LU82806A1 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo-dihydrobenzo(d)(1,3)-oxazinen und o-aminobenzylalkoholen - Google Patents

Description

hL-ΐί ??/n:/by.

-&2-8-Q6 RAND-DUCHÊ DE LUXEMBOURG

Brevet N° .....................................

du ^ septembre 1980 Monsieur le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes

Titre délivré........................................ Service de la Propriété Intellectuelle

- LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête

La eooiêtê dite STERWIN A.g.. Zeughausgasse 9f 6300 Zug......Suisse...................................... (1) v .....Ing..eons^en...prop^...ind...i.....é.6..rue........ (2) du Cimetièrej Luxembourg; ' agissant en qualité de mandataires dépose(nt) ce vingt-six septembre mil neuf cent quatre Minât........................... (3) ’ à .... .^tL.............. heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Verfahren zur Eeretellvna von B-Oxo-dihuda^htmso^lifSj-tiimsinen und................ (4)

o-AminobenzylalkoholenM

2. la délégation de pouvoir, datée de..................................................................... le ................................................................

3. la description en langue..................................... de l’invention en deux exemplaires; 4. ...”......................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le quinze septembre mil neuf eent quatre vingt .....................................................................................................

déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : 3. "Beter George ORBESΛ 22 Regent Roaâ. GosforthΛ Newaastle-upon-TyneΛ G,B. (5)

.....Marïborough Avenue, Gosforth, NeWcastle-upon-TyneTG. B

revendiquerai) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demandefs) de (6)............brevet............................................................déposée(s) en (7)........Grande-Bretagne.......................................

le septembre mil neuf eent soixante dix neuf ....................... ................... (8) sous le No 79-32442 * au nom de 7>cl deposqnte^ ..... ..... .......................................... (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg....................................

M.......rue...du....CimeM.è.r.e^....Luxembourg........................................ .................................................................................................(10) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à........................................................mois. (11) l£un des, mandataires......................

h Procès-verbal de Dépôt

La susdi\é demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : 2C septembre 1980

Pr. le Ministre à 25 heures /«f /£· iv* - 5\le l’Économie et des Classes Moyennes, . f m fi p'd· / f) j Ά \% ^ >7 w T&f f / , 7 . A 68007 V*.,......... .,/

4 I BL-2969/EM/BM

, J Prioritätsbeanspruchung einer Patentanmeldung

Jp> eingereicht in Grossbritanniën am 27. September 1979 /t* unter Nr 79-33442 Λ / / i _ ! ! , ί .

Î4 ! .

!: !:

PATENTANMELDUNG

"Verfahren zur Herstellung von 2-0xo-dihydrobenzo UI & ,3] -oxazinen und o-Aminobenzylalkoholen" * STERWIN AG Zeughausgasse 9 6300 Zug |! Schweiz ë t.

i Λ - 1 “ ι

Beschreibung ) o-Aminobenzylalkohole stellen wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln und Farbstoffen ί - dar-

Bei der synthetischen Herstellung von Anilinen werden üblicherweise zwei Methoden angewandt, nämlich die Umlage-rung von Benzamiden nach Hofmann oder die Hydrierung von Nitrobenzolen. Beide Methoden sind jedoch mit großen Schwierigkeiten verbunden, wenn sie auf die Herstellung |, von o-Aminobenzylalkoholen in substituierter oder unsub- : stituierter Form angewandt werden, die durch Nebenreak tionen verursacht werden, an denen die reaktionsfähige -CH2OH-Gruppe beteiligt ist. Im Falle der Umlagerung nach Hofmann kann ein innerer nukleophiler Angriff durch die -CHgOH-Gruppe zur Bildung eines Phthalids führen, oder es können durch Oxydation der -CH2OH-Gruppe Benzyl-I aldehyde und -säuren gebildet werden. Durch Hydrierung kann die -CH2OH-Gruppe zu einer Methylgruppe hydriert werden.

»

Soweit bekannt ist, wird als einziger c-Aminobenzylalkohol nur der o-Aminobenzylalkohol selbst technisch hergestellt.

