DE3035792A1

DE3035792A1 - Verfahren zur herstellung von 2-oxodihydrobenzo (d) (1,3)-oxazinen und o-aminobenzylalkoholen

Info

Publication number: DE3035792A1
Application number: DE19803035792
Authority: DE
Inventors: John Graham Gosforth Newcastle-upon-Tyne Thorpe; Peter George Urben
Original assignee: Sterwin Ag Zug; Sterwin AG
Current assignee: Sterling Organics UK Ltd
Priority date: 1979-09-27
Filing date: 1980-09-23
Publication date: 1981-04-16
Also published as: GB2060631A; NO802844L; DE3035792C2; BE885416A; DK406580A; IE50245B1; FI73211C; NO153769C; IE802024L; IT8068497A0; NL8005364A; CH647240A5; DK149887C; JPS5673049A; FR2466464B1; FI73211B; AT375653B; ATA482980A; US4301283A; LU82806A1

Description

Beschreibung

o-Aminobenzylalkohole stellen wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln und Farbstoffen dar.

Bei der synthetischen Herstellung von Anilinen werden üblicherweise zwei Methoden angewandt, nämlich die Umlagerung von Eenzamiden nach Hofmann oder die Hydrierung von Nitrobenzolen. Beide Methoden sind jedoch mit großen Schwierigkeiten verbunden, wenn sie auf die Herstellung von o-Aminobenzylalkoholen in substituierter oder unsubstituierter Form angewandt werden, die durch Nebenreaktionen verursacht werden, an denen die reaktionsfähige -CH OH-Gruppe beteiligt ist. Im Falle der Umlagerung nach Hofmann kann ein innerer nukleophiler Angriff durch die -CH OH-Gruppe zur Bildung eines Phthalide führen, oder es können durch Oxydation der -CH^OH-Gruppe Benzylaldehyde und -säuren gebildet werden. Durch Hydrierung kann die -CH OH-Gruppe zu einer Methylgruppe hydriert werden.

Soweit bekannt ist, wird als einziger o-Aminobenzylalkohol nur der o-Aminobenzylalkohol selbst technisch hergestellt. Dabei kommen jedoch nicht die oben angegebenen Verfahrensmethoden zur Anwendung. Kürzlich hat man gefunden, daß

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es notwendig ist, hierzu Anthranilsäure mit Lithiumaiuminiumhydrid zu hydrieren. Lithiumaiuminiumhydrid ist jedoch ein kostspieliges Reagenz und darüber hinaus in jedem Maßstab schwierig zu handhaben, insbesondere infolge seiner Neigung, Brände zu verursachen.

Es wurde nun gefunden, daß o-Aminobenzylalkohole aus 2-Oxo-dihydrobenzo[d][1,3]—oxazinen hergestellt werden können, die beständige innere Carbaminsäureester darstellen. Diese inneren Ester können dadurch hergestellt werden, daß man o-Carbamoylbenzylalkohole unter spezifischen Bedingungen einer Hofmann'sehen Umlagerung unterwirft .

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-dihydrobenzo[d] [ 1,3] -oxazinen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen

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oder Halogenatome darstellen, und R und R ebenfalls gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome, die Nitrogruppe, Acylaminogruppen oder Acyloxygruppen bedeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man einen o-Carbamoylbenzylalkohol der allgemeinen Formel

,5

II

in der R , R , R , R und R die angegebene Bedeutung haben, in einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medium löst oder suspendiert und die gebildete Lösung oder Suspension in Gegenwart eines PhasenUbertragungskatalysators mit einer wäßrigen alkalischen Lösung eines Hypochlorits und/oder Hypobromits vom pH-Wert mindestens 11 behandelt, worauf das gewünschte Oxazin gebildet wird. Dieses kann vorzugsweise unter basischen Bedingungen zum entsprechenden o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel

III

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4 5 6 7 hydrolysiert werden. In ihr haben R , R , R , R und

R die angegebene Bedeutung.

Wenn vorliegend molare Mengen angegeben werden, beziehen sich diese auf die verwendete Menge des als Ausgangsmaterial eingesetzten o-Carbamoylbenzylalkohols.

