A CZ98394 A CZ 98394A CZ 39498 A CZ39498 A CZ 39498A CZ 39498 A3 CZ39498 A3 CZ 39498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methylbenzoic acid
benzyloxy
acid
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ98394A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Dr. Cosmo
Andreas Dr. Dierdorf
Original Assignee
Clariant Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant Gmbh filed Critical Clariant Gmbh
Publication of CZ39498A3 publication Critical patent/CZ39498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové a meziprodukty pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové a meziproduktů pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 3-acetoxy-2-methylbenzoová vzorce (1)
co2h je předproduktem pro inhibitory HIV proteásy, které jsou popsány v US patentu č. 5 484 926 . Kyselina 3-acetoxy-2-methylbenzoová se vyrábí podle tohoto patentu (sloupec 111 př. 81) z kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové vzorce (2)
CO2H «·»· ·· • 9 · · · 9 · · »· 9 · · 999*» « · 9 9* · * * · 9 99 »9 · « ♦ 9 ·· ·♦ a přebytečného anhydridu kyseliny octové za přítomnosti minerální kyseliny. Tato sloučenina, totiž kyselina 3-dydroxy-2-methylbenzoová, je klíčovou sloučeninou pro výrobu řady HIV proteás. Některé z těchto účinných látek jsou popsány ve VO 95/21164 , VO 95/32185 a VO 96/2287 .
Pro výrobu kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové byla dosud popsána řada syntesních cest. Všechny tyto syntesy kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové mají však podstatné hospodářské a technologické nevýhody.
Podle DRP 91 201 se vyrábí kyselina 3-hydroxy-2-methylbenzoová roztavením kyseliny 1,3,5-naftalentrísulfonové s velmi velikým přebytkem 50% hydroxidu sodného v autoklávu pří teplotě 260 °C a následujícím kyselým zpracováním. Při této reakci se mohou použít také deriváty naftalenu, ve kterých jsou jedna nebo dvě sulfoskupiny kyseliny 1,3,5-naftalentrisulfonové nahrazeny hydroxyskupinou, popřípadě aminoskupinou. Obzvláště nevýhodné jsou na tomto způsobu velmi nepatrné výtěžky. Například se ze dvoj sodné soli kyseliny 2-naftylamin-4,8-disulfonové dosáhne pouze 18% až 27% výtěžku kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové (Fieser a kol., J. Am. Chem. Soc., 58, 749 (1936)). Další nevýhodou tohoto postupu jsou drastické reakční podmínky a vysoký odpad životní prostředí zatěžujících soli obsahujících odpadních vod.
Další způsob vychází z 3-chlor-2-methylfenolu (Cresp a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2435 (1974)). Tento se nechá reagovat s kyanidem měďným v pyridinu za varu na 3-hydroxy-2-methylbenzonitril. Ve druhém stupni se tento nitril zmýdelňuje ve vroucí směsi vody, ledové kyseliny octové a koncentrované kyseliny sírové po dobu 18 hodin na • * φ · ·· ’ • * · · * «··« • « · 9 · · · · · * · • · · ♦ · · «*· ·· ·· ···· ·« ·* kyselinu 3-hydroxy-2-methylbenzoovou vzorce (2) . První stupeň tohoto způsobu má podstatnou nevýhodu v tom, že se používá velmi jedovatý kyanid měďný, přičemž se může za daných reakčních podmínek uvolňovat z reakční směsi jedovatý plynný kyanovodík. Jako rozpouštědlo se používá zdraví škodlivý pyridin. Reakce se vyznačuje obtížným zpracováním a vysokým odpadem jedovatých solí. Při druhém stupni jsou zapotřebí velmi dlouhé reakční doby. Při velmi vysokých reakčních teplotách je kyselé reakční medium velmi korosivní vůči materiálům, používaným obvykle v chemických zařízeních .
V publikaci říoreau a kol., ul. Soc. chím. Fr., 3427 (1973) je popsána výroba kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové, při které se vychází z kyseliny 2-methyl-3-nitrobenzoové. Kyselina 2-methyl-3-nitrobenzoová se redukuje katalytickou redukcí za použití palladia na uhlí na kyselinu
3-amino-2-methylbenzoovou. Po diazotaci tohoto derivátu aminokyseliny a provaření diazoniové soli se získá kyselina
3-hydroxy-2-methylbenzoová.
