FI73211C - Framstaellning av 2-oxo- dihydrobenso/d//1,3/oxaziner. - Google Patents

Description

KUULUTUSJULKAISU n i rs Λ Λ [B] (11) UTLÄGGN,NGSSKR,FT 7 3211 C (45) (51) Kv.lk.Vlnt.CI.4 C 07 D 265/18

SUOMI-FINLAND

(FJ) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 80 3 0 A 1 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 26.09.80

Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 26.09.80

Patent- och registerstyreisen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 28.03.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. -

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 29-05.87 (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-Begärd prioritet 27.09.79 I so-Br itannia-Storbri tann ien(GB) 7933442 Toteennäytetty-Styrkt (71) Sterling Organics U.K. Limited, Inveresk House, 1 Aldwych, London,

Iso-Br itann i a-Storbr i tann i en(GB) (72) Peter George Urben, Newcastle-upon-Tyne,

John Graham Thorpe, Newcastle-upon-Tyne, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) 2-okso-dihydrobentso/d//1,3/oksatsiinien valmistus -FramstälIning av 2-oxo-dihydrobenso/d//1,3/oxaziner

Keksinnön kohteen on menetelmä 2-okso-dihydrobentso-/37 D- / 37oksatsiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R5 R4 °

R8 H

4 jossa R voi olla vetyatomi, alkyyliryhmä tai aryyliryhmä, kukin 5 8 ryhmistä R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety- tai halogeeniatomi tai alkyyliryhmä tai alkoksiryhmä ja kukin 6 7 ryhmistä R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety- tai halogeeniatomi tai alkyyli-, alkoksi-, nitro-, asyyliami-no- tai asyylioksiryhmä.

2-oksodihydrobentsofd7/fl, 37oskatsiinit, joilla on kaava I, voidaan muuntaa vastaaviksi o-aminobentsyylialkoholeiksi, jotka puolestaan ovat hyödyllisiä välituotteita mm. valmistettaessa lääkeaineita ja väriaineita.

2 73211

Jos kemiallisella synteesillä halutaan valmistaa aniliini, käytetään yleensä jompaa kumpaa kahdesta tavallisesta menettelytavasta eli bentsamidien Hofmann-toisiintamista tai nitrobentseenien vedytystä. Kummassakin näistä toimintatavoista kohdataan vaikeuksia, jos niitä käytetään o-aminobentsyylialkoholien valmistukseen, jotka voivat olla substituoimattomia tai substituoituja johdannaisia, koska reaktiivinen ryhmä -CI^OH aiheuttaa sivureaktioita. Hofmann-toisiintumisessa ryhmän -CH2OH sisäinen nukleofiilinen hyökkäys voi johtaa ftalidin muodostukseen ja ryhmän -CH2OH hapetus voi johtaa bentsyylialdehydeihin tai happoihin. Vedytysreaktiossa ryhmä -CH2OH voi muuttua metyyliryhmäksi.

Sikäli kuin tämän keksinnön tekijät tietävät on itse o-amino-bentsyylialkoholi ainoa kaupallisessa tuotannossa oleva o-amino-bentsyylialkoholi eikä sen valmistukseen ole käytetty kumpaankaan edellä mainituista tavoista. Aikaisemmin on havaittu tarpeelliseksi turvautua antraniliinihapon pelkistykseen käyttämällä litiumalumii-nihydridiä, mutta litiumalumiinihydridi on kallis reagenssi ja sitä on erittäin vaikea käsitellä missään mittakaavassa, sillä se aiheuttaa helposti tulipaloja.

Julkaisu Graebe et ai. Chem. Ber. 35 (1902) 2751-52 koskee reaktioita, jossa salisyylihappoamidia käsitellään ensin kaustisel-la soodalla ja natriumhypokloriitilla ja sen jälkeen nestemäisellä hiilidioksidilla. Tämän jälkeen tuote kuivataan ja uudelleenkitey-tetään, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava

X" ^CO

ιΙ^ΛΝ/

H

Tässä tunnetussa reaktiossa käytetään eri lähtöainetta kuin esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä. Samoin on huomattava, että tällä tunnetulla reaktiolla saatava lopputuote on erilainen kuin keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat lopputuotteet. Lisäksi keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään faasinsiirtokatalyyt-tiä kun taas esillä mainitussa tunnetussa reaktiossa käytetään nestemäistä hiilidioksidia.