Bei Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in der mindestens einer der Substituenten R , R , R , R und R keinen Wasserstoff darstellt, werden substituierte 2-Oxo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazine hergestellt. Zum Beispiel können 6-Nitro-2-oxo-dihydrobenzo[ d][1,3]-oxazine aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten werden, in der R , R , R und R Wasserstoffatome darstellen und R die Nitrogruppe ist. Die Erfindung betrifft jedoch hauptsächlich die Herstellung von unsubstituierten 2-Oxo-dihydrobenzo[ d] [ 1,3] oxazin, das heißt einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R , R , R , R und R jeweils Wasserstoff sind.

Zur Lösung oder Suspendierung des o-Carbamoylbenzylalkohols der allgemeinen Formel II kann eine Vielzahl von im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medien verwendet werden. Der Ausdruck "im wesent^:

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lichen mit Wasser nicht mischbar" bedeutet, daß das
ausgewählte Medium mit der alkalischen Lösung des Hypochlorits oder Hypobromits ein beständiges Zweiphasensystem bilden muß. Diese Medien müssen nicht vollständig mit Wasser nicht mischbar sein. Es können auch sogenannte "mit Wasser nicht mischbare" organische Flüssigkeiten
verwendet werden, die sich mit Wasser vermischen, wenn auch nur in geringem Grad. Es können sowohl aromatische als auch aliphatische organische Flüssigkeiten als organisches Medium verwendet werden. Aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Ester werden bevorzugt. Besonders gute Ergebnisse erhält man mit
alkylsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen
und Carbonsäureestern. .Insbesondere wird Isopropylacetat als organisches Medium bevorzugt.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Hypobromit oder Hypochlorit zweckmäßig in einer Menge von 0,95 bis 1,3 Molen und insbesondere in im wesentlichen äquimolaren Mengen angewandt. Bei
Verwendung größerer Mengen Hypobromit oder Hypochlorit tritt eine Verringerung der Ausbeute an gewünschtem
inneren Ester der Carbaminsäure der allgemeinen Formel I ein. Wenn weniger als 0,95 Mole Hypobromit oder Hypochlorit verwendet werden, bleibt ein wesentlicher Teil

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des als Ausgangsmaterial verwendeten Carbamoylbenzylalkohols unverändert, das heißt er wird nicht umgesetzt.

Im allgemeinen bevorzugt man Hypochlorit, da es preisgünstiger und leichter zugänglich ist. Das Hypochlorit kann aus einem Erdalkalimetallhypochlorit bestehen, jedoch werden Alkalimetallhypochlorite bevorzugt. Die Hypochlorite sind leicht als wäßrige Lösungen erhältlich, die im allgemeinen bis zu 16 % verfügbares Chlor enthalten. Man kann Lösungen mit 6 % verfügbarem Chlor oder weniger verwenden, vorteilhaft ist jedoch die Verwendung konzentrierterer Lösungen, da diese im Reaktionsgefäß weniger Raum einnehmen.

Das Hypochlorit wird am besten als Natriumsalz verwendet.

Das Hypochlorit oder Hypobromit kann unmittelbar vor seiner Verwendung durch Einführung von Chlor oder Brom in eine wäßrige Alkalimetallhydroxidlosung hergestellt werden. Für die Einleitung von Chlor unter Bildung von Hypochlorit wird vorteilhaft eine in einem Eisbad gekühlte wäßrige Alkalimetallhydroxidlosung verwendet.

Auf jeden Fall muß die wäßrige Hypochlorit- oder Hypo— bromitlösung alkalisch sein und einen pH-Wert von 11 oder noch höher haben. Bei einem niedrigeren, das heißt

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mehr sauren pH-Wert wird die Ausbeute an gewünschtem Produkt drastisch verringert und es besteht die Neigung zur Bildung von Hydroxymethylbenzoatsalzen unter Freisetzung von Stickstoff. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten an dem gewünschten 2-Oxo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin beträgt der pH-Wert vorzugsweise mindestens 11,5. Wegen der praktischen Schwierigkeiten bei der Messung des pH-Werts in einer stark alkalischen Umgebung ist es schwer, die optimalen Bedingungen der Alkalinität als pH-Wert auszudrücken, man nimmt jedoch an, daß ein pH-Wert von 12 oder höher zu ausgezeichneten Ausbeuten am gewünschten Produkt führt.

