PT857713E - Processo para producao de acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico e acido 3-acetoxi-2-metilbenzoico - Google Patents
Processo para producao de acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico e acido 3-acetoxi-2-metilbenzoico Download PDFInfo
- Publication number
- PT857713E PT857713E PT98101693T PT98101693T PT857713E PT 857713 E PT857713 E PT 857713E PT 98101693 T PT98101693 T PT 98101693T PT 98101693 T PT98101693 T PT 98101693T PT 857713 E PT857713 E PT 857713E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methylbenzoic acid
- benzyloxy
- hydroxy
- acid
- mol
- Prior art date
Links
- RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- LHVJUPHCLWIPLZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C LHVJUPHCLWIPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- XPDKUZUJUNYCBE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 XPDKUZUJUNYCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- UFOCYCXSSBZLAE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methyl-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UFOCYCXSSBZLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- NXODTYRXSLSZTB-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC1=C([Mg+])C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].CC1=C([Mg+])C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NXODTYRXSLSZTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YPQAFWHSMWWPLX-UHFFFAOYSA-N 1975-50-4 Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O YPQAFWHSMWWPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DJRFJAVPROZZFL-UHFFFAOYSA-N 1975-52-6 Chemical class CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O DJRFJAVPROZZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Cl ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMYLVZGGEKBZAB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-n-phenylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C JMYLVZGGEKBZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAAVWHUTJIJKOU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-phenylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 OAAVWHUTJIJKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BYHMLZGICSEKIY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(O)=O BYHMLZGICSEKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQAMEYNBQIHQPO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C#N BQAMEYNBQIHQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
- 1 -
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE ÁCIDO 3-HIDROXI-2-METILBENZÓICO E ÁCIDO 3-ACETOXI-2-METILBENZÓICO" A invenção refere-se a um processo para produção de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico e ácido 3-acetoxi-2 metilbenzóico. Ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico (1) é um precursor de inibidores de proteases de HIV, que é descrito na patente US 5.484.926.
1 Ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico é produzido a partir de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (2) com anidrido acético em excesso na presença de um ácido inorgânico. (Patente US 5.484.926, coluna 111, exemplo 81).
O composto ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico em si é um composto -2-
d
chave para uma série de outros inibidores de proteases na HIV. Alguns destes produtos activos são descritos em WO 95/21164, WO 95/32185 e WO 96/22287.
Foram descritas até agora numerosas sínteses de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico. Todas as sínteses até agora de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico têm no entanto consideráveis desvantagens económicas e tecnológicas.
Segundo DRP 91.201 o ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico é produzido através da fusão de ácido 1,3,5-naftalenotrisulfónico com um enorme excesso de soda cáustica a 50% numa autoclave a 260°C e subsequente processamento ácido. Nesta reacção também podem ser inseridos derivados de naftaleno, nos quais um ou dois dos grupos sulfónicos do ácido 1,3,5-naftalenotrissulfónico são substituídos por OH ou NH2. Especialmente desvantajoso neste processo são os rendimentos muito baixos: por exemplo, a partir do sal dissódico do ácido 2-naftalenoamina-4,8-dissulfónico é isolado ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico apenas com um rendimento de 18-27% [Fieser et al. J.Am.Chem.Soc., 58, 749 (1936)]. Desvantagens adicionais neste processo são as drásticas condições de reacção e a grande quantidade de águas residuais contendo sais que poluem o ambiente.
Um outro processo parte de 3-cloro-2-metilfenol (Cresp et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans.l, 2435 (1974). Este é convertido com cianeto cuproso em piridina a temperatura de ebulição em 3-hidroxi-2-metilbenzoenitrilo. Numa segunda etapa o nitrilo é saponificado para ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (2) numa mistura em ebulição de água, ácido acético puro e ácido sulfurico concentrado durante 18 horas. A primeira etapa deste processo tem a desvantagem principal de que é utilizado cianeto cuproso, que é muito tóxico -com as condições de reacção o gas tóxico ácido cianídrico pode escapar da mistura reagente. Como solvente é utilizado piridina que é prejudicial à saúde. A *4 -3-
reacção caracteríza-se por um tratamento difícil e uma grande quantidade de sais tóxicos. Na segunda etapa (hidrólise da amida) é necessário um longo tempo de reacção. A temperaturas de reacção muito altas o meio ácido é muito corrosivo em comparação com os agentes utilizados usualmente nas instalações químicas.