3 73211

Julkaisussa Lindemann et ai. Ann. Chem. 464 (1928) 245-247 kuvataan 2-hydroksimetyyli-2-bentsoyyliatsidin muuttaminen 2-okso-dihydrobentso*/~d7 Cl, 3_7oksatsiiniksi palautus jäähdyttämällä sitä bent-seenissä ja hydrolysoimalla näin saatu tuote natriumhydroksidilla.

US-patenttijulkaisussa 3705154 esitetään menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden kaltaisten yhdisteiden valmistamiseksi. On kuitenkin huomattava, että tässä tunnetussa menetelmässä käytetään aivan toisenlaisia lähtöaineita ja reaktio-olosuhteita kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä. Tunnetussa menetelmässä lähtöaine on amiini-imidi ja reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka tyypillisesti on 140°C tai korkeampi, kun taas keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan ympäristön lämpötilassa.

Lisäksi ko. US-patenttijulkaisusta tunnettu menetelmä on käytännössä huonompi kuin keksinnön mukainen menetelmä, koska tunnetussa menetelmässä käytetään lähtöaineena amiini-imidä, jonka valmistuksessa on käytettävä metallista natriumia (mikä on epämieluisaa) sekä trimetyylihydratsiniumkloridia (jota ei ole saatavana valmiina). Tässä tunnetussa menetelmässä käytettävät aineet ovat myrkyllisiä ja lisäksi alkyylihydratsiineilla on taipumus syttyä spontaanisti. Sitävastoin keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät aineet ovat yleisesti paljon vaarattomampia.

Julkaisussa Lee et ai. Tetrahedron Lett. 1976, 1641-44 käsitellään alkoholien ja amiinien faasinsiirtokatalysoitua hapetusta toisaalta aldehydeiksi ja karboksyylihapoiksi ja toisaalta nitrii-leiksi aldehydeiksi tai ketoneiksi vesipitoisella hydrokloriitilla.

1 Julkaisussa J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971) 195 kuvataan kva-ternääristen ammonium- ja fosfoniumsuolojen käyttöä faasinsiirto-katalyytteinä kaksifaasireaktioissa.

Tämän keksinnön tekijät ovat havainneet, että o-aminobents-yylialkohole ja voidaan valmistaa 2-okso-dihydrobentso/cl7Z."l r 3_7oksat-siineista, jotka ovat stabiileja karbamiinihapon sisäisiä estereitä. Nämä sisäiset esterit voidaan valmistaa Hofmann-tyyppisellä toisiin-tamisella o-karbamoyylibentsyylialkoholeille tietyissä reaktio-olosuhteissa .

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten 2-okso-dihydrobentso^d_7/TL, 3j7oksatsiinien valmistamiseksi on tunnusomaista, että yleisen kaavan II mukainen o-karbamoyylibentsyylialkoholi 4 73211 R5 R4

R6 -°H

I II

T ii R8 0 4 5 6 7 8 jossa R , R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, liuotetaan tai suspendoidaan käytännöllisesti katsoen veteensekoittumattomaan orgaaniseen väliaineeseen ja saatu liuos tai suspensio käsitellään faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa hypokloriitin ja/tai hypo-bromiitin emäksisellä vesiliuoksella, jonka pH on vähintään 11, niin, että saadaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste.

Kun edellä mainitusta prosessista puhutaan moolimääriin vedoten, tarkoitetaan lähtöaineena käytetyn o-karbamoyylibentsyy-lialkoholin moolimääriä.

Kun käytetään lähtöaineina yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa vähintään yksi ryhmistä R4, R8, R6, R7 ja R^ ei ole vety, voidaan valmistaa substituoituja 2-okso-dihydrobentso/d/ /l,37oksatsiineja. Esimerkiksi 6-nitro-2-okso-dihydrobentso f dj /1,37oksatsiini voidaan valmistaa yleisen kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa R4, R^, R7 ja R8 ovat vetyatomeja ja R8 on nit-roryhmä. Kuitenkin tämä keksintö koskee erityisesti substituoimat-toman 2-oksodihydrobentso/d/ ,37oksatsiinin valmistusta eli sellaisen yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta, jossa jokainen ryhmistä R4, R5, R6, R7 ja R8 on vety.