Zur Erzielung des angestrebten pH-Werts wird eine geeignete Base zu der Hypochlorit- oder Hypobromitlösung gegeben. Es wird eine starke Base benötigt und zur Erläuterung kann man sagen, daß verwendbare starke Basen solche sind, die wäßrige Lösungen mit einem pH-Wert von über 11,5 bilden. Der pH-Wert dieser wäßrigen Lösungen hängt nur in begrenztem Maße von der Konzentration ab, so daß angenommen werden kann, daß die vorliegende Erläuterung ausreichende Information hinsichtlich der Wahl der zu verwendenden Basen gibt. Alkalimetallhydroxide sind besonders geeignet, man kann jedoch auch Erdalkalimetallhydroxide und basische Phosphate, wie Trinatrium-

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phosphat verwenden. Carbonate sind jedoch keine geeigneten Basen. Die bevorzugte Base ist Natriumhydroxid.

Im allgemeinen werden von der Base 0,1 Mol.% und mehr verwendet. Zum Beispiel hat es sich bei der Verwendung von Natriumhydroxid als vorteilhaft erwiesen, 3 bis 30 Mol.% Base zu verwenden. Insbesondere bei Verwendung von im wesentlichen äquimolaren Mengen Hypobromit oder Hypochlorit werden vorzugsweise etwa 2 % Gew./Gew. Natriumhydroxid eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators (PTC) durchgeführt. Solche Katalysatoren sind bekannt und stellen Verbindungen dar, die mit einem reaktionsfähigen Anion ein organisches lösliches Ionenpaar zu bilden vermögen, das dann das reaktionsfähige Anion zwischen der organischen und der wäßrigen Phase transportieren kann. Diese Katalysatoren werden im allgemeinen aber nicht ausschließlich zum Transport von Anionen aus einer wäßrigen Phase in eine organische Phase verwendet, und man nimmt an, daß dieser Vorgang auch beim erfindungsgemäßen Verfahren vor sich geht.

Zur Zeit kennt man drei Hauptklassen von Phasenübertragungskatalysatoren, die für Synthesen verwendet werden:

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1) quaternäre Ammoniumsalze und insbesondere solche mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen (C -C);

2) Tetraalkylphosphoniumsalze, wiederum insbesondere C -C ^-Phosphoniumsalze und

3) Polyether, einschließlich Polyethylenglykolen und insbesondere:

a) Kronen(crown)ether und

b) Cryptate (bicyclische Ether).

Von diesen Katalysatoren werden für das erfindungsgemäße Verfahren die quaternären Ammoniumsalze besonders bevorzugt, und von den Halogeniden wiederum die Chloride und Bromide. Beispiele für spezielle Salze sind Tetrabutylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid und Benzyltriethylammoniumbromid. Man hat festgestellt, daß C._-C _n quaternäre Ammoniumsalze im erfindungsgemäßen Verfahren als Phasenübertragungskatalysatoren am besten geeignet sind. Beispiele für im Handel erhältliche quaternäre Ammoniumsalze sind Adogen 464, das Methyltrioctylammoniumchlorid enthält und von der Ashland Chemical Company erhältlich ist und das ähnliche Aliquat 336 der General Mills Chemical Inc.

1 3 O O 1 S / O 7 1 5

Die Katalysatormenge ist nicht kritisch und wird bis zu einem gewissen Grade vom besonderen ausgewählten Phasenübertragungskatalysator bestimmt. Der Katalysator kann im allgemeinen in einer Menge von 0,1 Mol.% bis 5 Mol.% und in typischer Weise von 1 Mol.% eingesetzt werden.

Vorzugsweise löst man den Katalysator im organischen Medium, bevor dieses mit der wäßrigen alkalischen Hypobromit- oder Hypochloritlösung behandelt wird.