Nevýhoda tohoto způsobu spočívá ve špatné dostupnosti výchozí látky 2-methyl-3-nítrobenzoové kyseliny. Při postupu podle Kulice a kol., J. Gen. Chem. USSR (angl.), 60, 2118 (1990) se provádí oxidace 2,3-dimethylnitrobenzenu na kyselinu 2-methyl-3-nitrobenzoovou ve vodném manganistanu draselném za přítomnosti katalysátoru fázového přenosu při teplotě 75 °C . Při tomto způsobu nevypadává kyselina
2- methyl-3-nitrobenzoová jako čistý produkt, ale jako směs s kyselinou 3-nitroftalovou a nepatrným množstvím kyseliny
3- methyl-2-nitrobenzoové. Aby se získala čistá kyselina
2-methyl-3-nitrobenzoová ze surového produktu, je potřebné nákladné čištění. Toto je na újmu výtěžku. Další výrazná • ··· · · · · · · · · • · · ♦ · · · · » « · · ···· · ♦ · · nevýhoda je v extrémně špatných prostorových výtěžcích oxidační reakce. Pro 100 ml vody se používá pouze 2,4 g
2,3-dimethylnitrobenzenu (viz str. 2121). Při tom odpadá při oxidaci manganistanem draselným burel, který se musí likvidovat.
Také oxidace 2,3-dimethylnitrobenzenu jinými oxidačními prostředky probíhá neuspokojivě. Například poskytuje oxidace 2,3-dimethylnitrobenzenu vodnou kyselinou dusičnou požadovanou kyselinu 2-methyl-3-nitrobenzoovou pouze ve výtěžku 46,6 % (US-P 4 065 477, sloupec 4) .
Alternativní výroba kyseliny 2-methyl-3-nitrobenzoové obsahuje nitraci kyseliny o-tolylové (Giacolone, Gazz. Chem. Ital., 65, 840 (1935)). Při této nitraci vypadává však jako hlavní produkt isomerní kyselina 2-methyl-5-nitrobenzoová. Pro jeden díl kyseliny 2-methyl-3-nitrobenzoové se tvoří dva díly kyseliny 2-methyl-5-nitrobenzoové. Na základě špatné selektivity nitrace na kyselinu 2-methyl-3-nitrobenzoovou tato syntesa není vhodná k tomu, aby se mohla použít cenově výhodně pro výrobu kyseliny 2-methyl-3-nitrobenzoové.
Další způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methyl.benzoové vzorce (2) vychází z 3-methoxybenzoylchlorídu.
3-methoxybenzoylchlorid se nechá reagovat s anilinem na
3-methoxy-N-fenylbenzamíd. Reakcí 3-methoxy-N-fenyl-bcnzamidu se dvěma ekvivalenty n-butyllithia a následující alkylací methyljodidem se získá 3-methoxy-2-methyl-N-fenylbenzamid. Reakce 3-methoxy-2-methyl-N-fenylbenzamidu s vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodnou kyselinou bromovodíkovou ve vroucí kyselině octové vede ke zmýdelnění amidové funkce a ke štěpeni methoxyskupiny a tvorbě kyseliny
3-hydroxy-2-methylbenzoové. Nevýhoda této reakční sekvence spočívá v tom, že ve druhém stupni je třeba pracovat za velmi nízkých teplot (-15 °C až -70 °C). Takovéto teploty jsou při provádění reakce v technickém měřítku těžko realisovatelné. Ve třetím stupni jsou nutné velmi agresivní reakční podmínky, aby se zajistilo štěpení raethoxyskupiny. Při tom vznikají plynné látky methylenchlorid, popřípadě methylenbromid jako doprovodné vedlejší produkty štěpeni, které jsou potencionálně rakovinotvorné. Kromě toho působí kyselé reakční medium velmi korosivně vůči materiálům, používaným obvykle v chemických zařízeních.