Yleinen kaavan II mukaisten o-karbamoyylibentsyylialkoholien liuottamiseen tai suspendointiin sopivat useat käytännöllisesti katsoen veteensekoittumattomat orgaaniset liuottimet. "Käytännöllisesti katsoen veteensekoittumattomalla" tarkoitetaan sitä, että orgaaninen liuotin muodostaa stabiilin kaksifaasisen systeemin emäksisen hypokloriitti- tai hypobromiittiliuoksen kanssa. Tällaisten väliaineiden ei tarvitse olla täysin veteensekoittumattomia, vaan itse asiassa kaikki ns. "veteensekoittumattomat" orgaaniset liuottimet ovat sopivia. Sekä aromaattiset että alifaattiset orgaaniset 5 73211 liuottimet ovat käyttökelpoisia, mutta tällä hetkellä ovat aromaattiset hiilivedyt, klooratut hiilivedyt ja esterit etusijalle asetettavia. Erittäin hyviä tuloksia on saavutettu alkyyliryh-millä substituoiduilla areeneilla ja karboksyylihappojen estereillä. Tällä hetkellä kaikkein parhaaksi todettu liuotin on iso-propyyliasetaatti.

Käytännössä hypobromiittia tai hypokloriittia on edullista käyttää 0,95-1,3 moolia ja mieluimmin kuitenkin käytännöllisesti katsoen ekvimolaarisina määrinä. Jos hypobromiittia tai hypokloriittia käytetään enemmän, halutun yleisen kaavan I mukaisen kar-bamiinihapon sisäisen esterin saanto heikkenee. Jos hypobromiittia tai hypokloriittia käytetään alle 0,95 moolia, jää huomattava määrä lähtöaineena käytetystä karbamoyylibentsyylialkoholista reagoimatta.

Hypokloriitin käyttö on edullisempaa, sillä se on halvempaa ja sitä on helpommin saatavissa. Hypokloriitti voi olla maa-alkali-metallisuola, mutta alkalimetallihypokloriitit ovat edullisempia. Tällaisia hypokloriitteja on helposti saatavissa vesiliuoksina, jotka tavallisesti sisältävät korkeintaan 16 % käytettävissä olevaa klooria.

On mahdollista käyttää liuoksia, jotka sisältävät 6 % tai sitä vähemmän käytettävissä olevaa klooria, mutta on edullisempaa käyttää vähevämpiä liuoksia, sillä ne vievät vähemmän tilaa reak-tioastiassa.

Hypokloriittia on edullisinta käyttää natriumsuolana.

Hypokloriitti tai hypobromiitti voidaan valmistaa välittömästi ennen käyttöä siten, että tarvittavaan alkalimetallihydroksi-diliuokseen lasketaan klooria tai bromia. Hypokloriittiliuoksen valmistuksen edellyttämä kloorin laskeminen on edullista suorittaa jäähauteella jäähdytettyyn alkalimetallin vesiliuokseen.

Joka tapauksessa hypokloriitin tai hypobromiitin vesiliuoksen pitää olal emäksinen, pH-arvoltaan 11 tai sen yli. Jos pH on alhaisempi eli liuos on happamampi, halutun tuotteen saanto pienenee huomattavasti ja muodostuu helposti hydroksimetyylibentsoaatti-suoloja ja vapautuu typpeä. Jotta halutun 2-okso-dihydrobentso/d/ 7321 1 6 [Ϊ,37oksatsiinin saanto olisi mahdollisimman suuri, pH:n pitäisi olla vähintään 11,5. Koska käytännössä on vaikeata mitata pH hyvin emäksisissä olosuhteissa, on pH-arvona ilmaistuja optimaalisia emäksisyysolosuhteita vaikea määritellä, mutta on luultavaa, että pH-arvossa 12 ja sen yläpuolella saavutetaan erinomaisia tuotesaantoja.

Halutun pH-arvon saavuttamiseksi voidaan hypokloriitti-tai hypobromiittiliuokseen lisätä sopivaa emästä. On tarpeen käyttää voimakasta emästä, ja selvyyden vuoksi voidaan mainita, että käytettäviksi sopivia voimakkaita emäksiä ovat sellaiset, joiden vesiliuosten pH on yli 11,5 ja vain vähäisessä määrin riippuvainen väkevyydestä. Alkalimetallihydroksidit ovat erittäin sopivia emäksiä, mutta on myös mahdollista käyttää maa-alkalimetallihydrokside-ja ja emäksisiä fosfaatteja kuten trinatriumfosfaattia. Karbonaatit eivät kuitenkaan ole sopivia emäksiä. Edullisin emäs on nat-riumhydroksidi.