Das Zweiphasensystem, das die Reaktionsteilnehmer und den Phasenübertragungskatalysator enthält, sollte zur Förderung der gewünschten Umsetzung unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I vermischt werden, was für Reaktionen in Mehrphasensystemen üblich ist. Die Art des Vermischens ist nicht kritisch, sollte, wie klar ersichtlich ist, jedoch so umfassend wie möglich sein. Vorzugsweise sollten alle vorhandenen Phasen so weit dispergiert werden, daß sie makroskopisch homogen aussehen, und die turbulente Vermischung sollte das gesamte System erfassen. Annehmbare Ausbeuten werden jedoch noch bei partieller Phasenbildung erzielt, oder wenn die Vermischung auf den Bereich begrenzt ist, in den das Hypobromit oder Hypochlorit eingeführt wird, bei geringerem Vermischen in den angrenzenden Bereichen.

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Man hat auch gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren durch Bromidionen katalysiert wird, die entweder als Teil des Phasenübertragungskatalysators oder getrennt als Bromidsalz eingeführt werden können. Für die Einführung von Bromidionen können Metallbromide verwendet werden, wobei Alkalimetallbromide, wie Kaliumbromid besonders bevorzugt werden. Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Bromidionen in einer Menge vorhanden sind, die im wesentlichen der des Phasenübertragungskatalysators äquimolar ist. Wenn geringere Mengen Bromidion verwendet werden, ist der katalytische Effekt geringer, während die Gegenwart größerer Mengen Bromidionen den Phasenübertragungsmechanismus aufgrund einer Konkurrenz zwischen dem Bromidion und dem reaktionsfähigen, durch den Phasenübertragungskatalysator zu transportierenden Anion beeinträchtigen kann.

Wenn Bromidionen in katalytischen Mengen vorhanden sind, hat man gefunden, daß besonders gute Ausbeuten mit konzentrierteren Hypochloritlösungen mit bis zu 16 % verfügbarem Chlor erhalten werden können.

Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, daß im erfindungsgemäßen Verfahren der Phasenübertragungskatalysator und, sofern vorhanden, die Bromidionen die geschwindigkeitsbestimmende Stufe der Umsetzung

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ORIGIN*¹·

im Zweiphasensystem fördern, so daß der als Ausgangsstoff verwendete o-Carbamoylbenzylalkohol der allgemeinen Formel II vor oxydativen Konkurrenzreaktionen in das gewünschte Produkt umgewandelt wird. Nach der Bildung wird der innere Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I vor einer Hydrolyse durch Alkali in der wäßrigen Phase geschützt, die zur Bildung eines o-Aminobenzylalkohols führen würde. Dieses Hydrolyseprodukt würde unter den im wäßrigen Medium vorherrschenden Bedingungen einer unerwünschten Oxydation unterliegen. Somit vereinigt die erfindungsgemäße Reaktion zwei Wirkungen, nämlich die Förderung der Hofmann'sehen Umlagerung und die Hemmung unerwünschter weiterer Reaktionen des Produkts, so daß überraschend gute Ausbeuten des inneren Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I erhalten werden.

Dieser Ester kann aus dem Reaktionsgemisch, in dem er gebildet wurde, gewonnen werden. Dies kann zum Beispiel durch Abtrennen der organischen Phase und Abtreiben des organischen Mediums oder durch Kühlen des Reaktionsgemisches und Abfiltrieren des Produktes erreicht werden.

Wie oben schon angegeben, können aus den inneren Carbaminsäureestern der allgemeinen Formel I o-Aminobenzylalkohole hergestellt werden.

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Die Erfindung umfaßt daher auch die Herstellung von o-Aminobenzylalkoholen der allgemeinen Formel

III

R⁸

in der R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie oben angegeben hergestellt wurden, vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse und zweckmäßig unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie oben angegeben aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet wurden, isoliert werden, bevor man sie mit der wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids behandelt. Oft ist es jedoch zweckmäßiger, das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel abzutreiben und den verbleibenden, den Ester enthaltenden Rückstand mit der wäßrigen Lösung des Alkalimetallhydroxids zu behandeln.