Z výše uvedeného vyplývá potřeba vypracování způsobu výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2~ -methylbenzoové, aby se tyto sloučeniny daly získat hospodárně a technicky jednoduše.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové, jehož podstata 3-chlor-2-methylfenol spočívá v tom, že se nechá reagovat vzorce (3)
s benzylchloridem na 2-benzyloxy-6-chlortoluen vzorce (4) * · 4«· « φ · · · Φ ♦· ··« Φ · ···· • · · · · · · «Φ· ·
tento se nechá reagovat s hořčíkem na (3-benzyloxy-2-methylfenyl)-magnesiumchlorid vzorce (5)
tento se nechá reagovat s oxidem uhličitým na kyselinu
3-benzyloxy-2-methylbenzoovou vzorce (6)
tato kyselina nebo její sůl s alkalickým kovem se hydrogenuje za přítomnosti hydrogenačniho katalysátoru na kyselinu 3-hydroxy-2-methylbenzoovou vzorce (2) a tato se popřípadě acetyluje na kyselinu 3-acetoxy~2-methylbenzoovou.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také meziprodukty
2-benzyloxy-6-chlortoluen vzorce (4) , (3-benzyloxy-2-met- hylfenyl)-magnesiumchlorid vzorce (5) a kyselina 3-benzyloxy-2-methylbenzoová vzorce (6) .
• f l 4 4·· • · φ Φ * Φ · 4 4· ·
4·· 44 4 4 44 4 • · * φ 4 Φ Φ 44444 ·φφ«4φΦ 4
44* *4 > 4 4 * Φ 4 Φ44
Způsob podle předloženého vynálezu má významné výhody v tom, že je cenově výhodný a že je množství odpadních produktů poměrné malé. 3-chlor-2-methylfenol se může vyrobit ve vysokém výtěžku z levné výchozí suroviny 3-chlor-2-methylanilinu diazotací a následujícím provařením. Takovýto způsob je popsán Noeltingem a kol. v Chem, Berichte, 37, 1015 (1904).
Alkylace 3-chlor-2-methylfenolu na 2-benzyloxy-6-chlortoluen se může provádět v řadě rozpouštědel, jako je například aceton, methylethylketon a dimethylformamid. Obzvláště se osvědčilo použití methylethylketonu. Pro jeden mol 3-chlor-2-methylfenolu se použije účelně 1,0 až 5,0 mol, výhodně 1,1 až 1,2 mol, benzylchloridu. Alkylační reakce se výhodně provádí za přítomnosti alespoň 1 mol base, jako je hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, pro jeden mol 3-chlor-2-methylfenolu. Výhodné je použití uhličitanu draselného. Pro jeden mol 3-chlor-2-methylfenolu se použije výhodně 1,0 až 5,0 mol, obzvláště 2,0 až 2,5 mol uhličitanu draselného. Produkt obsahující organický roztok se odfiltruje od uhličitanu draselného a deštílativně se zpracuje.
Grignardova reakce 2-benzyloxy-6-chlortoluenu s hořčíkem na (3-benzyloxy-2-methylfenyl)-magnesiumchlorid se provádí pomoci obvyklých metod (viz Ullman’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. vydání, dil A15, str. 625-626). Osvědčilo se provádění Grignardovy reakce v tetrahydrofuranu jako reakčním mediu.
Reakce (3-benzyloxy-2-methylfenyl)-magnesiumchloridu s oxidem uhličitým na kyselinu 3-benzyloxy-2-methylbenzoo8 • v v·· · * · · · · ·* ··· · 9 ···* ·«· ·· ·· ······ V* vou se může provádět tak, že se do roztoku Grignardova činidla vzorce (5) v tetrahydrofuranu zavádí přebytečný plynný oxid uhličitý. Další alternativou je předloženi tetrahydrofuranu a zavádění plynného oxidu uhličitého a dávkování roztoku Grignardova činidla. Při tom se nejprve vytvoří suspense magnesiumchloridové soli kyseliny vzorce (6) . Tato sůl se potom hydrolysuje dostatečným množstvím vodné minerální kyseliny, výhodně vodné kyseliny chlorovodíkové, přičemž se úplně uvolní volná kyselina vzorce (6) . Po hydrolyse se produkt obsahující tetrahydrofuranová fáze oddělí od vodné soli obsahující fáze. Isolace kyseliny z roztoku se může provádět různými způsoby.