Emästä voidaan yleensä käyttää 0,1 mooli-% tai enemmän. Niinpä esim. natriumhydroksidin kohdalla on edullista, jos sitä käytetään 3-30 mooli-%. Käytettäessä suunnilleen ekvimolaarisia määriä hypobromiittia tai hypokloriittia on edullista käyttää natriumhydroksidia noin 2 % paino/paino.

Tämän keksinnön sisältämä menetelmä suoritetaan faasinsiir-tokatalyytin (PTC) läsnäollessa. Tällaiset katalyytit ovat ennestään tunnettuja ja ne ovat yhdisteitä, jotka kykenevät muodostamaan reaktiivisen anionin kanssa orgaaniseen liuottimeen liukenevan ioniparin, joka voi sitten siirtää reaktiivisen anionin faasista toiseen. Tällaisia katalyyttejä käytetään yleensä, mutta ei yksinomaan, siirtämään anioneja vesifaasista orgaaniseen faasiin, ja näin uskotaan olevan myös tämän keksinnön kohdalla.

Tällä hetkellä on olemassa kolme faasinsiirtokatalyyttien pääluokkaa: i) kvaternääriset ammoniumsuolat ja varsinkin sellaiset, joissa on 8-40 hiiliatomia (Cq-C^q); ii) tetra-alkyylifosfoniumsuolat ja varsinkin Cg-C^Q-fos-foniumsuolat ja 7 73211 iii) polyeetterit, mukaanluettuina glykolit ja varsinkin a) kruunueetterit ja b) kryptaatit (bisykliset eetterit).

Erityisen hyvin tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviksi sopivia katalyyttejä ovat kvaternääriset ammonium-suolat. Halogenidit, kuten kloridit tai bromidit ovat edullisia suoloja, joista voidaan esimerkkeinä mainita tetrabutyyliammonium-bromidi, metyylitrioktyyliammoniumkloridi, bentsyylitrietyyliammo-niumkloridi ja bentsyylitrietyyliammoniumbromidi. On havaittu, että C-^Q-C^Q-kvaternääriset ammoniumsuolat ovat edullisimpia tässä keksinnössä käytettävistä kvaternäärisistä ammoniumsuoloista. Esimerkkejä markkinoilla olevista faasinsiirtokatalyyteistä ovat "Adogen 464* (sisältää metyylitrioktyyliammoniumkloridia ja sitä on saatavissa Ashland Chemical Companystä) ja samanlainen"Aliquant 336"(saatavana General Mills Chemical Inc:stä).

Käytetty katalyyttimäärä ei ole kriittinen ja se määräytyy suureksi osaksi valitun faasinsiirtokatalyytin mukaan. Katalyyttiä voidaan tavallisesti käyttää esimerkiksi 0,1-5 mooli-%, tyypillisesti 1 mooli-%.

On edullista liuottaa katalyytti orgaaniseen väliaineeseen ennen kuin suoritetaan käsittely emäksisellä hypobromiitti- tai hypokloriittiliuoksella.

Kaksifaasinen systeemi, joka sisältää reagoivat aineet ja faasinsiirtokatalyytin, pitäisi sekoittaa, jotta haluttu yleisen kaavan I mukaista tuotetta muodostava reaktio pääsisi tapahtumaan, ja tällainen sekoittaminen onkin tavallista reaktioissa, jotka suoritetaan useammassa faasissa. Sekoitusmenetelmä ei ole kriittinen, mutta selvästikin on edullista, jos sekoittaminen tapahtuu mahdollisimman laajasti. Kaikkien faasien tulisi olla niin disper-goituneita, että seos on makroskooppisesti homogeeninen ja läpeensä turbulentti. Hyväksyttäviä saantoja syntyy kuitenkin myös osittain kerrostuneessa seoksessa, jossa turbulenssi rajoittuu alueeseen, jossa hypobromiitti tai hypokloriitti syötetään sisään, ja sekoittaminen on vähäisempää reuna-alueilla.