; Dabei kommen jedoch nicht die oben angegebenen Verfahrens- imethoden zur Anwendung. Kürzlich hat man gefunden, daß : λ

V

- 2 - \ j l es notwendig ist, hierzu Anthranilsäure mit Lithiumaluminiumhydrid zu hydrieren. Lithiumaluminiumhydrid ist jedoch ein kostspieliges Reagenz und darüber hinaus in jedem Maßstab schwierig zu handhaben, insbesondere | » infolge seiner Neigung, Brände zu verursachen.

t· i ! Es wurde nun gefunden, daß o-Aminobenzylalkchole aus ; 2-0xo-dihydrobenzotd] [ 1,33 —oxazinen hergestellt werden j können, die beständige innere Carbaminsäureester dar-i stellen. Diese inneren Ester können dadurch hergestellt werden, daß man o-Carbamoylbenzylalkohole unter spezifischen Bedingungen einer Hofmann'sehen Umlagerung unterwirft.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazinen der allgemeinen Formel « 5 4

. -RR

> r'-VA n

p8 H

4 in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder

E P

i eine Arylgruppe ist, R'-’ und Ρ.~' gleich oder verschieden j sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen \* \ - 3 - ί * I- I ' 6 7 j; oder Halogenatome darstellen, und R und R ebenfalls I ; | gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- m J oder Alkoxygruppen, Halogenatome, die Nitrogruppe, Acyl- Î aminogruppen oder Acyloxygruppen bedeuten.

i Ί ü .

S

] Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ‘ Λ j·] einen o—Carbamoylbenzylalkohol der allgemeinen Formel i · i ' r f 4

] R

- 6 ·

j R -—CHOH

' 7 I 11 R ---c~nh2 r8 5 4 5 6 7 8 in der R , R , R , R und R die angegebene Bedeutung haben, in einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medium löst oder suspendiert und die gebildete Lösung oder Suspension in Gegenwart eines * Phasenübertragungskatalysators mit einer wäßrigen alka- : 1 lischen Lösung eines Hypochlorits und/oder Hypobromits î vom pH-Wert mindestens 11 behandelt, worauf das gewünschte

Oxazin gebildet wird. Dieses kann vorzugsweise unter 3 !» basischen Bedingungen zum entsprechenden o-Aminobenzyl- alkohol der allgemeinen Formel : Ϊ c ! , F f

I f —'y' inCH0H

>> 7 111 / ^ iß

m / R

t ! ; * < 4 l·

J

t * ! hydrolysiert werden. In ihr haben R4, R5, R6, R7 und g R die angegebene Bedeutung.

j Wenn vorliegend molare Mengen angegeben werden, beziehen ! ‘ sich diese auf die verwendete Menge des als Ausgangs- J t ! ^ material eingesetzten o-Carbamoylbenzylalkohols.

Bei Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in der mindestens einer der Substituenten R4, , R6, R7 und R8 keinen Wasserstoff darstellt, werden substituierte 2-0xo-dihydrobenzo[ d][1,3]-oxazine hergestellt. Zum Beispiel können 6-IMit rc-2-oxc-dihydro-benzo[d][1,3]-oxazine aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten werden, in der R4, R5, R7 und R8 c

Wasserstoffatome darstellen und R° die Nitrogruppe ist.

Die Erfindung betrifft jedoch hauptsächlich die Herstellung von unsubstituierten 2-0xo-dihydrobenzo[d][1,3]- oxazin, das heißt einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 5 6 7 8 I, in der R , R , R , R und R jeweils Wasserstoff sind.