Wenn ein Alkalimetallhydroxid zur Hydrolyse verwendet wird, wird dieses vorzugsweise in etwa stöchiometrischen

1 3 U O 1 § # U ■/ 1

Mengen oder in geringem Überschuß, zum Beispiel in Mengen von 2,1 bis 2,5 Molen eingesetzt. Das Alkalimetallhydroxid ist am zweckmäßigsten Natriumhydroxid.

Der gebildete o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel III kann aus dem Reaktionsgemisch, in dem er gebildet wurde, in bekannter Weise gewonnen werden, zum Beispiel durch Lösungsmittelextraktion oder durch Kühlen und Filtrieren. Für die Lösungsmittelextraktion eignet sich Isopropylacetat. Der o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel III kann durch Umkristallisation, vorzugsweise aus Toluol, durch Destillation oder durch Sublimation gereinigt werden.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten o-Carbamoylbenzylalkohole der allgemeinen Formel II erhält man durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Phthalide mit Ammoniak, wobei man vorzugsweise einen niederen (C -C) Alkohol als Lösungsmittel und ein entsprechendes Alkylat als Katalysator verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. In jedem dieser Beispiele lag der pH-Wert der wäßrigen Natriumhypochloritlösung über 11.

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Beispiel 1 A. 2-Oxo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin

10 g Adogen 464, ein Katalysator, der im wesentlichen aus Methyltrioctylammoniumchlorid besteht und von der Ashland Chemical Company erhältlich ist, und 2,7 g (0,023 Mol) Kaliumbromid wurden in 700 ml Isopropylacetat gelöst. In der gebildeten Lösung wurden 190 g (1,26 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol aufgeschlämmt und zu dieser Aufschlämmung wurden innerhalb 45 Minuten 670 ml einer wäßrigen Natriumhypochloritlösung (Dichte 1,25 g/l; 15 % Gew./Vol. verfügbares Chlor; 1,43 Mol NaOCl) gegeben, in der zuvor 12 g (2,5 Mol) Natriumhydroxid gelöst worden waren. Während der Zugabe des Hypochlorits wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, um es auf 30°C zu halten. Die Umsetzung ließ man unter Rühren insgesamt 2 Stunden vor sich gehen, worauf die Bildung des gewünchten 2-0xodihydrobenzoCd] [ 1,3]-oxazins vollständig war. Das 2-0xodihydrobenzo[ d] [ 1,3]-oxazin wurde nicht isoliert. Man verwendete das Reaktionsgemisch für die nachfolgende Stufe B.

B. o-Aminobenzylalkohol

Das Reaktionsgemisch der Stufe A wurde zum Sieden erhitzt, um das als Lösungsmittel verwendete Isopropylacetat abzutreiben. Dann gab man eine Lösung von 100 g Natrium-

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hydroxid in 100 ml Wasser zu dem Rückstand und erhitzte das Ganze zwei Stunden unter Rückfluß. Nach dem Kühlen auf 45⁰C wurde das Produkt viermal mit jeweils 270 ml Isopropylacetat extrahiert. Das Isopropylacetat wurde dann abdestilliert und das Produkt aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt 100 g (63 % der Theorie) o-Aminobenzylalkohol mit einer Reinheit von 97-98 %; F = 83-83,5°C.

Beispiel 2

2-0xo-dihydrobenzo[d 3[1,3]-oxazin 143 g (0,948 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol, 2,3 g (0,0226 Mol) Natriumbromid, 6,7 g Adogen 464 und 806 ml Isopropylacetat wurden in einem 2-Liter-Kolben gerührt und in einem Wasserbad gekühlt. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren innerhalb von 40 Minuten bei 30 C 504 ml einer 14 %igen Gew./Vol. Natriumhypochloritlösung (1,0 Mol) gegeben. Während der Zugabe und weiterer zwei Tage wurde heftig gerührt. Das Zweiphasenreaktionsgemisch wurde dann auf 50 C erwärmt, um alle Feststoffe zu lösen. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Medium abdestilliert. Der gebildete Feststoff wurde aus drei Volumteilen Toluol umkristallisiert, worauf man 99 g des gewünschten Produktes als hellbraunen Feststoff erhielt; F = 112°C; Ausbeute 70 %.