β 73211

Keksinnön tekijät ovat myös havainneet, että prosessia voidaan katalysoida bromidi-ioneilla, joita voidaan käyttää osina faasinsiirtokatalyytistä tai erillisenä bromidisuolana. Bromidi-ionien lähteenä voidaan käyttää metallibromideja, ja alkalimtallibromidit kuten kaliumbromidi, ovat erittäin edullisia. On edullista käyttää bromidi-ioneja käytännöllisesti katsoen sama-molaarinen määrä kuin faasinsiirtokatalyyttiä. Jos käytetään pienempiä bromidi-ionimääriä, katalyyttinen vaikutus heikkenee, ja suurempien bromidi-ionimäärien läsnäolo saattaa häiritä faasin-siirtomekanismia (bromidi-ionin ja reaktiivisen anionin kilpaillessa faasinsiirtokatalyytin avulla tapahtuvasta siirtymisestä) ja näin heikentää sen tehoa.

Jos bromidi-ioneja on läsnä katalyyttinen määrä, on havaittu, että voidaan saavuttaa erittäin hyviä saantoja, jos käytetään väkeviä hypokloriittiliuoksia, joiden käytettävissä olevan kloorin pitoisuus on 16 %.

Vaikka seuraavaa teoreettista toteamusta ei halutakaan esittää rajoittavana, tällä hetkellä uskotaan, että tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä faasinsiirtokatalyytti ja mahdollinen bromidi-ionikatalyytti helpottavat kaksifaasisen reaktion nopeutta rajoittavaa vaihetta niin, että yleisen kaavan II mukainen lähtöaineena käytetty o-karbamoyylibentsyylialkoholi muuttuu halutuksi tuotteeksi osallistumatta kilpaileviin hapetusreaktioihin. Vesi-faasin emäksisyys suojaa muodostunutta yleisen kaavan I mukaista karbamiinihapon sisäistä esteriä hydrolysoitumiselta, joka johtaisi o-aminobentsyylialkoholin muodostumiseen. Tällainen hydrolyy-situote saattaisi hapettua ei-toivotulla tavalla vesiliuoksessa vallitsevissa olosuhteissa. Niinpä tämän keksinnön mukaisessa reaktiossa yhdistyy Hofmann-toisiintumista edistävä vaikutus ja tuotteelle tapahtuvia jatkoreaktioita estävä vaikutus ja saavutetaan yllättävän hyviä yleisen kaavan I mukaisen karbamiinihapon sisäisen esterin saantoja.

Yleisen kaavan I mukainen karbamiinihapon sisäinen esteri voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta. Tämä voidaan tehdä esimerkiksi erottamalla orgaaninen faasi ja haihduttamalla se kuiviin tai jäähdyttämällä reaktioseos ja suodattamalla tuote talteen.

9 73211

Kuten edellä mainittiin, o-aminobentsyylialkoholeja voidaan valmistaa yleisen kaavan I mukaisista karbamiinihapon sisäisistä estereistä. Niinpä yleisen kaavan III mukainen o-aminobentsyy-lialkoholi »5 R4

„6 /k I R

V. f III

nh R8 4 5 6 7 8 jossa R , R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä voidaan valmistaa hydrolysoimalla edellä kuvatusti valmistettu yleisen kaavan I mukainen tuote, mieluimmin emäshydrolyysillä, käyttämällä mielellään alkalimetallihydroksidia

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan ottaa talteen edellä kuvatulla tavalla reaktioseoksesta, jossa ne ovat muodostuneet, ennenkuin ne käsitellään alkalimetallihydroksidilla. Useimmiten on kuitenkin edullisempaa haihduttaa veteensekoittumaton orgaanien liuotin reaktioseoksesta, johon karbamiinihapon sisäinen esteri on muodostunut, ja käsitellä sen jälkeen esterin sisältävä jäännös alkalimetallihydroksidin vesiliuoksella.

Jos hydrolysoinnissa käytetään alkalimetallihydroksidia, sitä on edullista käyttää suunnilleen stökiometrinen määrä tai hieman ylimäärin, esim. 2,1-2,5 moolia. Natriumhydroksidi on edullisin alkalimetallihydroksidi.