Em Moreau et al., Bull.Soc.chim.Fr., 3427 (1973) a produção de ácido 3-hidroxi-2-metil-benzóico é descrita a partir de ácido 2-metil-3-nitrobenzóico. Ácido 2-metil-3-nitrobenzóico é reduzido através da redução catalítica com carvão/paládio a ácido 3-amino-2-metilbenzóico. Após diazotização deste derivado de aminoácido e concentração do sal de diazónio é obtido o ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico. A desvantagem desta via de síntese encontra-se na pouca disponibilidade da matéria prima ácido 2-metil-3-nitrobenzóico. Em Kulic et al., J.Gen.Chem. USSR (Ingl.), 60, 2118 (1990) a oxidação de 2,3- dimetilnitrobenzeno para ácido 2-metil-3-nitrobenzóico é realizada com permanganato de potássio aquoso na presença de um catalisador de transferência de fase a 75°C. Neste processo o ácido 2-metil-3-nitrobenzóico não precipita como produto puro mas como uma mistura com ácido 3-nitroftálico e menores r quantidades de ácido 3-metil-2-mtrobenzóico. E necessário uma purificação complicada de forma a obter ácido 2-metil-3-nitrobenzóico puro a partir do produto bruto. Isto prejudica o rendimento. Uma outra desvantagem grave é o extraordinário baixo rendimento de volume da reacção de oxidação. Por 100 ml água são introduzidos apenas 2,4 g 2,3-dimetilnitrobenzeno (ver pág. 2121). Além disso na oxidação do permanganato precipita manganês, que necessita de ser descartado.
Também a oxidação de 2,3-dimetilnitrobenzeno com outros oxidantes decorre de forma pouco satisfatória. Por exemplo a oxidação de 2,3- -4-
dimetilnitrobenzeno com ácido nítrico produz o ácido 2-metil-3-nitrobenzóico desejado com um rendimento de apenas 46,6% (patente US 4.065.477, coluna 4).
Uma produção alternativa de ácido 2-metil-3-nitrobenzóico compreende a nitração de ácido o-toluico (Giacolone, Gazz.Chem.Ital., 65, 840 (1935)). Nesta nitração precipita no entanto o isómero ácido 2-metil-5-nitrobenzóico como produto principal. Por cada parte ácido 2-metil-3-nitrobenzóico são formadas 2 partes de ácido 2-metil-5-nitrobenzóico. Devido à pouca selectividade da nitração para ácido 2-metil-3-nitrobenzóico esta síntese não é apropriada para pôr à disposição ácido 2-metil-3-nitrobenzóico a um custo conveniente.
Uma outra síntese de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (2) é a partir de cloreto de 3-metoxibenzoilo (WO-A-9521164). Cloreto de 3-metoxibenzoilo é convertido com anilina em 3-metoxi-N-fenilbenzamida. Conversão de 3-metoxi-N-fenilbenzamida com 2 equivalentes n-butil-lítio e subsequente alquilação com iodeto de metilo dá 3-metoxi-2-metil-N-fenilbenzamida. A reacção de 3-metoxi-2-metil-N-fenilbenzamida com ácido clorídrico aquoso e ácido bromídrico aquoso em ácido acético em ebulição leva à saponificação da função amida e à separação do grupo metoxi e à formação de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico. Uma desvantagem da sequência de reacção consiste em que são necessárias temperaturas muito baixas (-15 a -70°C) na segunda etapa. Tais temperaturas são dificilmente realizáveis na execução da reacção a escalas técnicas. Na terceira etapa são necessárias condições de reacção muito agressivas, de forma a conseguir a separação do grupo metoxi. Além disso formam-se os produtos gasosos cloreto de metilo ou brometo de metilo como produtos intermédios inevitáveis da dissociação, os quais são suspeitos de provocar cancro. Além disso o meio de reacção ácido reage de forma muito corrosiva em comparação com agentes utilizados usualmente nas instalações químicas. -5-
Havia assim uma grande necessidade de uma processo que permita obter ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico e ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico de uma forma económica e técnica simples.