Pro karboxylaci Grignardova činidla vzorce (5) jsou možné různé další varianty způsobu. Oxid uhličitý se může také použít v pevné formě, při tom je možno suchý led přidávat po částech do roztoku Grignardova činidla, popřípadě suchý led předložit do reakčního media a dávkovat roztok Grignardova činidla. Oxid uhličitý se může také použít v kapalné formě (viz například BP 1 028 599) .
Hydrogenolysa kyseliny 3-ben2Lyloxy-2-methylbenzLoavé na kyselinu 3-hydroxy-2-methylbenzoovou a toluen se výhodně provádí ve vodném mediu. Aby se zlepšila rozpustnost kyseliny 3-benzyloxy-2-methyIbenzoové ve vodě, je při tom výhodné přidat do reakční směsi alespoň 1,0 mol silné base, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, obzvláště hydroxid sodný, pro jeden mol kyseliny 3~benzyloxy~2-methylbenzoové, čímž se vytvoří lépe ve vodě rozpustná sůl karboxylové kyseliny s alkalickým kovem. Tato base se může přidávat buď v pevné formě nebo jako vodný roztok. Reakce se může provádět ovšem také v organických mediích za neutrálních podmínek. Hydrogenolysa probíhá jíž za teploty * · « · · «φφφ φ « ««φ · · · · · φ φ φ • φφ φ · « φφφ ·Φ· «· «· Φ·ΦΦ φφ φφ místnosti a při měrném tlaku vodíku 0,1 až 1,0 MPa. Při postupu ve vodném basickém mediu se katalysátor po ukončené hydrogenolyse odfiltruje. Produkt obsahující vodná fáze se oddělí od fáze toluenové a okyselí se. Vysrážená kyselina
3-hydroxy-2-methylbenzoová se isoluje filtrací.
Při hydrogenolyse se používají obvyklé hydrogenačni katalysátory, jako je například palladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí nebo Raneyův nikl. Osvědčilo se použití palladia na aktivním uhlí.
Provádění hydrogenolysy ve vodném mediu otevírá výhodnou možnost provádět katalytickou redukci kyseliny 3-benzyloxy-2-methylbenzoové na kyselinu 3-hydroxy-2-methylbenzoovou a acetylaci na kyselinu 3-acetoxy-2-methylbenzoovou bez meziisolace hydroxykyseliny vzorce (2) . Hydrogenolysa se v tomto případě provádí účelně za přítomnosti alespoň 1,0 mol silné base, výhodně 2,0 až 3,0 mol, pro jeden mol kyseliny 3-benzyloxy-2-methylbenzoové. Jako base se výhodně používá hydroxid sodný. Po odfiltrování katalysátoru a oddělení organické toluenové fáze se produkt obsahující vodná fáze zpracuje acetanhydridem za účelem proběhnutí acetylace. Při tom je výhodné použít 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,2 až 1,6 mol, acetanhydridu pro jeden mol použité kyseliny 3-benzyloxy-2-methylbenzoové. Vodný postup umožňuje velmi jednoduché zpracování a isolaci produktu. Po okyselení reakční směsi silnou minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, vypadne kyselina 3-acetoxy-2-methylbenzoová jako sraženina z vody. Tato sraženina se isoluje filtrací ve vysokém výtěžku. Je ale také možné oddělit toluenovou fázi teprve po reakci s acetanhydridem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Benzyloxy-6-chlortoluen
Za míchání se směs 143 g (1,0 mol) 3-chlor-2-methylfenolu, 139 g (1,1 mol) benzylchloridu, 276 g (2,0 mol) uhličitanu draselného a 680 g methylethylketonu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 8 hodinách se přidá dalších 25 g (0,18 mol) uhličitanu draselného a zahřívá se dalších 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom přefiltruje a filtrační koláč se promyje methylethylketonem. Po destilatívním zpracování filtrátu se získá 206 g 2-benzyloxy-6-chlortoluenu (i.v. 161 °C , 300 Pa) jako nažloutlá kapalina v čistotě 99,6 % (plošná % podle plynové chromatografie) . To odpovídá výtěžku 88,3 % teorie.
1H-NMR (CDClj, 60 MHz) : 5 (ppm) : 6,6-7,4 (m, 8H); 5,0 (s, 2H); 2,3 (s, 3H).
GC-MS : M+= 232 .