Yleisen kaavan III mukainen o-aminobentsyylialkoholi voidaan erottaa reaktioseoksesta tunnetuilla menetelmillä kuten uuttamalla liuottimen avulla tai jäähdyttämällä ja suodattamalla. Liuo-tinuutossa on edullista käyttää isopropyyliasetaattia. Yleisen kaavan III mukainen o-karbamoyylibentsyylialkoholi voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttämälä, mielellään tolueenista, tislaamalla tai sublimoimalla .

Tässä keksinnössä lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan II mukaiset o-karbamoyylialkoholit voidaan valmistaa saattamalla tarvittavalla tavalla substituoidut ftalidit reagoimaan ammoniakin 7321 1 10 kanssa käyttämällä liuottimena mielellään alempaa alkoholia (C^-C,.) ja vastaavaa alkoksidia katalyyttinä.

Seuraavissa esimerkeissä esitetään havainnollisuuden vuoksi joitakin edullisia reaktio-olosuhteita ja menettelytapoja, joita voidaan käyttää tämän keksinnön toteuttamisessa. Jokaisessa esimerkissä natariumhydroksidiliuoksen pH oli yli 11.

Esimerkki 1: o-aminobentsyylialkoholin valmistus

Vaihe A: 2-okso-dihydrobentsoZd7/H., 37oksatsiini 10 g "Andogen 464" (katalyyttivalmiste, joka sisältää ennen kaikkea metyylitrioktyyliammoniumkloridia, tuottaja Ashland Chemical Company) ja 2,7 g (0,023 mol) kaliumbromidia liuotettiin 700 ml:aan isopropyyliasetaattia. 190 g (1,26 mol) o-karbamoyylibentsyylialko-holia suspendoitiin näin saatuun liuokseen ja suspensioon lisättiin 45 minuutin kuluessa 670 ml natriumhypokloriitin vesiliuosta (tiheys 1,25 g/1; 15 % paino/tilav. käytettävissä olevaa klooria; 1,43 moolia NaOCl), johon oli ennalta liuotettu 12 g (2,5 mol) natriumhydrok-sidia. Hypokloriitin lisäyksen aikana reaktioseosta jäähdytettiin niin, että sen lämpötila pysyi 30°C:ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu kaikkiaan 2 tuntia, oli halutun 2-okso-dihydrobentsoZcl7-£1,37oksatsiinin muodostuminen tapahtunut täydellisesti. 2-okso-di-hydrobentso£d7£l/ 3joskatsiinia ei erotettu, vaan reaktioseos käytettiin sellaisenaan vaiheessa B.

Vaihe B: o-aminobentsyylialkoholi

Vaiheessa A saadusta reaktioseoksesta haihdutettiin pois iso-propyyliasetaattiliuotin. Jäännökseen lisättiin liuos, jossa oli 100 g natriumhydroksidia 100 ml:ssa vettä, ja näin saatua seosta palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Seos jäähdytettiin 45°C:een ja tuote uutettiin isopropyyliasetaatilla (4 x 270 ml). Kun isopropyyli-asetaatti tislattiin pois ja tuote uudelleenkiteytettiin tolueenis-ta, saatiin 100 g (63 % teoreettisesta) o-aminobentsyylialkoholia, jonka puhtausaste oli 97-98 %. Sp. 83-83,5°C.

Esimerkki 2: 2-okso-dihydrobentso/rci7 / 37oksatsiinin valmistus ja erotus

Seosta, jossa oli 143 g (0,948 mol) o-karbamoyylibentsyyli-alkoholia, 2,3 g (0,0226 mol) natriumbromidia, 6,7 g "Andogen 464" ja 806 ml isopropyyliasetaattia, sekoitettiin jäähauteella kahden 11 7321 1 litran kolvissa. 504 ml natriumhypokloriittiliuosta (14 % paino/-tilav.; 1,0 mol) lisättiin sekoitettuun seokseen 40 minuutin aikana 30°C:ssa. Lisäyksen aikaista voimakasta sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia. Sitten kaksifaasinen reaktioseos kuumennettiin 50°C:een niin, että kiinteä aine liukeni kokonaan. Orgaaninen fasi erotettiin ja liuotin tislattiin pois. Kun muodostunut kiinteä aine uudel-leenkiteytettiin 3 tilavuudesta tolueenia, saatiin 99 g haluttua tuotetta vaaleanruskeana kiinteänä aineena. Sp. 112°C, saanto 70 %.

Kun pieni näyte tästä tuotteesta uudelleenkiteytettiin vedestä, saatiin sulamispisteeksi 118-119°C.

Seuraavissa esimerkeissä 3 ja 4 valaistaan bromidi-ionin 2-okso-dihydrobentso/47Z!l f 37oksatsiinin muodostusta katalysoivaa vaikutusta.

Esimerkki 3; o-aminobentsyylialkoholin valmistus ilman bro-midi-ionikatalyysiä 120 mlraan isopropyyliasetaattia suspendoitiin 23,4 g (0,155 mol) o-karbamoyylibentsyylialkoholia ja 1 g "Andogen 464". Tähän suspensioon lisättiin 1 tunnin kuluessa 0,155 moolia natriumhypokloriittia vesiliuoksena, joka sisälsi 15 % käytettävissä olevaa klooria, ja johon oli lisätty 1,2 g (0,03 mol) natriumhydroksi-dia. Lisäyksen aikana lämpötila pidettiin alle 30°C:ssa. Reaktio-seosta sekoitettiin niin kauan, että 2-okso-dihydrobentsoZd7O-,37-oksatsiinin muodostuminen oli tapahtunut täydellisesti.

Orgaaninen liuotin poistettiin aseotrooppisella tislauksella ja jäännös hydrolysoitiin palautusjäähdyttämällä 3 tuntia liuoksen kanssa, jossa oli 9 g natriumhydroksidia 30 mlrssa vettä. Kun reaktioseos jäähdytettiin, uutettiin isopropyyliasetaatilla (3 x 75 ml) ja orgaaninen liuotin haihdutettiin pois, saatiin epäpuhdasta o-aminobentsyylialkoholia 56 % saannolla.

Kun epäpuhdas tuote puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä to-lueenista, saatiin 41 % saannolla tuotetta, jonka puhtausaste oli 98 %.

Esimerkki 4: o-aminobentsyylialkoholin valmistus bromidi-ionikatalyysillä

Esimerkissä 3 kuvattu menettely toistettiin siten, että liuotettiin 0,8 g (0,007 mol) kaliumbromidia suspensioon, joka sisälsi 12 73211 o-karbamoyylibentsyylialkoholilähtöainetta. Näin saatiin epäpuhdasta o-aminobentsyylialkoholia 83 % saannolla. Puhdistamalla saatiin 63 % saannolla tuote, jonka puhtausaste oli yli 97 %.

Näin voidaan havaita, että bromidi-ionikatalyysi lisäsi huomattavasti o-aminobentsyylialkoholin saantoa.

Esimerkki 5; o-aminobentsyylialkoholin valmistus 250 ml:aan isopropyyliasetaattia suspendoitiin 80 g (puhtaus-aste 90 %, 0,48 mol) o-karbamoyylibentsyylialkoholia, 1 g (0,01 mol) natriumbromidia ja 2 g (0,009 mol) bentsyylitrietyyliammoniumklori-dia. Tähän suspensioon lisättiin 296 ml kaupallista hypokloriitti-liuosta (12,5 paino/tilav. käytettävissä olevaa klooria, 0,52 mol NaOCl), johon oli sitä ennen liuotettu 0,7 g (0,018 mol) natrium-hydroksidia, jotta pH oli saatu arvoon 12. Lisäys tehtiin 2,5 tunnin aikana 25°C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen.

Saatu seos kuumennettiin 50°C:een ja alempi kerros (vesiker-ros) poistettiin. Ylempi kerros (orgaaninen kerros) pestiin 50 ml:11a vettä ja pesuvesi heitettiin pois. Orgaaniseen kerrokseen lisättiin 160 ml vettä ja seosta tislattiin kunnes lämpötila saavutti 97°C. Saatu liuos jäähdytettiin 50°C:een ja siihen lisättiin 40 g (1 mooli) natriumhydroksidia. Kun saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia 80°C:ssa, haluttu tuote erottui ylemmäksi kerrokseksi. Seos jäähdytettiin 50°C:een, jolloin tuote alkoi kiteytyä, uutettiin isopropyyliasetaatilla (2 x 100 ml, 1 x 60 ml) ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin. Kun näin saatu epäpuhdas tuote (43,5 g) uudelleenkiteytettiin tolueenista (160 ml), saatiin 41,7 g (saanto 71 % käytettävissä olleesta lähtöaineesta) o-aminobentsyylialkoholia, sp. 82°C.