Este objectivo é atingido através de um processo para produção de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico e ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico, caracterizado por se fazer reager 3-cloro-2-metilfenol (3)
Cl 3 com cloreto de benzilo para originar 2-benziloxi-6-clorotolueno (4)
se submeter este a uma reacção de Grignard com magnésio para originar cloreto de (3-benziloxi-2-metilfenil)-magnésio (5)
5 se fazer reagir este com CO2 para originar ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico (6)
6 se hidrogenar este ou os seus sais de metal alcalino na presença de um catalisador de hidrogenação em ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (2) e se acetilar este eventualmente em ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico. A invenção refere-se também aos produtos intermédios 2-benziloxi-6-clorotolueno (4), cloreto de (3-benziloxi-2-metilfenil)-magnésio (5) e ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico (6). O processo tem as vantagens importantes, de que tem um custo conveniente e que a quantidade de produtos residuais é comparativamente baixa. 3-cloro-2-metilfenol pode ser ser preparado da matéria prima barata 3-cloro-2-metilanilina através de diazotização e concentração subsequente com alto rendimento. Um processo destes é descrito em Noelting et al., Chem. Berichte, 37, 1015, (1904). A alquilação de 3-cloro-2-metilfenol para 2-benziloxi-6-clorotolueno pode ser realizada numa série de solventes, por exemplo acetona, metiletilcetona, dimetilformamida. Especialmente a utilização de metiletilcetona -7-
mostrou bons resultados. Por mol de 3-cloro-2-metilfenol é empregue apropriadamente 1,0 a 5,0 mol, de preferência 1,1 a 1,2 mol cloreto de benzilo. A reacção de alquilação é realizada de forma vantajosa na presença de pelo menos 1 mol base como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio por mol 3-cloro-2metilfenol. Vantajosa é a utilização de carbonato de potássio. Por mol de 3-cloro-2-metilfenol é empregue apropriadamente 1,0 a 5,0 mol, de preferência 2,0 a 2,5 mol carbonato de potássio. A solução orgânica contendo o produto é filtrado a partir de carbonato de potássio e processada depois através de destilação. A reacção de Grignard de 2-benziloxi-6-clorotolueno com magnésio até cloreto de (3-benziloxi-2-metilfenil)-magnésio é realizada segundo os métodos usuais (ver Ullmamfs Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Edição, Volume AI5, páginas 625-626). Mostrou-se vantajoso, realizar a reacção de Grignard em tetrahidrofurano (THF) como meio de reacção. A reacção de cloreto de (3-benziloxi-2-metilfenil)-magnésio com dióxido de carbono para originar ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico pode ser realizada de forma a que o gas dióxido de carbono em excesso seja encaminhado para a solução do reagente de Grignard (5) em THF. Existe a alternativa, de pôr o THF, enquanto o gas dióxido de carbono é encaminhado e a solução de Grinard é adicionada. Neste caso é formada primeiro uma suspensão do sal cloreto de magnésio do ácido (6). O sal é hidrolisado com ácido inorgânico aquoso suficiente, preferencialmente ácido clorídrico aquoso, de forma a que o ácido livre (6) seja completamente liberto. Após a hidrólise a fase THF contendo o produto é separada da fase aquosa contendo o sal. O isolamento do sal da solução pode ocorrer de diferentes formas.
Na carboxilização do reagente Grignard (5) são possíveis outras diferentes variantes do processo. O dióxido de carbono pode também ser - 8- Ίη introduzido sob a forma sólida. Neste caso é possível introduzir neve carbónica em porções na solução Grignard ou por neve carbónica no meio reaccional e adicionar a este o reagente Grignard. O dióxido de carbono pode também ser adicionado sob a forma líquida (ver por exemplo BP 1.028.599). A hidrogenação do ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico até ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico e tolueno é realizada preferencialmente em meio aquoso. Para melhorar a solubilidade de ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico em água, é vantajoso adicionar pelo menos 1,0 mol de uma base forte como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio (preferencialmente hidróxido de sódio) por mol ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico à mistura reagente, de forma a que se forme o sal de metal alcalino do ácido carboxílico que é muito mais solúvel em água. A base pode ser adicionada ou sob a forma sólida ou como solução aquosa. A reacção pode certamente também ser realizada em meios orgânicos sob condições neutras. A hidrogenação decorre a temperatura ambiente e com pressão de hidrogénio moderada (1-10 bar). No decurso em meio básico aquoso é filtrado o catalisador após a hidrogenação ter acabado. A fase aquosa contendo o produto é separada da fase tolueno e acidificada. O ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico precipitado é isolado por filtração.
Os catalisadores de hidrogenação usuais como por exemplo paládio sobre carvão activo, platina sobre carvão activo ou níquel Raney podem ser utilizados na hidrólise. Mais vantajoso demonstrou ser a utilização de paládio sobre carvão activo. A realização da hidrogenação em meio aquoso oferece a possibilidade vantajosa de realizar a redução catalítica de ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico até ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico e a acetilação até ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico sem isolamento intermédio do ácido hidroxi (2). Neste caso a hidrogenação é realizada de forma conveniente na presença de pelo menos 1,0 mol da base forte (preferencialmente 2,0 a 3,0 mol) por mol de ácido 3- -9- benziloxi-2-metilbenzóico. Preferencialmente é utilizado hidróxido de sódio como base. Após filtração do catalisador e separação da fase tolueno orgânica, a fase aquosa contendo o produto é tratada com anidrido acético de forma a se realizar a acetilização. Aqui é vantajoso introduzir 1,0 a 3,0 mol anidrido acético, preferencialmente 1,2 a 1,6 mol, por mol de ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico utilizado. O processamento aquoso possibilita um tratamento e isolamento do produto muito simples: após a acidificação da mistura reagente com um ácido inorgânico forte como ácido clorídrico, o ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico precipita da água como sedimento, que é isolado através de filtração com um alto rendimento. Mas também é possível, separar a fase tolueno apenas após a conversão com anidrido acético.
Exemplos: 2-benziloxi-6-clorotolueno
Sob agitação é aquecido uma mistura de 143 g (1,0 mol) 3-cloro-2-metilfenol, 139 g (1,1 mol) cloreto de benzilo, 276 g (2,0 mol) carbonato de potássio, e 680 g metiletilcetona (MEK) sob refluxo. Após 8 horas são adicionados outros 25 g (0,18 mol) carbonato de potássio e depois aquecido durante mais 8 horas sob refluxo. O produto é separado por filtração e o bolo filtrado é lavado com MEK. Após processamento por destilação são obtidos 206 g 2-benziloxi-6-clorotolueno (Kp. 161°C, 3 mbar) como um líquido amarelado com 99,6% pureza (% área segundo GC). Isto corresponde a um rendimento de 88,3% da teoria. ^-Nmr (CDC13, 60 MHz): d (ppm): 6,6-7,4 (m, 8H); 5,0 (s, 2H); 2,3 (s, 3H). GC-MS: M+ = 232 -10-
Ácido 3 -benziloxi-2-raetilbenzóico 232,7 g 2-benziloxi-6-clorotolueno (232,7 g, 1,0 mol) são submetidos a reacção de Grignard com 26,7 g (1,1 mol) de aparas de magnésio em 550 ml THF. A solução castanha-escura daí resultante de cloreto de (3-benziloxi-2-metilfenil)-magnésio em THF é arrefecida agitando num banho de gelo até 0°C). É introduzido gás C02 na mistura reagente misturada lentamente, de forma a que a temperatura nao ultrapasse os 10°C. A suspensão sólida em THF daí formada é hidrolisada sob arrefecimento através da adição lenta de 50 ml água e 445 g (1,2 mol) de ácido clorídrico (10%). A mistura reagente hidrolisada é diluída com 430 g xileno. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com 100 g água. A fase orgânica contendo o produto separada é destilada até que o depósito esteja livre de THF. O depósito é subsequentemente arrefecido agitando até 0°C. O produto cristalizado é filtrado e lavado com 50 ml xileno. Após secagem em vácuo são obtidos 152,3 g ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico. Isto corresponde a um rendimento de 62,9% da teoria.
Ponto de fusão: 126-127°C ‘H-Nmr (DMSO-d6, 60 MHz): d (ppm): 12,9 (bs, 1H); 7,6-7,1 (m, 8H); 5,1 (s, 2H); 2,4 (s, 3H). GC-MS: M+ = 242 Ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico
Uma solução de ácido 3-(benziloxi)-2-metilbenzóico (50 g, 0,21 - 11 -
mol) e hidróxido de sódio (9 g, 0,225 mol) em 700 g de água assim como 2 g catalisador - Pd/C a 5% (húmido a 50%) é colocada numa autoclave de aço de 2 1 com misturadora gasosa. A uma temperatura de 50°C e uma velocidade de agitação de 800 rpm/min é colocada sob uma pressão de 10 bar de hidrogénio. O hidrogénio usado é substituído repondo a pressão. Após 20 minutos cessa a absorção de hidrogénio. O catalisador é filtrado a temperatura ambiente através de uma filtro de pressão. Obtem-se 760,7 g de uma solução base, da qual é separada no separador de decantação 7,7 g tolueno. É adicionado à solução base ao todo 22,2 g ácido clorídrico (37%), subsequentemente a solução é arrefecida a 0°C. O produto sólido precipitado é separado por filtração e lavado duas vezes com 50 g água. Após a secagem obtém-se 18,0 g ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico com um ponto de fusão de 147°C. Após compressão da base original pode ser obtida outra vez 9,6 g de substância, de forma que o rendimento total é de 27,6 g ou 88,1 % da teoria. Ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico
Sob agitação são adicionados 60,9 g (0,40 mol) ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico em 500 ml 2N soda cáustica (1,00 mol) e a solução daí formada é arrefecida a 5°C. Na solução arrefecida são adicionados 61,3 g (0,60 mol) anidrido acético. Vai-se arrefecendo a mistura reagente, de forma a que a temperatura nao ultrapasse os 8°C. A mistura reactiva é então acidificada com 88 ml ácido clorídrico 37%. O produto precipitado é filtrado, lavado três vezes com 50 ml água e seco com vácuo. São obtidos 69,9 g ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico. Isto corresponde a um rendimento de 90,0 da teoria.
Ponto de fiísao: 147-148°C Ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico através de hidrogenação de ácido - 12- 3-benziloxi-2-metilbenzóico e subsequente acetilização sem isolamento intermédio de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico
Uma solução de ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico (50 g, 0,21 mol) e hidróxido de sódio (20 g, 0,5 mol) em 700 g água assim como 2 g catalisador -Pd/C a 5% (húmido a 50%) é colocada numa autoclave de aço de 2 1 com misturadora gasosa. A uma temperatura de 25 °C e uma velocidade de agitação de 800 rpm/min é colocada sob uma pressão de 10 bar de hidrogénio. O hidrogénio usado é substituído repondo a pressão. Após 15 minutos cessa a absorção de hidrogénio. O catalisador é filtrado a temperatura ambiente através de uma filtro de pressão. Obtém-se 735,8 g de uma solução base, da qual é separada no funil de decantação 7,1 g tolueno. A solução aquosa bruta é arrefecida a 0°C num balão de 4 tubuladuras de 1 1 com medidor de pH. O pH encontra-se a 14. No espaço de 5 minutos são adicionados, gota a gota, 31,3 g (0,3 mol) anidrido de ácido acético, o pH baixa para 6,0.
Em seguida a solução é misturada lentamente com 49,3 g (0,5 mol) ácido clorídrico (37%) (pH 1,1). Obtém-se um precipitado branco. A suspensão é agitada durante ainda mais uma meia hora, o precipitado é então lavado filtrado e duas vezes com 50 g água fria. Após a secagem obtém-se 37,5 g (93,7 % da teoria) ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico (ponto de fusão: 147°C).
Lisboa, 22 de Agosto de 2001 AU<'h <—J-i
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (4)
- - 1 -REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produção de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico e ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico, caracterizado por se fazer reagir 3-cloro-2-metilfenol (3)com cloreto de benzilo para originar 2-benziloxi-6-clorotolueno (4),se submeter este a uma reacção de Grignard com magnésio para originar cloreto de (3-benziloxi-2-metilfenil)-magnésio (5),5 -2- se fazer reagir este com C02 para originar ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico (6) -2-se hidrogenar este ou os seus sais de metal alcalino na presença de um catalisador de hidrogenação em ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (2) e se acetilar este eventualmente em ácido 3-acetoxi-2-metilbenzóico.
- 2. Processo tal como reivindicado na reivindicação 1, caraacterizado por ser utilizada metiletilcetona como meio de reacção na benzilação de 3-cloro-2-metilfenol (3) em 2-benziloxi-6-clorotolueno (4).
- 3. Processo tal como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser utilizado, por mol de 3-cloro-2-metilfenol (3), 1,0 a 5,0 mol, de preferência 1,1 a 1,2 mol cloreto de benzilo, e 1,0 a 5,0 mol, de preferência 2,0 a 2,5 mol carbonato de potássio na benzilação de 3-cloro-2-metilfenol (3) em 2-benziloxi-6-clorotolueno (4).4. Processo tal como reivindicado nas reivindicações 1 a 3, caracterizado por a reacção de 2-benziloxi-6-clorotolueno (4) com magnésio para riginar cloreto de (3-benziloxi-2-metilfenil)-magnésio (5) ser realizada em tetrahidrofurano como meio de reacção. 5. Processo tal como reivindicado nas reivindicações 1 a 4, -3 -caracterizado por o catalisador de hidrogenação ser paládio sobre carvão activo.6. Processo tal como reivindicado nas reivindicações 1 a 5, caracterizado por a hidrogenação do sal de sódio de ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico (6) em ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (2) e tolueno ser realizada em meio aquoso.7. Processo tal como reivindicado nas reivindicações 1 a 6, caracterizado por o ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico (6) obtido segundo as reivindicações 1-4 ser hidrogenado, em meio aquoso básico na presença de um catalisador de hidrogenação, em ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico (2) e tolueno, o catalisador ser separado por filtração, a fase aquosa ser separada da fase tolueno, ser feita reagir com anidrido acético e a mistura reagente ser acidificada. 8. 2-benziloxi-6-clorotolueno (4)9. Cloreto de (3-benziloxi-2-metilfenil)-magnésio (5)
- -4-10. Ácido 3-benziloxi-2-metilbenzóico (6)Lisboa, 22 de Agosto de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficiai da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19704885A DE19704885C1 (de) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT857713E true PT857713E (pt) | 2001-11-30 |
Family
ID=7819747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT98101693T PT857713E (pt) | 1997-02-11 | 1998-02-02 | Processo para producao de acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico e acido 3-acetoxi-2-metilbenzoico |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5910605A (pt) |
| EP (1) | EP0857713B1 (pt) |
| JP (1) | JPH10273475A (pt) |
| AT (1) | ATE202070T1 (pt) |
| CZ (1) | CZ39498A3 (pt) |
| DE (2) | DE19704885C1 (pt) |
| DK (1) | DK0857713T3 (pt) |
| ES (1) | ES2157615T3 (pt) |
| PT (1) | PT857713E (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2350837A (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-13 | Merck & Co Inc | Synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid |
| US6365773B1 (en) * | 2000-06-13 | 2002-04-02 | Albemarle Corporation | Process for producing fluoroaromatic carboxylates |
| DE10212885A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure |
| US7868200B2 (en) * | 2008-12-30 | 2011-01-11 | Lyondellbasell Flavors & Fragrances, Llc | Process for preparing alicyclic carboxylic acid compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3360551A (en) * | 1963-09-03 | 1967-12-26 | M & T Chemicals Inc | Carboxylation of grignard reagents in the presence of liquid co2 |
| US4065477A (en) * | 1976-10-29 | 1977-12-27 | Bison-Werke Bahre & Greten Gmbh & Co. Kg | Process for preparing highly pure 1-nitroanthraquinone |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5461154A (en) * | 1994-02-02 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Intermediate and process for making |
-
1997
- 1997-02-11 DE DE19704885A patent/DE19704885C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-02 PT PT98101693T patent/PT857713E/pt unknown
- 1998-02-02 DK DK98101693T patent/DK0857713T3/da active
- 1998-02-02 DE DE59800827T patent/DE59800827D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-02 ES ES98101693T patent/ES2157615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 AT AT98101693T patent/ATE202070T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 EP EP98101693A patent/EP0857713B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 US US09/019,864 patent/US5910605A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-10 JP JP10028788A patent/JPH10273475A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-10 CZ CZ98394A patent/CZ39498A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0857713B1 (de) | 2001-06-13 |
| JPH10273475A (ja) | 1998-10-13 |
| EP0857713A1 (de) | 1998-08-12 |
| DK0857713T3 (da) | 2001-07-16 |
| US5910605A (en) | 1999-06-08 |
| ES2157615T3 (es) | 2001-08-16 |
| CZ39498A3 (cs) | 1999-03-17 |
| DE59800827D1 (de) | 2001-07-19 |
| DE19704885C1 (de) | 1998-06-10 |
| ATE202070T1 (de) | 2001-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPWO2003014087A1 (ja) | ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法 | |
| JPH0251908B2 (pt) | ||
| JPH11310556A (ja) | ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法 | |
| PT857713E (pt) | Processo para producao de acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico e acido 3-acetoxi-2-metilbenzoico | |
| TWI687404B (zh) | 用於製備鹵代苯之方法 | |
| JP2002179622A (ja) | ４−アセトキシスチレンの製造方法 | |
| JP2007119418A (ja) | ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法 | |
| JP4489532B2 (ja) | ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法 | |
| CN108976141B (zh) | 一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法 | |
| FI73211C (fi) | Framstaellning av 2-oxo- dihydrobenso/d//1,3/oxaziner. | |
| US4994606A (en) | Process for the preparation of 4,5-difluoroanthranilic acid from 4,5-difluorophthalic anhydride or 4,5-difluorophthalic acid | |
| US4675419A (en) | Process for preparing α-hydroxy-acids and compounds obtained by this process | |
| Kurita et al. | Diphthalimido carbonate: A new reagent for active ester synthesis | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| WO2016104677A1 (ja) | 窒素含有ペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物の製造方法 | |
| PT1361215E (pt) | Processo para se produzir um derivado de quinolinocarboxialdeído e um seu intermediário | |
| CN117886709A (zh) | 一种罗贝考昔的合成方法 | |
| JP2002275104A (ja) | ４置換２−アルキルビフェニルおよび２−アルコキシビフェニルの製造法 | |
| JPS59184161A (ja) | 塩化スルホニル類の製造方法 | |
| CN114539086A (zh) | 一种双氯芬酸钠的合成方法 | |
| JPS6056933A (ja) | ２−アルコキシ−４−置換−ベンズアルデヒドの製法 | |
| JPH0344349A (ja) | ｐ―又はｍ―ヒドロキシベンズアルデヒドの製造法 | |
| RU2030392C1 (ru) | Способ получения 3-нитро-4-аминоанизола | |
| JPH0656736A (ja) | ビス（２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ）ベンゾフェノン、及びそれを経る２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ安息香酸の新規な製造方法 | |
| JPH08169868A (ja) | ４−シアノ−４’−ヒドロキシビフェニルの製造方法 |