Příklad 2
Kyselina 3-benzyloxy-2-methylbenzoová
Provede se Grignardova reakce 232,7 g (1,0 mol.) 2-benzyloxy-6-chlortoluenu se 26,7 g (1,1 mol) hořčíkových hoblin v 550 ml tetrahydrofuranu. Při tom vytvořený hnědočerný roztok (3-benzyloxy-2-methylfenyl)-magnesiumchl oridu v tetrahydrofuranu se v ledové lázni ochladí na teplotu 0 °C a do míchané reakční směsi se zavádí plynný «*· 9 * · «·· · • · · · · · * ··* · · «4 · · · · ·· · · oxid uhličitý tak pomalu, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Při tom vytvořená suspense pevné látky v tetrahydrofuranu se za chlazení hydrolysuje pomalým přídavkem 50 ml vody a 445 g (1,2 mol) 10% kyseliny chlorovodíkové. Hydrolysovaná reakční směs se zředí 430 g xylenu, fáze se oddělí a organická fáze se promyje 100 g vody.
Oddělená produkt obsahující fáze se destiluje, dokud ve varné baňce je přítomen tetrahydrofuran. Zbytek se potom ochladí na teplotu 0 °C , vykrystalisovaný produkt se odfiltruje a promyje se 50 ml xylenu. Po usušení ve vakuu se získá 152,3 g kyseliny 3-benzyloxy-2-methylbenzoové, což odpovídá výtěžku 62,9 % teorie.
T.t. : 126 až 127 °C 1H-NMR (DMSO-dg, 60 MHz) : S (ppm) : 12,9 (bs, 1H) ; 7,6-7,1 (m, 8H); 5,1 (s, 2H);
2,4 (s, 3H).
GC-MS : M+= 242 .
Příklad 3
Kyselina 3-hydroxy-2-methylbenzoová
Roztok 50 g (0,21 mol) kyseliny 3-benzyloxy-2-methyl a 9 g (0,225 mol) hydroxidu sodného v 700 ml vody a 2 g 5% katalysátoru Pd/C (50% vlhkost) se dá do dvoulitrového ocelového autoklávu s turbinovým míchadlem. Při teplotě 50 °C a rychlosti míchání 800 otáček za minutu se zavede vodík při tlaku 1,0 MPa. Spotřebovaný vodík se potom nahradí opakovaným natlakováním. Po 20 minutách přestane přijímání vodíku a katalysátor se odfiltruje na tlakové nuči při teplotě místnosti. Získá se takto • * «· · · ♦ · · • · · · * · · · · · · • · · · « ♦ · ·
760,7 g surového roztoku, od kterého se v dělící nálevce oddělí 7,7 g toluenu. K surovému roztoku se přidá celkem
22,2 g kyseliny chlorovodíkové (37%) , načež se roztok ochladí na teplotu 0 °C . Vysrážená pevná látka se odsaje a dvakrát se promyje 50 g vody. Po usušení se získá 18,0 g kyselí- ny 3-hydroxy-2-methylbenzoové s teplotou tání 147 °C . Po zahuštění matečného roztoku se získá ještě 9,6 g substance, takže celkový výtěžek činí 27,6 g , tedy
88,1 % teorie.
Příklad 4
Kyselina 3-acetoxy-2-methylbenzoová
Za míchání se vnese 60,9 g (0,40 mol) kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové do 500 ml 2 N hydroxidu sodného (1,00 mol) a při tom vytvořený roztok se ochladí na teplotu 5 °C . Do tohoto ochlazeného roztoku se nadávkuje 61,3 g (0,60 mol) acetanhydridu, přičemž se reakční směs chladí tak, aby teplota nepřestoupila 8 °C . Reakční směs se potom okyselí 88 ml 37% kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odfiltruje, třikrát se promyje 50 ml vody a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 69,9 g kyseliny 3-acetoxy-2-methylbenzoové, což odpovídá výtěžku 90 % teorie. T.t. : 147 až 148 °C .