Samanlainen tulos saavutetaan, jos edellä olevassa esimerkissä käytetään bentsyylitrietyyliammoniumbromidia bentsyylitri-etyyliammoniumkloridin ja natriumbromidin tilalla.

Esimerkit 6-12: 2-okso-dihydrobentsoZc(7Z~l,37oksatsiinin valmistus

Jokaisessa näistä esimerkeistä 80 g (0,48 mol) o-karbamoyy-libentsyylialkoholia saatettiin reagoimaan 1 ekvivalentin kanssa emäksistä natriumhypokloriitin vesiliuosta (12 % paino/tilavuus) 25°C:ssa 150 ml:ssa isopropyyliasetaattia, joka oli veteensekoittu-maton orgaaninen liuotin. Muut olosuhteet ja saannot olivat seuraa-vat: 13 7321 1

NaOCl-liuoksen KBr "Aliquat 336" Määritetty Paino-NaOH-määrä absoluutti- saanto (paino-%)_nen saanto*_ 6 1,5 % 1 g 4 g 71,2 % 104 % 7 3,3 % 1 g 4 g 65,8 % 87 % 8 5,1 % 1 g 4 g 49,8 % 86 % 9 1,5 % 1 g 8 g 73,2 % 109 % 10 1,5 % 1 g 2 g 60,1 % 99 % 11 1,5 % 2 g 4 g 71,6 % 103 % 12 1,5 %_0,5 g_4g_74,7 %_102 % *Määritetty korkeapainenestekroraatografissti ulkoisten standardien avulla.

Claims (9)

14 7321 1

1. Menetelmä 2-okso-dihydrobentso/.d7 Ζ.Ί , 37oksatsiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I idT i 1 R8 H 4 jossa R voi olla vetyatomi, alkyyliryhmä tai aryyliryhmä, kukin ryh- 5 8 mistä R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety- tai halogeeniatomi tai alkyyliryhmä tai alkoksiryhmä ja kukin 6 7 ryhmistä R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety- tai halogeeniatomi tai alkyyli-, alkoksi-, nitro-, asyyliami-no- tai asyylioksiryhmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen o-karbamoyylibentsyylialkoholi R5 R4 6 .A. I R-^>" ^v-CHOH I 11 To h 1 r8 o jossa R4, R8, R8, ja R8 ovat edellä määriteltyjä, liuotetaan tai suspendoidaan käytännöllisesti katsoen veteensekoittumattomaan orgaaniseen väliaineeseen ja saatu liuos tai suspensio käsitellään faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa hypokloriitin ja/tai hypobromii-tin emäksisellä vesiliuoksella, jonka pH on vähintään 11, niin, että saadaan haluttu yleisen kaavan I mukainen yhdiste.

2. Patenttivaatimuksessa 1 vaadittu menetelmä, tunnet- t u siitä, että orgaaninen väliaine on aromaattinen hiilivety, mielellään tolueeni, kloorattu hiilivety tai karboksyylihapon esteri, mielellään isopropyyliasetaatti.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hypobromiittia tai hypokloriittia käytetään 0,95-1,3 moolia, mielellään käytännöllisesti katsoen ekvimolaarinen määrä. 15 7321 1

4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hypokloriitin ja/tai hypo-bromiitin vesiliuoksen pH on vähintään 11,5.

5. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hypokloriitin tai hypobro-miitin vesiliuokselle saadaan haluttu pH lisäämällä siihen alkali-metallihydroksidia, mielellään noin 2 paino-%.

6. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että faasinsiirtokatalyytti on kvaternäärinen ammoniumsuola, mielellään kloridi tai bromidi, jossa on 8-40 hiiliatomia, mielellään 10-30 hiiliatomia.

7. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyytti liuotetaan käytännöllisesti katsoen veteensekoittumattomaan orgaaniseen väliaineeseen ennenkuin tämä saatetaan kosketuksiin vesiliuoksen kanssa.

8. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttiä käytetään 0,1-5 mooli-%.

9. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseos sisältää bromi-di-ioneja, mielellään käytännöllisesti katsoen yhtä suuren moolimää-rän kuin faasinsiirtokatalyyttiä. 16 7321 1