9

Zur Lösung oder Suspendierung des o-Carbamoylbenzyl-alkohols der allgemeinen Formel II kann eine Vielzahl von im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medien verwendet werden. Der Ausdruck "irr wesent- i

IV

% * 5 lichen mit Wasser nicht mischbar" bedeutet, daß das |j | ausgewählte Medium mit der alkalischen Lösung des Hypo- 3 chlorits oder Hypobromits ein beständiges Zweiphasen- si ! System bilden muß. Diese Medien müssen nicht vollständig I „ | mit Wasser nicht mischbar sein. Es können auch sogenannte i 1 . "mit Wasser nicht mischbare" organische Flüssigkeiten ! verwendet werden, die sich mit Wasser vermischen, wenn ί · auch nur in geringem Grad. Es können sowohl aromatische als auch aliphatische organische Flüssigkeiten als orga-i nisches Medium verwendet werden. Aromatische Kohlenwasser stoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Ester werden bevorzugt. Besonders gute Ergebnisse erhält man mit alkylsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen und Carbonsäureestern. Insbesondere wird Isopropylacetat als organisches Medium bevorzugt.

j Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen ; Verfahrens wird das Hypobromit oder Hypochlorit zweckmäßig in einer Menge von 0,95 bis 1,3 Molen und insbesondere in im wesentlichen äquimolaren Mengen angewandt. Bei Verwendung größerer Mengen Hypobromit oder Hypochlorit tritt eine Verringerung der Ausbeute an gewünschtem ; ' inneren Ester der Carbaminsäure der allgemeinen Formel I ein. Wenn weniger als 0,95 Mole Hypobromit oder Hypo-j chlorit verwendet werden, bleibt ein wesentlicher Teil i 7î> £_il___^ t « - 6 - des als Ausgangsmaterial verwendeten Carbamoyltenzyl-alkohols unverändert, das heißt er wird nicht ur-esetzt.

Im allgemeinen bevorzugt man Hypochlorit, da es creis-günstiger und leichter zugänglich ist. Das Hypoe~lorit kann aus einem Erdalkalimetallhypochlorit bestehen, jedoch werden Alkalimetallhypochlorite bevorzugt. Die Hypochlorite sind leicht als wäßrige Lösungen er~ält-lich, die im allgemeinen bis zu 16 % verfügbares Chlor enthalten. Man kann Lösungen mit 6 % verfügbare" Chlor oder weniger verwenden, vorteilhaft ist jedoch :ie Verwendung konzentrierterer Lösungen, da diese im Ree*tionsgefäß weniger Raum einnehmen.

Das Hypochlorit wird am besten als Natriumsalz .erwendet.

Das Hypochlorit oder Hypobromit kann unmittelbar vor seiner Verwendung durch Einführung von Chlor oce- Brom in eine wäßrige Alkalimetallhydroxidlösung herçestellt * werden. Für die Einleitung von Chlor unter Bilc-'g von

Hypochlorit wird vorteilhaft eine in einem Eistat gekühlte » wäßrige Alkalimetallhydroxidlösung verwendet.

Auf jeden Fall muß die wäßrige Hypochlorit- oae' Hypc-bromitlösung alkalisch sein und einen pH-Wert . 11 J oder noch höher haben. Bei einem niedrigeren, cas heißt j£_ * - 7 - % * 4 ; mehr sauren pH-Wert wird die Ausbeute an gewünschtem i : Produkt drastisch verringert und es besteht die Neigung | zur Bildung von Hydroxymethylbenzoatsalzen unter Frei- i j Setzung von Stickstoff. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten an dem gewünschten 2-Oxo-dihydrobenzo[ d] [ 1,3] -oxazin beträgt der pH-Wert vorzugsweise mindestens 11,5. Wegen : der praktischen Schwierigkeiten bei der Messung des pH-Werts in einer stark alkalischen Umgebung ist es schwer, die optimalen Bedingungen der Alkalinität als i.

' pH-Wert auszudrücken, man nimmt jedoch an, daß ein pH-Wert von 12 oder höher zu ausgezeichneten Ausbeuten am gewünschten Produkt führt.

Zur Erzielung des angestrebten pH-Werts wird eine geeignete Base zu der Hypochlorit- oder Hypobromitlösung gegeben. Es wird eine starke Base benötigt und zur Erläuterung kann man sagen, daß verwendbare starke Basen ! ' solche sind, die wäßrige Lösungen mit einem pH-Wert von über 11,5 bilden. Der pH-Wert dieser wäßrigen Lösungen ! « hängt nur in begrenztem Maße von der Konzentration ab, » so daß angenommen werden kann, daß die vorliegende Erläute rung ausreichende Information hinsichtlich der Wahl f der zu verwendenden Basen gibt. Alkalimetallhydroxide sind besonders geeignet, man kann jedoch auch Erdalkali-I metallhydroxide und basische Phosphate, wie Trinatrium- r / - 8 - phosphat verwenden. Carbonate sind jedoch keine geeigneten Basen. Die bevorzugte Base ist Natriumhydroxid.