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Eine kleine Probe dieses Produkts wurde aus Wasser umkristallisiert. Nach der Umkristallisation betrug der Schmelzpunkt 118-119°C.

Beispiel 3

o-Aminobenzylalkohol (nicht mit Bromidionen katalysiert) 23,4 g (0,155 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol wurden in 120 ml Isopropylacetat zusammen mit 1 g Adogen 464 aufgeschlämmt. Zu der Aufschlämmung wurden innerhalb einer Stunde 0,155 Mol Natriumhypochlorit als wäßrige Lösung mit 15 % verfügbarem Chlor gegeben, die man vorher mit 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid versetzt hatte. Während de·" Zugabe wurde die Temperatur unter 30°C gehalten. Die Umsetzung ließ man unter Rühren bis zur vollständigen Bildung von 2-0xo-dihydrobenzo[d] [ 1,3]-oxazin vor sich gehen.

Das organische Lösungsmittel wurde dann durch azeotrope Destillation entfernt und der Rückstand hydrolysiert, indem man ihn drei Stunden unter Rückfluß mit 9 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser erhitzte. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit jeweils 75 ml Isopropylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde entfernt, worauf man rohen o-Aminobenzylalkohol in einer Ausbeute von 56 % erhielt.

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Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt. Die umkristallisierte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 41 % bei einer Reinheit von 98 % erhalten.

Beispiel 4

o-Aminobenzylalkohol (mit Bromidionen katalysiert) Das Verfahren des Beispiel 3 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß man 0,8 g (0,007 Mol) Kaliumbromid in der Aufschlämmung des o-Carbamoylbenzylalkohols löste. Der rohe o-Aminobenzylalkohol wurde in einer Ausbeute von 83 % erhalten. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt betrug 63 % bei einer Reinheit von über 97 %.

Man ersieht daraus, daß Bromidionen die Bildung des o-Aminobenzylalkohols wesentlich katalysieren.

Beispiel 5

o-Aminobenzylalkohol

80 g (Analyse 90 % = 0,48 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol wurden in 250 ml Isopropylacetat zusammen mit 1 g (0,01 Mol) Natriumbromid und 2 g (0,009 Mol) Benzyltriethylammoniumchlorid aufgeschlämmt. Zu dieser Aufschlämmung wurden innerhalb 2 1/2 Stunden unter heftigem Rühren

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und Kühlen auf 25 C 296 ml handelsübliche Hypochloritlösung (12,5 % Gew./Vol. verfügbares Chlor; 0,52 Mol NaOCl) gegeben, in der zuvor zur Erzielung eines pH-Wertes von 12 0,7 g (0,018 Mol) Natriumhydroxid gelöst worden waren.

Die erhaltene Mischung wurde auf 50°C erwärmt und die untere wäßrige Schicht verworfen. Die obere organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, die ebenfalls verworfen wurden. Dann wurden 160 ml Wasser zu der organischen Schicht gegeben und das Ganze wurde destilliert, bis die Kopftemperatur 97°C erreicht hatte. Die verbliebene Lösung wurde auf 50°C gekühlt, worauf man 40 g (1 Mol) Natriumhydroxid zugab. Die gebildete Mischung wurde 30 Minuten bei 80°C gerührt. Während dieser Zeit schied sich das gewünschte Produkt als obere Schicht ab. Die Mischung wurde dann auf 50°C gekühlt, worauf das Produkt anfing zu kristallisieren. Es wurde zweimal mit jeweils 100 ml und einmal mit 60 ml Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockene eingedampft. Die erhaltenen 43,5 g Rohprodukt wurden aus 160 ml Toluol umkristallisiert, worauf man 41,7 g o-Aminobenzylalkohol erhielt. Ausbeute 71 %, bezogen auf das verfügbare Ausgangsmaterial; F = 82 C.