Příklad 5
Kyselina 3-acetoxy-2-methylbenzoová hydrogenolysou kyseliny 3-benzyloxy-2-methylbenzoové a následující acetylací bez meziisolace kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové
Do dvoulitrového ocelového autoklávu s turbinovým ·»· «4 4 · ·4 4 · »«· · 4 4 * 4 4 ·4
4 4 4 4 4 4 «4
444 4« 44 4444 4444 míchadlem se dá roztok 50 g (0,21 mol) kyseliny 3-benzyloxy-2-methylbenzoové a 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného v 700 ml vody a 2 g 5% katalysátoru Pd/C (50% vlhkost) a při teplotě 25 °C se za rychlosti míchadla 800 otáček za minutu natlakuje vodíkem na 1,0 MPa . Spotřebovaný vodík se nahradí opětným natlakováním. Po 15 minutách skončí příjem vodíku a katalysátor se při teplotě místnosti odfiltruje přes tlakovou nuč. Získá se takto 735,8 g surového roztoku, ze kterého se v dělící nálevce oddělí 7,1 g toluenu. Vodný surový roztok se v jednolitrové čtyřhrdlé baňce s pH-metrem ochladí na teplotu 0 °C . Hodnota pH je 14 , v průběhu 5 minut se přikape 31,3 g (0,3 mol) anhydridu kyseliny octové, přičemž se hodnota pH sníží na 6,0 .
Potom se roztok pomalu smísí se 49,3 g (0,5 mol) kyseliny chlorovodíkové (37%) (pH 1,1), Při tom opět vypadne sraženina. Suspense se míchá ještě po dobu 30 minut, potom se sraženina odfiltruje a dvakrát se promyje 50 g ledové vody. Po usušení se získá 37,5 g (93,7 % teorie) kyseliny 3-acetaxy-2-meth.yLbenzoové s teplotou táni 147 °C .

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-chlor-2-methylfenol vzorce (3) s benzylchloridem na 2-benzyloxy-6-chlortoluen vzorce (4) tento se nechá reagovat s hořčíkem na (3-benzyloxy-2-methylfenyl)-magnesíumchlorid vzorce (5) tento se nechá reagovat s oxidem uhličitým na kyselinu
    3-benzyloxy-2-methylbenzoovou vzorce (6) co2h tato kyselina nebo její sůl s alkalickým kovem se hydrogenuje za přítomnosti hydrogenačního katalysátoru na kyselinu 3-hydroxy-2-methylbenzoovou vzorce (2) a tato se popřípadě acetyluje na kyselinu 3-acetoxy-2-methylbenzoovou.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se jako reakční medium při benzylaci 3-chlor-2-methylfenolu vzorce (3) na
    2- benzyloxy-6-chlortoluen vzorce (4) použije methylethylketon.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že se při benzylaci
    3- chlor-2-methylfenolu vzorce (3) na 2-benzyloxy-6-chlortoluen vzorce (4) použije pro jeden mol 3-chlor-2-methylfenolu vzorce (3) použije 1,0 až 5,0 mol, výhodně 1,1 až
    1,2 mol benzylchlorídu a 1,0 až 5,0 mol, výhodně 2,0 až
    2,5 mol uhličitanu draselného.
  4. 4. Způsob podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se reakce 2-benzyloxy-6-chlortoluenu vzorce (4) s hořčíkem na (3-benzyl-oxy-2-methylfenyl)-magnesiumchlorid vzorce (5) provádí v tetrahydrofuranu jako reakčním mediu.
    • 99 · · 9 · 99«« * · 9 9 ♦ «9 · 9 9 9« • 99 9» · ·* É«
    99 9·· 9 * ·♦· <9 • · · 999 9 ·« • 99 9 n · · »··· · *·♦
  5. 5. Způsob podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že hydrogenační katalysátor je palladium na aktivním uhlí.
  6. 6. Způsob podle nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že se hydrogenace sodné soli kyseliny 3-benzyloxy-2-methylbenzoové vzorce (6) na kyselinu 3-hydroxy-2-methylbenzoovou vzorce (2) a toluen provádí ve vodném mediu.
  7. 7. Způsob podle nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se kyselina 3-benzyloxy-2-methylbenzoová vzorce (6) , získaná podle nároků
    1 až 4 , hydrogenuje v basickém vodném mediu za přítomností hydrogenačního katalysátoru na kyselinu 3-hydroxy-2-methylbenzoovou vzorce (2) a toluen, katalysátor se filtrací oddělí, vodná fáze se oddělí od toluenové fáze, nechá se reagovat s acetanhydridem a reakční směs se okyselí.