Im allgemeinen werden von der Base 0,1 Mol.% und mehr verwendet. Zum Beispiel hat es sich bei der Verwendung von Natriumhydroxid als vorteilhaft erwiesen, 3 bis 30 Mol.% Base zu verwenden. Insbesondere bei Verwendung von im wesentlichen äquimolaren Mengen Hypobromit oder Hypochlorit werden vorzugsweise etwa 2 % Gew./Gew. Natriumhydroxid eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators (PTC) durchgeführt. Solche Katalysatoren sind bekannt und stellen Verbindungen dar, die mit einem reaktionsfähigen Anion ein organisches lösliches Ionenpaar zu bilden vermögen, das dann das reaktionsfähige Anion zwischen der organischen und der wäßrigen Phase transportieren kann, riese Katalysatoren werden im allgemeinen aber nicht ausschließlich zum Transport von Anionen aus einer wäßrigen Phase in eine organische Phase verwendet, und man "immt an, daß dieser Vorgang auch beim erfindungsgemäßen .erfahren vor sich geht.

Zur Zeit kennt man drei Haupt •'.lasse'· ·οη Phasenüber tra-I gungskatalysatoren, die für Synthese" verwendet werden: V*

'-T

; : - 9 - \ 4 j 1) quaternäre Ammoniumsalze und insbesondere solche mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen (C0-C._);

o T-U

2) Tetraalkylphosphoniumsalze, wiederum insbesondere Cg-C40-Phosphoniumsalze und | .

j 3) Polyether, einschließlich Polyethylenglykolen und : insbesondere: a) Kronen(crown)ether und ? b) Cryptate (bicyclische Ether).

Von diesen Katalysatoren werden für das erfindungsgemäße Verfahren die quaternären Ammoniumsalze besonders bevorzugt, und von den Halogeniden wiederum die Chloride und Bromide. Beispiele für spezielle Salze sind Tetrabutyl-ammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid, Benzyl-triethylammoniumchlorid und Benzyltriethylammoniumbromid. Man hat festgestellt, daß C-|o-C30 ciua'ternäre Ammoniumsalze im erfindungsgemäßen Verfahren als Phasenübertragungskatalysatoren am besten geeignet sind. Beispiele für im Handel erhältliche quaternäre Ammoniumsalze sind Adogen 464, das Methyltrioctylammoniumchlorid enthält und von der Ashland Chemical Company erhältlich ist und das I ähnliche Aliquat 336 der General Mills Chemical Inc.

I > »· / * * _ _ 10

Die Katalysatormenge ist nicht kritisch und wird bis zu einem gewissen Grade vom besonderen ausgewählten Phasenübertragungskatalysator bestimmt. Der Katalysator kann im allgemeinen in einer Menge von 0,1 Mol.% bis - 5 Mol.% und in typischer Weise von 1 Mol.% eingesetzt werden.

Vorzugsweise löst man den Katalysator im organischen Medium, bevor dieses mit der wäßrigen alkalischen Hypo-bromit- oder Hypochloritlösung behandelt wird.

Das Zweiphasensystem, das die Reaktionsteilnehmer und den Phasenübertragungskatalysator enthält, sollte zur Förderung der gewünschten Umsetzung unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I vermischt werden, was für Reaktionen in Mehrphasensystemen üblich ist.

Die Art des Vermischens ist nicht kritisch, sollte, wie klar ersichtlich ist, jedoch so umfassend wie möglich sein. Vorzugsweise sollten alle vorhandenen Phasen so weit dispergiert werden, daß sie makroskopisch homogen - aussehen, und die turbulente Vermischung sollte das gesamte System erfassen. Annehmbare Ausbeuten werden jedoch noch bei partieller Phasenbildung erzielt, oder wenn die Vermischung auf den Bereich begrenzt ist, in den das Hypobromit oder Hypochlorit eingeführt wird, ibei geringerem Vermischen in den angrenzenden Bereichen.

/ f - 11 -

H

f I Man hat auch gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren j ; durch Bromidionen katalysiert wird, die entweder als i ! Teil des Phasenübertragungskatalysators oder getrennt als Bromidsalz eingeführt werden können. Für die Einführung von Bromidionen können Metallbromide verwendet werden, wobei Alkalimetallbromide, wie Kaliumbromid besonders bevorzugt werden. Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Bromidionen in einer Menge vorhanden sind, j.

die im wesentlichen der des Phasenübertragungskatalysators | äquimolar ist. Wenn geringere Mengen Bromidion verwendet | j: werden, ist der katalytische Effekt geringer, während die Gegenwart größerer Mengen Bromidionen den Phasenübertragungsmechanismus aufgrund einer Konkurrenz zwischen dem Bromidion und dem reaktionsfähigen, durch den Phasenübertragungskatalysator zu transportierenden Anion beeinträchtigen kann.

Wenn Bromidionen in katalytischen Mengen vorhanden sind, hat man gefunden, daß besonders gute Ausbeuten mit konzen- i trierteren Hypochloritlösungen mit bis zu 16 % verfüg- t j barem Chlor erhalten werden können.

\ | Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, daß im erfindungsgemäßen Verfahren der Phasenüber-tragungskatalysator und, sofern vorhanden, die Bromid- | ionen die geschwindigkeitsbestimmende Stufe der Umsetzung ¥> - 12 - im Zweiphasensystem fördern, so daß der als Ausgangsstoff verwendete o-Carbamoylbenzylalkohol der allgemeinen Formel II vor oxydativen Konkurrenzreaktionen in das gewünschte Produkt umgewandelt wird. Nach der Bildung wird der innere Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I vor einer Hydrolyse durch Alkali in der wäßrigen Phase geschützt, die zur Bildung eines o-Aminobenzylalkohols führen würde. Dieses Hydrolyseprodukt würde unter den im wäßrigen Medium vorherrschenden Bedingungen einer unerwünschten Oxydation unterliegen. Somit vereinigt die erfindungsgemäße Reaktion zwei Wirkungen, nämlich die Förderung der Hofmann'sehen Umlagerung und die Hemmung unerwünschter weiterer Reaktionen des Produkts, so daß überraschend gute Ausbeuten des inneren Carbaminsäure-esters der allgemeinen Formel I erhalten werden.

Dieser Ester kann aus dem Reaktionsgemisch, in dem er gebildet wurde, gewonnen werden. Dies kann zum Beispiel durch Abtrennen der organischen Phase und Abtreiben des organischen Mediums oder durch Kühlen des Reaktionsgemisches und Abfiltrieren des Produktes erreicht werden.

Wie oben schon angegeben, können aus den inneren Carbamin-säureestern der allgemeinen Formel I o-Aminobenzylalko-^hole hergestellt werden.

I " 13 “ i ! !

Die Erfindung umfaßt daher auch die Herstellung von o-Aminobenzylalkoholen der allgemeinen Formel i «i f : v I j ui \ v --NH2 I «6 : in der R^, R^, R®, und R^ die oben angegebene Bedeutung fi w i ! haben, durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen i| Formel I, die wie oben angegeben hergestellt wurden, vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse und zweckmäßig unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie oben angegeben aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie i gebildet wurden, isoliert werden, bevor man sie mit der wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids behandelt. Oft ist es jedoch zweckmäßiger, das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel abzutreiben und den verbleibenden, den Ester enthaltenden Rückstand mit der wäßrigen Lösung des Alkalimetallhydroxids zu behandeln.

Wenn ein Alkalimetallhydroxid zur Hydrolyse verwendet l· wird, wird dieses vorzugsweise in etwa stöchiometrischen 4 /, - 14 -

Mengen oder in geringem Überschuß, zum Beispiel in Mengen von 2,1 bis 2,5 Molen eingesetzt. Das Alkalimetallhydroxid ist am zweckmäßigsten Natriumhydroxid.

v Der gebildete o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel III kann aus dem Reaktionsgemisch, in dem er gebildet wurde, in bekannter Weise gewonnen werden, zum Beispiel durch Lösungsmittelextraktion oder durch Kühlen und Filtrieren. Für die Lösungsmittelextraktion eignet sich Isopropylacetat. Der o-Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel III kann durch Umkristallisation, vorzugsweise aus Toluol, durch Destillation oder durch Sublimation gereinigt werden.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten o-Carbamoylbenzylalkohole der allgemeinen Formel II erhält man durch Umsetzung eines in geeigneter * Weise substituierten Phthalids mit Ammoniak, wobei man vorzugsweise einen niederen (C^-Cg) Alkohol als Lösungsmittel und ein entsprechendes Alkylat als Katalysator verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfina'ungsgemäße Verfahren. In jedem dieser Beispiele lag der pH-Wert { der wäßrigen Natriumhypochloritlösung über 11.

_ iS

J-\ V--- i i * - 15- % \

Beispiel 1 A. 2-0xo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin !_ 10 g Adogen 464, ein Katalysator, der im wesentlichen | aus Methyltrioctylammoniumchlorid besteht und von der ! w \> k Ashland Chemical Company erhältlich ist, und 2,7 g (0,023 Mol) Kaliumbromid wurden in 700 ml Isopropylacetat ; gelöst. In der gebildeten Lösung wurden 190 g (1,26 Mol) ; o-Carbamoylbenzylalkohol aufgeschlämmt und zu dieser

Aufschlämmung wurden innerhalb 45 Minuten 670 ml einer wäßrigen Natriumhypochloritlösung (Dichte 1,25 g/1; 15 % Gew./Vol. verfügbares Chlor; 1,43 Mol NaOCl) gegeben, in der zuvor 12 g (2,5 Mol) Natriumhydroxid gelöst worden i I waren. Während der Zugabe des Hypochlorits wurde das J Reaktionsgemisch gekühlt, um es auf 30°C zu halten.

j Die Umsetzung ließ man unter Rühren insgesamt 2 Stunden [ ! vor sich gehen, worauf die Bildung des gewünchten 2-Oxo- ; dihydrobenzo[ d][1,3]-oxazins vollständig war. Das 2-0xo- j dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin wurde nicht isoliert. Man j ^ verwendete das Reaktionsgemisch für die nachfolgende

Stufe B.

B. o-Aminobenzylalkohol

Das Reaktionsgemisch der Stufe A wurde zum Sieden erhitzt, um das als Lösungsmittel verwendete Isopropylacetat ( ! abzutreiben. Dann gab man eine Lösung von 100 g Natrium- / " 16 " 4 \ hydroxid in 100 ml Wasser zu dem Rückstand und erhitzte das Ganze zwei Stunden unter Rückfluß. Nach dem Kühlen auf 45°C wurde das Produkt viermal mit jeweils 270 ml Isopropylacetat extrahiert. Das Isopropylacetat wurde dann abdestilliert und das Produkt aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt 100 g (63 % der Theorie) o-Aminobenzyl-alkohol mit einer Reinheit von 97-98 %; F = 83-83,5°C.

Beispiel 2 2-0xo-dihydrobenzo[d][1,33-oxazin 143 g (0,948 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol, 2,3 g (0,0226 Mol) Natriumbromid, 6,7 g Adogen 464 und 806 ml Isopropylacetat wurden in einem 2-Liter-Kolben gerührt und in einem Wasserbad gekühlt. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren innerhalb von 40 Minuten bei 30°C 504 ml einer 14 %igen Gew./Vol. Natriumhypochloritlösung (1,0 Mol) gegeben. Während der Zugabe und weiterer zwei Tage wurde heftig gerührt. Das Zweiphasenreaktionsgemisch wurde ». dann auf 50°C erwärmt, um alle Feststoffe zu lösen.

Die organische Phase wurde abgetrennt und das Medium abdestilliert. Der gebildete Feststoff wurde aus drei Volumteilen Toluol umkristallisiert, worauf man 99 g des gewünschten Produktes als hellbraunen Feststoff î - 17 -

Eine kleine Probe dieses Produkts wurde aus Wasser umkristallisiert. Nach der Umkristallisation betrug der i Schmelzpunkt 118-119°C.

Beispiel 3 o-Aminobenzylalkohol (nicht mit Bromidionen katalysiert 23,4 g (0,155 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol wurden in 120 ml Isopropylacetat zusammen mit 1 g Adogen 464 aufg schlämmt. Zu der Aufschlämmung wurden innerhalb einer Stunde 0,155 Mol Natriumhypochlorit als wäßrige Lösung mit 15 % verfügbarem Chlor gegeben, die man vorher mit ; 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid versetzt hatte. Währer der Zugabe wurde die Temperatur unter 30°C gehalten.

Die Umsetzung ließ man unter Rühren bis zur vollständig Bildung von 2-Oxo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin vor sich | ; gehen.

i i

Das organische Lösungsmittel wurde dann durch azeotrope %

Destillation entfernt und der Rückstand hydrolysiert, | indem man ihn drei Stunden unter Rückfluß mit 9 g Natri } hydroxid in 30 ml Wasser erhitzte. Nach dem Kühlen wurc i \ das Reaktionsgemisch dreimal mit jeweils 75 ml Isoprop,; t acetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde entfernt, worauf man rohen c-Aminobenzylalkohol in eins j Ausbeute von 56 % erhielt.

! 7v •c. ' - 18 -

Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt. Die umkristallisierte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 41 % bei einer Reinheit von 98 % erhalten.

Beispiel 4 o-Aminobenzylalkohol (mit Bromidionen katalysiert)

Das Verfahren des Beispiel 3 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß man 0,8 g (0,007 Mol) Kaliumbromid in der Aufschlämmung des o-Carbamoylbenzylalkohols löste. Der rohe o-Aminobenzylalkohol wurde in einer Ausbeute von 83 % erhalten. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt betrug 63 % bei einer Reinheit von über 97 %.

Man ersieht daraus, daß Bromidionen die Bildung des o-Aminobenzylalkohols wesentlich katalysieren.

Beispiel 5 * 1 o-Aminobenzylalkohol 80 g (Analyse 90 % = 0,48 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol wurden in 250 ml Isopropylacetat zusammen mit 1 g (0,01 Mol) Natriumbromid und 2 g (0,009 Mol) Benzyltriethyl-ammoniumchlorid aufgeschlämmt. Zu dieser Aufschlämmung ! wurden innerhalb 2 1/2 Stunden unter heftigem Rühren

/K

* 4 # * ** ; “ 19 " und Kühlen auf 25°C 296 ml handelsübliche Hypochloritlösung (12,5 % Gew./Vol. verfügbares Chlor; 0,52 Mol S NaOCl) gegeben, in der zuvor zur Erzielung eines pH-Wertes ; j von 12 0,7 g (0,018 Mol) Natriumhydroxid gelöst worden i .

| waren.

i - t f o | Die erhaltene Mischung wurde auf 50 C erwärmt und die > > j untere wäßrige Schicht verworfen. Die obere organische ! Schicht wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, die ebenfalls verworfen wurden. Dann wurden 160 ml Wasser zu der organischen Schicht gegeben und das Ganze wurde destilliert, bis die Kopftemperatur 97°C erreicht hatte. Die verblie- i bene Lösung wurde auf 50°C gekühlt, worauf man 40 g (1 Mol) Natriumhydroxid zugab. Die gebildete Mischung ’ wurde 30 Minuten bei 80°C gerührt. Während dieser Zeit l schied sich das gewünschte Produkt als obere Schicht | ab. Die Mischung wurde dann auf 50°C gekühlt, worauf * das Produkt anfing zu kristallisieren. Es wurde zweimal | i mit jeweils 100 ml und einmal mit 60 ml Isopropylacetat ! extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockene ' eingedampft. Die erhaltenen 43,5 g Rohprodukt wurden aus 160 ml Toluol umkristallisiert, worauf man 41,7 g o-Aminobenzylalkohol erhielt. Ausbeute 71 %, bezogen t auf das verfügbare Ausgangsmaterial; F = 82°C.

i ? t ! ^ · / '* - 20 - « »

Ein ähnliches Ergebnis wird erhalten, wenn man im vorstehenden Beispiel Benzyltriethylammoniumbromid anstelle von Benzyltriethylammoniumchlorid und Natriumbromid verwendet.

Beispiele 6 bis 12 2-Qxo-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin

Es wurden jeweils 80 g (0,48 Mol) o-Carbamoylbenzylalkohol und 1 Äquivalent wäßrige alkalische Natriumhypochloritlösung (12 % Gew./Vol.) verfügbares Chlor) bei 25°C in 150 ml Isopropylacetat als mit Wasser nicht mischbarem organischen Medium umgesetzt. Die anderen Verfahrensbedingungen und die erzielten Ausbeuten sind nachfolgend zusammengestellt:

NaOH, %

Gew./Gew. absolute ^ . in NaOCl- Aliquat ermittelte Gewichts- Lösung KBr 336 Ausbeute ausbeute 6 1,5% 1g 4g 71,2% 104 % 7 3,3 % 1g 4g 65,8 % 87 % 8 5,1 % 1g 4g 49,8 % 86 % 9 1,5 % 1g 8g 73,2 % 109 % 10 1,5 % 1g 2g 60,1 % 99 % 11 1,5% 2g 4g 71,6% 103 % 12 1,5 % 0,5 g 4g 74,7 % 102 % ermittelt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie , gegen Standard.

"-Λ“ Scha: kö /* »

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-dihydrobenzo[ d]- l [ 1,3]-oxazinen der allgemeinen Formel j i " !:in Ie >i i • 4 ί in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine p s ]' Arvigruppe ist, und R gleich oder verschieden !; I I sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome oder - 22 - 6 7 Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellen und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen, die Nitro-gruppe, Acylamino- oder Acyloxygruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen o-Carbamoylbenzyl-alkohol der allgemeinen Formel f ?4 R6-[^ ||— CH0H 11 C-NH / *1 2 R8 ° in der R4, R8, R8, R7 und R8 die angegebene Bedeutung haben, in einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medium löst oder suspendiert und die gebildete Lösung oder Suspension in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators mit einer wäßrigen alkalischen Lösung eines Hypochlorits und/oder Hypo-» bromi ts mit einem pH-Wert von mindestens 11 um setzt, '* und gegebenenfalls das erhaltene 2-Oxo-dihydrobenzo[ d]-“ [1,3]-oxazin unter vorzugsweise basischen Bedingungen zu einem o-Aminobenzylal kohol der allgemeinen Formel f R« R6--CHOH / / j £ I» ‘ ~ 23 ~ l H 0 Λ hydrolysiert, in der R4, R5, R6, R7 und R8 die angegebene Bedeutung haben.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Aminobenzylalkohol herstellt. |

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Medium aus einem aromatischen i Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Carbonsäureester, vorzugsweise Isopropylacetat besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hypobromit oder Hypochlorit in einer Menge von 0,95 bis 1,3 Molen und vorzugsweise in einer im wesentlichen äquimolaren Menge verwendet. t

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der wäßrigen Hypochlorit- und/oder Hypobromitlösung mindestens 11,5 beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert der wäßrigen Hypochloritoder Hypobromitlösung eurer. Zugabe eines Alkalimetall- f hydroxids, vorzugsweise in einer Menge von etwa 2 % J Gewicht/Gewicht einstellt. μλβ£?* /<L / "24 -

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeich- . net, daß der Phasenübertragungskatalysator aus einem quaternären Ammoniumsalz, vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen und insbe- « sonder 10 bis 30 Kohlenstoffatomen besteht.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in dem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Medium gelöst wird, bevor man dieses mit der wäßrigen Lösung in Kontakt bringt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator in einer Menge von 0,1 bis 5 Mol.% verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9,'dadurch gekennzeich- * ». net, daß im Reaktionsgemisch Bromidionen, vorzugsweise in einer im wesentlichen äquimolaren Menge zum Phasenübertragungskatalysator vorhanden sind. ' t / /