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Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten, wenn man im vorstehenden Beispiel Benzyltriethylarnmoniumbromid anstelle von Benzyltriethylammoniumchlorid und Natriumbromid verwendet.

Beispiele 6 bis 12

2-Oxo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin Es wurden jeweils 80 g (0,48 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol und 1 Äquivalent wäßrige alkalische Natriumhypochloritlösung (12 % Gew./Vol.) verfügbares Chlor) bei 25°C in 150 ml Isopropylacetat als mit Wasser nicht mischbarem organischen Medium umgesetzt. Die anderen Verfahrensbedingungen und die erzielten Ausbeuten sind nachfolgend zusammengestellt:

	NaOH, %	KBr	g	Aliquat	absolute ^	Gewichts
	Gew./Gew.	1	g	336	ermittelte	ausbeute
	in NaOCl-	1	g	4 g	Ausbeute	104 %
	Lösung	1	g	4 g	71 ,2 %	87 %
6	1,5%	1	g	4 g	65,8 %	86 %
7	3,3 %	1	g	8 g	49,8 %	109 %
8	5,1 %	2	,5 g	2 g	73,2 %	99 %
9	1,5%	o,		4 g	60,1 %	103 %
10	1,5%			4 g	71 , 6 %	102 %
11	1,5%			74,7 %
12	1,5 %
*

ermittelt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie gegen Standard.

Scha:kö

V30016/Q71B

Claims

UEXKÜLL & STCL3tP!G PATENTANWÄLTE BES61 ERSTHASSS ο D 2000 HAMBURG 52 SIONAL REPRESENTATIVES BEfORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR J D FRHR »on UEXKUUL DR ULRICH GSAF STOLBERG DIPL ING JÜRGEN SUCHANTKE DIPL ING ARNULF HUBER DR ALLARD von KAMEKE DR KARL-HEINZ SCHULMEYER Sterwin A.G. Zeughausgasse 9 Zug/Schweiz [Prio: 27. Sept. 1979, GB 79-33442 - 17064) September 1980 Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazinen und o-Aminobenzylalkoholen Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-dihydrobenzo[ d] [ 1,3]-oxazinen der allgemeinen Formel

R⁵ R⁴

in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine

5 8
Arylgruppe ist, R und R gleich oder verschieden

sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome oder

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Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellen und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen, die Nitrogruppe, Acylamino- oder Acyloxygruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen o-Carbamoylbenzylalkohol der allgemeinen Formel

II

in der R , R , R , R und R die angegebene Bedeutung haben, in einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medium löst oder suspendiert und die gebildete Lösung oder Suspension in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators mit einer wäßrigen alkalischen Lösung eines Hypochlorits und/oder Hypobromits mit einem pH-Wert von mindestens 11 umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene 2-Oxo-dihydrobenzo[d]-[1,3]-oxazin unter vorzugsweise basischen Bedingungen zu einem o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel

III

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hydrolysiert, in den R , R , R , R und R die angegebene Bedeutung haben.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Aminobenzylalkohol herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Medium aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Carbonsäureester, vorzugsweise Isopropylacetat besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hypobromit oder Hypochlorit in einer Menge von 0,95 bis 1,3 Molen und vorzugsweise in einer im wesentlichen äquimolaren Menge verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der wäßrigen Hypochlorit- und/oder Hypobromitlösung mindestens 11,5 beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert der wäßrigen Hypochloritoder Hypobromitlösung durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise in einer Menge von etwa 2 % Gewicht/Gewicht einstellt.

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7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Phasenübertragungskatalysator aus einem quaternären Ammoniumsalz, vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen und insbesonder 10 bis 30 Kohlenstoffatomen besteht.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in dem im wesentlichen mit Vvasser nicht mischbaren organischen Medium gelöst wird, bevor man dieses mit der wäßrigen Lösung in Kontakt bringt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator in einer Menge von 0,1 bis 5 Mol.% verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß im Reaktionsgemisch Bromidionen, vorzugsweise in einer im wesentlichen äquimolaren Menge zum Phasenübertragungskatalysator vorhanden sind.

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