CZ98394A 1997-02-11 1998-02-10 Způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové a meziprodukty pro tento způsob CZ39498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19704885A DE19704885C1 (de) 1997-02-11 1997-02-11 Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ39498A3 true CZ39498A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=7819747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98394A CZ39498A3 (cs) 1997-02-11 1998-02-10 Způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové a meziprodukty pro tento způsob

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5910605A (cs)
EP (1) EP0857713B1 (cs)
JP (1) JPH10273475A (cs)
AT (1) ATE202070T1 (cs)
CZ (1) CZ39498A3 (cs)
DE (2) DE19704885C1 (cs)
DK (1) DK0857713T3 (cs)
ES (1) ES2157615T3 (cs)
PT (1) PT857713E (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2350837A (en) * 1999-06-11 2000-12-13 Merck & Co Inc Synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid
US6365773B1 (en) * 2000-06-13 2002-04-02 Albemarle Corporation Process for producing fluoroaromatic carboxylates
DE10212885A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
US7868200B2 (en) * 2008-12-30 2011-01-11 Lyondellbasell Flavors & Fragrances, Llc Process for preparing alicyclic carboxylic acid compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3360551A (en) * 1963-09-03 1967-12-26 M & T Chemicals Inc Carboxylation of grignard reagents in the presence of liquid co2
US4065477A (en) * 1976-10-29 1977-12-27 Bison-Werke Bahre & Greten Gmbh & Co. Kg Process for preparing highly pure 1-nitroanthraquinone
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5461154A (en) * 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making

Also Published As

Publication number Publication date
EP0857713B1 (de) 2001-06-13
DE19704885C1 (de) 1998-06-10
DK0857713T3 (da) 2001-07-16
EP0857713A1 (de) 1998-08-12
US5910605A (en) 1999-06-08
PT857713E (pt) 2001-11-30
JPH10273475A (ja) 1998-10-13
DE59800827D1 (de) 2001-07-19
ES2157615T3 (es) 2001-08-16
ATE202070T1 (de) 2001-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6948419B2 (ja) クロマノン誘導体の新規な製造方法
JP7330226B2 (ja) Ｎ－メチル－ｎ－ニトロソ化合物を使用したオレフィンのシクロプロパン化のためのプロセス
US4452738A (en) Process for the manufacture of 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,]azepine
CN114380741A (zh) 一种2-甲基喹啉类化合物的4号位烷基化衍生物的制备方法
CZ39498A3 (cs) Způsob výroby kyseliny 3-hydroxy-2-methylbenzoové a 3-acetoxy-2-methylbenzoové a meziprodukty pro tento způsob
US6040458A (en) Method for producing N-substituted 3-hydroxypyrazoles
IL46917A (en) Preparation of 2-nitrobenzaldehyde and 2-nitrobenzylidenechloride
CA1170271A (en) Process for the manufacture of p-hydroxyphenylacetic acid
US4412082A (en) Method for preparing 4-hydroxyphenylacetic acid
JP4520203B2 (ja) ポリプレニル系化合物の製造方法
KR20060020082A (ko) 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법
EP0089805A2 (en) Process for preparing phenylalkanoic acids
US4334087A (en) Process for preparing α-ketocarboxylic acids
US4500736A (en) Hydrogenation of 3-trichlorovinylnitrobenzene
RU2491270C2 (ru) Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она
JPH04360879A (ja) 芳香族トリアゾール類の精製方法
FR2609287A1 (fr) Procede de preparation d&#39;un acide 4-trifluoromethyl-2-nitrobenzoique et d&#39;un nouvel isomere
US4994606A (en) Process for the preparation of 4,5-difluoroanthranilic acid from 4,5-difluorophthalic anhydride or 4,5-difluorophthalic acid
JPH1192422A (ja) ３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロライドの製造方法
US4751314A (en) Preparation of tetrachloro-3-iminoisoindolin-1-one
JPS6122058A (ja) ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル及び該化合物を用いる６−フルオロ−４−クロマノンの製造法
JPH0825970B2 (ja) テトラヒドロフタルイミド系化合物の製造法、その中間体および該中間体の製造法
CN111187181A (zh) 一种由2,2-二甲基-n-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法
JPH02218666A (ja) ２―クロロ―５―クロロメチルピリジンの製造方法
CN116987024A (zh) 一种阿扎那韦中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic